DETERIORO DE LA CALIDAD DE LA SALIVA EN PACIENTES CON

SÍNDROME DE SJÖGREN: IMPACTO DE LA DISMINUCIÓN DEL

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO SALIVAL EN LA
GRAVEDAD DE LAS MANIFESTACIONES INTRAORALES
1. INTRODUCCIÓN:
El síndrome de Sjögren es una enfermedad auto inmune esto significa que el
sistema inmunológico ataca sus propias células. El sistema inmunológico ataca
las glándulas que producen secreciones y humedad causando sequedad en la
boca y también en los ojos, otras partes del cuerpo pueden estar afectadas
resultando en una variedad de síntomas posibles [1-4].
Normalmente el sistema inmunológico nos protege de diversas enfermedades,
destruyendo organismos dañinos e invasores como virus y bacteria. En el caso
del síndrome de Sjögren, las células que luchan contra enfermedades atacan las
glándulas que producen lágrimas y saliva. El daño a estas glándulas no les
permite trabajar correctamente. El resultado es sequedad en los ojos y en la
boca.
Esta enfermedad puede afectar otras glándulas, tales como las que están
localizadas en el estómago, páncreas, e intestinos y puede causar sequedad en
otras partes del cuerpo que necesitan secreciones y humedad, como la nariz,
garganta, vías respiratorias y la piel [5-7].
Existen dos tipos de síndrome de Sjögren—primario y secundario. El primero
ocurre espontáneamente y el secundario ocurre con otra enfermedad [6-8].
El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad sistémica crónica de
carácter autoinmune caracterizada, por infiltración linfoplasmocítica de las
glándulas salivales y lagrimales, cuya expresión clínica es el síndrome seco o
sicca. Un tercio de los enfermos se inician con manifestaciones extraglandulares.
Existe hiperactividad de los linfocitos B con producción de autoanticuerpos y
complejos inmunes [1,2].
En el síndrome de Sjögren secundario, la persona ya tiene una enfermedad
autoinmune como artritis reumatoide o lupus antes de que se desarrolle el
síndrome de Sjögren. Los pacientes tienden a tener más problemas de salud
porque presentan dos enfermedades, y casi nunca tienen los anticuerpos antes
mencionados [6-9].
Los síntomas principales son:
 Ojos secos—Los ojos pueden estar rojos, pueden picar y arder. Algunas
personas sienten como si tuvieran arena en los ojos. Además, la visión
puede estar borrosa, y luces fuertes, especialmente la luz fluorescente,
molestan.
 Boca seca—Se siente como si la boca estuviera llena de algodón. Es
difícil tragar, hablar, y saborear. El sentido del olfato puede cambiar, y se
puede desarrollar una tos seca. Además, porque la persona con el
 Síndrome de Sjögren carece de saliva, la boca seca aumenta la
posibilidad de desarrollar caries e infecciones orales [9].
Los síndromes de Sjögren primario y secundario también pueden afectar otras
partes del cuerpo, incluyendo la piel, coyunturas, articulaciones, pulmones,
riñones, vasos sanguíneos (venas y arterias), y el sistema nervioso.
Cuando el síndrome de Sjögren afecta otras partes del cuerpo, la condición es
extraglandular porque los problemas se extienden más allá de las glándulas que
producen lágrimas y saliva [10-12]
El tratamiento es diferente para cada persona, dependiendo de cuáles partes del
cuerpo son afectadas. Lo importante es recibir ayuda médica [7]
El tratamiento puede incluir medicamentos anti-inflamatorios para el dolor de los
músculos y coyunturas, medicinas que estimulan la producción de saliva y
secreciones para aliviar la sequedad de la nariz y garganta, y corticosteroides u
otros medicamentos que disminuyen la acción del sistema inmunológico para así
aliviar problemas con los pulmones, riñones, vasos sanguíneos y el sistema
nervioso. Hidroxicloroquine, metotrexate, y ciclofosfoamino son ejemplos de
medicamentos usados para regular el sistema inmunológico. La enfermedad es
por lo general benigna y el pronóstico (resultado probable) depende de las
enfermedades asociadas [8].
 La aplicación tópica de EGF en el tratamiento de las manifestaciones de
la mucosa oral en pacientes con SS no solo tiene un efecto mejorador
mediante la suplementación de EGF en pacientes con una duración
prolongada de la enfermedad, sino también un efecto profiláctico en
pacientes con corta duración de la enfermedad [13].

2. REPORTE DEL ESTUDIO

El factor de crecimiento epidérmico salival (EGF) se considera un factor
citoprotector importante contra las lesiones. Contribuye a la cicatrización de
heridas en la cavidad oral y al mantenimiento de la integridad de la mucosa en
la cavidad oral y el tracto gastrointestinal. Evaluamos los cambios en los niveles
de EGF salival y evaluamos la asociación entre los niveles de EGF salival y la
gravedad de las manifestaciones intraorales en pacientes con SS. Se obtuvieron
los siguientes hallazgos nuevos: 1.- los niveles de EGF salival en pacientes con
SS fueron significativamente más bajos que en pacientes sin SS; 2.- los niveles
de EGF salival así como la velocidad del flujo salival disminuyeron con la
progresión de SS; 3.- con la duración prolongada de la enfermedad SS, los
niveles de EGF salival disminuyeron más rápidamente que la velocidad del flujo
salival [13].
En humanos, el EGF es producido por las glándulas salivales y las glándulas
duodenales de Brunner [14]. La principal fuente de EGF en la cavidad oral son
las glándulas parótidas [15,16]; sin embargo, se ha encontrado que el EGF
salival es secretado no solo por las glándulas parótidas y submandibulares, sino
también por las glándulas salivales sublinguales o menores [14-16] La unión de
EGF al receptor de EGF estimula la actividad de las cascadas de quinasa
intracelular, produciendo señales que, en consecuencia, alteran la regulación
génica, lo que conduce a la proliferación celular y la supervivencia
antiapoptógena [17 ,18]. El EGF salival se considera un factor citoprotector
importante contra las lesiones y contribuye a la cicatrización de heridas y al
mantenimiento de la integridad de la mucosa en la cavidad oral y en el tracto
gastrointestinal [19].
2.1 EVALUACIÓN DE LA ASOCIACIÓN ENTRE EGF SALIVAL Y SS

Cuarenta pacientes con SS (27 SS primarias, 13 SS secundarias)

participaron en este estudio. Todos los pacientes (grupo SS) cumplieron
los criterios japoneses revisados para el diagnóstico de SS propuestos
por el Ministerio de Salud y Bienestar de Japón (1999) [18] y los criterios
de clasificación del Grupo de Consenso Americano-Europeo para SS
(2002) [19] Veintitrés individuos sin SS, incluidos individuos sanos y
aquellos con artritis reumatoide, polimialgia reumática, dermatomiositis,
asma bronquial, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Still de inicio
en adultos, policondritis recurrente, sinovitis-acné-pustulosis-hiperostosis-
osteítis (SAPHO) y eosinofilia, fueron reclutados como controles (grupo
no SS). Los pacientes que no pertenecen al grupo SS no pudieron ser
diagnosticados con SS y disfunción de la glándula salival en función de
sus síntomas clínicos, hallazgos físicos y hallazgos de laboratorio a lo
largo del curso clínico. Los criterios de exclusión consistieron en factores
que se sabe que afectan el ambiente intraoral o la secreción de saliva y
los niveles de EGF salival y fueron los siguientes: tabaquismo actual;
consumo crónico de alcohol; tratamiento dental en curso; mucositis oral
recurrente debido a otras condiciones que no sean SS; tratamiento con
medicamentos antiparkinsonianos o medicamentos psiquiátricos tales
como antidepresivos, agentes ansiolíticos y agentes antipsicóticos;
diabetes mellitus severa; esofagitis por reflujo grave; antecedentes de
carcinoma de cabeza y cuello; radioterapia previa en la región de la
cabeza y el cuello; y quimioterapia previa para el cáncer.

2.2 EVALUAR LOS CAMBIOS EN LOS NIVELES DE EGF SALIVAL A LOS 3

AÑOS DE SEGUIMIENTO EN LOS MISMOS PACIENTES CON SS

Veintitrés pacientes con SS (14 SS primarios, nueve SS secundarios) y

14 individuos sin SS que sirven como controles (grupo sin SS) que
participaron en el estudio anterior y fueron seguidos posteriormente
durante 3 años se inscribieron en este estudio.Estos estudios fueron
aprobados por el comité de ética de la Facultad de Medicina de Hyogo
(no. 758). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por
escrito para participar en el estudio.
2.3 RESULTADOS

SS (n=40) NO SS (n=23) Valor p

Años de edad 55,4 ± 13,2 56,1 ± 17,4 0.425
Sexo (hombre/ 3:37 5:18 0,129
mujer)
Duración de la 5.6 ± 3.7 ( n  = - -
enfermedad 24)
(años)
Velocidad de 7.8 ± 4.4 16.9 ± 5.9 <0.0001
flujo salival
(ml/10min)
Puntuación 11,3 ± 9,4 ( n  = 7.1 ± 7.6 0,037
OHIP-14 35)
Salida de EGF 9237.6 ± 13,296.9 ± 0,033
salival 8447.0 7907.1
(pg/10min)

2.4 DISMINUCIÓN DE LOS NIVELES DE EGF SALIVAL: DETERIORO DE

LA CALIDAD DE LA SALIVA Y MANIFESTACIONES INTRAORALES EN
SS

En el presente estudio se obtuvieron los siguientes resultados novedosos:

1.- la producción de EGF salival en pacientes con SS fue
significativamente menor que en pacientes sin SS. 2.- En pacientes con
SS, con duración prolongada de la enfermedad, además de la reducción
progresiva en la velocidad del flujo salival, la producción de EGF salival
también disminuyó. La salida de EGF salival se correlacionó con la tasa
de flujo salival y mostró una correlación inversa con la duración de la
enfermedad. 3.- En casos de duración prolongada de la enfermedad SS,
la producción de EGF salival en pacientes con SS disminuyó más
rápidamente que la tasa de flujo salival en un corto período de tiempo. 4.-
La disminución en la producción de EGF salival, así como la tasa de flujo
salival se asoció estrechamente con OHRQoL pobre en pacientes con SS.
Koski y col. [20] informaron que la expresión de EGF disminuyó en las
glándulas salivales labiales de pacientes con SS y concluyeron que la
inflamación linfocítica continua en SS afectó no solo las tasas de flujo
salival sino también la producción de EGF en las glándulas salivales. Sin
embargo, nuestros informes son los primeros en demostrar la asociación
entre los niveles de SS y EGF salival.
Se encontró que las concentraciones salivales de EGF eran
significativamente más bajas en pacientes con estomatitis aftosa [15-16]
o absceso periamigdalino [14] y disminuyeron incluso después de la
curación y en ausencia de estas lesiones [14-18]. En pacientes con
 mucositis oral inducida por radiación, los niveles de EGF salival fueron
significativamente más bajos e inversamente correlacionados con la
gravedad de la mucositis oral [18,19] Los autores de los informes
anteriores especularon que los niveles bajos de EGF en la saliva
redujeron la capacidad de la mucosa oral para sanar y mantener la
integridad fisiológica, aumentando así la susceptibilidad a las lesiones
inflamatorias intraorales [14,16].

2.5 SUPLEMENTACIÓN TÓPICA DE EGF: ¿UN NUEVO OBJETIVO PARA

LA INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA DE SS?

El tratamiento actualmente aceptado para la xerostomía en la SS consiste

en mantener una buena higiene bucal (p. Ej., Enjuague bucal), usar
sustitutos de la saliva (p. Ej., Saliva artificial) y utilizar estimulación salival
(p. Ej., Agonistas del receptor muscarínico M3). El objetivo principal de
estos agentes es compensar el suministro reducido o inadecuado de agua
a través de la saliva natural. Desafortunadamente, un número sustancial
de pacientes con SS con manifestaciones intraorales refractarias sufren
de OHRQoL deficiente a pesar de estos tratamientos, especialmente en
casos con una larga duración de la enfermedad y la disminución de la
función residual de la glándula salival. Los hallazgos del presente estudio
y los informes anteriores sugieren que mejorar la calidad de la saliva
mediante la administración de suplementos de EGF en la cavidad oral en
combinación con tratamientos convencionales puede promover la
curación de la mucosa, reducir la gravedad de las manifestaciones
intraorales y mejorar la OHRQoL en pacientes con SS. En estudios
previos utilizando líneas celulares epiteliales orales, la respuesta de
migración celular [21] y los efectos de cierre de heridas [22] de EGF han
sido demostrados. Girdler y col. [23] investigaron el efecto de un enjuague
bucal EGF sobre la ulceración oral en pacientes sometidos a
quimioterapia contra el cáncer. Aunque la tasa de curación de las úlceras
establecidas en pacientes que recibieron enjuague bucal con EGF y
placebo no fue diferente, se observó un retraso en el inicio y un área
media de ulceración menor en el grupo de enjuague bucal con EGF. Los
pacientes desarrollan manifestaciones de la mucosa oral rápidamente en
unos pocos días después del inicio de la quimioterapia. En la SS, la
progresión de las manifestaciones de la mucosa oral no es rápida en
comparación con la consecuencia de la quimioterapia. Teniendo en
cuenta la diferencia entre los mecanismos patológicos de ambos,
esperamos que la aplicación tópica de EGF sea más efectiva para
pacientes con SS que para pacientes que reciben quimioterapia. Además,
se encontró que la concentración de EGF disminuía en el líquido lagrimal
de pacientes con SS [24]. Tsubota y col. [25] informaron que el daño
epitelial corneal disminuyó significativamente después del inicio del
tratamiento con gotas oculares de suero autólogo que contenían EGF,
 vitamina A y factor de crecimiento transformante β. Estos resultados
indican fuertemente que la aplicación tópica de EGF en el tratamiento de
las manifestaciones de la mucosa oral en pacientes con SS no solo tiene
un efecto mejorador mediante la suplementación de EGF en pacientes
con una duración prolongada de la enfermedad, sino también un efecto
profiláctico en pacientes con corta duración de la enfermedad. Esperamos
que la aplicación tópica de EGF que pueda adherirse a las heridas por
más tiempo que el enjuague bucal (por ejemplo, en forma de formulación
de gel) pueda conducir a mejores resultados. Sin embargo, la
concentración y frecuencia de la administración de EGF quedan por
dilucidar. El exceso de EGF estimula la proliferación y diferenciación de
las células malignas [26].

3. CONCLUSIÓN

Con el tiempo tanto el conocimiento como el diagnóstico y tratamiento

sobre el SS ha logrado grandes avances, los cuales no han podido
descubrir una cura pero sí lograron mejorar las condiciones de vida de
quienes lo padecen.
Los nuevos hallazgos con relación al EGF pueden conducir al desarrollo
de nuevas terapias efectivas para la SS.

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