HOMOCISTINURIA

Conocida también como deficiencia de cistationina beta sintasa o deficiencia de CBS, es

una enfermedad hereditaria del metabolismo del aminoácido metionina, que a menudo
involucra un defecto en la enzima cistationina beta sintasa. Es una enfermedad hereditaria
que se expresa con un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que un niño
debe heredar una copia defectuosa del gen que codifica para esta enzima de ambos padres
para manifestar la enfermedad.

Signos y síntomas
Este defecto conduce a un trastorno multisistémico del tejido conectivo, músculos, sistema
nervioso central (SNC), y sistema cardiovascular. La homocistinuria representa a un grupo
de desórdenes metabólicos caracterizado por la acumulación del aminoácido
homocisteína en el plasma sanguíneo, y un aumento en la excreción de homocisteína en
la orina. Los niños aparentan ser normales, y cualquier síntoma temprano, si se hace
presente, suele ser inespecífico y vago.
Entre los signos y síntomas que pueden ser vistos se incluyen los siguientes:

 Historia familiar de homocistinuria.

 Rubor sobre las mejillas
 Musculoesqueléticas
 Contextura alta y delgada, que semeja al síndrome de Marfan
 Extremidades de gran tamaño (dolicostenomelia)
 Pies con arco alto (pes cavus)
 Rodillas con tendencia a tocarse entre sí (genu valgum)
 Pectus excavatum y Pectus carinatum
 Osteopenia y osteoporosis
 Discapacidad intelectual
 Convulsiones
 Enfermedades psiquiátricas
Anormalidades oculares:

 Ectopia lentis – en contraste con el síndrome de Marfan que suele presentar una
ectopia lentis ascendente, la dislocación descendente es un hallazgo típico en la
homocistinuria o subluxación de cristalino
 Miopía
 Glaucoma
 Atrofia óptica
 Desprendimiento de retina
 Cataratas
 Enfermedades vasculares
 Formación extensa de ateroma a corta edad que puede afectar muchas arterias,
aunque no las coronarias
 Trombosis intravascular
Otros síntomas incluyen:

 Deformidades en el tórax (tórax en embudo, tórax en quilla)

 Enrojecimiento de las mejillas
 Rodillas valgas
 Extremidades largas
 Dedos como de araña (aracnodactilia)
 Contextura alta y delgada

Diagnóstico de laboratorio
El término homocistinuria describe un aumento en la excreción en orina del
aminoácido tiol conocido como homocisteína, (e incidentalmente un aumento concomitante
de su concentración en el plasma sanguíneo). El origen de este aumento puede ser uno de
varios factores metabólicos, de los cuales la deficiencia de CBS es solo uno. Otros factores
incluyen defectos en el mecanismo de remetilación (defectos de cobalamina, deficiencia
de metionina sintasa, deficiencias en la MTHFR y de algunas vitaminas (B12 (cobalamina);
B9 (folatos); B2 (riboflavina); B6 (piridoxal fosfato)). A la luz de esta información hace falta
un enfoque combinado de laboratorio para alcanzar un diagnóstico diferencial.
La deficiencia de CBS puede ser diagnosticada por bioquímica metabólica de rutina. En
primera instancia, el análisis de plasma u orina muestra con frecuencia una elevación de
los niveles de metionina, y la presencia de homocisteína. Muchos programas de screening
neonatal incluyen a la metionina como metabolito. El trastorno puede ser distinguido de los
defectos de la remetilación (por ejemplo deficiencias en la MTHFR, metionina sintasa y
cobalamina) en lugar de una concentración elevada de metionina. Adicionalmente, un
análisis de ácidos orgánicos o la determinación cuantitativa de ácido metilmalónico puede
ayudar a excluir deficiencias o defectos de vitamina B12 brindando un diagnóstico
diferencial.
El análisis de laboratorio de la propia homocisteína puede ser complicado debido a que la
mayor parte de la homocisteína (posiblemente más del 85%) se encuentra unida a otros
aminoácidos tipo tiol y a proteínas en la forma de disulfuros (por ejemplo a cisteína, en
enlaces cistina-homocistina, u homocisteína en enlaces homocistina-homocistina). Debido
a que se trata de un proceso en equilibrio, la proporción de homocisteína libre es variable.
El verdadero valor de la homocisteína total (libre + unida) es útil para confirmar el
diagnóstico y particularmente para monitorear la eficacia del tratamiento. Con este fin es
procedente llevar a cabo un análisis de homocisteína total en la cual los enlaces disulfuro
sean sometidos a un proceso de reducción previo al análisis, el cual se lleva a cabo
tradicionalmente por HPLC luego de derivatización con un agente fluorescente, brindando
de esta forma un reflejo verdadero de la cantidad de homocisteína presente en plasma.
 Pruebas y exámenes
Si se presenta mala visión o visión doble, un oftalmólogo debe efectuar un examen con el
ojo dilatado para buscar luxación del cristalino o miopía.
Puede haber antecedentes de coágulos sanguíneos. Es común que se
presente discapacidad intelectual o enfermedad psiquiátrica.
Los exámenes que se pueden ordenar incluyen cualquiera de los siguientes:

 Examen de aminoácidos en sangre y orina

 Pruebas genéticas
 Biopsia del hígado y análisis enzimático
 Radiografía del esqueleto
 Biopsia de piel con cultivo de fibroblastos
 Examen oftalmológico estándar

Tratamiento
No se ha descubierto una cura específica para la homocistinuria; sin embargo mucha gente
es tratada haciendo uso de grandes dosis de vitamina B6 (también conocida
como piridoxina). Un poco menos del 50% de los pacientes responden a este tratamiento y
requieren de tomar un suplemento de vitamina B6 por el resto de sus vidas. Aquellos
pacientes que no responden a este tratamiento, requieren de una dieta especial baja en
aminoácidos azufrados, con especial atención a la cantidad de metionina, y la mayor parte
requiere de tratamiento con trimetilglicina. Un suplemento con una dosis normal de ácido
fólico y añadir cisteína a la dieta puede resultar de utilidad, ya que el glutatión se sintetiza
a partir de la cisteína (por lo que añadir cisteína a la dieta puede ser importante para reducir
el estrés oxidativo).
Se utiliza betaína (N,N,N-trimetilglicina) para reducir la concentración de homocisteína
promoviendo la conversión de homocisteína en metionina, aumentando el flujo a través de
la ruta de la remetilación independiente de los derivados de folato (la cual es activa
principalmente en el hígado y en los riñones). La metionina resintetizada luego es
gradualmente removida de la circulación general, al ser incorporada a las proteínas del
organismo. La metionina que no se convierte en proteínas se convierte en S-adenosil-
metionina la cual se convierte nuevamente en homocisteína. Por lo tanto, la betaína es
efectiva sólo si la cantidad de metionina que va a ser removida es pequeña. Razón por la
cual el tratamiento incluye ambos enfoques, betaína y una dieta baja en metionina. En la
homocistinuria clásica (CBS, o deficiencia de cistationina beta sintasa), los niveles
plasmáticos de metionina aumentan por encima del rango normal de 30 micromoles/L y se
debe monitorear estos niveles ya que se pueden alcanzar niveles potencialmente tóxicos
mayores a los 400 micromoles/L.
 Posibles complicaciones
 Las complicaciones más serias resultan de los coágulos sanguíneos. Estos
episodios pueden ser mortales.
 La luxación del cristalino del ojo puede dañar seriamente la visión. Se puede necesitar
una cirugía de reemplazo de dicho cristalino.
 La discapacidad intelectual es una consecuencia seria de la enfermedad; sin embargo,
se puede disminuir si se diagnostica a tiempo.

Dieta recomendada
Para esta enfermedad se recomienda una dieta baja en proteínas, la cual requiere de
productos alimenticios con bajo contenido en algunos tipos de aminoácidos, tales como por
ejemplo de metionina

Pronóstico
La expectativa de vida de los pacientes con homocistinuria es menor a la media si la
enfermedad no se trata. Se sabe que antes de los 30 años casi un cuarto de los pacientes
sin tratamiento fallecen a causa de complicaciones trombóticas, tales como por ejemplo
el infarto de miocardio

Nombres alternativos
Deficiencia de cistationina beta-sintasa; Deficiencia de CBS; HCY

Referencias
 Maillot F, Kraus JP, Lee PJ (2008). «Environmental influences on familial discordance
of phenotype in people with homocystinuria: a case report»
 Goldman, Lee (2011). Goldman's Cecil Medicine (24th edición). Philadelphia: Elsevier
Saunders.
 N. Blau... (2003). Physician's guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases ;
with 270 tables(2. edición). Berlin
 Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF. Defects in metabolism of amino
acids. In: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, eds. Nelson Textbook of
Pediatrics. 20th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016: chap 85.
 Schiff M, Blom H. Homocystinuria and hyperhomocysteinemia. In: Goldman L, Schafer
AI, eds. Goldman-Cecil Medicine. 25th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2016:
chap 209.