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ESQUEMA o E FARMACOS C O N T ROL A O O S'

ESQUEMA I Esteroides anabólicos:

Fluoximesterona
(Todo uso fuera de investigación es ¡J.·gal, según la ley federal.) Metiltestosterona
Narcóticos Deunoato de nandrolona
Heroina y mu~hos narcóticos sint<'ticos que no están en el mercado. FenpTOpionato de nandrolona
Alucinógeno5 Onndrolona, oximetolona
!.SD Estanozolol, testoLactona, testostt'rona y sus ésteres
MOA, STP, DMT, DET, rnezcalina, perolt:. bufOlenina. ¡bogaina, psilo-
cibina, fendclidina (PCP, sólo uso '"t:lerinario). ESQUEMA IV
Milrigu¡ilnil (La prescripcion d~ escribirst' dt' nuC\'O después de 6 meses o 5 suministros,
Metacl,I;llona difie-rc dd esquema 111 en las ~na!izaciones por posesión ilegal.)
Opioides:
ESQUEMA 11 Butorfunol
Difenoxina I mg + atropina 25]lg
(No JXlro prescri¡x.ione:s telefónicas, ni para swnlnlSlr.lr por 2' v~)' Penta:rocina
Opioidvii: Propoxifeno
Opio Estimulantes:
Akaloides dd opio y alcaloides d"rL\'lIdos de fen.nlreno: codeína, mor· Dietilpropión
fina. hldromorfona. O);imorfona, oxicodona (dJhldroxjcodelnona. un Mazindol
componente de varias presentaciones comerciales). Modafinilo
Fármacossintéticos designados: levometadilo. meptridina, metadona, le- Fentermina
vorfanol, fentaniJo, alfaproJina, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo.
remolina
Estimulantes: Sibutramina
Hojas de (oca y cocaína Depresores:
Anfetamina Benzodiazepinas
Complejo de anfetamina Alprazolam
Sales de anfetamina Clorodiaccpóxido
Dextroanfetamina Clon:uepam
Lir.dexanfdamina Cloracepato
Mdanfetamina Diazepam
Metilfenid.ato EslaroLam
Los previos en mewas con otros fármacos, controlados o no Flurazep¡¡m
Canabinoides: lo""'P"m
Nabilona Midarolam
Depresores: o='p=
Amobarbital Prazepam
Glutetimida Cuazepam
Temaupam
Pentobarbital
Secobarbital Triazolam
Mezclas de los previos Hidrato de cloral
Dicloralfenarona
Ezopiclona
ESQUEMA 111 Etdorvinol
(la prescripción debe escribirse de nuC\'O después de 6 meses o 5 suministros.) MepTObamato
Opioldes: Mefobarbital
Buprenorfina Metohexital
Los siguientes opioides combinados coo uno o más ingredien tes no Paraldehído
oplOld cs activos, siempre que la cantidad no exceda In Indicada: Fcnobarbital
Codeina y dihidrocooe¡n~: no reb~in 1800 !us/IOO mi o 90 Ins/t~bk­ Zalcplón
!O u OTro unidad de dO.lis. Zolpidem
Dihidrv<.:vd~i"on" (hidrocodona ~n algunas presentaciones COmer-
Ciales): no exceder 300 mg/100 mI o I~ mg/tablcta. ESQUEMA V
Upiu: 500 m¡¡lloo mI o 25 miliS mi u otra umd3d de dOSIS (paregónco) (Como cualqukr otro fármaoJ no opioide <k prescripción, t:lmbién puede en-
Estlmulllntes: tregam' sin prescripción. a menos que SI' apliquen otras regulaciones est:ltales..)
Bel1Zfetamin~ Codeína: 200 ms/loo mi
FcndtmefTOl,ina Preparacione:s COn difenoIlna: 0.5 ms + 25 jlS de ¡¡tropina
De presores: Preparaciones con dihidrocodeína: 10 msllOO mi
B;¡rbituriCO$ d~1 csquem¡¡ 11 en mezclas con fármacos no controlados o Difenoxilato (no mas de 2.5 ms y no menos de 0,025 mg de atropina
en fonn~ de 3\1po5110riO$ por wtidad de dosis)
BUlarbilal Preparadones de etilmorfina: 100 mgllOO mI
Ketamina Preparaciones de opio: lOO mgllOO mi
Tio~ntal Pregabalina
PirovaJerona
Canabinoides:
Dro,,~bUlol

1 VélUC' h .. p :flwww.l1.l.dOJ.gO\·fd<.:a/r .. hv~h«lullng.hlml pnT~ C'lhlener dela119 adicionales.

, l.;¡, pr~~ui¡xiÓll de emergenda puede hacuK por tdHollo $i va Kguida en los 7 días siguientes por una prescripción escrita vi/ida que indique que se prescribió antes
por teléfono.
 A LANGE medical book

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/) Farmacología
básica y clínica })
Ha. edición
Editado por:
Bertram G.1<a!Zung, MD, PhD
Professor Emári~
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University o/California, San Francisco
Editores asociados:
Susan B. Masters, PhD
Professor of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education
Department ofCeflular & Molecular Phannacology
University Di California, San Francisco
Anthony J. Trevor, PhD
Professor Emeritus
Department ofCeflular & Molecular Pharmacology
University ofCalifornia, San Francisco

Traducción:
Dra. Martha Elena Araiza Martínez
Dr. José Rafael B1engio Pin lo
De. Félix García Roig
Dr. José Luis González Hernández

MI1XlCO ' BOGOTÁ ' BUENOS AIRES · CARACAS' GUATEMALA ' MADRII) ' NUEVA YORK
SAN JUA N' SANTIAGO ' SAO PAULO ' AUCKLAND ' WNDRES' MILÁN · MQNTREAL
NUEVA DELHI. SAN FRANCISCO' STNGAPUR' SToLOU IS' SIDNEY ' TORONTO
 297057
KWWSVZZZIDFHERRNFRPULQFRQPHGLFR

Contenido
Esquema de fá rmacos controlados Contratapa frontal 9. Agonistas de adrenorreceptores y fármacos
Características clave vi simpatlcomiméticos
Prefacio ix Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD 127
Autores xi
10. Fármacos antagonistas de adrenorreceptores
David Roberfso n, MD e ltalo Biaggioni, MD 149
SECCIÓN I
PRINCIPIOS BÁSICOS 1
SECCION 111
FÁRMACOS CARDIOVASCULARES
lo Introducción y RENALES 167
Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 -'--===-=="'-- =-'---- - - - - - -- - --

2. Receptores para fármacos y farmacodinámica 11. Fármacos antihipertensivos

Ma rk van Zastrow, MD, PhD Y Henry R. Bourne, Neal L. Benowitz, MD 167
MD 15
12. Vasodilatadores y tratamiento de la angina
3. Farmacocinética y farmacodinámica: de pecho
dosificación racional y el curso temporal Bertram G. Katz ung, MD, PhD
de la acción farmacológica Y Kanu Chatterjee, ME, FRCP 191
Nicholas H. G. Holford, M B, ChE, FRACP 37 13. Fármacos utilizados en la insuficiencia
4 . Biotransformación farmacológica cardiaca
Maria Almira Correia, PhD 53 Berfram G. Katzung, MD, PhD
Y William W. Parmley, MD 209
5. Desarrollo y regulación de fármacos
Barry A. Berkowitz, PhD 67 14. Antiarrítmicos
Joseph R. Hume, PhD y Augustus O. Grant, MD,
PhD 225
SECCJON II 15. Diuréticos
Harlan E.lves, MD, PhD 25 1
FÁRMACOS QUE ACTÚAN
EN EL SISTEMA NERVIOSO
SECCJON IV
AUTÓNOMO 77
FÁRMACOS CON ACCIONES
6. Fármacos con acción en el sistema nervioso IMPORTANTES EN EL MÚSCULO
autónomo: introducción LISO 271
Bertram G. Katzung, MD, PhD 77

7. Fármacos activadores de colinorreceptores 16. Histamina, serotonina y alcaloides

e inhibidores de colinesterasa del cornezuelo
Achilles j. Pappano, PhD 95 Bertram G. Katzung, MD, PhD 271
8. Fármacos antagonistas de los colinorreceptores 17. Péptidos vasoactivos
Achilles ¡, Pappano, PhD 113 Ian A. Reid, PhD 293

iii
iv CONTENIDO
18. Eicosanoides: prostaglandinas,
tromboxanos,leucotrienos
y compuestos similares
Emer M. Smyth, PhD
y Garret A. FitzGerald, MD 313
19. Óxido nítri<:o
Samie R. ¡affrey, MD, PhD 331
20. Fármacos utilizados en el asma
Homer A. Bouslwy. MD 339
SECCIÓN V de crecimiento hematopoyéticos
FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 357
21. Introducdón a la farmacología en el SNC
Roger A. Nieoll, MD 357
22. Fármacos sedantes-hipnóticos
Anthony]. Trevor, PhD y Walter L. Way,
MD 371
23. Alcoholes
Susan B. Masters, PhO 387
24. Fármacos anticonvulsivos
Roger]. Porter, MO
y Brian S. Meldrum, M B, PilO
25. Anestésicos generales
Paul F. White. PhD. MD,
Y Anthony]. Trevor, PhD 423
26. Anestési<:os locales
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Y Paul F. White, PhD, MD 439
27. Relajantes del músculo estriado
Paul F. White. PhO, M D
Y Bertram G. Katzung, MD, PhD
28. Tratamiento farmacológico del
parkinsonismo y otros tnlstornos
de] movimiento
Miehael ]. Aminoff. MD. DSe. FRCP
29. Antipsicóticos y litio
Herbert Meltzer, MD, PhD 487
30. Fármacos antidepresivos
Charles DeBattista. MD 509
31. Analgésicos opioidcs y antagonistas
Mark A. Sehumacher, PhD, MD.
Allan 1. Basbaum. PhD
y Wa lter L Way, MD 531
- - _.. __ .
32. Fármacos de abuso
Christian Lüscher, MD 553
SECC IÓN VI
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR
ENFERMEDADES HEMATOL6GICAS.
INFLAMACI6N y GOTA 569
33. Agentes utilizados en las anemias; factores
Susan B. Masters, PltD 569
34. Fármacos utilizados en trastornos
de la coagulación
Jam es L. Zehnder, MD 587
35. Fármacos utilizados en la dislipidemia
Mary ¡. Malloy, MI) y John P. Kane, MD, PltD 605
36. Fármacos antiinflamatorios no estero ideos,
antirreumáticos modificadores
de la enfermedad, analgésicos no opioides
y fármacos usados en la gota
Daniel E. Furst, MD.
Robert W. Ulrieh. PharmD
y Cissy Varkey.Altamirano, BS 621
399
S E CC IÓ N VII
FÁRMACOS CON ACCI6N
EN EL SISTEMA ENDOCRINO 643
37. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias
Susan B. Masters, PltD 643
451 38. Fármacos tiroideos y antitiroideos
Betly f. Oons, PharmO, FASHP, FCCP
y Francis S. Greenspan, MD, FACP 665
39. Adrenocorticoesteroides y sus antagonistas
469 George P. Chrousos, MD 681
40. Las hormonas gonadaJes y sus inhibidores
George P. Ch rousos. MD 699
41. Hormonas pancreáticas y fármacos
antidiabéticos
Ma rtha S. Nolte. MD 727
42. Fármacos que afectan la homeostasia
mineral ósea
Daniel D. B,ikle. MD. PhD 753
 CONTENIDO v

S ECCIÓN VIII SECCIÓN IX

FÁRMACOS TOXICOLOGÍA 987
QUIMIOTERAPÉUTICOS 773
56. Introducción a la toxicología o(upacional
43. Lactámicos Il y otros antibióticos activos y ambiental
en la pared y la membrana celulares Daniel T. Teitelbaum, MD 987
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, 57. Intoxicación por metales pesados y uso
PharrnD 773
de quelantes como antidotos
44. Tetracidinas, macrólidos, clindamicina, Michael f. Kosnett, MD, MPH 999
cloranfenicol, estreptograminas 58. Tratamiento del paciente intoxicado
y oxazolidinonas Kent R. O/son, MD 1013
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck,
PharmD 795
SECCIÓN X
45. Aminoglucósidos y espectinomicina
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, TÓPICOS ESPECIALES 1025
PharmD 807
46. Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas 59. Aspectos especiales de la farmacología
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, perinatal y pediátrica
PharmD 815 Gideon Ko ren, MD 1025
47. Fármacos contra rnicobacterias 60. Aspectos especiales de la farmacología
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, geriátrica
PharmD 823 Bertram G. Katzung, MD, PhD 1037

48. Fármacos antimicóticos 61. Farmacología dermatológica

Don Sheppard, MD y Harry W. Lampiris, Dirk B. Robertson, MD y Howard 1. Maibach,
MD 835 MD 1047

49. Fármacos antivÍricos 62. Fármacos utilizados en el tratamiento

Sharon Safrin, MD 845 de las enfermedades gastrointestinales
Kenneth R. McQuaid, MD 1067
50. Antimicrobianos diversos; desinfectantes,
antisépticos y esterilizan tes 63. Potencial terapéutico y tóxico de fármacos
Henry F. Chambers, MD y Daniel H . Deck, de venta sin receta
PharmD 877 Rabirl L Carelli, Pharm D 1103
51. Aplicaciones clínicas 64. Fitoterapia
de los antimicrobianos Cathi E. Dennehy, PhannD y Can dy Tsourounis,
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix, PharmD 1113
PharmD 885
65. Prescripciones correctas y su redacción
52. Fármacos antiprotozoarios Pau/ W. Lofl"lOlm, PltarmD y Berlram G. Ku{z¡mg,
Philíp]. Rosenthal, MD 899 MD,PhD 1127

53. Fannacología clínica de los fármacos 66. Interacciones farmacológicas importantes

antihelmínticos y sus mecanismos
Philíp]. Rosenthal, MD 923 John R. Horn, PharmD, FCCP 1137

54. Quimioterapia del cáncer Apéndice: vacunas, inmunoglobulinas y otros

Edward Chu, MD y Alan C. Sartorelli, PhD 935 productos biológicos complejos
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix,
55. Inmunofarmacología PharmD 1151
Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs, MD
y Emmanuel T. Akporiaye, PhD 963 Indice alfabético 1159
 Características clave de la decimoprimera edición
de Farmacología básica y clínica de Katzung
• Presentación a todo color, que incluye más de 300 ilustraciElnes.

• Complementos a todo color con nuevo diseño y tamaño de 22 x 28.5 cm.

• En cada capítulo se revisan grupos y prototipos de fármacos.

• Capitulos que inician con casos clínicos. Ayudan allocto r ,1 establecer una relación entre la farmacol ogía y la
práctica clínica.

• Cuadros de re sumen de fármacos al concluir los capitulas; comprenden información comparativa.

• Descripciones de grupos de fármacos que se introdujeron al mercado en fecha reciente, y abarcan a los
nuevos agentes de inmunúfarmacología.

• Cobertura amplia de conceptos generales en relación con receptores descubiertos recientemente, así como sus
mecanismos de acción y lransportadores de fármacos .

• Incluye secciones que abordan de

manera específica las opciones CA "I TU ~O

clínicas y el uso de fármacos en

pacientes y la vigilancia de sus
efectos, lo que hace a la farmacología
clínica parte inlegral del libro de texto.
Fármacos
anticonvulsivos
Ruge. J. Porlrr, MD
24
• Dos nuevos coautores y Brian S. Meldrum, 1o1B, PhD
Susan B. Masters, PhD y Anthon y J.
Trevor, PhD enriquecen este texto con su
experiencia y capacidad. (,.\50 (11 .. leo

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 CARACTERfSTICAS CLAVE vii

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los capítulos concluyen
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Introducción
Bertram G. Katzung, MD, PhD
,CASO C LíNICO
Un hombre de 26 años de edad es llevado por sus amigos a
la sala de urgencias del hospital porque se ha comportado en
fo rma extraña desde hace varios d ías. Es un consumidor co-
nocido de melanfetaminas y no ha comido n i do rm ido en 48
horas. Amenaza con dispara r a uno de sus amigos porque cree
que confabula contra él. Al ingreso, el sujeto prese nta agita-
ción extrema, parece tener falta de peso y es incapaz de res-
ponder coherentemente a las preguntas. Es necesario sujetarlo
para impedir que abandune la sala de urgencias y se dirija al
La fa rmacología puede defin irse como el estud io de las sustan·
cias que in teractúa n con los sistemas vivo s a través de pro<:c-
sos bioqu ímicos, sobre lodo mediante la unión con molécu-
las reguladoras y activadoras o por lil inh ibición de proce~o~
corporales normales. Estas sustanciils pueden ser compuestos
admin istrados para lograr un efecto terapéutico ben eflcioso
sobre algunos procesos del paciente o por su efecto tóxico so-
bre procesos reguladores en parásitos que infedan al paciente.
Estas aplicaciones terapéuticas del iberadas pueden considerar-
se el papel apropiado de la farmacología médica. que a me-
nudo se defi ne com o la ciencia d e las sustancias usadas pa ra
p reveni r. d iagnosticar y tratar cnfcrmedildes. Lil toxicología es
la rama de la farmacología que trata con los efectos indeseables
de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos. desde célu-
Jas individuales hasta seres h um anos o ecosistemas complejos
(fig. 1· 1).
CA P( TU LO
tránsito de la calle. Su presión sanguinea es 160flOO mmHg,
la frecue ncia cardiaca es de 100, temperatura 3C)"C y 1:1 fre-
cuencia respiratoria es de 30 por minuto. Sus b razos muestran
evidencia de numerosas inyeccio nes intravenosas. El reslo de
la exploración fisica no revela datos notables. Después de la
vuloración se administril un sedante, soluciones intravenosas,
un diurético y cloruro de amonio por vía parentera!. ¿Cu:il ~ s
la fina lidad del cloruro de ¡¡monio?
HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA
No hay duda que los seres hum"uos r«:onoci"1I dt's,.h: la rpo¡;"
p reh istórica los efectos bcnefi ciosos o tóxicos de muchos mate-
ri¡¡les vegetales y animAl es. Los manuscritos antiguos de Chlnn.
y Egipto, y las tmdlclones de [n IndIa enumeran remedIos de
mu chos tipos, incluidos unos cuantos que au.n se reco nocen
como fármacos útiles hoy en dia. Sin emba rgo. la mayor pa rte
eran inútiles o incluso daílinos. En los últimos 1 500 años se
han hecho in ten tos esporád icos para introduc ir métodos ra-
cionales a la m edicina, pe ro ninguno tuvo éxito por el d ominio
de los sistemas de pensam iento quc p rctcndían c-xplicar todA
la biología y la enfe rmedad sin la necesidad de experi menta -
ción y observación. Estas escuelas promulgaron ideas extrai'las,
como la idea de que la en fermed ad estaba causada por excesos
d e bilis o sangre en el cuerpo, que las heridas pod ían curarse
2 SECCIÓN 1 Principios básicos
• los estudios clínicos con gru po testigo, que fue posible valorar
lPTt~
Medio ambi ente
j Más o menos al mismo tiempo se inició una expansión im-
•
~,
Tejidos
~1~·2 to'!~
Sltíos no
retOndld.9
Otros
organismos
deseados
i 1
e
~
· Efectos
E terapéuticos,
8'.
,
M',
organismos
Farmacología 'J Toxicotogra
toxicología médicas ambiental
FIGURA ,-, Esquema de las áreas de estudio de la fa rmacología.
Las acciones de las sustancias químicas pueden d ividirse en dos g ran-
des dominios. El primero (lado Izquierdo) es el de la fa rmacología 'J t oxi-
co logía médicas, que se enfoca en la comprensión de las acciones de los
fá rmacos como sustanci as qufmlcas en organismos individuales, sobre
todo en humanos 'J animales domésticos. Se incluyen tanto 105 efectos
beneficiosos como los tóxicos. la farmacocinética estudia la absorción,
distrib ución 'J elimini!ción de tos fármaCOS.li! farmacodlnám ica estudia
las acciones de las sustancia s qufmicas en el organ ismo. El seg undo
dominio (lado derecho) es el de la toxi co logía ambiental, q ue se ocupa
de los efectos de las sustilncias en todos tos organismos, y de su super-
vivencia en g rupos, incluso en espeóes.
con la aplicación de u n bálsamo al arma q ue causó la herida y
otras más.
Cerca del fi nal del siglo XVII y después del ejemplo de las
ciencias de la rama de la física, que se basaba en la observación
y experimentación empezó a desplazar a la especulación en la
medicina. Cuando quedó clara la utilidad de estos métodos en
el estudio de In enfermedad, los médicos de Gran Bretaña y del
continente e u ro p~o emp~ zaron a apliCllrlos a los efectos de los
fármacos trad icionales empleados en sus propias prácticas. Por
tanto, empezó (1 dt!Sarrollarse la materia médica (In ciencia de la
preparación de medicamentos y el uso médico de los mismos)
como precl,lrsorn de 13 farmacologia. Sin embargo, cualquier
comprensión real de los mecanismos de acción de los medica -
mentos e;taba impedido por la auscncia de métodos par;1p uri ti -
car los'agentes activos de las materios no procesadas disponibles
y aún mas, por la f3 1ra de métodos para probar hipótesis sobre la
n(\tura le7.a de las acciones fa rmacológicas.
A fi nales del siglo XVIII y principios del XIX, Frun.;:o is Ma -
gendie y m6s tarde, su ~t udi a nte Claude Bernard, empezaron
H desarrollar los métodos de la fisio logía experimental y de la
farmacología. Los avances en la química y el desarrollo ulterior
de la fisiologla en los siglos XV II I, XIX Yprincip ios del xx estable-
cieron la~ bases necesarias para comprender cómo los farmacos
actuaban a nivel organico e hístico. Au nque resulta paradójico,
los avances reales en la far macología básica durante este perio-
do se aco mpañaron de declaraciones no científicas por parte de
fabricantes y vendedores de "medicinas de patente" inservibles.
Fue hasta aproximadamente hace 60 años que se reintrodujeron
a la medicina los conceptos de tratamiento racio nal, en especial
con exactitud las declaraciones terapéuticas.
port~nte de los esfuerzos de investigación en todas las áreas de
la biología. Conforme se introducían nuevos conceptos y técni-
cas se acumulaba información sobre la acción fa rmacológica yel
sustrato biológico de dicha acción, el receptor farmacológico.
En los últimos 50 años se introdujeron muchos grupos farmaco-
lógicos nuevos funda mentales y nuevos elementos de los grupos
antiguos. En los últimos 30 años ha habido u n crecimiento aún
más rápido de la información y comprensión de las bases molecu-
lares para la acción farmacológica. Ya se identificaro n los meca-
nismos de acción molecular de muchos fármacos y ya se logró
el aislamiento, identificación estructural y donación de muchos
receptores. De hecho, el uso de métodos para identificación
de receptor (descritos en el capítulo 2) ha conducido al descu-
brimiento de muchos receptores huérfa nos, receptores para los
que no se ha descubierto un ligando y cuya funciÓn sólo puede
supo nerse. Los estudios del entorno molecular de los recepto-
res ha demostrado que los receptores y los efectores no funcio -
nan en forma aislada; reciben fuertes in flu encias de proteínas
reguladoras acompañantes. La fannacoge nó mica (la relación
de la co nstitución genética de un individuo co n su respuesta a
fárma cos específicos) está cerca de convertirse en un área tera-
péutica práctica (véase el recuadro: Farmacología y genética). La
decodificación del genoma de muchas especies, desde bacterias
hasta humanos, ha conducido a la identificación de relaciones
insospechadas entre fam ilias de receptores y las forma s en que
las prote[nas receptoras han evolucionado. Gran parte de este
progreso se resume en este libro.
La extensió n de los principios científicos a la terapéutica
cotidiana todavía continúa, aunque el público consumidor de
medicamentos aún está expuesto a una gran cantidad de infor-
mación inexacta, incompleta o poco científica sobre los efectos
farmacológicos de las sustancias químicas. Esto condujo al uso
irracio nal de in numerables remedios costosos, ineficaces y a ve-
ces dañinos, y al crecimiento de la enorme industria de la "aten-
ción alternativa de la salud". Por desgracia, la manipulación del
proceso legislativo en Estados Unidos ha permitido que muchas
sustancias se promuevan para mejorar la salud, pero no específi-
camente co mo "fármacos», para evitar la necesidad de satisfacer
los estándares de la Food and Drug Administralian d escritos en
el capitulo 5. Por el contrario, la falta de comp rensión de los
principios cientíticos en la biología y la estadística, junto con la
fal ta de pensamiento crítico sobre problemas de salud pública
han conducido al rechaw de la ciencia médica por parte de un
segmento del público, y a una tende ncia frecuente a asumir que
todos los efectos farmacológicos adversos son resultado de la ne-
gl igencia médica.
Dos principios generales que el estudiante d ebe recordar
son: i) que todas las sustancias pueden ser tóxicas en ciertas
circunstancias, y que los compuestos de productos botán icos
(prod uctos herbales y extractos vegetales) no son di stintos de
las sustancias quimicas d e los fárm acos comerciales, salvo por
la proporción de impurezas, y 2) que todos los complemen -
tos dietéticos y todos los tratamientos difundidos como pro-
mOlores de la salud deben cu mplir los mismos est ándares de

Farmacología y genética
Desde hace siglos se sabe que ciertas enfermedades son heredI-
tarias y ahora comprendemos que las personas con tales trastor-
nos tienen una anomaUa heredable en su ONA_ En los últimos 10
años se han descodificado los genomas de seres humanos, rato-
nes y muchos OlrOS organismos con un detalle considerable_ Esto
abrió la puerta a un campo notable de nuevas estrategIas para la
investigación y tratamiento. En el caso de algunas enfermedades
hereditarias, ahora es posible definir exactamente cuáles pares de
bases del ONA son anormales y en cuál cromosoma se encuentran.
Ha sido posible corregir la anomalía mediante terapia genética en
unos cuantos modelos anima les; por ejemplo, con la inserción de
un gen "sano' apropiado en las células somáticas. Se ha intentado
la terapia gRnlca en células somaticas humanas, pero las dificulta-
des técnicas son enormes.
Los estudios de un receptor o ligando endógeno recién descu-
bierto a menudo se confu nden por el conocimiento incompleto
de la función exacta de ese rece ptor o ligando. Una de las nuevas
técnicas genéticas más poderosas es la capacidad para criar ani-
males (casi siempre ratones) en los que se "eliminó' el gen para
un receptor o ligando endógeno; o sea que se mutan para que ese
producto génico esté ausente o carezca de función . Los ratones
eficacia y seguridad que los fármacos y tratamientos médicos
convencionales. O sea, que no debe haber una separación arti-
ficia l entre la med icina científica y la medicina "alternativa" o
~co m plem en taria ~ .
FARMACOLOGIA y LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
Gran parte del progreso reciente en la aplicación de los fármacos
a las enfermedades puede adjudicarse a la industria farmacéuti-
ca y en particular a los "grandes farmacéuticos", las corporacio-
nes multimillonarias que se especializan en el descubrimienlo y
desarrollo de fármacos . Estas entidades merecen mucho crédi-
to por hacer posib les muchos de los avances terapéuticos que
se emplean hoy en día. Como se describe en el capitulo 5, estas
compañías tienen (a capacidad de explotar los descubrimientos
de laboratorios académicos}' gubernamentales para traducir
estos hallazgos básicos en avances terapéuticos con éxito co-
mercial.
Sin embargo, estos avances lienen un precio y el coslo ascen-
dente de los fármacos se ha convertido en un factor signilkativo
para el aumento del costo de la alención de la salud. El desarro-
llo de nuevos fá rmacos tiene UJl costo cnorme y para sobrevivir y
prosperar, los grandes farmacéuticos deben pagar los costos dd
desarrollo y comercialización del fármaco, y además devolver
una ganancia a sus accionistas. En la actualidad existe una con-
troversia considerable sobre los predos de los fármacos . Los cri-
ticas reclaman que los costos del desarrollo y comercialización
se encarecen por los procedimientos de comercialización, los
cuales consumen hasta 25% o más del presupuesto de la compa-
ñía en publicidad y otros esfuerzos de promoción. Además, los
margenes de ganancia para las grandes com pañías farmacéuticas
siempre han rebasado por mucho a los de todas las demás indus-
trias. Por último, los esquemas de precios para muchos fármacos
CA PTTm,o I Introducción 3
homoclgotos con g@n@!d@uetivados casi siempre pre)enlan
supresión comple ta de esa función, mie ntras Que los anima l~s
het@rocigotos suelen tener una supresión parcial. la observación
d~ eomportllmlento, bioquimÍ(·lI y fisiología de los ratones con ge-
nes desactivados II menudo defi ne con ctaridad la función del pro-
ducto génlco faltante. Cual"ldo los productos de un gen particulllr
son tan esenciales que ni siquiera los heterocigotos sobr<!vrven III
nacimiento, a ve<:es es poSible criar versiones con "desactlvacrón
génlca" que s610 tengan supresión limitada de la funci6n. Por el
contrario, se han criado ratones con "activación génica" qu~ expre-
san cantIdades excesIvas de proteinas de interés.
Algunos pacIentes responden a dosis estándar de ciertos
fá rmacos con mayor senslbllldad de la usual. Ahora está claro que
esta sensibilidad Intensificada a menudo se debe a una modificaciÓn
genética muy pequeña que reduce la actividad de una enzima parti-
cular encargada de eliminar ese fármaco. (Estas variaciones se descri-
ben en el capItulo 4.) La farmaeogenómica (ofarmacogenética) es el
estudio de las variaciones genéticas que producen diferencias en la
respuesta farmacológica entre individuos o poblaciones. Es poSible
que los médicos futuros valoren a cada paciente con respecto a va-
rias de estas diferencias antes de prescribir un fármaco.
varían mucho de un país a o tro, incluso dentro de un mismo
pals, ya que las grandes organizaciones pueden negociar precios
favorables. pero las pequeñas no. Algunos países ya. resolvieron
estas desigualdades y es probable que ladas las naciones lengall
que hacerlo en los próximos d«enios.
PRINCIPIOS GENERALES
DE FARMACOLOGIA
La naturaleza de los fármacos
En I!l Sl!nlldo mns general, un fá rmaco puede definirse como
cllalquier sll5tnncia que produ7.ca un cambio en la funci6n bio-
l6gicn a través de sus acciones qu ím icas. En la mayor parte de
los casos, la n10Ucllia del fármaco interactúa como agonista
(activador) o antagonista {inhibidor} con Ulla molé..:ula espe-
cífica del sistema biológico que desempeña una función resu-
lado rfl. Estfl molécula se llama receptor_ La naturaleza de los
receplores .~e descri he cnn más dctnllc cn el capimlo 2. F.n un
nú mero muy pequeñn de casos, los fárm acos conocidos cornn
anLagonisLas quim1co.~ pueden interaClUar en forma directa
con O l ro.~ fárm aco.~, mien tras que u nos Cllamos co mpllesl n.~
(agen tes osmólicos) in teraClü:m de mflnerll ca sI exclusiva con
molécl,l las de agua. Los fá rmacos pueden sintet izarse dcm ro
del cuerpo (p. ej ., hormon as) o bien ser sustancias que no se
sintetizan en el cuerpo (xenobióticos, del griego xenO$, que
significa "extraño"). Los venenos son sustancias que lienen
efectos casi exclusivamente dañinos. Sin embargo, Paracelso
(I493-154l) declaró la famosa frase de "la dosis hace al vene-
no", lo que significa que cualquier sustancia puede ser nociva
si se toma en las dosis incorrectas. Por lo general, las toxinas
se definen como venenos de origen biológico, o sea producidos
por p lantas o animales. a diferencia de los venenos inorgáni-
cos, como el plomo yel arsénico.
4 SECCiÓN I Principios básicos
Para que una molécula de fármaco tenga una interacción
química con su receptor, debe tener el tamañ o, carga eléctrica,
forma y composición atómica adecuados. Además, a menudo
un fármaco se aplica en un sitio distante al sitio de acción; por
ejemplo, llna pastilla que se toma por vía oral para aliviar la ce-
falea . Por lo tanto, un fármaco útil debe tene r las propiedades
necesarias para transportarse desde su sitio de administración
hasta el sitio de acción. Por último, para que un fármaco sea
práctico debe desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo
razonable para que sus efectos tenga n una duración ápr{)piada.
A. La naturaleza física de los fármacos
Los fármacos pueden ser sólidos a temperatura ambiental (p. ej.,
ácido acetilsalicílico, atropina), líquidos (p. ej., nicotina, etanol) o
gaseosos (p. ej., óxido nitroso). A menudo esta característica de-
termina la mejor vía de administración. Las vías de administración
más frecuentes se describen en el capítulo 3. Todas las diversas
clases de compueslos orgánicos (carbohidratos, proteínas, lípidos
y sus constituyentes) están representadas en la farmacología.
Varios compuestos útiles () peligrosos son elementos inorgá-
nicos, como el lirio, hierro y metales pesados. Muchos fármacos
orgánicos son ácidos o bases débiles. Este hecho tiene implica-
cione~ importantes para la [arma en que el cuerpo los maneja,
ya que las diferendas de pH en los diversos compartimientos dd
cuerpo pueden alterar el grado de ionización de tales sustancias
(véase elte.xto siguien te).
B. Tamaño del fármaco
El tamaño molecular de los fármacos varia desde muy pequeño (ion
litio, con peso molecular de 7) hasta muy grande (p. ej., alteplasa
[tPA], una proteína con peso molecular de 59 050). Sin embargo, la
mayor parte de los fármacos tiene peso molecular entre 100 Y 1 000.
Es probable que el límite inferior de este intervalo estrecho se esta-
blezca por los requerimientos para la especificidad de su efecto. Para
tener un buen ~ajuste~ con sólo un tipo de receptor, una molécula
debe tener una forma, carga y otras propiedades lo bastante únicas
para impedir su unión con otros receptores. Para lograr esta unión
selectiva, parece que en la mayor parte de los casos la molécula debe
tener un tamaño mínimo de 100 unidades de peso molecular. El
límite superior del peso molecular depende sobre todo de la nece-
sidad de que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo (p. ej.,
del sitio de administración al sitio de acción). Los fármacos mucho
más grandes de 1 000 unidades de peso molecular no difunden con
facilidad entre los comparlimientos corporales (véase Penetración,
más adelante en el texto). Por lo tanto, los compuestos m uy gran-
dc'S (casi siempre proteinas) a menudo deben administrarse direc-
tamente en el compartimiento en el que deben tener efecto. En el
caso de la aherlasa, una enzima para disolver coágulos, se aplica en
el compartimiento vascular por goteo intravenoso o intraarterial.
c. Reactividad del fármaco y unión
fármaco-receptor
Los fármacos interactúan con los receptores mediante fuerzas
químicas o enlaces. I!.STOS son los tres tipos principales: cova-
lente, electrostático e hidrófobo. Los en laces covalentes son
muy fuerte~ y en muchos casos son irreversibles en condiciones
biológicas. Por tanto, el enlace covalente formado entre el gru-
po acetilo del ácido acctilsalicílico y la cidooxigenasa, la enzima
que es s.u sitio efector en las plaquetas, no es fácil de romper. El
efecto bloqueador de la agregación plaquetaria del ácido acetil-
salicílico dura mucho después de la desaparición del fármaco
de la corriente sanguínea (unos 15 min) y sólo se revierte con
la síntesis de la enzima en las plaquetas nuevas, un proceso que
tarda varios días. Otros ejemplos de fármacos formadores de
enlaces covalentes muy reactivos son los agentes alquilantes del
DNA que se emplean en la quimioterapia para cáncer a fin de
interrumpir la división celular en el tumor.
El enlace electrostático es mucho más frecuente que el cova-
lente en las interacciones fármaco -receptor. Los enlaces electros-
tátims varían desde uniones relativamente fuerteS entre molécu-
las iónicas con carga permanente hasta enlaces de hidrógeno más
débiles e interacciones dipolares inducidas muy débiles, como las
fuerzas de van der Waals y fenómenos similares. Los enlaces elec-
trostáticos son más débiles que los covalentes.
Los enlaces hidrófobos casi siempre son bastante débiles; es
probable que tengan importancia en las interacciones de los fár -
macos muy liposolubles con los lípidos de las membranas ce-
lulares y tal vez en la interacción de los fármacos con las paredes
internas de los ~sacos~ receptores.
La naturaleza específica de un enlace fármaco-receptor particu-
lar tiene menos importancia práctica que el hecho de que los fár-
macos que forman enlaces débiles con sus receptores casi siempre
son más selectivos que los compuestos que se unen mediante en-
laces muy fuertes . Esto se debe a que los enlaces débiles requieren
un ajuste muy preciso del compuesto con su receptor para qUe Se
produzca la interacción. Sólo es probable que unos cuantos tipos
de receptor tengan un ajuste tan preciso para una estructura fa r-
macológica particular. Por tanto, si se desea diseñar un fámlaco
de acción corta muy selectivo para Wl receptor particular, deben
evitarse las moléculas muy reactivas que forman enlaces covalentes
y elegir en su lugar moléculas que forman enlaceS más débiles.
Unas cuantas sustancias que son casi inertes en el sentido
químico tienen efectos farmacológicos importantes. Por ejem -
plo, el xenón, un gas "inerte", tiene efectos anestésicos cuando
se usa en presiones elevadas.
D. Forma del fármaco
La forma de una molécula de fármaco debe ser tal que permita
la unión con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo
ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del
sitio receptor de la misma forma que una llave es complemen-
taria con una cerradura. Además, el fenómeno de quiralidad
(estereoisomerismo) es tan frecuente en la biología que más de
la mitad de todos los fármacos útiles son moléculas quirales; o
sea, que pueden existir como pares enantioméricos. Los fárma -
cos con dos centros asimétricos tienen cuatro diastereómeros,
como la efedrina, un fármaco simpaticomimético. En la mayor
parte de los casos, uno de estos enantiómeros es mucho más po-
tente que su enantiómero, que es su imagen en espejo, ya que
tiene un mejor ajuste a la molécula receptora. Si se imagina al
sitio receptor com o un guante en el que la molécula farmacoló-
gica debe entrar para ejercer su efecto, está claro que un fárm aco
"orientado a la izquierda" es más efectivo para unirse con un re-
ceptor izquierdo que su enantiómero ~orientado a la derecha".
El enan!iómero más activo en un tipo de receptor podría no ser
más activo en otro tipo de receptor, es decir, un tipo que ejer-
ciera alguna otra acción. Por ejemplo, carvedilol, un compuesto
que interactúa con los adrenorreceptores, tiene un solo centro qui -
mi y por tanto, dos enantiómeros (fig. 1-2, cuadro 1-1). Uno dees-
tos enantiómeros, el isómero (5)(- ), es un potente bloqueador del
receptor Il El isómero (R)( + ) es 100 veces más débil en el recep-
tor p. Sin embargo, los isómeros tienen potencia casi equivalente
como bloqueadores del receptor a . La cetamina es un anestésico
 CAPITULO 1 Introducción 5

Isómero más activo Isómero menos activo

I
X

"'=",.=" ~..,'~..~
-~ -'~=.-:--':.i
Reg iones hidrófobas p lanas Región polar

FIGURA 1-2 Ilustración de la falta de superposición de los dos estereoisómeros de carvedi lol en el receptor~. La 'superficie recepto ra" se simp li -
ficó mucho. El carbono del centro quiral se señala con un asterisco. Uno de los dos isómeros se ajusta muy bien a la configuración tridimens ional del
sitio de unión en la molécula receptora ad renérgica ~ (izquierda) y las tres áreas. incluida una fracción polar importante (un grupo hidroxilo), se unen
con áreas clave en la superficie. El isómero menos activo no puede orientar las tres áreas de unión con la superfic ie receptora (derecha) . (Molécula gene-
rada median1eJmol, un visual izador Java de origen abier10 pa ra estructura, química, en tres dimensiones (http://www.jmol.orgl]condatosde DrugBank [h11pJ/www.drugbank.ca].)

intravenoso. El enantiómero (+) es un anestésico más potente y información sobre su receptor biológico. Hasta hace poco, nin-
menos tóxico que el enantiómero (- ). Por desgracia, el fármaco gún receptor se conocía con el suficiente detalle para permitir tal
aún se utiliza como mezcla racémica. diseño farmacológico. En lugar de eso, los fármacos se desarro-
Por último, como las enzimas casi siempre son estereoselec- llaron mediante pruebas aleatorias de sustancias o con la modifi-
tivas, a menudo uno de los enantiómeros del fármaco es más cación de fármacos con un efecto ya conocido (véase cap. 5). Sin
susceptible que el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como embargo, la caracterización de muchos receptores durante los
resultado, la duración de la actividad de un enantiómero puede últimos 30 años ha cambiado esta situación. Ahora, unos cuan-
ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportado- tos medicamentos de los que se usan se desarrollaron mediante
res del fármaco pueden ser estereoselectivos. diseño molecular con base en el conocimiento de la estructu -
Por desgracia, gran parte de los estudios de eficacia clínica ra tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con progra-
y eliminación farmacológica en humanos se han realizado con mas computacionales que pueden optimizar iterativamente las
mezclas racémicas de compuestos y no con los enantiómeros estructuras farmacológicas para ajustarse a los receptores cono-
separados. cidos. Conforme se aprenda más sobre la estructura del receptor,
Hoy en día, sólo un pequeño porcentaje de los fármacos qui- el diseño racional de los fármacos será más frec uenk.
rales empleados en la clínica se comercializan como el isómero
activo, el resto está disponible sólo como mezclas racémicas.
Como resultado, muchos pacientes reciben dosis de medica- CUADRO ' -1 Constantes de dlsoclaclón (K d )
mentos de las cuales el 50% o más tiene menor actividad, nula de los enantiómeros y racemato de carvedllol
actividad o efecto tóxico. Algunos fármacos ya están disponibles
como mezcla racémica y también en forma de isómero puro. Receptores " Receptores ~
Por desgracia, la esperanza de que la administración d,el enan- Forma de carvedilol (Ka' nmol/l l ) (Kó' nmolJL)
tiómero activo puro disminuyera los efectos adversos en' compa-
ración con los producidos con la formulación racémica no se ha Enantiómero R(+) 14 45
confirmado. No obstante, existe un interés creciente, tanto en el
Enantiómero S(- } 16 OA
medio científico como en el regulatorio, para que más fármacos
quirales estén disponibles en la forma del enantiómero activo.
Enan tiómeros R.S(±}

'L ~
" 0.9

Ka ~~ la mncentrac ión para produc ir ~aturdción del 50% de 105 re(epHlreS y es

E. Diseño racional de fármacos
i nv~ rsament~ proporc ional a la afinidad del fMmam por los r~ceptore •.
El diseno racional de fármacos implica la capacidad para predecir Datos de Ruffo lo RR er 01.: The Pharmacology 01 c. rved ilol. Eu r J Pharmaml. 1990;
la estructura molecular apropiada de un fármaco con base en la 38:S82.
6 SECCiÓN I Principios básicos
F. Nomenclatura del receptor
El éxito espectacular de las nuevas maneras más eficientes para
identificar y caracterizar a los receptores (véase cap. 2) ha dado
lugar a diversos sistemas para nombrarlos. A su vez, esto originó
varias sugerencias sobre métodos más racionales para nombrar
a los receptores. Se refiere al lector interesado para conocer los
detalles de los esfuerzos de la Interna/ional Union oi Pharmaco-
logy (IUPHAR) Commiltec on Receptor Nomenc/a/ure atld Drug
Classificalion (reportado en varios números de Pharmacological
Reviews) y en Alexander SPH, Mathie A, Peters JA; Guide to re-
cepfOrs and channels. Br J Pharmacol, 2006; 147(SuppI3):S I-SlSO.
Los capítulos de este libro utilizan sobre todo estas fue ntes para
nombrar los receptores.
Interacciones fármaco-cuerpo
Por conveniencia, las interacciones entre un fármaco ye} cuerpo se
dividen en dos clases. Las acciones del f{¡rmaco sobre el cuer-
po se denominan procesos farmacodlnámicos (fig. 1- 1); los
principios de la farmacodlnámica se presentan con más detalle en
el capitulo 2. Estas propiedades determinan el grupo en el que se
dasltka el com pue~tu y constiluyen el ractor principal p:lr.l decidir
si ese grupo representa el tratamiento apropiado para un síntoma
o enfermedad particular. Las acciones del cuerpo sobre el fármaco
se denominan procesos farmacodnéticos y se describen en los ca-
pítulos 3 y 4. Los procesos farmacocinéticos regulan la absorción,
distribución y eliminación de los fármacos, y tienen una gran im-
portancia práctica para la elección y administración de un fármaco
particular a un paciente determinado; por ejemplo, un enfermo
con funciÓn renal anormal Los párraros siguientes presentan una
breve introducción a la farmacodinámica y farmacoo nética.
Principios farmacodinámicos
La mayoría de los fármacos deben unirse con un receptor para
tener efecto. Sin embargo, a nivel celular, la unión del fármaco
sólo es el primero de 10 que a menudo es una secuencia compleja
de pasos.
fármaco (O) + receptor-efector (R)--+complejo fármaco -re-
ceptor -efector--+efecto.
D + R--+complejo fármaco -receptor--+moléculA efcctora-+
efecto.
D + R-+complcjo D-R-+8cüvnción de molécula de acopla-
mien lu-t lIlulécu la efectom-tefecto.
• Inhibición del metabolismo del activador end6geno-+au-
mento del activador-+mayor efecto.
Nótese que el cambio final en la función se logra por un me-
canismo efector. El efector puede ser parte de la molécula recep-
tora o una molécula separada. Una gran cantidad de receptores
se com unica con sus efectore.~ a través de moléculaS de acopia-
miento, como se describe en el capítulo 2.
A. Tipos de interacciones farmaco-re<eptor
Los fármaco s agonislns se u nen al receptor y lo activan de
alguna manera, lo cual induce el efecto en fo rma directa
indirecta (fIg. 1-3A). La activación d el receptor implica un
cambio en la conformación en los casos que se han estudiado
a nivel de la estructura molecular. A l guno~ receptores incor-
poran la maquinaria efectora en la misma molécula, por lo
que la unión del fármaco produce el efecto en forma direc-
ta; por ejemplo, al abrir un canal iónico O activar la activi-
dad enzimática. Otros receptores se unen con una molécula
efectora separada mediante una o más moléculas intermedias
de acoplamiento. Los cinco tipos principales de sistemas de
acoplamiento fármaco -receptar-efector se describen en el ca-
pítulo 2. Al unirse con un receptor, los antagonistas farma -
cológicos compiten con otras moléculas e impiden su unión
con dicho receptor. Por ejemplo, los anlagonistas del recepto r
para acetilcolina como la atropina son an tagon istas porque
impiden el acceso de la acetilcoli na y agonistas similares al
sitio receptor para acetiJcolina y estabil izan al receptor en su
estado inactivo (o algún estado distinto al activado por ace-
tilcolina). Estos agen tes reducen los efectos de la acetilcolina
y moléculas similares en el cuerpo (fig. 1-3B), pero su acción
puede contrarreslarse si se incrementa la dosis del ago n ista.
Algunos antagonistas establecen uniones muy fuertes con el
sitio receptor que son irreversib les o casi irreversibles, pur lo
que no pueden desplazarse con el aumento en la concent ración
del agonista. Se dice que los fármacos que se unen con la mis-
ma molécula receptora, pero no impiden la unión del agonista
actúan en forma alostérica y pueden intens ificar (fig. 1-3 C) o
inh ib ir (fig. 1-3D) la acción de la molécula agonista. La inhi -
bición alostérica no se contrarresta con el aumento en la dosis
del agonista.
B. Agonistas que inhiben sus moléculas de unión
Algunos fármacos simulan agonistas porque inhiben a las mo-
léculas que terminan la acción de un agonista endógeno. Por
ejemplo, los inh¡b¡dores de la acetilcolinesterasa hacen más lenta
la destrucción de la acetilcolina endógena, lo que produce efec-
tos parasimpalicomiméticos que se parecen mucho a la acciÓn
de las moléculas agonistas en el receptor colinérgico, aunque los
inhibidores de la colinesterasa no se unen o lo hacen sólo en
forma incidental, con los receptores colinérgicos (véase cap. 7,
Fármacos activadores de los receptores colinérgicos e inhibido-
res de colinesterasa). Como amplifican los efectos de los ligan-
dos agonistas liberados por mecanismos fisiológicos, a veces sus
efectos son mas selectivos y menos tóxicos que los de los agonis-
tas exógenos.
C. Agonistas, agonistas parciales
y agonistas inversos
La figura 1-4 describe un modelo útil de interacción fárma-
co-receptor. Como se indica, el receptor puede existir en su
forma inactiva, no funcional (R i ) yen su forma activada (R.).
Las consideraciones termodinámicas indican que induso en
ausencia de cualquier agoni.~ta, parte del receptor debe exis·
tir en su forma Ra parte del tiempo y podría tener los mismos
efectos fis iológicos que la actividad inducida por un agonista.
Este efecto, que ocurre en ausencia de un agonista, se de nomi -
na actividad constitutjva. Los agonistas son los fármacos que
tienen una afinidad mucho mayor por la configu ración Ra y la
estabilizan, de manera que u n alto porcentaje de la reserva to-
° tal se encuentra en la fracción R.- D y se produce un efecto in-
tenso. La identificación de la actividad constit uti va depende
de la d ensidad del receptor. la concentración de moléculas de
acoplamiento (si se trata de un sistema acoplado) y del número
de efectores en el sistema.
 CAPíTULO 1 Introducción 7

Fármaco Receptor Efectos

Agonista

A solo
~w
o
§"
~ A+B
8

MD

Inhibidor
Dosis lo¡¡arltmlca
competitivo

Activador
alostérico

Inhibidor alostérico

FIGU RA ' -3 Los fármacos pueden interactuar con los receptores de varias formas. Los efectos derivados de estas interacciones se representan
co mo curvas de dosis-respuesta en el lado derecho. Lo s fármacos que alteran la respuesta agonista (A) pueden actuar en el sitio de unión del ago-
nista y compiten con éste {inhibidores competitivos, Bl, o pueden actuar!:;n sitios separados (alostéricos), donde aumentan (e) o disminuyen (D)
la resp uesta al agonista. Los activadores alostéricos (e) pueden aumentar la eficacia u!:;1 ¡¡gonist¡¡ o su afinidad de unión. La cu rva mostrada refleja
un aumento en la eficacia; un incremento en la afinidad producirla un despla za miento de la CUNa a la izquierda.

Cuando muchos fármacos agonistas se adminisTran en con -
centraciones suficientes para saturar la reserva de receptores,
p ueden activar sus sistemas receptor-efector a la máximll exten-
sión de la que el sistema es capaz; o sea, que cambian casi toda la
reserva del receptor a la forma R. -D. Estos fármacos se denomi-
nan agonistas totales. Otros fármacos, los agonistas parciales.
se unen con los nllsmos receptores y los activan de la misma
fo rma, pero no inducen una respuesta tan intensa, sin impor-
tar qué tan alta sea su concentración. En el modelo de la figura
1-4, los agonistas parciales no estabilizan la configuración R, en
forma tan completa como los agonistas parciales, por lo:que una
fracción significativa de los receptores se encuentra en la reserva
R¡-D. Se dice que estos compuestos tienen eficacia intrínseca
baja. Así, el pindolo!, un agonista parcial del receptor adrenérgi -
ca ~,puede actuar como agonista (Si no existe un agonista total)
o como antagonista (en presencia de un agonista total como la
adrenalina) (véase cap. 2). La eficacia intrínseca es independien -
te de la afinidad por el receptor.
En el mismo modelo, la acción del antagonista convencional
podría explicarse como la conservación de las fracciones de ~ y
R. en las mismas cantidades relativlls en que se encontmblln en
ausencia de cualqtlier fármaco. En esta situación no se observa -
ríll cambio alguno, por lo que pareceria que el fármaco no tiene
efecto. Sin embargo, la presencia del anlagonista ell el sitio re-
ceptor bloquea el accew de lo~ agoni~tas al receptor e im pide el
efedo agonista habitual. E~ta acción bluqueadora se denomina
antagonismo neutral.
¿Qué oClHrirá si un fármaco tiene afinidad nlllcho mayor por
el estado R¡ que por R, y estabiliza un porcentaje importante de
la reserva R¡D? Dicho fármaco reduciría cualquier actividad
constitutiva, lo que tendría áeclos upuestus a los efectos obte-
nidos con los agonistas convencionales en ese receptor. Estos
fármacos se denominan antagonistas inversos (fig. 1~4). Uno
de los eJemplos mejo r documentados de este tipo de sistema
receptor-efector para el ácido gamma-aminobutírico (GABA ,)
(un conducto de cloro) en el sistema nervioso. Este receptor se
activa con el t ransmisor endógeno GABA e inhibe a las células
postsinápticas. Los agonistas exógenos convencionales, como
las benzodiazepinas, también fac ilitan el sistema receptor-efec-
tor y producen inhibición similar a la de GABA con sedación
8 SECCiÓN I Principios básicos
R¡ ~ ,. A.Jo( ~e
r D
Dl
Ai - O ..~ * E. Receptores y sitios de unión inertes
~ Ra - O--.e
R + O,
A
Agofllsta total
"••
o
R. + Opa
r /
Ra + RI
Agonls¡a parcial
Aa + D~l1t + Al+ Dant
Actividad Antagonista
constitutiva
AI+ 0 1
Agonista inverso
Dosis logarítmica
FIGURA 1 -4 Un modelo de interaccl6n Mrmaco-receptor. El recep-
tor es capaz de asumir dos conformaciones. En la conformación R, está
inactivo y no produce efecto, aun cuando se combine con una molécula
farmacológica. En la conformaci6n Ro' el receptor puede activar meca-
nismos que producen un pequeño efecto observable, incluso en ausen-
cia de un fármaco (actividad constitutiva). En ausencia de fármacos, las
dos isoformas están en equilibrio y se favorece la forma R¡.los agonistas
totales convencionales tienen una afinidad mucho mayor por la confor-
mación R., por lo que la acci6n de maSil favorece la formaci6n del com-
plejO R. -D. con un efecto mucho mayor. los agonistas parciales tienen
afinidad intermedia por ambas formas, RI y R•. Según esta hipótesis, los
antagonistas convencionales tienen la misma afinidad por ambas for-
mas del receptor y mantienen el mismo nivel de actividad constitutiva.
Por otro lado, los agonistas inversos tienen una afinidad mucho mayor
por la forma R~ reducen su actividad constitutiva y pueden producir un
efecto fis iológico opuesto.
como resultado terapéutico. Esta inhibición puede bloquearse
con antagonistas neutrales convencionales, como Ilumazenilo.
Además, se descubrió que los agonistas inversos causan ansie-
dad y agitaciÓn, lo contrario a la sedación (véase cap. 22). Se han
encontrado agonistas inversos sim ilares para los adrenorrecep-
tores fl; receptores para histamina HI y H2' Y varios sistemas de
recepto res.
D. Duración de la acción farmacológica
La terminación de la acción de u n fármaco es resultado de
uno de varios procesos. En algu nos casos, el efeclo sólo dura
m ien tras el fá rmaco ocupa el receptor y la d isociación del fár-
maco y el receptor termina en fo rma automática el efecto. Sin
embargo, en muchos casos III acción persiste después que el
fármaco se d isocia, }'ll que por ejemplo alguna molécula de
acoplamiento aún está en su formll activu. En el caso de los fár-
macos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es
posible que el efecto persista hasta que se destruya el complejo
fárm aco-receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas,
como se describió antes para el ácido acet ilsalicilico. Ade -
más, muchos sistemas receptor-efector incorporan mecanismos
de desensibilización para prevenir la activación excesiva cuan-
do las moléculas agonistas siguen presentes por largos periodos
(véase el capítulo 2 para más detalles).
Para fu ncionar como receptor, una molécula endógena en pri-
mer lugar debe ser selectiva al elegir los ligandos (moléculas
de fármacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su
fllnción al u nirse, de tal manera que se altere la fu nción del
sistema biológico (célula, t~jido, etc.). La característica de se-
lectividad es necesaria para evitar la act ivación constante del
receptor mediante la un ión no sel~c t iva de vOlrios ligOlndos di-
ferentes. Está claro que la capacidad para cambiar la función
es necesaria para que el ligando tenga un efecto fa rmacológico .
El cuerpo contiene una gran variedad de moléculas capaces de
unirse con fármacos y no todas estas moléculas endógenas tie-
nen actividad reguladora. La unión de un fármaco co n una mo-
lécula no reguladora, como la albúmina plasmática, no produce
un cambio discernible en la función del sistema biológico, por
lo que esta molécula endógena pued e llamarse sitio de unión
inerte. No obstante, esta unión no carece del todo de importan-
cia, ya que afecta la distribución de la sustancia en el cue rpo y
determina la cantidad de fármaco libre que hay en circulación.
Estos dos factores tienen importancia farmacocinética (véase
también el capítulo 3).
Principios farmacocinéticos
En la terapéutica práctica, un fá rmaco debe ser capaz de llegar
al sitio de acción pretendido después de administrarlo por al-
guna vía conveniente. En muchos casos, el fárm aco activo es lo
bastante liposoluble y estable para administrarlo como taL Sin
embargo, en algunos casos debe administrarse un precursor quí-
mico inactivo que se absorbe y distribuye con facilidad, y que
luego se convierte en el compuesto activo mediante procesos
biológicos dentro del cuerpo. Este precursor químico se llama
profármaco.
Sólo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un fár-
maco directamente en el tejido en el que ejercerá sus efectos,
como la aplicación tópica de un agente anti inflamatorio a la piel
o mucosa inflamada. Lo más [recuente es que el medicamen-
to se introduzca en un compartimien to corporal, por ejemplo,
el intestino, y que deba desplazarse a su sitio de acción en otro
compartimiento, como el cerebro en caso de un agente anticon-
vulsivo. Para esto es necesario que el fármaco se absorba desde
el sitio de administración a la corriente sanguínea y que se dis-
tribuya a su sit io de acción luego de que atraviese varias ba-
rreras que separan estos compartimientos. Para que un fármaco
que se administra por vía oral tenga un efecto en el sistema ner -
vioso central, estas barreras incluyen los tejidos que conforman
la pared del intestino, las paredes de los capilares que irrigan el
intestino, la barrera hematoencefálica y las paredes de los capi-
hlres que irrigan el cerebro. Por último, después de ejercer su
efecto, un fármaco debe eliminarse a una velocidad razonable
mediante desactivación metabólica, por excreción del cuerpo o
por una combinación de estos procesos.
 C APiTULO I IntroJu.::ciÓn 9

•• • •• • •
•

A- •
• •
FIGURA 1 -5 Mecanismos de penetración farmacológica. Los r~fnla(OS pueden difundir pasivamente por cond uctos acuosos en las un iones Interce-
lulares (p. ej. zonas de oclusión, Aloa través de las membranas lipldlcas (B). Los fármacos con las caracrcrlStlcilS ;¡propiadas son llevado! ~l lnTt! l1o r o
al exterior de las células por transportadores (e ). Los fármacos co n dlflcult¡¡des para pasar a través de 1/\ membrl'lM I'ueden unlr~ ~on receptores en
la superflcle celula r (sitios de unión de co lor oscuro), ser rod eildos por la m embr~nIl (<"ndO<':itosis) y luego liberados dentro de 111 ce lulll, o expul~lIdoJ
en veslculas delimitadas por membrana fu era de la célula hacia el espacio el/tracelular (exocitosis, O).

A. Penetración base débil se expresa med iante la ecuación de Henderson-Has-

La penetración de los farmacos ocurre por varios mecanismos.
Es frecuente la difusión pasiva en un medio acuoso o lipídico.
pero hay procesos activos que participan en el desplazamiento
de muchos fármacos, sobre todo aquellos con moléculas dema -
siado gran des para difundir con fa cilidad (fig. 1-5).
1. Difusión acuosa. La difusión acuosa ocurre dentro de los
compartimientos acuosos más grandes del cuerpo (espacio in-
tersticial, citosol, etc.) ya través de las zonas de oclusión en la
membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos
sanguíneos por los poros acuosos, que en algunos tejidos per-
miten el paso de moléculas con peso molecular de hasta 20 000
a 30000 ' (fig. I -5A).
La difusión acuosa de las moléculas farmacológicas casi siem-
pre está impulsada por un desplazamiento a favor de un gradiente
de concentración descrito por la ley de Fick (véase más adelante).
Las moléculas del fármaco que están unidas con gmndes pro Id-
nas plasmáticas (p. ej., albúmina) no penetran la mayor parte de
los poros acuosos vascuJares. Si el frirmaco tiene carga eléctrica, su
fl ujo también depende de los campos electricos (p. ej., el potencial
de membrana y, en algu nas partes de la nefrona, por el poten-
cial transtub ula r).
2. Difusión lipidica. La difu sión lipídica es el factor Iimita n te
más importante de la penetración farmacológica por la gran can-
tidad de barreras lipidicas que septmln los compartimientos del
cuerpo. Como estas barreras lipldicas separan compartimientos
acuosos, el coeficiente de partición lipido:agua de un fárm aco
determina la facilidad con la que la molécula se desplaza entre
los medios acuosos y lipidicos. En caso de ácidos y bases déb iles
(que ganan o pierden proto nes con carga eléctrica según el pH),
la capacidad para desplazarse de un medio acuoso a urio lipíd i-
ca o viceversa varia con el pH del medio, ya que las moléculas
co n carga eléctrica atraen a las moléculas de agua. La proporción
entre la fo rma liposoluble y la fo rma hidrosoluble de un {¡ci do o
• los capilares del cerebro, testículos y de algunos otn)s tejidos se caracterizan
por la ausencia de poros que pcrmit~n la dlfusl6n anlosa. También pueden con·
tener altas ,nncentra,iones de oombas exportadoras de fármaco (bombas MOR;
\'éase d texto). Por Jo tanto, ~tos tejidos son sitios protegidos o "santuario.!-
p.ua muchos fármacos circulantes.
selbalch (véase el texto siguiente y la figura 1-58).
3. Transportadores especiales. Existen moléculas tra nspor-
tadoras especiales paro m uchas sustancias que son importantes
para la función celular y demasiado grandes o insolubles en lí-
pidas para difundir en forma pasiva a través de las membranas,
como los péptidos, aminoácidos y glucosa. Estos transpo rtado-
res producen el desplazamiento por transporte activo O difusión
facilitada y, a diferencia de la difusión pasiva, son selectivos,
saturables y susceptibles de inh ibición. Como muchos fá rmacos
son o se p arecen a estos péptidos, aminoácidos o azúcares natu-
rales. pueden usa r estos transponadores para cruza r las mem-
branas. Véase la figura l -Se.
Muchas células también conrlenen transportadores de mem-
brana mellaS selectivos que se especializan en expulsar molé-
culas extranas. Una familia grande de estos transportadores se
une con trifosfato de adenosillu (ATP) y se conoce como familia
ABe (cas ~te d~ unión COII ATP). !-I...stll fllmilia incluye (1 1(\ gluc.o-
proteína P, o tran sportador tipo 1 de resbtencia a llltiltlp1c$
fármacos (MDRI) que se encuentra en el cerebro, h;stículo~ y
otros tejidos, además de algunas células neopl¡\sicas resisteutes a
frinnaco.~ (cuadro 1-2). MoUculas transportadoru simib rcs de
la famili a ABe. los transponado rcs tipo proteína rdado nad a
con resistencia a múltiples f.irml\cos (MRP), tienen funcioneS
importantes en la excreción de algunos rá rmncns n IIll:> rnctnhll-
litos hacia la orina y la bil is, as! como en la H.>sislcnciu de ulgunos
tumores a los agentes quimioterapéuticos. Se han identilk,l.do
varias familias de transportadores más que no se unen .,;on ATP,
sino que usan gradicnlcs iónicos para transportar energla. Algu-
nos de estos (la familia tra nsportadora de sol uta lSLCJ) tienen
importancia particular t" 1I la captación de neurotransmisores a
tra\,es·de membranas de las te rminacio nes nerviosas. Estus úJli-
mos transportadores se J escribtm con mayor delalle en el cap!-
tulo6.
4. Endocitosis y exocltosls. Unas cuantas sustancias son tan
grandes o impermeables que sólo pueden entrar a las células por
endocitosis, el proceso por el cual la sustancia se une a un recep-
tor en la superficie celul ar, es rodeado por la membrana celular
y llevado al inte rior de la celul a cuando se desprende la vesícula
recién formada por el lado interno de la membrana. Entonces
la sustancia puede liberarse en el citosol por degradación de la
10 SECCIÓN 1 Principios básicos
CUADRO ' · 2 Algunas moléculas transportadoras importantes en farmacología
Triilnsportador ActIvidad fisiológica
NEl Recaptación de noradrenalina en las sinapsis
SEAT Recaptaclón de serotonina en las sinapsls
VMAT Transporte d e d opamina y noradrenalina hacia
vesículas adrenérgicas en las terminaciones
nerviosas
MOR1 Transporte de muchos xenobióticos fuera de las
cé lulas
MAPl Secredón de leucotrieno
MOR 1, DrOleiru.-l d¡o, re~l~en~1lI a miJltlpl~ fiirmac~ MRP-l. pfOl~"",-l rdMion.6da con resislenc ÍII • múlt i¡Mos fárm.Kos; NET, uanspClfladOJ di! noradrl'flalin~; SERl. lranspOn<ldo< en
la recaDla~lon de ~rotonina; \'MAl. Iransponadorw:slCula. de monoaminu
membrana vesicular (fig. ] -SD). Por este proceso se trans-
porta el complejo que forma la vitamina Bu con una proteína
tra nsportadora (factor int rlllseco) a través de la pared intesti-
nnl hacin la sangre. De igual manera, el hierro se transporta a
los precursores eritrodticos que sintetizan la hemoglobina, en
conjun to con la proteína transferrina. Para que este proceso
funcio ne debe haber receptores específicos para las proteinas de
transporte.
El proceso inverso (exocitosis) permite la secreción de muchas
sustancias fuera de las células. Por ejemplo, muchos neurotrans·
misores se almacenan en vesículas limitadas por membrana en
las terminaciones nerviosas para protegerlos de la destrucción
metabólica en el citoplasma. La activación adecuada de la termi-
nación nerviosa produce fusi6n de la vesícula de almacenami en -
to con la membrana celular con expulsión de su contenido hada
el espacio extracelular (cap. 6) .
B. Ley de difusión de Fick
El flujo pasivo de las moléculas en favor de un gradiente de con-
centraciÓn se describe con la ley de Fick:
Flujo (moléculas por unidad de ti empo) =
(e _ e ) x Área x coeficiente de permeabilidad
I 1 Espesor
donde el es la concentración más alta, e2es la concentración
más baja, área e5 la su~ rfi cie a través de la cual ocurre la di ·
fusión, el coeficiente de permeabilidad es una medida del de5·
plazamiento de las moléculas de fá rmacos en el medio donde
difunden y el espesor e5 el grosor (longitud) del trayecto de di-
fu sión. En caso de d ifu5ión en lípidos, el coeficiente de partición
lipido:agua es un factor de terminante de la movilidad de la sus·
tancia, ya que determina con qué fa cilidad el fármaco entra a la
membrana lipídica desde el medio acuoso.
C.lonización de ácidos y bases débiles;
la ecuación de Henderson·Hasselbalch
La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos
del agua y prod uce un complejo polar. relativamente h idrosoluble
e insoluble en lípidos. La difusió n en lípidos depende de una Ií·
posolubilidad relativamente alta, y por ta nto la ionización de los
Importancia farmacológica
Efector para cocaína y algunos antídePfesivos trklclicos
Efector de inhibidares selectivos d e la recaplación de seratonina y
algunos ant¡depresivos triclclicos
Efector de la reserpina
El aumento de expresión confiere resistencia a ciertos fármacos
antineoplásicos; su inhibición aument a la concentración sa ngl,llnea
de digoxina
Confiere resistencia iiI ciertos fármacos anlineoplásicos y antimicóticos
fármacos puede reducir mucho su capacidad para penetrar las
membranas. Un porcent[lje muy alto de fármaco s usuales son áci-
dos o bases débiles (cuadro 1-3). Con respecto a los fármacos, la
mejor definición de un ácido débil es el de una molécula neut ral
que puede disociarse en forma reversible en un anión (molécula
con carga negativa) y un proton (un ion hidrógeno). Por ejemplo.
el ácido acetilsalicí1ico se d isocia de la siguiente manera:
e SH70 2cOOH ;:::: CeHP1eOO- + H+
Ácido ASA Protón
acetilsalicftico ani6nico
(ASA) neutral
Un fármaco que es una base débil puede definirse como una
molécula neutral que puede formar un catión (molécula con
carga positiva) al comb inarse con un protón. Po r ejemplo, la pi-
ri metamina. un agente antipalúdico. se somete al siguiente pro-
ceso de asociación·d isociación:
C11H ll C1Nj NH¡ - ;:::: Cl lH ll CIN]NH 1 + HI
Pirim etamina Plrimetamina Protón
ca ti6n ica neutral
Nótese que la fo rma del ácido débil unida al protón es la for -
ma neutral, más Iiposoluble, mientras que la forma sin el protón
de una base débil es la forma neutral. La ley de acción de masa
requiere que esta5 reacciones se desplacen a la izquierda en un
ambiente ácido (pH bajo. exceso de proto nes dispo nibles) ya la
derecha en un ambiente alcalino. La ecuación de Henderson-
Hasselbalch relaciona la proporción de ácido débil o base débil,
un ida o separada de un protón, con el pKa de la molécula yel pH
del medio de la siguiente manera:
(Disociada)
Log (No disociada) = pK. - pH
Esta ecuación se aplica tanto a fármacos ácidos como alcali-
nos. La inspección confirma que mientras más bajo sea el pH con
respecto al PI\., mayor será la fracción del fárma co en su forma
d isociada. Como la fo rma sin carga es la más Iiposoluble, más
porcentaje de un ácido débil estará en la fo rma Iiposoiuble en
un pH ácido, mientras que una mayor proporció n de un agente
alcalino estará en su fo rma liposoluble en un pH alcalino.
 CAPiTULO 1 I nlrnclucdón 11

CUADRO 1-3 Constantes de ionización de algunos fármacos usuales

Fiirmaco pK.' Fármaco pK. l Fármaco

oK"
Ácidos débiles Bases débikts Bases débiles Icon1.)

Paracetamol 9.5 Salbl.ll amol 9.3 Isoproterenol 8.6

Acetazolamida 7.2 Alopurinol 9.4, 12.3~ lidocafna 7.9

Ampicilina 2.5 Alprenolol 9.6 Metaraminol 8.6

Ácido acetilsalicillco 35 Amilorida 8.7 Metadona 8.0

Clorol iazidil 6.8,9.41 Amiodarona 6.56 Melanfelilminil 10.0

Clorp ropilmida 5.0 Anf etilmina 9.8 Metildopa 10.6

Ciprofioxacina 6. 1, 8.7 l Atropina 9.7 Metoprolol 98

Cromoglicalo

Ácido etacrinico

Furo 5e midil
2.0

2.5

3.9
6upivacaína

Clordiilzepóxldo

Cloroquina
..
8.1

10.8,8.4
Morfina

Nicotina

Noradrenalina
7.9

7.9,3.1 1

8.6

Ibuprofeno 4.4,5.21 C lorfen iram i n ~ 9.2 Pentazocin a 7.9

levodopa 2.3 Clorp romazina 9.3 Fenilefrina 9.8

Melolrexilto '.8 Clonidina 83 Fiso5tigmina 7.9, 1.81

Metildopil 2.2,9. 21 Cocaína 85 Pilocilrpina 6.9,1.4'

Penicilamlna 1.8 Cod eína 8.2 Pin dolol 8.6

Pentobarbital 8.1 Ciciizina 8.2 Proca inamida 9.2

Fenoba rbilal 7.0 Desipramina 10.2 Procaína 9.0

Fenitoína 8.3 Diazepam 3.0 Prometazina 9.1

Propiltiourac ilo 8.3 Difenhidramina 8.8 Propranolol 9 ..

Ác id o sa licllico 3.0 Difenox ilato 7.1 Seud oefed ri na 9.8

Sulfadiilzina 65 EfeOrina 9.6 Pirimetamina 7,0-7,3)

Sulfapiridina ... Adrenalina 8.7 Quinidina S.5,4.41

Teofili na 88 Ergot amina 6.3 Escopolamina 8.1

Tolbutilmi da 5.3 Flufenazin a 8.0,3.9 2 Estr icnin a 8,0,2.3 1

Warfarina 5.0 Hidralazina 7.1 Terbutalina 10.1

Imiprilmina 9.5 TIoridazina 9.5

'El PI<. ."el pH en el q...e existe la mi,ma COr><;enu.,IÓn de 1, form~ ioniuda y la noionlud • .
lMh d~ un grupo ionlzable.
l Pun to i,oeléct r¡co.

Este principio tiene aplicación en la man ipulación de la ex-
creción renal de fármacos. Casi todos los fármacos se fih ran
en el glomérulo; si una sustancia está en su forma liposolu -
ble durante su paso por el túbulo renal, un porcentaje impor-
tante se reabsorbe po r difusión pasiva simple. Si el objetivo es
acelerar la excreción del fá rmaco (p. ej., en caso de sobredosis
farmacológica) es impo rtan te prevenir su reabsorción en el
túbulo. A menudo esto puede hacerse mediante el ajuste del
pH uri nario para asegurar que el compuesto esté en su forma
ionizada, como se muestra en la figu ra 1-6. Como resultado
de este efecto de partición, el fármaco queda "atrapado" en la
orina. Por tanto, los ácidos débiles casi siempre se excretan COIl
más rapidez en la orina alcali na, en tanto que por lo general
las bases débil es se excretan más ráp idamente en orina ácida.
Otros liquidos corporales en los que las diferencias en el pH
con respecto al pH sanguíneo pueden producir atrapamien to
12 SECC iÓN 1 Principios básicos

r . . 1Ii"-_ . . ~AI • • I ~ ~ "' ~

pH urinario
60

Difusión H
H I de lípidos 1
0.001 mg R-N-H
1
. ",
R- N- H
0.001 mg

0398 mg
"lt R-N- H
H
1,
R- N- H
H
r"'
l.
10mg

Total 0.399 mg Total

10mg

FIGURA 1 -6 Retención de una base débil (metanfetamlna) en la orina cuando esta es más ác ida que la sangre. En el caso hipotético ilustrado, la
fOrma no carg<lda difusible del fármaco se equilibró a ambos lados de la membrana, pero la concentración total (forma cargada má, la no cargada) en
la o rina (más de 10 mg) es 25 veces más alta que la sa nguínea (0.4 mg).

CUADRO 1-4 Líquidos corporales con potencial para "atrapar H fármacos por el fenómeno de partición de pH

líquido total: índ ices de líquido total: ¡ndlces d e

concentr¡¡ción S<lInguínea concentración sanguín ea
para su lfadiaz inil p il ra pirimetaminil
Liquido corporal Int.rvillo de pH ('cldo, pK. 6.5)' (base, pK. 7.0)'

Or ina 5.0-8.0 0.12- 4.65 72.24-0.79

Leche materna 6.4-7.6' 0.2- 1.77 3.56-{).89

COntenido de yeyuno, íleon 75-8.0 1 1.23-3.54 0.94-0.79

Contenido gástrico 1.92- 25gl 0.114 85993- 18386

Sec reciones prostáticas 6.45-7.4' 0.21 3.25- 1.0

Sec roe , ionoes v~i na le$ 3.4-4.2 3 0.11' 2848-452

' lol ind i(el entre ~ I fé~n n i ~¡"¡11I ~ r'III d lsocl.lde en e l liqu ido {o rporal5e calc ularon con cada uno de los extremos de pH cit.lelos; le usó un pH ,anguinl'() d\' 7.4 p¡!r~ \'1¡ndice
'""9re~" r"",oo. Por ~¡"mp lo, 1" proporci6n e r;M:SI\ngre ~ n ~ltado de e<'JlJilibri6 PM~ !Ulf~d l ~lIM e! 0.1 2 cen un pH urina rio de 5.0: ella proporción ~! dI' 4.65 con pH urinario de 8.0. Pcr tanto,
t i a\r~pamÍ\1nt" d.. ,ulladi. , i"" y.u ucrt<:i6n """ mucho m., efici..,-,te, en ¡,., OfÍM ~Icali n/J.
'lenlner C (edJ'~9yScimtific f,,~ln vO I I, 8th ed, (lb" Ge!9Y, 1981.
160wman Wc. Rand MJ: f\«¡WoJ! vfPltQ,mocoJogy, 2nd ed. 81i1 ckwelt 1980.
'<:i1mblo in'ignilkante "'" l.... proporcion ••• n .. 'nt ...... dlo de pH fi';"lógico.

o reu bsúrción son el contenido del (!~tómago y el intestino del·
gado; IH leche materna; humnr acunso y secreciones vaginales
o prostáticas (cuadro 1-4) .
En el e~ tudi o d e caso presentado al principio de este capí·
lu lo. el pacie nte ~e administró a sí mismo una sobredosis de
metanfetami nas que son bases débiles . Este fármaco se filtra
co n li bertad en el glomérulo, pero puede reabsorberse poco
después en el túbulo renal. La administración de cloruro de
amonio acidifica la ori na, con lo que se convierte un mayor
porce ntaje del fármaco a su forma disociada, con carga elée-
triea. que se reabsorbe poco y, por tanto, se elimina con más
rapidez."
Como se sugiere en el cuadro 1-3, muchos medicamentos son
bases débiles. La mayor parte de 'estas bases son moléculas que
contienen un grupo amino. El nitrógeno de una amina neutral
tiene tres átomos relacionados con él. más un par de electrones
no compartidos (véase la imagen que se muestra a continuación).
• No tod~ los expert~ recomiendan la diuresis forzada y la manipulación del pH
urinario d~spul'5 d~ la :;obredosls de mttanfetamina por el riesgo de daño renal .

Los tres átomos pueden ser un carbono (designado "R") y dos
hidrógenos (amina primaria ). dos carbonos y un hid rógeno
(amina secundaria) o tres atomos de carbono (amina terciaria).
Cada u na de estas tres formas puede uni rse en forma reversible
con un protón mediante Jos electrones no compartidos. Algu-
nos fárma cos tienen un cuarto enlace carbono-n itrógeno. son
aminas cuaternarias. Sin embargo. la am ina cuaternaria tiene
una carga permanente y no tiene electrones sin compartir con los
cuales pueda u nirse en forma reversible con un protón. Por
lo tanto, las aminas primarias, secundarias y te rciarias pueden
uni rse en forma reversible con protones y su solubilidad en lí-
pidos varia con el pH, pero las aminas cuaternarias siempre se
encuen tran en su forma cargada. poco liposoluble.
Primaria Secundaria Terciaria Cua ternaria
H R R R
R:N: R: N: R: N : RN:R
H H R R
Grupos farmacológicos
Sería imp ractico aprender todos los hechos pertinentes sobre
cada uno de los muchos cien tos de fármacos mencionados en
este libro y, por fortu na, no es necesario. Casi todos los cientos
de fárm¡lcos disponibles en la actualidad pueden clasificarse en
unos 70 gru pos. Muchos de los compuestos de cada grupo tie-
nen accio nes farmacodinámicas muy sim ilares}' sus propiedades
farm acocinéticas ta mbién son mu y parecidas. En la mayor parte
de los grupos pueden identificarse uno o más fármaco s proto-
típicos que ejemplifican las características más importantes del
grupo. Esto permite la clasificación de otros fármacos importan-
tes del grupo como variantes del proto tipo, por lo que sólo debe
aprenderse con detalle el prototipo y. para los agentes restantes,
sólo las d iferencias que tienen con el prototipo.
Fuentes de información
A los estudiantes que desee n revisa r el campo de la farmacolo-
gía como preparación a un examen se les sugiere revisar la obra
Pharmacology: Examina/ion and Board Review, de Trcvor, Kat-
zung y Masters (McGraw-HiII, 2007). Este libro presenta más
de 1 000 p reguntas y explicaciones en el formato USMLE. Una
breve guía de estudio es USMLE Road Map: Phannac%gy. de
Katzu ng y Trevor (M cGraw-Hill. 2006). RQlld Map contiene nu-
merosos cuadros, figuras, mnemotecnias y viñetas clínicas del tipo
USMLE.
La bibliografia al final de cada capitulo se eligió para propor-
cionar revisiones o publicaciones clásicas, o información especí-
fica a csos capítulos. Las mejores respuestas a las preguntas más
detalladas relacionadas co n la investigación básica o c¡¡nica se
obtienen en las publicaciones que cubren la farmacol ogía general
CAPITULO 1 Introducción 13
y cspecialidades clínicas. Para el estudiante y el médico se reco-
miendan tres publicndoncs periódicas como fuenh:s muy útiles
de información actualizadn subre fá rmacos: Tlle New Englatul
Joumal of Medicine, que publica gran parte de la investigación
c1inica relacionada con fármac os, así como revisiones frecuentes
de temas farmacológicos; Th e Medical Lefter on Drugs and Thera -
peutics. que publica revisiones críticas breves sobre tratamientos
nuevos y antiguos, en su mayoría farmacológicos, y Drugs, que
publica revisiones extensas de fármacos y grupos fa rmacológicos.
También deben mencionarse otras fuentes de información
pertine ntes a Estados Unidos. El "prospecto de envase" es un
resumen de informa ción que el fab ricante está obligado a incluir
en el envase para venta; la Physicians' Desk Reference (PDR) es
un compendio de prospectos de envase publicado cada año con
suplementos semestrales. Se vende en librerías y se entrega de
manera gra tuita a los médicos titulados. El prospecto de envase
consiste en una breve descripción de la farmacología del pro-
ducto. Este folleto contiene mucha info rmac ión práctica y tam-
bién se usa como medio para trasladar la responsabilidad legal
por reacciones farmaco lógicas adversas del fabri cante al médico
clínico. Por lo tanto, el fabricante casi siempre en umera todos
los efectos tóxicos reportados, si n importar qué tan raros sean.
Micromedex es una página electrónica de amplia suscripción
mante nida por Thomson Corporatio n (h ttp://dinical.thomson-
healthcare.com/products/physiciansl) . Proporciona descargas
para agendas electrónicas (PDA ), información en línea sobre
dosis e interacciones de fármacos, así como información toxico-
lógica. Un manual trimestral útil y objetivo que presenta infor-
m ació n sobre toxicidad e interacciones farmacológicas es Drug
¡'zteractioMs: Analysisand Ma nagement. Por último, la Food aMd
Drug Administra/ion tiene una página electrónica que presenta
noticias sobre aprobaciones recientes de fármacos, retiros, ad-
vertencias, etc. La dirección electrónica es http://WW\\'.fde.gov. El
programa de seguridad fa rm acológica MedWatcJz es un servicio
grat uito de not.ificación por correo electrónico que presenta no -
ticias sobre advertencias y retiros far macológicos. Las suscrip-
ciones se obtien en en http://service.govdelivery.com/service/
use r.html?code= USPDA.
BIBLlOGRAFIA
Drug lnteractions: Alwlysis and Mmlagemen! (qullrterly). Wolters
Klu ..... er Publications, 111 Westporl Plaza. Suite 300, SI Louis, MO
63146.
Pharmacology: Examina/ion 6- Board Review. 7th oo. McGraw-HilI Com-
panies, Inc. 2 Penn Plaza 12th Floor, New Yo rk, NY 10121-2298.
Symposium: Allosterism and collateral efficacy. rlPS 2007,28(8): entire
issue.
USMLE Road Map: Pharmacology; MI:Graw-HilI Companies, In!:, 2
Penn Plaza 12th Floor, New York, NY 10121 -2298.
The Múiical Letter on Drugs and Therapeutics. 56 Harrison Street. f\cv..
Rochelk, NY 10801.

Receptores para fármacos
y farmacodinámica
Mark von Zastrow, MD, PhD
YHenry R. Bourne, MD
Los efectos tóxicos y terapéuticos de los fármacos se deben a sus
interacciones con las moléculas del paciente. La mayor parte de
los fármacos actúa porque se asocia con macromoléculas espe-
cíficas de maneras tales que alteran las actividades bioquímicas
o biofísicas de las macromoléculas. Esta idea, que tiene más de
un siglo de antigüedad, está incluida en el término receptor: el
componente de una célula o un organismo que interactúa con
un fármaco e inicia la cadena de fenómenos que conduce a los
efectos observados de un medicamento.
Los receptores se han convertido en el centro de investi-
gación de los efectos farmacológicos y sus mecanismos de ac-
ción (farmacod inámica) . El concepto de receptor, extendido
a la endocrinología, inmu nología y biología molecular, ha
sido esencial para explicar muchos aspectos de la regulación
biológica. Ya se aislaron y caracterizaron con detalle muchos
receptores para fármacos, 10 que inicia el camino hacia la com-
prensión precisa de las bases moleculares de la acción farma-
cológica.
El concepto de receptor tiene consecuencias prácticas im-
portantes para el desarrollo de fármacos y para tomar deci-
siones terapéuticas en la práctica clínica. Estas consecuencias
constituyen la base para entender las acciones y aplicaciones
clínicas de los fármacos descritos en casi todos los capítulos
del libro. En pocas palabras, pueden resumirse de la siguiente
manera:
¡. Los receptores determinan en gran medida las relaciones
cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco
y los efectos farmacológicos. La afinidad del receptor para
la unión con un fármaco determina la concentración reque-
rida de un compuesto para formar una cantidad significativa
de complejos fármaco-receptor, y el número total de recep-
tores podría limi tar el efecto máximo que puede tener un
fármaco. , y e~pecincidad de la fo rma y carga eléctricll. La estructura de
2. los receptores son los que explican la selectividad de la
acción farmacológica. El tamaño, forma y carga eléctrica
de un fármaco determinan si se unirá y con qué afinidad
a un receptor particular entre una gran variedad de sitius
de unión con diferencias químicas existentes en una célula,
tejido o persona. Por consiguiente, los cambios en la estruc-
CAPÍTULO
tura química de un fármaco pueden aumentar o disminuir
en mucho las afinidades de un nuevo fármaco por distintas
clases de receptores, con alteraciones consecuentes en los
efectos terapéuticos y tóxicos.
3. los receptores median las acciones de los agonistas y an-
tagonistas farmacológicos. Algunos fármacos y muchos li-
gandos naturales, como las hormonas y neurotransmisores,
regulan la función agonista de las rnacromolécuJas recepto-
ras; esto significa que pueden activar al receptor para que
emita una seii.al como resultado directo de su unión con
él. Algunos agonistas activan un solo tipo de receptor para
producir todas sus funciones biológicas, mientras que otros
inducen una función selectiva del receptor más que otra.
Otros fármac os actúan como antagonistas farmacoló -
gicos; o sea, se unen con receptores pero no activan la ge-
neración de una señal. Por consiguiente, interfieren con la
capacidad de un agonista para activar al receptor. El efecto
de uno de estos antagonistas "puros~ en una célula o en un
individuo depende por completo de que impida la unión de
moléculas agonistas y bloquee sus acciones biológicas. Otros
antagonistas suprimen las señales basales ("constitutivas")
de los receptores, además de prevenir la unión del agon ista.
Algunos de los compuestos más útiles en la medicina clínica
son antagonistas farmacológicos.
NATURALEZA MACROMOLECULAR
DE LOS RECEPTORES
FARMACOLÓGICOS
Casi todos los receptores son proteínas, tal vez porque la es-
tructura de lo~ polipéptidoH permile la diversidad necesaria
los receptores es muy varinble y pu ede id entiflcnrse de muchas
maneras. Por lo general, lfl unión de los fi'Írml1co s se IlSlIbll pllr!l
identificar o purificar receptores de extractos histicos; por con-
siguiente, los receptores se descubrieron en fechas mÁs rccie nte~
que los fármflcos qtle se un en n ellos. Sin embargo, los l1vanccs
en la biología molecular y la identifknción de la secuencia en el
15
 'a¡Uaw e"',I)i!dsaJ "')j I. OS'J 3 UOJ ueJ!pu! as OW!XIlW la p pel!W el sa JoldaJaJ lap u9ped nJo el a p ODa].a la anb srl ua o)ewJ ~j
lap saUopeJIUaJU OJ S!?l '(9) op!un oJeWJ~j-JoldaJaJ o (y ) o)eWJ~j lap ODaja la ¡, eJ!6 910JeW JIJj u9!JeJ}uiJUOJ el aJIUa si uopelil l:.l L-l Vltn91:1
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§ 1.
O·, O·,
aIUnSUO:) elS:1 'ClU!X'¡lW u 9:un e l ap pClIUl CI CAJJ sqo <lS <Job el tlO' <lSl!qp'SOp Jp Jnd Á CJIpu<ts s;¡ opnu::nu e OP:;IP m Á O'tltul'J
UJ alG B OJeWJ?j lap U9 PEJIU:JJUO:) El C1U~;JJdJl ( o~G![! n~ ap un :;IP U9pUIUJ:)UO:) III ;)JIU;) UI}¡::Hl¡<lJ cl 'sup"C¡UJlUO' U;)!q O.lJ
u,?p epOS!pJp a¡uelSUO;) P)l Á (~Jq!l O;)eWJ Vj I"P sellll ;¡\ U3lU ~ ! U _!" II! S'eW~IS ! S UJ ' o5JIlqWJ u lS ' llf,)¡dlllO:l J;)S ;)pan d :I¡qllN:JSqo
-gU! s;)u opeJIU<I:)UO:) ua O;:lelUJYJ IJ UO? SOp!Un SO!l!S 'e,)s O) SJJ c:)\U!P "Cls;md s¡u el Á u ?eWJn un "1' S!SOP el a~lu<l u9p"ClJJ \!']
-olda:);)J Soms So¡ " p ]nOI U9peJlUJ:)uOJ III e:)!pu! ~'S ;)nb el UiI
'dlS3ndS311 V, A OJVwlly~ '3a
')¡ + ) - B NQIJVIIJ.N3JNOJ V1 311J.N3 NQIJV1311
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:n8o IYUC U9pEnJ<l eu n ilqpJSJp OlUO:) 'sa¡uJ!:)ed SOl
Á S I -lIW1~!J e¡ UJ eJ1SJnW "S OlllO:) 'e:::»~ (op\un ou) ;uq!1 o :)ew UJ SO:l eWJ ~j SOl J p SO:l!X91 Á sO:J!ln;x!llJa¡ SOP;)j<l SOl ap ao\e p sal
-Jjlj Jp u9pu.r¡ U;)'UO;) el UOJ eUOpe¡al as (S) SJJOldJJJJ sOl UO;:l -u e u!U1J;)¡J p owm s;)Jo¡daJJJ CE' Á 'sa¡uellodw! SOJ I!W1YJ eJcd
op!un OJCWJ?j P 'sewa¡s¡s SO¡S<l u3' 'JO¡d,,)JJ-0:)CW1Jlj SeWaIS¡S SO:)Ull¡q mpu!Jq Jnb eJ!wJnb u9pez![t1l¿aS ilp SOUIS!UC:lJW "p
soq :)n w UJ u 9pcdn:)0 u¡sJndns e¡SJ JClUJYU O:) Jp uy e JOldJJilJ SJ¡Uilu odwo, Á SIllOpe]nSJJ seup¡oJd OillOJ s;)JoldJ:)Jl (l ~e, ¡S
¡J eJed SOA!PC)PCJ so puc8n o pcs n u eq J$ 'o:)!89[O:JCWJEj JOldJ:) -9]m ewJl!j elsJnd saJ el Á o:)ew J YJ u n ~p U9 p IlJ\UJ:) u o:) e¡ ;)JIU;>
-al p Jod lD!lsjl;)l:)eJe:) pep!uye eun UOJ se, !59¡OlQ se]n:)~¡ow eA!lI!¡¡ ¡uen:) u9pe¡JJ e¡ ap SJIUeU¡ WJa¡ap OWO;) sJJolda;);}l ( 1
ap e lU p S!p ase!, eun UOJ (..lednJoJ aSJ!un [e UCI)IJe sOJ!ii9rO:J :pep!!J¡dwo, Jp UJpJO U" uel u<lsJJd;)s Jn b 'OJ!¡{910)CUllCj 101dJ)
-eWJej sllls!u o8e SO] Jnb JJa¡8ns ezuc[JlU')S elsa: ' epcu)wJJ¡J p -JJ ¡JI' u 9punj e] al' sO¡)J dse SJJl SO] UD:) llleJl o]nl!dlD <llsg
PCp!ugc eun Jp stl¡n:)~¡ow sop JJI UJ ugpCpJ el aq!J~p ¡mb 'ses - (O ~OleWe U U!!Iue un 'eup¡q:)¡OJ llJed 1Olda:>.JJ
-IlW ~p u9P :)e:J p ÁJ¡ e¡ e J:)JJed JS eJ!l9<lJad !q u9!JepJ elsa: ' eun"qn¡ "fa 'd) S<l[e.lOpOllSJ se uP l0 Jd Á (SOJ!lVl¡8!p sme!pJ U
'OW¡X1J W SOP1S9'"~ s011JJed eueJqw<lw ilp JO ldaJJJ ¡a 'esedlV t )l' t eN
O¡J;:IjJ lJ P %OS P "JllpoJd Jnb O:)ClUl y) lJP U9!)e11UJJUO;l el S;) "fa 'd) SUJo p"CtJodsueJl stlufJ10Jd ~ (O ¡ \!XdJ 1 0 l () 1lI UJ I!iy]do;!u
05:)3: Á o)\!WJ~j P UD:) ~SJpllpoJd Jpand anb l!lU!XjlLU l!lSJ ndSJJ - pue iI\uaSe 1" l!Jed JO¡d:l, JJ ¡;¡ 'OleIOjOJp¡q¡P ::Ip usepnp<lJ "fa
el sa ~1W3 ':::> u,?peJ1U"'UOJ el UD' o peAJasqo Oj:),])J la sa '3 ;)PUOP 'd) o:)elUJ ~j un Jp U9!u n 111 Jod (;JSJIM!pe 'opn uaLU e SOU:lW O)
;)SJ!q!qlf! ua pand anb 'li'Ctu!ZU:I u'Án pu! so, ¡89 10;:leWluJ SiUO I
(5 )3 +J · dJ:);¡J omOJ ScpC)YHU;'P! UJ!q \1,{ Sllu):l ¡uJd Jr S<lSl1l' S\1J10
~3
) X <1<"3 'CJ\~Q¡o" eulJe.j ut;>p,'t Á U,?!,l!%H
- C!,!'*' JI' sows!u e:J<lJ.\, epmlll!Il JO!J:ll¡n W?!,»S 'tun U;l u,)'!IJ:.>Sa p
:u9p ell:>d illU;)!n8¡s el ul)&ls (V I -l -iiy) eJ!I~J Jdll[ ;JS SJlOpr.lnSaJ S'aJOld:¡:l<I.l SOIS;¡ ~p sO'lltrynOO¡q sows¡ue,),]w Á
\!.un;) tlun uo:) ;)q!JJS;:Ip ilS OIJ"jJ n s Á o :"leu I1~ un Jp U9pIlJ¡U;» S"lBITI')aIOUl seJn pn _q~;¡ S'tl 'S'ntt) SJ!1.U sO;)!lLlyduJ,)J SJI U;:¡X'U SOl
-UOJ C[ allU;! U9 p e ]JJ ll¡ 'Oi}!" U! O Sólleap! StllUJ¡S!S U:I 'n¡s.mds.JJ "'p SOlpmu ap SOP;¡P ~O ¡ 't!p;¡m S ~lJ O ld;lJ')J ~p ;)S\1I) uw:¡: -SUUUU1
e¡ UJ o u n8¡e O¡UJWIlIl e8u;)¡qo as o u eÁ anb se¡ uro S!$OP " SJln -JOll Á SilP!O'Cloe 'S:JJOS ! W SU \U~o.lIl~ 1I OLUO;) 'SllU;)~9PU'] SU:lIW
-ut!' It! ua p;)od '¡eug ¡e !aÁnu!ws! p e¡SanclSJl e¡ u a OIUaUlJl:l UI -Job sarr.\!:3S a p S3UO!JJe se1 ue¡p'lU ')1\ b ' ''Il"JOp UI"j"" SlI u,;JltJ.ld
¡J 'S¡SOP ser UCIUJWnll aWl0j Uo:) 'JlUlllsqo 0N 'slsoP cl C Cj:);>J uns sopeZp3peJe, JOf;lm SO'lS9Io,e-LUJ19 SJJo¡cl;J);)J SO'I
-lP u 9pJOdOld ua U1l1UilWne JJd w;}!s !SIl:) o:)ew l Y1 un <lp se[cq 'SOJeillJ~:l
S!SOP e se¡sJnds;)J se] 'SOPIl¡U! sJluJped o sJ¡ew!ull UJ OS~!,UI SOAa nu al' 0IlOHllSdp p Clcd S;)I!W SOA!l'(qo J;)5 ullJ1pod _{ 'UJ :)
-OUO:Jsap as UI,'Ie sopueSu sns ;¡nblOd!SIE! sopeWll11 ' "souej.l ¡mq ~
Se¡s!uo6e UO) Jo¡ da)aJ lap saJolda;);J.l SOSJ;)A!P 11'! )Y!lU;)P! 9!1!lUJ:KI U?!qwu,L 'Ullqlld!J!IUU
U9!Un t. opaJa-u9peJ¡Ua)UO) ap se/unJ JS Jllb So¡ ;)P s~J o¡dJJaJ ;'Ip p'l'!p!SJ;M¡P JoÁuw -eUIl !JI;:" 'JJ onan:!
-SJ .qSJ 'SOPPOUO:l sonwJYj soqJIlW uJed 'e:)\w¡nb u 9P:)Jlap
J p SOP01?W UO' SOIlJ UO;) u;)un ;)S anb So:)eUlJ1JJ SO l U p.Il0JJ(~sap
'sa¡u;)ped SO¡ I! sOJewJJlj Ul!llS!Ulwpe as opuen J UJJ .,s ~ pJe¡ SI,lW Á ' (so ppouo,) S<lJOldaJaJ SOl lO UOJ e!:)u;)nJ;)S 'el UJ
-npoJd JS Jllb 01'::11" 1a Á S¡SOP el"n uól se[iI¡dmo, $jllU SJUO!J<1!.JJ u,SoloWOlj n UJ!llJnJlsa ni ap U9P'!pJld III alUp.I1'~ttI SJJOl<b,JJ
ser eJed o¡dpu )Jd 1" SJ Illap! U9ptll;}1 e¡sg '1l)!lywalclU U9 !SpJJd UJJqnJSJp ;:lS IlJ04V 'UJplO 3\S;) l!lJ<lAU! -e uOJezJdw;¡ cÁ -eWOU;)S
SOJIsyq so¡dpU!ld 1 NQJ:D3:S 91

caracteriza la afinidad del receptor para unirse con el fármaco
en forma reciproca: si la Kd es baja, la afinidad de u nión es alta
y viceversa. Es posible que Eeso }' Kd sean idénticas, pero no es
necesario que sea así, como se explica más adelante. Los datm
de la dosis-respuesta a menudo se presentan en una gráfica del
efecto farmacológico (ordenadas) contra el logaritmo de la dosis
o concentración (abscisas). Esta maniobra matemática transfo r-
ma la curva hiperbólica de la figura 2-1 en una curva sigmoidea
con una porción intermed ia lineal (p. ej., fig. 2-2). Esto am plía
la escala del eje de la concentración en concentracion es bajas
(donde el efecto cambia con ra pidez) y la comprime en la región
de concentraciones altas (donde e! efecto cambia con lentitud),
pero no tiene importancia biológica o farmacológica especial.
Acoplamiento receptor-efector
y receptores de reserva
Cuando u n agonista ocupa un receptor, el cam bio resulta nte en
la conformación es sólo el primero de m uchos pasos necesarios
para producir una respuesta farmacológi ca. El proceso de trans-
ducción que vincula la ocupación de un recepto r por un fárma-
co y la respuesta farmacológica a menudo se denomina acopia-
miento. La efi ciencia relativa del aco plamiento ocupación- res-
puesta depende en parte del cambio inicial en la conformación
de! receptor; por tanto, puede considerarse que los efectos de
/
EC50 (A)
/
EC&I) (B)
/"-
EC5Q (C) EC!>(I (D,El '" I«j
Concentración de agonista (C)
(escala logarltmica)
FIGURA 2 -2 Transformación logarítmíca del eje de la dosis y
demostración experimental de los receptores de reserva usando
distintas concentraciones de un antagoniSt.l lrreVersible. La curva A
muestra respuesta agonista en ausencia de antagonista. Después del
tratamiento con una concentración baja de 21ntagonista (curvi!l_B), la
curva se desplaza a la den!cha. Si n em bargo, se conserva la capaCidad
de respuesta máxima, ya que los receptores dispo nibles restantes aú n
rebasan el numero requerido. En la curvil e, que se produce después
del triltamlento con una concenuación más alta de antagonista, los
receptores disponibles ya no están -en reserva", sino que apenas son
suficientes paril mediar una respuesta máxima no disminuida. Con-
centraciones todavía más altas de antagonista (CUNas O y E) reducen
el número de receptores disponibles hasta el pun to que la res puesta
máxima dismi nuye. La EC so aparente del ilgonista en las curvas O y
E puede aproxirnilrse iI la Kd que caracteríza la afin idad de unión del
agonista por el receptor.
CA PITULO 2 Receptores para fdrmncos)-farm acodimimka 17
los agonistas totales tlenen un acoplamienLo más eficiente con
la ocupación dd receptor que los efectos de los Agonistas par-
dAles (descritos en el texto más adelante). La eficiencia del [ICO
phuniento también drpende de los fenómenos bioquim icus que
Iraducen la ocupaciÓn del receptor en res pue ~ta celular. A ve ce~,
el efecto biológico de los fármacos tiene una relilción lineoal con el
núme ro de recepto res unidos. A me n udo esto es válido para
los conductos ión icos regulados por fármacos, como aquellos
en los que la corriente iónica producida por el fármaco es direc-
tamente proporcional con e! número de receptores (cond uctos
iónicos) un idos. En otros casos, la respuesla biológica es una
función más compleja de unión farm acológica con los recep-
to res. Esto ocurre a menudo con los receptores vinculados con
cascadas de tra nsducdón de señales enzimáticas, como aquellos
en los que la respuesta biológica muchas veces aumenta en for-
ma despro porc io nada con el número de receptores ocupados
por el fármaco .
Hay muchos factores que contribuyen al aco plamiento ocu·
pación -respuesta no lineal y con frecuencia estos factores sólo se
comprenden en forma parcial. El concepto recepto res " de re·
serva", sin impo rtar cuál sea el mecanismo bioquímico preciso
implicado, puede ayudar a comprender estos efectos. Se dice que
los receptores son "de rese rva" para una respuesta farmacoló-
gica determinadil si es posible inducir u na respuesta biológica
máxima con una concentración de agonista que no produzca lil
ocupación de todos los receptores disponibles. En condiciones
experimentales puede demostrarse la existencia de receptores de
reserva con el uso de antagonistas irreversibles para impedir la
unión del agonista con una cantidad dada de receptores disponi-
bles y demostrar que las concentraciones altas del agonista aún
pueden inducir una respuesta máxima (fig. 2-2). Por tanto, la
misma respuesta inorrópica máxima del músculo cardiaco ante
las catecolaminas puede inducirse incluso en condiciones en las
que el 90% de los adrenorreceptores ~ te nga un ión casi irreve r-
sible con una sustancia antagonista. Por consiguiente, se dice
que las células miocárdicas contienen una gran proporción de
adrenorreceptores Pde reserva.
¿Cómo puede explicarse el fenómeno de los receptores de re-
serva? En e! ejemplo de los adrenorreceptores ~ , la activación
de! receptor promueve la unión de trifosfato de guanosina (GTP)
con u na proteína intermedia de señalización y la ilctivación del
intermediario de seí1alización puede durar mucho más que la
interacción entre agonista y receptor (véase la sección sigu iente
sobre Proteín as G y segundos mensajeros). En tal caso, el esta-
do de "reserva" de los recepto res es temporal. Puede ind ucirse
la respuesta máxima mediante la activación de relativamente
pocos receptores porque la respuesta in iciada por un fenómen o
individual de ulliónligando-receptor persiste mús tiem po q lle el
fenómeno de un ión mismo.
En otros casos en los que no se comprende el mecan ismo biO-
qu imico. se supone que los receptores podrían pcrmane\;cr "fm
°
reserva eH nrimero ". $i la concentración la cantidad ue \;umpo-
nentes celulares dístintos a los receptores limitan la ucupación
del receptor con base en la respuesta, entonces puede nblene rMe
una res puesta máxima sin que se ocupen lodos los receptorrs.
Por tanto, la sensibilidad de ulla célula n tejido n IIn1l concentra-
ción particular de agonista depende no sólo de Itl afiHldad del re-
ceptor para la unión del agonista (caracterizada por la K), sino
también del grado de reserw!, es decir, el número total de recep-
to res presentes en comparación con el número que en real idad
se necesita para obtener una respuesta biológica máxima.
18 SECCIÓN 1 Principios básicos

El concepto de receptores de rese rva tiene gran utilidad
clínica porque permite pensar con exactitud en los efectos de
un" dosis do:' fárm"Lo sin 1" no:'Ct'sidad de Lonsiderar los detalles
bloq\1ÍmiLos de 1" respuest" de señalización. La Kd de la inter-
acción agonista-receptor determin a que la fracción (D/D"'b )
dd tolOlI de receplores se ocupará con una concentración libre
delerminada (e) de agonista, sin importar la concentración del
receptor;
B e
8mto = C + Kd
I m~sincse lIn~ célula con capacidad d e rC'sp uesta quC' tiC' ne
cuatro nxcptores y cuatro efectores. En estC' caSo. el n úmero
de efectores no limita la respues ta máxima y no hay "reserva de
receptores" en cuanto a n úmero, Por consiguien te, un ago-
nista presen te en u na concentración iguul a la Kd ocupará el
50% de Jos receptores }' se activará la mitad de los efectores,
lo que produce una respuesta a la mitad de la máxima (o sea,
dos recep Lures estimulan dos efectores). Ahora, imagínese que
el número de receptores aumenta 10 veces hasta 40, pero que el
total de efecto res permanece constante, En tal caso la mayor
parte de Jos receptores actúan como reserva en cuanto a nú-
mero. Como resultado, una concentración mucho menor de
agonista basta para ocupar dos de los 40 receptores (5% de los
receptores) y esla misma concentración baja de agonista puede
inducir la mitad de la respuesta máxima (dos de cuatro efecto-
res activados). Por tanto, es posible cambiar la sensibilidad de
Jos tejidos con receplores de reserva si se modif;ca la cantidad
de receptores.
que los agon istas (otrus fármacos o moléculas reguladoras endó-
genas) activen a los receptores. Algunos an tagonistas (llamados
"agonistas inversos") también reducen la actividad del receptor
a niveles inferiores a los basales que se observan en ausencia de
un ligando unidu. Los antagonistas se dividen en dos clases se-
gún compitan o nu en forma reversible con agonistas para unirse
con los receptores.
En presencia de una concentración fija de agonista, las con-
centraciones crecientes de un a ntago nista co mpetitivo reve rsi-
ble in hiben cada vez más la respueSLa agonista; las concenLracio-
nes altas de antagonista impiden la respuesta por completo. Por
el contrario, las concentraciones lo bastante alias de agonista
p ueden contrarresta r el efecto de una concentración determina-
da del antagunista; o sea, el Emú del agon ista se mantiene igual
para cualquier concentración fija de antagonista (fig. 2-3A).
Como el umugonismo es competitivo, la presencia de antagonis-
ta aumenta la concentración de agonista requerida para obtener
cierto grado de respues ta, por lo que la curva de concenlración
de agonista-efecto se despla7...3 a la derecha.
La concentración (C') necesaria de un agonista para produ -
cir un efecto determinado en presencia de una concenlración
fija ([1] ) de un antagonista competitivo es mayor que la co ncen-
tración de agonista (C) que se requiere para producir el mismo
efecto en ausencia del antagonista. La proporción entre estas dos
concent raciones de agonista (proporción de dosis) se relaciona
con la constante de disociación (K¡) del antagonista, según la
ecuación de Schild:
C'
C = 1 + .!!!.
K,

Los fannac61ogos usa n a menudo esta relación para establecer

Antagonistas competitivos e irreversibles la 1\ de un antagonista com petitivo. Incluso sin conocer la rela-
Los antagonistas de los recepto res se unen con éstos. pero no ción entre la ocupación del agonista en el receptor y la respues-
los activan. La acción principal de los an tagonistas es impedir la, la K¡ puede establecerse en forma sencilla y exacta. Como se

A
,p= B

¡¡¡
~
~
----~AgOnista
----,~
solo

,
~
~ .", . *
'g
~
~
• Agonista +
8nt8gonl9t8 competitivo
o;
u
------.:-
---", '
~ ! Agonista +
antagonista no competitivo

,
, e C'= C(l +[Ij/ K I) I EC50
V / 1/
Concentración de agonista Concentración de agonista
FIGURA 2-3 Cambio¡; en 1,,5 curvas de concentración de agonista-efecto por acción de un antagonista competitivo (A) O por un antagonista
irreversible (B). En presencia de un antagonista competitivo, se requieren concentraciones más altas de agonista para producir un efecto determina-
do; por tanto, la concentración de agonista (C) neceUlria para obtener un efecto determinado en la presencia de concentración (I) de un ant¡¡gonista
se desplua a la derecha, como se muestra, Las concentraciones altas de agonista pueden contrarrestar la inhibición de un antagonista competitivo,
Esto no ocurre con un antagonista irreversible (o no competitivo), el cual red uce el efecto má1limo que puede alcanzar el agonista, aunque no cambia
si ECjO"

muestra en la figura 2-3, las curvas de concentración-res puesta
se obtienen en p resencia y en ausencia de una concen tración
fija de antagonista competitivo; la comparación de las concen -
traciones de ago ni sta requer idas para producir grados idén -
ticos de efecto farm acológico en las dos sit uaciones revela la
K¡ d el antagonista. Por ejemplo, si C' es el doble de C, entonces
[1] = K,.
Para el médico clínico, esta relación matemática tie ne dos
implicaciones terapéuticas im porta ntes:
l. El grado de inhibición producida por un an tago nista com-
petitivo depende de la concent ración de antagon ista. Un
ejemplo útil es el propranolol, un an tagonista competitivo
de los adrenorreceplores p. Los pacientes que reciben una
dosis fija de este fármaco presentan variaciones amplias en las
concentraciones plasmáticas del fármaco por las diferencias
interpersonales en la el iminación del propranolol. Como re-
sultado, los efectos inh ibidores de las respuestas fisio lógicas
a la n oradrenalina y la ad renalina (agonistas endógenos de
los ad renorreceptores) varían mucho y la dosis de proprano-
101 debe ajustarse en consecuencia.
2. La respuesta clínica a un antagonista competitivo depende
de la concentración de agonista que compite por unirse
con los recepto res. En este caso, el propranolol también es
un ejemplo útil: cuando se ad ministra este fármaco en dosis
moderadas suficientes para bloquear el efecto de las concen -
traciones basales de noradre nalina (un neuro tra n smisor),
la frecuencia cardiaca en reposo disminuye. Sin embargo,
el aume nto en la liberación de noradrenalina y adrenalina
que ocurre con el ejercicio, cambios posturales o estrés emo-
cio nal p uede ser sufi ciente para rebasar este an tagonismo
competitivo. Por consiguiente, la m isma dosis de propranolol
podría tener poco efecto en estas condiciones, lo que altera la
respuesta terapéutica.
Algunos antagonistas de lo s receptores se unen en forma
irrever sible o casi irreversible y forman un enlace covalen te con
el receptor, o se unen con tanta firme7.a que, para fines prácticos, el
receptor no está disponible para unirse con el agonista. Después
que cierta proporción de receptores se une con este tipo de an-
tagonista, el número de recep tores no ocupados restan te puede
ser de m asiado bajo para que el agonis ta (incluso en concentra-
ciones altas) in duzca u na respuesta com parable con la respuesta
máxima previa (6g. 2-38). No obstante, si existen recepto res de
reserva, una dosis más baja de un antagon ista irreversible podría
dejar bastantes receptores libres para permitir que se alcance la
respuesta máxima al agonista, aunque se necesitaría una concen -
tración más alta de agonista (fig. 2-2B Y C; véase Acoplamiento
receptor-efector y receptores de reserva).
Desde el punto de vista terapéutico, los ant agonistas irre-
versibles tienen distintas ventajas y desventajas. Una vez que el
antagon ista irreversible ocupa al receptor, no es necesario que
esté en su forma libre para inh ibir las respuestas del agonista.
Por co nsig uie nte, la du ració n de la acción de d icho antIgonista
irreversible es relativamente inde pend iente de su propio ri tmo
de eliminación y más dependiente de la velocidad de reca mbio de
las moléculas receptoras.
La fenoxibenzami na es un antagonista irreversible de los
adrenorreceptores a que se utiliza para el tratamiento de la hi-
pertensión causada por las catecolaminas liberadas por un feo-
cromociloma, un tumor de la m édula suprarrenal. Si la admi-
nistración de fenoxib enzamina d isminuye la presión sanguínea,
el bloqueo se mantendrá au nque el tumor libere cantidades muy
CAPITULO 2 Rt:CepWf\!S paro fá rmacos y farmal'MlnlimiCII 19
grandes de (;atecolarni n;lS ~ n furma episódica. En eSle caso, la
capacidad para prevenir las respuestas a collccu tmciunes altas
y variables de agonista es una ventaja te rapéutic<l . Sin emba rgo,
en caso de sobredosis podría slITgir un problcmn rcul. Si no es
posible co nt rarrest,l r d bloq ~l';-O d.;- 105 ad renorreceptorcR a, 108
efectos excesivos del fármaco deben neutralizarsc ~de manera
fi siológica", o sea mediante un fármaco preso r que no actue a
través de los recep tores eL
Los an tago nistas pueden funcio nar por mecanismos no com -
petitivos de manera d istinta; esto es, al un irse con un sitio di-
feren te de la proteína receptora sin fijarse al sitio de un ión del
agon ista, con lo que se evitaría la activación del recepto r sin blo-
quear la un ión del agonista. Aunque estos fármacos actúen de
manera no competitiva, sus acciones son reversibles si no fo r-
man enlaces covalentes. Algunos fárma cos, a me nudo ll amados
moduladores alostéricos, se unen en un sitio diferente en la pro-
teína receptora y alteran la función del receptor sin desactivarlo.
Por ejemplo, las benzodiazepinas se unen de manera no compe-
titiva con los cond uctos iónicos activados por el neu rotransmi-
sor ácido y-am inobutfrico (GABA), lo que intensifica el efecto
activador neto del GASA en la conductancia del conducto.
Agonistas parciales
Co n base en la respuesta farmacológica máxima que ocurre
cuando se ocupa n todos lo s recep tores, los agonistas pueden
dividi rse en dos clases: los agonistas parciales, que prod ucen
una menor respuesta con la ocupación completa en compara-
ción con los agonistas to tales. Los ago nistas parciales produce n
curvas de concentración-efeClO parecidas a las observadas con
agon istas totales en presencia de un antagonista que bloquee
irreversiblemente algunos de los sitios receptores (comparar las
figuras 2-2 [curva O I y 2-48). Es importante subrayar que la fa lla
de los agonistas parciales para inducir una respuesta máxima no
se debe a la poca afinidad para unirse con los receptores. De he-
(;ho, la incapacidad de un agonista parcial para producir la reS-
puesta farmacológica máxima, aun cuando se encuentra en al tas
concentraciones que saturen la unión con todos los recepto res,
está indicada por el hec ho de que los agonistas parciales inh iben
en fo rma competitiva las respuestas producidas por los ago nis-
tas totales (fig. 2-4C). M uchos fá rmacos que se usan en la clínica
como antagonistas en realidad son ago nistas parciales débiles.
El agonismo parcial puede ser útil en algunas circunsta ncias clí-
nicas. Por ejemplo, la buprenorfina, un agonista parcial de lo s
receptores opioides ]l, casi siempre es un analgésico más seguro
que la morfi na porque produce menos depresión respi ratoria
en caso de sobredos is. Sin embargo, la bupreno rfi na es efectiva
como antagonista cuando se ad ministra a personas dependien-
tes de morfina y puede desencadenar un síndrome de abstinencia
farmacológica.
Otros mecanismos de antagonismo
farm acológicos
No todos los mecanismos de antagonismo implican intcraccil)nL'S
de fármao;; os o ligal1l.lw; endógenos con un solo tipo de receplor y
algunos tipos de antagonismo no se rcJlloonan con ningún recep-
tor. Por ejemplo, la protamil111, una proteínll con curgn poslllvlI
en el pH fisiológico, puede usa rse en la clínica pam contrllrrestnr
20 SECCi ÓN 1 Principios básicos

A B
10
• 100
•
~
E
x
80 - 0.8 -o- Agonista parcial

~, 6IJ -~ Agonista parcial

...... Agonista total
••,• 0.6
_ Agonista 10l al

~
~
• 40 ~ 0.4
.¡•; . ~

o 0.2
•
~
'"
O ~../ 0.0
- 10 -8 -6 - 10 -8 -6
(Agonista parcial) logarftmlco (Aljonista total o agonista parcial)
logarltmico

e
""'L
......... Componen te del
1.0
agonista parcial
0.6 - Componente del
agonista tolal
~ - - Respuesta total
•, 0.6
~
~ 04

0. 2
~-_.
0.0 ~
,
-10 -6 -6
(Agonista parcial) logarítmi co

FIGURA 2· 4 A: El porcentaje de ocupación del recep tor resultante de la unión de un agonista tota l (presente en con cen tración ':mical con
los receptores en presencia de concentraciones crecientes de un agon ista parcia l. Como el agonista parcial (cuad ros oscuros) y el agonista p.lr-
cial (cuadros claros) compiten por unirse con los mismos sitios receptores, cuando aumenta la ocupación con el ago nista parcial, la un ió n de l
ago nista total dism inuye. B: Cuando se usa cada uno de los dos fármacos por separado y se mide su res puesta, la ocupación de t odos los recep-
tores con el agonista parcia l p roduce una respuesta máxima más baja que la ocupació n similar con el agonista t otal. C: El t ratamiento simultá-
neo con una sola concentración de agon isla lo t:ll y concent racio nes crecientes del agon ista parcial produce los patrones d e respuesta que se
muestran e n el panel Infe rior. la respuesta fraccional producida por una sola concent ra ción alta d el agonista tota l (cuadros oscuros) disminuye
conforme aumenta cuando las concent rac iones crecientes de l ago nista parcia l compiten por unirse con el receptor, cada vez con más éxito;
al mismo t iempo aume nta la porción de la res puesta causada por e l agonista parcial (cuadros claros), mientras q ue la respuesta total (o sea, la
suma de resp ues tas de am bos fármacos [triángulos oscuros]) d is mi nuye poco a poco y al finalll@9aal valorproducidopor el agonista parcial
solo (compárese con B).

los efectos de la hepa rina, un anticoagulante con carga negati va.
nn este caso, un f¡\ rmaco actúa como antagonista químico de
otro tan sólo por la unión iónica que hace que el aIro fárma co
no esté d isponible para e~tablecer interacciones con proteínas
participantes en la coagulación sanguÍmw.
Olro tipo de a ntagunismo es el antagonismo fj siológico ell-
tre vías regulado ras endógenas mediadas por dife rentes recep-
tores. Por ejemplo, varias acciones catabólicas de los glucocorti-
cQides produce n au mento de la glucosa sanguínea, un efecto que
la insulina conlfil rresla por mecan ismos fisiológicos. Aunque
lus glucocorlicoides y la insulina actúan en sistemas de recep-
tor-efector muy distintos, el médico a veces debe administrar
insulina para contrarrestar los efectos de un glucocorticoide, ya
sea que éste se eleve por síntesis endógena (p. ej., un tumor de la
corteza suprarren al) o como resultado del tratamiento con glu-
cocorticoides.
En general, el uso de un fármaco como antagonista fis io lógi-
co prod uce efectos menos específicos y menos fácil es de contro-
lar qu e lus efectos del antagon ist.a de un receptor específico. Por
ejemplo, para tratar la bradicardia causada por el aumento en
la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas del
vago, el médico podría usar isoproterenol, un agonista adrenérgi-
ca pque aumenta la frecuencia cardiaca al simular la estimulación
simpática del corazón. Sin embargo, el uso de este antagon is-
ta fi siológico sería menos racional. y podría ser más peligroso,
que el uso dt" un antagonista específico para el receptor, como la
atropina (un antagonista competitivu para los receptores en los
q ue la aceti1colina d isminuye la frecuencia cardiaca).
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN
Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Hasta ahora se han considerado las interacciones del receptor
y los efectos fa rmacológicos en térm inos de ecuaciones y cur-
vas de concentración -efecto. También deben comprenderse los
mecanismos moleculares por los cuales actúa un fármaco. Este
en tendimiento permite hacer pregu ntas básicas con implicacio-
nes cl ínicas importantes.
¿Por qué algunos fármacos tienen efectos que persisten por
minutos, ho ras o incluso días después que el fármaco desapa-
rece?
 CAPiTULO 2 Rcccptore~ para fármacos y farmacodinámica 2l

¿Por qué las respuestas a otros fármacos disminuyen con ra-
pidez luego de la administración prolongada o repetida?
¿Cómo es que los mecanismos celulares para amplificar las
serlales químicas externas explican el fenómeno de recepto-
res de reserva?
¿Por qué algunos fármacos con similitudes químicas a menu-
do tienen selectividad extraordinaria en sus acciones?
¿Estos mecanismos constituyen objetivos para desarrollar
nuevos fármacos?
La mayor parte de la señalización transmembrana se reali-
za mediante unos cuantos mecanismos moleculares distintos.
Cada mecanismo está adaptado, mediante la evolución de fa-
milias particulares de proteínas, para transmitir muchas señales
diferentes. Estas familias de proteínas incluyen receptores en la
superficie celular y dentro de la célula, así como enzimas y otros
componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan la
serlalización después de la unión al receptor mediante segundos
mensajeros químicos en el citoplasma. En esta sección se revisan
en primer lugar los mecanismos para transmitir info rmación
química a través de la membrana plasmática y luego se analizan
las características fundamentales de los segundos mensajeros
citoplásmicos.
Se conocen bien cinco mecanismos de señalización trans-
membrana (fig. 2-5). Cada uno usa una estrategia diferente para
superar la barrera que impone la bicapa de lípidos de la mem -
brana plasmática. Estas estrategias emplean 1) un ligando liro-
soluble que cruza la membrana y actúa en un receptor intrace-
lular; 2) una proteína receptora transmembrana cuya actividad
enzimática intracelular está sometida a regulación alostérica por
un ligando que se une con un sitio del dominio extracelular de
la proteína; 3) un receptor transmembrana que se une y estimu-
la a una proteína tirosina cinasa; 4) un conducto iónico trans-
membrana activado por ligando que se abre Ocierra mediante la
unión de un ligando, o 5) una proteína receptora transmembrana
que estimula a una proteína tran sductora de señal para unión
con GTP (p roteína G) que a su vez modula la producción de un
segundo mensajero intracelular.
Aunque los cinco mecanismos establecidos no explican todas
las señales químicas transmitidas a través de las membranas ce-
lulares, transmiten muchas de las señales más importantes en la
farmacoterapia .
Receptores intracelulares para sustancias
liposolubles
Varios ligandos biológicos son lo bastante liposolubles para cru-
zar la membrana plasmática y actuar sobre receptores intrace-
lulares. Una clase de estos ligandos incluye los esteroides (corti-
coesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina
D) y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la trans-
cripción de genes al unirse con secuencias específicas de ONA
cercanas al gen cuya expresión debe regularse. Ya se identifica-
ron muchas de las secuencias blanco de DNA (llamadas elemen-
tos de respuesta).
Estos receptores con "actividad en genes" pertenecen a una
familia de proteínas que evolucionó de un precursor común. El
análisis de los receptores mediante técnicas de DNA recombi-
nante ha permitido conocer su mecanismo molecular. Por ejem-
plo, la unión de una hormona glucocorticoide con SU proteína
receptora normal libera una restricción inhibidora sobre la acti-
vidad estimulante para la transcripción de la proteína. La figura
2-6 presenta un esquema del mecanismo molecular de la acción
de los glucocorticoides. En ausencia de hormona, e! receptor
está unido con hsp90, una proteína que parece impedir e! ple-
gamiento normal de varios dominios estructurales del receptor.
La unión de la hormona con el dominio para unión del ligando
induce la liberación de hsp90. Esto permite la unión de! DNA

(i) ® ® ®
fJ) Fármaco
Exterior de
la cé lula
R R E

Interíor de.
la célula
if"!¡;,
'%JiI A
~.
B n
e D

[]
FIGURA 2-5 Mecanismos conocidos de señalización transmembrana. , : Un compuesto químico liposoluble cruza la membrana pla5mát ica y
actúa sobre un receptor intracelular (que puede ser una enzima o un regulador de la t ran 5cripción génica). 2: La señal se une con el dominio extrace-
lular de una proteína trans membrana, lo que esti mula la actividad enzimática de 5U dominio ci top lá sm ico. 3: la 5eñal se une con el dominio extracelular
de un receptor transmembrana unido con una proteína ti rosina cinasa separada, a la cua l activa. 4: la seña l se une con un conducto ión ico y regula
su abertura directame nte. 5: La señal se une con un receptor en la superficie celu lar v inculado con una enzima efectora mediante una proteína G.
(A Y C, sustratos; B y D, productos; R, receptor; G, proteín a G; E, efector [e nzima o conducto iónico]; Y, tirosina; P, fosfato.)
22 SECCIÓN 1 Prim:ipio) bisico5
Dominio para unión
rO-
con ligando
E, ¡,mld,
8 --1
~
' ,
Dominio
activador de
transcripción
r
Dominio para
unión con
DNA
Transcripción alterada
de genes específicos
FIGURA 2-6 Mecani sm o de acción de glucoco rtico ide. El po llpép-
tido r&eptor para glucocort icoide se esquematiza como una proteína
con tres dominios dist intos. Una proteína de golpe de calor, hsp90, se
une con el receptor en ausencia de hormona e impide el pleqamiento
hasta la con form ació n activa del receptor. La unión de un ligan do hor-
monal (esteroide) induce la disociaciÓn del es tabi li za dor hsp90 y perm i-
te la con vers ió n a la con figura ció n activa.
y que los dominios aclivadores de transcripción del receptor se
plieguen hasta adquirir su con forma ción activa funcional, por
lo que el receptor activado puede iniciar la transcripción de los
genes efectores.
El mecanismo usado por las hormonas para regular la ex-
presión génica tiene dos co nsecuencias de importancia tera-
péutica.
1. Todas estas hormonas producen sus efectos después de un
periodo de retraso característico que dura entre 30 minutos
y varias horas, el tiempo necesario para la síntesis de pro-
teínas nuevas. Esto signifi ca que no puede esperarse que las
hormonas con actividad sobre los genes alteren e! estado fi -
siológico en cuestión de minutos (p. ej. , los glucocorticoides
no ali vian de inmediato los síntomas del asma bronquial
aguda).
2. Los efectos de estas sustanc ias pueden persistir horas o días
después que la concentración del agon ista se reduzca a cero.
La persistencia del efecto se debe sobre todo al recambio
relativa mente lento de la mayor parte de enzimas y proteí-
nas, las cuales pueden permanecer activas en las células por
horas o días después de su slntesis. Por consiguiente, signifi-
ca que los efectos beneficiosos (o tóxicos) de una hormona
con actividad en genes casi siempre disminuye con len titud
d~5 pu és de suspender su adm in istración .
Enzimas transmembrana reguladas
por ligando, incluidas tirosina cinasa
del receptor
Esta clase de moléculas receptoras media los primeros pasos de
la señalización de la insulina, el factor de crecimiento epidérmico
(EGF), factor de crecimiento derivado de las plaqueta s (PDG F),
pértido auricular natriurético CANP), factor transformador de
crecimiento P (TGF-P) Ymuchas otras hormonas tróficas. Estos
receptores son polipéptidos con un dom inio extracelular para
unión con la hormona y un dominio enzi mático citoplásmico,
que puede ser una proteína tirosina ci nasa, una serina cinasa o
una ciclasa de guanililo (fig. 2-7). En todos estos receptores, los
dos do minios está n conecta dos po r un segmento hid rófobo
del polipéptido que cruza la bicapa li pídica de la membrana
plasmática.
La vía de señalización del receptor tirosina cinasa inicia con la
unión dcl ligando, casi siempre una hormona polipeptídica o un
facto r de crecimiento, con el domin io extracelular del receptor.
El cambio resultante en la conformación de! receptor hace que
las moléculas del receptor se unan unas con otras, lo que a su vez
aproxima los dom inios tirosina cinasa y los activa, también in-
duce la fo sforilación de otro dominio y proteínas adicionales de
seÍÍ.alización corriente abajo. Los receptores activados catalizan
la fosfor ilación de los residuos de tirosina en diferentes proteí-
nas de señalización. lo que permite que un solo tipo de receptor
activado module varias respuestas bioquím icas.
Por ejemplo, la insulina utiliza una sola clase de receptores
para iniciar el aumento en la captación de glucosa yaminoáci -
dos, y para regular el metabolismo del glucógeno y triglicéridos
en la célula. De igual manera, cada uno de los factores de cre-
cimien to inicia un programa complejo de fenómenos celulares
que va desde alteración del transporte de iones y metabolitos en
la membrana hasta cambios en la expresión de muchos genes.
Los inhibidores de las tirosina cinasas receptoras tienen una
aplicación cada vez mayor en los trasto rnos neop]¡isicos, en
los que a menudo existe una señalización excesiva de factores
de creci miento. Algunos de estos inhibidores son anticuerpos
monoclonales (p. ej ., trastuzumab, cetuximab) que se unen con
e! dominio extracelul ar de un receptor particular e interfieren
con la un ión de! factor de crecimiento. Otros inhibidores son
compuestos químicos de umolecula pequeña" permeables en la
membrana (p. ej., gefitinib, erlotinib) que inhiben la actividad
de cinasa del receptor en el citoplasma.
La intensidad y duración de la actividad de EG F, PDG F Y
otros agentes que actóan a traves de las tirosina cinasas receptoras
se li mitan por un proceso llamado regulación descendente del
receptor. La unión del ligando a menudo induce endocitosis
acelerada de los receptores de la superficie cel ular, seguida de
degradac ión de esos receptores (y los ligandos unidos). Cuan-
do este proceso ocurre a una velocidad mayor que la síntesis
de receptores nuevos, se reduce el número total de receptores
en la superficie celular (regulación descendente) y la capacidad
de res puesta de la célula ante el ligando disminuye en forma
proporcionada. Vn ejemplo bien conocido es el receptor de ti-
rosina ci nasa para EG F, que sufre endocitosis ráp ida y se tras -
lada a lisosomas después de la unión del EG F; las mutaciones
genéticas que interfieren con eSle proceso causan proliferación
celular excesiva inducida por el factor de crecimiento}' se rela-
cionan con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer.
La endocitosis de otras tirosin a cinasas receptoras, en particular
 CAPITULO 2 Receptores para fármacos y farmacooinámica 23

Moléculas de EGF

~
+EGF
-EGF
Exterior

Interior
y

~ J
S - ('7'"""""",\-- s-p
ATP ADP

FIGURA 2 · 7 Mecan ismo de activac i6n del receptor para factor de crecimi ento epidérm ico (EGF), una t irosina cinasa receptora representativa.
El polip éptldo del receptor ti ene dominios emacelular y citop lásmico. mostrados arriba y abajo de la membrana p l ~smá tica . Con la unión del EGF
(círcu lo), el receptor (<lmbia de su estado monomérico inactivo (izquierda) a su estado dimérico act ivo (derecha), y se le unen dos polipéptidos recep-
tores en forma no (Ovalente. los dom inios ci loplásmicos se fosforilan (P) en resid uos de tiresina específicos (Y) y se activan sus funciones enzimáticas,
entonces cata lizan la fosforllad6n de I¡¡s protelnas su str¡¡ to (5).

rece ptoras para factor de crecimiento ne rvioso, tiene una fu n·
ción distinta. Los rece ptores para fac tor de crecim ien to ner-
vioso inleriorizados no se degradan con rapidez y se trasladan
en vesículas endocíticas desde la pa rte distal del axón, donde
se activan los receptores por el fac tor de crec imiento nervioso
liberado en el tejido inervado, hasta el cuerpo celular. En el
cu erpo de la ct~lula , la señal del fa ctor de crecimiento se trans-
forma en facto res de transcripción que regulan la expresión
de genes que conlrolan la supervivencia celular. Este proceso
transporta de manera efectiva una señal crítica para la super-
viven cia desde su sitio de liberación hasta el sitio d onde tien e
efecto la señal y lo hace a una distancia mu)' larga, hasta un me-
tro en ciertas neu ronas sensitivas.
Varios reguladores del crecim iento y la d iferenciación, io-
cluido TGF- ~, actúan en otra clase de enzimas receptoras trans-
membra na que fosforilan los res iduos de serina y treonina. El
ANP, un regulado r importante del volumen sanguíneo y el tono
vascular, actúa sobre un recepto r transmembrana cuyo dominio
intracelular, una ciclas.'l de guanililo, genera GMP cíclico (véase
más adelante). Los receptores en ambos grupos, como aquellos
del grupo de tirosina cinasa, tienen actividad en sus formas di·
méricas.
Receptores de citocinas
Los receptores de citocinas responden a un grupo heterogéneo de
Iigandos peptídicos, que incluyen la hormona del crecimiento,
eritropoyetina, varios tipos de in ter ferón y otros reguladores del
crecimiento y la diferenciación. Estos receptores utilizan un me-
canismo (fig. 2-8) muy parecido al de los receptores de tirosioa
cinasa, excepto que en este caso, la actividad de la proteína de
tirosina dnasa no es intrínseca a la molécula receptora. En su lu-
gar, u na proteína de tirosina cinasa separada, de la familia de ci-
nasas Janus (JAK), se une en forma no covalente con el receptor.
Como en el caso del receptor para EGF, los rece pto res para cito-
cina se transforman en dímeros después de unirse con el ligando
activador, lo que permite que las JAK se activen y fos forilen los
residuos de tirosina del receptor. Después, los residuos de tirosi-
na fosforilados en la superficie dtoplásmica del receptor activan
una compleja secuencia de señalización mediante la unión con
otro grupo de proteínas llamadas ST AT (transductores de señal
y activadores de la tra nscripción). Las JAK también [osforilan a
las STA T unidas, dos moléculas $TAT forman dímeros (se unen
con el fosfato de tirosina de la otra) y al final el dímero SIAT!
ST AT se disocia del receptor}' viaja al núcleo, donde regula la
transcripción de genes especificas.
Conductos activados por ligando
y por voltaje
Muchosde los fármacos más útiles Cilla medicina clínica actúa n
med ianle simulación o bloqueo de las accio nes de los ligandos
endógenos que reg ulan el fl ujo de iones a través de los conduclos
de la membrana plasmática. Los l¡grtndos naturales son acetilco-
lina, serotonina, GABA y glutamato . Todas estas sustancias son
transmisores en las sinapsis.
Cada uno de sus recep tores transmite su señal a través de
la membrana plasmática por aumen to en la conductancia trans-
membrana del io n relevante y, por tanto, por alteración del po-
tencial eléctrico a través de la membrana. Por ejemplo, la ace-
ti!colina produce la aberlnra del conducto jónico en el receptor
nicolínico para la acelik olina (AChR), lo que perm ite que el
sod io fluya a favor de su gradiente de concentración}' produzca
un potencial postsináptico excita torio localizado, una despola-
rización.
El AChR es el mejor identificado de todos los receptores en la
superficie celular para hormonas o neurotra nsmisores (fig. 2-9).
Una forma de este receptor es un pentámero formado por cuatro
24 SECCIÓN 1 PrinclVIQSbásicos

+ Cltoclna

R R

~
HY;~Y5sT4

FIGURA 2 · 8 Los receptores para cltocl nas, como las t irosina (inasas receptoras, ti enen dominios extracelulares e intracelulare5 y forman dímeros.
Sin emba rg o, después de la activación con el ligando apropiado, se activan moléculas de tirosina cinasa protefnica móviles separadas (JAK), lo que
prod uce fo sfori lación de los transductores de señal y activación de las moléculas de transcripción (STAT). Luego, los dímero s STAT viajan al núcleo,
donde regu lan la transcripción.

subunidades peptídicas diferentes (o sea, dos cadenas a más una membrana con tres componentes separados. Primero, se detec-
/3, una y y una 6, todas con peso molecular entre 43 000 YSO000). ta el ligando extracelular median te un receptor en la superfic ie
Estos polipéptidos, cada u no de los cuales cruza la bicapa de lípi- celular. A su vez, el receptor desencadena la activació n de una
dos cuatro veces, for man una est ructu ra cilíndrica con diámetro proteína G situada en la cara cito plásmica de la membrana plas-
de 8 nanómetros. Cuando la ¡¡cetilcolina se une con sitios de las mática. Luego, la proteíml G activada cambia la actividad de un
subunidades a, Se produce un cambio en la conformación que
produce la abertura transitoria de un co nducto acuoso central a
través del cual penetran iones sodio desde el liquido extracelular
al interior de la célula. ACh ACh
El tiempo que pasa entre la unión del agonista con un con-
ducto act ivado por ligando y la respuesta celular a menudo pue-
de medirse en milisegundos. La ra pidez de este mecanismo de
señali:w.ción es crucial para la transferencia momento a momen-
to de infor mación entre las sinapsis. Los conductos ión icos acti-
vados por ligando pueden regularsc por múltiples mecanismos,
incluidas la fosforilación y la enrlodlosis, En el sistema nervioso
central, estos mecan ismos contribuyen a la plasticidad sináptica
implicada en el aprendizaje y la memoria.
Los con ductos iónicos activados por voltaje no se unen en
forma directa con neurotransmi sores, sino que se controlan por
el potencial de membrana; estos conductos también son obje -
tivos farmacológicos importantes. Por ejemplo, el verapamilo
inh ibe los conductos de calcio activados por voltaje presentes
en el corazón y el músculo liso vascular, lo que induce efectos
ant iarrítmicos y reduce la presió n sanguínea.
N,·
Proteínas G Y segundos mensajeros FIGURA 2·9 El receptor nicotínico para acetilcolina (ACh), un con-
Muchos ligandos extracelulares actúan mediante el incremento ducto iónico activildo por ligando, La molécula receptora se muestra
incrustadil en un fragmento rectan gu lar de la membrana plasm¡!¡tlca,
de las concentraciones intra ce1ulare~ de segundos mensajeros,
con liqUido e¡¡tracelular arrib.l y citoplasma debajo. Formado por cinco
como el J ' ,S '- mo llofosfato de adenosina ciclico (cAMP), ion subunldades {dos (l,. una JI, una y y una Ó), el receptor abre un conducto
caldo o las fosfo inositidas (descritas más adelante). En la ma - jónico transmembrana central cuando la acetilcolina se une con sitios
rtlr pa rt~ d~ los casos, utilizan un sistema de señalización trans- del dominio ~xtracelulll r de sus subunidades alfa.

elemenlo efector, casi siempre una enzima o un conducto ióni-
co. Después eSle elemento cambia la concentración del segundo
mensajero inlmcelular. Para el cAMP, la enzima efectora es la
ciclasa de adenililo, una proteína de membrana que convierte el
trifosfato de adenosina (ATP) intracelular en cAMPo La proteí-
na C correspondiente, Cs' estimula a la ciclasa de adenililo des-
pués de su activación por hormonas y neurotransmisores que
actúan a través de receptores específi cos vinculados con Gs. Hay
muchos ejemplos de estos receptores, inclu idos los adrenorre-
ceptores ~ , para glucagon, para tirot ropina y ciertos subtipos de
receptores para dopamina y serotonina.
Gs y otras proteínas G usan un mecanismo molecular que
implica unión e hidrólisis de GTP (fig. 2-10). Este mecanismo
permite que se amplifique la señal transmitida. Por ejemplo, un
neurotransmisor como la noradrenalina puede encontrarse con
su receptor de membrana sólo por unos cuantos milisegundos,
pero cua ndo el encue ntro genera una molécula de G s unida
con GTP, la duración de la activación de la ciclasa de aden ililo
depende de la longevidad de la unión de GTP con G~ y no de
la afinidad del receptor po r la noradrenalina. De hecho, como
otras proteínas G, G s unida con GTP puede permanecer activa
durante decenas de segundos, 10 que amplifica enormemente la
señal original. Este mecan ismo también ayuda a explicar cómo
la señalización con las proteínas G produce el fenó meno de re-
cepto res de reserva. La fami lia de proteínas G contiene varias
subfamilias con funciones diversas (cuadro 2~l). cada una de
las cuales media efectos de un conjunto particular de receptores
ante un grupo particular de efectores. Nótese que un ligando en-
dógeno (p. ej., noradrenalina, acetilcolina, serotonina y muchos
otros no enumerados en el cuadro 2- 1) puede unirse con recep-
tores que se acoplan con d istinlOS subgru pos de proteinas G y
estimularlos. La aparente promiscuidad de tal ligando le penni -
te inducir diferentes respuestas dependientes de proteínas G en
diversas células. Por ejemplo, el cuerpo responde al peligro con
catecolaminas (noradrenalina y adrenalina), tanto para aumen -
lar la frecuencia cardiaca como para inducir la constricción de
los vasos sanguíneos cutáneos, mediante su efecto en los adre-
norreceptores ~ acoplados con G s y en los adrenorreceptores al
CUADRO 2· ' Proteínas G, sus receptores y efectores
Protelna (i Receptor'5 !)<Ira
Aminas adrenérgicas [3, glucagon, hist amin3, serotonina y muchas
otras hormonas
Aminas &drenérgicas <7 acetilcolína (musc3rínico), opioídes,
serotonina. muchos otros
Estlmulos olfativos (epitelio olfatorio)
Neurotransmisores cerebrales (aún no Identificados en forma
específica)
G. Acetilcolina (muscarinicosl, bombesina, se rotonin a (S-HT1C) y
muchos otros
Fotones (rodopslna 'J opslnils de co lor en los bastones 'J cOM5
retinianos)
<;AMP, mOrlOfOlfato de ade no¡ in a cícl ico; cGMP. monolo. falo de guano,i n. dc lico.
CAPITULO 2 Receptor~s para f;Í.rlna~o~ y fanlla~odin¡'¡mi'a 25
Agonista
~
R . 11 R.~ GTP
~~"~l
P,
FIGURA 2 · 10 El ciclo activación-desactivación de las proternas G
depend iente de nucleótido de guanina. El agonista activa al receptor
(R~R~), el cual fomenta la se paración del GOP del sitio de unión. En su
estado unido con GTP (GGTP), la proteína G regula la actividad de una
enzima efectora o cond ucto ión ico (E ...... E~). La señal se termina con la
hidrólisis de GTP, segUido por el regreso del sistema al estado no esti-
mulado b asal. Las flechas abiertas representan los efe<:tos reguladores.
(P~ fosf ato inorgánico.)
acoplados con G , respectivamente. La promiscuidad del ligando
también brinda 6porlun idadcs para desarrollar fármacos (véase
Clases de receptores y desarrollo de farmacológico, más adelan te
en el texto).
Los receptores acoplados con proteínas G (GPCR) constitu-
yen u na familia de receptores "siete-transmembrana" (7-T M) o
"serpentinos" ,llamados así porque la cadena potipeptídica del re-
ceptor "serpentea" a través de la membrana plasmática siete veces
(fig. 2-11 l. Los receptores para aminas adrenérgicas, seroton ina,
aceti\colina (m uscarinicos, pero no nicotínicos), para muchas
hormonas peptídicas, receptores olfativos e incluso los receptores
visuales (en los conos y los bastones de la retina) pertenecen a la
familia serpentina. Todos provienen de un precursor evolutivo
común. Va rios receptores serpentinos existen como dímero.~ O
com plejos rn~\s grandes. Estos complejos incluyen homodímeros
Efedor"'la de señllUución
f Clclasa de 3denililo -+ i cAMP
Varios. incluidos;
.t Ciclasa de adenllllo -+.t cAMP
Abre conductos cardIacos K' ...... ! frecuerw;ja cardiaca
f Ciclasa de adenllllo ...... t cAMP
Aún no está claro
f Fosfolipau e ...... f IP¡, diacilglicerol, Ca H citop lilsmico
i Fo,fodiester~s~ de eGMP --'t .,j. cGMP (fototflln~ducción)
Ui SECCiÓN I PrincipiOS bÓ S1COS
AgoniS18
FIGURA 2· 1 1 Topologla transmembrana de un receptor serpen-
tino tlplco. El e)[tremo amino (N) del receptor es extracelular (arriba
del plano de la membrana) y su extremo carboxilo (C) es intracelular.
los extremos estiln conectados por una cadena pollpeptldiea que
atraviesa siete veces el plano de la membrana. los segmentos transo
membrana hidrófobos (color claro) se designan con números romanos
(I-VII) . El agonista (Agl se aproxima al receptor desde el liquido extra-
celular y se une con un sitio rod eado por las regiones transmembranil
de la proteína receptoril. Lil~ proteinilS G interilctuan con regiones
citoplásmlcils del receptor, sobre todo con porciones de la te rcer
ilSil citoplásmicil entre lils reg iones transmembrana V y VI. El extremo
terminill citoplásmico del receptor contiene muchos residuos de se·
rina y treonina cuyos grupos hidroxilo (·OH) pueden fosforilarse . Estil
fosfo rl lael6n puede relacionarse con un descenso en lil interacción
entre receptor y protelna G.
(complejos de dos GPCR identicos) y heterodímero$ (complejos
de GPCR difere ntes). Los receptores para GABA H y glutamato
metabotr6pico están formados por dos subunidades receptoras
serpentinas en un heterodímero obligado; es necesaria la presen-
cia de ambas subunidades pan! que exista la señalización normal
in vivo. Varios receptores serpentinos más pueden existir como
homodímeros o heterodímeros y, en sistemas experimentales,
algunos de estos complejos tienen distintas propiedades farma -
cológicas que sugieren oportu n idades interesantes para el desa-
rrollo de fármacos. Aún se desconoce la importancia fisiológica
de la mayor parte de estos complej os oligomérkos. Los recep-
tores serpentinos emiten seflales por un mecanismo diferente a
las tirosina cinasas receptoras y los receptores de citocina, pero
se cree que la dimerización no es esencial para la activación de
muchos recepto res serpentinos.
Todos los receptores serpentinos transmiten señales a través
de la membrana plasmática de la misma forma. A menudo el
ligando agonista (p. ej., una catecolamina o acetilcolina) se une
en un saco rodeado por regiones transmembrana del receptor
(como en la figu ra 2- 11). El cambio resultante en la conforma-
ción de estas regiones se transmite a asas citoplásmicas del re-
ceptor, que a su vez activan la proteína G apropiada al inducir
la sustitución de GDP por GTP, como se describió antes. En
general, se cree que los aminoácidos de la te rcer asa citoplásmi-
ca del polipéptido receptor serpentino tienen una partici pación
fl111damental en la mediación de la interacción del recepto r con
protcinrts G (mostrada con flechas en la figura 2-11). La base
estructural para la unión de un agonista inverso con el receptor
p~ se idenUfldl hace poco con cristalografia por rayos X.
Regulación del receptor
Las respuestas a los fármacos y agonistas hormonales media-
das por proteínas G a menudo se atenúa n con el tiempo (fig.
2-12, arriba). Después de llegar a un nivel alto inicial, la res-
puesta (p_ej., acumulación de cAMP cdular, entrada de Na+,
contractilidad , etc.) dismin uye en segundos o minutos, inclu-
so con la presencia continua del agonista . Muchas veces, esta
"desensibilización" se revierte con rapidez; si se produce una
segunda exposición al agon ista unos cuantos minutos después
del flll al de la p rimer.¡ exposición, produce una respuesta si-
milar a la iniciaL
El mecanismo que media la descnsibilización rápida de los
receptores acopl ados con proteína G a menudo induyen fosfo-
rilación del receptor, como se ilustra con la desensibilización rá-
pida de los adrenorreceptores ~ (fig. 2- 12, arriba) . El cambio en
la confo rmación del receptor inducido por el agonista hace que
se una, active y sirva como sustrato para una familia de cinasas
de receptor especificas, llamadas cinasas de receptor acopladas
con proteína G (GRK). La GRK activada fosforila luego los resi-
duos de serina en el e:xtremo carboxilo terminal del receptor. La
presencia de fosfoserinas aumenta la afinidad del receptor para
unirse con una tercera proteína, la arrestina [}. La unión de la
arres tina ~ con las asas citophismieas de l recep tor disminuye
la capacidad del receptor para interac tuar con C s' lo que re-
duce la respuesta al agonista (o sea, la estimulación de cidasa de
adenililo). Cuando se retira el agonista, termina la activación de la
GRK y el proceso de desensibilización puede revenirse mediante
las fosfatasas celulares.
Para el receptor adrenérgico [} y muchos otros receptores
serpentinos, la unión con arrestina P también acelera la en-
docitosis de los receptores de la membrana plasmática. La endo-
citosis de los receptores fomenta su desfosforilación por acción
de una fosfatasa presente en altas concentraciones en las mem-
branas endosómicas, luego los receptores regresan a la membra-
na plasmática. Esto ayuda a explicar la capacidad de las células
para recuperar con gran eficiencia su capacidad de respuesta a
la señalización mediada por receptores después de la desensibi-
!ización inducida por el agonista. En lugar de eso, varios recep-
to res serpentinos, incluido el receptor adrenérgico J3 cuando se
mant iene bajo activación persistente, se trasladan a lisosomas
después de la endocitosis y se degradan. Este proceso atenúa (en
luga r de restaurar) de manera efectiva la capacidad de respu es-
ta celular, similar al proceso de regulación descendente descrito
antes acerca del receptor para factor de crecimiento epidérmico.
Por tanto, según el receptor particular y la duración de la acti-
vación, la endocitosis puede contribuir a la recuperación rápida
o la atenuación prolongada de la capacidad de respuesta celular
(fig. 2-12).
Segundos mensajeros bien establecidos
A. Monof osfato de adenosina ciel ico (cAMP)
El cAMP actúa como un segundo mensajero intracelular y par-
ticipa en respuestas hormonales tales como la movilización de
energía almacenada (degradación de carbohidratos en el hígado
o de triglicéridos en los adipocitos estimulada por catecolaminas
suprarrenomiméticas ~), conservación renal de agua (mediada
por vasopresina), bomeostasis del calcio (regulada por la hor-
mona paratiroidea) y aumento en la frecuencia y fuerz.1 contrác-
 CAPfTUlO 2 Re<:eptores para fármacos y farmacooiml.mica 27

Respuesta
(cAMP)
,,
,

• 2 • 3 • 4 • 5 • 2

Tlempo_

Lisosoma

Endosomas

FIGURA 2-12 Desensibilizaclón r.!iplda, resensibi liZ<lciÓn y regulación descendente de los adrenoneceptot es ~_ A: Respuesta a un agonista de
105 adrenorreceptores ~ (eje de las ordenada s) fren te ¡¡I t iempo (eje de las absclsas)_(los numeros se refieren a las fases de la función del receptor
en B.) la exposición de I¡¡s células al agonista (Indicada por I¡¡ barra de color claro) produce una respuesta de AMP ciclico. Se observa una respuesta
reducid a de cAMP en la presencia continua del agonista; esta "desensibilizaci6n " casi siempre ocurre en unos cuantos minutos_Si se retira el agonista
despu és de un periodo carla (casi siempre unos cuan tos a decenas de minutos, indicado por la línea discontinua en el eje de las ab scisas). las célu las
recuperan la capacidad total de respuesta a una adición subsiguiente de agon ista (segund¡¡ barra de co lor cla ro). Esta "re se nsibilizaciÓn " no ocurre. o
es incompleta, si las cé lulas se exponen al agon ista en form a rep etida o por un periodo m<Ís prolongado. B: l a uniÓn del agonista co n los receptores
inicia la seiíalización al fom entar la Interacción del receptor con las prot elna s G (G s) situadas en el Citoplasma (paso 1 en el diagrama). los recep-
lOres activados por el ilgoni sta se fo sforllan por acción de una cinasa del recepto r acoplado con proteina G (GR K1, lo qu e previene la interacción del
receptor con Gs y promueve la uniÓn de una protefna di ferente, la arrestln;! ~ (!l-Arr) con el recepto r (paso 2). El complejo receptor-arresllna se une
con los hoyuelos cubiertos, lo que induce la interiorización del receptor {paso 3). la disociación del agonista de los re<eptores interior izados red uce la
afinidad de unión con fl-Arr, lo cual p erm ite la desfosforilación de los receptores por una fosfatas.!l (P-asa, paso 4) y el regreso de los receptores
a la membrana plasmá tica (paso 5). En conjunto, estos fenómenos producen una resensibilización eficieme de la capacidad de respuesta cel ular. La
exposición repetida prolongada de las cé lulas al agonista favorece la llegada de los receptores inlerioriUldos 11 los hsosomas (paso 6) yeso fa l/orece
la reg ulación descendente del receptor, en lugM de su resensibilización.

------
- -
--
- ----- - ----- ------------ -- - -------
28 SEt:<.:IO N 1 Prill~il'io~ b.ísicos

til oJd llliv(,;;¡roJio (cakLolam imu. adrenomlméticas 6)- Tamnién Agonista

regulA 1... ~ ín t~~i~ de eSfero ides suprArrenales}' sexuales (como
resp uestn n In corlicUlropinu o a la hormoua fo liculoesti m ulan-
le), lo relajnclón del múscu lo liso y muchos ot ros procesos en-
n
doa inos)' neurlllcs.
Membrana
El cAMP ejerce la mayor pa rte de sus efeClos mediante la
l'slim ulndón de cinasas de proteín a de pendientes de cAMP
(fig. 2.13). Estas dnaslIs .~c componen de un dimero regulado r
(R) p,u a unión con CAMP}' dos cadenas catalíticas (e). Cuando
PK-C'
el cAM P SI;! un t COIl el dí mero R, las cadenas e activas se liberan
para difundir por el dtoplllsT1l3 y el núcleo, uonde transfieren el ATP D ADP
fosfato del ATP a las proteínas sustrato apropiadas, a menudo e,M S}: -4 S-P
t' llzinms. La es peci tl cidad de los efectos reguladores del cAMP
reside en los distint os sustra tos proteinicos de las cinasas que Pi
se expresan en las diferentes células. Por ejemplo, el hígado es
rico en cinasa fosforilasa y sin tasa de glucógen o, enzima s cuya
regulación reciproca por la fosforilación dcpcndiente de cAMI'
controla el almacenamiento)' liberación de carboh id ratos.
Cuando cesa el estím ulo ho rmo nal, las accio nes intracel ula-
Respuesta
res del cAMP se te n n inan po r una serie compleja de enzimas. La
fosfo rilación de los sustratos enzimáticos estimulada por cAMP
se revierte con rapidez por un grupo diverso de fosfatasas espe-
cíficas e inespecHkas. El cAMP mismo se degrada a 5' ·A.\iP por FIGURA 2-14 Vía de señalización de (aH-fosfoinosiHda. Las pro-
acción de varias fos fod iesterasas de nucleótidos cíclicas (PDE, teínas clave incluyen receptores hormonale5 (R), una proteína G (G), una
fi g. 2- 13). La cafeína, teofili na y otras metilxantinas ejercen sus fosfolipasa (específica pa ra fosfoinositida (PlC), sust ratos de la cinasa
proteínica ((S), calmodulina ((aM) y enzimas para unión con calmo-
efectos de inhibición competitiva mediante la degradación etc
dulina (El, que a su vez incluyen cínasas. fosfodiesterasas, etc. (PIP l'
cAMP (véase cap. 20). 4,S·blsfosfato de fosfatidili nositol; DAG, diacilglicerol; IP j' trifosfato de
inositol. El asterisco Indica el estado activo. las flechas claras señalan los
efectos reguladores.)
Agon ista

~ B. Calcio y fosfoinositidas
O tro sistema bien estud iado de segundo mensajero implica la
Mem bra na estimulación hormona] de la h idrólisis de fosfoinositida (fig.
2- 14). Algunas de las hormonas, neurotran smisores y factores

Roo ;:fr:::: de crecimien to que activan esta vía se unen con receptores vin -
culados con proteínas G, mientras que otros se unen con tirosina
ATP
'A~M
P --:fr-' S'·AMP cinasas receptoras. En todos los casos, el paso crucial es la estimu-
lación de una enzima de mem brana, la fosfolipasa C (PLC), que
POE separa un fos foJlpido menor componente de la membrana plas-
R2 - cAMP4 mática, cl4,S·bifosfato de fos fatid ilinositol (PIP2)' en dos segun-
R2C2 dos mensajeros, el diacilglicero l (DAG) y el 1,4,5-trifosfa to d e
2C. inositol (l PJ o lnsPJ). El diacilglicerol se limita a la mem brana,
AT P n ADP
donde act iva una proteína cinasa sensible a los fos folípidos y al
calcio llamada proteína cinasa e ElIP J es hidrosoluble y difun -
\. V ./
s7 - S-P de por el citoplasma para iniciar la liberación de eaH mediante

~
su unión con los conductos de calcio activados por ligando en
Pi fr las membranas limita ntes de las vesiculas internas de almace-
P s>, ~ namien to. La concentración alta de CaH citoplásmico causada
por la abertura de estos conduclos inducida por IP) pro mueye la
unión de Cal'<' con la proteína par.! un ión con calcio calmodu-
Respu esta lina; ésta regu la la actividad de olras enzimas, incl uidas cinasas
proteínicas dependientes de calcio.
Con sus múltiples segund os mensajeros r cinasas de proteí-
FIGURA 2 ~ 13 Vla de l seg und o me nsajero cAMPoLas proteí nas n a, la vla de seflalizació n de fosfoinositida es mucho más com-
clave incl uye n rece ptores ho rmo nales (Rec), una proteína G es ti mu lante pleja que la v/a del cAMPoPor ejemplo, distin tos tipos cel ulares
(G s)' ~de n l li l cl cl~sa catalltlca (AC), fosfodiesterasas (POE) que hidrolizan
puede n contener u na o más cin ilsas depen dientes de calcio y de
cAMP, cl nasas depend ie ntes de cA MP co n subu ni dades reg uladora (Rl y
catalítica {O, sustratos protelnicos (S) de las (inasas y fo sfatasas (P ' asa). calmodulina especializadas con especificidad de sustrato lim i-
que elimina fosfatos de las proteinn sust rato_ln flechas cla ras indi can tada (p. ej., dnasa de la cadena ligera de la m iosina) además de
('('('toS rC9uladores. la dn asa general dependiente de calcio r de calmodulina que

fosforila una gran variedad de sust ratos pro teínicos. Además, se
han identificado al menos nueve tipos de cinasa proteínica e
con distin tas estructuras.
Como en el sistema de cAMP hay muchos mecanism os que
amortiguan o terminan la seilalización de esta vía. ElIP 3 se des-
act iva con la desfosforilación; el diacilglicerol se fosforila para
producir ácido fos fatídico, que luego se convierte de nuevo en
fos folípidos, o se somete a desacilación para producir ác ido ara-
qu idónico; el calcio se extrae en forma activa del cito plasma me-
diante bombas de calcio.
Estos y otros elementos no receptores de la vía de señal ización
calcio- fosfo inositida tienen una gran importancia en farrnacote·
rapia. Por ejemplo, el ion litio que se emplea en el tratamien to
del tra storno bipolar (mani aco -depresivo) , afecta el metabolis-
mo celular de las fosfoinositidas (véase cap. 29) .
C. Monofosfato de guanosina cíclico (cGMPl
A d iferenc ia del cAMP, el portador ubicuo yversatil de diversos
mensajes, el cGMP tiene funcio nes establecidas de señalización
sólo en unos cuantos tipos celulares. En la mucosa intestinal y el
músculo liso vascular, el mecanismo de transducción basado en
cCMP se parece mucho al mecanismo de señalización mediado
por cAMP. Los ligandos detectados por receptores en la super-
ficie celular estim ulan a la cicla sa de guanililo unida a la mem o
brana para producir cGMP y éstt: estimula una proteína cinasa
dependiente de cGMP, Las acciones de cGMP en estas células se
terminan por degradación enzimática del nucleótido cícli co y
por desfosforilación de los sustratos de la cinasa.
El aumento en la concentración de cGM P induce relajación
del músculo liso vascular por un mecanismo mediado por cina-
sa q ue produce desfosfor ilación de las cadenas ligeras de miosi-
na (véase fi g. 12-2). En estas células de músculo liso , la sintesis
de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de seña·
lización transmembrana que emplean dos ciclasas d e guanililo
distintas. El péptido auricular natriu rético, una hormona pept i·
dica sanguinea, estimula un receptor transmembrana al unirse
en Su dominio extracelular, con lo que se ind uce la actividad de
la ciclasa de guanililo que reside en el dominio intracelular del
receptor. El otro mecanismo media las respuestas al óxido nít ri-
co ()lO, vease cap. 19), que se genera en las células endoteliales
vasculares como respuesta a los agentes vasodilatadores natura-
les cama la acetilcoli na y la histamina. Después de ingresar a la
célula efecto ra, el óxido nítrico se une con una cidasa d e gua -
n ililo citoplásmica y la activa (véase fi g. 19 ·2). Varios fármacos
vilsodilatadores útiles, como la nitroglicerina y el nitrop rusiato
sódico empleados en el tratamiento de la isqucmia cardiaca }'
la hipertensión aguda, actúan mediante la generación o simula-
ción del óxido nítrico. Otros fárm acos producen vilsodilatacü'lI1
mediante la inhibición de fosfo diesterasas cspecificas, lo que in-
terfiere con la degradación metabólica de cGMP. Uno de estos
fármacos es el sildenafil , empleado en el tratamiento de: la d is-
función eréctil (véase cap. 12).
Interrelación entre mecanismos
de señalización
Las vías de señalización de calcio-fo sfoino5i tida }' cAMP se opo-
nen entre sí en algunas células y son complementarias en otras.
Po r ejemplo, los agentes vasopresores que producen contr-.Icción
del músculo liso actúan por la movilización de Ca2 ~ mediada por
CA pfTUlO 2 Receptores para fármacos y fa rmacodinámica 29
lP), mientras que los agentes que relajan el músculo liso a me-
nudo actúan por elevació n de cAMP. En con traste, lo s segundo s
mensajeros cAM P y fosfo inositida actúan juntos para estimular
la liberación hepática de glucosa.
Fosforilación: un tema común
Casi todos los sistemas de señalización de segundo mensajero
incluyen fosforilación reversible, la cual ejerce dos func io nes
pri ncipales: amplificación}' regulació n fl exible. En la amplifica-
ción, mu}' parecido a lo que ocurre con la unió n deGTP con una
p roteína G, la unión del grupo fo sforilo a u n residuo de serina,
treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial
mediante el registro de una memoria molecular de que la via se
activó; la desfosforilaciÓn borra la memoria, tarda más tiempo
en hacerlo del que se requiere para la disociación de un ligando
al ostérico. En la regulación flexible, las distintas espec ifi cidades
de sustrato de las múlt iples cinasas de proteína reguladas por
segundos mensajeros representan puntos de ramifi cación en las
vías de seilalización que pueden regularse en fo rma indepen-
d iente. De esta manera, cAMP, Ca2 ~ u OtTOS segundos mensaje-
ros pueden usar la presencia o ausencia de cinasas o sustratos de
cinasa particulares para producir efecfOs muy distintos en diver-
sos tipos celulares. Los inhibidores de las cinasas de p roteína tie-
nen un gran potencial como agen tes t er¡¡ p elltico~ , sobre todo en
enfermedades neoplásicas. Trastuzumab es un anticuerpo que
anlagoniza la señalización del receptor de factor de crecim iento
(descrito antes) y es un agente terapéutico útil para el cáncer
mamario. Otro ejemplo de esta estrategia general es imatinih,
una molécula pequeila que inhibe la tirosina cinasa ci topláslll lca
Abl, la cual se activa por " las de señalización para factor de cre-
cimiento. Parece que imatinib es muy efectivo en el tratamiento
de leucemia mielógena crónica, la cual se produce por un fenó-
meno de translocación cromosómica q ue da origen a una proteí-
na de fusión activa Bcr/Abl en las células hemopoyéticas.
CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO
FARMACOLÓGICO
La existencia de u n receptor fa rmacológico específico casi siem-
pre se infiere a partir del estudio de la relación entre estructuro
y actividad de un grupo de congéneres de estructu ra si mila r al
fármaco que sim ulan o antagonlzan su efecto . Por tanto, si una
serie de agonistas relacionados time potencias relativ.1S idénticas
para inducir dos efectos distin tos, es probable que am hns efectlls
esté n mediados por moléculas rcceprorllS parccidlls o idénti C(lS.
Además, si receptores idénticos median ambos efectos, un ano
tagonismo competitivo inhibira ambas respuestas con la misma
K ¡; un segundo an tagon ista cOlnpdilivo inhibirá am bas respues-
tas con su propia Kj caTllctcrlstica. Por consiguiente, los estudios
de la relació n entre estructura y actividad de una serie de ago -
nistas y antagonistas permiU identificar ulla especie del reC'eptor
que media un conjunto dI: n:spuestas farmacológicas.
Ese mismo prOC'edimiento experimenlal perm ite d elll(J ~tra r
qu e los efectos observ~d o5 con tll1 f~l'maco están I11ccl il\dos por
receptores diferentes. En este cuso, los efectos m ediudo.~ por di,q-
tintos receptores pueden presentar distintos órdcncs dc ¡lllt cncla
t:u tre los agunistas }' valo res di ferentes de K¡ para cada antago-
nista competitivo.
30 SF.CCTÓN T Principios h:i~icos
I.H evolución creó n l u c h ll~ r¡;ceptnr¡;s diferentes que actúan
para mo:dür n.·$put:stas a cualquier so:üal qulmica individual. En
~ Iguno$ casos, la misma sustancia actúa sobre clases de recep-
tores con estructuras diferentes del todo. Por ejemplo, la acetil-
colina utiliza conductos iónicos activados por ligandos (AChR
nicotínico) para iniciar un potencial postsináptico excita torio
rápido (EPSP) en las neuronas posganglionares. La acetilcolina
también activa una claso:=- diferwte de receptores acoplados con
protelnJ G (AChR mU5carinicos), que modulan la respuestJ de
las mismas neuronas al EPSP rápido. Además, cada clase es-
tructural ca.~i siempre incluye muchos subtipos de receptor,
a menudo con seúalización o propiedades reguladoras muy
distintas. Por ejemplo, muchas aminas biógenus (noradrena-
hna, acetilcolina y serotonina, entre otras) activan más de un
receptor, cada uno de los cuales puede activar a una proteína G
diferente, como se describió nntes (véase también cuadro 2-1).
La existencia de muchas clases de receptores y subtipos para el
mismo ligando endógeno ha creado oportunidades importantes
para el desarrollo farmacológico. Por ejemplo, el propranolol,
un antagonista selectivo de los adrenorreceptores~, puede redu -
cir una frecuencia cardiaca alta sin impedir que el sistema ner-
vioso simpático produzca vasoconstri!;:ción, un efecto mediado
por los receptores a l.
El principio de la selectividad farmacológica podría incluso
aplicarse a receptores con estructura idéntica expresados en dis-
tintas células, como ocurre con los receptores para esteroides
como los estrógenos (fig. 2-6). Distintos tipos celulares expre-
san proteínas accesorias diferentes que interactúan con los re-
ceptores para esteroides y cambian los efectos funcionales de la
interacción fárma co -receptor. Por ejemplo, el tamoxifeno actúa
como antagonista en los receptores estrogénicos expresados en
el tejido mamario, pero como agonista en los receptores estrogé-
nicos óseos. Por consiguiente, el tamoxifeno puede ser muy útil
no sólo en el tratamiento y profilaxis del cáncer mamario, síno
también para la prevención de la osteoporosis, ya que aumenta
la densidad ósea (véanse caps. 40 y 42) . Sin embargo, el tamoxi-
feno también genera complicaciones en las mujeres posmeno-
páusicas porque tiene acción agonista en el útero al estimular la
proliferación de las células endometriales.
El desarrollo farmacológico nuevo no se limita a agentes que
actúan sobre receptores para señales químicas extracelulares.
Ahora, los químicos farmacéuticos investigan si los elementos
de las vías de señalización distales a los receptores también po-
drían servir como objetivos de fármacos selectivos y útiles. Por
ejemplo, podrían desarrollarse compuestos de utilidad clínica
que actuaran de manera selectiva en proteínas G específicas,
cinasas, fosfatasas o en las enzimas que degradan los segundos
mensajeros.
RELACiÓN ENTRE LA DOSIS DEL FARMACO
y LA RESPUESTA CLi NICA
Ya se describieron los receptores como moléculas y se mostró
cómo los receptores pueden explicar en forma cuantitativa la
relación entre la dosis o concentración de un fármaco y las res-
puestas farmacológicas, al menos en un sistema ideal. Cuando
se enCllentrn con un paciente que requiere tratamiento, el mé-
dico deb~ elegir ~ntre diversos fármacos y diseñar un régimen
de do~ificación que tenga probabilidad de producir un beneficio
máximo y toxicidad mínima. Para tomar decisiunes terapéuticas
racio nales, el médico debe comprender cómo es que las interac-
ciones fármaco-receptor explican las relaciones entre la dosis y
la respuesta en los pacientes, la naturaleza y causas de la varia-
ción en la respuesta fa rmacológica y las implicaciones clínicas
en la selectividad de la acción farmacológica.
Dosis y respuesta en pacientes
A. Relaciones graduadas dOSis-respuesta
Para elegir entre los fármacos y establecer las dosis apropiadas
de un medicamento, el médico debe conocer la potencia farma -
cológica relativa y la eficacia máxima de los fármacos en rela-
ción con el efecto terapéutico deseado. Estos dos importantes
términos, a menudo confusos para estudiantes y médicos clíni -
cos, pueden explicarse con la figura 2-15, que presenta curvas
graduadas de dosis-respuesta que vinculan la dosis de cuatro
fármacos distintos con la magnitud de un efecto terapéutico
particular.
1. Potencia, Se dice que los fármacos A y B son más potentes
que los agentes e y D por sus posiciones relativas en las curvas
dosis-respuesta sobre el eje de la dosis de la figura 2- 15. La po-
tencia se refiere a la concentración (EC,,) o dosis (EDS()) reque-
rida de un fármaco para producir el 50% del efecto máximo de
ese compuesto. Por tan to, la potencia farmaco lógica del agente
A en la figura 2-15 es menor que la del fármaco s, un agonista
parcial porque la EC so de A es mayor que la EC 50 de B. La po-
tencia de un fármaco depende en parte de la afinidad (K d ) de los
receptores para unirse con el fármaco y en parte de la eficiencia
de la interacción entre fármaco-receptor y la respuesta. Nótese
que algunas dosis del fármaco A pueden producir efectos ma-
yores que cualquiera de las dosis del fármaco B, a pesar de que
el fármaco B se describió como más potente. La razón de esto
es que el fármaco A tiene una eficacia máxima mayor (como se
describe más adelante) .
~
!
Logaritmo de la dosis iarmacológica
FIGURA 2-1$ Curvas graduadas de dosis-respuesta para cuatro
fármacos; se ilustran las diferentes potencias farmacológ icas y distintas
eficacias m~ximas. (Véase el texto.)

En la práctica clinica. es importante d istinguir entre la po-
tencia de un fármaco }' su efi cacia. La efectividad clínica de un
fármaco no depende de su potencia (ECs<)), sino de su eficacia
máxima (véase más adelante). Esta capacidad depende de su vía
de administración, absorción. d istribución en el cuerpo y su eli-
minación del cucrpo o del sitio de acció n. Para decidir cuál de los
dos fármacos administrar a un paciente, el médico casi siempre
debe considerar su efectividad relativa y no su potencia relati va.
La potencia fannacológica puede determinar en gran medida la
dosis administrada del fárma co elegido.
Para fines terapéuticos, la potencia de un compuesto debe
señalarse en unidades de dosis, por lo gen eral en términos de
un parámetro de valoración terapéutico particular (p. ej. , 50 mg
para sedación leve, 1 ~g1kg por minuto para aumento de 25lati-
dos por mi nuto en la frecuencia cardiaca) . La potencia relativa,
la proporción entre dosis con efectividad equivalente (0.2, 10,
etc.), puede usarse para comparar un fár maco con otro.
2_Eficacia mdximo. Este parámetro refl eja el limite de la rela-
ción dosis-respu esta en el eje de la resp uesta. Los fármacos A, e
y o de la figura 2- 15 tienen la misma eficacia máxima, mientras
que todos tienen mayor eficacia máxima que el fármaco B. Es
obvio que la eficacia máxima (a veces denom inada sólo eficacia)
de un fármac o es crucial para tomar decisiones clínicas cuando
se requiere una respuesta importante. Puede determinarse por
el modo de interacciones del f,irmaco con los receptores (como
con los agonistas parciales)' o por las características del sistema
receptor-efecto r implicado.
Por tanto, los diuréticos que actúan en una parte de la náro-
na podrian produci r una excreción mucho mayor de líquido y
electrólitos que los diuréticos con efecto en otro sitio. Además, la
eficacia práctica de un fármaco para alcanzar un parámet ro de va -
loración terapéutico (p. ej., aumento de la contractilidad cardiaca)
podría estar lim itada por la propensión del compuesto a causar un
efecto tóxico (p. ej.• arritmia cardiaca letal), aun si de otra fonna el
fármaco pudiera producir un mayor efecto terapéutico.
B. Forma de las curvas dosis-respuesta
Au nq ue las respuestas mostradas en las curvas A, B y C de la
figura 2- l5 se aproximan a la forma de una relación simple de
Michaelis-Menten (transformada a una gráfica logarítmica), no
ocurre lo mismo con algunas respuestas clínicas. Las curvas do-
sis-respuesta con pend ientes extremas (p. ej.• curva O) pueden
tener consecuencias clínicas importantes si la porción superior
de la curva representa una extensión indeseable de la respuesta
(p. ej., el coma causado por un sedante· hipnótico). En la clíni-
ca, las curvas de dosis-respuesta con pend ientes muy marcadas
pueden ser consecuencia de interacciOnes cooperativas de varias
acciones distintas de un fármaco (p. ej., efectos en el cerebro,
corazón y vasos periféricos, todos contriburentes al descenso de
la presión sanguínea).
. Nótese que "d,catia m¡Í~im;¡·, \1sada en un WllleXlO lerapt ull,o, no Ii~nc el
mismo significado que en el «.mlexto más especblludo de las inleraccionl"S
fármaco- receptor descri tas anles en esle capílulu. En un ¡i~lem~ In 1~I11;) ideal,
eficacia denolala eficacIa m~:tim a rel~l;"a de los 'I!oni.las y agon;.ta~ parcial..-s
que ac túan a través del mismo rcccptor. Dcsde un pu nto de \is!n ternpéutico.
eficacia Sl: refiere a j i' extensiún u grado de un .f~cto que puede alca nzarse en d
pacie nTe inlacto. Por tanto. la eficacia l~rap.;utica puede ahe ..u$e por las car~c­
terbticu de u na inleracción fármaco-receptor particular, pero la'l1bién depcnd~
de muchos otms factort'S, como se Indica en el te),1o.
CAPfTULQ 2 Receptores para fármacos y farmacodinámica 31
C. Curvas dosis-efecto cuá nticas
Las curvas dosis-respuesta graduada s del tipo descrito antes tie-
nen ciertas limitacion es en su aplicación a la toma de decisiones
clínicas. Por ejemplo, tal vez sea imposible construir tales curvas
si la respuesta farmacológica es un fenómeno Gde todo O nada'"
(cuántica ), como la prevención de convul sion es, arritm ias o
muerte. Además, sin importar la precisión con 1;1 q ue se defina,
la relevancia clínica de una relación dosis-resp uesta cuantitativa
en un solo paciente podria tener limitacio nes en su aplicació n
a otros pacientes, debido a la gran variabilidad potencial entre
personas co n respecto a la gravedad de la enfermedad r $\1 res-
puesta a los medicament os.
Algunas de estas difi cultades pueden evitarse si se determina
la dosis necesaria del fá rmaco para prod ucir una magnitud espe-
cífica de efecto en una gran cantidad de pacientes individuales o
animales de experimentación, y luego se grafica la distribuci ón
por frecuencia acum ulativa de los sujetos con respuesta contra
la dosis logarítm ica (fig . 2- 16). El efecto cuántico especifi cado
puede elegirse con base en la importancia clínica (p. ej., ali-
vio de cefalea) o para conservar la seguridad de los sujetos ex-
perimentales (p. ej., con dosis bajas de un estimulante cardiaco
y especifi cación de un aumento de 20 latidos por minuto en la
frc<:uencia cardiaca como el efecto cuántico ), o podela ser un
efecto cuántico inh erente (p. ej., muerte de un a¡timal de labo-
ratorio). Para la mayo r parte de los fármacos, las dosis requeri -
das para produd r un efecto cuá ntico específico e n los indivi -
duos tienen una d ist ribución logarítmica normal; o sea, que
la distribtt ci ón de la frecuencia de tales res pues Las graficauas
contra el logaritmo de la dosis produce una curva de variació n
normal (áreas colo readas, fig. 2- 16). Cuando estas respuestas se
suman, la d istribución por frecuencia acumulati"a constituye
Porwnlaiu acumulativo
100 que presentó
electo terapoutico
!
i
~
50 - - - - --
f'ofaII1taÍ" que
Porce ntaj e que requirió ~ i ri6 la cIo~ s
i la. dOSis para alcanzar
• "'.....eI o;o jo¡r<;;lu deseado
para moor un
ei9cto lutal
~
1.25 2.5 5 10 20 40 80 60 320 640
Dosis (mg)
EO" LO"
FIGURA ]., 6 GrMicas cuánticas de dosis-efecTO. Las barras som-
breadas (y las curvas con forma de campana que las acompllt'ilml Ind,-
can la d istrIbución por freocuenó~ de tn do,i, d @'I fAItTTlaco rl:'qUl:'rid ill 5
para producir u n efe ct o especificado; o ~",¡j, ",1pofCl¡j nt~ j~ d I:' ¡¡nim;.I ~5
que necesitaron una dosis particular para presentar el efecto, l as barras
claras (y las curvas coloreadas correspondientes) indican la diwlbuclón
por frecuencia acumulativa de las respuestas, que tienen una distribu-
ciÓn logarÍlmica normal.
31 SECCiÓN I PTincjp¡o~ básicos
una el! rV!l ctulnLim de dmis -..:l'e'lv (Q <;urva dosis-porcentaje) de
101 pruporo.:ión o porcentaje de individuos que prcscnt nn el efecto
grafic"do como función del logarit mo de la dosis.
La curva cuá ntica do<;is-efecto a menudo s~ caructeriza por
establecer una dosis efectiva n1edia (EO so )' que es la dosis con
la cual el 50% de los individuos presentan el efecto cuán tico
especiflcndo. (Nótese qu e la abreviatura ED~ tiene un signifi-
cado distinto en este contexto q\J(! en relación con lns cu rvaH
gmduadab d\)~is - decto, descritas en el texto previo.) De igual
manera, la dmás n:qut:rida para producir un efccto tóxico par-
ticu l.u en 50~, de los animales se lla ma dosis tóxk a media
(T D..,.,). Si el efecto tóxico es la muerte del ¡mim:. l puede defi-
nirse un,l d usis letal media (l D ~) por medios experimemales.
F.STm valores represen tan U!1rl forma conveniente de comparar
las potencias de los fármrlcos en situaciones experimen tales y
clínicas; por tanto, si las EDso d e dos fármacos para producir un
efecto cuántico especifi cado son S y SOO mg, respectivamente,
puede decirse q ue el pri mer fármllcú es 100 veces más poten le
que el segundo para ese- efecto en particular. De la misma ma-
nem puede obtenerse un índice vali050 de la selectividad de la
acción de un fár maco mediante la co mparación de sus ED3{)
para dos efectos cuánt icos distintos en una pobl ación (p. ej.,
~upresión de la tos en comparación con la sed ación para los
fármacos opioides) .
Las curvas cuánticas dosis-efecto también pueden usarse
para generar información sobre el margen de seguridad que se
espera de un compuesto particular empleado para p roducir un
efecto específico. Una medida que relaciona la dosis de un fár-
maco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que
produce un efecto indeseable es el índice terapéutico. En estu-
dios con animales, el índice te rapéutico casi siempre se define
como la proporción entre la TD.;o y la ED50 para algun efecto
con relevandlltempéutica. La precisión que puede obtenerse en
experimentos con animales podría dar utilidad al índ ice tera-
péutico a flll de estimar el beneficio potencial de un {¡irmaco en
los seres humanos. Por supuesto que el índice terapéutico en las
perso nas casi nunca se conoce con exactitud; en lugar de eso,
los estudios farmacológicos y la experiencia clínica acumulada
a menudo revelan un intervalo de dosis usualmente efectivas y
un in tervalo distinto (aunque a veces superpuesto) de dosis con
potencial tóxico. El riesgo de toxicidad aceptable en la clínica
depende mucho de la gravedad del trastorno que se trate. Por
ejemplo, el intervalo de dosis que brin da alivio a una cefalea
ord inaria en la mayoría de los pacientes debe ser mucho me-
nor al intervalo de dosis que produce toxicidad grave, incluso si
la toxicidad ocurre en una minoría de pacientes. Sin embargo,
para el tratamiento de u na en fermedad letal como el linfoma de
Hodgkin, la diferencia aceptable entre las dosis terapeuticas y las
tóxicas es mas pequefla.
Por último, nótese que la curva cuántica de dosis-efecto y la
curva grad uada de dosis-respuesta resumen conjuntos de in-
fo rmación un poco d istintos, aunque ambos tienen fo rma sig-
moidea en una gráfica semilogarítmica (compárense fi gs. 2-1 5
y 2- 16). De ambas curvas puede obtenerse información critica
necesaria para tomar decisiones terapéuticas racionales. Ambas
curvas aportan inform ación sobre la potencia y la selectividad
de los fár ll1a cn~; la curva graduada dosis-respuesta indica la efi-
cacia máxima de un fárm aco y la curva cuántica de dosis-efecto
ind iCllla vnrlubl.l idad potencial en la respuesta entre los indivi-
duos.
Variación en la capacidad de respuesta
farmacológica
Los individuos pueden tener d iferencias considerables en su res-
p uesta a un fármaco; de hecho, es factible que una sola persona
respo nda en fo rma distinta al mismo fármaco en diferen tes oca-
siones a lo largo del tratamiento. Algunas veces, los individuos
pre~c t1lan una respuesta farmacológica inusual o idiosincrásica,
una que se o bserva pocas veces en la mayoría de los pacientes.
Las res puestas idiosincrásicas casi siempre se deben a dife ren-
cias genét icas en el metaholismo del com puesto o a mecanismos
inmun itarios, incluidas reacciones alérgicas.
En ge neral, las variaciones cuantitativas en la respuesta fa r-
macológica son más frec uentes)' tienen mayor importancia
clínica. Un ind ividuo es hiporreactivo o hiperreactivo a un
fármaco cuando la intensidad del efecto de una dosis dete rmi -
nada del mismo está disminuida o aumen tada en comparación
con el efecto que se obtiene en la mayoría de los individuos.
(No fa : el té rmino hi persensibilidad suele refe rirse a res pues-
tas alérgicas o inmun itarias a los fármacos.) Con algunos com-
puestos, es posible que la intensidad de la respuesta a una dosis
determinada cambie en el curso del tratamiento; en estos ca-
sos, la capacidad de resp uesta casi siemp re disminuye com o
consecuen cia de la admin istración continua del fármaco , 10
que produce un estado de tolerancia relativa a los efectos del
mismo . C uando la capacidad de respuesta d ism inuye con rap i-
dez desp ués de administrar un fármaco se dice que existe una
resp uesta de taquifilaxia.
Incluso antes de administrar la primera dosis de un fármaco,
el medico debe considerar factores q ue podrlan ayudar a prede-
cir la dirección y extensión de las posibles variaciones en la capa-
cidad de respuesta. !!stos incluyen la propensió n de un fármaco
particular para produci r tolerancia o taquifilaxia, así como los
efectos de la edad, sexo, tamañ o corporal, estado patológico, fac-
tores genéticos y administración simultánea de otros fárm acos.
Cua tro mecanism os generales podrían contribuir a la vari a-
ción en la respuesta fa rmacológica entre pacientes o en un mis-
mo individuo en distintos momentos.
A. Alteración en la concentración del fármaco
que llega al receptor
Es posible que los suj etos tengan diferencias en la veloc idad
d e absorción d e un fármaco, en su d istribu ción por los com -
partimientos corporales o en la eli min ación del compuesto
de la sangre (véase cap. 3). Al modificar la co ncentració n del fár -
maco q ue llega a los recepto res relevan tes, tales diferencias
farmacociné ticaspodrian mod ificar la respuesta din ica. Algunas
d iferen cias pueden predecirse con base en la edad, peso, sexo,
estado patológico, fun ción hepática y función renal, así como
con pruebas específicas para difere ncias genéticas que podrían
derivar de la herenci a de un complemento con función distin-
tiva de las enzimas que meta bolizan el fá rmaco (véanse caps. 3 y
4). O tro mecanismo importa nte que influye en la dispon ibili-
dad fannacológica es el transpo rte activo del compuesto desde
el citoplasma, mediado por una fami lia de transportadores de
membrana codificada por los genes de resistencia a multiples
fárma cos (MDR). Por ejemplo, la regulación en ascenso deJa
expresión de! transportador codificado por MDR es un meca-
n ismo importante por el cual las células tumorales desarrollan
resistencia a los fá rmacos antineoplásicos.

B. Variación en la concentración de un ligando
endógeno para el receptor
Este mecanismo contribuye mucho a la variabilidad en las res-
puestas a los antagon istas fa rmacológicos. Por tanto, el propra-
nolol. un antagonista de los adrenorreceptores ~, disminuye
mucho la frec uencia cardiaca de un paciente con catecolaminas
endógenas elevadas (como en el feocromoci toma), pero no afec -
ta la frecue ncia cardiaca en reposo de un corredor maraton ista
bien entrenado. Un agonista parcial podría causar respuestas con
diferencias aún más d rásticas: la saralasina, un agonista parcial
débil de los receptores de angiotensina 11, disminuye la presión
sanguínea en pacientes con hipertensión causada por aumento
en la síntesis de angiotensina 11 y eleva la presión en sujetos que
producen cantidades normales de angiotensi na.
C. Alteraciones en el número o función
de los receptores
Estudios experimentales documentaron cambios en la respuesta
far macológica causados por aumen tos o descensos en la canti-
dad de los sitios receptores o por alteraciones en la efi ciencia
de acoplamiento de los receptores con los mecanismos efectores
distales. En algunos casos, el cambio en el número de receptores
lo producen otras hormonas; por ejemplo, las hormonas tiroi-
deas aumentan el número de receptores ~ en el miocardio de la
rata y la sensibilidad cardiaca a las cateco1aminas. Es probable
que cambios similares contribuyan a la taquicardia de la tiro-
toxicosis en los humanos y podría explicar la utilidad del pro-
pranolo!, un antagonista de los adrenorreceptores ¡3, para ami-
norar los síntomas de esta enfermedad .
En otros casos, el ligando agonista mismo induce un descen-
so en el número (o sea, regulación descendente) o en la efica-
cia de acoplamiento (desensibilización) de sus receptores. Estos
mecanismos (descritos antes en la sección Mecan ismos de seña-
lización y acción farmacol ógica) podrían contribuir a dos fenó-
menos de importancia clínica: primero, taquifilaxia o tolerancia
a [os efectos d~ algunos fárma cos (p. ej ., aminas biogénicas y sus
congéneres) y segundo, los fenómenos de "exceso" que siguC'n al
retiro de ciertos fármacos . Estos fenómenos pueden ocurrir con
agonistas o antagonistas. Un antagon ista podría aumentar el
número de recepto res en ulla célula o tej ido críticos al prevenir
la regulación descendente causada por un agonista endógeno.
Cuando se retira el antagon ista, el número ele''ado de recepto-
res puede producir una respuesta exagerada a las concentracio-
nes fis iológicas del agonista. Es posible que haya síntomas de
abstinencia potencialmente desastrosos por la razón contraria
cuando se suspende la administración de un agonista. En es tu
situación, el número de receptores, que disminuyó por la regu-
lación descendente inducida por el fármaco, es demasiado bajo
para que el agonista endógeno ejerza una estimulación eficaz.
Por ejem plo, el retiro de c10nidina (un fármaco cuya actividad
agonista en el receptor adrenérgico a 2 reduce la presión sa-nguí-
nea) puede causar una crisis de hipertensión, tal vez porque el
fármaco causa regulación descendente de los adreno rrcceptores
a, (véase cap. 11).
- Los faClores genéticos también pueden participar en forma
importante en la modificación del número o función de recep-
tores específicos. Por ejemplo. Ulla varia!lle genética cspeciflcn
de los adrcnorreceptores a 2e (cuando se hereda junto con una
'·ariante especifica de los adrenorreceptores a l ) confiere un ma-
'·or riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, el cual puede
CAPiTULO 2 Receptores para f.irmacos y farmacodinámica 33
reducirse con la intervención temprana mediante fá rmacos an-
tagonistas. La identifi cación de tales factores genéticos, parte de
la farmacogenética, un campo en rápido desarrollo que es pro-
metedor para el diagnóstico clínico, es pos ible que en el futuro
ayude a los médicos a diseIi.ar el tratamiento farmacológi co más
apropiado para pacientes individuales.
Otro ejemplo interesa nte de la determinación genéticél de
los efectos en la respuesta fa rmacológica se ve en el tratamien-
to de cánceres que implican una señalización excesiva para un
factor de crecimiento. Las mutaciones somáticas que afectan el
dominio tirosina cioasa del receptor para factor de crecimien to
epidérm ico confieren una mayor sensibilidad a los inhibidores
de ci nasa, como gefitinib. en ciertos cánceres pulmonares. Este
efecto intensifica el efecto antineoplás ico del fármaco y co mo
la mutación somática es especifica del tumor y no se encuentra
en el hospedador, el índice terapéutico de estos fármacos pue-
de aumentarse mucho en pacientes cuyos tumores tienen estas
mutaciones.
O. Cambios en los componentes de la respuesta
distal al receptor
Au nque un fá rmaco inicia sus acc io nes al unirse con los recep-
tores, la respuesta observada en un paciente depe nde de la in-
tegridad funcion al de Jos procesos bioquímicos en la célula que
responde y de la regulación fisio lógica de los sistemas orgánicos
interrelacionados. En la clínica, [os cambios en estos procesos
posteriores al receptor representan la clase de mecan ismos más
grande y más importante que causan variación en la respuesta a
la fannacoterapia.
Antes de iniciar el tratamiento con un medicamento, el mé-
dico debe estar consciente de las características del pacien te que
pod rían limitar la respuesta clínica. Estas características inclu-
yen la edad y salud general del paciente y, lo más importante,
[a gravedad y mecanismo flsiopatológico de la enfermedad. la
causa potencial más importante de la falta de una re$puesta sa-
tisfactoria es que el díagnóstico sea incorrecto o no sea completo
desde el punto de vista fisiológico. El tratamiento farrnnculúgi co
tiene más éxito cuando se dirige con exactitud al mecanismo fi-
siopatológico causante de la enfermedad .
Cuando el diagnóstico es correcto y el fármaco es el apro-
piado, a menudo puede rastrearse una respuesta terapéutica
hasta que se desencadenan los mecanismos compensadores dd
paciente y hay oposición <l [os efectos beneficiosos del farmaco.
Por ejemplo, los aumentos compensatorios en el tono nervioso
si mpático y la retención renal de ¡¡quidos pueden contribuir a
la tolerancia a los efectos antihipertensivos de un f¡¡rmaco ~' a~(j ­
dilatador. e n tales casos es probable que &1' requicnm fnrmncn~
¡ldicionales para obtener un resulwdo tcmpéutico útil.
Selectividad cllnica: efectos farmacológicos
beneficiosos frente a los tóxicos
Aunque los fármacos se clasifi can según sus acciones princi pa-
les, está claro que nil/gú"jármaco ticnc sólo un efecto específico.
¿Por qué ocurre esto? Es muy improbable que cun lquler tipo de
molécula farmacológica se Ulla sólo con un tipo de molécula re-
ceptora. aunque seA solamente por'1\l e el I'ltln1Cro de receptores
potenciales en cada paciente es nstro nómico. Indmo ~l ln estruc-
tura química de un fármaco le perm itiera unirse con un solo
tipo de receptor, los procesos bioquimicos controlados por tales
34 !iECCIÓN I Principios básicos
recepton:s fJcurrirÍ;.\n t'll muchos tipos ,dulares y se \'in C lll!1l'¡~~
COll much~.~ ()tra.~ funcion es bioquímicas: como resultado. es
probable que el paciente }' el médico perciban más de un efecto
fa rmacológico. Por comiguiente. los fármacos sólo son selec-
tivos, no específi cos. en sus acciones porque se unen con uno
O unos CUll ntos tipos de receptor con más firmeza que con los
01 ro.~ y porque eslOs receplores cont rollln prncesos qut! tienen
efeclM distintos.
E~ s61n pM su selectivldtld qlle los fármacos son útiles en
I~ nlcdicina dinica. La selectlvldnd Pllede medirse mediante la
c.omr~rIlLión de las afinidades de l.IniÓn de un compuesto con
diferentes receptores o mediante In comparación de las EDS(1
p"r" distintos efectos de un frirmaco in VI·VO. En el desarrollo far -
mac¿utico y la nlt'diciM dínica, la Sd&:lividad casi siempre se
considera mediante la divisió n de los efeclos en dos calegorlas:
t!ft!ctos benefidosos o tcrapéutkos y efectos tóxicos. La publi-
cidad farmacéul iC'd y los médicos a veces usan el término efecto
secundujo, lo que implica que el efeclo en cuestión es insigni-
ficante u ocurre por una vía diferente a la de la acción princi pal
del fá rmaco: a menudo estas implicaciones son erróneas.
A. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados
por el mismo mecanismo receptor-efector
Gran parte de la toxicidad fa rmacológica grave en la práctica
clínica representa una extensión farm acológica directa de
las acciones terapéuticas del compuesto. En algunos de estos ca-
sos (p. ej., hemorragia causada por tratamienlo anticoagulante;
coma hipoglucémico por insulina), la toxicidad puede evitarse
con el manejo prudente de la dosis del medicamento, bajo la
guía de la vigilancia cuidado¡;a del efecto (mediciones de la coa-
gulación sanguínea o de la glucosa sérica) }' con el uso de medi -
das auxiliares (prevención de traumatismo hístico que pudiera
causar hemorragia; regulación de la ingesta de carbohidratos).
En otros casos más, la toxicidad puede evitarse si no se admini~­
tra el fármaco, si la indicación terapéutica es débil o si existe otro
tratamiento d isponible,
En ciertas situaciones es clara la necesidad y el beneficio de
un fármaco, pero éste produce toxicidad inaceptable cuando se
administ ra en las dosis con las que se obtiene el beneficio ópti-
mo. En tales situaciones. tal vez sea necesario agregar otro medi-
camento al régimen terapéutico. Por ejemplo, en el tratamiento
de la hipertensió n, la administración de un segundo fármaco a
menudo perm ite al médico reducir la dosis y toxicidad del pri-
mero (véase cap. 11).
B. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados
por receptores idénticos, pero en tejidos
distintos o por vías efectoras diferentes
Muchos fármacos producen tanto los efectos deseados como
otros adversos por su acción en un solo tipo de receptor en
di stintos tej idos. Los ejemplos descritos en este libro induren:
glucósidos de digital, que actúa n por inh ibición de la ATP-asa
Na+, Kl- en las membranas celulares; el rnetotrexato, que inhibe
la enzima reductasa de dihidrofolato, }' las hormonas glucocor-
tico ides.
Se usan tres estrategias terapéuticas para evitar o mitigar este
tipo de toxicidad. En primer luga r, el fármaco siempre debe
adm inistrarse en la dosis más baja que produzca un beneflcio
aceptable. En segundo lugar, la administración de medicamen-
to.~ que actúan a través de mecanismos diferentes y tienen dis-
tintos efectos tóxico ~ podrían permitir el descenso de la dosis
del primer fármaco , lo que limita su toxicidad (p. ej., el uso de
agentes inmunodcpresores agregados a los g1ucocorticoides en
el tratamiento de trastornos inflamatorios). En tercer luga r, la
selectividad de las acciones farmacológicas puede aumentarse
si se man ipulan las concentraciones del compuesto disponibles
pa r'a los receptores en d istinlas partes del cuerpo; por ejemplo,
administració n en aerosol de glucocorticoides a los bronquios
en el asma.
C. Efectos beneficiosos y t óxicos mediados
por distintos tipos de receptores
Las vemajas terapéuticas oblenidas de nuevos compuestos quí-
micos con mayor selecth'idad para los receptores se menciona-
ron antes en este capítulo y se describen con detalle en capítu-
los ulteriores. Estos fármacos incluyen agonistas y anlagonistas
selectiyos de los adrt'norreceptores a }' p; antibistamínicos H 1
y H 2: anlagonistas nicotin icos }' rnuscarínicos, y las hormonas
esteroideas selectiV¡lS para los receptores. Todos estos recepto-
res se agrupan en familia s funcionales, cada una co n respuesta
a Ulla pequeña clase de agonistas endógenos. El receptor y sus
aplicaciones terapéuti cas relacionadas se descubrieron mediante
el análisis de los efectos de señales quimicas fis iológicas: cate-
calaminas, histamina, acetilcolina }' corticoesteroides.
Varios fármacos más se descubrieron al analizar los efectos
terapéuticos o tóxicos de compuestos químicos semejantes ob-
servados en la clínica. Los ejemplos incluyen la quinidina. sulfo-
nilureas, diuréticos tiazídicos, antidepresivos tricíclicos, opioi-
des}' antipsicóticos del grupo de las fenotiazinas. A menudo
resulta que los nuevos fármacos interactúan con los receptores
para sustan cias endógenas (p. ej" opioides y fenotiazinas con los
recepto res de op ioides endógenos}' dopamina, respectivamen-
te). Es probable que se descubran de esta manera nuevos fárma-
cos en el futuro, 10 que tal vez lleve al descubrimiento de nuevas
clases de receptores y ligandos endógenos para el desarrollo far-
macológico futu ro.
Por tanto, la propensión de los fármacos a unirse con distintas
clases de sitios receptores no sólo es un problema potencialmen-
te desconcertante para el tratamiento de los pacientes. sino que
también representa un desafío continuo para la farmacología y
una oportun idad para desarrollar fármacos nuevos y más útiles.
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Farmacocinética
y farmacodinámica:
dosificación racional
y el curso temporal
de la acción farmacológica
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP
E1 objetivo del tratamiento es obtener el efecto beneficioso de-
seado con efectos adversos mínimos. Cuando se elige un medica-
mento para un paciente, el médico debe decidir cuál es la mejor
dosis para e11ogro de este objetivo. Una estrategia racional para
a1canzar esta meta combina los principios de la farmacocinética
con la farmacodinámica para aclarar la relación dosis-efecto (fig.
3- 1). La farmacodinámica regula la parte concentración-efecto
de la interacción, mientras que la farmacocinética trata con la
parte de la dosis-concentración (Holford y Sheiner, 1981). Los
procesos farmacocinéticos de absorción, distribución yelimina-
ción determinan qué tan rápido y por cuánto tiempo el fármaco
aparece en el órgano en el que ocurre el efecto farmacológico.
Los conceptos farmacodinám icos de la respuest a máxima y sen-
sibilidad determinan la magnitud del efecto con una concentra-
ción particular (véase Em "" y EC so ' cap. 2).
La figura 3- 1 ilustra la hipótesis fundamental de la farm a-
cología, o sea que existe una relación entre un efecto beneficioso
o tóxico de un fármaco y la concentración del mismo. Esta hipó-
tesis se documentó para muchos fármacos, como lo indican las
columnas Concentraciones deseadas y Concentraciunes tóxicas
del cuadro 3-1. La aparente falta de esta relación para algunos
compuestos no debilita la hipótesis básica, pero señala la necesi-
dad de considerar el curso temporal de la concentración en el
sitio real del efecto farmacológico (véase más adelante).
Al conocer la relación entre la dosis, la concentración far -
macológica y los efectos, el médico puede tomar en cuenta la~
diversas características patológicas y fisiológicas de un paciente
particular que lo hacen diferente del individuo promedio en su
respuesta al fármaco. Por tanto, la importancia de la farmacoci -
netica y la farmacodinámica en la atención del paciente radica
~ la mejoría del beneficio terapéutico y la reducción de la toxi-
cidad, que puede lograrse con la aplicación de estos principios.
CApfTULO
FARMACOCINÉTICA
La dosis "estándar" de un fármaco se basa en estudios con volun -
tarios sanos y pacientes que tengan la capacidad promedio para
absorber, distribui r y eliminar el compuesto (véase Estudios clí-
nicos: lND y NDA en el capítulo 5). Esta dosis no será adecuada
para todos los pacientes. Varios procesos fis iológicos (p. ej ., ma-
duración de la función orgánica en lactantes) y patológicos (p.
ej., insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal) dictan el ajuste de
la dosis en pacientes individuales. Estos procesos modifican los
parámetros fann acocinéticos específicos. Los dos parámetros
básicos son la eliminación, que es la medida de la capacidad del
cuerpo para eliminar el fármaco, y el volumen de distribución,
la medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para con-
tener el fármaco. Estos parámetros se esquematizan en la figura
3-2, donde el volumen de los compartimientos en los que difun-
de el fármaco representa el volumen de distribución y la magni-
tud de la eliminación se muestra en la figura 3-2B y D.
Volumen de d istribución
El volumen de distribución (Vd) relodollo lo cantidad de fánllA -
co en el cuerpo con la concentración del mismo (C) en la sangre
o plasma:
_ Cantidad de fármaco en el cuerpo
Vd - C (1,
El volumen de distribución puede definirse con respecto a
la sangre, al plasma o al agua (fármaco libre), según la concen-
tración que se use en la ecuación (1) (C ~ C~ , C , oC).
l
Puede apreciarse que el Vd .:akulado en la e.:uación (1 ) es un
volumen aparcl1lC si se comparan los volúmenes de di~tribuciÓn
37
38 SECCIÓN 1 Principios básicos

dellármaco I
IDosisadministrado
Absorción

Concentración del fármaco'-

en circulación sistémica I
Distribución Fármaco en tejidos
de distribución
I Farmacocinética

~minación -
-"""'¡Fármaco metabolizado o excretado l
Concentración de.! fárma..co
en el sitio de acción

Farmacodinámica

FIGURA 3-' La relación entre dosis y efecto puede separarse en componentes farmacoc inéticos (dosis-concentración) y farmacodinám icos
(concentración-efecto). la concentración establece un vínculo entre la farmacocinética '1 la farmacodinámica. y es el objetivo de la estrategia de con-
centración ideal para la administración raciona l, los tres procesos primarios de la farmacocinét ica son la absorción. distribución yeliminaciÓn.

de fá rmacos como digoxina o cloroquina (cuadro 3- 1) con algu- Velocidad de eliminación ,.".1
Cl,on. 1 =
nos de los volúmenes físicos del cuerpo (cuadro 3-2). El volumen L (3a)
de distribución puede rebasar por mucho cualquier volumen fí -
sico del cuerpo porque es el volumen aparentemente necesario Velocidad de eliminación "' pát ica
para contener la cantidad de fármaco de manera homogénea con Cl hepá ,;,;. =
e (3b)
la concentración que se encuentra en la sangre, plasma o agua.
Los fármacos con volúmenes de distribución muy altos tienen Velocidad de eliminación ot,,, v",,
concentraciones mucho más altas en el tejido extravascular que Cl"t,., ,;,, =
en el compartimiento vascular; o sea, que no están distribuidos en
e (3c)

fo rma homogénea. Por otro lado, los fá rmacos que se conser-

van por completo en el volumen vascular, tienen un volumen
de distribución posible mínimo, igual al componente sanguíneo
en el que se distribuyen, esto es 0.04 L/kg de peso corporal o
2.8 L/70 kg (cuadro 3-2) para un fármaco que se limita al com-
partimiento plasmático.
Eliminación
los principios de eliminación farmacológica son similares a los
conceptos de eliminación de la fisiología renal. La elim inación
de un fármaco es el factor que predice la velocidad de depura-
ción con respecto a la concentración del compuesto:
Cl = Velocidad de eliminación
e (2)
Al igual que el volumen de distribución, la eliminación puede de-
finirse con relación a la sangre (CLb ), al plasma (Cl) o al agua
(el), según la concentración que se mida.
Es importante notar el carácter aditivo de la eliminación. La
depuración de un fármaco del cuerpo puede incluir procesos que
ocurren en los riñones, pulmones, hígado y otros órganos. La di-
visión de la velocidad de eliminación en cada órgano entre la con-
centración del fármaco que se le presenta indica la eliminación
respectiva de ese órgano. Cuando se suman estas eliminaciones
separadas, el resultado es la eliminación sistémica:
Cl,¡>tffilica = Clr<naI + CL"epática + Cl Q". , Iff., (3d)
"Otros" tejidos de eliminación podrían incluir a los pulmo-
nes y sitios adicionales de metabolismo, como la sangre o el
músculo.
Los dos sitios principales de depuración farmacológica son
los riñones y el hígado. la eliminación del fármaco sin cambios
en la orina representa la eliminación renal. En el h ígado, la de-
puración farmacológica ocurre mediante biotransformación del
compuesto original en uno o más metabolitos, la excreción de
un fármaco sin cambios hacia la bilis o ambos. Las vías de bio-
transformación se describen en el capítulo 4. Para gran parte de los
fármacos, la eliminación es constante durante el intervalo de con -
centración que se encuentra en situaciones clínicas; o sea, que
la eliminación no es saturable y la velocidad de eliminación del
fármaco es directamente proporcional a la concentración (si se
despeja la ecuación [2]):
Velocidad de eliminación = Cl x C (4)
Por 10 general, esto se conoce como depuración de p rimer or-
den . Cuando la eliminación es de primer orden puede estimar-
se mediante el cálculo del área bajo la curva (AVC) del perfli
tiempo-concentración después de una dosis. La elimi nación se
calcula a partir de la dosis dividida entre el área bajo la curva.
 CAPíTULO 3 Farmacoci nética y farmacod in ám ica: dosific aci ón racional y el curso temporal de la acción farmacológica 39

CUADRO 3-' Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos para algunos fármacos.

(Véase Speight y Holford, 1997, para obtener una lista más completa)

Olsponibi- Volumen de Concentra - Concentra-

lidad oral (Fl Excreción Ull ido en Eliminación di stribución Vida media ciones ciolles
Fá rma co (%( urinaria (%) plasma (%) (L/h/70 kg )' (Lf70 kg) (h) deseadas tóxicas

Paracetamol 88 3 O 21 67 2 15 mg/l > 300 mg/l

Aciclovir 2l 75 15 19.8 48 2.4

Ami kilcin~ 98 4 5.46 19 2.l

Amoxicil ina 93 86 18 10.8 15 1.7

Anfoter icina 4 90 1.92 53 18

Ampicilina 62 82 18 16.2 20 1.3

Ácid o 68 49 19 0.25
a(:etil s~ li cílico "
Atenol ol 56 94 5 10.2 67 6.1 1 mg/L

Auop in~ 50 57 18 24.6 120 4.3

Captopr il 65 38 30 50.4 57 2.2 50 ng/m l

Carb~m~zepina 70 74 5.34 98 15 6 mg/ L > 9 mg/L

Cefalexina 90 91 14 18 18 0.9

Cefaloti n~ 71
" 28.2 18 0.57

CIora nfen icol 80 25 53 10.2 66 2.7

Clordiazepóxido 100 97 2.28 21 10 1 mg/L

Oo roquina 89 61 61 45 13000 2" 20 ng/mL 250 ng/ mL

Oorp ropam ida 90 20 96 0.126 6.8 33

Cimetidin~ 62 62 19 32.4 70 1.9 0.8 mg/l

Ciprofloxacina 6<J 65 40 25.2 130 4.1

Oonidina 95 62 20 12.6 150 12 1 ng/m L

CKlospori na 23 93 24.6 85 5.6 200 ng/mL >400 ng/mL

Oiazepa m 100 99 1.62 77 43 ]00 ng/mL

Oigitoxina 90 32 97 0.234 38 161 10 ng/mL > 35 ng/m L

Digoxina 70 60 25 7 500 50 1 ng/m L > 2 Illl/mL

Oiltiazem 44 4 78 50.4 no 3.7

Oi$opiramida 83 55 5.04 41 6 3 my!ml > 8rllw mL

Enal ap ril 95 90 55 9 40 3 > 0.5 ng/rn L

Eritromici na 35 12 84 38.4 55 1.6

Elam butol 77 79 5 36 110 3.1 > 10mg!l

f[uoxetina 60 3 94 40.2 2 500 53

Furosem ida 61 66 99 8.4 7.7 1.5 > 25 mg!L

(continúa)
(VDU¡'¡UOJ)
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'"
1w/5u 09 6' , 09 ,° eU!jJoW
0"
6" LL 'HZ w el OZep!W
"
1/6w v S'' ' S OL 66 lozeplu OJl"V'I
lw/6u SZ 06' OL
I.j-Wr1 OS6 <:
" 6 OL
"
1/6w S'O eL ,
l¡baw [O
" 00< OIl I1
1/6w( LL
°
OL
", !1UJ!1X1P I1
'" "
l¡6w L"O 6', 0<J9 so, S
,o, ,o, " "
l¡6w I 06
"
009 , 06 , O>
" "
so, eL \!UIZ"I" 'P!H
'" "
OL
"S 06
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SUj X9¡ U p lllitU p 1, 1 (6'10Ul) ¡(6'1 0Ul4n J (% )(:1 )
liit UOp I IUO I) I'lpawepli\ u91,nq!4S!p u9!,eul w Il3 UII 0 PIUn
- IU¡UI 'UO) - ltnU n UO) ' P UII WnIOi\
 CAPiT ULO 3 Farmacocinétka y farrnacodinámica: dosificación racional y el curso temporal de la acción fa rm acol6gka 41

CUADRO 3-' Parámetros farmacocinéticos y farmacodin ámicos para algunos fármacos. (Continuoción)

Disponi- Volumen de Concentra- Conce ntril-

bilidad oral Exc redón Unido en Elimina ción distribución Vida media clones clones
Fi rm aco (F)(%) urinaria (%) plasma {%) (L/h/70 kg) ' (L/70 kg) Ih) deseadas tóxleas

ToI bu ta mida 93 O 96 1.02 7 5.9 100 mg/L

Trimeto prim 100 69 44 9 130 11

Tu bocurarina 63 50 '. 1 27 2 0.6 mgtl

Ácido valproico 100 93 mg/l > 150 mg/L

2 0.462 9.1
" ]S

Vancomici na 79 30 S." 27 5.6

V~apa mil o 22 3 90 63 350 4

Warfarina 93 3 99 0. 192 9.8 37

bdovudlna 63 18 25 61.8 98 1.1

"'1 con~rtir a ml/mln, multipllur el número presentado por 16.6.

:VMli con laconc~ntraclón.
Aro bajo La CUrva df' concentración-tlempo deseada desp~, df' una dMis uni(a .
• Pwde estimar", Con base '"" La (. medida con Cl . V"'¡(K", + C,);V_ ~ 415 mg/dib, K", . S m!VL. Véase "I tedo.
v.arla por la elimirlildón depend M> nte de la concentració n.

A. Eliminación limitada por la capacidad
Para los fármacos que presentan eliminació n limitada por la ca-
pacidad (p. ej., fen itoína, etanol), la eliminación varía segu n la
concentración del fármaco que se alcance (cuadro 3-1). La eli-
minación lim itada por la capacidad también se conoce como sa-
rura ble, dependiente de la dosis o de la concen tración, no lineal
,- eliminación de Michaelis-Menten.
La mayor parte de las vías de elimin ación farmacológica se
saturan si la dosis es lo bastante alta. Cuando el flujo sanguín eo
a un órgano no limita la eli minaciÓn (véase más adelante), la
rdación entre la velocidad de eliminación }' concentración (C)
So! expresa con la ecuación matemática (5):
tración farmacológica, la mayor parte de la sustancia en la san·
gre que irriga al órgano se elimina en el p rimer paso por él. Por
tan to, la depu ración de estos compuestos depende sobre todo
del aporte farmacológico al órgano de eliminació n. Estos medi-
camentos (véase cuadro 4-7) pueden llamarse fármacos de "alta
extracción", ya que el ó rgano los extrae casi por co mpleto de
la sangre. El fl ujo sanguíneo al órgano es el principal factor de-
terminante del aporte sanguíneo, pero la un ión con proteínas
plasmáticas y la distribución en las cél ulas sanguíneas también
pueden ser importantes para comp uestos con niveles importantes
de unión y que tienen extracción elevada.

v Vida media
Velocidad de eliminación - r:::+xCe
La capacidad de eliminación máxima es V mb y Kmes la con-
centración del fá rmaco en la cual la velocidad de eliminación
es 50% de VmuO En concentraciones altas con respecto a Km' la
nlocidad de elimin ación de pende casi por completo de la con-
centración, un estado de "seudoeliminación de orden cero". Si el
ritmo de administración rebasa la capacidad de eliminación, no
puede alcan zarse el estado de equilibrio: la concentración segui-
rá en aumento mientras la adm in istración contin úe. Este patrón
de eliminación limitada por la capacidad es importante para tres
brmacos de uso frecue nte: etanol, fenitoína y ácido acetilsalic!-
lico. La eliminación no tiene importancia real para fármacos con
eliminación limitada por la capacidad y el Ave no puede usarse
para describir la eliminación de tales fá rmacos.
8. Eliminación dependiente del flujo
.-\ diferencia de la eliminació n fa rmacológica limitada por la
capacidad, algunos comp uestos se depuran con facilidad por el
ofgano de eliminación, de manera que con cualquier co ncen-
(5)
La vida media (HS) es el tiempo ncccsariopara reducir li la mirad 10
cantidad de fánnaco en el cuerpo du rante la eliminnctón (o durnn-
t~ la administración constante). En d caso más sencillo, y el más
útil para diseñar regímenes d~ administración farmacológica. d
cuerpo puede considerarSe como un ~olo compartimien to (como
se ilustra en la Agura 3-2 B) de igual (amall.o al volumen d~ dislri-
bución . El tiempo que perrntlnece el compuesto en el c u~rp\) de·
~nd e tanto del volumen de disTribución como de la eliminació n!
(6)
La vida media es util porq ue ind ica el liempo necesario para
alcanzar un estado de equilibrio de 50%, o para d isminuir a un
estado de equilibrio de 50%, después de un cambio en la velocidad
de administración del med icamento. La figura 3-3 m ll~sl r;¡ el
• La constante 0.7 en la ('( ll~,JÓIl (6) es un~ ~proxim "c; ó " _l logar il'''" natural
de 2. Como la eliminadó n farmacol6gka puede dcscribir!oC como IIn proa!\()
exp<mendal, sude mostrill'$e que el tiempo UCCCSilrio para alcanur un descenso
a la mitad es proporcional al logaritmo natural de 2.
42 SECCi ÓN 1 Principios b:isicos

CUADRO 3-2 Volúmenes flslcos (en l/kg de peso

corporal) de algunos compartimientos corporales
en los que pueden distribuirse los fármacos
A

""-
-
-1' -'"
r'-~~
" -~.,
.~ "
c" ",ad e
en sangre
Compllrtimiento J votumen

A~u;l

Agua corporal total (0.6 Ukg')

Ejemplos 6e f¡irmolCOS

Moléculas hidrosolu bles

pequefi /ls, como etanol.
Sangre O Tiempo •
Agua extr<Kelular (0.2 LIkg:) Moléculas hldrosolubles m~s
grandes. como qentam icina.

Sallgre (0.08IJkg); plasma (0.04 Mollkulas con unión importante

Ukg) con protefnas plasm(¡ticas y
• 1
moléculas muy grandes, como
heparina.
Cantidad

~ '" '800" 1/ '----- GrMa (0.2-035 L/l(g) Moléculas muy liposolubles. como
DDT.

• Hueso (0.07lJ\(g) Ge rtos iones, como plomo o flúor.

Sangre
• O Tiempo
'UM dfr~ promed ia, El ag ua co rpora l tot~1 en un ,,~r6nJoven delg.ldo podría se r 0,7 L/kg.
en un3 muj ~ o~ , 0,5 L/kg.

cu rso te m poral d e la acumu lació n farma cológica d u rante una

e infu sió n a r itmo constante y el curso temporal de eliminación
Cantidad far macológica después de suspender una infusión que llegó al
en sangre estado de equilibrio.
Las enfermedad es pueden afectar los dos parámetros farma -
co cinéticos primarios relacio nadrn; con la fisiología: volumen
Volumen Sangre O Tiempo • de distr ibución y eliminación. U n cambio en la vida media no
extravascular siempre refleja un cambio e n la eliminación farmacológica. Por
ejemplo. en los pacientes con insuficiencia renal crónica d ism i-
nuye la eliminació n rena l de la digoxina, pero también tienen
menor vol um en de distribución; el aumento en la vida media
de la digoxina no es tan grande como se esperaría con base en
D

Cantidad

ti': ~",""Óo - t-"

ell sangre
~
- ¡---¡ ~
• !
•, • ~:
Vo lumen
extravascular
Sangre O Tiempo
8~
~e ~
50
1
--' r ' ,
]

Elimi~aCió~ J J
........ . ----,. _____
1 i i __

IP 25
FIGURA ]-2 Modelos de distribución y eliminación farmacológicos. El
§ Qi ...... ..

efecto de agregar el fármaco a la sa ngre mediante inyección i ntrav~
r~ pida se representa mediante la expulsión de una cantidad conocida del
agen te hada un vaso de precipitados. El curso temporal de la cantidad de
f~rmaco en el vaso se muestra en las gr~ficas de la derecha. En el primer
ejemplo (A) no hay movimiento de l fármaco hacia fuera del vaso, por lo
que la gráfica muestra sólo un incremento marcado hasta el nivel máximo
seguido de una meseta, En el segundo ejemplo (B) existe una vía de eli-
minación y la gráfica muestra un declive lento después de un in<remento
r~pido hasta el nivel máximo. Como el nivel del material en el vaso dismi-
nuye, la · presIÓn" que impulsa el proceso di" eliminación también baj.1 y la
pendiente de la CUNa disminuye. Esta es una CUNa de dedive exponencial.
En el tercer modelo (C), el f~rmaco colocado en el primer com partimiento
("sangre1 se equili bra r~pidamente con el segundo compartimiento ("vo-
lumen extravascular") y la cantidad de fármaco en la ·sangre' dism inu ye
en forma e)(ponencial hasta un nuevo estado de equilibrio. El cua rto
mode19 (Ol ilustra una combinación mas realista de mecanismo de elimi-
MCIón y equilibrio ext ravo/Iscul¡¡r.lII g~flC!I resultante mues tra una fase de
distribución temprcma seguida d(t una fase de eliminación más lenta.
O !-~~~~ -~
-4-~--~5-~-~-;~
8¿ O 2 3 6 7 8
TIempo (vidas medias)
FIGURA 3-3 Curso temporal de acumu lación y eliminación farma-
cológica. Linea continua: co ncentraciones plasm~ticas que reflejan
acumulación farmacológica durante la infusión del f~rmaco a un ritmo
constante. El 50% de la concentración en estado de equili brio se alcanza
después de una vida media. 75% después de dos vidas medias y más del
90% después de cuatro vidas medias. Linea punteada:concentraciones
plasmáticas que reflejan la eliminación farmaco lógica después de la infu-
sión a ritmo constante de un fármaco que llegó al estado de equilibrio. El
50% de l f~rmaco se pierde después de un~ vid~ media, 75% después de
dos vidas medias, etc. la ' reg la pr~ctica' de qu e deben pasar cuatro vidas
med ias después de iniciar un regimen de adm inistración antes de obser-
var los efectos totales se basa en la eS1rategla de la CUNa de acumulación
hasta más del 90% de la concentración final en estado de eq uilibrio.
 CAl'fTULO 3 Farmacocinética y farmacodinámica: dosificación racional y el curso temporal de la acción farmacológica 43

el cambio de la (unción renal. El descenso en el volumen de dis· CUADRO 3-3 Vías de adm inistración.
tribución se debe al decremento de la masa renal y de músculo biodisponibilidad y características generales
estriado, así como al descenso consecuente en la unión de la di -
goxina con la Na +,K+ ATP·asa de los tejidos. Vía Biodisponibilidad (%l Característi(ill$
Muchos furmacos tienen fa rmacocinética de compartimientos
múltiples (como se ilustra en la figura 3-2C y D). En estas condi· Intravenosa (IV) 100 (por definición) El inicio mios rápidO
ciones, la vida media terminal "verdadera", como se presenta en el
cuadro 3·}, será mayor de la calculada con la ecuación (6). Intramuscular 75 a stOO A menudo es poSible
(1M) administrar grandes
volúmenes; puede ser
dolorosa
Acumulación de fármacos
Subcutánea 7SastOO Volúmenes menores que
Siempre que las dosis se repiten, el fármaco se acumula en el (sq la 1M; puede ser dolor05<l
cuerpo hasta que la administración se detiene. Esto se debe a
que toma un tiempo infinito (en leoria) eliminar toda la dosis Oral (POI 5 a <100 La más conveniente; el
administrada. En té rm inos prácticos, esto significa que si el in- efecto deprimer paso
tervalo de administración es más corto que cuatro vidas medias, puede ser significativo
la acumulación será detectable.
Rectal (PRI 30a<tOO Menor efecto de primer
La acumulación es inversamente proporcional a la fracción pilso que con viii oral
de la dosis que se pierde en cada intervalo de admi nistración. La
frac ción perdida es I menos la fracción restante justo antes de Inh<1l<1ción 5<1<100 A menudo de inicio muy
la siguiente dosis. La fr acción restante puede predecirse a partir rápido
del intervalo de ad ministraciÓn y la vida media. Un índice COIl -
"eniente de acumulación es el fac tor de acumulación: Transdérmica 80(1$100 Casi siempre absorción
muy lenta; se usa para
evitar el efecto de
Factor de acumulación = o;::;::c¡;:-;:;:;;¡d.-::-;:::-;;;",,=
Fracción perdida en un intervalo primer pilso;duración
protong<1da del etedo
de admini$lración

• .-.='===
fr acción restante
1~
(7)
lipídica; si es demasiado lipofílico, no es 10 bastante soluble para
Para un fárma co que se administra una vez cada vida media, el cruzar la ca pa acuosa adyacente ,11a célula. Es posible que los fár-
factor de acumulación es 110.5, o 2. El factor de acumulación pre· macos no se absorban por un transportador inverso relacionado
dice la proporción de la concentración en estado de equilibrio y la con la glucoproteína P. Este prOCeSO bombea en forma activa al
observada al mismo tiempo después de la primera dosis. Por tanto, compuesto fue ra de las paredes celulares del intestino de regreso
b.s concentraciones maximas despues de dosis intermitentes en es· a la luz intestinal. La inhibición de la glucoproteina P y el meta-
tado de equilibrio serán iguales a la concentración máxima después
de la primera dosis multiplicada por el fa ctor de acumulación.
~r-----------------------------------,
~
Biodisponibilidad
la biodisponibilidad se define como la fracción de fármaco sin
•~
cambios que llega a la circulación sistemica después de la admi- - -- ~- - ----- Te
nistración por cualquier vía (cuadro 3-3). El área bajo la curva d~
concentración sanguínea en comparación con el tiempo (A UC)
es una medida frecuente del grado de la biodisponibilidad para un
firm aco administrado por una vía particular (fig. 3-4). Para una
dosis intravenosa del fármaco se asume que la biodisponibilidad
es igual a la unidad. Para un fánnaco administrado por vía oral, la
biodisponibilidad puede ser menor a 100% por dos razones prin- Tiempo
opales: absorción incompleta y eliminación de primer paso.
ID A : Fármaco disponlblo por completo y oon rapldaz

A. Grado de absorción [""9 B: Sólo la mitad d~ disponibilidad de A. pero con

Después de la administración oral es posible que un fármaco no
S>e absorba por completo; por ejemplo. sólo iO% de una dosis de
Jigoxina llega a la ci rculación sistémica. Esto se debe sobre tndo a
b fal ta de abso rción en el intestino. Otros fármacos son demasiado
rudrofíl icos (p. ej., atenoJo!) o demasiado lipofilicos (como el
.:id ovir) para absorberSe con facili dad}' su baja biodisponibili -
dad se debe también a la absorción incompleta. Si es demasiado
hidrofílico, el compuesto no puede cruzar la membrana cel ular
L.-J velocidad igual a A
F-----l C: Fármaco completamente disponible. pero con
I::::::::::l la mitad de velOCidad que A
FIGURA 3·4 Curva ~ de concentración sanguínea·tiempu que ilus·
tra cómo los c~mb i os en IlI velocldnd de absorción y la magnitud de I~
biod i spo nibil id~d pueden infl uir Moto e:n 111 duración de ti! ~ CC I Ó n como
en la efectividild de la mismi'l dosis tot~ 1 de un fármllC Oadm lnlsrradoen
tres formulaciones distintas. la linea punteada indica la COncentración
ideal (TC) del fá rmaco en la sangre.

--
- --
- - ------- - - --
44 SECCIÚN I PrinClplo.\ básicos
bo llSl1 10 de la pared intc5tinal, por ejemplo ¡';Oll j~¡go de toronja, se
rdaciona con aumento sustancial de la absorción fnrmacol ógica.
B. Eliminación de primer paso
D~.4pues de la llbwrción II trJvés de la pared illteslinaJ, la sangre
portnl Hev:) el farmaco al hígudo anles de su [[~gada a la circulación
sistémico. Un rármaco pW;lde metab{)\i lars~ ~n la pared intestinal
(p. ej., por el sitil~ !Il;¡ em.imático CYP3A4) o induso en la ~an gr..
portal, pero lo más frecuente es que el h íg~d(l sen el encargado
dd metabolismo antes que el compue~to llegue a la circulación
sistémica. Ademas, el hfgndo pUL'd~ ~xcretar el fjrmaco hacia la
hilj ~ Cualquiera de estos siti06 puede contribuir a esta reducción
en In biod isponibilidad y ti prucero gener.ll se conoce como eli-
minación de primer pllSQ. 1::1 efecto d!:! la el iminación hepática de
primer pllSO en la biodi sponibilidad se expresa como d índice
de extr(lcclón (ER):
ER = ~
Q
(8a)
donde Q es el flujo sanguíneo hepático, que en condiciones nor-
JT1(lle~ es cercano ¡¡ 90 Llh en una persona que pese 70 kg.
La biodisponibilidad sistémica del fármaco (F) puede predecirse
con ba!'oe en el grado de absorción (f) y el índice de extracción (ER):
F = f x(1- ER) (8b)
Un fármaco como la morfina se absorbe casi por completo (f = 1),
por lo que la pérdida en el intestino es insignifican te. Sin embar-
go, el Indice de extracción hepáti ca para la morfina es 0.67, de
manera que (1 - ER) es 0.33. Por tanto, se espera que la biodis-
ponibilidad de la morfina se aproxime a 33%, que es cercano al
valor obsen'ado (cuadro 3-1).
C. Velocidad de absorción
l.a diferencia entre la velocidad y el grado de absorción se mues-
tra en la figura 3-4 . La vdocidad de absorción depende del sitio de
adm inistración y la formu lación del fármaco. Tanto la velocidad
de la absorción como la velocidad de la administración pueden
influir en la eficacia clínica de una sustancia. Para las tres distin-
tas formas de dosis mostradas en la figura 3-4 habría d ifere ncias
sign ificativas en la intensidad del efecto clínico. La dosificación
B requeriría una dosis dos veces más alta para alcanzar concen -
traciones equivalentes a las de la dosificación A. Las d iferencias
en el índice de d isponibilidad podrianadquirir importancia para
fármacos administrados en dosis ún ica, como un hipnótico que
se usa para inducir el sueño. En este caw, el medicamento con
la dosificación A alcanzaría la concentración deseada en menos
tiempo que la dosificación C; l:ts concentraciones en el gráfico A
también llegarían a un nivel más alto r permanecería por arriba
de la concentración deseada por más tiempo. En un régimen de
administración múltiple, las dosificaciones A y e producirían
las mismas concentraciones sanguíneas promedio, aunque la
dosificación A tendría concentraciones máximas un poco más
altas y concentraciones mínimas más bajas.
Se dice que el mecanismo de absorción es de orden cero cuan-
do la velocidad es independiente de la cantidad de fármaco que
permanezca en el intestino; o sea, cuando depende de la velo-
cidad de vaciamiento gá.~trico o formulaciones una preparación
fan llacológi,a de liberación controlada. Por el contrurio, cuando
la dosis completa se disudve en los líquidos gastrolntcstinalc!>, la
velocidad de ahsorción Casi siempre es proporcional a la concen-
tración gastrointestinal y se dice que es de primer orden.
(ndice de extracción y efecto de primer paso
La eliminación sistémica no se altera por la biodisponibilidad.
Sin embargo, la eliminación puede afectar mucho la magnitud
de li disponibilidad porque determina el índice de extracción
(ecuación [8a]) . Las concentraci ones ~angujneas pueden alcan -
zarse con la administ ración oral si se emplean dosis más altas;
sin embargo, en este caso las concentraciones de los metabo/itos
fa rmacológicos aumentarían en fo rma signifi cativa en compa-
ración con lo que ocurriría después de la admi nistración intra-
\'tmosa. Lidocaína y verapamilo se usan en el tratamiento de las
arritm ias cardiacas y su biodisponibilidad es me nor de 40%,
p~ro la lidocaína n unca se administra por v:ia oral porque se cree
que sus metabolitos contribuyen a la toxicidad del sistema ner-
vioso central Otros fármacos que el hígado extrae en fo mla activa
incluyen iwnia7.ida, morfina, propranolol, verapamilo y varios
antidepresívos triciclicos (cuadro 3-1).
Los fármacos con índice de extracción alto muestran variacio-
nes marcadas en la biodispon ibilidad entre las personas por las
diferencias en la función hepática y el fl ujo stlllguíneo. Estas di -
ferencias !:!xplican la variación marcada en las concentraciones
farmacológicas que ocurre entre individuos que reciben dosis
similares de fá rmacos con extracción alta. Pa ra compuestos con
extracción hepática elevada, la desviación de la sangre para evi-
tar el paso a t ravés del hígado produce incrementos sustanciales
en la disponibilidad del compuesto, mientras que para los f:lr-
macos con extracción hepática red ucida (aquellos con diferen -
cia pequeña entre la concentración fa rmacológica de entrada y
de s.1lida), evitar el paw a través del hígado cambia poco su dis-
ponibilidad. Los fá rmacos del cuadro 3- 1 que tienen extracción
hepática deficiente incluyen clorpropamida, dia7.cpam, fe nitoína,
teofilina, tolbutamida y \Varfar ina.
Vías de administración alternativas
y el efecto de primer paso
Existen varias razones por las que en medicina se usan distintas
vías de ad ministración (cuadro 3-3): por conveniencia (p. ej.,
oral), para prolongar la duración de la absorción farmacológica
(p. ej., transdérrnica) o para evitar el efecto de primer paso.
El efecto de primer paso a través del hígado puede evitarse en
gran medida con tabletas sublinguales y preparaciones transdér-
micas, yen meno r medida con el uso de supositorios rectales. La
absorción sublingual brinda accew directo a las venas sistémi-
cas, no a los vasos portales. La vía transdérmica ofrece la misma
\'entaía. Los compuestos admin istrados a través de supositorios
en la parte di stal del recto se absorben a través de las venas que
vierten su contenido hacia la vena cava inferior, por lo que se
evita el paso por el hígado. Sin embargo, los supositorios tien-
den a desplazarse en el recto en sentido proximal, a una región
donde predominan las venas que cond ucen al hígado. Por tanto,
sólo puede asumirse que alrededor del 50% de una dosis rectal
evita el paso por el hígado.
Los fármacos administrados por inha lación evitan el efecto
de pri Iller paso hep:ltico, pero los pulmones también pueden ac-
tuar como sitio de primer paso a causa de la excrttión y posible
metabolismo de los fármacos que no se administran a través del
tubo digestIVo rparenterales").
 CAP(TULO J Farmacocinética y farmacodinámica: dosificación racional y el curso temporal de la acción farmacológica
CURSO TEMPORAL DEL EFECTO
FARMACOLÓGICO
Los p rincipios de la fa rmacocinética (descritos en este capítulo)
)" los de la farmacodinámica (tratados en el capítulo. 2 Holford y
Shei ner, 198 1) establecen un marco para comprender el curso
temporal del efecto farmacológico.
Efectos inmediatos
En el caso más sencillo, los efectos farmacológicos tienen relación
directa con las concentraciones plasmáticas, pero esto no significa
que los efectos sean si mplemente paralelos con las concentracio-
nes. Como la relación entre la concentración farmacológica y
d efecto no es lineal (recordar el modelo de Emáx descrito en el
capítulo 2), el efecto no suele mantener una proporción lineal con
la concentración.
Considérese el efecto de un inhibidor de la enzima converti-
do ra de angiotensi na (ACE), como enalapril, en la ACE plasmá-
tica. La vida media del enalapril es cerca na a tres horas. Después
de una dosis oral de 10 mg, la concentración plasmática máxima
;¡ las tres horas es cercana a 64 ng/ml. Por lo ge neral, el enalap ril
se administra una vez al día, por lo que pasan si ete vidas medias
desde el momento de la concentración máxima hasta el final del
intervalo de administración. En la figura 3-5 se muestran la con-
centración de cnalapril después de cada vida media y la magn i-
[Ud correspondiente de la inhibición de la ACE. La magn itud de
b. inhibición de la ACE se calcula con el modelo de Emáx , donde
EmU, la magnitud máxima de inhibición, es de 100% y la ECS{), la
concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo,
es cercana al ng/ml. Nótese que las concentraciones plasmáticas
de enalapril cambian en un factor de 16 durante las primeras 12
boras (cuatro vidas medias) después q uese alcanza la concentra-
ción maxima, pero la inhibición de ACE sólo ha disminuido en
!O%. Como las concen traciones en este intervalo son tan altas
l00 ~------------ ____________
80
60
40
20
, 8 12 16 20
rl---;:ccOC"OO:-:c"c,,,,=,;06C"--==-E"IC.O
ctCo~1
FIGURA 3· 5 Curso temporal de las concentraciones y efe-ctos de
lit inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). la linea
L.""UI muestra las concentraciones de ena laprll en ng/m l despuéS de una
:x.sis oral ún ica. la linea roja indica la Inhibición porcentual de 5U mo-
ecula blanco. ACE. Nótense las diferentes formas del curso concentra-
ooo-tiempo (descenso exponencial) y el curso efecto-tiempo (descenso
_ al en su porción central).
45
en relación con la EC;o' el efecto en la ACE es casi constante.
Después de 24 horas, la ACE aún tiene una inhibició n de 33%.
Esto explica por qué un fármaco con vida media corta puede ad-
ministrarse una vez al d ía y aún así mantener su efecto durante
todo el d ía. El aspecto fundamental es una concentración inicial
alta en relación con la EC;o' Aunque la concent raci6n plasmática
a las 24 horas es menor a 1% de la concentración máxima, esta
baja concentración todavía es la mitad de la ECS{). Esto es muy
frecuente con fármacos que actúan en enzimas (p. ej., inhibido-
res de ACE) o compiten en receptores (p. ej., propranolol) .
Cuando las concentraciones estan en el intervalo entre un
cuarto y cuatro veces la EC>o' el curso temporal del efecto está
en func ión lineal del tiempo, en este intervalo de concentración
se pierde 13% del efecto cada vida media. Con concentraciones
inferiores a la cuarta parte de la EC>o' el efecto se vuelve casi
di rectamente proporcional a la concentración}' el curso tem -
poral del efecto fa rmacológico sigue el descenso exponencial de
la concentración. Sólo cuando la concentración es baja con res-
pecto a la EC 50 es que el concepto de una uvida media del efecto
farmacológ ico" tiene significado.
Efectos tardíos
Los cambios en los efectos farmacológicos a menudo son tardios
con respecto a los cambios en la concentración plasmática. Este
retraso podrla reflejar el tiempo necesario para que un fármaco
se distribuya del plasma al sitio de acción. Esto ocurre en casi to-
dos Jos med icamentos. El retraso debido a la d istribución es un
fenómeno farmacoónétieo que puede explicar demoras de unos
cuantos minutos. Este rezago en la distribución podría expli car
el periodo que tardan los efectos después de la inyección intra-
venosa rápida de agentes activos en el sistema nervioso central
(SNC), como tiopenta!.
Una razón frecuente para los efectos farmacológicos más re-
trasados, sobre todo los que tardan muchas horas e incluso días
en ocurrir, es el recambio lento de \.Ina sustancia fisiológica que
~
parti cipa en la expresión del efecto farmacológico. Por ejemplo,
la warfarina actúa como antlcoagulante mediante la Inhibición
de la epoxidasa de vitamina K en el hlgado. Esta accion de la
\\'3rfari na es rápida y la inhibición enzimática guarda una rela-
ción cercana con las concen tracio nes plasmáticas del fármaco.
El efecto clínico de la warfarina, por ejemplo en el tiempo de pro-
trombina, I"!:lileja un descenso en la concentración del complejo
protromhina y factores de coagulación. La inhibición de la epoxi -
dasa de vitamina K disminuye la síntesis de estos factores de coa-
gulación. pero la vida media del complejo es prulonglldu (cercana
a 14 horas) y es su vida media la que determina cunnlo tiempo se
requiere para q\l~ la concentración de los factores de coagulaclón
alcance un nuevo estado de equilibrio y se manifieste el efectu fa r-
maeo
ógic o que retleja la concentración plasmática de \V",:¡rfarina.
24 Efectos acumulativos
Algunos efectos farmacológicos tienen una relación más evidente
con u na acción aCllmllhnivfl que con un efecto rev~rsible rápido.
l a toxicidad renal de los antibióticos aminoblucósidos (1" cj"
gentamicina) es mayor cuando se administran en infusión con-
tinua que con la administra(,:ión in tc rmiten U. Se cree t'jlle e~ In
acumulación del aminoglucósloo en la cu rte ~. a rellulla que causa
daño renal. Aunque ambos esquemas de administración produecn
la misma concentración en estado de equilibrio, el esquema con
46 SECClON I Prindpio~ ba~ko~
Ejemplo: cálculo de l. dosis de mantenimiento
Se desea una concentración plasmática de teofilina de 10 mgl100 mi
par.!! lIliviar el asma bronquial aguda en un paciente. SI el p<.lclentc
no es fumador y está sano, con excepciÓn del asma, podria usarSE!
111 ellmlnaci6n promedio que se prcsema en el cuadro 3-1, o sea 2.8
Un por 70 kg. Como el ~rma(o se administrará en goteo intrave-
noso con tinuo, F = 1.
Velocidlld de admlnlstracl6n - eL x Te
= 2.8 lIh/70 kg x 10 mg/L
- 28 mg/h/70 kg
Por lo ta nto, Ii! velocidad apropiada de goteo intravenoso para
este paciente seria 28 mg/h170 kg.
SI se alivia la crisis asmática, el médico podria mantener esta
concentración p lllsmatiCll con teoflflna oral, la cual podrfa adm inis-
trarse uda 12 horas con una form uladón de Ilbl>ración ('ktendlda
dosis in termitentes produce concen traciones maximas mucho
muyores, 10 cual satura el mecanismo de captación en la corteza;
por tanto, la acumulación total de am inoglucósido es menor. La
diferencia en la toxicidad es una consecuencia predecible de los
distintos patrones de concentración y el mecanismo de capla -
ción saturable.
El efecto de muchos fármacos usados en el tratamiento del
cáncer también refleja una acción acumulativa; por ejemplo, la
magn itud de unión de un fá rmaco con el DNA es pro porcional
a la concentración fa rmacológica y casi siempre es irreversible.
Por 10 tanto, el efecto en el crecimiento tumoral es una conse-
cuencia de la exposición acumulativa al fá.rmaco . Las medidas de
la exposición acumulativa, como el AUe, son un recu rso para
individualizar el tratamiento.
LA ESTRATEGIA DE CONCENTRACiÓN
DESEADA PARA DISEÑAR UN RÉGIMEN
DE ADMINISTRACiÓN RACIONAL
Un régimen de administración racio nal se basa en la suposición
de que existe una concentración ideal que producirá el efecto
terapéutico deseado. Al considerar los factores farmacocin éticos
que determinan la relación dosis-concentración es posible indi-
vidualizar el régimen de administración para alcanzar la concen-
tración deseada. Los intervalos de concentración efectiva que se
presentan en el cuadro 3- 1 son una guia de las concentraciones
medidas cuando los pacientes reciben u n tratamiento eficaz. La
concentración ideal in icial casi siempre debe elegirse en el extrc-
mo inferior de este inten'alo. En algunos casos. la concentración
deseada también depcnde del objetivo terapéutico especifico;
por ejemplo, el control de la fibriladón auricular con digoxina a
menudo requiere una concentración ideal de 2 ng/ml. mientras
que la frecuencia cardiaca casi siempre se controla de manera
adecuada con una concentración ideal de I nglmL
Dosis de mantenimiento
En gran parte de las situaciones clínicas. los fármacos se admi-
nistran de tal manera que se mantenga el estado de equilihrio
del fármaco -=:11 el cu-=:tpó; O sen, sólo se administra el fármaco
para aproximarse al goteo Intravenoso continuo. Según el cuadro
3-1, la F..,1 es 0.96. Cuando el Intervalo de administración es de 12
horas, la magnitud de cada dosis de ma ntenimiento seria:
Dosis de Velocidad de administrad ón intervalo de
mantenimiento F x administración
28 m9/h
x 12 h
0.%
350mg
Podrra prescribirse una tableta o cápsula con dosis cercana a
la dosis ideal de 350 mg a intervalos de 12 ho ras. Si se emplea un
intervalo de admi n¡stra~ión de ocho horas, la dosis ideal seria 233
mg, y si el fármaco se admi nistrara una vez al dia, la dosis seria de
700 mg. En la práctica, F puede omiti rse del cálculo porque es muy
cercana a uno.
suficiente en cada dosis para reponer el que se eliminó luego
de la dosis precedente. Por tanto, un objetivo fundamental eS
calcular la dosis de mantenimiento apropiada. La c!iminación
es el término farma cocinético más importante a considerar
cuando se define un régimen de administración farmacológica
racional en estado de equilibrio. En estado de equilibrio, la ve-
locidad de adm inistración ("ritmo de administración") debe ser
igual a la velocidad de eliminación ("rilmo de eliminación La
H
).
sustitución de la concentración ideal (Te) por la concentración
(C) en la ecuació n (4) predice la velocidad de administración de
mantenimiento:
Velocidad de administración" = Velocidad de eliminación ..
= CLX TC (9)
Por tanto, si se conoce la concentración ideal, la elim inación
de ese paciente dete rmi na la velocidad de admin istración. Si el
fá rmaco se administra por una vía con biodisponibilidad menor
al 100%. es preciso modificar la velocidad de administración de-
rivada de la ecuación (9). Para admi nistración oral:
Velocidad de Velocidad de administración
administración ot;>l (10)
-
F",.1
Si se administran dosis intermitentes, la dosis de manteni -
miento se calcula a partir de:
Dosis de mante- velocidad de intervalo de
nimiento = administración x admi nistración (11)
(Véase recuadro: Ejemplo: cálculo de la dosis de mantenimien-
to.)
Nótese que la concentración en estado de equilibrio alcanza-
da por infusión continua o la concentración promedio después
de la administración intermitente depe nde sólo de la elimina-
ción. No es necesario conocer el vol umen de distribución y la
vida media para determinar la concentración plasmática prome-
dio esperada con una velocidad de admi nistración dete rminada
ni para predecir la velocidad de ad ministración a fin de alcanzar
una concentración descada. La figura 3-6 muestra que con dis-
tintos intelValos de adm in istración, las curvas de concentración-
tiempo tienen distin tos valores máximos y m íni mos, aunque el
nivel promedio siempre será 10 rnglL.
 CA P(TULO 3 Farmacoci netica y fannacodinámica: dosificación racional y el curso ternporal de la acción fa rm acológica
2S
~ 20
§.
~E 15
•
~
o
,
~
E
O
•~ 5
8
Tiempo (h)
A GURA 3-6 Relación entre 1<1 frecu encia de administración y las concentraciones plasmáticas máxima y mlnlm<l cuando se desea una con centra -
00"1 pla smáticade 10 mgll de teofilin<l en el estado de equilibrio. La línea negra que se elev<I poco a poco mueSlfa 1<1 concen tración plasmática que
Rakanza con una infusión intravenosa de 28 mg/h. Las dosis para la administración cada 8 horas (linea nar<lnja) es 224 mg; para 1<1 administración
oda 24 horas (linea azul), 672 mg. En cada uno de los tres casos, la concen tración plasmática promedio en estado de equilibrio es 10 mg por litro.
Las estimaciones de la velocidad de administración y las con-
.:znrraciones promedio en estado de equilibrio, que pueden caleu-
.use con la eliminación, son independientes de cualquie r mode-
Jo farmacoci nético específico. Por el contrario, la medición de
.b.s concentracio nes máxima y mínima en estado de equilibrio
requiere más suposiciones sobre el modelo farmacocinético. El
ÍIr..or de acumulación (ecuación [7]) asume que el fármaco si-
~ un modelo corporal de un solo compa rtimiento (fig. 3-2B)
-, la predicción de la concentración máxima asu me que la velo -
oCIdad de abso rción es mucho más rá pida que la velocidad de eli-
minación. Para calcular las concentraciones máxima y minima
estimadas en una situación clínica, casi siempre son razonables
~ suposiciones.
Dosis de impregnación
Cmndo el tiem po para alcanzar el estado de equilibrio es a pre-
.::iable. como ocurre para fármacos con vida media prolongada,
es.:onwniente administrar una dosi s de impregnación que eleve
pnHIto la concentración plasmática del fá rm aco hasta el nivel
..:!esado. En teoría, sólo es necesario calcul ar la cantidad de la
de impregnación, no la velocidad de admi nistración, }' hasta
.u p rimera a proxi mación, así es. El volumen de d istrib ución
5 d factor de proporcionalidad que relaciona la cantidad total
.id. fárm aco en el cuerpo con la concentración en el plasma (C ).
P.ua que una dosis de impregnación alcance una concentraci6n
JÓea1, entonces de la ecuación (1):
cantidad en el cuerpo
Dosis de impregnaCión = justo después de la
dosis de impregnación
(12)
Para el ejemplo de teofilina presentado en el recuadro, Ejem-
cálculo de la dosis de man tenimiento, la dosis de imp regna-
.:al sería 350 mg (35 L x 10 mglL) para una persona de 70 kg.
47
Para la mayor parte de los fármacos, la dosis de impregnación
puede admin istrarse como dosis única por la via de administra -
ción elegida.
Hasta este punto se ha ignorado el hecho de que algunos
fármacos siguen una farmacocinética más compleja de com-
partimientos múltiples; por ejemp lo, el proceso de distribución
ilustrado en el modelo de dos compartimientos de la figura 3-2.
Esto se justifica en casi todos los casos. Sin embargo, en algunos
casos no puede ignorarse la fase de distribución, sobre todo en
relació n con el cálculo de las dosis de impregnación. Si la velo-
cidad de absorción es rápida con respecto a la distribución (esto
siempre es válido para la administración de un bolo intraveno-
sol, la concentración plasmática del fármaco que se alcanza con
una dosis de impregnación apropiada (calculada con el volumen
de distribución aparente) al principio puede ser m ucho Illayor a
la deseada. Tal vel. ha ya toxicidad grave, aunque sea transitoria.
Esto puede alcanzar gran importancia, por ejemplo en la admi-
nistración de antiarrítmicos como lidocailla, en cuyo caso suele
haber unll respuesta tÓxica G\sllnlllcdiata. Por tan t\!, aunque la
cantidad de una dosis de impregnación pue-de- ser corrccta, la ve-
locidad de ¡u{ministraóólJ a ve<es es crucial para prevenir las
concentraciones fa rmacológicas e_,"cesivas y casi siempre es pru -
dente la administ r:;u;:ión lenta de un fármaco intravenoso (du-
ranle minutos y no en segundos), Para las dosis inlrilVtllOSas de
teofilina, las inyecciones inidales debe n a pl icarse en un periodo
de 20 minutos para disminuir la probabilidad de concen traciu -
nes plasmáticas altas durante 111 fa~e de distribución.
Cuando se emplean dosis intermitentes, el cálculo de la dosis
de impregnación median te la ecuación ( 12) sólo alcanz.a la con·
centración promedio en estado de equilibrio y no la concen tra-
ción máxima en estado de equilibrio (fig. 3-6) . Pu ra alcallí'Alr
la concentración máxima en estndo de eC]uiHhrio, lo. dosis de
impregnación puede calculnrse con la cCllación (13):
Dosis de
• dosis de x factor de
impregnación mantenim iento acumulación (13)
48 SECCiÓN 1 J>rindpios básicos
VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO:
RELACiÓN DE FARMACOCIN~TICA
y FARMACODINÁMICA
Los principios básicos csbo;c:ados antes pueden aplicarse a la in -
lerprt=laci6n de las Illcdidones de concen lraci6n farmacológica
clínic.:;,¡ con base en tres variables farmacoci néticas principales:
abson:ión, diminacióll y volumen de distribución (y la variable
derivada. b vida media), y en dos yorinblcs farmacodinámlcns:
efecto máximo alcanzable en el tejido cfccror y scnsihi li¡j;¡u del
tejido al fármaco _ Lu cnfermedndes pueden mndHú:ar lodos
estos parámetros}' la capacidad pilrn predecir el efecto úe l a~ en-
fermedades en los parámetros farmacocinélicos es im porlante
para hacer el ajuste apropiado de In dosis en tales casos. (Véllse
d n:cuadro La estrategia de la concentración ideaL)
Variables farmacocinéticas
A. Absorció n
La cantidad de fármaco que entra al cuerpo depende del apego
del pacie nte con el régimen prescrito, así como de la velocidad
y magnitud de la transferencia desde el sitio de administración
a la sangre.
Las dosis excesivas o subóptimas con respecto a las prescritas,
ambas relacionados con la ralta de apego terapéutico, a menu -
do pueden detectarse con la medición de las concentraciones,
al obtener desviaciones marcadas de los valores esperados. Si se
observa que el cumplimiento es adecuado. las anomalías de la
absorció n en el intestino delgado pueden ser la causa de concen-
traciones de masiado bajas. Las irregularidades en la elaboración
de la presentación farma cológica rara vez ocasionan variaciones
en la biodisponibilidad. Es más frecuente que éstas estén relacio-
nadas co n metabolismo du rante la absorción.
B. Eliminación
Es de esperarse la elim inación anormal cuando existe un dailo
importante en la fu nción de 105 riñones, hígado o corazón. La
depu ración de creatinina es un indicador cuantitativo útil de
la funció n renal. Por el conl ruio, la eli minación farmacológi-
ca puede ser un indicador útU de las consecuencias funcionales
de la insuficiencia cardiaca, renal o hepática, muchas veces co n
mas precisión que las manifestaciones clínicas y otras pruebas
de laboratorio. Por ejemplo, cuando la fun ción renal cambia con
rapidez, la estimaciÓn de la eliminación de antibióticos am ino-
glucósidos puede ser un indicador más preciso de la fil tración
glomerular que la creatinina sérica.
Está demostrado que la enfermedad hepática d isminuye la
eli minación y prolonga la vida media de much os fármacos. Sin
embargo, para muchos farmacos con eliminación conoc ida
por via h epática, no se han notado cambios en la eliminación
ni en la vida media con alguna enfermedad hepática similar.
Esto reOeja el hecho de que la enfermed ad hepática n o siem-
pre afecta la eliminación hepática intrínseca. Por ahOTfl no hay
un marcador confiable de la fu ndón metabólica farmacológ ica
del hígado que pueda usarse para predeci r los cambios en la
elim inación hepática en forma análoga al uso de la depuración
de crca tin ina m mo marcador d e la eliminación farmacológica
renA l.
La estrategia de la concentración ideal
La Identificación del papel cel'ltral de la concentración para vincu-
lar la farma cocinética con la farmacod inámica conduce de manera
natural a la estrategia de la concentración deseada. Los pri ncipios
farmacodinamicos pueden usarse para predecir la concentración
requerida a fi n de alcanzar un grado particular de efecto terapéu-
tiéo. Así, esta concentración deseada puede alcanzarse mediante
el uso de principios farmacocinéticos para llegar a un régimen
de administraciÓn adecuado (Holford, 1999). La estrategia de
concentración ideal es un proceso pa ra optimizar la dosis en un
individuo con base en una respuesta sustituta med ida, como la
concel'ltración farmacológica:
1. Elegir la concentración ideal, Te.
2. Calcular el volumen de dis tribución (Vd) y eliminación
(eL) con base en valores poblacionales estándar (p. ej.,
cuadro 3-1 ) con ajustes para factores como el peso y la
fu nción renal.
3. Admi nistrar una dosis de impregnación o de mantenimien-
to calculada a partir de TC, Vd Y eL.
4 . Medi r la respuesta del paciente y la concentración farma-
cológica.
5. Revisar el Vd y/o Cl con base en la concentración medida.
6. Repetir los pasos 3-5 con ajuste en la dosis prevista para
alcanzar la TC
C. Volumen de distribución
El volumen de distribución refleja un equilibrio entre la unión con
los tejidos, donde dicha unión disminuye la concentración plas-
mática y aumenta el volumen aparente, mien tras que la unión
con proteínas plasmáticas aumenta la concentración plasmát ica
y reduce el volumen aparente. Los cambios en la unión con el
tejido o plasma pueden modificar el volumen de distribución
dete rminado por medicio nes de la concentración plasmática.
Las personas mayores tienen un descenso relativo en la masa
de musculo estriado y tienden a te ner un menor volumen de
distribución aparente de d igoxina (que se une con proteínas
musculares). El volumen de dis tribución puede sobreestimarse
en pacientes obesos si se basa en el peso corporal y el fármaco no
penetra bien en tej idos adiposos, como ocurre con la digoxina .
En cambio, la teofilina tiene un volumen de distribución similar
al del agua corporal total. El tejido adiposo tiene casi tanta agua
como otros, po r lo que el volumen de distribución total aparente
de la teofilina es proporcional al agua corporal, incluso en pa-
cientes obesos.
La acumulació n anormal de liquido (edema, ascitis, derrame
pleural) aumenta mucho el volumen de distribución de fá rma-
cos como gentamicina, que son hidrofilicos y tienen volúmenes
de distribución pequeños.
D. Vida media
Las diferencias enlre la elimi nació n y la vida media son impor -
tantes para definir los mecan ismos subyacentes del efecto de
una enfermedad en la d isposición de un fármaco. Por ejemplo .
la vida media de d iazepam au menta con la edad. Cuando la
eliminación se relaciona con la edad, se observa que la eli mi-
nación de este compuesto no cambia con la edad. El aumento
 CAPiTULO J Farmacocinética y farmacodinámica: dosificación racional y d curso temporal de la acción fa rmacológica
¿Es importante la unión con preoteínas plasmáticas?
La unió n con proteínas plasmáticas se menciona a me nudo como
facto r pa rticipante en la fa rmacocinética, farm acodinámica e in-
teracciones fa rmacológicas. Sin embargo, no hay ejemplos de im-
portancia cllnica de cambios en la disposició n o efectos farmaco-
lógicos que puedan adjudicarse de ma nera clara a cambios en la
unión con proteínas plasmáticas (Benet y Hoener, 2002). La idea
de que si un fármaco se desplaza de las proteínas plasmáticas
aumenta su concentración libre y su efecto fa rmacológico, y tal
vez causa toxicidad parece un meca nis mo simple y evidente, Por
desgracia, esta teo ría sencilla, que es apropiada para un tubo de
ensayo, no func iona en el cuerpo, que es un sistema abierto capaz
de eliminar el fármaco li bre.
En primer lugar, un cambio notable en la fracción li bre de 1
a 10% libera me nos de 5% de la ca ntidad total del fá rmaco en el
cuerpo hacia la reserva libre porque menos de un tercio del fárma co
en el cuerpo está unido con proternas plasmáticas, incl uso en los
casos más extremos como el de la warfari na. Por supuesto que el
compuesto desplazado de las protelnas plasmáticas se distribuye
de la vida media del diazepam en realidad se debe a cambios
en el volumen de distr ibución co n el envejecimiento; los pro-
cesos metaból icos encargados de la eliminación son bastante
consta ntes.
Variables farmacodinámicas
A. Efecto máximo
Todas las respuestas farmacológicas deben tener un efecto máxi -
mo (Em1x)' Sin importar que tanto ascienda la concentración
brmacológica se llegará a un punto después del cual ya no se
produce un aume nto adicional.
Si el aumento de la dosis en un paciente particular no induce
una res puesta clínica adicional es posible que se haya llegado
ot1 efecto máximo. La identificació n del efecto máximo ayuda a
t'\ita r los incrementos infructuosos en la dosis, con el riesgo im -
plic-ito de toxicidad.
8 . Sensibi lidad
La sensibilidad d e los órganos a la concen tración farmacolÓ·
_'(a se refleja en la con centración necesaria pa ra producir 50%
del efecto máxim o, el EC;o'
La falta de respuesta debida a sensibilidad limitada al fármaco
puede detectarse mediante la verificación de las concentnlcioncs
&rmacológicas que suelen producir una respuesta lerapo'ulica en
UD paciente que no mejora. Esto puede ser resuhado de t ~tor­
DOS fisiológicos (p. ej., la hi perpot3siemia disminuye la capacidad
de respuesta a la digoxina) o de an tagonismo farmacológico (p. ej.,
.os antagonistas de los conductos de calcio afectan la respucsta
mot rópica a la digoxina).
El aumen to de la sensibilidad a un fármaco casi siemprc se
mica por respuestas exageradas a dosis bajas O moderadas. La
mturaleza farm acodinámica de esta sensibilidad puede confir-
:nuse con la medición de concentraciones farmacológicas bajas
aJO res pecto al efe<:to observado.
49
en todo el volumen de distribución, po r lo que un aumento del
5% en el fá rmaco libre en el cuerpo produce cuando mucho un
incremento del 5% en el fármaco libre en el sitio de acción.
En segundo lugar. cuando aumenta la cantidad de compuesto
libre en el plasma. la velocidad de eliminación aumenta (si la eli-
minadón del fármaco li bre no se modifica) y despues de cuatro
vidas medias, la concentración del fármaco libre regresa a su valor
previo de estado de equilibriO. Cua ndo se han estud iado las inter-
acciones fa rmacológicas relacionadas con el desplazamiento de
la unión con protefna y los efectos de importancia clínica, se ha
encontrado que el fármaco desplazado también es un inhlbldor de
la eliminación, y es este cambio en la eliminación del fármaco libre
el mecan ismo relevante que explica la inte racción.
La importa ncia clinica de la unión con proteína plasmática sólo
ayuda a interpretar las concentraciones medidas del compuesto.
Cuando las proteínas plasmáticas son menores de lo normal, ¡as
concentraciones totales del fármaco serán inferiores, pero no se
modifica la concentración li bre.
INTERPRETACiÓN DE LAS MEDICIONES
DE LA CONCENTRACiÓN FARMACOLÓGICA
Eliminación
La eliminación es el factor más importante para determ inar la.~
concentraciones farmacológicas. La interpretación de las me·
diciones de las concentraciones fa rmacológicas depende de la
comp rensión clara de tres factores que influyen en la elimina-
ción; la dosis, el flujo sanguíneo orgánico y la función intdnseca
del hígado o los riñones. Cada uno de estos fa ctores debe consi-
derarse cuando se interpreta la eliminación estimada a partir de
la concentración de un co mpuesto. También hay que reconocer
que los cambios en la unió n proteica pueden llevar al incauto a
creer que existe un cambio en la eliminación cuando en realidad
la depuración farmacológica no se altera (véase recuadro t.Es im-
porta nte la un ión enn proteínas plasmá ticas?). Los factores que
afectan la unión protcic<'1 inclu ye n los s igu i entes~
l. Cuncentración de al bumina. Los fárm<'1COs como la fcn ltoina,
salicilatos y disnpirtllllidil mantiene n un alto porcentaje
de unión con la albúmina plasmática. l as CQllcentmciones rle
albúmina son bajas en muchos eSli\do5 patológicos, lo que
deriva en descenso de la concentración total del f~rmi\co .
2. Concentración de glucuproteina ácida 0;1' La gluC'oprold-
na ácida a l es una prolcl11a de uniÓ11 impllrlal1le. con sit ios
de unión pi\ri\ fármaco s como quinidina, Iidoco(n(l y pro-
pranoloL Aumenta en los trastornos inflamatorios ng lldo.~)'
produce cambios iJIl¡>ortantes en la concentradón plasmática
rotal de estos compuestos, aunque la elimi nació n rarmaco-
lógica no se modUkn .
3. Limitación de li\ capaci dad de unió n a protelll(ls. Lo unili n
de fármacos con protelnas plasmáticas esta lImlrnclll pm la
capacidad . L1S concentraciones te ra peuticas de lo~ salid -
latos y la preunisn!ona muestran unión (Un proteína de-
pendiente de la concentración. Como la concentracIón del
fármaco libre depende de la velocidad de admi nistración )'
eliminación, que no se altera por la unión con proteínas en
• ;1
so SECCIÓN 1 PrillClpio5 b<Í~lCOS
.. q ' ,) 1
el caso de es{o~ flrnihws con índice de e.xtmcc!ón baJo. los
aUlllC'nt05 en la vdoódad de admiuislracióll pruJu(,:t;!n va-
riAciones correspondientes en la concentración libre que
ti t ne importa nci,l farmacodi námica.la concentració n total
del fármaco aumenta con menor rapidez de 10 que sugeri-
rín la vdocidad de administración conforme la unión con
protl"Ína se apro:c;ima a la saturación con concentraciones
nl "~ altas.
Antecedentes de administración
b indispensable con tar con los au Lecedenles exactos de admi-
nistració n para obkncr d valor máximo de la medición de la
concen tración de un fá rma.;o. De hecho, si el ant~edenle de ad-
n, iniuradón se d C$C()noce o estii incompleto, la medición de la
concentración f.umacalógicll piC'rd~ lodo su valor prc:diclivo.
Tiempo de muestreo para medir
la concentración
La información sobre la velocidad y magn it ud de la absorción
farmacológica en un paciente particular rara vez tiene mucha
importancia clínica. Sin embargo, la absorción cas i siempre ocu-
rre en las dos horas siguientes a la adm inistració n de la dosis y
varía según el consumo de alimentos, postura y actividad. Por lo
tanto, es importante no extraer sangre hasta que se complete
la absorció n (u nas dos horas despues de u na d osis oral). Los
intentos para medir la concentración máxima poco después de
la admi n ist ración oral casi siempre son infructuosos ycompro-
meten la validez de la med ición, ya que no puede estarse seguro
que la absorción ya era completa.
Algunos fá rmacos como la digoxina y el litio tardan varias
horas en d istribuirse en los tej idos. En el caso de la digoxina,
las muestras deben tomarse al menos seis horas después de la
última dosis, y del titio, justo antes de la siguiente dosis (casi
siempre 24 horas después de la última). Los am inoglucósidos se
distribuyen con bastante rapidez, pero aún es p rude nte esperar
una hora después de la dosis para tomar una muestra.
La eliminación es fácil de estimar con base en la velocidad de
administración y la concentración promedio en estado de equili-
brio. Las muestras sanguíneas deben programarse en forma apro-
piada para estimar la concentración en estado de equilibrio. Una
vez que se alcance el estado de equilibrio (al menos tres vidas me-
dias de administración constante), una muestra obtenida cerca del
punto intermedio del inten'alo de administración casi siempre se
aproxima a la concentración promedio en estado de equilibrio.
Cálculo inicial del volumen de distribución
y de la eliminación
A. Volumen de distribución
A menudo se calcula el volumen de distribución para un paciente
particultl rcon base en el peso corporal (se asume un peso de 70 kg
para los valores del cuadro 3- 1). Si un paciente es obeso. para los
fármacos que no penetrJ.n con facilidad la grasa (p. ej., gentam i.
cina y d igoxina) hay que calcular los valores con base en la ma~
magra (FFM) como se muestra a contin uación. El peso corpo ral
total (\VT) está en kilogramos y la talla (HTM) está en metros:
•
P¡¡r¡¡
37.99 X NTM:¡ X wr
mujeres: FFM (kg ) = 35.98 x HTM2 + WT
(14a)
42.92 X HTW X WT
Para varones: FFM (kg) ..
30.93 X HTM2 + WT (14b)
Los pacientes con edema, ascitis O derrames pleurales ofrecen
un ,volumen de d istribución mayor para Jos antibióticos ami-
noglucósidos (p. ej., gentamicina) de lo esperado según el peso
corporal. En tales casos, el peso debe corregi rse de la siguiente
manera: reslar una estimación del peso del liquido acumulado
excesivo del peso medido. Usar el peso corporal ~no rma1" re·
sultante para calcular el volumen de d istribución normaL Por úl-
timo, este volumen normal debe incrementarse en un litro por
cada kilogramo de líquido excesivo. Esta corrección es impor-
tante por los volúmenes de distribución relativamente pequeños
de estos fármacos hid rosolubles.
B. Eliminación
Los compuestos eliminados por vía renal a menudo requieren
ajuste de la eliminación en proporción COll 1<1 función renal. Esto
se estima de manera conveniente a partir de la dep uración de crea-
tinina, la cual se calcula con base en una sola medición de creatini-
na sérica y el ritmo de producción esperado de creatinina.
El ritmo de producción esperado de crcatinina en las mujeres
es 85% del valor calculado, ya que tienen menor masa muscular
por kilogramo y es la masa muscular la que determina la pro-
ducción de creatinina. La masa muscular como fracción del peso
corporal dismin uye con la edad, razón por la cual la edad aparece
en la ecuación de Cockcroft-Gault.·
El descenso de la función renal con la edad es independiente
del decremento en la producción de creatinina. Por la d ificultad
para hacer recolecciones uri narias completas, la depuración de
creatinina calculada de esta manera es al menos tan confiable
como las estimaciones basadas en las recolecciones de orina.
Para pacientes obesos debe usarse la masa magra (ecuació n [1 4])
Yhay que hacer la corrección para la atrofia muscular en los pa-
cientes graves.
Revisión de los cálculos individuales
del volumen de distribución
y la eliminación
El sentido común indica que para interpretar las concentracio -
nes farmacológicas se comparan las predicciones de los paráme-
tros farma cocinéticos y las co nce ntraciones esperadas con los
valores medidos. Si las con centraciones medidas difieren en más
de 20% de los valores esperados deben calcularse estimaciones
revisadas de Vd o CL para ese paciente segun la ecuación (1) °
la ecuación (2). Si el cambio calculado es mayor al aumento de
100% o descenso del 50% en Vd o eL. las suposiciones sobre el
mo mento de extracción de la muestra y el antecedente de admi-
nistración deben examinarse de manera crítica.
Por ejemplo, si un paciente toma 0.25 mg de d igoxina al d ía,
el médico pod ría espemr que la concentración de d igoxina fue·
ra cercana a 1 nglml. Esto se basa en los valores típicos para la
biodisponibilidad del 70% }' eliminación total cercana a 7 Uh
(CLrnuI 4L/h, CLno reJU! 3 Llh). Si el paciente tiene insuficiencia
• La e<:uaciiin de Cockcroft-Gauh se pre~enta en el (Rpftu lo 60.
 CAPtTULO 3 Farmacocinética y farmacodinámica: dosificación racional y el curso temporal de la acción farmaw lógica 51

cardiaca, la eli m inación no re nal (hepática) podria reducirse a BIBLlOGRAFIA

297057
b mitad por congestión e h ipoxia hepáticas. por lo que la elimi-
Bene! LZ, Hoener B: Changes in plasma protei n bindi ng havc liUle
nación esperada se convertiría en 5.5 LIh. Por consiguiente, se
clinical relevance. elin PharmacoJ Ther 2002;7 1:115.
espera que la concentración sea cercana a 1.3 ng/ml. El sent ido
Holford NHG: Pharmacokinetic and pharmacodynamic principies.
común sugerirla red ucir la dosis a la m itad para alcanzar una
2008: httpJ/wwwJmhs.auck1and.ac.. nusms/pharmacology/holford/
concentración deseada de 1 nglmL Esta estrategia implica una eli -
teach inglmedsci722
minación revisada de 35 Uh. La elim inación más baja que el
Holford NHG: Targe! conccnt ra tion intervention: Beyond Y2K. Br J
\<llor esperado de 5.5 Uh podría reflejar el daño adicional de la
eHn PharmacoI1999:48:9.
función renal causado por la insuficiencia cardiaca.
Holford NHG, Sheiner LB: Understancling the close-effec! rdationship.
Esta técnica a men udo es engañosa si no se ha llegado al esta-
elin Pharmacokinet 198 1:6:429.
do de equilibrio. Debe pasar al menos una semana con adminis-
Speight "1", Holfo rd NHG: Avery's Drug l'reat mw t, 4th ed. Adis lnler-
tración regular (tres o cuatro vidas med ias) para que el método
national, 1997.
implícito sea co nfiab le_

Biotransformación
farmacológica
Maria Almira Correia, PhD
los seres humanos están expuestos todos los días a una gran va-
riedad de compuestos extraños llamados xenobiólicos, sustan-
.:i.a:s que se absorben a través de los pulmones o la piel, o más a
menudo, se ingieren en forma no intencional como compuestos
presentes en alimentos y bebidas o de manera deliberada como
&nnacos con fin es terapéuticos o "recreativos". La exposición
~ xenohióticos ambientales puede ser inadvertida o acddentat o
inevitable cuando se presentan como componentes del aire, agua
y"alimentos. Algunos de estos compuestos son inocuos, pero mu-
.::bas inducen respuestas biológicas que a menudo dependen de
b conversión de la susta ncia absorbida en un metaholito activu.
La siguiente revisión es aplicab le a )()s xenobióticos en general
incluidos fármacos) y en cierta medida a compuestos endógenos.
¿POR QUÉ ES NECESARIA LA
BIOTRANSFORMACIÓN FARMACOLÓGICA?
La excreción renal tie ne una función central para terminar la ac-
tn;dad biológicll de algunos fármac os, sobre todo de aquellos con
"I"OIúmenes molecula res pequeños o que tienen características po-
bres, como los grupos fu ncionales ionizados en el pH fi siológico;
muchos fámlacos no tienen tales propiedades fisicoquímicas. Las
moléculas orgánicas co n actividad farma cológica tienden a ser
ipofil icas y permanecen no ionizadas o sólo se ionizan en forma
parcial en el pH fi siológico; se absorben con facUidad a partir del
ñlrrado glomerular en la nefrona. Ciertos compuestos lipofLlicos
~ menudo se unen con fuerza a las prolelnas plasmáticas)' no
son fácües de fil tra r en el glomérulo. Por lanto, es posible que la
.nayor parte de los fármacos tengan u na acción prolo ngada si
b. te rminación de su efecto depende s6lo de la excreción renal.
Un proceso " llernativo que conduce a la terminación o alte-
nción de la actividad biológica es el metabolismo. En g~neral,
105 xenobióticos lipotlJicos se transforman en productos más
polares y, por ta nto, más fáci les de excretar. La función que tiene
d metabolismo en la inactivació n de los fármacos liposolubles
puede ser m uy espectacular. Por ejemplo, los barbitúricos lipofi-
·cos como el tiopcntal o el pentobarbital tendrían vidas medias
atremadamentc largas si no fuera por su conversiÓn metabólica
~com puestos más hidrosolubles.
e A P TUL o
Los productos metabólicos a menudo tienen meno r actividad
farm acodinámica que e! compuesto original, incluso pueden ser
inactivos. Sin embargo, algunos productos de la biotra nsfor-
mación tienen mayor actividad o pro piedades tóxicas. Resulta
notori o que la síntesis de sustra tos endógenos, como las hor-
monas esteroides, colesterol, congéneres activos de la vitamina
D }' ácidos biliares, incluya mucha s vías catalizad as por enzi-
mas relacionadas con el metabolismo de los xenobióticos. Por
últ imo, la5 enzimas que metabolizan fá rmacos se ha n uti lizado
en el diseño de profármacos sin acti vidad, desde el punto de
vista farmacológico r se convierten en metabolitos act ivos en
el cuerpo.
LA FUNCiÓN DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
EN LA DISPOSICiÓN FARMACOLÓGICA
La mayor parte de las biolransforma ciones metaból icas ocurren
en algún punto enl[/;: 1<1 nbso rció n del fil rmaco a la circulación
general y su eliminación renal. Unas pocas transformaciones
ocurren en la luz o en la pared in testinaL En general, todas
estas reacciones pueden asignarse a una de dos categorías prin -
cipales llamadas re:H:dones d e C"se 1 y de fase " (Rg. 4- 1).
Las reacciones de la fase I casi sit:m pre con vierten al f-ármaco
original en un metabolito nuís polar 1Tl~J.iante la introd ucción o
exposición de un grupo fUllciona l (- 011. - NH 2, - 51-1) . A me-
nudo tales metabolitos son inactivos, mUlll\le en aIHull\)s casos la
actividad sólo se modifica o incl uso se incrementa.
Si los mdabolitos de la f!\ se 1 SCln 10 bastante pula res se !o:x -
cretan con facilidad. Sin embt'lrgo, mu ch ll~ productos de la I;u.e I
no se eliminan con rapidez y se someten a una reocció n ul h:rio r
en la que un sustrato endógeno, ce rno el ácido glucurón ico, i o;;i -
do sulfúrico, ncido acético o un lllllinu;ícidu M:! ... nmbina con Id
grupo fun cional recién in corpnmdo para f0fl11;¡r u.u ,,: oll)~~gado
polar. Tales reacciones de conjugaóó n o sintdica.s ~OH las 0.-
racterísticas del metllbolismn de fase 11. Una gr.m callhdad de
fármacos se somete a esta.~ reacciones de biolr.lIlSfn rlllacióll,
aunque en algunos casos el (úrrnllco original ya li~ll~ un grupo
fun donal que for ma el conjugado de manera dil"~,\ .t. Por ejem-
plo, la fracciúu hiurazida de la isoni~zida form¡\ un ("onjugano
53

al vesículas Uamadas m icrosom as, los cuales conservan la mayor
pute de las características morfológicas y funcionales de las
axmbranas intactas, incluidos los rasgos de la superficie rugosa
!" lisa del retículo endoplásmico rugoso (cubierto con ribosomas) y
liso (sin ribosomas). En tan to los m icrosomas rugosos realizan
b síntesis de proteí na, los m icrosomas lisos son relativamente
ricos en enzim as encargadas del metabolismo oxidativo de los
Wmacos. En particular, contienen la clase importante de enzi-
mas conocida como oxidasas de fu nción mixta (MFO, mixed
."íurctioll oxidases) o mOllooxigenasas. Pa ra la actividad de estas
mzirnas es necesario un agente reducto r (fo sfato de dinucle6-
Odo de aden ina nicotinamida [NADPH, nicotinamide adenine
Jinucleotide phosplJateJ) y oxigeno molecular. En una reacción
opica se consume (reduce) una molécula de oxígeno por cada
molécula de sustra to, con aparición de un átomo de oxígeno en
d producto y el otro en una molécula de agua.
En este proceso de oxidación -reducción, dos enzimas micro-
sOmicas tie nen una fun ción clave. La primera es una flavoproteí -
Da, red uctasa del citocrom o P450-NADPH. Una mola de esta
.mzima contiene 1 mol de mono nucleótido de flavina (FMN.fia-
nn monom.cleotide) y I mol de d inucle6tido de flavina adenina
FAD, fiavin adenine dilluc/eotide). La segunda enzima micro-
sómica es una hcmoproteina llamada citocromo P450, que sirve
amJ.O oxidasa terminal. De hecho, la membrana microsómica
.aloja múltiples fo rm as de esta hemoproteina y dicha m ulti plici-
dad aumenta con la administración repetida o la exposición a sus-
tmcias exógenas (véase el texto siguiente). El no mbre citocro mo
P-I50 (abreviado como P450 o CYP) deriva de las pro piedades
espectrales de esta hemoproteína. En su forma reducida (ferro -
SI. \ se une con monóxido de carbono para producir un complejo
que abso rbe al m áxim o la luz a 450 !lm. La abundancia relativa de
P-I50 en companlción con la red uctasa en el hígado cont ribuye a
hacer de la reducción de P450 hem un paso limitante de la velo-
.:Jdad en la oxid<lción hepática de fármacos.
Las oxidacion es m icrosóm icas de los fá rmacos requieren
P-I50, red uctasa de 1'450, NADPH Y oxígeno m olecular. En la
Flalloprotefna
NAOP+ (redw::ida)
Reduclasa P450
Aavoproleína
2
,-
NADPH (oxidada)
CO
I
P450[Fe-t2j
I
AH
====.CO
P450[Fe'2J
I
AH
02 ~
RG URA 4-3 Ciclo del citocromo P450 en las oxídaciones f¡umacol6gicas. RH, fármaco original; ROH, metabolito oxidado; e-, electrón.
CA PíTULO 4 Biolransformación farmacológica 55
figura 4-3 se presenta un esquema simplificado del ciclo oxidati-
vo. En resumen, P450 oxidado (Fe3· ) se comb ina con u n sustra-
to farmacológico para fo rmar u n complejo bi nario (paso 1). El
NADPH dona un electró n a la reductasa de flavoproteina P450,
que a su vez red uce el complejo oxidado P450-fármaco (paso
2). Se introd uce un segundo electró n de NAD PH a través de la
m isma reductasa P450, lo cual sirve para disminuir el oxígeno
molecula r y fo rmar un complejo "oxígeno activado" -P4S0-sus-
trato (paso 3). Dicho complejo transfiere el oxJgeno activado al
sustrato farmacológico para formar el producto oxidado (paso 4) .
Las propiedades oxidativas potentes de este oxígeno activado
permiten la oxidación de un gran número de sustratos. La espe-
ci flcidad del sustrato de este complejo enzimático es muy baja.
La alta solubilidad en lípidos es la única característica estructu-
ral común de la am plia variedad de fármacos y sustancias sin
relación estructu ral que sirven como sustratos en este sistema
(cuadro 4- 1) . Sin embargo, en comparadón con muchas otras
enzimas, incluidas las de fase Ir, las del grupo P450 son cataliza-
dores mu y lentos y sus reacdones de b iotransformación farma-
col6gica son lentas.
Enzimas hepáticas P450 humanas
La selección gén ica combinada con análisis de inmunotra ns-
fere ncia de preparacio nes microSÓm icas. así como el uso de
marcadores funcio nales relativamente selectivos e inhihidores
selectivos de P4S0 permitieron identifi car muchas isoformas de
P450 (CYP: IA2, 2A6, 236, 2CS, 2C9, 2C1 S. 2C 19, 2D6, 2E I,
3A4, 3AS, 4AII y 7) en el hígado de seres h umanos. De estas,
CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C9, CYP2D 6, CYP2El y
CYP3A4 parecen las formas más impo rtantes, represen ta n cer-
ca de 15,4, 1,20,5, 10 Y 30%, respectivamente, del con te nido
he p ~i ti co total de P450 en los seres humanos. En conjunto, ca-
talizan la mayor parte del metabolismo hepático de fárm acos y
xenobióticos (cuadro 4-2, fig. 4-4).
Fármaco
AH
P4TO[Fe~3J
--.'--eL..5Ot
P4 ..31 \ ROH
Fe,
AH
P450[Fe+O]
P450 I
AOH
56 SECCiÓ N I Principios básicos

CUADRO 4·' Reac(jones de fase I

Clase de reacción Cambio estructural Sustratos farmacológicos

Chlidl'l clones

Olf.ldQc;onu d'p,ndi,nt" dt c/foaomo P450:

Hidroltilacion\!5 aromAlicas Acetanilida, propranoloi, fenob<lrbital. fenitoina,

-p
R R
fenilbut3Z0na, anfetamina, warfarina, 17a-et inil

Ó estradi ol, naftaleno, benzpiren o

t{"
Hldro~llaclones alifáticas RC~CH3 ~ RCH 2CH 20H Amobarbital, pentobarbital, secob<lrbilal,
RCH 2 CH 3 ~ RCHCH a ctorpropamida, ibuprofeno, giutetimida,
I fen ilbutazona, di g ito~i n a
OH

Epoxidadón H O H Aldrina
\/\/
RCH = CHR ~ R- C-C - R

Desalquiladón oxidativa
N-desalquilación RNHCH 3 ~ RNH 2 + CH:zO Momna, etilmorfina, benzfetamina, aminopirina,
cafeína, teofi lina
O-desalq ui laci6n ROCH 3 ~ ROH + CH 20 Codefna, p-nitroanisol

5-desalquilaci6n RSCH 3 ~ RSH + CH 2 0 6-metiltiopurina, metitural

N-oxidación
Aminas primarias RNH 2 -> RNH OH Anilina, dorfentermina

Amlnas secundarias R, R, 2-acetilaminofluoreno, paracetamol

\ \
NH ~ N- Otf
/ /
R, R,

Aminas terciariils R, R, Nicotina, metacuillona

\ \
R2-N -> R2- N --7 0
/ /
R3 RJ

S-oxidadón R, R, Tloridazina, cimetidina, dorpromazina

\ \
S~ S= O
/ /
R, R,

Desaminlción OH Anfetamina, diazepam

I
RCHCH, ~ R - C- CH 3 ---t R - CCH 3 + NH 3
I I 11
NH 2 NH2 O

(continúa)
 CAPtTCLO 4 "Biotransformación farmacológica 57

CUADRO 4- 1 Reacciones de fase I (Continuación)

G ase de reacción Cambio estructural Sustratos farmacológicos

Oxidaciones dependientes de citocromo P450 (continú¡¡):

Desulfuración R, R, llope nt¡¡1

\ \
C= S ---'> C= O
I I
R, R,
R, R, Para ti6n
\ \
p= s --+ p= o
I I
R, R,

Descloraci6n Tetracloruro de carbono

Oxidociones independientes del citocromo P4S0:

Monooxigenasa de f1avina (enzima de Clorpromazina, amitriptilin¡¡, benzfetamin a

Zieg ler)

ACH 2N- CH 2R ---'> RCH 2 - N- CH 2R --+ Desipr¡¡min¡¡, nortriptilin a

H
I
OH
I

RCH=N - CH 2R
I
0-

-N - N - N Metimazol,propiltiour¡¡cilo

75H~ 750H ~ 7 50,H

-N - N - N

Oxidasas de amina Feniletil¡¡mina, adrenalina

Oeshidrogenaciones Et anol

Reducciones
Red ucciones azo RN =NA, --+ RN H - NHR, ..... RNH 2 .. R,NHz Prontosilo, tartr¡¡zina
Reducciones nitro RN0 2 ..... RNO ..... RNHOH ---'> RNHz Nitrobenceno, cloranfenicol. clon¡¡zepam,
d¡¡ntroleno

Red ucci ones ca rbonilo RCR' --+ RCHR' Metirapona, metadona, naloxona

OO
"H I

Hidrólisis

tsteres Procaína, succinilcolina, ácido acetilsalicílico, .

clofi brato, metilfenidato

Amidas RCONHR, --+ RCOOH .. R,NH2 Procainamida,lidocaína, indometacina

Vale la pena señalar que CYP3A4 sola cataliza el metabolismo
de más de 50% de los fármacos de prescripción que se metabo-
lizan en el hígado. La participación de enzim as P450 individua-
les en el metabolismo de un fármaco determinado se detecta in
vitro mediante marcadores funcionales selectivos, inhibidores
químicos selectivos de P450 y anticuerpos contra P450. In vivo,
tal detección puede hacerse mediante marcadores no invasivos
relativamente selectivos que incluyen pruebas de aliento o análisis
urinarios de metabolitos específicos después de la administra -
ci6n de una sonda de sustrato selectiva para P450.
Inducción enzimática
Con la administraci6n repetida, algunos de los fármacos con dife -
rencias químicas que son sustrato para P450 inducen la exp resió n
• t::
58 SECCIÓN T Principios básicos

CUADRO 4-2 Enzimas P450 (CYP) del hígado humano y algunos de 10$ fármacos metaboli¡¡:ados
(sustratos), inductores e Inhlbldores selectivos

, C."P S... ~tnltQ$ In ductores Inhibidores

,., Paracetamol. antlplrlna, cafeina, clomlpramlna, fenacet ina, Tabaquismo, alimentos al Galanfina, furadi li na, ftuvoxamina
tacrin~,
ta mOlrifeno, teofílina, warfMina carbón, verduras crucíferas ,

, .. CumJrinicos, nitrosaminas de tabaco, nicotina (a cotinin~

y 2:-hldroxlnlcotlna)
orneprazo l

Rifampicina, fenoba rb ita l Tra nilcipromina, mentofurano,

metoxaleno

'86 Art",miJ;n;nll, hLJpropión, ciclofosfllmioll, efllvi renz, ifO$f~ midll, FenobMbitill, ciclofosfilmidil Ti clopidina, clopidogrel
k .. t~mina, S-mefobarbitlll, 5-mef"nitoina (N-desmetillló6n a
nirvanal), metadona. nevirapina. propofol, selegilina. sertralina.
IlclopldlM

le. Tn;ol, ¡¡ddn r!!\inoico todo-tran5 Rifampicina, barbitúrico~ TrimelOprim

' 09 Celecoxlb. nurblprofen(j, hexubarbltal, IbuproferlO, IOSJrt~n, Barbitúricos, rifampic ina Acido t ienilico, sulfafenazol
fenitoina, tolblltilm i d~, trimetad iona, 5u lfafenazol, S·warfari na,
¡ierinaleno

2ela Tolbutllm ida, fenitoina Fenobarbital

2C19 Diazepam, 5-mefe nitoína, naproxeno, nirvanol, omeprazol, Barbitú ricos, rifampicina N3-bencilnirvano l,
propranolol N3 -benci lfenobarb ital, f luconazol

l D6 Bufuralol, bupranolol, clomipramina, clozapina, codeína, Desconocidos Quinidina, paroxetina

debrisoquina, dextrometorfano, encainida, ftecainida, fluoxetina,
guanoxán, halop eridol, h idrocodona, 4-metoxianfetamina,
metoprolol, mexiletina, oxicodona, paroxet ina, fenformina,
propa fenona, propoxifeno, risperidona, seleg ilina (depreni lo),
esparteína, tiorídazina, timolol, antidepresivos tricic lícos

'" Paracetamol, clor:wxazona, erlflurarlo, halotarlo, etano l (una vía

menor)
Etano l, isoniazida 4-metilpirazol, d isulfiram

3A4' Paracetamol, alfentanilo, amiodarona, astemizol, cisapr ida, Barbitúricos, carbamazepina, Azamulina, diltiazem, eritromicina,
cocaína, cortiso l, ciclosporina, dapsona, diazepam, glucocorticoides, antibiót i co~ fluconazol, jugo de toronja
dihidroergotamina, dihidropirid inas, diltiazem, eritromicina, macrólidos, pioglitazona, (furanocumarinas), ¡traconazol,
etinilestradiol, gestodeno, indinavir, Iidocaína, lovastatina, fenitoína, rifampicina, hierba de cetoconazol, ritonavir,
macrólid05, metadona, miconazol, midazolam, mifepristona, San Juan troleandromicina
n ifedip ina, paclitaxel, progesterona, quinidina, rapamicina,
ritonavir, saquinavír, espiro nolactona, sulfametoxazo l,
sufentanilo, tacrolímús, tamoxifeno, terfenadina, testosterona,
tetrahidrocanabinol, triazolam, troleandromicína, verapam il o

'CYP3AS t iene perfi les sim il ares de sllstratos e inh ibidores, pero ,alvo para lin os CII"ntos fármaco,;, cas i siempre t iene menOr activ idad que CYP3A4,

de P450 al intensificar la velocidad de su síntesis o disminuir el
ritmo de su degradación (cuadro 4-2). La inducción produce un
metabolismo acelerado del sustrato y casi siempre un descenso en
la acción farmacológica del inductor y de otros fármacos admi-
nistrados al mismo tiempo, Sin embargo, en caso de los fármacos
que se transforman en metabolitos reactivos, la inducción enzi-
mática puede exacerbar la toxicidad mediada por el metabolito,
Varios sustratos inducen isofofIllas de P450 que tienen di-
ferentes masas moleculares; además presentan especificidades
para sustrato, características inmunoquímicas y rasgos espectra-
les diferentes,
Las sustancias y contaminantes ambientales también son ca-
paces de inducir las enzimas P450, Como se indicó antes, se sabe
que la exposición a benzol alpireno y otros hidrocarburos aromá-
ticos policíclicos, presentes en el humo del mbaco, carne al carbón
y nlf{)~ productu~ de la pirúlisis orgánica, inducen las enzimas
CYP1A y alteran la velocidad de metabolismo farmacológico,
Otras sustancias ambientales que inducen enzimas P450 espe-
cíficas incluyen los bifenilos policlorados (PCE, polichlorinated
biphenyl), que alguna vez se usaro n en la industria como mate-
riales aislantes y plastificadores, y la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-
p-dioxina (dioxina, TCDD), un producto intermedio traza de la
síntesis química del defoliante 2,4,5-T (cap, 56).
El aumento en la síntes is de P450 requiere mayor transcrip-
ción y traducción, junto con incre mento en la síntesis de hem,
su cofactor prostético, Ya se identificó un receptor citoplásmico
(llamado AhR) para los hidrocarburos aromáticos policíclicos
(p, ej " benzo[a]pireno, dioxina), La inducción se produce por
la translocaciún del complejo inductor-receptor hada el núcleo,
seguida de dimerización con Arnt (una proteína nuclear rela-
cionada) inducida por el ligando. Este también es el mecanismo
para la inducción de CYP1A que producen las verduras crucífe-
ras yel inhibidorde la bomba de protones omeprazol, Hace poco
se demostró que un receptor para pregnano X (PXR), miembro

r - - - - Esterasas
CYPl A1/2 - - - - , r - - - - Hidrolasa
CYP1 Bl -----, Otros de epO)(ido
CYP2A6 - - ,1 , - - - D PYD
CYP266 -:::--::J!J~~I~
CYP2C8J9-
CYP2C 1O-1~¡¡;¡;""'-:;;
CYP2D6 CYP3A4/5
CYP2E1
A
TP MT NAT
SUl T UGT
B hem se frag mente y se modifique la apoproteína de manera irre-
FIGURA 4-4 Contribuciones re lativas de varias isoformas del (i -
tocromo P450 (A) Y d iferent es vlas de la fa se II (B) al m etabolismo de
~rm acos con uso cUnico. Muchos fárm<lCos se metaboli~n por dos o
mas de estas vías. Nótese que dos vfas, (YP3A4/ 5 y UGT, part icipan en
~ metabolismo de más del 75% de los fMmacos u suales. DPYD, deshi-
drogenasa de dihldropirimidin a; GST, S-t ra nsferasa de g lutatlón; NAT,
Y-ac etil transferasa; SULT, $ulfotransferasa; TPMT, metiltransf erasa de
3)purina; UGT, UDP-glucuronosiltransferasa. (ReprQducida con .utorizadón a
;wt>r de Brumon LL lizo J5. Par~r IU.: Goodmon & Gillman', Tht PIHJ,maC%gical Ba,;,
~1Mra¡nutj(5. 11th ed .. 2006 McGraw-Hill MI'dical.)
ce la familia del receptor para hormonas esteroides-retinoides-
tiroideas, es el mediador de la inducción de CYP3A por efecto
de varios compuestos (dexametasona, rifampicin a, mifepristo-
na., fenobarbital, aton'astatina e hiperforinn, un constituyente
de la hierba de San Juan) en el hígado y la mUCOSo1 intestinal. Se
identificó un receptor sim ilar, el rece pto r constitutivo pura an -
w-ostano (CAR) , para la clase relativamente grande y de diversi-
dad estructural de inductores de CYP2Bfí, CYP2C9 y CYP3A4.
El receptor a para el proliferador de peroxisom as (PPA Ra ) es
«ro receptor nuclear con expresión marcada en el h ígado y los
Manes cuyos ligandos son los fármacos reductores de lípidos
p. ej., fen ofibrato y gemfibrozilo) . Consisttnte COIl su función
ianportante en la regulación del metabolismo de ácidos grasos,
?PA Ra media la inducción de las enzimas CYP4A, enca rgadas
~ m etabolismo de ácidos grasos como el ácido araquidóni -
ro y sus de rivados, que tienen importancia fisiológica. Vale la
~a señalar que al unirse con su ligando particular, PXR, CAR
PPARa fo rman heterodímeros con otro receptor nuclear. el
~ep tor para retinoide X (RXR). A su vez, este heterodimero se
e con elementos de respuestil en la~ regiones promotoras de
~es P450 especificos para inducir la expresión génica.
las enzimas P450 también pueden inducirse por la estabi-
mación del sustrato, es decir, degradación disminuida, como
CAPtTUI.O 4 Biolransformación fa rmacológica 59
ocurre con la inducción de las enzimas CY P3A mediada por
troleandromicina o clotrimazol, la inducción de CYP2El media-
da por etanol y la inducción de CYP IA2 mediada por isosa frol.
Inhibición enzimática
C iertos sustratos farm acológicos in hi ben la actividad enzimática
del citocromo P4S0 (cuadro 4-2). Los fármaco s que contienen
imidazol, como la cimetidina y cetoconazol, se une n con fi rmeza
al hierro h em de P4 50 y reducen el metabolismo de sustratos
endógenos (p. ej., testosterona) u otros m edicamentos admi-
nistrados al mismo tiempo mediante inhibición competitiva.
Los antibióticos macrólidos, como troleandromicina, erilromi-
ci na y derivados de ésta se metabolizan, al parecer por efecto
de CYP3A, h asta metabolitos que rorma n complejos con el hie-
rro hem del citocromo P450 }' elim inan su actividad catalítica.
Otro compuesto que actúa por este mecanismo es el inh ibidor
proadifeno (SKF 525-A, empleado en investigación), que se une
con firme za al hierro hem y desactiva a la enzima en forma casi
irreversible, lo que inhibe el metabolismo de los sustratos po-
tenciales.
Algunos sustratos causan inhibición irreversible de P450 a
través de la interacción covalente de un intermediario reacti-
vo generado por el metabolismo que puede reaccion ar con la
apoprotelna de P4S0 O la fracción hem, incluso puede hacer que
versible. El antibiótico cloran fen icol se metaboliza por acción de
CYP2B 1 hasta un compuesto que modifica la proteína de P450
y, por tanto, también desactiva la enzima. La lista de estos ¡nhi-
bidores de suicidio (desactivadores que atacan la fracción hem
o los radicales proteínicos) incluye ciertos esteroides (etiniles-
tradiol, noretindrona y espironolacto na); fluroxcno; alobarbital;
los analgésicos sedant es alilisopropiJacetilurea, dietilpentena-
mida y etclorvinol; disulfuro de hidrógeno; furanocumarinas
de la toronja; selegilina; fenciclidina; tidopidina y clopidogrel;
rito navir, y propiltiouracilo. Po r otra parte, el b'lrbitúrico seco-
barbital desactiva CY P2B l por m odificación de ambas [mccio-
ncs, hem y la proteica. Otros fármacos activados por fenómenos
m etabólicos cuyo mecan ismo de desactivación de P4S0 aún no
se aclara del todo son rntfepristo!lu, troglitazona, raloxifeno y
ra moxifenu.
REACCIONES DE FASE 11
Los fármacos origi nales () sus met,¡hulilos de fase 1 que co raie-
nen los grupos químicos lldecuad o~ a rm:nudo se ronwtcn a reac-
cio nes de acoplamien to II ccnljugación , on un a sustancÜl cndóge
na para producir conj ugados farmacológicos (cullaro 4-3). En
general. los cunj ugados sun rnoleculas pchwes que se excrctnn
con facilidad y a menudo son inactivas. La form ación de llquéllos
incluye intermediarios de alta energía y enzi mns de tnmsf~ renc i a
específicas. Tales enzimas (trans(ernsns) se ItlCal izan en micro-
somas o en el citosol. De ésta s, las l rnnsfera~as J~ glucurollosi-
lo de ur idín 5' -difosfato (UDP) IUGT . uruiilw 5' -diphuspllrllt]
son l as enzimas más dominantes (fig. 4-4). Uichas enzi.mas mi-
crosómicas catalizan el acoplamienlu d ~ una sustancia ~nd6-
gena act ivada (com o el derivado VOl' del k id(") glucurónlco)
con un fármaco (o un compuesto endógeno como la bUi rrubina,
producto fina l del m etabolismo de hem). LJiecinuevegenes l.JGT
(VGTA I Y UGTA2) codifican las proteínas UGT implicadas en
-OUplEJ o E1SJU!UCW eJ!u,?~ho PPPP!XOl JJnpold Jnb O¡ 'CJ¡X JOd ,{ ¡-eUfLUIJl 1I9PEA!PCSJp Jp SOU;JW911Jj ue:¡u;JsaIdJJ sonm
-91 cl" e¡ eJzJIC,\JId Jnb JlqCqOld SJ 'uelOSc JS SOSITI:lJ.l SOlSJ -In SOl Jp sJuo]-:>e'iin(uO) se¡ Jnb 9JJpTSUO:> :¡S 7,:lA eun'ii¡v
0PUEnJ 'o~!;eqwJ U!S '([Jlvf¡ns 'IHJV '!U010,n¡S 'HSDJ o¡ej¡ns 'SOJeUUn SOl "P u9P
'OJIU9lnJn¡il 0PP'? 'HSD) SOUJ'il9pUJ s,:uoPID!j!X01Jp SOlllllStlS - UlUJOj~UBJ¡O]q C[ UCIJ¡J)'t! Jnb o¡ lod 'OSvd JOd SllpBZll1111D SB¡
-OJ SOl Jp cPllljwlH pllpmQluodslP ,{ni 0pUCTI:I Á 'SOP!lJU10ld Jnb SCP!d?l S?W JlU J WeA!lnjJJ UOS 11 JSnj III Jp S;¡UOp:m<ll Snl
-lUOJ o SOpllJtllllS mnSJ ou ul)e U9pCJIX01U !SJp Jp SOA!lBUIJ1IB 'SCJ!'39[O-:>BlUlEj S;JUopc'iln[uoJ sel
SOUlSIUCJJUl SOl OpUPtlJ so!Pq uos SJ¡Clllf!UO sOlS;mdUlOJ SOl B Jp u9lJ-e¡n;JJJ U¡ U;J [Bptl1J U9PUl1j Bun ;JUJ!l U9pUlllU CI 'ElJ!P
U9PIsodx;l Jp SJ¡JATU 5°115 5;)lU;)led-c U1!;)S ou SIl:)lX91 S;lUOP e¡ Ud UCU!:Jpo dS SOUd:J9pU<l SOlBllSllS SOT amo J 'IJUpníl r¡ omo,
-JllJl S<llel Jnb JNlSod S3 'SOU1!f!l9 sopeA elcd SOJ!X91 uos <ltlb 'OUJf!9pll;} O¡BI¡StlS un UO) 'O-:>lozu<lq oppy I;JP YO:J-S' 0PEA!lJp
SOAlpe<l1 SOjlClpJWlJ1Ul else4 sOls;mdlUOJ SOpCA BmlOjSUC1l ¡J OiliOJ 'opC.\]PE O:JEUUYJ un Jp u9pu'iln(uoJ :J¡SlXJ 'OlUSmTlSV
mUSHoqe¡JW P Jnb 9J¡SOUlJp JS 'SJlUB 9¡eyJS JS omOJ 'mp 'Sl'!:J!Ul9S0JJ!Ul o SC:J1I9so:¡P (SJSV¡OJP!lf Jp!xoáiJ ' H3:) OP]X9dJ <lp
-<llJ Ja 'so¡s<lndwoJ S0l Jp U9!JeUIUl!P ,{ U9peJ!XO¡U!SJp e¡ SESB¡OJP!4. Jp U9!JJ-e lod S!sl[91P!4 C JSlJ¡JlUOS u;JpJnd U?!qWB¡
C .ntlpuoJ Jnb OIlJOUI oJ!urjnbo !q OUJW9UJj un SJ ;JIdurJ!s 05vd lod Scp-eZl[C:¡UJ S;JUOPCP!XO lod SOpUlJUJ¡J SOJ!l9Iqou<lx .{
ou scu;Jfe supue¡sns SeJlO ,{ SOJCWlW Jp OUlS!¡oqcl;JUl 13: SOJlf!9¡OJBUucJ 'SOJ!l9!qoPU;} SOP!X9dJ sOl 'OlU]l[l) lOd '(SJSVJJf
-suVl/j,(ljlJW 'LW) SCSCJJjSu-ell!!lJW SU¡ Jp u9p:JC lOd '(IJWOpV
SOJIX91S0lJnOOlfd ~JWVS) BU!UOQJUl -l -¡!SOUJpB-S lod CPC]pJW sO:J!19]qOUJX Á
IfIJlfH SOJlfWlfV~ 30 OWSIl08lf13W SOJ?Wl?J SOl Jp u9p-e¡!lJU1 -S Á -(',,' '-O JJnpold JS U?!qlUC.1
'oUJ'il9pllJ lOPBjOJ OUIOJ V0:) ¡ll;}JC B¡ uczl[lltl ;Jnb 'lL VN
,\ TL VN SJUJ8 sOl lod S-epl'!:J!j!POJ 's-eJ1I9S0l!J (SJSVJJjSUVJJ¡,(PJV
'CUlS!ili CU!j N '.1 VN) SBSCIJjSUC1l¡]!;}J?-¡\l s-e¡;}P SOICJlSns UDS (-eP]ZC!UOSl "[J
-lOur e¡ <l tlb JIUJlOd syur SJ euuJOw Jp 9-0PIU91nJn¡8 ¡J ,{ 'ZCJ!jd 'd) eUIZCJPlq U9pJP1] Bun o BJ!l?UJOJ-e BlI!U1-e cun UJUJqUOJ Jnb
ÁtlW lOpe¡enpOSM un UJ 0J!P¡XOU!W IClO OJEWITjOld [J BAlpC SBpUElSnS sB1 'JIUJWBAIPJdsJJ 'SBU!PllP¡fi-elSOJd ,\ SOuJ]JlOJnJ¡
U9PCIEJ¡tlS e¡ 'S?WJpy 'SOJllWIH S0l <lp pepp]"Xo¡ el Jp SJ1UESneJ Jp 1<1 U<I Á 'SOJP9Iqou<lx !Í SOJBurlY] J p owslJOqP1JW P UJ u-ed
SeA!pCJl SJpJdSJ Jp U9PCurlOj el C lpnpUOJ uJpJnd (CPIZe!U -Pl¡JBd U?]qlUBl (.ISD) ,oí (HSD) U91WJnI'il <l p SP.J1W9S0l:J!lU Á
-OS! Jp U9pllI!1;nc-N .( OU<llonUOUIWIlH¡JJll]"XOlPlq-N Jp U9p-el SUJ!l9S0IP SUSUl<l]SUBJI sE] 'olBJlns Jp OUJ'il9PU:J JOpBUOp oWOJ
-CJltlS-O 'SOJPIOIJ1SJ ou sOjlo¡eur-euug¡uP. SOl Jp 0IPC U9pep!u (3¡vf¡nsolfdsoljá- ,5 3U!SOIiJpVOI¡dsolfd- ,[ 'SdV d) CUISOUJpBOjSO]
-olll:mlil) u9p-e'iln[uoJ <lp SJUOpJ-eJI SellJp Jllb Jq-es JS -eJOL¡-e -,lO Jp Ore]lnsoJsoj- , 5 UOJ SO:¡-eJ1Sns Jp u9!:J'e:¡-e)¡ns e[ llEZnClBJ
JnblOd ;JSIllJmpOW Jq<lp OldJJUOJ JIS<I 'o~bcqurJ U!S '"CIJpCpIJA (SJSD'/'3fSuvJJoflm uvuwlf '.IlflS) SBUUmtlq SBSBI<ljSUUlIO]lns TT
U9pCJ!XO¡Ulsap" Jp saUOpJllJl O~UO) Oplll<lp!SUOJ U?'l¡ as Olu-el '-eJ;}UnlU 1m2! Ja 'sOJ!l9!qouax Á SOJlllU1H 501 Jp OlUS!loqCl<1lU IJ
oseJO 0PP~ ap SOP!X9da
'VOUJ!llo)nJl 'ouanble ap SOP!XQ
(¡OSOI!))
eUidJZeweqJe) Jp Sop!nlpsns
0PiX\ldJ 'OUJJ IISJ Jp 0PiX\l-l' L -ouow ~ sop!nl.!ISnS!p-5p (sewosOD,W)
'ou,u!dOZUJq Jp 0PiX\ldJ-¡j'l soueJ!XO 'OUJJe SOPiXQ op,xQda ap eseloJp!H e n 6e UDJ u9pe6 nfu o)
0IP~JnO'1 'eu!we¡S!4 seulwe
'eu!p,J,d 'eU!leuaJpe 'eu,wedoa 'salouaJ 'seu,welo:Jaw) eU!uO!law l!souape-5
edoPI!laW
'IOWela)eJed 'eUIJ~wn) 511)!lywOJe OI!~oLJJpeo}so}
-! XOJPI4 -E 'IOUJ! 'eu'l,ue 'EUOJIS3 s~u,we 'saloYOJIE 'saloua:J ~p O\~j ln SOISO~
OJ!lQJ!Xosap oppy '0)!19J
0PPí' 'O)!wyup opp~
'O)!U!lO)!U opp~ 'OJ,ozuaq SO)!I!XOqJEJ SOpl~ (seppUOJOI!W)
opp~ '0)!I)) '1115 0PP'f ap 'l(0)-Ipe SOp~I\ ! Jaa eseJ J}sue¡I,eup I16 VO)-I IJ'If
OUJJU;¡qOWOJq seu!wel!XOJp!!.I 'OJI!U sodru6 (.~W()$OJ)IW "'911111'"115
'o)!uJJ)e¡J 0PPl! 'IOW e¡a)eJed 'ouaJe sop,x\l 'SOP!XQd3 '10501P) eseJaJsuell-S"HSSI UOJ u9IJl!fin[uo,
EU'IE)ZJW 'Euosdep 'wedazeuop
'EPIZe,UOS! 'sep!weuoJlns
eu!x06!p
'eu!xOl!6!p 'OleweqoJdaw
'loze,leJlns 'euosdep!xOJP!4"N sep!weuoJ I!ls
'wedaze,p ' I OwIIl.a)~¡~d 'SeU !WIII,XO¡P!4 '~O)' I!xoqJ ~J (S"WO~OlJ!W) ~s"J"jSU~¡~
'euIjJow'IOUJjOJ1!N sOPPl! 'SJI040) le 'SJ I OUJ~ -lIsouoJnJnl6 dan dan O)!uQJn)nlo 0PP'y'
50ldwil f3
 CA PiTULO 4 Biotransformación farmacológica 61

Paracetamol

NHCOCH l

y
COOH I
OH O/UDP~ OH ~ AD~ "SOlH

OH OH / C;P2E1!CYP3A; ~

O~ C)' 2>'~-
~O
:~",",Ó"~dHO
no tóxIco
,""""'d''''o. t
t"'CO"""ltiVO 'O oNC~CH3
Sulfato
no tóx ico

Conjugación con GS~

...GSH
~acromol~cUlas
nucleoflllcas
celulares
(proteíoa-SH)
NHCOCH3

OH
~
O P""'",S
OH
~
~ ~
NHCOCH3 ..

0 ~
OH
Conjugado ácido
mercapturlco
1
MUERTE DE CÉLULAS HEPÁTICAS

,
SCH 2CHNHCOCH3

COOH

AGURA 4-5 Metabolismo del pilrilcetamol {ilrribil il l centro) hilsta metabolitos heplltot6xlcos. GSH, g lut¡¡tlón: SG, fracción glutatlón,

fmesis. El nllmero de ejemplos específico!: de tal toxicidad
Milducida por fármacos va en rápido aumen to. Un ejemplo es
a bepatotoxiddad inducida por parncetamol (fig. 4-5). El pa-
:-acetamol, un analgésico antipirético, es bastante seguro en
dosis terapéuticas (1.2 g/día para un adulto). En condiciones
.mnales, se so mete a glucuronidación y sulfatación hasta los
~j ugados correspondientes, que en conjunto constituyen
d el total de los metabolitos excretados. La vía alternativa
de conjugación con GSH dependiente de P450 explica el 5%
:estante. Cuando la ingesta de paracetamol rebasa por mucho
.oasdosis terapéuticas, las vías de glucuron idación y sulfatación
K'satu ra n, por lo que la vía dependiente de P4S0 adquiere cada
wa. mas importancia. La toxicidad hepatica es mínima o nula
se dispone de GS H hepá tico para la conjugación, pero con
el tiempo, ~l GSI-I hepático se agola más rá pido dc 10 que pue-
de regenerarse' y ~e' acumula un metabolito tóxico rCActivo . En
ausencia d e' nude'ófilos intracelulares, como GSTT, este meta-
bolito reactivu (N-acetilbenzoiminoqui11 0na) reacciona con
los grupos l1\,u; kofílicos de las protdil<'\s celtll i1Tcs, In qu e CIlU~il
hepatotoxiádad .
La caracterización qu imica }' toxicológica de la naturale'la
eleclrofilica del metabolito reactivo del pamcclullItll condujo al
desa rro llo de a ntfdo lo~ eficnces: clstcamina y ,\'-at:elilcisteína,
La administración de ,\'·acetilcbtdna (el más seguro de: los dos)
en las 8 a 16 h siguientes a la sob redosis d e paracctamol protege
a las víctimas de la hepatotoxicidad fulminante>, la muerte (cap.
58). La administración de GSH no es eficaz porq ue no cruza las
membranas celulares con faci lidad.
62 SECCIÓN 1 Principios básicos

RELEVANCIA CLINICA DEL METABOLISMO Factores genéticos

FARMACOLÓGICO
La dosis y frecucncia de administración necesarias para alcan-
llU concentraciones terapéutiLa.~ efkaces en sangre y tejidos va-
rí<\11 en distintos pacientes por la~ variaciones individuales en la
distribttLÍón farmacológica y I"s tasas de metabolismo y elimi -
nación farmacológiClls. T"les diferencias dependen de factores
gt.'néticos y variables no genéticas, como edad, sexo, tamaiiu del
hígadu, rundún hepáti ca. rilmo circadiano, temperatura cor-
poral. [¡¡\Joreo nutri~ionah:s y ambientilh:s ¡;:omo la imh.lc¡;:iÓn
com:omitante a inductore$ o inhibidon:s dd m etabolismo far-
macológio,;o. La revisión siguiente resume las más importantes
de estas variabks.
Diferencias individuales
Las diferencias individuales en la tasa metabólica dependen de
la naturaleza del fármaco mismo. Por tanto, en la misma pobla-
ción, las concentraciones plasmáticas en estado estable podrían
reflejar una variación con un factor de 30 en el metabolismo de
un fármaco y sólo una variación con un factor de dos en el me-
tabolismo de otro.
Los fac tores genéticos que influyen en las concentraciones en-
zimáticas e.xplican algunas de estas diferencias. Por ejemplo, la
succinikolina se metaboliza a la mitad de la velocidad en perso-
nas con defectos de origen genético en la seudocolinesterasa, en
comparación con sujetos que tienen seudocolinesterasa con fun -
ción normal. Se observan diferencias farmacogenéticas análogas
en la acelilación de isoniazida y la hidroxi!ación de warfarina . El
defecto en los sujetos con acetilación lenta (de isoniazida y ami-
nas similares) parece deberse a la sin tesis de menor cantidad de
la enzima NAT2 Yno a la anomalía estructural de la misma. Se
hereda como rasgo autosómico recesivo, el fenotipo de acetila-
ción lenta ocurre en cerca del 50% de la población de raza negra
y caucásica en Estados Unidos, es más frecu ente en los europeos
que viven en grandes latitudes septentrionales)' mucho menos
común en asiáticos y en la población inuit (esquimales). El fe-
notipo de acetilación lenta también se relaciona con una mayor
incidencia de trastornos autoinmunitarios inducidos por fárma -
cos y cánce r vesical causado por ami nas aromáticas bidclicas.
También existen polimorfismos genéticos en la expresión de
otras enzimas de la fase JI (UGT y GST). Por tanto, los polimor-
fismos en UGT se relacionan con enfermedades acompaiíadas
de hiperbilirrubinemia, así como aIteraciones en la conjugación

CUADRO 4 -4 Algunos ejemplos de polimorfismos genéticos en el metabolismo farmacológico

Defecto Enzima afectada F¡irmaco y uso terapéutico Consecuencias dínkas'

Oxidación CYP2D6 Bufuralol (b loqueador de receptor Exacerbac ión de bloqueo 13, náu sea
adrenérgico 13)

OxidaCiÓn (YP2D6 Codeína (analgésico) Analgesia reducida

OxidaciÓn CYP2D6 Debrisoquina (antihipertensor) HipotensiÓn ortostática

Oxidación Deshidrogenasa de aldehldo Etano l (droga recreativa) Rubor facial, hipotensión,

taquicardia, náusea, vómito

N-acetilación N-acetil transferasa Hidralazina (antihipertensor) Síndrome similar a lupus

eritematoso

N-acetilación N-acetil transferasa Isoniazida (antituberculoso) Neuropatía periférka

Oxidación CYP2C19 Mefenitoína (antiepi lépticol Toxicidad por sobredosis

5-metilación Metiltransferasa de t iopurina Mercaptopurinas (quimioterapia para M ielotoxicidad

cáncer)

Oxidación CYP2.A6 Nicotina (estimulante) Menor toxicidad

Oxidación CYP2.D6 Nortriptilina (antid epresivo) Toxicidad

O-desmetilación CYP2C19 Omeprazol (inhibidor de la bomba de Aumerlto de eficacia terapéutica

protorles)

Oxidación CYP2D6 Esparteína Síntomas oxitócicos

HidrÓlisis de éster Co lin esterasa plasmática Succinilcoli na (bloqueador Apnea prolongada

neuromuscular)

Oxidación CYP2C9 5-warfarina (anticoagu lante) Hemorragia

OxidaciÓn CYP2C9 Tolbutamida (hipog lucémico) r~ •...t;,.,toxicidad

' Ob<~~do o p rodoKl bl~ ,


y eliminación farmacológicas . De igual manera, los polimorfis-
mos genéticos en la expresión d e eST pueden tener efectos
adve rsos y tóxicos significativos en presencia de fármacos de-
pendientes de la conjugación con GSH para su eliminación.
Hay in fonnes de defectos de o rigen genético en el metabolis-
mo oxidativo fase 1 de debrisoquina, fe nacetina, guanoxán, es-
parteína, fenformina , warfarina y otros (cuadro 4-4). Parece que
kls defectos se transmiten como rasgos autosómicos recesivos y
pueden expresarse en cualquiera de múltiples transformaciones
metabólicas a las que se somete una sustancia.
De las diversas variedades genéticas reconocidas de polimor-
fismos en el metabolismo fa rmacológico de fase 1, las siguientes
están muy bien caracterizadas y ofrecen in fo rmación sobre los
posibles mecanismos subyacentes. Primero está el ti po de poli -
morfis mo de oxidación debrisoquina -esparteina, que al pare-
cer ocu rre en 3 a 10% de los caucásicoS y se hereda como rasgo
autosómico recesivo. Los individuos afectados tienen alteración
nI las oxidacio nes dependientes de CYP2D6 de la debrisoqu ina
y otros fá rmacos (cuadro 4-2, fi g. 4-6). Es probable que estos
defectos en el metabolismo farmacológico oxidativo se hereden
juntos. Parece que la base molecular del defecto es la expresión
&fectuosa de la proteína P4 50, lo que da lugar a la formación
de poco o ningún metabolismo farma cológico catalizado por la
tsoforma. Sin embargo, en fecha más reciente se reportó otro ge-
DOtipo polimórfico que produce metabolismo uJtrarrápido de
á..rmacos relevantes por la presencia de varian tes alél icas de 206
basta con 13 copias génicas en tándem. Este genotipo es más
frecuente en personas de Etiopía y Arabia Saud ita, poblaciones
ftI: las que se presenta hasta en un te rcio de los individuos. Como
~ulta do, en tales sujetos son necesarias dosis dia rias dos o tfes
-n:ces más altas de nortriptilina (un sustrato de 206) para alcanzar
25
20
•>
;¡
1!
15
• CYP2C9"3 tienen muy poca tolerancia al anticoagula nt e warfa-
•,e,.
"O
~
5
•
-2.0
Log,o de la tasa metabólica
fiGU RA 4-6 Pollmorf!smo genético en la 4-hldrOKitaciÓn de debriso-
:;ama por acción de CYP2D6 en una pobtación caucásica. Et histograma
iB!Wogaritmico de distribución de frecuencia de la tasa metabólica (MFt,
2finida como porcentaje de la dosis eKcretada como debrisoqutn~ Sin
~s dividida entre el porcentaje de la dosts e.,retada como meta-
~ 4-hidrOKidebrlr.oquina) en ta orina de 8 h recote<:tada después de
a r¡gestión oral de 12.8 mg de sulfato de debrisoquina (equivalente a 10
"""'1 de debrisoquina base). A las personas con valores de MR>12.6 se tes
..sgnó et fenotipo de sujetos con metabolismo intenso {EM, barras 0:-1.1 -
~Aq uellos con valores de MR <0.2 se designaron sujetos con metabo-
.-no lento (URM, barras verdes) con base en los valores de MR (0.01 -0.11
*fldividuos con múltiples copias documentadas de variantes aléllcas
CP206 resultantes de la am plificación de este gen. (Datos de Woo lhoUSfl
. . . Oebrisoquln hydrol<)'latlon poIymorphism amon-g Gha~~ns and Caucasians. Clln
...........::01 Ther 197~26;S&4.)
-------=...- -
CA PfTUW 4 Biotransformaci6n farmacológica 63
las concentraciones plasm áticas terapéuticas. Por el contrario,
en estas poblaciones de metabolismo ultrarrápido, el profár-
maco codeína (otro sustrato de 2D6) se metaboliza mucho más
rá pido a morfi na, lo que a menudo causa los efectos adversos
indeseables de la misma, como dolor abdominal.
Un segundo polimorfismo fa rmacológico genético bien estu-
d iado afecta la (4)-hidroxilación aromática estereoselectiva del
anticonvulsivo mefenitoína, catalizada por CYP2C19. Este poli -
morfismo, que también se hereda en forma autosómica recesiva,
ocurre en 3 a 5% de los caucásicos y en 18 a 23% de la población
japonesa. Es genéticamente independien te del polimorfi smo de
debrisoquina-esparteína. En los ~s ujetos con metabolismo in-
tenso", la 5-mefenitoína se somete a hidroxiladó n extensa por
acción de CYP2C 19 en la posición 4 del anillo fenilo antes de su
glucuronidación y excreción rápida en la orina, mientras que la
(R)-mefenitoina se somete a N-dcsmetilación lenta hasta n irva-
nol , un metabolito activo. Sin embargo, los sujetos con "meta-
bolismo lento" parecen carecer por completo de la actividad.
hidroxilasa de (5)- mefenitoína estcreoespecífica, por 10 que ambos
enantiómeros, (5)- y (R)-mefenitoína, se N-desmetilan hasta nir-
vana!, el cual se acumula hasta concentraciones m ucho mayores.
Por ta nto, los sujetos con metabolismo lento presentan signos
de sedación profunda y ataxia despues de dosis del fármaco que
serían muy tolerables para los sujetos con metabolismo normal.
La base molecular de este defecto es una mutación en un solo
par de bases en el exón 5 del gen CYP2C19 que crea un si tio
de d ivisión anormal, un marco de lectura consecuente alterado
para el mR NA y al final, una proteína tru nca no fu ncio nal. En la
clínica es importante reconocer que la seguridad de u n fá rmaco
puede verse muy reducida en personas con metaboli smo lento.
El tercer polimorfismo genético relativamente bien caracteri-
zado es el de C YP2C9. Existen dos variantes muy específicas de
esta enzi ma, cada una con mutaciones de aminoácidos que alte-
ra n el metabolismo. El alelo CY P2C9*2 codifica u na mutación
Argl44Cisque altera las interacciones funcio nales con la red ucta-
sa P45Q. La otra variante alélica, CYP2C9 ~3, codifica una enzima
con una mutación 1lc359Leu que tiene baja afinidad por mu-
chos sustnllOS. Por ejemplo, las personas que tien~n ~ l fenotipo
rina. La eliminación de ésta en personas hOlllocigc') l ica,~ para
CYP2C9' 3 es casi 10% de los va l o re.~ normales y tales personas
tienen m ucha menor tolerancia al fárm aco que las homoc i g'lIica..~
para el alelo nativo normal. Estos individuos también prcscntlln
un riesgo mucha más alto de efectos adver~os con warfarina (p.
ej., hemonagia) y co n otros sustratos de CYP2C9, conwlen iwina,
Iosartál1, tolbutamida y algunos an liinflamatorios no esternldeos.
También hay re portes de vil.ri af1t~ alélicas de CY i'3A4, pero al
parecer su contribución a su bien cuuocida variabilidad interper-
sonal en el melnboli.~mo farmllcológico es limitada. Por otro lado,
la expresión de CYP3A5, otn.1 lsoformn hepática hum!ln!l, tk ne un
polimorfismo marcado, va de U a 100% del contenido hcptitkn
de CYPJ A. Se sab ~ qu~ esle polimorfismo proteico de C;YP3A5
deriva del polimorfismo de \,In solo Iludeótido (SNP, sil/gle m¡¡;leo-
fide polimorpllism) dentro del inlrón J, lo cual permite Ir.lllSl.:rilus
con corte y pegado normales de CY PJA5 en 5% de 10$ cau.:asicos,
29% de tos japoneses, 27% de los chinos, 30')(, de 10$ coreilllOS y
73% de los estadounidenfle$ de nI?;1 m..'gTll . Por tanto, puede Cl"Intri-
buir mucho a las diferencias interperwna.les en el metnhntismn de
lns sustratos prcfcrenciaics de CYP3A5, como rnjd~zolam,
Los polimorfismos del gen CYP2A6 se caracterizaron en fecha
reciente y parece que su prevalencia está relacionada co n la raza .
CYP2A6 realiza la oxidación de la nicotina y los fumado res con
64 SECCiÓN 1 Principios básicos

Ktividad haja de CYP2A6 consu men menos '(tienen meno r inci- mucho más rápido que las ratas hembra maduras o los machos
dencia de cnncer pulm ona r. Hace poco se descu brieron variantes púberes. Tales diferencias en el metabolismo farmacológico
al~licas de CY P2A61 B rdadonadas con metabolismo m ás rápido tienen una relació n clara con las ho rmonas and rogénicas. Los
de la nicotina. Aún no se establece si los pacientes con estas va- reportes clínicos sugieren que existen dife rencias similares de-
riantes más rápidas caen en el paradigmA c(lntrario de un mayo r pendientes del sexo en los seres humanos para el eta nol, propra-
comportamiento fumador e incidencia de cáncer pulmona r. nolol. alg unas benzodiazepinas, estrógenos y salicilatos.
A lÍn contiJ'úa n los dl:scubrimientos de poI imorG.STl lOS genéticos
ad icionlllc.~ en el metabolismo larmacológico (p. ej., CYP2B6) que
se heredan (le monera independiente de los ya descritos. Por ejem- Interacciones entre fármacos
pie,. ha y reportes de una va riación de 20 a 250 veces en la expresión durante el metabolismo
interperMlnal de CYP2B6. en pa rte por polimorfismos ge n ~ti C()s.
A cllusa de su JipofUia rebtivamente alta. muc hos sustratos no
listo podría tI:ncr un impacto significilri vn en el metabolismo de
s¿, lo se conservan en el sitio activo de la enzima, sino que perm a-
vario~ fármacos de importancia clínica, comn cicJofosfamida.
necen unidos de manera inespecifi ca con la membrana lipídica
tlletado na, ef.wircn1., 'lClcgilina, y propofol. I.us estudios sobre el
del retkuJo endoplásm ico. En dicho estado pueden inducir a las
metabolismo de la teotlllnn en gemelos monocigóticos y d icigóti-
ell7.i mas microsómicas. sobre todo después del uso repetido. Asi-
cos q ue indllyeron an:íH si~ del árbol genealógico de va rias familias
m ismo, en la etapa aguda. según las concentraciones farmacoló-
revelaron que:' podría ha ber un polimorfismo distintivo para este
gicas residuales en el sitio activo, pueden inhibir por competencia
fármaco y que:' se heredn CC lmC) rasgo recesivo. 'I':;¡mbién pare<:e que
el metabolismo de un fármaco administrado al mi smo tiempo.
hay polimortlsmos genéticos en el metabolismo farm acológico
1.A's fármacos inductores de enzimas incluyen varios hipnóti-
para la~ oXIdaciones de amino pirina }' carbodsteina. Existe ¡nfor·
cos·sedantes, antipsicóticos, an ticonvulsivos, insecticidas y el ano
marión ¡lCl uali1.ada de maO!:ra resular sobre los polimorfismos de
ti tuberculoso rifam picina (cuadro 4-5). Los pacien tes que toman
P450 humnno en http://www.il1ll1l.ki.se/CYPalleles!
barbitúricos en forma habitual, otros hipnóticos-sedantes o ciertos
Aunque los polimorfismos genéticos en las o.xidaciones far-
antipsicóticos a veces necesitan dosis mucho más altas de warfarina
macológicas a menudo impliCl.\n enzimas P450 específicas. tales
variaciones genéticas también ocurren con otras enzimas. Existen
descripciones recientes de un polimorfismo en la oxidación de tri· CUADRO 4-5 lista parcial de fá rmacos
metilamina, que se cree metabolizada sobre todo por mOllooxi- que intensifican e l metabolismo farmacol ógico
genasa d e flavina (enzima de Ziegler), y produce el "síndrome de en seres humanos
olor de pescado" en sujetos con metabolismo lento, lo que sugiere
que las va riantes genéticas de otras enzimas oxidati vas no depen- Inductor FarmiJcos cuyo metiJbolismo se int. nslflUl
dientes de P450 también podrian contribui r a tales polimorfismos.
Benzo[a]pireno Teofllina

Carbamazepina Carbamilzepina, donazepam, itraconazol

Factores dietéticos y ambientales
Clorcielizina Hormonas esteroideas
La dieta y los factores ambientales cont ribuyen a las va riaciones
individuales en el metabolismo farmacológico. Se sabe que los Etclorvinol Warfarina
alimentos asados al carbón y las verduras crucíferas inducen en-
zimas CYP, mientras que eljugo de to ronja inhibe el metabolismo Gl utetimlda Antlpirina, glutetimlda, warfarina
por CYP3A de los sustratos fa rmacológicos que se administren Griseofulvina Warfarina
al m ismo tiempo (cuadro 4·2). Los fu madores metabolizan al ·
gunos fá rmacos con más rapidez que los no fumadores por la Fenobarbital Barbiturieo!., clolanfenicol, dorpromazlna, eortisol,
inducción enzimática (véase sección previa). t os trabajadores y Otros ¡¡nticoagulantes cumarlnicos, desmetllimlp ra mina,
industriales expuestos a algunos pesticida s metabolizan ciertos barblt~ rtcos' digitoxina, doxorrubicina, estradiol, it¡aconazo!,
fármaco s con más rapidez que las personas no expuestas. Estas fenil butazona, fen itolr"l3, quinina, testosterOfla
diferencia s d ificultan determ ina r las dosis efi caces y seguras de Fenilbutazona Amlnopirina, eortisol, digitoxina
fá rmacos con índices terapéuticos estrechos.
Fenltoína COrtisol, dexametasona, digltoxina, itraconazol,
teofillna
Edady sexo
Rifampicina Anticoagulantes cuma/loicos, digitoxlna,
Hay informes de mayor susceptibilidad a la actividad farmaco- glucocorticoides, itraconazo!. metadona, metoprolo!,
lógica o tóxica de los medicamentos en pacientes muy jóvenes anticonceptivos orales, plednisona, propranolol,
qulnldina, saquinavie
y muy viejos en comparación con los adultos jóvenes (caps. 59
)' 60). A unque esto podría reflejar d iferencias en la absorción, Ritonavir1 Midazolam
distribución y eliminación, ta mbién participan las discrepancias
en el m etabolismo fa rm acológico. El metabolismo más lento Hierba de San
podría deberse a la menor actividad de enlimas metabólicas o Juan
dis ponibilidad reducida de cofactores endógenos esenciales.
las vllriociones en el mctnbo l i~mo farmacológico dep~ndi ell ­
'E l seco ba/bltal el un. ""V pelón. Wa nse , u~dro 4·6 y e l le'to
te~ del sexo están bien documi.'ntadas en ratas. pero no en o lros 2(:on la adm i ni\1l~e16 n trÓ nlea {repetida); en fo rma aguda. ritonavir el un Inhibidor/des·
rMdores. Las ratas macho Jóvenes mctal>olizan los fá rmacos ~ ,lIVxlOf potente de CYP3A.4.
 CAPíTULO 4 Biotransformaci6n farmacológica 65

para mantener el efecto terapéutico. Por otra parte, la suspensión CUADRO 4 -6 lista parcial de fármacos que inhiben
del sedante inductor podría derivar en el metabolismo reduci- el metabolismo farmacológico en seres humanos
do del anticoagulante y hemorragia, un efecto tóxico de las con-
centraciones plasmáticas consecuentes del anticoagulante. Se han Inhibidor' Fármaco cuyo metabolismo se inhibe
observado interacciones similares en personas que reciben varias
combinaciones de regímenes farmacológicos, como rifam picina, Alopurino l, cloranfen icol, Antipirina, dicumarol. probenecid,
antipsicóticos o sedantes con anticonceptivos, sedantes con anti- isoniazida tolbutamida
convulsivos e incluso alcohol con hipoglucémicos (tolbutamida).
Se debe señalar que un inductor puede intensificar el meta- Clorpromazina Propranolol
bolismo de otros fármacos, y de él mismo. Por tanto, el uso con -
Cimetidina Clordiazepóxido, diazepam, warfarina, otros
ti nuo de algunos medicamentos produce un tipo farmacociné-
tico de tolerancia, 10 que reduce en forma progresiva la eficacia Dicumarol Fenitorna
terapéutica por intensificación de su propio metabolismo.
Por el contrario, es posible que la administración simultánea Dietilpentenamida Diet ilpentenamida
de dos o más fármacos afecte la eliminación del que se metabolice
con más lentitud, con prolongación o potenciación de sus efec- Disulfiram Antipirina, etan ol, fenitoina, warfarin a
tos fa rmacológicos (cuadro 4-6). Tanto la inhibición competitiva
Etanol Clordiazepóxido (¿?), diazepam (¿?).
del sustrato como la desactivación enzimática irreversible me-
metanol
diada por el sustrato aumentan las concentraciones plasmáticas
del compuesto y tienen efectos tóxicos por fármacos con Índices Jugo de toronja¡ Alprazolam, atorvastatina, cisapr ida,
terapé uticos estrechos. De hecho, tales interacciones agudas de la ciclosporina, midalOlam, triazolam
terfenadina (un antihistamÍnico de segunda generación) con un
inhibidor del sustrato para CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina o Itracona zol Alfentanilo, alprazolam, astemizol.
.rugo de toron.la) causaron arritmias cardiacas letales (taquicardia atorvastatina, buspirona, cisapr ida,
helicoidal) que obligaron a retirar ese fármaco del mercado. In- cic losporina, delavird ina, diazepam,
digoxina, fe lodipina, indinavir, loratadina,
teracciones farmacológicas similares con inhibidores del sustrato
lovastatina, midazolam, nisoldipina,
para CYP3A4 (como los antibióticos eritromicina y claritromici - fenitoína, quinidina, rito navir. saquinavir,
na; el antidepresivo nefta7.0dona; los antimicóticos itraconazol sildenafil. simvastatina, sirolimús, tacrolimús,
y cetoconazol, y los inhibidores de la proteasa de VIH indinaviry triazolam, verapamilo, warfarina
ritonavir), y la cardiotoxicidad consecuente, condujeron al retiro
o uso restringido del agonista de la S-hidroxitriptamina cisapri- ( etoconazol Astemizol, cic losporina, terfena dina
da. De igual manera, el alopurinol prolonga la duración e inten-
sifica las acciones terapéuticas y tóxicas de mercaptopurina por Nortriptilina Antipirina
inhibición competitiva de la oxldasa de xantina. Por consiguiente,
Anticoflceptivos orales Antip irina
para evitar la toxicidad de la médula ósea, la dosis de mercapto-
purina debe reducirse en pacientes que reciben alopurinol. La Fenilbuta zona Fenltolna, tolbutamrda
rirnetidina, un agente usado en e! tratamiento de la úlcera pép-
tica, potencia las acciones farmacológicas de los anticoagulantcs Ritonavir AmlodJronJ, (lsapridJ, Itraconazol,
T sedantes. El metabolismo del sedante dordiazepóxido se inhibe midalOlam. triazolam
ro 63% después de una dosis única de cimetidina; estos efectos se
m i,m en 48 h después de suspender la cimetidina. Saqulnavlr Clsaprlda, derivados del cornezuelo de
También puede alterarse el metabolismo si un fármaco ad- cente no, mid~zol~m, tri,'lZol~m
oninistrado al mismo tiempo desactiva en forma irreversible una
5ecobarbital SecoMrbitll1
~i m a metabolizadora común. En e! curso de su metabolismo
por acción de! citocromo P450, tales inhibidores desactivan la Espirono lilctonil Diyoxinil
mzim.a y afectan su propio metabolismo r el de los otros Sllstra-
iOS de esa enzima. Esto es 10 que ocurre con las furanocumarinas Trol eMldromicina Teofilin ~, met¡lrredn¡50lon ~

.!d jugo de toronja que desactivan CYP3A4 en la mucosa intes-

tina! r por consiguiente intensifican su degradación proteolítica.
Dicha afectación de Sll metabolismo intestinal de primer paso
&pend iente de CYP3A4 aumenta mucho la biodisponibilidad
~ fármacos como la felodipina, nifedipina, terfenadina, YeTil -
;.zmilo, etinilestradiol, saquinavir y cidosporina A, y produce
ZIleracciones entre fármacos que tienen relevancia clínica.
La recuperación de esta posibilidad de interacciones depende
..!tia n ueva síntesis de CYP3A4, por lo que puede ser lenta.
teracciones entre fármacos y compuestos
endógenos
Ea algunos fármacos es necesaria la conjugación con sustratos
c.dógenos, como GSH, ácido glucurónico o sulfato, para su
'Aunqu e ~ I\lu nos inhibldores so~ se lectivos p~r" 11M r,n~m,l p+~() I"1ctcrmII"IMt." otl"{ll
son m.ls gcn~ ralcs y pucd~n Inhibi r v"rl", I1nZlmJS P45Q JI mismo tI~mpo.
'Los componentes activo~ ~ n ~ I jU lio d~ 10rofll¡¡ In,luYen fur"no,um¡¡rln~s, wmo óI ·
dih ldroxl b~rg . mot ln . (QU Qdl1.~a lv. CY!>3A4 Int""t ln .1 y h Q p;I\ lc~). ~. ( como QUO' com -
pon~·nt~' d ~, conocido, QU@Inhib..n I~ .. lid . hnmco l6gk. ",...:I I.d, por gl ucop rol@ ¡ n~
p y. po' cons igui ente, ft u",,,ntft n "' 0' 1ft b iodi'ponibi li dod d e c i ~ ,lo , f '; ",, ~co,. como
ciclosporinJ.
desactivación, Por consiguiente, es posible que distintos fárma -
cos compitan por los mismos stlStrlltos endóg"nos y d Lompu ,,5-
to de reacción más rápida agote dichos sustratos, lo que afecta
el metabolismo del compuesto con re:acción más lenta. Si este
último tiene una curva dosi~ - respue~t a con pendiente muy mar-
cada o un margen de seguridad estrecho, podrían potenciarse
sus efectos farmacológicos y tóxicos.
66 SECC iÓN I Principios básicos
Enfermedades que afectan el metabolismo
farmacológico
135 enfermedades agud as o crónicas q \ JC afectan la estru ct ura o
la función hepática alteran en forma notable el metabol ismo he-
pático d e algu no s fá rm acos. Tales tras to rnos incl uye n hepatitis
alcohólica, cirrosis alcohólica activa o inactiva, hemocromato-
sis. hepatitis activa crónica, cirrosis biliar y hepatitis agud a virica
o Carmacológica. Según la gravedad , estas enCerm edades p ueden
afecta r m ucho las enzimas hepáticas que metabolizan los me-
d icamen tos, sobre todo las oxidasas m icrosóm icas, lo que alte-
ra la eliminació n del co mpuesto . Por ejemplo, la vida media de
d ordia?.epóxido y diazepam aumentan mucho en pacientes co n
ci rrosis ht!pática o ht!palilis ví rica aguda, con la prolo ngación
corn: spondiente de sus efectos_Por consiguiente, estos fá rmacos
pueden producir coma en pacientes con enferm edAd heptitica
cua ndo se admin istm ll en dosis ordÍlm rias.
Algunos mt!di'amenLm se melabolizan w n tan ta radlidad
que incluso la disminución m arcada de la función hepática no
p rolonga mu<"ho su acción . Sin embargo, ltoS cardiopatias qut
limitan el flujo sanguín eo al hlgado po drían dism inuir la dispo-
sición de esos comp uestos cuyo m etaholismo e~ l á Ii milAdo por
el !l ujo (cuadro 4-7). Dichos fár macos se ml.'tnbolizan con tan ta
facilidad en el hígado, que la elim inación hepalica es igual al fl u-
jo sa nguíneo hepático. Las neumopa tías t¡¡mbién pueden afectar
el metabolismo farmacológico, como lo indica la hidrólisis alte-
rada de procainamida y procaína en pacientes con insufi ciencia
respiratoria crónica, y el aumento de la vida m edia de an tipirina
en pacientes con cáncer pulmonar. La actividad enzimática al -
°
te rada la producción defectuosa de enzimas a causa de la in -
toxicación por metales pesados o porfl ria también d ism inuyen
el metabolismo hepático de los fá rmacos.
Aunque los efectos de la d isfu nción endocrina en el metabo·
lismo farmacológico se han explo rado bien en modelos anim ales
experimen tales, los datos correspondientes en seres h umanos
con trastornos endocrinos son escasos. La disCunción ti roidea se
relaciona con alteración meta bólica de algu nos fá rmacos y com -
puestos endógenos. El hi potiroidismo prolo nga la vida media
de anl ipirina, digoxina, metimazol y algunos bloqueadores ~,
mientras que el hipertiroidismo tie ne el efecto cont rario. Unos
cua n tos estudios clínicos en pacientes diabéticos no indican un
da ño aparente en el metabolismo farmacológico, aunque se han
observado alteraciones en ra tas diabéticas. Las funciones anó-
malas de la h ipófis is, corteza suprarrenal y gónadas dism inuyen
mucho el metabolismo hepático de los fármacos en ra tas. Con
base en estos datos puede suponerse que tales en fermedades
CUADRO 4 -7 Fármacos metabolizados rápidamente
cuya eliminación hepática está limitada por el flujo
sangufneo
A!prenolol l idoc.aina
Ami tript ilina Meperldina
Clometiazot Morfi na
DE!sipramin¡¡ Pentazocina
Imipramina Propoxifeno
lsoniazida Propranotot
labetalol Verapa milo
podrían alterar de manera importante el m etabolismo farma-
cológico en seres hu manos. Sin embargo, hasLa que se obtenga
evidencia suficiente de estudios clínicos en pacientes, tales ex-
trapolaciones deben considerarse tentativas.
Por último, se sabe que la liberación de m ediadores inflama -
torios, d tocinas y óxido nítrico relacio nada con in fecciones bac-
tt!rianas o víriCa5, cáncer o inflam ación afec tan el m etabolismo
farmacológico por la desactivación de enzimas P450 y au mento
de:su degradació n.
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Desarrollo y regulación
de fármacos
Barry A. Berkowitz, PhD
Se han descubierto unos cuantos fár macos útiles desde que los
seres humanos empezaron a ingeri r o inyectarse susta ncias para
regis trar los resuhados (véase La h istoria de la farmacología, en
el cap. 1), pero la mayor parle de los agentes de uso actual se
descubrieron}' desarrollaron de ma nera metódica en los últi-
mos 100 anos. Para acelerar el desarrollo de fármacos eficaces y
protege r a los pacientes de la toxic idad de los compuestos peli-
grosos, se inventa ron diversas técnicas farmacológicas y toxico-
lógicas. La avalan cha resultante de nuevos compuestos químicos
\' los esfuerzos pa ra comercializarlos ameritaron diversas forma s
de regulación legal. Este capitulo describe los métodos para el
desarrollo de nuevos fárm acos y los aspectos de regulación far-
macológica gubernamental en Estados Unidos.
Enlre los primeros pasos en el desarrollo de un nuevo fármaco
~e ncue n t ra el descubrimien to o síntesis de un nuevo compues-
°
to el esclarecimiento de un nuevo sitio efecto r farma cológico.
Cuando se descubre un nuevo fá rmaco, los pasos subsiguientes
buscan comprender la interacció n de la sustancia (mecanismo
de acción) con sus blancos biológicos. La aplicación repetida de
esla estrategia da lugar a compueslos con mayor eficacia, poten -
cia y selectividad (fig. 5- 1). Por ley, deben definirse la seguridad
vetkacia de los fá rmacos antes que lleguen al mercado. Además
de los estudios in vitro deben caracterizarse los electos biológi-
.:os relevantes, el m etabolismo farmacológico, perfil es fa rmaeo-
.:meticos y, en especial, debe valo rarse la seguridad relativa del
fum aco in vivo en animales antes de poder iniciar estudios fa r-
~cológicos en seres humanos. Una vez que 5e hace la aproba-
dón reg uladora pueden realizarse las pruebas en seres h umanos
ro tres fases antes de considerar la ap robación del fármaco para
general. La cuar ta fase que se encarga de la recopilación de
~tos y vigilancia de seguridad adquiere cada vez m ás importan-
.::¡,}" sigue a la aprobación para uso general.
Los costos de la investigación y desarrollo de un solo fárm a-
.:u nuevo que llega al mercado son enormes y van en aumento ,
.:IX! estimaciones desde 150 millones hasta varios miles de mil lo -
aes d e dólares. Sólo dos de cada \O fá rmacos comercializados
m:uperan las inversiones en investigación y desarrollo, lo que
rrpresen la una motivación con siderable para desarrollar ~v en-
exitosas". Es posible que se sinteticen miles de compuestos
~ p rue ben cientos de mi les de entre los catálogos de ca 01-
_ lOS para tener un a n ueva iniciativa farmacológ ica, la cual
CAPfTU L O
a menudo debe optimizarse aún más por razones de potencia,
selectividad, metabolismo farmacológico}' conveniencia de
adm in istración antes que el fármaco llegue al mercado. Los de-
safíos regulad ores y demandas crecientes derivados de toxici-
dad farm aco lógica real o sospechada después de la aprobación
elevan aún más el costo del desarrollo de nuevos fármacos. Por
la inve rsió n económica requerida y la necesidad de tene r acce-
so e integrar de manera eficiente múltiples tec nologías, la ma-
yor parte de los fárma cos nuevos se desa rrollan en compañias
farmacéut icas.
Sin embargo, los incentivos del éxito en el desarrollo farma -
cológico pueden ser enormes. Se estima que el mercado mundial
de medicamentos en 2007 era de 712 000 m illones de dóla res.
Las ventas m undiales en ese m ismo año del fármaco con mayo r
venta en el mundo rebasa ron los 12 000 m illones de dólares. En
Estados Unidos, cerca de 10 a 12% del costo actual de atención
a la salud se ocupa en fannacos de prescripción. Al mismo tiem-
po, la invers ión en fármacos puede tener beneficios enormes
para la salud. Por ejemplo, por cada dólar-paciente gastado en
medicamentos que cOl1lrolnn In diabetes, colesterol o lu presió n
sanguínea, se obtienen ahorros en costos por atención a la .~a lud
de 7, 5 Y 4 dólares, respectivamente.
DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS
La mayor parte de los fárm:lcos o productos far maco lógicos
lluevas se descubren o desarrollan mediante una o mas de seis
estrategias; 1) identincación de un nucyo sitio ('f{'ctor farmllco-
lógico; 2) diseilo racional de \111 nllCvo fir m aco con buse en la
comp rensión de m ecnnismos biologicos, cstmct ura de un recep
tor farmacológico y estructltrtl fllrma cológiGl) 3) lIIudilkuch'lll
quimic:l de Ilna moléculll conocida; 4) detección d" acti vidad
biológica en grandes cant idudl!S de p roductos uat urales, b3.1l>;Os
di! suslancias descubiertas anles o gr.mdes catálogos dt p¿'pt idos,
ácidos nucleicos y oLras 11l0U'ulas orgán icas; 5) biotecnologia y
uso de genes para producir ¡Xptidos, proteínas e info rmnclón
útiles como objetivos te rapéuticOS, como foirmacos O con fi nes
diagnósticos, }' 6) comb inación de fármacn~ conocidos para ob-
tener efectos aditivos o sinérgicos, o para posicionar UI1 f¡\rmaco
en una aplicación ternpé\ltlco n\l eva.
67
68 St::CCJÚN I Principios oosicos
EstudlOti Pruebas en
In vltro
-
animales
¡ Fase I
Productos
bior~ I 20-100
,,~I~
Eficacia,
Compuwslo
Uder
selectividad,
mecanismo
,
1
Sint.,i,
qufmic4C,
optimización
""""~
Met!!ooll smo farmacológico, valoración de seguridad
o
Mos (promedio)
2 •
INO
(nuevo fármaco
experimen tal)
FIGURA 5-' Proceso de desarrollo y prueba necesa rios para que un fármaco l legue al mercado en Estados Unidos. Alg unos de los requerimientos
podd<ln ser distintos para farmatos utilizados en enfermedades que ponen en peligro la vidil.
Detección de fármacos
Sin importar el origen de la idea elave que conduce a una molé-
cula farmacológica elegible, las pruebas implican una secuen-
cia de experimentación iterativa e identificación denominada
análisis farmacológico. Se utili zan diversos ensayos biológi-
cos al nivel molecular, celular, orgánico y en an imales íntegros
para definir la actÍ\'idad y ¡¡electividad de! fár maco. El tipo y
número de las pruebas in iciales de detección dependen del
objetivo fa rmacológico y terapéutico. Por ejemplo, los agent es
contra las infecciones pueden probarse contra diversos orga-
ni smos infecciosos, algunos de los cuales son resistentes a los
fármacos estándar; los compuestos hipoglucémicos se evalúan
con respecto a su capacidad para disminuir la glucosa sanguí·
nea, etcétera.
Además, también se estudian otras acciones diversas de la
molécu la para establecer y confirmar el mecanismo de acción
y la selectividad del fárma co. Esto puede revelar efectos tóxicos,
sospechados o no sospechados. En ocasiones, el observador cui-
dadoso descubre por casualidad una acción terapéutica insospe-
chada (sulfo namidas, lidocaina, sildenafil). Es más eficiente la
selección de compuestos para su desarrollo en modelos animales
de enfermedades humanas, y la farmacogenómica tiene cada vez
más valor para producir modelos relevantes, Cuando se cuenta
con buenos modelos preclínicos predictiyos (p, ej" antibacte·
rianos, hipertensión o enfermedad trombótica), casi siempre se
tienen los fármacos adecuados. Es evidente que los medicamen-
tos apropiados o las grandes mejorías no existen o son lentos
para enfermedades cuyos modelos preclínicos son deficientes o
inexistentes, como la enfermedad de Alzheimer.
Durante la detección de fá rm acos se realizan estudios para
deOnir clllcrt1l farma cológko del fárm aco en los niveles mo ·
lecular, ct:lul ar, sistémico, orgánico y del organismo. El valor
ue csl.a~ pruebas depende mucho de su reproducibilidad y de la
cOllfiabilidad de los ensayos, Por e."je."mplo, Se." realizaría una gran
\'uit'dad de." pruc."bas con un mrmaco diseñado pora actuar como
Pruebes
Comercialización
elinlCfls
(¿Es seguro?
¿FarmaoociMtica?)
(¿Funclona
'en pSClel'ltes?)
Fase
--
... ..,
NOA
8-' 2tJ
(expira la patente
(nueva solicitud 20 aoos después
farmacol6glca) de pres entar la solicitud)
antagonista de un nuevo sitio efector vascular para el tratamiento
de la hipertensión,
A nivel molecular se buscaría si el compuesto tiene actividad
en el sitio efector, por ejemplo, su afinidad de unión del recep-
to r con las membranas celulares que contienen los receptores
animales homólogos (o si es posible, receptores humanos clona -
dos). Los primeros estudios se harían para pronosticar los efec-
tos que más tarde pudieran ocasionar complicaciones metabóli-
cas o toxicológicas Indeseables, Por ejemplo, se realizarían estu-
dios en las enzimas hepáticas del citocromo P450 para establecer
si el compuesto en cuestión tiene probabilidad de ser sustrato o
inhibidor de estas enzimas, o si interfiere con el metabol ismo de
otros fármacos. También se consideran los efectos en los con-
ductos iónicos cardiacos, como el conducto hERG del potasio, lo
que podría predecir arritmias que pusieran en riesgo la vida.
Los efectos en la función celular determinan si el fármaco es
un agonista, agonista parcial o antagonista en los recepto res re-
levantes. Se usarían tejidos aislados, sobre todo el músculo liso
vascular, para caracterizar la actividad farmacológica y la selec-
tividad del nuevo compuesto en comparación co n fármacos de
referencia. Se haria la comparación con otros fármacos en otras
preparadones in vilro. como el músculo liso gastrointestinal y
bronquial. El com puesto tendría que cum plir un dese mpeño
y criterios de selectividad específicos en cada paso de este proce-
so, para avanzar en el mismo,
Casi siempre se necesitan estudios en animales íntegros para
conocer el efecto del fá rmaco en los sistemas orgánicos y mo-
delos de enfermedad. Los estudios de la función cardiovascular
y renal de todos los nuevos fá rmacos por lo general se realiza n
primero en animales normales, Cuando es apropiado se llevan a
cabo los estudios en modelos de la enfermedad, Para un fármaco
antihipertensor elegible se deben tratar an im ales con hiperten-
sión para conocer si la presión sanguínea disminuye en relación
con la dosis, y para caracteri7.ar o tros efectos del compuesto. Se
debe reunir evidencia sobre la d uración del efecto y la eficacia
después de la administración oral y parenteraL Si el agente tiene
 CAP!TUI.ü 5 Desarrollo )" regulación de fármacos 69

a:tividad útil se estudia más en busca de posibles efectos adver-
~ en otros ó rganos, incluidos los sistemas respiratorio, gastro-
intestinal, endocrino y nervioso central.
Estos estudios pueden sugerir la necesidad de una modificación
quirnJca adicional (optimización del compuesto) para alcanzar
propiedades fa rmacocinéticas o farmacodinámicas más conve-
Dientes. Por ejemplo, es posible que los estudios de administro-
Oón oral muestren que el fármaco se absorbe poco o se metaboli-
la rápido en el hígado; tal vez esté indicada la modificación para
.uejorar la biodisponibilidad. Si el fármaco debe administra.rse
por un periodo prolongado se realiza una valoración del desa-
rrollo de tolerancia. Para compuestos relacionados o que tienen
mecanismos de acció n similares a los ya conocidos que cau~ n
drpendencia fisica o psicológica, también se estudia el potencial
de- ~u so . Además se examinan las interacciones farmacológicas.
El resultado deseado de este procedimiento de detección (que
debe repetirse varias veces con análogos congéneres de las molé-
ada.s originales) es un compuesto líder, es decir, una guia elegi-
-* para un nuevo fármaco exitoso. Se presentaría una solicitud
.:ir patente para compueslo nuevo (una patente de materia) que
115 mcaz o para una aplicación terapéutica nueva o no evidente
una patente de uso) para una entidad química ya conocida.
SEGURIDAD PRECLINICA y PRUEBAS
DE TOXICIDAD
Tddos los fármacos son tóxicos en alguna dosis. La búsqueda de la
~dó n correcta de las toxicidades limitantes de los fármacos
el indice terapéutico que compara los beneficios y Jos riesgos
"un nUe\'o fármaco es parte esencial del proceso de desarrollo de
_ nuevo fármaco. La mayor parle de los f~rmacos experimen-
Iaies DO liega al mercado, pero el arte del descubrimiento y desa-
-"lo de fármaco s es la valoración eficaz y el manejo del riesgo
%ulu- al beneficio y la evitación no total del riesgo.
Los compuestos elegibles que sobreviven el proceso de se-
lecció n inicial deben evaluarse con cuidado en busca de riesgos
potenciales antes y durante las pruebas clín icas. Según el uso
propuesto del fármaco, las pruebas de toxicidad prec1ínica in-
cluyen la mayor parte O lodos los procedimientos mostrados
en el cuadro 5· 1. Aunque ninguna Sustancia puede certificarse
como completamente "segu ra" (libre de riesgo), el objetivo es
estim ar el riesgo relacionado con la exposición al fárma co elegi-
ble y considerarlo en el co ntexto de las necesidades terapéuticas
y la duración probable del uso del compuesto.
Los objetivos de los estudios de toxicidad prec1ínica incluyen
identificación de toxicidad humana potencial, diseño de prue-
bas para definir mejor los mecanismos tóxicos y predicción de
los efeClos tóxicos específicos}' los más relevantes para vigilarlos
en los estudios clínicos. Además de los estudios que se mues-
tran en el cuadro 5-1 es conveniente hacer varias estimaciones
cuantitalivas. I::stas incluyen la dosis sin efeclo, que es la dosis
máxima con la que no se observa un efecto tóxico especificado;
la dosis letal m lnima, que es la dosis más baja que mate a cual-
quier an imal de experimentación, y si es necesario, la mediana
de dosis letal (LOso)' la dosis que mata a cerca del 50% de los
animales. En la actualidad, la LDóo se estima a partir del menor
número de animales posible. Tales dosis se usan para calcular la
dosis inicial que va a intentarse en seres humanos, casi siempre
lomada como un cenlesimo a un décimo de la dosis sin efecto
en ¡¡nimales.
E.s importanté reconocer las limitaciones de las pruebas pre-
cl ínicas, que incluyen las siguientes:
1. Las pruebas de toxicidad requieren mucho tiempo y son cos-
tosas. Se necesitan dos a se is años para recopilar y analizar
los datos de la toxicidad y paro estimar el índice terapeutico
(una comparación de la cantidad que causa el efecto terapéu-
tico deseado con la cantidad que tiene efectos tóxicos; cap. 2)
antes que el fármaco pueda considerarse listo para prol>arlo
en seres humanos.

aJADRO 5-' Pruebas de seguridad

-410 de pru ebil Estr. t egill y objeti vos

"'l:.-:Jdad ilguda Casi siempre d os espedes, dos vlas. ldenllfiCilr la dosis sI n efecto y la dosis m3xlMa toleJada. En ~19U"Q~ casos, idemlflcar
la dosis agud~ let<al en cerca del 50'16 de los animales.

-4IIIiOdad subagu da o Tr@ sdosis,dosespecies. Talvez sean n ecesMio~ dos se m~nu a t"H mese~ de prueba antes del estudio ClfI'IIOO. M~n tr/l$
-:oónica mayor es la duración del u~ clínico esperaÓQ, es m.is p rolongada la prueba sublrgud.... Determjn~Jtos efeclo~ fisiolÓQltos
bioqulmicos.

-.3Oddadcrónica Especies r~dores y no roedores por ~ 6 meses. Nece~rias cUllndo pretende unrse el r:lJlrr ~~u en seres humanM por
periodos prolongados. Casi nunca es concurrente con Mtudio5 clinlcos. Determinarlos mismos pllr.limetros de VlIlOrllCión

_No
que en las p fl.Jeb.:ls de tox lcid... d suMguda.

~ en el desempeñ o Dos especies, casi siempre un roedor y conejos. Efe-cIO) dI! lil prlleb a en el compo rtamiento de npltrellmiento del Inirnill,
su reproducción, parto, progenie, defectos ~ongénitos. desarrollo posnatal.

~J carcinóg eno Dos al'los. dos especies. Necesaria cU8rldo el f~rm(lco preterlde usarse en sere! hum ~ n Ol por po!riodo~ prolon~ado s.
Identificar patol ogla macroscópIca e hi stológica.

~ mllt~geno Efectos de la prueba en I~ e~ tabilidad genética y mutaciones en bacterias (prueb ... de ArnO:"~J o cilul85 de mamifcro en
cu l li~ o; prueba letal domirlante y efecto claswgénlco en r('ltone~.

~ía experimental Determinar la sec uencia y los mecanismos de acción toxica. Descubrir los genes, pro teínas y vlas implicadas. Desarrollar
nuevos métodos para valorar la toxicidad; usar modelos asistidos por comput adora.
• -
70 SECCiÓN I Prilldpio~ b;hkos
2. Tal vez sean necesilrias gnlndes cantidades de animales para
obtener &ItOS p redinlcos v(\l!dos. I.{l.~ cienliflCllS están
ocupados por tal situación y se ha progresado en la reduc-
ción d~ las cantidades n:queridas para obtener datos válidos.
Lus métodos de cul tivo cdular t' hístko in vitro y los mode-
los cum pu Lac.ionales se utilizan cada vez más, pero su valor
prcdictivo aún es limitado. Sin tmb;¡rgo, algunos segmentos
dtll publico intentan detener las pruebas C!l anima1".'! con la
creencia infund~da de que ya no ion necesMias.
3. Las extrapolaciones dd índice urapéuticoylos daTOS de TOxici-
dad de anim ales a seres humanos son razo nablemente predic-
liV05 para 111lich..u , pero no para tooos lo:'> efecros tóx!cos. r.n
la b(lsqueda de un proee~o mejorado SO" rormó un Consorcio
de Pruebas Pudictivas de Segllrldad (Predlctive Safety Testing
COlJso/'tiulII) de dnco de ICis cnmpañias farmacéuticas más
s ru l\des de América, COI'I 111 fu nción de advertencitl de la Food
alld Drug AJmin is rrarloll (rD A) para compilrti( métodos de
laborato rio desarrollados de manera interna a fin de prcmosti.
car la beguridad de los nuevos tratamientos antes de probarlo.~
en ~res humanos. En 2007, este grupo presentó a la FDA un
conjunto de biomarcadores de daflo renal temprano.
4. Por razones estadísticas, es poco probable que se detecten los
efectos adversos raros.
EVALUACiÓN EN SERES HUMANOS
Menos de un tercio de los fármacos valorados en estudios clíni-
cos llegan al mercado. La ley federal de Estados Unidos y las con-
sideraciones éticas establecen que el estudio de nuevos fármacos
en personas se realice ~gún los lineamientos más estrictos. Sin
embargo, los resultados con validez científica no se garantizan
sólo con cumplir las regulaciones gubernamentales; el d iseño y
ejecución de un buen est udio clinico req uiere personal de varias
disciplinas, incluidos expertos en ciencias basicas, en ciencias cH-
nicas, en estadística y otros. La neces idad de un diseño yejecu-
ción cuidadosos se basa en tres factores de confusión principales
inherentes al estudio de cualquier fármaco en seres humanos.
Factores de confusión en estudios clfnicos
A. La historia natural variable de la mayor parte
de las enfermedades
Muchas enfermedades tienden a aumentar y disminuir en grave-
dad, algu nas desapa recen en forma espontánea, incluso a veas el
cáncer. Un buen diseño experi mental toma en cuenta la historia
natural de la en ferm edad mediante la evaluación de una pobla-
ción lo bastante gran de de sujetos en un periodo sufici ente. Se
obtiene protección adicional contra errores de interpretación por
las flu ctuaciones de la enfermedad m ediante un diseño cruzado,
que consiste en alternar periodos de administración del fárma-
co de p rueba, un placebo (el cont rol) y el tratamiento estandar
(control positivo) si lo hay, en todos los sujetos. Estas secuencias
se varían en fo rma sistemática, por lo que distintos subgrupos de
pacientes recibe n todas las secuencias posibles de tratamiento.
B. La presencia de otras enfermedades
y factores de riesgo
Las enfermedades y factores de riesgo conocidos y desconocidos
(incluidos los estilos de vida de los sujetos) pueden influir en los
resullados de un estudio , linico. Por ejempl o, algu nas enferme-
pre ~ dades alteran la farmacocinética de los compuestos (caps. 3 y 4).
La s concentraciones de los componentes sanguí neos o hísticos
que se vigilan como medida del efecto del nuevo agente pue-
den modificarse por otras enrermedades u otras sustancias. Los
intentos para evitar este riesgo casi siempre incluyen la técnica
cnlZada (cuando es factible), así como la selección y asignación
apro'piadas de pacientes a cada uno de los grupos de estudio.
Para esto es necesario hacer pruebas diagnósticas precisas, co-
nocer los antecedentes médicos y farmacológicos (incluido el
uso de drogas rec reativas) yel uso de métodos con validez esta -
d lslica pam la dist ribución al azar de sujetos a grupos de estudio
particulares. Cada vez hay Jll3 S interés en analizar las variaciones
genéticas como parte del estudio que pudieran influir en que
una persuna responda a un fármaco particular.
C. Tendencias de sujetos y observador,
y otros fadores
La mayoría de los pacientes tiende a responder en fonna positiva
u cualquier intelVendón terapéutica realizada por perM)nal intere-
sado, atento y entusiasta. L1S manifestaciones de este fenómeno en
d sujeto es la respuesta placebo (del latín "complacere") y podría
incl uir cambios fi siológicos y bioquímicos objetivos, además de
cambios en las molestias subjetivas relacionadas con la enferme-
dad. La respuesta placebo casi siempre se cuantifica mediante la
administración de un material inerte con apariencia, olor. consis-
te ncia, etc., idénticos a la forma de dosificación activa. La magnitud
de la respuesta varia mucho de un paciente a otro }' también podrfa
estar influida por la duración del estudio. Asimismo existen efectos
adversos y "toxicidad" del placebo, pero casi siempre son subjeti-
vos: molestia gi~trica, insomnio, sedación y más.
Los efectos de la tendencia del sujeto pueden cuantifi carse, y
dism inuirse en relación con la respuesta medida dura nte el tra-
tam iento activo, po r medio de un estudio ciego. Esto implica el
uso de un placebo como se describió antes, administrado a los
mism os sujetos en un diseño cruzado, si es posible, o a un grupo
testigo separado. La tendencia del observador puede considerar-
se si se oculta la identidad del medicamento que se usa, placebo
o fo rma activa. ta nto a los sujetos como al personal que evalúa
las respuestas de ellos (d iseño doble ciego). En este d iseño. una
tercera persona conserva el código que identifica cada paq uete
de medicamento; el código no se rompe hasta que se hayan re-
copilado todos los datos clínicos.
Es ob,io que los efE!(;tos farmacológicos que se observan en los
estudios dínicos están afectados pore! paciente que toma los fárma-
cos en la dosis y frecuencia prescrita. En un estudio fase 2 reciente,
en los análisis sanguíneos se descubrió que un tercio de los pacien-
tes que dijeron haber tomado el fármaco no lo tomaron. El apego
terapéutico con protocolos es un elemento necesario a considerar.
Food and Drug Administration
Es responsabilidad de los que buscan comercializar un fármaco
probarlo y presentar evidencia de su seguridad y eficacia relativas.
La FDA es el cuerpo administrativo que supervisa el proceso de eva-
luación farmacológica en Estados Unidos y otorga su autorización
para la comerciali7.ación de nuevos productos fa rmacológicos.
Fuera de Estados Unidos, la regulación y aprobación farma-
cológica del proceso de comercialización casi siempre es sim ilar
a la de ese país.
 CA PfTULO 5 Drsarrollo y regulación de fármacos 71

CUA DRO 5-2 Leg islación mayor referente a fármacos en Estados Unidos

...,. Propósitos y efectos

....Jne Food and Orog Act 01 1906 Prohibió el eliquetado erróneo y la adulteración de los fármacos.

Ooil.m Elcduslon Act of 1909 Prohibió 1<1 imponación de opio.

"'~ment (1912) to the Pure Food and Prohibió las ded<lr<ldones publicit<l,ias falsas o fraudulentas.
"""Aa
-.:.r.tson Narcotlc Act 01 1914 Estable<:ió regul<lciones para el uso de opio, opiáceos y cocalna (se agregó la marihuana en 1937).

;".OCJd. Orug, and Cosmetlc Act of 1938 Obligó a que los nuevos fármacos fueran segI.Jros y pI.JIOS (pero no requería prueba de eficaCia). Reforzada
por la FOA.

IUham-Humphrey Act of 1952 Otorgó a la FOA el poder de determinar cuáles prodl.Jctos podlan venderse sin prescripción.

'~U\ler-Harris Amendments (1962) to the Exigió prueb a de eficacia, así como de seguridad, para los férmacos nuevos liberados desde 1938;
::ood, Orug, and Cosmetic Act estableció lineamientos para reportar Información sobre reacciones <ldversas, pruebas cllnicas y publicidad
de fá rm acos nuevos.

ÚXTIprehensive Orug Abuse Prevention and Esbozó colltroles estrictos par<l la manufactura, diStribI.Jción y prescripción de fármacos Cleadores de
Cx:rruol Act (1970) hábito; estableció esquemas y programas farmacológ icos para prevellir y Irat<lr la drogadicción.

Ckphan Orug Amendmenls of 1983 Dio illCen tivos para el desarrollo de fármacos a fin de tratar enfermedades con menos de 200 000 p<lcientes
en Estado$ Unidos.

~ PTice Competition and Patent Resto- Abrevió las solicitudes de nuevos fármacos para hacerlos genéricos. Exigió datos de bioequivalencla.
'lIOOn Act of 1984 Duración de patente prolongada por la cantIdad de tiempo de relr<l50 CilusaOO poi" el procesarle revisión de
la FOA. No puede ser mayorde cinco ar\os ni extenderse más de 14 anos después de la aprobación de la NOA.

~ption Orug User Fee MI (1992, reau- los fabric<lntes p3I}<ln t<lrif<lS <1 los usuarios por clenas solicitudes de fárm<lcos nuevo'>..
7.FIZada en 2007)

::JIeury Supplement Health and Educa tion Est<lbleció estándares con respecto a Jos complementos dietéticos, pero prohibió la revisión comple t<l de
11(1 (1994) 1<1 FDA de complementos y productos botánicos como fármacos. Exigió el establecimiento de etiquet<l
con información nutrimental y de ingredientes especificos que define a los complementos dietéticoS y los
cI<lsiftca como pafte del suministro alimentario, pero permite la publiC<lción no regul ada.

3oI:errorism Act of :ZOO:Z Intensificó los controles de agentes biológicos peligrosos y toxinas. Busca proteger la seguridad de
alimentos, agua o aporte farmacológico.

~ and Orug Admlnlstratlon Amendments Otorga <1 la FDA mayor /II.Jtoridad sobre la comercialización de fármacos, su etiquetado y pI.Jbl icid~d dired~
J,a of 2007 al con5I.J midor; exige estud ios posteriores a la aprobación, establece sistem as de vi gilancia activa, hace más
visibles las operaciones de estudios cllnlcos y re sultados para el público.
.~--~--------------

La autoridad de la FDA para regular los fármacos deriva de
~aci ón específica (cuadro 5-2), Si no se ha demoslrado que
.a medicamento sea "seguro y eficaz" parJ. un uso determinado
eD pruebas bien controladas. no puede ingresar al comercio in -
«restaral para este uso.'
Por desgracia. "seguro" puede tener diferentes signifi cados
NR el paciente. parol el médico y para la sociedad. Es imposible
Jemoslrar la ausencia compllda de riesgo. pero es probable que
a publico no comprenda este hecho. ya que a menudo asume
op- cualquier medicamento que se vende con la aprobación de
.;i. FDA debe estar libre de M efeclos colaterales" gra\'e~. Dicha
.:IJIlfu.sión es un factor importante en el litigio e insatisfacción
.::a::J aspectos de los fármacos y la atención médica.
La histo ria ele la regulación farmacológica (cuadro 5-2) refleja
qrjos fenómenos de salud que desencadenaron cambios impor-
antes en la opinión pública. El Purc Pood and Drug Act de 1906
«ronvirtió en ley como respuesta a las revelaciones de prácticas
.~ue la FDA no con trola en fOlm3 dir~cta el comercio de fármacos dentro
_ ~t ad05. diversas leyes e,latal~. y fedfrales controlan la producci6n y co·
.acalizaci6n interestatales de fármaco •.
poco sanitarias y poco éticas en la industria empacadora de car-
ne. Ell;edeml Food. Drug. l/ud Cosmetic Act de 1938 fue en grnn
medida Ulla r~a,ció n a las muer!!:s relacionadas con d uso de una
preparación de sulfonamida vendida antes de someterla a prue-
bas. tanto d~ la sal prindpal como de su exdpiente, La talidomida
es Wl ejemplo de Wl fá rmaco que alteró los metodos de prueba
farmacológica y estimuló la legislación para la regulad/m farma -
cológica. Este agente se introdujo en Europa en 1957- I<J5R cnn r.
base en pruebas an imales de liSO frecuente en ese momcntn. se
n
vendió como un hipnótico "no t6xico pata el tratamicnto (lc la
nausea mMutlna durante el embarazo. En 1%1 ~ publirnron rc-
portes sugestivos de llllC la talidomida era la caU!".a del incremcmu
espectacular en la Incidencia de un defecto congénito ran) llamado
focomelin. un trastorno con ncortmniento o ausencia cornpld¡¡ U~
las ex.lremidndcs. Los esw dios epidemiológicos aportaron eviuell-
cin de la relnc!ón de eSle defecto con elllsu de taliuumiua UUr..L!lte el
primer trirn~strt del tmbaraw y el fármaco ~e retiró del mercado
en todo el mundo. Se estima que 10 000 niilos Iii1.cieron con defec-
tos congénilos por 101 exposición materna a este solo agente. La tra-
gedia condujo a la necesidad de pruebas más extensas de efectos te-
ratógenos para los fármacos nuevos}' tuvo una función importante
72 SECC iÓN I Principios básicos
en la estimulante autorización de las Enmiendas KefaLlVer-Harris
de 1962, aunque entonces el fármaco no estaba aprobado para uso
en Estados Unidos. A pe~ar de su desastrosa toxicidad [da! }' los
efectos en el embarazo, la talidomida es un fármaco relativamen-
te seguro para todos los ~rc."s humanos distintos al feto. Incluso
el riesgo más grave de toxkidad podría evitarse o manejarse si se
comprende, y a pt'Sllr de su toxkidad ahora 1" FDA permite el uso
limitado de talid{)mida como inmunorrcgulndor potente y para el
tralalllicntn dc cierms formas de lepro.
Estudios clínicos: ellND y la NDA
Una \'eO'. q ue se considem que d fá rmaco está listo pa ra estu-
dia.rse en seres humanos llt:bt: presentarse un A\'lso d e Exen-
ción Experilm:nlal Reclamada para un Nuevo Fannaco (INO,
NQ';'~ ufClnimed ¡fI,'nligutio/lal Exempliotl¡or a Nc w Drug)
(fig. 5-l). El IN D incluye 1) info rm ación soure 1.. composición
}' (uenlt' dt'l fármaco; 2) información qu!mica y de manufactura:
3) todos los datos de los es tudin~ ~n an i m~lcs: '1) planes cIJnicos
y protocolos propuestos; 5) nombres )' crl'dcnci alcs de los médi-
cos q ue rcalizarlin los estudios clínicos, )' 6) compilación de los
d~tos clave relevantes para -=studiar el fárm aco en pt'rsonas que
,~e pondrú a disponiuilidad de los inve~ti gnd orcs y sus consejos
de revisión institucional.
A mlónudo se requieren cualro a seis años de pruebas clínicas
para acumular y analizar los datos necesarios. Las pruebas en
seres humanos se inician después de completar estudios sufi -
cientes sobre toxicidad animal aguda y subaguda. Las pruebas de
seguridad crÓnica en animales, inclu idos estudios de carcinoge-
nicidad. casi siempre se hacen al mismo tiempo que los estudios
clínicos. En cada una de las Ires fases fo rmales de d ichos estu-
dios, los voluntarios o pacientes deben estar info rmados sobre el
estado de la investigación del fármaco, así como de los posibles
riesgos; además, se les debe pcnnitir declinar o consentir a par-
ticipar y recibir e! fármaco. Estas regulaciones se basan en prin-
cipios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki. Además
de la apro bación de la organización patrocinadora y la FDA, un
consejo de revisión institucional (IRB) del centro en el que se
realizará e! estudio farmacológico c1lnico debe revisar y aprobar
los planes cientificos y éticos para pruebas en seres humanos.
En la fase 1 se establecen los efectos del fármaco en fun ción
de la dosis en un pequeii.o número (20-100) de voluntarios sa-
nos. Aunque el objetivo es enconlrar la dosis máxima tolerada,
el estudio se diseña para evitar la toxicidad grave. Si se espera
que el fármaco tenga toxicidad significativa, como en el caso de
tratamiento para cáncer y sida, en la fase 1 se emplean pacientes
voluntarios con la enfermedad, en lugar de voluntarios normales.
Los estudios fase 1 se realiz.an para establecer los limites probables
del intervalo de dosis clínicas seguras. Tales estudios pueden ser
no ciegos o ~a biertos": o sea, que tanto los investigadores como
los sujetos saben lo que se administra. Otra opción es que Se'.In
"ciegos" y con grupo testigo con placebo. La elección del diseño
depende del fármaco. la enfermedad. objetivos de los investigado-
res y consideraciones éticas. Mw;hos efectos tóxicos predecibles
se detectan en esta fase. A menudo se hacen mediciones farma -
cocinéticas de absorción, vida mcclia }' metabolismo. Los estudios
fase 1 casi siempre se realiz.an en centros de investigación, a cargo
de farmacólogos clinicos con entrenamiento especial.
En la fase 2, el fá rmaco s~ t'studia en pacientes cOllln en!erme-
dad, para conocer su eficacia Cprueba de concepto") }' las dosis
C]ue v~n " m arse en cualquier estudio de seguimiento. Se estudia
con detalle a un número modesto dt: pacienles (100-200). Puede
utilizarse un disef¡o con ciego sencillo, con un pl acebo inerte y
un fárm aco activo (control positivo), adlómás del producto expe-
rimental. Por lo general. los estudios tase 2 se hacen en centros
clínicos especi ales (p. ej., hosp itales universitarios). En esta fase
puede detectarse una mayor variedad de efectos tóxicos. Los es-
tudios fase 2 tienen el índice más alto de fracasos fa rmacológicos
}' sólo 25% de los fármacos innovadores avanzan a la fase 3.
En la fase 3, e! fá r maco .s~ evalúa en un mayor número de pa-
cientes , on la enfermedad determinada (casi siempre miles). paro
el mejorestablenmiento y confirmación de la seguridad y la efica-
da. Con la información reunida en las fases l y l.los estudios fase
3 se diseñan para disminuir errores causados por los efectos pla-
cebo, la evolució n variable de la enfermedad, etc. Por 10 tanto, a
menudo se utilizan técnicas doble ciego y cru7.adas. Por lo general,
los estudios fase 3 se llevan a cabo en instituciones similares a las
anricipadas para el uso final del fárm aco. Los estudios de esta fase
pucclen ser difíciles de diseñar y ejecutar, casi siempre son cos-
tosos por la gran cantidad de pacientes incluidos}' de datos que
deben reunirse y analizarsló. El fá rmaco se formu la en la manera
que se pretende lanzar al mercado. Por lo general. los inyestigado-
res son especialistas en la enfermedad que se trata. Ciertos efectos
tóxicos, soure todo los causados por procesos inmunitarios, pue-
den resultar aparentes por primera vez en la fase 3.
Si la fase 3 cumple las expectativas se solicita lo. autorización
para comercializar el nuevo agente. La ap robación de comlórcia-
Iizaóón requiere la presentación de una Solicitud de Fármaco
Nuevo (NDA, New Drug A pplicatioll ) (o para productos bio -
lógicos, una Solicitud de Licencia Biológica [BLA, Bi%gical ü-
cense ApplicationJ) a la FDA. A menudo, la solicit ud contiene
cientos de volúmenes, reportes completos de todos los datos pre-
clinicos }' clín icos referentes al fár maco en revisión. El número
de sujetos estudiados como apoyo de la NDA ha ido en aumento;
hoy en dia el promedio es mayor de 5 000 pacientes para los fár -
macos nuevos con estructura novedosa (nuevas entidades mo-
leculares). La du ración de la revisión de la FDA que cond uce a la
aprobación (o negación) de la NDA varia ent re meses y años. Se
asignan aprobaciones prioritarias para productos que represen -
tan mejorías signific ativas en comparación con los productos
existentes en el mercado; en 2007, la mediana de tiempo para la
aprobación prioritaria fue de seis meses. Las aproba ciones están -
dar, que tardan más tiempo, se asignan a productos considera-
dos similares a los que hayen el mercado: en 20071a mediana de!
tiempo para aprobación estándar fue de 10.2 meses. En casos en
los que se percibe una necesidad urgente (p. ej., quimioterapia
para cáncer), puede acelerarse el proceso de pruebas preclínicas,
dinicas y revisión de la FDA. Para las enfermedades graves, la
FDA perm ite la comercialización extensa, pero cont rolada, de
un nuevo fármaco antes que se completen los estudios fase 3;
para enfermedades que ponen en riesgo la vida, puede permitir
la comercialización controlada incluso antes que se completen
los e!>tndios fa se 2. Cerca de 50% de los fármacos en estudios fase
3 llegan a comercialización temprana controlada.
Una vez que se obtiene la aprobación para vender un fá rma-
co, inicia la rase 4. Esto constituye la vigilancia de la seguridad de!
nuevo fá rmaco en las condiciones reales de uso en grandes canti-
dades de pacientes. La importancia del reporte completo y cuida-
doso de la toxicidad por parte de los médicos después del in icio de
la comercializ.ación puede apreciarse si se nota que muchos efectos
inducidos por fá rmacos importantes tienen una incidencia de 1 en
10 000 o menos y que al),,'llnos efectos adversos pueden hacerse

aas aparentes después de la administración crónica. El tamaño
* la muestra requerida para descubrir fenómenos o toxicidad in-
~ por el fármaco es mu}' grande para algunos efectos poco
..-nunes. Por ejemplo, es necesario que se expongan \'arios cientos
.. miles de pacientes para que se obsen'e el primer caso de algún
di!cto tóxico que ocurre con una incidencia promedio de 1 en
. 000. Por lo tan to, los eíectos farmacológicos de incidencia baja
suelen detectarse antes de la fase 4, sin importar el cuidado con
csque se realicen los estudios. La fase 4 no tiene duración fija.
El tiempo desde el registro de una solicitud de patente}' la
JiPrObación para comercialización de un nuevo fármaco puede
«r de cinco años O mucho más prolongado. Como la vida de
-.a patente en Estad os Unidos es de 20 años, el propietario
,;Ir b patente (casi siempre una compañía farmacéutica) tiene
~os exclusivos para comercializar el producto sólo durante
~riodo limitado después de la NDA. Ya que el proceso de
~n de la FDA puede ser prolongado. a veces se agrega el
ba!lpo que se ocupa en la revisión a la vida de la patente. Sin
embargo. la extensión (hasta cinco años) no puede aumentar la
rz total de la patente a más de 14 años después de la aproba-
.,:,00 de la NDA. Hasta 2005, la vida eficaz de patente promedio
=u=a los farmacéuticos importantes era de II años. Después de
a~iraci 6 n de la patente. cualquier compañía puede producir
c. fi:rma co, registrar una ANDA (AND abreviada), demostrar la
. i"3.Iencia requerida y. con la aprobación de la FDA, vender el
:IiI::i:::l2CO como un producto genérico sin pagar costos por licen-
.:-.a.al propietario original de la patente. Enla actualidad, 67% de
prescripciones en Estados Unidos son para fármacos gené-
~ Incluso los fá rmacos basados en biotecnologia, como los
....."Ucrpos }' proteínas. ahora califican para designación como
~co y esto ha generado preocupaciones de regulación.
l-na marca registrada es el nombre patentado de un fárma-
! casi siempre está registrado; este nombre registrado puede
-:rottgerse por mt.'Óios legales. siempre que se use. Un producto
• ;alente genérico no puede venderse con el nombre comer-
a menos que tenga una licencia específica. y a menudo se
illSigna con el nombre oficial ("genérico"). La prescripción de
~cos se describe en el capitulo 65.
TI proceso de aprobación farmacológica de la FDA es uno de
bctores limitantes de la velocidad para el periodo que taro
tIJl medicamento en llegar al mercado}' a los pacientes. El
a.rsmpriol1 Drug User Fee Act (PDUFA) de 1992, autorizado de
marro en 2007, intenta aumentar la disponibilidad de rt!cursos
a b FDA para el proceso de aprobación farmacol ósiCl y para
~ota r la eficiencia mediante el uso de tarifas obtenidas pur
o:ompañías que produzcan ciertos rármacos}' productos bio·
_ para seres humanos.
g proceso de desarrollo farmacológico secuencial y lineal tradi-
.;aal descrito antes experimenta cada Ve't más modifkaciones en
~to para acelerar en forma segun los estudios clínicos que
!'I"'DpOI"Cionan la "prueba de mecanismo" de acción}' la ~prueba d~
~o" de que el fá rmaco funciona en la enfermedad dctermi·
~ En estas nueV'J.s estrategias, ciertas actividades de desarrollo,
m estudios completos dc dosis-respuesta, el trabajo de for -
_be,,' n farmacológica final y los estud ios de toxicología n largo
pueden posponerse. Se espera que dicha estrategia t!nfoque
m:ursos en medicamentos con mayor probabilidad de éxiTO
disminuya las fallas en etapas avanzadas. En un ejemplo Se
- un estudio clínico fase O(fase cero) para estudiar las propie·
fa nnacodinámicas y farmacocinéticas de un fár maco, y su
~ con biomarcadores útiles }' con mediciones del mecanis·
CAPíTULO 5 Desarrollo y regulación de fármacos 73
mo. A diferencia de un estudio fase I con estudios dosis· respuesta,
en este estudio fase Ose administra un número limitado de dosis.
Tales estudios no se diseñaron para ser terapéuticos.
Reacciones farmacológ icas adversas
Una reacció n adversa a un fármaco es una respuesta dañina o no
intencional. Se dice que las reacciones fa rmacológicas adverSaS
constituyen la cllarta causa más frecuente de llluerte, antes que
la muerte por enfermedad pulmonar, sida. accidentes y en ac-
cidentes automovilistícos. La FDA estima además que ocurren
300000 fe nómenos adversos prevenibles en los hospitales. mu-
chos como resultado de confundir información médica. Algu·
nas reacciones adversas, como la sobredosis, efectos excesivos e
interacciones farmacológicas, pueden ocurrir en cualquier pero
sona. Dichas reacciones se presentan sólo en pacientes suscep-
tibles; inclu}'en intolerancia, idiosincrasia (a menudo de origen
genético) )' alergia (casi siempre mediada por mecanismos in-
munitarios). Durante el lND y los estudios clínicos fases 1 a 3. y
an tes de la aprobació n de la FDA . todos los fenóme nos adversos
(graves, con peligro para la vida, discapacitantes, razonablemen·
te relacionados con el fármaco o inesperados) deben reportar-
se. Después de la aprobación de 1;1 FDA para comercializar un
fá rmaco, deben continuar la vigilancia. evaluación}' reporte de
cualquier fenómeno adverso en los pacientes que esté r~lacio ·
nado con el uso del compuesto, incluidos sobredosis, accidente,
falta de la acción esperada, fenóm enos que ocurren por el retiro
del fá rmaco y renó menos inesperados no listados en la etiqueta.
los fenómenos que son graves e Íllespcrados deben reportarse a
la FDA en menos de 15 días. En 200B.1a FDA empezó a publicar
una lista trimestral de los fármacos en invest igación por posi ·
bies riesgos de seguridad. 1 ~1 capacidad para predeci r y evitar las
reacciones farmaco lógicas adversas. y para optimi7.ar el Indice
terapéuticO del fármaco es IlJl objetivo cada yez 1ll~S impnrtante
de la farmacogenética y la mt:dicina personalizada.
Fármacos sin interés comercial, tratamiento
de enfermedades poco comunes y filantropla
Los fármacos para cnfermcdadt:5 poco comunes, llamados orp/llm
drugs (si n interes comercial). pueden ser di ficHes do! investigar.
desarrollar)' comercializar. Ddx:n estahlecerse las pruebas de 1>( '
guridad }' eficacia fn rmacológicas C'll pt:llueñns poblacio\\es, p<;ro
~sto puede implictH un proceso complejo. Adefmis. com(\ la in.
vestigación básiQI de In tlsiopiltologia y lll C'calli~mos de la.q enfer-
medades furas recibe rclmivamentc poca at..m:iún o recursus, tan-
to en illstituciones a¡;adémicos como industriales, es prubable que
haya pocos sitios o;:fectoref. mcionoles reconocidos para la acclún
de lus fármacos. AsimiSlllo. el costo del desarf(lllo dI;" un fárm<lco
puede influir ml1cho ~Jl las prioridadrs cuando la pobladón de
interés es relATivament e pequeúa. El 311Rpido pnr<'L c:1 do.:sanollo
de illetlicamentos pnra enf~ rmedades VUW comunes ..,U~ llQ re·
ciben atención prioritaria de la industria tradicional recibe ,aJa
vez má.~ ape}'o filant rópico o mcdianlt: Tl.'cursos de fundacio nes
no lucrativas, como la Cy5tic Fibrosis FUI¡mlarion. lu I-fulJrillgtm¡'$
Dise(ISe Socicty of America y la Gales FuundatWII _
El OrpluJr¡ Drug Act de 1983 proporciona incentivos para el
desarrollo de fármacos para el tratamiento de una enrermedad o
trastorno raros, definidos como "cualquier enfermedad o trastorno
que (a) arecte a menos de 200 000 personas en Estados Unidos, o
74 SECCiÓN I Principios básicos
Estudio de caso: descubrimiento y desarrollo de fármacos contra la angiogénesis*
La Id@lI . En 1961, Judah Folkman, un joven cirujano, no tó que
IlIs cé lula s cancerosas Inye ctadas en pre paracione s ti ro ideas
aisladas In vitro cre<:lan hasta fo rmar pequeños tu mores y luego
deja blln de crece r. Sin ~ mbargo, la s mismas células C<l nceros¡¡s
crecfon hasta formar tumo res ma sIvos cuando se implantaban en
ratones. Fo lkman se dio cuenta que los tumores in vivo tenían
algo de lo que e<'J recilll!"l sistema In viua, un rico lecho vasc ul<lr y
lI portl!" S/lng uineo_
La nec.esldad dln itil, El tratamiento estándar para e l cimce r al
momento del t rabajo inicial de fo lkman se basaba sobre todo en
fármaco$ cit otó.:.:icos, radiación y cirugla. Los fármacos Tenían poca
efiou:la, baja selectividad y efecros Tó)(icos graves.
La hlpote! is biológica. En 1971, Folkman p ublicó un docu -
mento crucial en el que se señalaba que "los vasos sanguíneos
de un tumor e ran nuevos, e l tu mor ten ia que adqu irirlos. Atraía 11
los vasos al enviar algú n factor difusible; est2Js proternas d ifu sibles
atraerian a los vasos y si pudi~ra d~t~nerse este proceso, los rumores
permanecerían pequenos".
La hipótesis química. La búsqueda pa ra Identificar los factores
e n favor o e n contra de la angiogénesis y de los fá rmacos contra
IlIlI nrllogé nesis fue larga, competiti va y costosa. En 1984, Folkman
describió el primer factor ang iogenico y en 1997, la endostatina,
u n factor endóge no contra la angiogenesis. Se demostró q ue los
in hibldores de la anglogenesis, como la angiosta tina o e ndos ta ti-
na, eran proteínas, fragme ntos de las proteínas endóg enas colage-
na o plasminógeno.
En 1989, el Dr. Napoleone Ferrera y sus colegas en Ge ne ntech
describieron una protefna, el factor de crecimiento endote lial vas-
cular (VEGF, vascularendothelial growth factor), que era importante
para el desarrollo de vasos sangu íneos y para la regulación de la
permeabilidad vascu la r. En 1993, ferrera el al., p udieron bloq uear
la fu nción de VEGF con un antic uer po de rat ón contra el VEGF.
luego siguió una estrategia que ut ilizó un anticuerpo humanizado
y no inmunógeno. Otros descubrieron que e l receptor para VEGF y
sus subtipos tenían pote ncial alentador como sitios efectores far-
macol6gicos .
• El autor agradece al Dr. Joh n Holaday por sus comentarios sobre e l descu brimiento y desarrollo de los fá rmacos antlangiogénicos.
t Los estud ios de caso son il ustra tivos y muy condensados. Presentan fenómenos clave, pero no siemp re se señalan todos los fenómenos,
colaboradores y contribuciones.
(b) que afecte a más de 200 000 personas en Estados Unidos, pero
para el cual no hay una expectativa razonable de que el costo del
desarrollo y disponibilidad de un fánnaco e n Estados Unidos para
tal enfermedad o trastorno se recupere con [as ventas de tal fármaco
en E.~tados Unidos". Desde 1983, la fDA aprobó para comerciali-
zación más de 300 orp/¡an dmgs para el tratam ie nto de más de 82
enfermedades raras.
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Desarrollo. Aunque los estudios en animales su girieron que
tanto la seguridad como la eficacia e ra n alentadores, los estudios
cl fnlcos iniciales d e los factores angiogénicos inspirados por Folk·
man como agentes antineoplásicos fal laron o no se completaron.
l a investigación cont inuó. Una ventaja potencial del tratamiento
dirigido, sobre todo co n anticuerpos, es la mayor selectividad del
sitio efector. El uso de anticuerpos para inhibir el VEGF produjo un
perfil de toxicidad mucho más leve que el de los fármacos citot óxi-
COSo Con 13 ventaja de los recursos considerables y la experiencia
con la biología y química de los anticuerpos como fármacos. el
equipo de Genente<:h pudo realizar múltiples estudios clínicos, y
enfocarse e n las dosis y combinaciones más p rometedoras para
tipos particula res de cáncer.
En 2004, bevaclzumab fu e e l primer fármaco contra la angio-
génesis en recibir la aprobación de la FOA. Pretende uti lizarse en
combinación con la qu imioterapia estándar para cáncer colónico
metastásico. Luego siguió la aprobación para otras ind icaciones
como parte del tratamiento combinado: cáncer pulmonar no mi-
crocltico y cáncer mamario. El costo de la investigación y desarro-
llo de bevacizumab fu e 2 250 millones d e dólares.
Postdata, Ahora hay más de 37 000 citas bibliográficas en
PUBMEO para angiogénesis. Las principales mejorías en el trata·
miento del cánce r han ocurrido por el enfoque e n e l tratamie nto
dirigido; de hecho, los cuatro fármacos antineoplásicos de mayor
venta hoy son agen tes di rigidos. Bevacizu mab tiene "ventas exito-
sas", superiores a 3 000 millones de dólares e n todo el mundo. Se
han abie rto varias vías nuevas de investi gación y estrateg ias para
mejo rar el tr¡¡t¡¡mient o farm¡¡co lógico como resu lt¡¡do de la mejor
comprens ión de la participación de I¡¡ angiogénesis en la enfer-
medad. Robert O'Amato, que tr¡¡b.3ja en e l laboratorio de Folkman,
descubrió q ue la talidomida es un inhibidor de la angiogénesis.
Esto aportaba u n mecanismo p¡¡ ra los efectos teratógeno5 del fár-
maco. Hay más de 20 agentes dirig idos contra VEGF en estudios
clínicos, además de varios agentes nue vos de molécu la pequeña
e n e l mercado que se dirigen contra los receptores del facto r de
crecimiento endotel ia l vasc ular. t
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Fármacos con acción
en el sistema nervioso
autónomo: introducción
Bertram G. Katzung, MD, PhD
C ASO CLíNICO
L"n adolescente es atendido en el consulto rio de un cirujano
dmtista para extraerle la muela del juicio impactada. Está
muy nervioso, al grado de que el dentista decide administrarle
en sedante para calmarlo. Después de la administración del
6.rmaco (prometazina), el jovencito se relaja y se le extrae la
piaa, sin complicaciones. Sin embargo, al ponerse de pie, pa-
idece intensamellte y se desmaya. En el suelo rápidamente re-
mpera el conocimiento, pero su frecuencia cardiaca es de 120
latidos por minuto (lpm) y su presión arterial sólo de 110170
ftrcostumbre se ha dividido al sistema nervioso en central (SNC;
~alo y médula espinal) )' periférico (SNP; tejidos neuronales
:iKn. del SNC). La sección motora (eferente) del sistema nervioso
~e dos grandes subdivisiones: los sistemas autÓnomo }' so-
DiIOCo. El sistema nen 'ioso autónomo (SNA) en gran medida es
.-kpendiente (autónomo) porque sus actividade.q no están bajo
...aro( consciente directo. Regula de manera primordial fundo-
*S de vísceras como el gasto cardiaco, flujo sanguíneo a d iversos
~. y la digestión, todas necesarias para la vida. La subdivi-
.:ID somática se ocupa en gran medida de funciones controladas
s lDrma consciente como movimientos, respiración}' postura.
dos sistemas reciben estímulos aferentes (sensitivos) importan-
_ e aportan datos del medio interno y externo}' modifican los
s:.nulos motores o eferentes, a través de arcos reflejos de magni-
T complejidad diversas.
CA P1T U LO
mmHg. Al sentarse, la frecuencia cardiaca aumenta a 140 Ipm,
su presión desciende a 80140 rnmHg y se siente muy aturdido.
Se coloca al paciente en un sofá y reposa 30 mino Al final de
ese lapso puede sentarse sin presentar síntomas y 15 min mas
tarde puede estar de pie normalmente. ¿Qué efectos tuvo la
prometazi na en el sistema nerv io~o autónomo que originaron
los síntomas y los signos del paciente? ¿Por qué se aceleró su
frecuencia cardiaca}' descendió su presión arterial?
El sistema nervioso tiene algunas caracteríslicas que comparle
con el sistema endocrino, otro gran sistema que regula fundones
corporAles; comprenden integración en zonas corticales superio-
res; la posibilidAd de In flu Ir en fenómenos en diverr.as regiones
del organ ismo }' el U50 extenso de relroal irm:nladón negativa.
Los dos slstemos utillz.1n sustandas bi oquím i ca.~ para la tr.lllsmi-
sión de señales. En el sistema nervioso, la Irall5misión bioquimll.:4
se hace de una neurona a otra y entre las n eurona~ y ~u~ efel;lQus.
Dicha transmisión ocurro:: por medio de la liberación de cant i-
dades pequeilas de sustancias Lransmi~oras, desde las terminales
nerviosas, al interior de la sina psis. El neurot ral\~mi~or cnlZ¡1 ln
sinapsis por dill.uión y activa o inhibe a células post~inápti cns (11
unirse a una molécula receptora cspcciali "ada. En llnm cuantos
casos pllede slIrgir transmisión retrógrada desde lA célula pOMsl-
náptica a la terminación neuronal presinápTica.
77
78 SECCiÓN 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

E ~ posible modificar de manera selectiva ffi\IChns f\Jn ciones
del sisuma autónomo con el empleo de fárma cos que remedan
o bloqu ean las accione~ de neurotransmisores; tales fu nciones
comprenden hlS que se produ~n en tejidos efectores. que inclu-
yen miocardio, mt'p;culo de fibra lisa, endotelio vascular, glán -
dulas exocrinas y ícrminacio nl'! s presinápt icas. Los fármacos con
acción en el sislema autónomo son útiks en m uchos trastornos
d ln icos. Sin embargo. un n úmero muy grande de producto s uti-
lizado:. con o lros objetivos tienen efectos adversos en la fun ción
lid ~ i s lema mCltcionado.
ANATOMíA DEL SISTEMA NERVIOSO
AUTÓNOMO
El SNA. so brc bases anatómicas, comprende dos gnndes divisiones:
la simpálil:a (toracolumbar) y la parasimpátita (naneosacra)
(fig. 6-1). Las dos divisiones provienen de neuronas de núcleos
dentro del SNC y originan fibras eferentes preganglionares que
salen del tallo encefálico () la médula espinal y lerminan en gan-
glios motores. Las fibras preganglionares simpáticas salen del
SNC por medio de los nervios raquídeos torácicos y lumbares.
Las preganglionares parasimpáticas abandonan el SNC, a través
de los pares crallealc:s (en particular el tercero , séptimo, noveno y
décimo)}' la tercera y la cuarta raíces sacras espinales.
Muchas de las fi bras prcganglionares somáticas son cortas y
terminan en ganglios situados en cadenas paravertebrales que
están a uno y otro lados de la columna vertebral. El resto de fibras
de ese tipo es un poco más largo y termina en ganglios preverte~
brales. por delante de las vértebras, casi siemp re en la superficie
ventral de la aorta. Desde estos ganglios, las fibras si mpáticas
pos ganglionares llegan a los tejidos en que se distri buyen. Al-
gunas de las fibras parasimpálicas preganglionares terminan en
ganglios del mismo tipo (parasimpáticos) que están fuera de los

N
Aeh Nerv ios s impáticos
Múscu lo del miocardio y liso,
M células de glándulas,
termina ci ones nerviosas
Médula
espinal

Aeh

Nervio simpático
Glándulas sudorlparas

Aeh Nervio simpá tico

Músculo del miocardio
y de libra lisa, cé lulas
de glándulas. terminaciones
nerviosas

Bulbo
raquídeo
Nervio simpático
Músculo liso de va sos renales

~
.. ' ~~

Q
Epi,N E
Aeh

Nervio somático
Músculo estriado

Nervio motor voluntario

FIGURA 6 -1 Esquema en que se comparan caracterlstieas anatómicas y de neurotra nsmisores, propias de nervios del sistema autónomo y mo-
tores somát icos. Se señala s610 la susta ncia tra nsmisora primaria. No se incluyen los ganglios parasimpilticos porque muchos están en el Interior de la
pared del órgano inervado, o cerca de ésta. l os nervios colinérgicos se encuentran señalados en azu l; los noradrenérgl cos en rojo y los do pamlnérgicos
en verde. Algunas f ibras posgang lionares simpáticas liberan acetilcolina o do pamina y no noradrenalina. la médula suprarrenal, que es un ganglio
simpát ico modificado, rec ibe fibras preg anglionares simpát icas y li bera adrenalina y noradrena lina en la sangre. ACh, acetilcolina¡ O, do pamin a;
Epi, adrenalina; M, receptores mu scarí nicos; N, recepto res nicotíni cos; NE, noradrena lina.
 CAP(TUlO 6 Fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo: introd ucción 79

arpnos inervados: constituye n los ganglios cilia r, pterigopala-
~ submandibuJar, ótico y algunos pelvicos. Sin embargo, la
~"Or parte de las fib ras preganglionares parasimpáticas termi·
.an en neuronas ganglionares dis tribuidas en forma difusa o en
=edes en las paredes de los ó rganos inervados. Hay que destacar
~ ios términos "s i mpático ~ y ~ pa rasimpá t ico" son de índole
,a:¡¡¡tom ica y no depende n del tipo de neurotransmisor liberado
~e las terminaciones nerviosas, ni del tipo de efecto excitato-
;:DO inhibitorio desencadenado por la act ividad nerviosa.
_.\demás de estas divisiones motoras periféricas claramente
dttinidas del SNA, un gran número de fibra s aferentes transcu·
~desd e la periferia a los centros de integració n, que compren-
:Iitg los plexos entéricos (intestinales), ganglios de tipo autóno-
;lID ~- el sistema nervioso central. Muchas de las vías sensitivas
~ punto final es el SNC terminan en centros de integración
hi potálamo y el bulbo, e incitan actividad motora refleja
~ rt ada hasta las células efectoras por las fibras eferentes
~ya se describieron. Un número cada vez mayor de datos ind i-
.:aque algunas de las fibras sensitivas también poseen funciones
aDlOras periféricas.
El sistema nervioso entérico (SNE) es un conjunto grande y
muy organ izado de neuronas que están en las paredes del apa rato
gastrointestinal (GI) (fig. 6-2). En ocasiones se le ha considerado
como la tercera división del $NA . Se les identifica en la pared
del tubo digestivo desde el esófago a la porció n distal del colon y
participan en actividades motoras }' secreto ras del intestino. Asu-
men im portancia particular en la actividad motora del colon. El
SNE comprende el plexo m ientérico (de Auerbach) y el plexo
submucoso (de Meissncr). Dichas redes neuronales reciben fi·
bras preganglionares del sistema parasimpático y de axones sim·
páticos posganglionares; también reciben estímulos sensitivos
proven ientes del interior de la pared del intestino. Las fibras de
los cuerpos neuronales (pcricarion) de dichos plexos transcurren
en sentido anterógrado, ret rógrado y circula r hasta el músculo
de fibra lisa del intestino, para controlar la motilidad y las células
secretoras en la mucosa. Las fibras sensitivas transm.iten estímu-
los quimicos y mecánicos de la m ucos.1 y de barorrcceptores, a
las ne uro nas mOlo ras en los plexos y a neuronas posganglionares
en los ganglios simpáticos. Las fib ras parasimpáticas y simpáti -
cas que e~tablecen sinapsis en las neuronas del plexo entérico,

Fibras posganglionares
Rbras

J )

Aeh

RA 6 · 2 Esquema simplificado de la pared intestinal y parre de los circuitos del sistema nervioso entérico (SNEI. El SNE recibe Impulsos de
~s sim pático y parasimpátlco y envía impulsos aferentes 11 ganglios simpáticos del sistema n ervio~o central. En el SNEse han Identificado
.........""Ibles sustancias transmi.oraS o neu ro moduladoras; consúltese el cuadro 6-1. ACh, aCétilcolina; A(, célula de ~bso rción; CM, CII J'l~ musc ulllr
EC, célula enterocromafin; EN, neurona excitatoria; EPAN, ne urona aferente primaria extrlnsec3; SHT, serotonl n!l; IN, neurona inhibitori/l;
'1!\Irona aferente primaria intrinsc<a; LM, capa muscular longitudinal; MP, plexo mientérlco; NE, nOladr~natina; NP, neuropéptidos; se, (él uta
....... a; SMP, plexo submucoso.

--~- - --- -
HU SF.CClÚN 11 Fármacos que nctúan en el sistema nervioso autónomo
al parecer dc.~('mpeñan una función moduladora como lo indica
la observoclón de que la anulación de los impulsos provenientes
de ambas divisiones dd SNA no interrumpe la actividad de las
vía~ gastrointestinales. De hecho, la desnervación selectivn puede
intenslficnr en grado sumo la acli"idad motora.
El SNE nct (m en rnrma semiautónoma y utUiu estímulos de la
corriente mOlora del SNA, vara modular la actividad dd tubo di-
gestivo y"devulver" e~tllIll!los sensitivos al SNC. mSNE aporta la
si ncronlzodón necesaria de impulsos que, pur ejemplo, aseguran
el desplol'.omlento anleróbfudo y no el retrógrado del contenido
intestln(ll, y lu relajación de los es finter~ en los puntos en que se
control' 1(1 pnrl.'u de los intestinos.
Ln nnll tom la oc lasslntlpsis )' de las wliones dd sistema au-
tónomu e.~ el demento que rige la localización de los I:fl:ctos dd
transmisor, alrededor de las terminacion es nerviosas. La5 5inap-
5i5 cM stcíl.~ com!! las de la unión ncurom uscuJar de mamíferos
y grAn pllrte de las inteflleUron::llcs son rdalivaJll~nte «hermé-
ticas" en cuanlO a que el nervio termina eJl pequeila5 vesículas
muy (~rca del tcjido inervado, de modo que la vía de difusión
desdll: la terminación nerviosa hasta los receptores postsinópti-
cos es muy corta. Pur e~\ nlzón, los efectos son relativamente
rápidos y localizados. A di ferencia de 10 comentado, las uniones
entrll: [as terminales do! netltOnnS del siSTema autónomo y las cé-
lulas efectoras (músculo de fibra lisa, miocardio y glándulas),
difieren de las si napsis clásicas en que el transmisor se libera de
una cadcllll de varicosidades en la fib ra dd nervio posganglionar
en la región de las células dc musculo de fib ra lisa y no en las ve-
sículas, y las sinapsis del sistema autónomo son más anchas que
las del sistema somático. Por tal razón, los efectos comienzan
con mayor lentitud y suelen abarcar muchas células efectoras.
ASPECTOS BIOQUIMICOS
DE NEUROTRANSMISORES
DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
Una clasificación tradicional de los nervios del sistema autóno-
mo se basa en las moléculas primarias transmisoras como acetil-
colina o noradrenalina, liberadas de las veSÍCulas y varicosidades
term inales. Un gran número de fibras del SNA periférico sinte-
tizan y liberan acelilcolina y se les nombra colinérgicas, es decir,
actúan al liberar acet ilcolina. Como se señala en la figu ra 6-1,
comprenden todas las fibras eferentes preganglionares de tipo
autónomo y las fibras motoras somáticas (que no son del siste-
ma autónomo) que llegan también a músculos de fibra estriada.
Por lo comentado, práctica mente todas las fibras ererentes que
salen del SNC son colinérgkas. Además, lo so n muchas fib ras
posganglionares parasim pátkas y algunas simpáticas. Un nú-
mero importan te de neuronas posganglionares parasimpáticas
utilizan óxido nítrico o péptidos para la transmisión .
Muchas de las fibras simpáticas posganglionares liberan nor-
adrenalina (conocida también como norepinefrina); son noradre-
nérgicas (a menudo se les llama sólo ~ adrenérgicas"), es decir, ac-
túan al liberar noradrenalina. Tales características de transmisión
se señalan en la figura 6-1. Como se destaca, unas pocas fibras sim-
páticas liberan acetilcolina. La dopamina es un transmisor im-
portantísimo en el SNC y hay datos de que pudiera ser liberada
por algunas fibras simpáticas perifér icas. Las células de la médu -
la ~upra rr ~llal, que son analogas en su formación embrionaria a
las de las neuronas simparicas posganglionares, liberan una meo/.-
da de adrenalina y norad rell:\l1na. Por ultimo, muchos nervios
de tipo autónomo también liberan algunas sustancias cotrans-
misoras (que se revisan en el siguiente apa rtado), además de los
transmisores primarios descritos.
La síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de ac-
ción del transmisor, y erectos en el receptor son cinco caracte-
rísticas básicas de la funció n de un neurotransmisor, que pueden
"modificarse" por fármacos (servir como "blancos" para que ellos
a Ctl.'l ~n). (!:stas se reviS.1n con detalle más adelante.)
Transmisión collnérgica
Las terminaciones y varicosidades de las neuronas colinérgicas
contienen inn umerables vesiculas pequeñas adosadas a la mem-
brana y (oncentradas cerca de la zona sináplica de la membrana
celular (fig. 6-3), )' un número menor de veslcuJas grandes de cen-
tro denso situadas más allá de la membrana slnáptica. Las vesícu-
las grandes contienen una cantidad importante de cotransmisores
péplidos (cuadro 6-1 ), en tanto que las pequeñas daras contienen
más bien acetilcolina. Al inicio, las vesículas se sintetizan en el
soma (cuerpo) de la nt:uro na y se transportan a la terminal, por
los axones, en donde pueden reciclarse varias veces. t as vesícu-
las cuentan con proteínas de la membrana p ropias de la vesícula
(VAMP; vesic/e-associuled membrane proteins), que las alinean
con sitios de liberación en la cara interna de la membrana neu-
ronal y que participan para activar la liberación del transmisor. El
sitio correspondiente de liberación en la cara interna de la mem-
brana de la terminal contiene proteinas sinaptosómicas propias
de nervios (SNAP; synllpro$omlll nerve-associated proteins).
La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma a partir de la ace-
tilcoenzima A (acetil-CoA) y la colina, gracias a la acción cata-
lItka de la enzima acetiltransferasa de colina (ChAT; choline
acetyltrll nsferase). La acetil -CoA se sintetiza en las mitocondrias,
que aparecen en gran número en las terminaciones nerviosas. La
colina se transporta desde el líquido cxlracelular al interior de la
terminal neuronal por un transportador de colina en la mem-
brana, que depende de sodio (CHT; cholil1(l transporter; fig. 6-3).
Este cotransportador puede bloquearse por diversos fármacos de
experimentación llamados hemicolinios. La acetilcol ina, una vez
sintetizada, se transporta desde el citoplasma al interior de las
vesículas por un transportador propio d e vesículas (V AT; vesi-
c/e-associated transporler), impulsado por la salida de proto nes
(fig. 6-3). Este cotrans portador bidireccional puede ser bloquea-
do por el vesamicol, fármaco de experimentación . La síntesis de
acetilcolina es un fenómeno rápido que permite la liberación ins-
tantánea del transmisor. El almacenamiento de ésta se logra por
la form ación de ~paquetes" de moléculas de acetilcolina (por lo
común 1000 a 50 000 moléculas en cada veslcula).
Las vesículas están concentradas en la cara interna de la termi-
nación nerviosa, rrente a la sinapsis, a través de la interacción de
las llamadas proteínas SN ARE, en (sobre) la vesícula (un subgru-
po de VAMP llamadas v-SNARE, en particular la sinaptobrevi-
na; la sigla SNARE corresponde a synaptorelease proteins) y en el
interior de la membrana de ia célula terminal (SNAP, llamadas
t-SNARE., en particular sinaptotaxina y SNA P-25). La liberación
del transmisor desde las vesÍCulas depende del calcio extracelular
y ocurre cuando un potencial de acción alcanza la terminación
nerviosa y activa la penetración suficiente de iones de calcio a
través de conductos (canales) de calcio de tipo N. El calcio inter-
actúa con la VAMP sinaptotagmina en la membrana vesiCular
y activa la función de esta última con la membrana de la termi-
nación y abre un poro al in terior de la sinapsis. La abertura del
 CA PfTULO 6 Fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo: introducción 81

Axón
Hemico linios

~'OI<T '..--- Colina

AcCoA + Colina

Terminación
nerviosa
1 (ChA Ti
AOh

Conducto
de calcio

Ca2+

botulinica

SNAP Aeh
AcelilcOlinesterasa Colina

~Acetato

" =::;:: "

Célula postsinápt lca
Colinoceptores
receptores

.....fRA 6-3 Esq uema de la unión co linérgica generalizada (no se muestra a es cala). La colina se transporta al interior de lil terrninilción nerviOSil
~a por un transportador de colina que depende del sodio (CHT); este puede ser inhibido porf~rma~os hemi~o l íni~os. En el ~itopl1"lSma , la
~ se sintetiza a partir de la col ina y la acet il-Co-A (AcCoA) por la enzima co lina acetiltransferasa ((hAn. Después. la aceti lcolina es transpor-
waOilll\terior de la vesícula de almacenamiento por un segundo trans portador. que es el propio de la vesfcula NAT). que puede ser In hibido por
_~",,"'-los péptidos (P), el trifosfato de adenosina (ATP) y los proteoglu~anos tamb ién se depositnn en I~ vesí~ulll . El tr~nsmisor se libNll ~UMdo
.... los con ductos de calcio sensibles a voltaj e en la membrana de la terminación nerviosa. con lo que penetra dicho miner.. 1. El incremento
~.:? en el ca lcio intracelu lar origina fusión de vesiculas con la membrana de superficie y expulsión exodt6tlca de acetllcoll na y cotransmlsores
:0;5)<1 la sinapsis (véase el t exto). Dicho paso pu ede ser bloqueado por to)(ina botulínica. l.i:J acción de la ac etilcolina es anu lau<l por el meta bo -
::pe efectúa la enzima acetilcolinesterasa. Los resultados en la termina~lón nerviosa preslnáptl~a mod ulan la IlbNa~lón del transmisor. SNAP,
:i!S del sinaptosoma; VAMP, proteínas de membrana, propias de la vesícula.

arlmina en la expulsión exocítica de acetilcolina al espacio
_ . Una despolarización de un nervio motor somático pue-
!Í: ~ cientos de paquetes al interior del espacio sináptico. La
• . ' rización de una varicosidad del nelvio posganglionar de
aaOnomo o la terminal probablemente libera una cantidad
y lo hace en un área mayor. Además de la acetilcolina se
,cuios cotransmisores en forma simultánea (cuadro 6- 1).
La liberación de acetilcolina por parte de la vesícula es bloquea-
da por la toxina botulínica, por la eliminación enzimátiea de dO$
aminoácidos de una o más de las proteínas de fusión .
Después de liberación desde la terminación presináptica las
moléculas de acetilcolina tienden a unirse a su receptor y activarlo
(colinoceptor). Al final (y por lo común mu)' rápido) toda la ace-
ti!colina liberada se difunde dentro del radio de una molécula de
 CApfTULO 6 Fármacos con a,ción en el sistema nervioso autónomo: introducción 83

Axón
Na+

Tirosi na

Tennlnación
nerviosa

CoooUCIO
de calcio

,c,;; ;jjr.--<2>--t-
{g Cocarna,
anlidepresivos
guanetidina tricíclicos

NE
SNAP

1
Célula postslnáptlca
Adrenoceptorss Otros
receptores

FIGURA 6-4 Esquema de 121 unión noradrenergica gene ralll1'ldi!l {no se mues tra 1'1 e$01la). l<t tirosi!l'" e~ lram port"d .. al inl\1rior dilla u!fml-
l10Kión noradrenérgiCiI o 1(1 varicosidad por un trilnsportador que d epende de sod io (A). En ese sitio dicho aminoácido es transformado en ciOPiI -
...wna (consultese 1<1 figuril 6-5 re.pecto a detal les) y transportada a l Inte rior de la veslcula por e l transportador mOMllmlnico veSICu11lr (VMA n,
que puede ser bloqueado por la reserplna. El mismo transportador d e ~plllzllll'l norl'ldrt!nalinll (N E) y otras ~m ina s al int@rior dO:!b ln9"nul05.
la do pamina es transformada en NE e n la vesic ula por acción de la dopamina-p-hidroxilasa. El \rammi~or ~s liberado fisiolóQicamentc cuando
lrI potencial de acció n abre los conductos de calcio sensibles a vo ltaje e Incrementa el nivel de calcio Int race lular. la fusión de v('sfculas con la
memb rana superficial origina expulsión de la noradrenalina, cotransmlsores y dopamlna - ~hldrox ll'l!a . Ulllber<lcl6n puede bloqut!<lr~e pór Mr-
-nacos como gua net idina y bretillo. Des pués de la liberación, la noradrenallna s<lle d t! la sinllpsiJ o I!J trllnsportlldlllll ótoplllsmll d@llI Io!fm inotl
Plf el transportado r de noradrenalina (NEn que puede ser bloqueado por cocaína y antidepresivos triciclicos o penetr.! en célul,,~ pu~uJl¡onal(!s
o periunionales. En la termin¡¡(Íón presináptica estan presentes receptores reguladores. SNAP, plOlclnas del slnaprosoma: VAMP. prorelna s de
"I'Iemb rana, propias de la vesícula.

ñg. 6-4; NET). El transportador de la noradrenalina sude ser
Barnaclo captador 1 o recaptador 1, y de él depende en parte la
k nninación de la actividad sináptica. Dicho transportador es inhi-
bido por la cocaína y por los antidepresivos tricíclicos, con lo
cual aumenla la actividad transmisora en la sinapsis (consúltese
ti recuadro: Portadores de captación de neurotransmisores).
1...11ibenlción deJ transmisor vesicular almacenado, de~de lH
terminaciones nerviosas norndrcnérgica~, ('s semejanTe Al pro-
ceso que depend.e de calcio. que se describió en las terlllhtaclo
nes colinérgicas. Además del transmisor primario (norad renaU-
na), también se liberan al interior de la sinapsis cotransmisores
como el trifosfato de adenosina (ATP; adenosíne triphosphate),
84 SECCIÓN 11 Fármacos que acnian en el sistema nervioso autónomo

OH
I
H c= o
HO
O
~
/¡
b-6-N~
1 I
-------- -------¡:
t
H H I L-Bminoácido
Tirosina : dBscarboxilasa
. . }-e-~ ,:

o'
( Metlrosma Tlrosin8 hldroxilasa I

OH ,

HO
-o
HO
~
\/'II
Dopa
e-e- NH,

H H
H
I

~ Dopa desca rboxilasa

(= 0
I
HO \

Tiramina
:
/,

: Dopamina
17
C- C- NH
1 1
H H
2

- COOH ....--- t : (j .hidrox¡lasa

,:

-ot 0
HO H H
~ 1 1 , H
HO C-C - NH2 , O H
1
\ /, 1 H1 1
e-e - NH,
H HO
Dopamina \ /, ~ ~
Dopamlna ~·hKl"";¡a,,, Oclop:amina

-o! ~I I Hidroxilasa
HO H :r",/o;g3dO)
~ I ____ __ _ J
HO ~ IÍ ?-?- NH 2 -+ --- -- -
H H
Noradrenalina
FenilBtanolamina -N-metiltransferasa

HO H

-0
0 H eH,
~ 1 11
C- C- NH
HO \/'II
H H
Adrenalina

FIGURA 6 - 5 Biosín tesis de Cdtecolaminas. Es una etapa cineticol imitante, que incl uye conversión de tirosina a dopa, que puede ser inhibida por
la metirosina (a-metilt irosina). La otra v la señalada por He<has punteadas no ha ten ido im lxlflancia fisiológica en los sere~ humanos. Sin em oorg o,
pueden acumularse tiramlna y octopamina en sujetos t ratados con inhibidores de la monoamlnooxldasa. [Con aUlorll~ci6n de Gr...,,,~pan FS, Gilrdne' DG ledl.
1o,,): B~fk ~nd Clinical EnÓO<;,ln oloQy. 7th "d . M(G,~w· H i ll , 2003.)

la ¡3-hidroxilasa de dopamina y un péptido. Algunos simpati-
com iméticos de acción ind irecta y mixtos como tiramina, an-
fetaminas y efedrina pueden liberar el transmisor almacena-
do, desde las te rminaciones ne rviosas noradrenérgicas, por un
proceso que no depende de calcio. Los fármacos mencionados
son agonistas débiles (algunos de ellos son inactivos) a nivel de
los adrenorreceptores. pcro sirven de sustratos excelentes para los
transportadores monoamfni cos. Como co nsecuencia, son cap-
tados ávidamente en las terminaciones de nervios noradrenér-
gicos por parte del transportador de la noradrenalina. En la ter-
mi nací6n nerviosa son transportados todavía más por el trans-
portador monoamínico vesicular al interior de las vesículas, en
las que desplaza a la noradrenalina, que más tarde se expuJsa a
la sinapsis por un transporte inverso, por medio del transpo r-
tador de la noradrenalina. Las anfetaminas también inhiben la
monoaminooxidasa }' tienen otros efectos que culminan en una
mayor actividad de la noradrenalina en la sinapsisj para actuar
no necesitan exodtosis de la vesícula.
La noradrenalina y la adrenalina son metabolizadas por va-
rias enzimas, como se indica en la figura 6-6. Ante la gran acti-
vidad de la monoaminooxidasa en la mitocondria de la termi-
nación nerviosa hay un " recamb i o~ y generación importante de
noradrenalina incluso en la terminal en reposo. Los productos
metabólicos se excretan en la orina y por ello es posible conocer
el "recambio" o producción de catecolaminas, por la cuantifica -
ción (análisis) de los metabolitos totales en una muestra de orina
de 24 h, en el laboratorio (método conocido a veces como ácido
van ilil mandélico y metanemnas). Sin embargo, el metabolismo
no constituye el mecanismo primario para termi nar la acción
de la noradrenalina liberada fisiológicamente desde los nen'ios
noradrenérgicos. La cesación de la transmisión noradernérgica
es consecuencia de dos procesos: el primero es la difusión sim-
 CAPiTULO 6 Fármacos con acción en el sistema nerl'ioso autónomo: introducción
Transportadores de captación
de neurotransmisores
Como se señaló en el capítulo 1, se han identificado algunas
9fi3ndes familias de proteínas transportadoras y las más im-
:JCNtantes son ABC (secuencia [cassette] de unión a ATP) y
S1..C (transportador de solutos). Como lo indica su nombre, los
:ransportadores de la famil ia ABC utilizan ATP pa ra su función.
..as proteínas de la fam ilia SLC son cotranspo rtadoras y en mu-
ciKls casos uti lizan el desplazamiento de sodio hasta su gra-
=~lte de concentración, como fuente de energ ía. En algunas
circunstancias también transportan transmisores en dirección
contraria, por un mecanismo independiente del sod io.
NET, SLC6A2, transportador de norad renalina, es miembro
2 1a fami lia de SL(, al igual que lo son transportadores simi la-
'"eS encargados de la recaptación de dopa mina (DAl, SLC6A3)
y 5-hidroxitriptamina (serotonina, SERT, SLC6A4) al interior
de neuronas que liberan dichos transmisores. Las proteínas de
zansporte mencionadas se localizan en tej idos periféricos y en
=1 sistema nervioso central, en los sitios en que están las neuro-
'B5 que los utilizan.
NET es importante en las acciones periféricas de la cocaína y
*' las anfetaminas. En el SNC, NET y SERT son el sitio de acción
~ante de algunos antidepresivos (cap. 30). El transmisor in-
"Ü:ooo más importante del SNC, que es el ácido aminobutírico
GASA) es sustrato de tres (como mínimo) transportadores de
.o¡familia SLC: GAT1, GAT2 yGAT3. GATl es el sitio en que actúa
~ '3rmaco anticonvu lsivo (cap. 24). Otras proteínas de la fami lia
s:.c transportan glutamato, que es el principal transmisor exci-
3Drio del SNC.
I;ejos del sitio recepto r (y metabolismo final en el plasma o el
) r el segundo, la recaptación en el interior de la termina-
aerviosa por acción del transportador de la noradrenalina
-_ 6-4) o en la glía perisináptica u otras células.
Catransmisores en nervios
érgicos yadrenérgicos
se mencionó, las veSÍCulas de los nervios colinérgicos y los
~icos contienen otras sustancias además del transmisor
-o. Algunas de ellas identificadas hasta la fecha se inclu-
-el. en el cuadro 6-1. Muchas son también transmisores prima-
d nervios no adrenérgicos ni colinérgicos, que se revisan en
~nte apartado. Al parecer actúan en varias formas en la
~:: de nervios que liberan acetilcolina o noradrenalina. En
io. casos tienen una intervención más rápida o más lenta
.:omplementar o modular los efectos del transmisor prima-
&ticipan también en la inhibición retroalimentaria 'de la
tenninación nerviosa y de las circundantes.
PTORES DEL SISTEMA
VI OSO AUTÓNOMO
:amera histórica, los análisis de estructura/actividad con
+ d ones cuidadosas de la potencia de diversos análogos
_.0.....,01:15 y antagonistas del sistema autónomo permiti eron
85
definir algunos subtipos de receptores de tal sistema, que inclu-
yen los colinorreceptores muscarínicos y nicotínicos y los adre-
norreceptores a, p y dopamínicos (cuadro 6-2), Más adelante la
unión de ligandos marcados con isótopos permitió la purifica-
ción e identificación de varias de las moléculas de receptores. La
biología molecular cuenta con técnicas para la identificación y
expresión de genes que codifican receptores similares dentro de
tales grupos (cap. 2).
Los subtipos de receptores acetilcolínicos primarios recibieron
su nombre con base en los alcaloides utilizados en forma original
para su identificación: muscarina y nicotina, razón por la cual fue-
ron llamados receptores muscarínicos y nicotinicos. En el caso de
los receptores situados en nervios noradrenérgicos no fue práctico
utilizar los nombres de los agonistas (noradrenalina, fenilefrina,
isoproterenol y otros más). En consecuencia se utilizó en forma
general el término de adrenorreceptor para describir aquellos que
reaccionan a catecolaminas como la noradrenalina. Por analogía,
el vocablo colinoceptor denota los receptores (muscarinicos y ni-
cotínicos) que reaccionan a la acetilcolina, En Estados Unidos tales
estructuras recibieron un nombre coloquial con base en los nervios
de los que reci ben impulsos; por tal razón se les ha denominado
adrenérgicos (o noradre nérgicos) y colinérgicos. La clase gene-
ral de los adrenorreceptores se subdivide en los tipos IX - , p- Ydo-
pamínicos, con base en la selectividad de agonistas y antagonistas,
y sobre bases genóm icas. La síntesis de fá rmacos de bloqueo más
selectivos ha permitido clasificar subclases dentro de estos tipos
mayores; por ejemplo, dentro de la clase de a -adrenorreceptores,
los receptores a l ya2 difieren en su selectividad por agonista y an-
tagonista. En los capítulos siguientes se incluyen los efectos especí-
ficos de los fármacos selectivos comentados.
NEURONA S NO ADRENÉRGICAS
NI COLlNÉRGICAS (NANC)
Desde hace años se sabe que los tejidos efectores que reciben
inervación del si~tema autónomo (como intestin os, víaS respi -
ratorias 'i vej iga), contienen fibras nerviosas que lIO poseen
las características histoquímicas de la s tlbras colinérglcas ni
de las adrenérgicas (NANC; HOlladrellergic lIollcholilurgic
IlcurollS). Están presentes ambas NANC motoras y sensitivas.
Los péptidos son las sustancias transmisoras más comunes en-
contradas en estas term inaciones nerviosas, pero también se en -
cuentran otras sustancias como la ~intasa de óxidu nltrico)' la~
¡¡urin as (cuadro 6-1) en varias terrninu.ciunes nerviosas. l ~l UlI J-
saicina, neurotoxina obte nida de pimieTl los pica ntes, puede hacer
que tales neuro nas liberen el transmisor (en particular &l!stancia
P) y, en altas dosis, colmillar en la deslmcciúll de la neurOTm.
El sistema más estudiado que cunlÍ<!ne neuronas nu adrellérgi -
cas ni colinérgicas además de las fibras colinérgicas}' adnmérgicas
es el entérico, en la pared intestinal (fig. 6-2). En el intestino del-
gado, por ejemplo, dichas neuronas contienen una o más de las
siguientes sustancias: sintasa de óxido nítrico (que genera óxido
nítrico: NO); el péptido vinculado con el gen de cakitonina: cok-
cistocinina, dinornna, encefalinas, péplido liberador de gas trina,
5-hidroxitriptamina (serotonina), neuropéptido Y, solllalostatina,
sustancia P y péptido intestinal vasoactivo (Vrr; vasoactive iJ1tcstiJtal
peptide). Algunas neuronas contienen inc1u~o cinco transmisores
diferentes .
Quizá sea mejor llamar a las fibras sensitivas en los sistemas no
adrenérgicos ni colinérgicos, "sensitivas-eferentes" o "sensitivas-
 ,-
~

86 SECCI ÓN II Fannacos que actuan en el sis tema nervioso autónomo

/OH
/
OH
Ho~eH,
HO

O
Ho ~I?H,
-;/'

Adrenalina
CH

NHCHa
HO

O
Ho ~ liH,
P

Noradrenallna
eH

NH,
H00 ?H'
Dopamina
NH,

~~ Aa Aa <'~

COMT COMT Do ~eH,

H00 ?H,
NH,
ÁCidO dihldroxlmandélico Ácido dihidroxlfenllacético 3-metoxillramlna

<';:;,. Aa
/OH
Do ;/
OH
eH / -"'.>.\.

O O
D ;/ eH D
HO ~ I ?H,
COMT

Ha ' " I ?H, HO

NHCH3 NH,
Metanefrina Normetanefrina ÁCido homovanílico

~ Ao

ÁCido J.metoxi-4-hidroxi-
mandélico (VMA)

FIGURA 6-6 Metabolismo de las catecolaminas por acci6n de la catecol-o-metilt ransferasa ((OMn y la monoaminooxidasa (MAO). (Con autorización d~
G,eenspan FS, Ga,d ... , DG (~~~): 8clslc andClinicol EmkKrinology. 2th M. Meú,aw-Hllt 2001.)

efector local", po rque una vez activadas po r estímulos sensitivos
pueden liberar péptidos transmisores desde la propia termina -
ción sensitiva, desde ramas axónicas locales y desde colaterales
que terminan en los ganglios del sistema autónomo. Los pépt i-
dos en cuestión son agonistas potentes en muchos tejidos efec-
tores que reciben impulsos del sistema autónomo.
ORGANIZACiÓN FUNCIONAL DE LA
ACTIVIDAD DEL SISTEMA AUTÓNOMO
La fu nción del sistema autónomo está integrada y regulada en
muchos niveles, desde el sistema nervioso centra! hasta las célu-
las efectoras. Gran parte de la regulación aprovecha la relroali-
mentación negativa, pero se han identificado otros mecanismos.
Dicha retroalimentación asume importancia particular en las
resp uestas del SNA a la administración de fármacos con acción
en el mismo sistema.
Integración central
En el nivel más alto (mesencéfalo y bulbo raquídeo) están in-
tegradas mutuamente las do s divisiones del SNA y del sistema
endocrino, con impulsos sensitivos}' con info rmación que llega
desde los centros superiores del SNC, incluida la corteza cere-
braL Las interacciones de ese tipo son tales que los investigado -
res inicialmente llamaro n a! sistema parasimpático, trofotrópi-
ca (es dedr que estimulaba el creci miento), se utilizaba para el
"reposo y la digestión" }' al sistema simpático lo denominaron
ergotrópico (que ocasionaba gasto de energía), y que se activaba
en la reacción de lucha o huida. En la actualidad, estos térmi-
nos casi no indican 105 mecanismos en que se basan. pero son
descripciones sencillas aplicables a muchas de las acciones de
los sistemas (cuadro 6-3). Por ejemplo, la lenUficació n del la ti·
do cardiaco (bradicardia) y la estimuladón de la actividad del
aparato digestivo son actos típicos de conservación y "almace·
namiento" de energía, del sistema parasimpático. A diferencia
de ello, la estimulación cardiaca, el inc remento de la glucemia }'
 CAPITULO 6 Fármacos con acdón ~ n el sistema nervioso autónomo: introducción 87

OJA DRO 6-2 Principales tipos de receptores del sistema autónomo

....bn!del
~to r Sitios tlplcos d.locllliz:ación Resultados de unión a ligando

C.linouplores

ffiUsca rinico Neuronas del SNC, neuronas posganglionares simpáticas y Formación de ¡PI y DAG; incremento del Ca'· intracelular
algunos sitios preiinápticos

muscarinico Miocardio, mu~ulo liso, algunos sitios preslnAptlcos; neulOnas del Abertura de conductos de potasio, inhibición de la
SNe adeniliklclasa

II'IUSCarínico GIAndulas exocrinas,. vasos (m ú~ulo liso y endot elio): neuronas Similar a la unión del r@CeptOrM, -ligando
del SNC

~ musc ~rinico Neuronas del SNC: posiblemente termina cio nes de nervio vago Similar a la unión del receptor M¡ -li gando

tr'IUsca rínico Endoteli o de vasos, en particular los del cerebro; neuronas del SNC Similar a la unión del receptor M, -ligando

nicot inico Neuronas pos.gangllonares, algunas terminaciones colinérgicas Abertura de )05 conductos de Na' ,K'; despolarización
presináptiCas

'-:otlnico lJiminas terminales Ileuromuscularei de músculo estriado Abertura de COnctUClOS d e N. ' ,K', despolarililción

" - < eptores

Células efectoras postsináptic3S, en particular de músculo liso Formación de IPI Y OAG; Incremento del calcio intracelular

Term inaciones de nervios adrenérgicos preslnápt lcos: plaquetas, Inhibición de la adenl lilciclasa; disminuci6n de cAMP
lipoc itos, músculo liso

Cé lulas efe<toras pomin ápticas, en particular del corazón, Estimulaci6n d!! la adenililciclasa, incremento de cAMP
lipodtos y encéfalo; terminaciolles de n!!rvios adrenérgicos y
colinérgicos preslnApticos, aparato yuxtaglomerul ar de túbulos
renales y epitelio del cuerpo ciliar

Células efe<toras pOstsinApticas, en part icular las de m usculo liso Estimulación de adenllilc lclasa e incremento de cAMP_En
y miocard io algunas situaciones activa G, del corazón

Célu las efectoras postsinápticas, en particular lipocltos; corazón Estimul ~ci6n de adenllllclc laslI e incremento de cAMpl

'IIosKOfes dopamínicos

Estimulaci6n de la adenili lciclasa e incremento de cAMP E!tlmu l~ clón d e I~ ~de nllllclclasa e Increm ento de cAMP

Cerebro, tejidos efectores, en particulM músculo liso; Inhibición de ad t2nllllclclasa; Incremento de 0 l dI!
terminaciones nerviosas presináptlcas cond uclanci ... del pot~ s,o

Cerebro Inhibición de D. de ¡¡denllllcldaSil

Cerebro, aparato cardlovascu lar Inhibición d. ad.nililciclllsn

c:oooce rn det~l l e I~ función del re-ceptor p¡ dQC O'~ló n, pero ~I pa,ec@, .u"" iv.clónnc> ...,imul.l.f,,",,uer><:i.'1 ni ¡" po:encl. del mÍO<:Mdio.

.onstricciÓn cutánea son respuestas generadas por la des-
_ de impulsos simpáticos, activados en forma idónea ame
aaque de lucha o supervi\'encia .
~ un nivel más sutil de interacciones en el tallo encefálico,
c.:n.ooraquídeo y la médula espinal, se producen im portantes
......o·o·,ones por colaboración entre los sistemas parasim p:iT i-
aunpático. En el caso de algunos órganos, las fibras scnsi-
-rrnculadas con el sistema parasimpático ejercen control
ton relación con los impulsos mo tores, en el sistema si m-
De este modo, las fibras sensitivas del barorreceptor del
..-:zrotideo en el nervio glosofaríngeo influyen de manera
:mte en los impulsos simpáticos de salida, desde el cen -
-.somoto r. Dicho ejemplo se describe en m ayor detalle en
el siguiente apartado. En furt1H1 ~e lIlejante, las fibras scmiliv;!.$
purasimpiÍticas en la pan:d de la \'ejiga influyen en grado siS-
nilkutivo en los es Hmu l o~ ill hibi lorios simpáticos que 1kS"'" a
dicho órgano. Dentro del SNR. lulo fibras simpáticas de la pared
de los in testi nos establecen sillapsilo nmneuronas motora~ pre-
gunglionaes y posgangliona res que conLIolan la activid"d del
m úsculo de fibra lisa de i nl~ s l i nos y las cdulas secretoras de
tales órganos (flg, 6-2),
Integración de la función cardiovascular
LoS reflejos del sistema autónomo asumen importancia particul~r
en el conocimiento de las respuestas cardiova5Culares a fárma co s
88 SECCIÓN n Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

CUADRO 6·3 Efec:tos direc:tos de la actividad de nervIos del sistema autónomo, en algunos órganos y sistemas.
los efectos de farmacos e n el sistema autónomo son similares, pero no Idéntic:o s (consúltese el texto)
Efecto de

Activid ad simpát ica Actividad pa rasimpátlca

Órg ano Acción' Receptor , Acció n Receptor"

OJo

MústulO rildi<ldo d el Iris Contracción

",
,
MI,Ís<:ulo circular d@t;,;s CO/'ltracdón M,
Mú! t ulO cl!l~r (R .. I"J&ci6n) Contracción M,

Coruón

Nudo sinoaurlcular Aceler'bcion ~"~¡ [)@SIIcelefllción M,

MarcapaK\$ ectópicos Aceleración p" p¡

Contractilidad Incremento Pl'~ Disminución (aurlculas) M,

V.SOS sll ng u ln aos

Piel, vasos ...spl~cnicos Contracción

"
Vasos de músculos de fibr~ estr i ad~ Relajación p,
ICon t ritCciónl
"
Relajación' M'

Endotelio (efecto del medicamento) libera EDRF' My MSS

Músculo liso d. bronq u io lO$ Re lajación p, Cont racción M,

Vi.u gastrointestinales

Múscu lo 1150

Pared...s Relajación ~6~1 Contracción M,

Esfínteres Contracción
", Relajación M,

Secreción Incremento M,
Músculo liso d e vias g enltourinarll$

Pared de la vejiga Relajación p, Con tracción M,

Esfínter Contracci6n «, Relajación M,

Útero, en el emba razo RelajacIón P,

ContraccIón Contracc ión M,
"
Pene, vesículas semina les Eyaculacl6n « Erecci6n M

PI.I

Músculo de fíbra li 'id pilomotor Contracci6n

"
Glándulas sudorípara s

Eerina, Incremento M

Apocrin as (estrés) Incremento

"
(Continúa)
 CAPfTULO 6 Fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo: introducción
A DRO 6 · 3Efectos directos de la actividad de nervios del sistema autónomo, en algunos órganos y sistemas.
-OS efectosde fdrmacos en el sistema autónomo son similares, pero no idénticos (consúltese el texto).
Ccnt inuación)
-,
~ne s
-,
metabólicas
Gluconeogénesis
Glucogenólisis
.JDOCitos lipólisis
"""",, Liberación de renina
E:.o!~les s~ se ña lan las acc ion e, menos importantes.
zteCl!'Ptor ~s pedfico: u. a l f~;~. beta; M, muscorinico.
5 ~ tiso d~ v~sos ~n mú,cu los estriados po,ee fibra, d i lat~dora s colin ~ rgica,
~ d~ muchos va,os ,angu ineo, libera fa ctor relajante derivado d @M dotelio(EDRF)queoca,iona notab le va , odi latación a est lm ulos muscalin icos. Sin em ba rgo, a diferencia
~_"""'..; ores ineNados por fib ras co linérgica, simpáticas en vas-o, de mú sculo de fib r~ eltliada, dicho, rece ptores mu,carin ico, no elta n inerv~dos y reacc ionan sólo a ~gon istas
_ _ ~ en IJ cI ((u l ~c i Ón.
~ Sil ngu ineo, ce rebra les se d i l ~tan e n reacc ión ~ la activación de l receptor M, _
- )bIte lo ho ce o t ravé, de inh ibición pre, i n ápt ic ~ de I~ act ividad par a, i mp~tica
.:ciÓn en dicho sistema. Como se indica en la figura 6-7
~Ie primaria controlada en la fundón cardiovascular es la
-'o arterial media. Los cambios en cualquier variable que
~p a dicha p res ión (p. ej., un incremento en la resisten -
.:a 'QSClllar periférica inducido por algún fármaco) desencade-
RSpuestas homeostáticas potentes secundarias que tienden
.:umpensación de dicho camb io producido de modo directo.
respuestas quizá sean suficientes para disminuir el cambio
et:.a ; resión arterial media y revertir los efectos del fármaco en
... ~nc i a cardiaca. Un ejemplo útil es la noradrenalina admi-
~ en goteo intravenoso lento. Ella origina efectos directos
C1.~ ;:::;,lls.culo de vasos ~'el corazón. Es un vasoconstrictor poten -
incrementar la resistencia vascular periférica. intensifica
.. ,,,,,.-,,·n arterial media. En caso de no haber control reflejo (p,
. e:::d sujeto que ha recibido el corazón en trasplante), tam-
iDO estimulantes los efectos de los fármacos en el corazón,
~ acelera n la frecuencia cardiaca e intensifican la potencia
,:::;,;, Sin embargo, en una persona con reflejos intactos, la
:11 de retroalimentación negativa al incremento de la pre-
arterial media hace que disminuya la corriente simpática al
......... r haya un aumento notable en la descarga parasimpá -
:x:nio neumogástrico) en el marcapasos de dicha víscera.
... ~esta en cuestión se media por el aumento de estímulos
~e d e los nervios barorreceptores del seno carotldeo y del
aórtico. La mayor actividad de barorreceptores origina
~ios mencionados en los impulsos de salida simp'áticos
..,..,lo}" vagales. Como resultado, el efecto neto de dosis pre-
wmentes de noradrenalina en una persono normal es el
..... '""fI to extraordinario en la resistencia vascular periférica,
_""'~'o de la presión arterial media y lentificación resultante de
~n cia cardiaca. La bradicardia, que es la respuesta com-
.....,"·a refleja desencadenada por el agente en cuestión, es
....""""~ te lo contrario de la acción directa de tal fá rmaco; ello
-unente antici pable si se conoce la integración de la fun-
.:::udiovascular por parte del SNA.
89
~1' ex
~ l'ex
~,
~,
,imp<itica"
Regulaci ón presináptica
El principio de control por retroalimentación negativa también se
identifica a nivel presináptico de la función del sistema autónomo;
se han demostrado en muchas terminaciones nerviosas impor~
tan tes mecan ismos de control por inhibición retroalimentaria a
dicho nivel. Un mecanismo perfectamente corroborado incluye el
receptor 0;2 situado en terminaciones de nervius nurlldrenérgicos:
este receptor se activa por la noradrenalina y moléculas similares;
la act ivación aminora la liberución ulterior de dicha catecolamina
a partir de las terminaciones nerviosas mencionadas (cundro 6-4).
El mecanismo de este efecto mediado por proteína G comprende
la inhibición de la corriente de entrada de calcio a la célula, que
causa fusión vesicular y libemción del transm isor. En cambio, el
receptor ~ presináptico al parecer facilita la liberaóón de Ilor-
adrenalina, desde algunas neurunw; adrellérgicab. A los receptores
presinápticos que reaccion an a la sllstl!ncio tmnsmisora primnria
liberada por la terminación nerviosa se les denomina autorre-
cepton:s. f.5tOS por lo común son inhibitorios, pero además de
los recep lore~ exciladores ~. que están en libras nuradrenérgiGlb.
muchas fibras colinérgicas, en particular laA mOloeaA somáticas,
poseen aUTorreccpTOres nicotínicos excitlltor\os .
El control de la liberación del transmisor no se ¡imit" a la
modulación por él mismo. Las terminaciones nerviosas también
poseen receptores regulndores que reaccionan a aLras suSlan -
cias. Los heterorrcceptores mencionados pueden ser actil!1ldos
por sustancias liberadas desde otras terminaciow:s llt:fvios ..s
que e~table(en sinapsis (011 la terminal nerviosa. Por ejemplo,
algunas fibras vagale~ en el mincardio e~tahl e('en ~ina.p,qLq en las
terminadone~ de nervio~ noradrenergico,q simpáticos e inhihen
lo liberación de noradrenalina. Como otra posibilidad, los ligan-
dos correspondientes a estos receptores put:dm difundir a dios
desde la sangre o de teJidos circundantes. En el cuadro 6-4 se
incluyen algunos de los transmisores y receptores identificados
hasta la fecha. Es probable que en todas las fibras nerviosas se
90 SECCiÓN 11 Fánn:'lCOS que actúan en el sistema n e r vioso autónom o

CENTRO VASOMOTOR ......,..

Sistema
'\ nervioso
autónomo
Sistema
nervioso simpático
autónomo /
~e

;t __ ~
h~
~. ~ Barorreceptorcs
u E •
•
~H
R
. lencia Frecuencia. contrácti l )
: Ulor cardiaca /
pe''''''' ' /

pr~~ló/n,
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-. =~:: : : -!"":;'\
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""""0

~
AId",ecoo<

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m ~"
~ EE
..e
:s _
~~l
~
¡; I
Flujo sanguln ec:w'tensión ____ Reolna. - ... Angiolensina
sangul l'\68 rena

FIGURA 6-7 Control por p arte del sistema autónomo y de t ipo hormonal. de la función card lovascular. Se identifi ca n dos bucles de retroali men-
tación: el del sist ema nervioso autónomo y el de tipo ho rmonal. El sistema nervi oso simpático Influye en forma direc t a en cuatro var iables principales:
resistencia vascula r periféri ca, frecuencia y fu erza cardi aca s y tono venoso. Tamb ién modula la prod ucc ión de renin a (n o se incluye). El sist em a
nervioso para simpático infl uye directament e en la frec uencia cardia ca . Ad em ás de estimular la secreción de aldosterona. la angio t ensin a 11 intensifica
en forma directa la resi stencia vascular periférica y facilita los efectos simp áticos (no se in cluyen). El efecto retrOdlimentario neto de cada bucle incluye
compen sar cam bios en la presión arterial. De ese modo, la d isminución de d icha presión por la p érd ida sa nguíne<l desen cadenaría mayores impulsos
si mpáticos (de salid a) y liberación de renina. Por lo contrario, el in creme n to d e la pres ión p or administració n de un va soconstrictor haría q ue
d i sminuyera el fluj o sim pá tico (de sa lida), reduciría la liberación de renina e intensifi ca ría el flujo de salida parasi mpatico (vagal).

CUADRO 6 -4 Efectos de autorreceptores, heterorreceptores y moduladores en la sinapsis periférica 1

Tt.nJITII50r/modulaOor Tipo de rec:eptor TerminaciOtles nerviosas en 1.1 q.,. están presentes

Efea05 1nhlbitoriOl

Acetllcolina M;1' M, Adrenérgicas; sist ema nervioso ent érico

Noradrenalina Alfa, Adren érgicas

Dopamina D~ escasas prueba s de la presen cia de D, Adrenérg icas

Serotonina (S-HT; S-hldroxltriptamina) S-HT" H iT ;1' S-HT1 Preganglionares colinérgicas

ATP y adenor.ina PJ (ATP; P, (adenosina) Neuronas del sistema au tónomo adrenérgicos y coli né-rgicas
delSNE

Hlstamina Hl , posiblemente H¡ El tipo H¡ se identifica en neuronas adrenérgicas y

serotoninérgicas del SNC

En cefallna Delta (también muo kappa) Ad renérgicas. colinérgicas de SNE

Neuropéptido Y Y" Y¡ (NPYj Adrenérgicas, y algunas colinérglcas

Prost aglandinas E" El EP, Adrenérgicas

Efectos exdtatorios
Adrenalina Beta¡ Adrenérgicas; col inérgica s motor~$ so máticas

Acetll co llna NM Colinérgicas motoras somática s

An giotensina II AT, Adrenérg ica

'lIm p'QYlslon~1. Indudiiblem",,,. cQnforml!' se pu bliquen rnjs Investig~ciones aum~lar¡ I!'I numl!'ro dI!' transrniSQfC'S y S!tICK ~ q~ est~n.
 CAPfTULO 6 Fármacos con acción en el sistemu nervioso au tónomo: introducción 91

Axón Potencia! de
preganglionar membra na
'Espiga'

EPSP EPSP
IPSP lento lento tardio

M1
~ Péptidos
(TIpos de receplores)
Axón - Milisegundos _ _ Segundos - -- - . . _ Minutos _
posganglionar
TIempo

'lGU RA 6-8 Pot encia les post sinápticos excitatorios e Inh ibitorio s (EPSP e IPSP) en una neurona d e un gang lio de tipo autónomo. La neu-
..... posgangllonClr señaladCl en el lado izquierdo del esquema, con un electrodo de registro. debe pas ar por los cam bios de potencial de mem-
...., que se senCllcln de manerCl esq oemática en el registro. La respuesta comienza con dos reacciones de tipo EP SP a la acti vació n del receptor
.c:u'IKO {N), si bien el primero no alcanzó el nivel umbral. El segundo, EPSP supraumbral, desencadena un potencia l de acción seguido por IPSP
d esencadenado por act ivación del recept or M 2 (con la participación posible de la 3ctiva ci6n del receptor dopaminico). A su vez, después
_ PSP Clparece un EPSP más lent o que depende de M I' seguido. en ocasiones. por un potencial post sináptico excitatorio inducido por péptido.
~s lento.

-Ddozca la regulación presináptica. por intervención de diver-
sustancias endógenas.
~ u l a ción postsináptica
_:egulación postsi náptica se puede considerar desde dos pers·
;as: modulación por la actividad "acumulada" al nivel del
tor prima rio (que incremen ta o disminu ye el número
:;eceptores o los desensibiliza; consultar el capítulo 2), y la
ación por otros hechos vinculados en forma temporal.
El primer mecan ismo se corroboró en algunos sistemas de
res/efectores. Se sabe que el incremento y la disminución
numero de receptores ocurren en reacción a la activación
r o mayor de ellos, respectivamente. Una fo rma extre ·
dt regulación "aditiva", es decir, de incremento, se p roduce
...~" de la desnervación de algunos tejidos, lo cual o rigina
ilidad excesiva del tejido (sobresensibiJidad) (después
desnervación) a activadores de ese tipo de receptor. Por
"""1>10. en el músculo de fibra estriada no rmalmente los recep-
nicotínicos están circunscri tos a las regiones de la lamina
..._na!, que está en la parte inferio r de las Lermillaciont:s de
motores somáticos. La desnervación quirú rgica origina
".....'r."ción extraordinaria de los colinorreceptores nicotini-
al todas las partes de la fibra. incluidas zonas que no tmian
··.a>lloalguno con uniones de nervios molores. La supersen-
d farmacológica relacionada con la supersensibilidad a
ervación se observa en los tej idos efectores que reciben
,""","s del sistema autónomo desp ués de administrar fánna -
que agotan las reservas de transmisores e impiden' la acti-
de los receptores postsinápticos por u n lapso suficiente.
nrmplo, la administración duradera de grandes dosis de rc-
.,.,... sustancia que origina agotamiento de la noradrenali na.
. hacer que aumente la sensibilidad de las células efecroras
..mcuJo liso y card iaco, a las que llegan las fibraS simpáticas
que ocurrió el agotamiento.
El segundo mecanismo comprende la modulación del fenó-
uansmisor/receplor primario por situaciones desencade-
por los mismos transmisores o de otro tipo, que actúan en
diferentes receptores postsinápticos. Un ejemplo adecuado de
este fe nómeno es la transmisión ganglio nar (fig. 6-8). Las célu-
las posganglionares se activan (despolarizan) como consecuencia
de la unión de un ligando apropiado, ti un receptor aceriJcolínico
nicotínico neuronal (NN)' El potencial postsináptico excitatorio
rápido que surge (EPSP; excitatory postsynaptic potenlial) desen-
cadena un potencial de acción propagado si llega a un ~um bral" o
límite. Después de este hecho surge un potencial ulterior o subse-
cuente, hiperpolarizante, pequeño y de desarrollo lento, pero más
du radero. el llamado potencial postsináptico inhibitorio lento
(lPSPi inhibitory postsynaptic poten tia!); dicha hiperpolarización
comprende la abertura de los conductos (canales) de potasio por
los colinocepto res Mr Después de IP$P surge un potencial pust-
sináptico excitaturio lento y pequeño causado por el cierre de
los conductos de dicho ion, por acción de los colinoceptures MI '
Por último, puede ser desencadenado un El'SP muy lento y
tardío, por la acción de péptidos liberados de otfl15 fibras, Dichos
potenciales lentos modulan la capacidad de respuesta de Ins célu-
las postsinápticas a la actividad ulterim del nervio pre~in á ptko
excita torio primario (para mi\s ejemplos. v~ d C'4 pítulo 2 1).
MODIFICACIÓN FARMACOLÓGICA
DE LA FUNCIÓN DEL SISTEMA AUTONOMO
La transmisión comprende mecanismos diferentes en segmen -
tos diversos del SNA. r.llÓn por la cual algunos fármacos pro-
ducen efectos muy esped fic(J~, t:n tanto que en el caso de UlrUS.
sus acciones son menos sclt:divas. En el cuadro 6-5 se !nd uy~
un resumen de las fases de la lransmisión de impulsos, desd(' el
SNC hasta las células efl'clnras que recibt:n impl.lhos del sl~t e mn
autónomo. Los fórmacos que bloquean la propagación de pOTen-
cíales de acción (anestésicos 10C.1les )' al!;unas toxinas naturales),
tienen una acción netamenre no selt:clíva o int'specítica. dado
que actúan en un proceso que es común en ladas las neuronas.
Por ol ra pa rte, los medicamentos que actúan en los fenúmenos
bioquím icos que inte rvienen en la síntesis del transmisor y
su almacenamiento son más selec tivos, porqlle difieren las
 ' (>,6~ .pn,,,,,,..,, "1 ~ p OU~~A.
"muo) OJ",",,6 I~P SOtI~~W s;)looeJv itp eu!x0l.
"(>Ji'¡~)¡~ " eu!pul'¡6e\loJd '~J~h!P "1 1~U !'U~¡O!OuQ ""U II O)¡ I ¡~). "OUlwI.'dOP 'eU lle UitJpeJON,
'(trOJ ... it'ew e¡ ~P OUl,!ue6JOOJ)!WlllVlnOÁl109 ~p .... I"ol{
"(>!WQJlII)ilP (>JpIll!"We¡1!"S 1'1 A oqot6ud I~ (>UI>0J.,
opeuaJeWle J05!WSUell ap ul)WOJ OPUOI (ewp!xoauIWI?Q UOW)
lal?)!J!5UalU! :eW!lUa el <IP u9pJe el ilq! 4UI 5r)!6J9UillP\l SIlSO!AJilU sauopru(u.ual
JO S ! WSU~J l lap U9pJ~ J051WSUeJllap
el e'!I!>ualU! a e6uOloJd :ew!%ua ~I aq!4u l e) !I ~W I ZUiI ugpe"!l)eu l
UI?pe,,!pe 5e)ll'i'dw!seJw
e l el!"a :SO'!UIJe,s nw saJolda:><lJ e e6!1iIS SeJOPilJa sl'ln H" 'SilJO¡d aJaij
ell!l,e (5e)npU'i'16 'os!l 0lms("Iw) SIl)!I'i'dw!seJlld
5011.. SOJ!U!J ~)'Snw 5aJOl da:><lJ 501 UO) e6n as SeJOl)i1JiI sejnji') 'siI,olda:><l1:l
saJl'ln)snWOmilu sajlwlwJal seu lw'i'l
( ~Jeln,snwOJnau
sillllUIWJill seu lw~I'owo Ul;»ne
e'!ld~UI5150d I'UI'Jqwaw el ua O'Iu91 ewal515 lap 50!16ul'5) 51D!U!10)jU
ll'Ue) la aJq~ :50)IUIIO)lU >ilJolda,aJ e e6n aS Sl')!6J 9 U!lOJ sauolun sej ap SilJoldaJat! eUIIO)!N
jOjoueJdoJd
l' u!welo¡ua ~
.I01da:>OlJ
ugpJeJ\UO) eUI61JO :1;)5aJOlda:><l¡ uo, ~6n as l'u!leuaJpl'JoN j<lP o,:¡nbojq o u9!)e"j))'d
SO)lld~U!515od saJO\daJaJ ua JO>lwsuen SO)II'P!Jl u9peJ aQ!1 n5 ap sandsap
lap ol"~Ja jaelUaW<IJ)U! :u9pelde) el aq!'.lul SOA!5aJdapllUe 'euJe)o) JOSIWSUI!J l jap u9peldelal:l
~ eU I KOIOJlrl-1)
l'SOjAJ OIU
JO,'Wsu\l'Jllap ul)DtJaq!11'1 aAnu!WS!Q ugpeUIWJ¡¡¡ el ¡¡P ol"e).p sopnpuo) eUjlr010UO)·,Q ap .\11119
eSOj/UOIu u<?p~u'wJa¡
U9p\l'Jaq!1 ns elnpoW el ap tU(>Jqwaw "') ua s;;uOldaJat! JOSjWSUeJlj<lp U9pI1J¡¡QIl
JOS!WSUl'1l
IO)jWPSa¡\ IOIP OJu . !W~u~ :> ",wl'lf
5!Sa¡U!S eW5rjdolp : 1~u;:lJJeJdn> elnpiH.lJ
ns tanbolq A IlU!50J!1 ap rse)OJp !4 el aql4uI ASOJI6Jyu;¡Jpll SO)AJau ap sOluopeujuual (eU1SOJllaw) U(!U!SQ.lIIII~W
S!5alUjS I!U~ Jq w ~ w
el e'ij!).uill A eU!lo, i1p ugpelde, el eilnbol8 :50)16J9UIIO) 50!AJau ap sauope u!w¡al
U9Plnpuo) rrul~oIJ)(\!S ,'euIXO¡OpDJ10l¡ ugp)l~ap
el eanbo lq :OIPOS ap 50pnpUO) 501l' i1nbO I8 5050lN. U S;¡UOX'lf 'Sa le)o j SO)!S1I1Sau\;! lepu¡¡.¡od I~P U9!)I?5~doJd
OIllS
owouy¡nu OSO¡"J¡¡U V.W;;IIS"!S p tT;"\ 1Ir.~l'll "nb SUJI1WJ9:I TI N (}I:)J]S Z6
 CAP!TULO 6 Fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo: introducción 93

Aspectos farmacológicos de medicamentos que actúan en el ojo

3 ojo es un ejemplo adecuado de órgano con múltiples fu ncia-
rws del sistema nervioso autónomo (5NA), control adas por varios
I"@U'ptores de ese tipo (autónomos). Como se incluye en la figura
6-9, la cá mara anterior es el sitio de algunos tejidos efectores que
"l!Ciben el infl uj o del sistema au tónomo; incluyen tres músculos
dilatador y constrictor de la pupila en el iris, y el músculo ciliar) y
e epitelio secretor del cuerpo ciliar.
la actividad de nervios parasimpáticos y parasimpaticomimé-
tlCOS muscarínicos median la con tracción del músculo circular
=rnstrictor de la pupila y del m úsculo ciliar. l a contracción del
-.lsculo constrictor origina miosis, es decir, disminución d el diá-
-rfI'O pup ilar. Est e fenómeno suele aparecer en individuos ex-
:xJeStos a grand es dosis sistémicas O tópica s de pa rasimpaticomi-
...neos, en pa rticular, ínhíbidores organofosforados de colineste-
-asa. la contracción del músculo ciliar causa la acomodación del
ixo para la visión cercana. El fenómeno contráctil menciona do
(inlenso) que suele surgir con intoxicación por in hi bidores de co -
linest erasa, recibe el nombre de cie/osposmo. la contracción de
dicho m úsculo también genera tensión en la red t rabe<u lar, abre
sus orificios y faci lita la salida del humor acuoso al conducto de
Schlemm. El mayor fluj o am inora la t ensiÓn intraoc ular, resu ltado
muy útil en individuos con glaucoma. los fármacos de bloqueo
muscarínlco como la atropina evitan o revierten todos los efectos
mencionados.
los adrenorreceptores a median la contracción de las fibras
del dilatador de la pupila. de disposición rad iada, en el iris, y ori·
ginan midriasis; esto su rge durante la descarga simpática y cuan·
do se colocan en el saco conjuntival fármacos agonistas a como
fenilefrina. Los adrenorreceptores ~ del epitelio ci liar faci litan la
secreción de humor acuoso. El bloqueo de ellos (fármacos blo-
queadores ~) am inora la actividad secretora y también la tensión
intraocular y consti tuye otra forma de tratar el glaucoma.

Conducto de Schlemm
Cámara
anterior

Red lrabecula~,><::--'ls:~
Eslínter (M)

Cristalino

Epitelio ciliar (~)

Músculo ciliar (M)

"larRA 6 · 9 Est ructu ras de la cámar a anterior del ojo. En este esquema se incl uyen los tejidos con fu nciones de dpo autónomo Import~nt~s y
'Wfi'Qtores del SNA con el las vincu lados. El humor acuoso se secreta por el epitelio del cuerpo ci lia r, fluye al espdcio por delante del iris y sigue
~ trabecular hasta salir por el conducto de Schlemm (flecha). El bloqueo de los adrenorreceptores ~ que están en el epitel iu ~il i a r hace
uya la secreción del humor acuoso. Los vaso s sanguíneos (no se muestran) en la esclerótica e5tfm bajo con trol de tipo autónomo e Influyen
- ::re1aje del humor acuoso.
94 SECCiÓN 1I Fármacos que aculan en el sistema nervioso autónomo
Cfl rncl crí~li ca¡¡ bioquímicas de cada transmisor, es decir. la sínte-
sis de no radrenali na es totalmente distinta de la de acetilcolina.
La activación o el bloqueo de los receptores de células efectoras
brinda maxima fktibilidad y sdectividad de efectos: es fácil di-
ferenc iar los adrenorreceplort's, de los colinoceptores. Además,
es posible activar o bloquear de manera selectiva dentro de cada
ca¡egoria mayor, subgrupos de receptores individuales. Se inclu-
yen algunos ejemplos en el recuadro: Aspectos farmacológicos
de medicamentos que actúan en el ojo.
en los cuatro capítulos siguientes se induyen más ejemplos de
la diversidad útil de fenóm enos de conlrol del sistema autónomo.
BIBLlOGRAFrA
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358:6 15.
La promelazina es un an tihistamínico sedante con potentes
efectos de bloqueo de a -adrenorreceptores. Cuando el joven
se puso de pie después de ser atendido por el odontólogo,
mostró hi potensión ortostática porque SANS no pudo causar
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la venoconstricci6n mediada por ~ - adrenorreceptorcs. La
promctazina no bloquea los adrellorreceptores ~, de modo
que la hipotensión originó notable taquicardia refleja.

Fánnacos activadores
de colinorreceptores
e inhibidores
de colinesterasa
Achilles J. Pappano, PhD
CASO CLrNICO
A ffi('dia tarde, un compañero lleva a 1M, de 43 anos, al depar-
tamento de urgencias porque su estado no le permite segu ir
recogiendo verduras. Su marcha es inestable y al caminar se
apoya en su auxiliador. JM tiene dificultad para hablar}' de-
glutir, su visión es borrosa y los ojos están llenos de lágrimas.
Su compañero señala que él se encontraba trabajando en un
Los estimulantes del receptor de acetiJcolina y los inhibidores
de la colinesterasa en conjunto comprenden un gran grupo de
fár macos que imitan la acción de la acetilcolina (agen tes pam-
si mpat icomiméticos) (fig. 7-1). Los estimulantes colinorrccep-
lores se clasifican con base en sus propiedades farmacológicas,
según su espectro de acción, y con arreglo al tipo de recepto r
activado (muscarinico o nicotínico). Los parasimpaticomiméti-
cos también se clasifican con base en su mecanismo de acción,
porque se ligan en fo rma directa a los colinorreceptores (y los
activan), en tanto que otros actúan de manera indirecta al inhibir
la hidrólisis de la acetilcolina endógena.
ESPECTRO DE ACCIÓN DE FARMACOS
PARASIMPATICOMIMÉTICOS
Los estudios originales del sistema nervioso parasimpático in-
dicaron que la muscarina, un alcaloide, simulaba los efectos de
la descarga de impulsos parasimpaticos, es decir, eran parasim-
patkomiméticos. La aplicación de muscarina a los ganglios y a
los tejidos efectores de tipo autó nomo (músculo liso, corazón
)' glándulas exocrinas) mostró que la acción parasimpaticomi·
mética del alcaloide se producía por medio de la acción en los
receptores situados en las células efectoras y no en los que estaban
p resentes en los ganglios. Los efectos de la propia acetilcolina y
de otros fármacos parasimpaticomiméticos en las uniones neu-
CAP ITULO
campo que por la mañana había sido fumigado con un mate-
rial que olía a azufre. Unas 3 h después de comenzar su trabajo
JMsintió opresión retroesternal que le dificultó la respiración
y solicitó ayuda antes de mostrar desorientación.
tCuales son los pasos para la valoración y el tratamiento
del enfermo y qué medidas se deben emprender?
roefectoras de tipo autónomo han recibido el nombre de efectos
parasimpaticomiméticos y son mediados por receptores muscaTÍ-
nicos. A diferencia de ello, las concentraciones pequeñas del alca-
loide nicotina, estimulan a ga nglios de tipo autónomo y uniones
neuromusculares de músculo estriado, pero no a células efectoras
de tipo autónomo. En consecuencia, se denominó nicotinicos a
los receptores presentes en ganglios y en músculo estriado. Mas
adelante, cuando se identificó a la aceti1colina como el transmisor
fisiológico de los receptores muscarínicos y nicotinicos se unió en
el subtipo de colinorreceptores a ambos receptores.
los colinorreceptores (o colinoceptores) son miembros de las
familias de conductos propios de la proteína G (muscarlnicos) O de
tipo iónico (nicotínicos), con arreglo a sus mecanismos de envios
de seflales trallsmembrana. Los receptores muscarlnicos contie-
nen siete dominios transmcmbrana cuyo tercer bucle citoplásmico
esta acoplado a proteínas G que actúan como transductores (flg.
2-11). Los receptores en cuestión regulan la producción de segun-
dos mensajeros intracelulares y modulan la de algunos conductos
iónicos a través de sus proteínas G. La selectividad por agonistas
depende de los subtipos de receptores muscarinicos y proteínas G
presentes en una célul::l particular (cuadro 7-l). Tales receptores
están situados en las membranas plasmáticas de células del siste-
ma nervioso central, en órganos inenrados por nervios parasimpá-
ticos, en algunos tejidos que no reciben fibras de tales nen/jos, por
ejemplo, las células cndoteliales (cuadro 7-1), y en los tejidos que
reciben nervios colinérgicos simpaticos posganglionares.
95
 ,;o¡;;

96 SECCIÓN JI Fármacos qu e actúan en el sistema nervioso autónomo

l~S~iri!.ul.antes colinormcep!o~~~~:

.
Alca loides

f- Fármacos de
acción directa
I

-[ M"''''''' '']-
<
I . .

R~~.P~~rfs. ¡
Nicotinicos
f ACh -
I

Fármacos de
acción indirecta
-1
Revers ible

Este res de co lina Irreversible

Placa terminal Células da

neuromuscular, ganglios del
músculo eslriado sistema autónomo

FIGURA 7-1 PrincipJ les \,Irupos de fármJcos activadores de colinorreceptorcs, rcceplOres y tejidos efeclOres. ACh, acetilcolina.

Los receptores nicotinicos son parte de un polipéptido trans- en forma selectiva. Otros agentes estimulan los receptores nico-
membrana cuyas subunidades forman conductos iónicos con tínicos en las uniones neuromusculares, de modo preferente, y
sele¡;;tividad por cationes (fig. 2-9). Tal e~ re¡;;eptores están situa- ejercen menor efedo en los receptores nicotínicos en ganglios.
dos en las membranas plasmática~ de células posgallglionares en La selectividad por órganos se logra por el uso de vías adecuadas
todos los ganglios del sistema autónomo, de músculos que reci - de administración ("selectividad farmacodnética n). Por ejemplo,
ben fibras motoras somáticas y de algunas neuronas del sistema es posible aplicar en forma tápka estimulantes muscarínicos a
nervioso central (fig. 6-1). la superfide de los ojos para modificar su función y al mismo
Los estimulantes de coli norreceptores no selectivos si están tiempo llevar al mínimo los efectos a nivel sistémko.
en dosis suficientes, originan alteraciones muy difusas e inten -
sas en funciones de órganos y sistemas, porque la colinesterasa
posee múltiples sitios de acdón en donde produce sus efe¡;;tos MECANISMO DE ACCiÓN DE FÁRMACOS
excitatorios e inhibitorios. Por fortuna, se cuenta con medica- PARASIMPATICOMIMÉTICOS
mentos con suficiente sensibilidad, de modo que es posible lo -
grar los efectos buscados y al mismo tiempo evitar las reacciones Los agentes parasimpaticomimétkos de acción directa se ligan
adversas o llevarlas al mínimo. a receptores muscarínicos o nkotínicos y los activan (fig. 7-1).
La selectividad de acción se basa en varios factores. Algunos Los fármacos de acción indirecta producen sus efectos prima-
fármacos estimulan los receptores muscarínicos o los nicotínicos rios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidro]iza la acetilcolina

CUADRO 7 -' Subtipos y características de colinorreceptores

Tipo de receptor Otros nombres Sitio Caracterlsticas estructurales MeCi!lnismo posreceptor

M, Nervios Siete segmentos transmembrana, IP" cascada de DAG

vincu lados con proteína Gq/l l

M, M¡ del corazón Corazón, nervíos, músculo Siete segmentos transmembrana, Inhibición de producción de cAMP,
liso vinculados con proterna G,o activación de conductos de potasio

M, Glándulas, músculo liso, Siete segmentos transmembrana, IP], cascada de DAG

endotelio vinculados con proteína G~'i 1

M, SNC Siete segmentos transmembrana, Inhibición de producción de cAMP

vinculados con proteína G",

M, SNC Siete segmentos transmembrana, IP" cascada de DAG

vinculados con proteína GQ.,'l1

N. Tipo de músculo, receptor Unión neuromuscular de Pentámero [((ll)¡~lóy)] Conducto de despolarización iónica
de placa terminal fibras de tipo estriado de sodio y potasio

N, Tipo neuronal, receptor Cuerpo de neuronas Pentámero solamente co n Conducto de despol arización iónica
ganglionar posganglionares de SNC subunidades a y 1\ por ejemplo, de sodio y potasio
dendritas (crA)l.(P2)¡ (SNC) o a3a5(132), (ganglios)

'Lo ell"JCtLJr~ p"nt~rrnl rk. en e l 6rg~r>O e lé<:trko del TOfp<!do y mú<cu lo de feto de mamífero tiene dos \ubvnidades al. y r~>pectivam e nte, una subunidad de ~1, 5 y y. El e<ludio esle-
qu iornQuk<J ~.lJ ~xpr~ .. d<J p"r un .ubfnd icO!, por ~jO!mplo [(u 1),111óy]. En ~ I mú \~ulo d~ adulto I ~ \u bun íd~d y e, 5u,tituida por otra e. Se ¡:ono<en 12 rl'Ceptores nlcotln icos neurona le.
con "u<iv" ' u bunld~d ... " (,xl ... 10) y Ir'" ' ubun lu.d" , (P2-iJ41. L~ cornpo.;ki6n por .ubu" i d~d". v~ rí" en diferente< tejidos de mJmílero,.
SNC, , 1" .." ,. n~,vlo. o L~nlr .1; DAG, d i 'L i l'l l i( ~rol; I~ >' tri~ (o~ (~ to dIO ill<Jl itol.
Con >uw, i..dún u.. Mill,if NS; A.. "",,!.r ly ,iIld . u!.ru fl it u iv,."ity 01 nicotin ic ~c~ tykhol i n ~ rO'< epwr< , Bio<h em So< Tram 2003;31:869.
 CAPfTUlO 7 Fármacos activadores dl'" colinorrl'cl'ptores e inhibidores de colim.:~lcrasa 1)7

en sus dos com ponentes colina y ácido acético (fig. 6-3). Los
fá rmacos de acción ind irecta, al inhibir la enzima menciona-
da, aumentan la concentración de aceti1colina endógena en la
sinapsis }' uniones neuroefectoras. A su vez, el exceso de acetil-
colina estimula a los colinorreceptores para que desencadenen
res puestas mas intensas . los fármacos en cuestión actúan de
manera principal en el sitio en que se libera fisiológ icamente la
acetikol ina y, por esa razón, amplifican la acción de esa cate-
calamina endógena.
Algu nos inhibidores de colinesterasa también inhibcn la bu-
tirikolinesterasa (seudocolinesterasa), lo cual interviene poco
en la actividad de los parasimpaticomiméticos de acción indi-
recta, porque esta enzima no es importante en la terminación
fisiológica de la acción de la aceti1colina en la sinapsi~. Algunos
inhibidores de colinesterasa cuaternarios también ejercen ac-
ción directa pequeña, como el caso de la neostigmina, que activa
los coli norreceptores n icotinicos neuromusculare5 en forma di-
recta, ademas de bloquear la colinesterasa.

FARMACOLOGIA BASteA DE LOS ESTIMULANTES

DE COLlNORRECEPTORES DE ACCiÓN DIRECTA

Los parasimpaticomiméticos de acción directa se dividen con
base en su estructura química, en ésteres de colina (que inclu-
\"{' la aceti1colina) y alcaloides (como la muscarina y la n icoti-
na). Muchos farmacos de esta categoría ejercen sus efectos en
am bos receptores y de este grupo la aceti 1colina es típica. Otros
más tienen gran selectividad por el receptor muscarín ico o por
tI nicotínico. Si n embargo, ninguno de los fá rmacos útiles en
seres humanos muestra !>electividad por subtipos de receptores
de ambas clases.
cotina en forma liquida es lo bastante liposoluble para absorbe r-
se a través de la piel. La absorción de la muscarina, u na amina
cuaternaria, en el tubo digestivo, es menor que la de las am inas
terc iarias, pero aún así, después de ingerida, es tóxica (como
ocurre en algunas setas) e incluso llega al encéfalo. La lobelina es
un de rivado vegetal similar a la n icotina; tales aminas se excre-
tan de manera predominante por los riñones. La acidificación de
la orina acelera la eliminación de las am inas terciarias.

Aspectos químicos y farmacocinéticos

A. Estructura AcetUcoUna
Se han estudiado en forma extensa cuatro ésteres de coli na im-
portantes, que se incluyen en la figu ra 7-2. Su grupo de amonio
cuaternario que esta permanentemente cargado los torna rela -
tivamente insolubles en lípidos. Se identificaron muchos para-
simpaticomiméticos naturales o sintéticos que no son ésteres de
colina; en la figura 7-3 se indu}'en algunos de ellos. El receptor
m uscarinico es fuertemente estercoselectivo: (S)-betanecol es
casi 1 000 veces mas potente que el (R)- betanecol. Matacollna
(acetll-j)-metllcollna)
B. Absorción, distribución y metabolismo
En el sistema nervioso central son muy pequenas la absorción
y la d istribución de los ésteres de colina, porque son hidrÓfLlos. o
Todos son h¡drolizados en ellubo digestivo (l' son menos actj- JI ,/' CH3
H2N-C -Q-CH2 -CH2 - W - CH 3
\·os por la vía oral), pero difieren de manera importante en su
......... CHa
susceplibilidad a la hidrólisis por acción de la colinesterasa. La
acetilcolina se hidroliza en forma mu}' TlIpida (cap. 6); se nece- Carbacol
sita administrar en goteo endovenoso grandes cantidades para (carbamollcollna)
lograr concentraciones que produzcan efectos detectables. La
inyección de una gran dosis endovenosa directa tiene un efecto
breve que dura S a 20 s, en fo rma trpica, en tanto que las in- o
r ecciones in tramusculares o subc utáneas ocasionan sólo efectos
JI .,/ CHa
H2N -C-O-CH- CH2- w- CH3
locales. La metacolina es más resistente a la hidrólisis, y el car- I ......... CH3
bacol y el bctanecol, ésteres del ácido carbámico, son aún más :ii~.
resistentes a la hidrólisis por parte de la colinesterasa, y en fo rma
correspondiente sus acciones duran más. El grupo metilo p(me- Batanecol
(carbamoll-p-metllcollna)
tacoJina, betanecol) aminora la potencia de dichos fármacos, en
los receptores nicotínicos (cuadro 7-2).
FIGURA 7-2 Estructu ras moleculares de cuatro ésteres de colina.
Los alcaloides parasimpaticomiméticos naturales tercia rios La acetilcolina y la metacolina son ésteres de ácido acético de colina y
(pilocarpina, nicotina, 10be1ina; figura 7-3) se absorben en forma ~-meti l col i na, respectivamente. El carbacol y el betanecol son ésteres
satisfactoria desde casi todos los sitios de administración . La ni- de ácido carbámico, de los mismos alcoholes.
98 SECCIÓN 11 Fannacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

Acción predominantemente muscarlnica Acción predominantemente nicotínica

HO

H3C
O o eH -
2
/ ' CH3
'N-CH3
....... CH
3
N
I
eH, '" N

o
Muscar lna Nicotina

H~C - CH20 eH' l ) - eH, o11

C - CH 2
I N
CH 2- CH
OH
I
I
o o N CsHs I C6 Hs
eH,
PIIOCllrplno Lobelina

FIGURA 7 · 3 E}tructuru de alg unos ~ Ical oides parasimpaticom iméticos.

Farmacodinámica agonistas muscarinicos aplacan la activación de la adenililciclasa

A. Mecanismo de acción
La activación del sistema nervioso parasimpático modifica la
funció n de órganos. por dos mecan ismos principales. En pri-
mer lugar. la acetilcolina liberada de los nervios parasimpáticos
activa los receptores muscarinicos en las células efectoras, para
modificar en forma direcla la funció n de ese órgano. Luego.
dicha catecolamina del mismo orige n interactúa con receplo-
res muscarínicos en las termin aciones nerviosas para inhibir la
liberación de su neurotransmisor. A través de este mecanismo.
la acelikolina liberada y los agonistas muscarínicos circulantes
modifi can de manera indi reCla la función de órganos, al modu -
lar los efectos de los sistemas parasimpático y simpático)' quizá
los de los sistemas no ad renérgicos ni colinérgicos (NANC¡
lZonadrellergic, lZoncholinergic).
Como se señala en el capítulo 6, se han definido subtipos de
receptores muscarínicos gracias a estudios de unión o ligadura,
)' se han clonado. Cuando se activan los receptores mencionados
se suceden algunos fenóm enos celulares, y uno o más de ellos
podrían actuar como segundos mensajeros para la activación
muscarínica. Todos los receptores muscarínicos al pare<:er son
del tipo acoplado a proteína G (cap. 2 y cuadro 7-1). La unión
con el agonista muscafÍnico activa la cascada del trifosfato de
inositol (l p}»' del diacilglicerol (DAG). Algunos datos indican
que DAG participa en la i"lbertura de los conductos de calcio de
músculo liso; el trisfosfato de inositol libera calcio det retículo
)' modulan el inCremento en los niveles de monofosfato delico
de adenina (cAM P; cyclic adenosine monophosplrate) inducido
por hormonas como las catecolam inas. Tales efectos muscaríni-
cos en la generación de cAMP amino ran la respuesta f"lsiológica
dclórgano a ho rmonas estimulantes.
Se ha estud iado en gran detalle el mecanismo de la activación
del receptor nicotinico, )' para ello se han utilizado tres facto-
res: 1) el receptor se encuentra en altas concentraciones en las
membranas de órganos de peces que ge neran electricidad; 2) la
bungarotoxin a a, com ponente de algunos venenos de serpien-
te. se liga ávidamente a los receptores y se le puede utilizar con
facilidad como marcadora para métodos de aislamiento.)' 3) la
activación del receptor o rigina cambios eléctricos iónicos de fá-
cil medición en las células participantes. El receptor nicotínico
en los tejidos musculares es un pentámero compuesto de cuatro
tipos de subunidades de glucoproteínas (hay repetició n de un
1110nómero) con peso molecular total de 250 000, en promedio
(fig. 7-4 B). El receptor nicolÍnico neuronal consiste sólo en sub-
un idades a)' ~ (cuadro 7- i) )' cada una posee cuatro segmentos
transmembrana. El receptor nicotínico tiene dos sitios de unión
CUADRO 7- 2 Propiedades de ésteres de colina
.,.
Suscepdbllldad
Aedon Aedón

endoplásmico y del sarcoplásmico. Los agentes muscarínicos

también incremenlan las concentracio nes del monofosfato d -
clico de guanosina intracelular (cGMP; eye/ie guallosine mo-
t ster de colina

Cloruro de
acetil co lina
cotinlHteruiI

++++ ..,
musc:ariniu

..,
nkotlnlCil

lIophosphate). La activación de receptores muscadnicos tam-

bién intensifica el flujo de potasio a través de las membranas Cloruro de , ++++ Ninguna

de los miocardiocitos (fig. 7·4A) Y lo disminu)'e en las células

ganglionares y de músculo Ii,su. El efecto anterior es mediado
por la unión de una subunidnd ~y de la proteína G act ivada,
metacolina

Cloruro de
CJrbacol
Insignificante .. ..,
directamente ill conducto de potllsio. Por úlrimo, la activación
del receptor mllscann icn en algunos tejidos (como corazón e Cloruro de Insignificante H Ninguna
betanecol
Imestinos) inhibe In nctividnd de la aLlcnililcicla.'>a. Aún mas, los
 CAPfTULO 7 rármaco$ activadores de colinorreceptOl'es e inhihidore~ de colinesura~a 99

Varicosidad del

• ••

G;IQ

Célula del nudo sinoauricular ATP -+ CAr p

P"A " ~-

B
Nervio motor somático

e; e
,~
' --~;" ' - ..
...
........".... _. Colina

~ --i'~"
.;< AChE
Acetato

~
"

te rminal "

Excitac ión Contracción

Conducto cerrado Conducto abierto

FIGURA 7-4 Envio de senales muscarín icas y nicotinicas. A: Transmisión muscarinica en el corazón. La acetilco li na (ACh) liber3da de una varicosi-
dad de un axón co linérgico posgangl ionar. interactúa con un receptor muscarínico (M¡RJ, a través de G"o con un conducto de potasio. lo cua l origina
hiperpolarización. La abertura de 105 conductos de corrientes de sod io del marcapasos, dependiente de voltaj e (I~, cambia a potencia les más negati-
vos y disminuye la fosfori laci6n de los conductos de ca lcio de tipo N (le,,). B: Transmisión nicotínic3 en la unión neuromuscular de músculo estriado.
La ACh liberada de la terminación nerviosa motora interactúa con subun idades del receptor nicotínico pentámero para abrirlo. y permite que el sod io
orig ine un potencial postsináptico excitatorio (EPSP). Este últ imo despolariza la membran3 muscula r y genera un potencial de acción y desencadena
una contracción. La acetilcolinesterasa (AChE) de la matriz extracelu la r hidroliza ACh.

- ..
--------~,
-------
- -- - ----
100 SECCiÓ N n Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

con ago nistas en las interfases formadas por las dos subunida - CUADRO 7·3 Efectos de los estimulantes
des a }' dos subunidades vecinas (P, )', E) . La unión del agonista de colinorreceptores de acción directa*
a los sitios receptores origina cambios en la conformación de
la proteína (abertura conducto) que permite la d ifusión nipida Organo Respue$ta
de los iones de sodio y pOlasio, hasta llegar a sus gradientes de
Ojo
concentración (los iones de calcio también pueden portar car-
gas a través del conducto del ion receptor nicotínico) . la unión Músculo esfinterlano del Iris Contracción (miosis)
de una molécula agonlstn y uno de los sitios del receptor sólo
Músculo ci liar Contracción, para la visión cercana
incrementa en for mll mínlm~ la probabilidad de abertura del
conducto; la unión simultánea del agonista con los dos sitios Corazón
receptores intensifica la prohabilidad de abertura del receptor.
La aCliv-.Kió n del receptor nlmtínico causa despolari7.aciún de la Nudo sinoauricular Disminución en la frecuenc ia
((lonollopismo nega tivo)
nt:urona o de la nl embranrl de la lámina terminill neuromuscu-
lar. En el músculo estrirldo la despolnrizaclón se propaga pur 1<1. Aurícula Disminución de la potencia contráctil
mtllllmllla IlHlSC\llilf y origi na contracción (f1g. 7-4 R). (inotropi smo negativo). Acortamiento
La o.;:upación d\lrad~l'a del receptor nicotln\co por el agonis- del periodo refractario
ta anula la respuesta cf«tora, ~s decir, la neuronu posganglionar
Nudo auriculoventricular Disminución de la velocidad de
deja de t!llviar impulsos (e(eclo ganglionar) y se relajan las cé- conducción (dromotrop ismo
I lIln.~ dclmúsclllo estriado (dt:C IO en la lámina t~ rminal neuro- negativo). Prolongación del periodo
n1usclllar). Adema ~, la presencia continua del agonista nicotíni- refractario
co impide la recupernd6n eléctrica de la membrana, de.spués de
Ventriculos Disminución pequeña de la potencia
la sillap~is (posunióll) . De este modo, al inicio surge un estado
contráct il
de "bloqueo despulllrizftll tc" durante la ocupación persistente
dd receptor porel agonista. Dicha ocupación continua se acom - Vasos sangulneos
paña del retorno del voltaje de la membrana al nivel que tenia
Arterias Dilatación (a. través del EDRF).
en reposo. El recep tor pierde su sensibilidad al ago nista, y en ese
(onSl/iCclón (efecto direct o de dosis
estado es refractario a la reversión por parte de otros agonistas.
grandes)
Como se describe en el capftulo 27, tal efecto se ha aprovechado
para producir parálisis muscula r. Venas Dilatación (a través de EDRf).
Constricción (efecto directo con altas
dmis)
B. Efectos en órganos y sistemas
Pulmone$
Gran parte de los efectos directos de los estimulantes de coli -
norreceptores muscarínicos en órganos y sistemas se prevé con Músculo bronquial Contlacción (b roncoconstlicción)
facilidad con base en 10 que se sabe de los efectos de la estimula-
Glándulas bronquiales Estimul ac ión
ción de un nervio parasimpático (cuadro 6-3) Yde la distribución
de los receptores muscarfn icos. En el cuadro 7-3 se incluyen los Tubo digestivo
efectos de un agente típico como la acetilcolina. Asimismo, es
posib l ~ prever los efectos de ago nistas nicotín icos con base en lo Motilidad Intensificación

que se sabe de la fisiol ogía de los ganglios del sistema autónomo Esfinteres Relajación
y de la lámina terminal motora de músculo estriado.
Secreción htimulación
J. Ojo, Los agonistas muscarín icos instilados en el saco con·
juntival producen la con tracció n del músculo liso del esfínler Vejiga
del iris (lo cual ocasiona miosis) y del músculo ciliar (10 que ori- Múscu lo detrusor Contracción
gina acomodación). Como consecuencia, el iris se Kde.splaza" y
aleja del angulo de la cámilra anlerior y se abre la red trabecular Trigonoyesfinter Relajación
en la base del músculo cUiar. Am bos efectos facil itiln la salida del
Glj ndulas
humor acuoso al conduClO de Schlemm, que recibe el drenaje de
la cárnilra mencionada. Sudorípara s, salivales, Secreción
lagrima les, nasofaríngeas
2. Aparato cardiovoscular, Los efectos cardiovascul<l.res pri- - --
marios de los agentes mllscarínicos comprenden disminución EDflf, factor relajan te deri~ado de eodot@l io.

de la resistencia vascular periférica}' cambios en la frecuencia
cardiaca. Las acciones di rectas incluidas en el cuadro 7-3 se mo-
difica n por reflejos homeostáticos importa ntes, como se seil ala
en el capilulu 6 y se mueSlr:l en la figura 6-7. En seres humanos
el goteo {'ndovcnoso de dosis mínimamente eficaces de acetil-
colina (cumo serían 20 a 50 ).!g/min) causa vasodi]ntación, que
llcasiuna dismin ución dt la prtSión arteri al y suele acompañar-
se UC act:ler<l.ci6n refleja de la frecuencia cardiaca. Dosis mayores
dt dio: ha catecolami na producen bradicnrdia y di.~minu}'en la
"$@señalan sólo Io~ efel:to~ dlrec(o_; pu~n ser imponamella. respu~tal homeo~·
(áticas a dichu acclone'S dilectas <consulta r ~ (6(0).
velocidad de conducción del nudo aurieu!oventricular, además
de la hipotensión.
L1S acciones directas de los estimulantes muscarínicos en el co-
razón incluyen: 1) incremento en la corriente de potasio 01\(,\01))
en las células de los nudos sinoauricular y iluriculoventricular, en
lils células de Purkinjc }' ta mbién en los miocitos au riculares y
 CAPfTUlO ¡fármacos activadores de colinorrcccplOrc5 e inhibldores de colincstcrasa 101

w ntriculares; 2) dism inución de la corriente lenta de calcio al
interior de la célula (l e) en los miocardiocitos, y 3) disminución
de la corriente activada por hiperpolarización (If) que controla
la des polarización d iastólica (fig. 7-4A). Las acciones menciona-
das son mediadas por receptores M 2 y co ntribuyen a lentificar
el ritmo del marcapasos in trínseco. Los efectos 1) y 2) causan
hiperpolarización , acorran la duración del potencial de acción
y disminuyen la contractilidad de células auriculares y ventri-
culares. Como un aspecto anticipable, el bloqueo génico de los
receptores M 1 elimina el efecto bradicárdico de la estimulación
\-agal }' el efecto cronotrópico positivo del carbacol en el rilmo
sinoauricular.
La lentiflcació n direcla de la frecuencia sinoauricular y de
la conducción auriculoventricular que ocasionan los agoniS¡¡IS
muscarínicos por lo común se antagoniza por la descarga sim-
pática refleja, activada por la dismi nución de la presió n artcrial
(ñg. 6-7)_ l a interacción simpática-parasimpática resultante es
compleja porque la modulación muscarínica de las influenc ias
simpáticas se produce por inhibición de la liberación de Ilo r-
adrenalina}' por efectos celulares posunionales. Los receptores
muscarínicos que están presentes en las terminaciones de nervios
parasimpáticos posganglionares permiten que la acelilcoHna li·
berada por mecanismos nerviosos inhiba su propia secreción.
No es necesario que los receptores muscarínicos neuro nales
~ n del mismo subti po que el que poseen las células efectoras.
Por tal razón, el efecto neto en la frecuencia del latido del cora-
zón de pende de las concentraciones locales de! agonista en la
\iscera mencio nada, }' en los vasos y en el nivel de reactividad
refleja.
La inervación parasimpática de las ventrículos es menos ex-
tensa que la de las aurículas; la activació n de los receptores mus-
carfn icos ven triculares causa un efecto fisiológico mucho menor
que el que se observa en las aurículas. Sin embargo. du rante la
estimulació n de nervios simpáticos se manifiestan netamente
los efectos de los agonistas muscarfnicos en la función ven tri-
rular, por la modulación muscarínica de los efectos simpáti cos
(-anragonismo intensificado").
En e! organismo intacto la inyecció n intravascular de ago-
nistas m uscarínkos ocasiona vasodilatación intensa. Sin em·
ba rgo, los primeros estudios en vasos aislados a men udo se-
ñalaron una respuesta cont ráctil a tales agentes. Ahora se sabe
que la vasodilatación inducida por acetilcolina proviene de la
act ivación de los receptores M ! y requiere la presencia de
endotelio intacto (flg, 7-5 ), Los agonistas muscarínicos liberan
fac tor relajante derivado de endotelio, que se ha idenl ificado
como óxido nítrico (NO), proveniente de células cndoteliales.
El :JO se d ifunde a músculo liso adyacente de vasos, en donde
activa la gua nililc iclasa e incremenla el nivel de cCMP, con lo
cual aparece relajación (fig. 12-2). Los vasos aislados p repara-
dos con el endotelio conservado reproducen en forma indefec -
tible la vasodiJatación que se obscrva en el organ ismo intacto.
El efecto relajanle de la acetilcolina fue máximo cllando hubo
3 x 10- 7 M (fig. 7-5), Ydesa parec ió cuando no se con tó con en-
dotelio y acetilcolina; en concentraciones mayores de 10-7 ;\1,
originó con tracc ión. lo anterior fue consecuencia del efecto
di recto de la acetilcolina en músculo liso vascular, en el cual la
activación de los receptores :'v1 J esti mula la producción de 1PJ Y
libera calcio inlnlcelular.
Los nervios del sistema autóno mo regulan el lona de arteriolas
coronarias. L.l. acetilcolina liberada de los nen'Íos parasimpáticos
posganglionarcs relaja e! músculo liso de tales arteriolas a través
de la vía de NOlcGMP en los seres humanos, como se describió
en párrafos an teriores. El daño al endotelio, como se obselVil en
la ateroesclerosis, elimina dicha acción, y la acetilcolina puede
contraer el m(lsculo liso en arterias y originar vasoconstricción.
El músculo estriado recibe impulsos de nervios vasodilatadores
colinérgicas simpáticos, pero no se ha corroborado en experi-
mentos la opinión de que en d icho lecho vascular la acetilcolina
cause vasodilatación_ Aún más, las neuronas pueden liberar óxi-
do nítrico}' no acetilcolina_ A pesar de ello, este lecho reacciona
a ésteres collnicos exógenos, por la presencia de receptores M ) en
células de endotelio y de músculo liso.
Los efectos de lodos los ésteres de la colina en elllparato car-
diovascular son similares a los ocasionados por la acet ilcoli na,
pero la gran diferencia reside en su potencia }' d uración de ac-
ció n. Ante la resistencia de metacolina, carbacol y betanecol a
la acción de acetilcolinesterasa, dosis menores administradas
por via endovenosa quizá basten para producir efectos simila-
res a los de la acetilcolina, y es mucho más duradera la acción
de dichos ésteres colinicos sintéticos, Los efectos de gran parte de
los alcaloides parasimpaticomiméticos naturales}' análogos sin-
téticos en el árbol cardiovascular son muy similares a los de la
acetilcolina.
La pilocarpina es una excepción interesante a los plantea-
mientos anterio res. Si se la adm inistra por via endovenosa (un
ejercicio experimental) puede generar hipertensión después de

Sin trotar DeSPUés de t~",:~

~m~;:·"r'~°lr"T-r----!,------J)
e I -6
ACh -8 - 7.5 - 7 -6, 5
~e Aeh
",

-6.5"'",--..,-
NA -8 w NA-8

Tiempo_

FIGURA 7-5 la activación de los receptores musca rínícos de células endoteliales por acción de la acetilcolina (ACh) liber¡¡ el f¡¡c tor relajante de-
rivado del endotel io (óxIdo nitrico), que relaja el múscu lo liso vascular, precontraído por concentraciones de 1IT"M de noradrenalina.la el iminación
del endotelio por frotam iento anu la el efecto relajante y revela la contracción causada por acción directa de la acetilcolina en músculo liso vascular.
(NA, noradrenalina [noreplnefrina]. las cifras denotan la concentración logarítmica aplicada en un punto cronológico.) ICon autorizaci6n de Furchgott RF,
Üw.>dzki N: The obli9b10ry role of endotheliol cells In lh-e relllxalion of ano>rlal smooth mU'iC1e by acttylcholine, Naturt 198O;188:373J
102 SECCiÓN JI Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo
una breve respuesta inicial de hipotensión. El efecto hipertensivo
duradero puede provenir de la descarga ganglionar simpática,
causada por activación de los receptores M 1 de la membrana
celular posganglionar, que cierra los conduclos de potasio y
desencadena potenciales poslsináplicos excitatorios lentos (des-
polarizantes). Dicho efecto, a semejanza del efecto hipotensor,
puede bloquearse po r atrop ina, un antimuscaríni co.
3. Aparato respiratorio. Los estimulantes l11uscarínicos con -
traen el músculo liso del árbol bronquial. Además, reciben esti -
mulllción para que las glándulas de la mucosa traqueobronquial
secreten sus prod uctos. Tal cumbi nación de efectos causa sínto-
mu, en panicul ar en asmáticos. La broncocomlricción ocasio-
nada por agonistas muscarínicos es eliminada en animales con
"geno¡¡blación" en que se ha mutado el receptor M3 ,
4. Vlas gastrointestinales. La administrución de agonista~
muscarínicos, como ocurre en la eHimulación del sistema ner-
vioso pllrllsim pático, incrementa la actividad secretora y moto-
fa de 10$ intestinos. Son estimuladas intensamente las glándu-
las ~a.livale!l y gastricas; la estimulación es menor en d caso de las
glándllltls del páncreas y del intestino delgado. En todas las asas
inTestinales aumenta la actividad peristáltica y se obse rva relaja-
ción de muchos esfínteres. La estimulación de la contracciÓn en
dichos órganos y sistemas comprende la despolarización de la
membrana de las cclulas de músculo liso}' una mayor penetra-
ción de calcio a ellas. Los agonistas muscarínicos no causan con-
tracción del íleon en ratones mutantes que no poseen receptores
M2 y MJ' El receptor MJ es necesario para la activación directa
de la contracción de músculo liso, en tant o que el receptor M2
aminora la síntesis de cAMP y su relajación causada por fárma -
cos sim paticomiméticos.
S. Vías genitourinarias, Los agonistas muscarínicos esti-
mulan el músculo detrusor y relajan el trigono y los músculos
esfínterianos de la vejiga, con lo cual se estimula la micción.
La fu nción de los receptores M2 y M, en la vejiga al parecer es la
misma que tienen en el músc ulo liso de intestino. El útero de
la mujer no es notablemente sensible a la acción de los agonistas
comentados.
6. GI6ndulas secretoras diversas. l os agonistas muscaríni-
cos estimulan la secreción por parte de glándulas sudoríparas
tennorreguladoras, lagrimales y nasofaríngeas.
7. Sistema nervioso central, El sistema recién mencion ado
contiene receptores muscarinicos r nicotínicos; el encéfalo tiene
un número relativamente mayor de sitios muscarinicos y la mé-
dula espinal muestra preponderancia de sitios nicot ín icos. Las
acciones fisiológicas de los receptores mencionados se exponen
en el capítulo 21.
En el sistema nervioso central se han detectado cinco subti -
pos de receptores muscarinicos. Las acciones de M 1 a MJ se ana-
lizaron por medio de experimentos en ratones con genes inac-
tivados. El subtipo MJ se expresa en forma abundante en zonas
encefálicas que intervienen en las funcio nes cogn it ivas. Los "ge-
nes inaclivados" de los receptores f\\ se acompañaron de plasti-
cidad neuronal deficiente en el prosencéfalo, r la pilocarpina no
induj o convulsiones en los ratones mutantes (en cuanto a Mi) '
Los dtctos de la oxotren1orin a, agoni~ta mu ~cn rinico sintético,
en d sistema nervioso central (temblor, hipotermia}' antinoci·
ceiXión) desaparecieron en ratones con receptores Ml mutados
pIJt lII~c;J.n islllos hOlllOcigotos. Los animales sin los receptores
Ml , en particular los del hipotálamo, tuvi eron menor apetito }'
dism inución de la masa grasa corporal.
A pesar de que fue menor la proporción entre receptores ni-
cotínicos y muscarln icos, la nicotina y la lobelina (fí g. 7-3) ejer-
cen efectos importantes en el tallo encefálico y la corteza cere-
bral. La activación de 105 receptores nicotlnicos se produce en
loci presinápticos y posts inápticos. Los receptores nicotínicos
pr'esinápticos permiten que la acetilcolina y la nicotina regulen
la liberación de algunos neurotransmisores (gl utamato, seroto-
nina, CABA, dopAmina y noradrenalina). La acetilcol ina regula
la liberación de no radrenalina por medio de los receptores a3~4
en el hipocampo e inhIbe la liberación de acetilcolina desde neu-
ronas en el hipocampo y la corteza. El oligómero 04132, que es
el receptor nicotínico más abundante en el encéfalo, tiene una
enorme afinid ad por el agonista. La exposición po r largo tiempo
a la nicotina intensifica la unión del agonista de gran afinidad
y ello permite una liberación mayor de dopam ina en el sistema
mesolúnbico. Según expertos, dicho efecto contribuye a la ac-
ci6 n a1ertadora leve y la propiedad de '"'originar adicció n ~ por la
nicotina que se absorbe del tabaco. Cuando son elim inadas en
experimentos de reconstitución las subunidades ~ l' la unió n a
acetilcolina disminuye y lambiénla liberación de dopamina. La
nicotina, en conccntraciones altas, indu ce tcmblor, emesis}' es-
timulación del centro respiratorio; en niveles aun más altos, cau-
sa cOIl\'ldsiones que pueden culminar en coma letal. Los efectos
letales en el sistema nervioso central y el hecho que la nicotina
se absorba fácilm entc. son el fundamento del uso de dicho alca-
loide como insecticida.
8. Sistema nervioso periférico. Los ganglios del sistema autó-
nomo son sitios importantes de acción sin áptica nicotínica. Los
agentes nicotínicos incluidos en la figura 7-3 causan activación
extraordinaria de los receptores de igual nombre y desencadenan
potenciales de acció n en neuronas posganglionares (rig. 6-8). La
propia nicotina tiene una afi nidad un poco mayor por los recep-
tores neuron ales que por los nicotínicos de músculo estriado.
La acción es igual en ganglios parasimpáticos }' en los simpáti-
cos. Por lo comentado, la respuesta inicial suele semejarse a la
descarga simultánea de los sistemas nerviosos parasimpático y
simpático. En el caso del aparato cardiovascular, los efectos dc la
nicotina son de modo principal simpaticomiméticos. La inyección
parenteral de nicotina causa hipertensió n extraordinar ia; pue-
de haber alternancia de taquicardia sim pática, con bradicardia
mediada por descarga vagal. En el tubo digestivo y vías urinarias
los efectos en gran medida son parasimpaticomiméticos: se ob-
servan comúnmente náuseas, vómitos, diarrea y expulsión de
ori na. La exposición duradera puede ocasio nar bloqueo despo-
lari7.a nte de los ganglios mencionados.
En las termi naciones nen'Íosas sensitivas están presentes re-
ceptores nicotinicos neuronales, en particular de nervios aferen-
tes en arterias coronarias y en los corpúsculos carotídeo yaórti-
co, y también en células gló micas de este último corpúsculo. La
activación de los reccplores por estimulantes nicotínicos y de
los receptores muscarlnicos en las células glóm icas por estimu-
lantes muscarínicos, dcsencadena respuestas bulbares complejas
que incluyen alteracio nes resp iratorias y descarga vaga!.
9, Unión neuromuscular. Los recepto res nicolínicos en el apa-
rato de la lámina terminal neuromuscular son sim ilares pero no
idénticos a los que es¡¡'m en los ganglios del sistema autónomo
(cuadro 7-1 ). Los dos tipos reaccionan a la acelilcolina y a la
nicotina. (Sin embargo, como se seilala en el capít ulo 8, hay
 CAPITULO 7 Fármacos activadores de colinorreccplorcs e inhibidores de colineslern5a
diferencias necesarias en las estructuras de los receptores para
que actúen los fármacos que producen bloqueo nicotínico.)
Cua ndo se aplica en forma d irecla un agonista nicotínico (por
ion toforesis o por inyección endoartcrial) surge despolarización
inmediata de la lámina terminal, ca usada por u n incremento en
la permeabilidad a iones de sodio y potasio. La respuesta con-
tráctil varía desde fascicula ciones desorganizadas de unidades
motoras independientes, hasta la conlracción potente de todo el
FARMACOLOGiA BAslCA DE LOS
PARASIMPATICOMIM~TICOS DE ACCIÓN INDIRECTA
Las acciones de la acetilcolina liberada en los nervios motores
de tipo autónomo y somático quedan anuladas por la hidrólisis
enzimática de su molécula. La hidrólisis se produce por acción
de la acetilcolin esterasa, presente en grandes concentraciones en
la sinapsis colinérgica. Los parasimpaticomiméticos de acció n
indi recta ejercen su efecto principal en el sitio activo de d icha
enzima, si bien algunos también lienen acciones directas en
los receptores nicotínicos. Las diferencias principales ent re los
miembros del grupo son de índole química y fa rmacocinética,
dado que sus propiedades farma codinámicas son prácticamente
idé nticas.
Aspectos bioquímicos y farmacocinéticos
A. Estructura
Existen tres grupos químicos de los inhibidores de co[inesteraS3:
1) alcoholes simples (sencillos) que tienen un grupo de amon io
cuaternario, como el edrafoniO; 2) ésteres de ácido carbámico de
alcoholes que tienen grupos de amo ni o cuat ernario o terciario
Neosttgmina
o
H,e
"- N - e11 - O
H'/
N N
I I
eH,
Ftsostlgmina
FIGURA 7-6 lnhibidores de colinesterasa. La neostigmina es et ejemplo del ¡{pico éster, compuesto de ácido ca rbámico ([lJ) y un fenol que posee
un grupo de amonio cuaternario ([2J). La fisostigm ina, carbamato naturat. es una amina terciaria. El edrofonio no es un éster. pero se une al sitio activo
de la enzima.
103
músculo, y ello depende de la sincronización de la despolariza-
ción de láminas terminales en todo el músculo. Los agentes nico·
tínicos despolarizan tes que no se hidroliz.an con rapidez (corno
la propia nicoti na) hacen que surja en forma rápida el bloqueo
de despolarización; el bloqueo de la transmisión persiste incluso
después de repolarizar la membrana (situación que se expone en
más detalle en los capítulos 8 y 27); esta última fase del bloqueo
se man ifiesta por parálisis Ilácida en el caso de músculo estriado.
(ca rbamatos. como la neostigmina), y 3) derivados orgánicos de
,icidos fosfó ricos (organo fosforados, como el ecotiofalo). En la
figu ra 7·6 se incl uyen ejemplos de los primeros dos grupos. El
edrofonio, la neostigmina y la piridostigmina son agen tes si n·
tét icos de amon io cuaternario que se utilizan en medicina. La
fisos tigmina (eserina) es una amina terciaria natural de mayor
liposolubilidad. que también se utüiza en terapéutica. El carbaril
es miembro típico de un gran grupo de insecticidas de carbamato,
creado para tener un a enorme Iiposolubilidad y, con ello, hacer
que la absorción po r el in secto y la distribución en su sistema
nervioso central sean muy rápidas.
En la figura 7-7 se incluyen algunos de los 50 000 productos
organofosforados. Muchos de los productos de esta categorfa (el
ecotiofato es la excepción) son líquidos fuertemente liposolu·
bies. El ecotiofato, derivado tiocolinico tiene utilidad en seres
humanos porque posee u na duración muy larga de acción pro-
pia de otros o rganofos forados, pero es más estable en so lución
acuosa. El somán es un "gas neurotóxico" extraordinariamente
potente. El paratión y el malatió n son profármacos tiofosforados
(fosfato que contiene azufre); originalmente son inactivos, pero
Carbarll
Edrofonlo
104 SECCIÓK 11 Fármacos que actúan I."n el sisll."ma nervioso autónomo

CH3CH3
o I I O
HsC2 - O,11 + / CH3 H3C - C-CH- 0 11:
/ P -;- S - CH 2 -CH2 - N - CH 3 I :::P"':-F
HsC2 - 0 ,
.
....... CH 3 CH 3 H3 C !
Ecoliofal o Soman

SC
H 2 - O '/ IT
HsC2 - O
P- O O" _
NO, • - O'
- O/
R
P.....:
,, O -<
Paratión Pafsoxón

s O O
H 3C - 0, 1I I! ,11 :
H 3C-0 I
/ P -S -CH - C-0-C2Hs -

11
O
- + / p ~S-

CHZ - C-O- C2HS

Mslst lón Malaoxón

FIGURA 7~7 Estructura de algunos inhlbldores colinesteriisicos de organofosforados . Las líneas de guiones señalan el en lace que es hid rollzado
al unirse con la enzima. Los enlaces de ésteres sombreados rep resen t an los puntos de destoxicad6n de la molécula en mamíferos y aves.

se transforman en derivados fosforados en los animales y phllllas converti rlos en sus análogos oxigenados (fig. 7-7), fenó meno
y se uti1i7.an como insecticidas. que se produce con gran rapidez en los insectos y los vertebra-
dos. El malatión y otros pocos insecticidas organofosforados
B. Absorción, distribución y metabolismo también se metabolizan de manera rápida por otras vías hasta
llegar a ser productos inactivos en aves y mamíferos, pero no en
Como aspecto predecible, es muy pequeña la absorción de los
insectos; de ese modo, se considera que tales agentes tienen su-
carbamatos cuaternarios en las conj untivas, piel y pulmones,
porque su carga permanente los torna relativamente lipoinso-
lubles, De este modo, se necesitan dosis mucho mayores para la
ingestión que para la inyección parenteral. La distribució n en el CUADRO 7-4 Uso s terapéuticos y duración de acción
sistema nervioso central es insignifi cante. A diferencia de ello, de los inhibido res de colinesterasa
la fi sostigm ina se absorbe perfectamente desde todos los sitios
Duración
y puede aplicarse en fo rma local en el ojo (cuadro 7-4). Se dis-
aproxi mada
tribuye en el sistema nervioso central y es más tóxica que los
Usos de acción
carbamatos cuaternarios más polares. Los carbamatos son re-
lativamente estables en solución acuosa, pero pueden ser meta- Al coholes
balizados por esterasas inespecificas en el cuerpo y también por
la coli nesterasa. Sin embargo, la duración de su efecto depende Edrofonio Miastenia grave, SalSm in
en gran medida de la estabilidad del com plejo inhibidor/enzima neo adin~mico, arritmias
(consúltese Mecanismo de acción, más adelante), y no por me-
tabolismo ni excreción. Caroamatos y agllntes similaru
Los inhibidores de colinesterasa organofosforados (excepto el
Neostigmina Miastenia gra ve, O.Sa2h
ecotiofat o) se absorben en forma adecuada desde la piel, pulmo-
neo adin~mico
nes, intestinos y conjuntiva, y por ello son muy peligrosos para
los seres hum anos y muy eficaces como insecticidas. Su estabiJ¡ - Piridostígmina Miastenia grave 3 a6h
dad es relativamente men or que la de los carbamatos cuando se
disuelven en agua, y por tal razón tienen una vida media limi - Fisost igmina Glauco ma O.5a2h
tada en el entorno (en comparación con las otras grandes clases
de in~ecticidas que son los hid rocarburos halogenados como Amben onio Miastenia grave 4a8h
el OOT) . El ecotiofato es muy polar y más estable que muchos
otros organofosforados. Cuando se prepara en solución acuosa Demecario Glaucoma 4a6h
para uso oftálmico consen'a su acti vidad durante semanas.
Orgn nofosfatos
Los imedicidas tiofosforados (paralión, malatióll y com -
pue ~ tos similares) son fuertemente liposolubles y se abso rben
Ecotiofato Glaucoma l00h
con r<'lpid.:'z por todas las vías. r.I organi~mo debe activo.rlos o!
 CAPÍTULO ¡ Fármacos nctjvadores de co!inorreceplorf~ e inhibidores de culincs1l"r;I:;;J
fici ente seguridad (inocuidad) para venderse al publico general.
Por desgracia, los peces no elim inan el malatión y han muerto
grandes cantidades de ellos por el empleo intensivo del agente
en masas de agua y cerca de ellas. Los vertebrados no eliminan
eficazmente el paratión; de este modo, se considera más peli-
groso que el malatión para los seres humanos y el ganado, y en
Estados Unidos no se le expende para uso público general.
Todos Jos organofosforados, excepto el ecotiofato, se distri-
buyen en todas las partes del cuerpo, incluido el sistema ner-
úoso central. Por tal razón, los efectos tóxicos en dicho sistema
constituyen un componente importan te de la intoxicación con
(ajes agentes.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La aceti1colin esterasa es la sustancia a la que se dirige en forma
primaria la acción de tales fármacos, pero también hay inhi-
bición de la butilcolinesterasa . La primera enzima es extraor-
dinariamente activa. En la fase catalítica inicial. la aceti1colina
se liga al si tio activo de la enzima y se hidroliza, con lo que se
gen era coli na libre)' la enzima acetilada. En la segu nda etapa
se rompe el en lace covalente de acetilo/enzima, con la adición
de agua (hidratación). Todo el proceso se produce en 150 mi-
crosegundos.
Todos los inh ibidores de colinesterasa incrementan la con-
centración de acetilcolina endógena al nivel de los colinorrecep-
tares, al inhibir la acetilcolinesterasa. Sin embargo, los detalles
moleculares de su interacción con la enzima varían con base en
la prese ncia de los tres subgrupos químicos mencionados.
El primer grupo, del cua l es ejemplo el edrofonio, consis-
te en alcoholes cuaterna rios. Los agentes se unen de manera
reversible por mecanismos electrostáticos y por enlace de hi-
drógeno al sitio activo, y ello evita el exceso de acetilcolina.
El co mplejo enzimalinhibiclor no incluye un enlace covalente,
y como consecuencia dura poco (2 a 10 min). El segundo gru-
po co nsiste en ésteres de carbamato, como la neostigmi na }' la
fisostigmina. Dichos agentes muestran hidrólisis en dos fases
(en secuencia), análoga a la descrita en el caso de la acetilcolina.
Sin embargo, el enlace covalente de la enzima carbamoi/ada es
mucho mas resistente al segundo proceso (hidratación), y esta
fase, por consiguiente, es duradera (30 min a 6 h). El tercer
grupo comprende los organofosforados. Ellos también pasan
inicial mente por la unión y la hidrólisis por parte de la enzima,
con lo cual surge un sitio activo fosforilado. El enlace covalen-
te fósfo ro-enzima es muy estable y muestra hid rólisis en agua
~n un lapso de cien tos de horas. Después de la fase inicial de
unión/hidrólisis el complejo de enzima fosfofilada puede pasar
por una etapa llamada envejecimiento. Este último al parecer
comprende la rotura de una de las uniones de oxígeno/fósforo
del inh ibidor y refuerzo de la unión fós foro/enzima. La rapidez
~n el envejecimiento varía con el compuesto organofosforado
particular. Por ejemplo en el caso del somán, agente quími-
co bélico, el envejecimiento se produce en 10 min, en tanto
que con el agente VX, es de 48 h. Si se administra antes del
envejecim iento, los nucleófilos potentes como la pralidoxima
pueden romper el enlace fósforo/enzima }' ser utilizados como
"regeneradores de colinesterasa", yen caso de intoxicación con
insecticidas organofosforados (cap. 8). Una vez que se produjo
el envejecimiento el complejo enzima/inhibidor se torna más
------------ .
105
estable y es mas difícil su separación o desdoblamiento incl uso
con compuestos de regenerador oxímicos.
A veces se conoce a los inhibidores de o rganofosforados como
inhibidores de colinesterasa "irrcversibles y se considera que son
D
,
~ reve rsibles" el edrofon io y los carbamatos porque muestran no-
tables diferencias en la duración de su acción. Sin embargo, los
mecan ismos molecula res de acción de los Ires grupos no permi-
ten esta descri pción simplista.
B. Efectos en órganos y sistemas
Los efectos fa rmacológicos más notables de los inhibidores de
colinestcrasa se localizan en el aparato cardiovascular y tubo di-
gestivo, los ojos y las uniones neuromusculares en músculo es-
triado (como se describió en el caso clínico). La acción primaria
es amplificilr las actividades de la acetilcolina endógena y por tal
razón los efectos son similares (no siempre idénticos) a los de los
agonistas parasimpaticom iméticos de acción directa.
1. Sistema nervioso central. En bajas concentraciones, los
inhibidores liposolubles de colinesterasa permiten la activa-
ción difusa en los trazos electrocncefalográficos y una respues-
ta subjetiva de "alerta". En concentraciones mayores originan
convulsiones generalizadas a las que pueden seguir coma y paro
respiratorio.
2. Ojos, vios respiratorias y urinarias, tubo digestivo. los
efectos de los inhibidores de colinesterasa en los órganos men-
cionados. todos inervados en forma satisfactoria por el sistema
nervioso parasimpático, desde el punto de vista cualitativo son
muy semeja ntes a los efectos de los parasimpaticomiméticos de
acciÓn directa (cuadro 7-3).
3. Aparata cardiovoscular. Los inhibidores de colinesterasa
intens ifican la actividad en los ganglios simpaticos y parasim-
páticos que env(an fibra s al corazón yal nivel de los receptores
acetilcolinicos en las células neuroefectoras (músculos cardiaco
y liso en vasos) que reciben fib ras colinérgicas.
En el corazón, predominan los efectos en el componente
parasimpático. De ese modo, los inhibidores de coli nesterasa, el
edrofonio, la fisostigm ina o la neostigmina remedan los efec-
tos de la activación vagal en el corazón. Se producen efectos
cronotrópicos, dromotrópicos e inotrópicos negativos y dismi-
nuye el gasto cardi:lco; este último fenómeno es atribuible a la
bradicardia, a la menor contractilidad de aurículas, y a la mo-
derada reducción de la contractilidad del ventrículo. El efeclO
redén mencionado surge como consecuencia de la inhibición
de la liberaciÓn de noradrenali na (al nivel preunional) y lam -
bién por inhibición de los erectos simpáticos celulares al nivel
posun ional.
Los inhibidores de colineslerasa ejercen efectos mínimos por
acción directa en el múscu lo liso vascular, porque muchos le-
chos vasculares no poseen inervación colinérgica (la excepción
son los vasos coronarios). En dosis moderadas, los inhibidores
de colinesterasa incrementan la resiste ncia vascular sistémica y
la presión arterial, que se inicia en los ganglios simpáticos en el
caso de compuestos de nitrógenos cuaternarios y también en los
centros simpáticos cen trales en el caso de agentes liposolubles.
La atropina, que acllla en los sistemas nerviosos central y perifé-
rico impide el incremento de la presión arterial y el aumento de
las co ncentraciones plasmáticas de noradrenalina.
Por todo lo expuesto, los erectos cardiovasculares netos de
dosis moderadas de inhibidores de colincsterasa consisten en bra-
 106 SECCIÓN n Fármacos que actl'Jan en el sistema nervioso autónomo
dicardia leve, disminución del gasto cardiaco e incremen to de la
resistencia vascular que culmina en aumento de la presión artedal.
(Por todo lo comentado, en sujetos con enfermedad de Alzhei-
mer, que tienen hipertensión y reciben inh ibidores de colines-
terasa, es necesaria la medición constante de la p resión arterial
para ajustar el tratamiento antihipertensivo.) Si se utilizan dosis
tóxicas y grandes de inhibido res de colinesterasa, surge bradi-
cardia intensa, disminuye en grado significativo el gasto cardiaco
y ocurre hipotensión .
4. Unión neuromuscular. Los inhibidores de colinesterasa
ejercen efectos terapéuticos y tóxicos importantes en la unión
n ('uromuscular de músculo ('striado . Las concentraciones
p('queñas (terapéuticas) prolongan e intensifican en forma
moderada las acciones de la acetilcolina liberada de manera
fisiológica; ello illtensillca la palencia de la contracción. en
_ FARMACOLOGíA CLíNICA DE LOS PARASIMPATICOMIMÉTICOS - - - ._- -
Los principales usos terapéuticos de los parasimpaticomiméticos
se centran en enfermedades de los ojos (glaucoma, esotrapia por
acomodac ión) ; tubo digestivo y vías urinarias (atonía posope-
ratoria, vejiga neurógena), la unión neuramuscular (miastenia
grave, parálisis neuromuscular inducida por curare), y en raras
ocasiones e! corazón (algunas arritmias auriculares). A veces se
utilizan los inhibidores de colinesterasa para tratar la sobredosis
de atrop ina. En in dividuos con Alzheimer se han utilizado algu-
nos inhibidores nuevos.
Usos cl ínicos
A. Los ojos
El glaucoma es una enfermedad caracterizada por mayor ten-
sión dentro del ojo. Los estimulantr;s muscarínicos y los inhi-
bidores de colinesterasa aminoran dicha tensión al contraer el
corpúsculo ciliar y facilitar la salida de humor acuoso a través
de! conducto de Schlemm y tal vez al aminorar la rapidez de su
secreción (fig. 6-9). En épocas pasadas se trataba al glaucoma
por medio de agonistas directos (pilocarpina, metacolina o car-
bacol) o inhibidores de colinesterasa (fisostigmina, demecado,
ecotiofato e isoflurofato). En caso del glaucoma crónico los fár -
macos comentados se sustituyeron en gran medida por bloquea -
dores ~ tópicos y derivados de prostaglandinas.
El glaucoma de ángulo agudo es ulla urgencia médica que
al inicio se trata con fármacos, pero casi siempre requiere ci-
rugia para su corrección permanente. El tratamiento inicial
suele incluir una combinación de un agonista muscarínico
directo y un inhibidor de colinesterasa (p. ej .. pilocarpina y
fisostigmina), al igual que otros fármacos. Una vez controlada
la tensió n intraocular y disminuido el peligro de pérdida de la
visión se prepara al enfermo para cirugía correctiva (iridecto-
mía). El glaucoma de ángulo abierto y en algunos casos el glau -
coma secundario son cuadros crónicos en que no es posible
recurrir a la corrección quirúrgica tradicional, si bien algunas
técnicas nuevas de láser ~on útiles. Otros tratamientos del glau-
coma SI;; des¡;;rihel1 el1 el re¡;;uadro, Tratamiento del glaucoma,
<:"11 el capítulo 10.
particular en m úsculos debilitados por agentes de bloqueo
neuromusculares curariformes o por la miastenia grave. Con
concentraciones mayores, la acumulación de aceti1colina pue-
de culminar en fibrilación de fibras musculares. También es
posible que haya descarga antidrómica de impulsos de la neu -
rona m otora, con lo que ocurren fasciculac iones que abarcan
toda la unidad motora. Con la inhibición profunda de la ace-
l'ilcolinesterasa surge bloqueo neuromuscular despolarizante
y después de éste aparece una fase de bloqueo no despolari-
zante como la que se observa con la succinilcolina (cuadro
27-2 y figura 27-7) .
Algunos inhibidores colinesterásicos del tipo de los carba-
matos cuaternarios como la neostigmina tienen además un
efecto agonista nicotínico directo en la unión neuromuscular;
éste puede contribuir a la eficacia de tales agentes para tratar
la miaSlenia.
En ocasiones se diagnostican y tratan con agonistas parasim-
paticomiméticos casos de esotropia por acomodación (estra-
bismo causado por error de acomodación hipermétrope). Las
dosis son semejantes a las utilizadas en el glaucoma, o incluso
mayores.
B. Tubo digestivo y vías urinarias
En trastornos clínicos con depresión de la actividad del músculo
liso sin obstrucción, pueden ser útiles los fármacos parasimpa-
ticomiméticos con ('fectos muscarínicos diredos o indirectos.
Los cuadros en cuestión incluyen el íleo posoperatorio (atonía o
parálisis del estómago o los intestinos después de manipulación
quirúrgica) y el megacolon congénito. Después de la operación
o del parto puede surgir retención de orina, o ser consecuencia
de daño o enfermedad de la médula espinal (vejiga neurógena).
Los parasimpaticomiméticos tam bién son útiles para intensi-
ficar el tono de! esfínter esofágico inferior en individuos con
esofagitis por reflujo. De los ésteres colínicos, e! betanecol es el
más utilizado para los trastornos mencionados. En el caso de
problemas gastrointestinales por lo común se administra por
vía oral en dosis de lOa 25 mg tres a cuatro veces al día; en per-
sonas con retención urinaria se puede aplicar por vía subcutá-
nea en una dosis de 5 mg y repetirla a los 30 min, si es necesario.
Entre los inhibido res de colinesterasa, la neostigmina es la más
utilizada para dichas aplicaciones. En caso de íleo paralítico o
atonía de la vejiga se puede administrar por vía subcutánea di-
cho fármaco en una dosis de 0.5 a 1 mg. Si es posible que el pa-
ciente ingiera la neosti gmi na se administra por vía oral en una
dosis de 15 mg. En todas las situaciones comentadas e! clínico
debe tener la certeza de que no existe obstrucción mecánica al
flujo de salida, antes de usar el parasimpaticomimético. Por lo
demás, e! medicamento puede exacerbar el problema e incluso
culminar en perforación como consecuencia de! incremento
tensional.
Desde hace tiempo se ha utilizado a la pilocarpina para acre-
centar la secreción de saliva. La cevimelina, derivado quinucli-
dínico de la acetikolina, es el nuevo agonista muscaríníco de
acción directa utilizado para tatar la xerostomí<l que es parte del
 CAPfT ULO 7 Fármacos activadores de colinorreceplores e inhihidores de co li n e~lo:ril S¡\
sínd rome de Sjogren y la causada por daño posradiación de las
glánd ulas salivales.
C. Unión neuromuscular
La miasten ia grave es una enfermedad auloinmunitaria que afec -
ta las uniones neuromusculares de músculo estriado. En ella. se
producen anticuerpos contra la principal regió n in munógena
que está en las subun idades a l del complejo del receptor/con-
ducto nicolínico. Se detectan anticuerpos en 85% de los sujetos
con miastenia; dichos anticuerpos disminuyen la función del
receptor nicolÍnico al: 1) establecer enlace con los receptores,
proceso qu e estimul a su internalización y degradación; 2) ori-
ginar lisis de la membrana postsináptica, }' 3) unirse al receptor
nicotínico e inh ibir su fun ción. Entre los signos frecuentes se
;:ncuentran ptosis, di plopía, y dificul tad para hahlar y deglutir,
así como debilidad de extremidades. La enfermedad grave pue-
de afectar todos los músculos, incluso los que intervienen en la
r;:spiración. El trasto rno se asemeja a la parálisis neurom uscular
prod ucida por la d-tubocurarina y por agentes de bloqueo neu-
rom uscular no despolarizan tes similares (cap. 27). Las personas
con miastenia son muy sensibles a la acción de los fármacos cu-
rarifo rmcs y otros que interfiera n en la transmisión neuromuscu-
lar, como los antibióticos aminoglucósidos.
Los inhibido res de colinesterasa (pero no los agonistas de ac-
ción directa del receptor de acetiJcolina) son bastante útiles para
lratar la miasten ia. Los individuos con miastenia de músculos
extraoculares pueden tratarse con inhibido res de colinestera-
sa solos (fi g. 7-48). Los sujetos que tienen debilidad muscular
mucho más extensa también pueden recibir inmunosupresores
Icorticocsteroides, ciclosporina y azatioprina). En algunos pa-
cientes se hace timectomía; los individuos con ataque muy grave
pueden benefi ciarse de la administració n de inmunoglobulinas
~- de plasmaféresis.
El edrofonio se ut iliza en una prueba diagnóstica de miaste-
nía. Por vía endovenosa se inyecta una dosis de 2 mg después de
medir la potencia muscular "basal" o inicial. Si después de 45 s no
surge reacción alguna se pueden inyectar otros 8 mg: si la per-
sona tiene míastenia grave por lo común surge mejo ría en la
potencia muscular que dura 5 min, en promedio.
El edro fonio también se utiliza para valorar la adecuación del
lratamienlo con inh ibidores de colinesterasa de acción más lar-
ga en individuos con miasten ia. Si se han utilizado dosis excesi-
,-as de tales inhibidores, la persona puede mostrar, como aspecto
paradójico, debilidad, por el bloqueo despoiarizante nicotínico
de la placa moto ra terminal.
Los pacientes de esta catego ría también pueden tener sín-
tomas de estimulació n excesiva de los receptores muscarínicos
¡cólicos abdominales. diarrea, sialorrea, exceso de secreciones
bronquiales, miosis y bradicardia). Dosis pequeñas de edrofo-
nio (1 a 2 mg por via endovenosa) no prod ucen alivio e incluso
pueden empeorar la debilidad si el paciente recibe algún inhi-
bidor de la colinesterasa, en dosis excesivas. Por otra parte, si la
persona mejora co n el edrofonio, se puede incrementar la dosis.
Hay situaciones cHn icas en las que debe diferenciarse un a mias-
tenia grave (crisis miasténica) de un tratamiento excesivo con
fá rmacos (crisis colinérgica); tales casos suelen ocurrir en pa-
cientes con miastenia m u}' grave }' deben tratarse en un hospital
que cuente con medios <!dccuados de apoyo en una situación de
urgencia (p. ej ., respiradores mecánicos).
El tratamiento a largo plazo de la miasten ia grave por lo co -
mún ind ure piridostigmina; otra alternativa es neostigmin a o
107
ambenonio. Las dosis se ajustan hasta niveles óptimos, con base
en los cambios de la potencia muscular. Los fármacos mencio-
nados tienen acción relativamente breve y por ello obligan a ad-
m inistrarlos co n frec uencia (cada 6 h en el caso de piridostigmi-
na y ambeno nio y cada 4 h en caso de neostigmina; cuadro 7-4).
Se cuenta con preparados de liberación sostenida, pero deben
utilizarse sólo por la noche y si son necesarios. Es importante no
utilizar inhibidores de coli nesterasa de acció n prolongada como
los agentes organofosforados, porque las dosis necesarias en esta
enfermedad cambian co n rapidez enorme como para permitir el
control uniforme de síntomas con productos de larga acción.
Si son notables, 105 efectos del tratamiento muscarínico, pueden
controlarse con la administración de productos antimuscaríni-
cos como hl atropina. A menudo surge tolerancia a dichos efec-
tos de los inhibido res de la colinesterasa, de tal forma que no es
necesaria la "dmi nistración de atropina.
El bloqueo neuromuscular suele producirse como complemen-
to de la anestesia quirúrgica}' para ello se utilizan relajantes neu-
romusculares no despolarizantes como el pancuronio y nuevos
fármacos (cap. 27). Después de la cirugía es co nveniente revertir
en for ma inmediata la parálisis farmacológica; ello se logra con
fac ilidad con los inhibidores de colinesterasa, }' en este sentido
los más indicados son la neostigmina y el edrofonio. Para lograr
efecto inmediato se administran por vía endovenosa o intra-
muscular.
O. Corazón
El ed rofonio, inhibidor de colinesterasa, de acción corta, se ha
utilizado para tratar taquiarritm ias supraventriculares. en par-
ticular la taquicardia supraventricular paroxística. En tal situa-
ción se ha sustituido por nuevos fármacos (adenosina y los anta-
gonistas de conductos de calcio, verapamil y diltiazem).
E.lntoxicación por fármacos antimuscarínicos
En niños, la in toxi cación por atropina es letal (cap. 8) yen adul -
tos causa perturb¡¡ciones conductuales graves y duraderas, así
como ¡¡rritmias. Los antidepresivos tridcl icos, si se consumen
en dosis excesivas (a menudo en intentos suicidas), también
originan bloqueo muscarínico profundo (cap. 30). El bloqueo
de receptores muscarfnicos producido por todos los agentes en
cuestión tiene natu ral eza competitiva y puede ser superado si se
incrementa la cantidad de acetilcolina endógena en las uniones
neuroefcctoras. En teoría, cabe recurrir a un inhibidor de coli-
nesterasa para revertir dichos efectos. Para ese fi n se ha utilizado
la fi sostigmina, porque penetra en el sistema nervioso y revierte
los signos centrales y periféricos del bloqueo muscarínico. Sin
embargo, como se describe adelante, la propia fisostigmina pue-
de ocasionar efectos graves en el sistema nervioso central, y por
ello su uso se restringe sólo a pacientes con incremento peligroso
de la temperat ura corporal, o en caso de taquicardia supraven-
tricular muy rápida.
F. Sistema nervioso central
La tacrina es un medicamento con accio nes anticolinesterásicas
y colinomiméticas de otro tipo, que se ha utilizado para tratar
las forma s leves o moderadas de la enfermedad de Alzheimer.
La eCicacia del fá rmaco es poca y es notable su efecto tóxico en el
hígado. Los inhibido res más selectivos de la acetikolinesterasa
son el donepezil, galantamina }' rivastigmina, productos nuevos
que al parecer brindan el mismo beneficio clínico pequeño que
108 SECCIÓK JI fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo
la tacrina para tratar la disfunción cogn itiva en sujetos con la
enfermedad mencionada. El donepeúl puede admini strarse una
vez al día, porque su vida media es larga y no m uestra los efectos
hepatotóxicos propios de la tacrina. Sin embargo, no hay repor-
tes de estudios donde se comparen los dos fár macos nuevos, con
este ú ltimo medicamento. Los fármacos en cuestión se incluyen
en el capitulo 60.
Efectos tóxicos
La copocidad tóxica de los estimulantes colinorreceptorcs varía
enormemente con base en su absorción, acceso al sistema ner-
\'¡oso cenlrnl y rnclrlho!ismo.
A. Estimulantes muscarínicos de acción directa
Pármacus como la pilocarpina y los ésteres de colin a causan sig-
110S prededble~dt' exceso mw;carínico si se administran en dosis
excesivas; tales efectos comprenden náuseas, vómitos. d iarrea.
urgencia pamla micdó n.sialorrea, hiperhid rosis, vasodila tación
cutánea y constricción brolllluial. Tod Q.~ 1m efectos son bloquea-
dos en forma mmpditiva por la atropina y sus congéneres.
Algunas setas, en particulur las del genero bwcybe, contienen
alcaloides mu sca r ¡ilico~. Su ingestión o rigi na los signos típicos
de exceso mUSGlrínico. en 15 a 30 m ino que son muy molestos,
aunq ue nl ra ve7, letales. El tratamiento incluye 1 a 2 mg de atro-
p ina por vía parenteral (AmalJ ira muscaria, la fuente original de
la muscarina contiene cantidades pequeilÍsimas de dicho alca-
lOide).
B. Estimulantes nicotrnicos de acción directa
La nicotinil constituye la única causa m ás común de este tipo
de intoxicación (la toxicidad por vareniclina se expone en otros
apartados de este capitulo). Los efectos tóxicos agudos de dicho
alcaloide son perfe<:tumente defi nidos, pero menos importa ntes
que los efectos a largo plazo propios dct tabaquismo. Además
de [os productos de tabaco, la nicotin<l también se utiliza en in·
secticidas.
,. Efectos tóxicos agudos. La dosis letal de nicotina es de
unos 40 mg o una gota de líquido puro; eS la cantidad del al-
caloide que está en dos cigarrillos corrientes. Por fortuna, gran
parte de ella en los cigarrillos se destruye al quemarse o es_ H
capa" con el humo "latt ral". La ingestión de insecticidas con
nicotina o de tabaco por parte de lactantes y niños suele con -
ti nuarse de vómitos, lo cual limita la cantidad de alcaloide abo
sorbido.
Los efectos tóxicos de una gran dosis de nicotina son "exten-
siones" simples de los efectos descritos. Los más peligrosos son:
I) acciones de estimuladón central que originan convulsiones y
pueden e\'olucionar al coma y paro respiratorio; 2) despolariza-
ción de la placa terminal motora de músculo estriado que puede
ocasionar bloqueo por despolarización y parálisis respirato ria, y
3) h ipertens ió n y arritmias cardiacas.
El tra tamiento del nicotinismo agudo en gran medida es sin-
tomático. El exceso muscarln ico que es consecue ncia de estjmu-
lación del ganglio parasim pático se puede controlar con atropina.
La cstimulación del sistema nervioso cen tral suele tra tarse con
•.mticoLlvuhivos parclltcrillcs como el dlo zepam . El hlnqul:o ne u-
romu scu l~r!'lú reacciono (l In fnrmacoterllpia y pueul: obligar a
la wntllAdón mecánica.
Por fo rtuna, la nicotina se rnetilboliza y excreta con rapidez
relativa . El individuo que vive las primeras 4 h, por 10 común se
recupe ra del todo si no han surgido hipoxia n i da ño encefálico.
2. Efectos tóxicos de la nicotina a largo plazo. No se conocen
en detalle los costos del tabaquismo en la salud de los fumado·
res y las pérdidas socioeconómicas para el público en general. Sill
em.bargo, en Estados Unidos la Notificación dd Director Sanitario
sobre la Promoci6n de la Salud y Prevención de Enfermedades en
1979 señaló que "sin duda alguna el tabaquismo (fumar cigarrillos)
es la mayor causa evitable de enfermedad y muerte prematura",
declaración que se corroboró y reforzó por datos de in numerables
estudios ulteriores. Por desgracia, el hecho de que la más impor.
tan te de las enfermedades a causa dd tabaquismo comience en
forma tardía disminuye los incentivos "de salud" del aba ndono
del tabaquismo.
Sin duda, la capacidad de adicción que generan los cigarrillos
guarda relación directa con su contenido de nicotina. No se sabe
el grado en que ésta contribuye a otros efectos adversos y proba-
dos del tabaquismo a largo plazo. Es muy probable que la nico-
tin,l contribuya al mayor peligro de vasculopatía y muerte súbita
de origen coronario, que surge con el tabaquismo. Asimismo,
la nicotina probablemente contribuye a la elevada incidencia de
recidivas de ókera en fumadores con óleera péptica.
Se conocen algu nas e~t ra tegias para auxiliar al individuo a
interrumpir el tabaq uismo. Una de ellas es la administración de
n icotina como reposición en forma de chicle, parche transdér·
mico, nebul ización nasal o inhalado r; la posibilidad de que se
abuse de éstas es mínima y ron eficaces en personas motivadas
para abandonar la adicción. Su acción proviene de la absorción
lenta de nicotina que ocupa los receptores 0.41}2 en el sistema
nervioso central y disminu ye el deseo de fuma r, y las sensacio·
nes satisfactorias que conlleva tal acto.
Otra estrategia es el uso de la varenic1ina. fármaco de apro-
bación recientc, muy eficaz para la interrupción del tabaquismo.
Es un producto sintético con una acción agon ista parcial al nivel
de los receptores nicotínicos 0.4p2. Posee también propiedades
antagonistas, que persisten gracias a su vida media larga; ello im ·
pide el efecto estimulante de la nicotina en los recepto res Ct4~2
presinápticos, que origina liberación de dopamina. La eficachl
de la vareniclina es superior a la del bupropión, un antidepresivo
(cap. 30). Sin embargo, su uso se ve limitado por manifestacio-
nes como nauseas e insomnio y por exacerbación de cuadros
psiquiátricos que incluyen ansiedad y depresión. Algunos pa·
cientes han señal:ldo ideas suicidas.
C.lnhibidores de colinesterasa
Los efectos tóxicos agudos de Jos inhibidores de la colinesterasa
como los de agentes de acción direc ta, son extensiones directas de
sus acciones farmacológicas. El origen principal de estos prohle·
mases el empleo de plaguicidas en la agricultura y en el hogar. En
Estados Unidos se cuenta con unOS 100 productos o rganofosfora-
dos y 20 inhibidores de colinesterasa de tipo carbamato en forma
de pesticidas y vermífugos para uSO veterina rio. Tales inh ibidores
utilizados en agricultura pueden originar síntomas de aparición
lenta o rá pida, como se describió en el caso clín ico, y que persis-
ten durante días. Los in hibidores de colinesterasa utilizados como
agentes químicos bélicos (somán, sarin, VX) inducen rápidamente
sus efectos por sus grandes concentraciones presentes.
Es importante que el clínico identifique y trate en forma
inmediata los signos de intoxiCación aguda si la persona tuvo
 CAPiTULO í Fármacos a<:tivadores de coHnorrcceptores e inhibidorcs de colinesterasa
exposición intensa. Los signos iniciales predominantes son los
del exceso mu !>Carínico: miosis, sialorrea, hiperhidrosis, cons-
tricción bronquial, vómito y diarrea. La afección del sistema
nervioso central (pertu rbaciones de la esfera cognitiva, convul-
sionesy coma) pOf lo común aparecen a muy breve plazo, acom-
pañados de efectos nicotínicos periféricos, en particular bloqueo
neuromuscular despolarizan te. El tratamiento siempre incluye:
1) conservación de los signos vitales; puede haber deterioro, en
particular, de la resp iración ; 2) descontaminación para evitar
absorción ulterior; para ello se necesita elim inación de todas las
ropas y lavar la piel en caso de exposición a polvos y sustancias
atomizadas, y 3) aplicación parenteral de atropina en grandes
dosis, con la frecuen cia necesaria para controlar los síntomas del
exceso muscarínico. El tratamiento a menudo incluye la admi-
nistración de pmlidoxima, como se describió en el capítulo 8, y
la de benzodiazcpinas para combatir las convulsiones.
Se han creado medidas preventivas contra los inh ibidores
de colinesterasa utilizados como agentes químicos bélicos, para
proteger a soldados y civiles. Se suministra al personal jeringas
de autoinyección que contienen un carbamalO, la piridostigmi-
na y la atropina. La piridostigmina es el fármaco que protege en
~ta situación y, al unirse previamente a la enzima, impide la
109
unión de los agentes organofosforados, y de este modo, evita la
inhibición duradera de la colinesterasa. La protección se limita
al sistema nervioso periférico, porque la piridostigmina en rea-
lidad no penetra en el sistema nervioso centraL La inhibición
enzimática de dicho fármaco desaparece en término de horas
(cuadro 7-4), lapso que permite eliminar del cuerpo al agente
organofosforado.
La exposición a largo plazo de algunos organofosfo rados,
que incluyen algunos de los inhibidores de colinesterasa con
tal propiedad, origina neuropatlas tardías, vinculadas con la
desm ielinización de los axones. El prototipo de esta clase es
el fosfato de triortocresilo, aditivo de aceites lubricantes. Sus
efectos no son causados por inhibición de la colinesterasa.
sino más bien por inhibición de una esterasa ("blanco" neu -
ropático) (NTE), cuyos síntomas (debilidad de extremidades
escapulares y pélvicas e inestabilidad de la marcha) aparecen
una a dos semanas después de la exposición. Otro cuadro de
efecto tóxico en nervios, llamado síndrome in termedio, surge
uno a cuatro días después de la exposición a insecticidas orga-
nofosforados. También se caracteriza por debilidad muscular;
se desconoce su origen, pero al parecer depende de inhibición
de la colinesterasa.
110 SECCiÓN 11 Fármacos que actUan en el siSlema nervioso aulónomo

i :,';" ,h· , ,', Fi-';;.'",''·:,:,'~'i:i,';;::~:, :;, , ':,','.',','.':: ,:""",,'"",'(,','-,:''. . ','.'.-" ,..,"'-:"i" ,"" ;,',',"'," "i '_::,:,',''' " :,,',' .i' ",_,!"" '::i,:!,!. ;,.- ;/. ','.' ";'-" ','," "" " " ."" ,. ,-" " " , . ,.'" ,''--'- ,. ,;',:.:" '. ,:,,-:¡,:,-: :"'::"', ".' '' ,"
1 ~ESUMEN':~;~\~"~ .~~,~~os utilizados por sus-efectos' parasimpaticomimeticos

t:STERES DE COLINA DE ACCiÓN DIRECTA

• Betaneco l Agonista muscar(nico' Activa receptores M ,. M¡ Y M¡ Il eo posoperatorlo Vras oral y parentera l; su acción dura en
efectos Insignifica ntes en en t odos los tej idm perifér icos neurógeno y promed io 30 min - no se difunde en el sistema
l o~ receptores nicotínko~ , intensifica la ~ene<:ión, la retención urin aria nervioso central (SNC) _ Erecto5 tóxicos:
contracción de mÚ!iCulo liso efecto~ para simpaticomiméticos exce~ivos,
CeMceplo que relaja el mÚ$Culo I!n particular bronc~spasmo en asmáticos
liso vascular) ycambia la • Interacciones: se agregan a las de otros
frecuencia cardidu simpat icomimetkos

[arbocol; agonistll mlJ.~"rrnlco 'j nicorlnico no selectivo: 1m 105 demos a,pecros es similar al betaneco/; se uriliza por vio tópica casi t:xclusivamente en el glaucoma

ALCALOIDES MUSCARINI COS O SINTETICOS DE ACCiÓN DIRECTA

• PHOCdrplna Sem~antil al betanecol. Semt:jMtl'l ,,1 beta necol Glaucoma; Trociscos orales y aplicación tópica · Efectos
"90n1$1a ""relal ~Indrome de tóxicos e interacciones: semejantes a los del
SjCigren betanecol

_ C~vimt:lina; jlnr~rl(o. (on selectividad por M; similar a la pilocarpina

AGO NI STAS NlCOTINlCOS DE ACCIÓN DIRECTA

• Nicotina Agnnl sta en los Activa las neuronas Se aplica en Ch icle masticable. parche pa ra interru pción del
re<:ep tOl es N~ y N.. posgaoglionares de tipo medici na par" tabaquismo · Efectos tóxicos: mayor actividad
au tónomo {simp<'i tiCdS y interrumpir el del tu bo d igestivo, náuseas, vómi tos, diarrea
paraslmpáticdsJ y la placa tabaquismo aguda; incremento de la presión arterial; las
termln,ll neuromuscular en • emp leo no dosis grandes originan convulsiones · factor
músculo estriado; se difunde m édico en el de riesgo cardiovascular y de tubo digestivo
en SNC y acti va los receptores tabaqu ismo y en a largo plazo -ln reraccioneS: efecto~ que se
N. inse cticida s suman a los de los es tim u lant es del SNC

Varenic/lna: agonista PO/da/ releerivo o/ nivel de los ft!:Ceprores nicot(nicas a4p1."se usa exdusivamt:nrt: como ¡raram/enro antitobóquico

INHIBIDOR DE COLlNESTERASA DE ACC iÓN CORTA

- Edrolonio El alcohol se liga en Amp lifica todas las acciones Diagnóstico Vra parenterdl . amina cuaternaria - no penet ra
forma breve al sitio activo de ACh . in tensifica la y tratamiento en el SNC · Efectos tóxicos: exceso de acción
de la acetl lcol i n e~terasa acti vidad paras impá ti ca y la inme di ato de la parasi mpaticomlmética · inreracciones: se sum a
(AC hE) e Impide el acceso transmIs ió n rleuromu sc ular miastenia grave a la de los para simpatl co miméticos
de la acetllcolina {ACh) somática

INHI81DORES COUNESTERÁSICOS DE ACCIÓN INTfRMEDIA

• NeOstigmina Forma enlaces covaJentes Semejantes a los d e Miastenia grave· Vias oral y p.uenteral; amina cuaternaria q ue
con AChE, pe ro e~ edrolonio. pero duran más neo posoperatorio no se difunde en SNC. Su acción dura 2 a 4 h .
hidrollzada y liberada y neurógen o y Efectos tóxicos e interacciones: si milares a los del
retención de orina edrofonio

Piridostigmina: es semejan/e a la neos/lgmina. pero su acción dura mds (4 a 6 hj; se uriliza en /a miastenia
• Fisasrigmina: e5 semejan/e a lo neosligmino. pero se trata de un alcaloide natural amfnica rerciario; pene"a en 5NC

INHI81DORES DE COLlNESTERASA DE ACCiÓN LARGA

• Ecotiofato Similar al de la Simil ar a la neostigmina, pero Obsoleto ' se Vía t óp ica solam ente · Efecros tóxicos:dotor
neostigmlna. pero la su acc ión es má~ larga utilizó contra el erl la mitad superior d e la ca ra. uveítis. visión
liberació n es más lenta glaucoma borrosa

Malarión: insecticida, relot/vamenlt: inocuo en mam(feros y aves, porque se meraba/iza por otros enzimas has/a formar productos inoclivos; usa médico
ocasional como ectoporasiticida
Parori6n, otros productos: insecricidas, peligrosos po,a todos Jos animales; sus efectos tóxicos son Importames por empfoo en agricultura y la exposición de
rrabajadores de gronJos (véase e/rexlO)
Sorjn, aIras productos: ' gas neurOIÓxico' utilizado exclusivamente en guerra y terrorismo
 CAPíTULO 7 Fármacos activadores de colinorreceptores e in híbidores de colinesterasa III

_P
__R__
E_P__A_R
__A__
D_D
__S__C
__D__M__
E_R__C_I_A E_S________________~~' \ \
__L__

PARASIMPATICOMIMÉTICOS
DE ACCiÓN DIRECTA
O@m@cario(HumorsOl)
VIa oftálmica: gotas al 0.125, 0.25%
'--V'
Donepezil (Arie. ptl
Acetilcolin, (Miochol· EI Via 0 ..1, comprimidos de:; r lO mg
Solución oftálmica: al 1%, vía intrao~ular Ecotiofato (Phospholln.)
Betanecol (ge nérico) Vía oftálmic a: polvo de 1.5 mg (0.03%) para reconstituir en wl ución:
Vía 0..1: comprimid os de 5, 10,25 Y5{) mg gotas al 0.06, 0.125 Y 0.25%
PuenteraJ: 5 mg/mI par.J iny«dón subcutánea Edrofonio (gen' rico, T.nsilon)
Carbacol Vla parenteral: 10 mglml para inyección 1.\11 o IV
Solución oftálmica (Iópica, [$Opto Carbachol, Carboptic): $Olución al G,lantamina (R. mlnyl)
0.75,1.5,2.25 Y3% Yia oral: comprimidos de 4, 8 Y 12 mg, solución al4 mg/m l
Vía oftálmica (intraocular, /l.1!ostat, Carbastat): SQlución al 0.01 %
N.ostigmi"" (genérIcos)
Cevlmellna (Evoxac)
Vía 01'<\1: comprimidos de 15 mg
Vía oral: cápsulas de 30 mg
Vra parenteral: solución al 0.2, 05, I Y 2.5 mglml
Pilocllrplna (genéricos)
Fisostigmlna, .s.rina (genérica)
Via oftálmica (tópica): soluciones al 0.5, 1,2, 3, 4, 6, 8 Y10; gel al 4%
VIa oftálmica: pom~da al 0.25%; so!llción al 0.25 )' 05%
DisposItivo oftálmico de liberación sostenida (Ocusert Pilo·20, Ocuse.t
Via p~renteral: 1 mg/m l para in yección 1M o IV I(nta
Pilo·40): liberaci6n 20 y 40 ((.Ig) de pilocarpina por hora duran te una
semana. r<"Spcctivamente PI,idostigmina (Meninon, Regono! )
Vía or.J1(SaIagen): comprimidos de 5 mg Vía oraJ: comprx i mldo~ de 30 r 60 mg, comprimidos de liberación
Varenlclina (Cha ntix) sostenida de 180 mg;jarabecon 12 mgfml
Vía oral: c<.Jmprimidos de 0,5 y 1 mg Via parenteral: 5 mgfml por inye<:dón 1M o IV lenta
Rlvas1igmina (Exelon)
V[a oral: comprimidos de 1.5, 3. 4, 5, 6 mg; ~olución con 2 mgfml
INHIBIDORES DE COLINESTERASA
Tacrlna (Cognex)
Ambenon io (Mytelase) Via oral: comllrimidos de 10,20,30 Y 40 mg
Vía 0 . .1: comprimid w de 10 rng

Lamping KG ct al; Musca rinic (M) receptors in coronary circula! ion.

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 e A P T U L o

Fármacos antagonistas
de los colinorreceptores
Achilles J. Pappano, PhD

CASO cLlNICO

JH, arquitecto de 63 años de edad, quien refi rió a su médico fa -
miliar la aparición de síntomas urinarios. Tiene hipertensión
arterial }' en los últimos ocho años ha sido tratado adecuada-
mente con un diurético tiazídico y un ¡nhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina. En el mismo lapso, el paciente
presentó signos de h ipertrofia prostática benigna y para corre-
girlos finalme nte hubo necesidad de una prostatectom ía. En
la actualidad seilala que la urge ncia uri naria y la polaquiuria
se han incrementado, lo que h a altera do su vida cotidiana. En
opinión del lector: ¿cuál es la causa del problema del arquitec-
to JH? ¿Qué información habría que reu nir para confirmar el
d iagnóstico? ¿Q ué tratamiento habrfa que in iciar?

Los antagonistas de colinorrecepto res, a semejanza de los ago- BASES FARMACOLÓGICAS

nistas, se d ividen en subgrupos m uscarínicos y nicotínicos, con
DE LOS FÁRMACOS ANTAGONISTAS
base en sus afinidades po r receptores especificas. Los antago nis-
tas ganglionares y los antagonistas de la l,lnión neuromuscular DEL RECEPTOR MUSCARINICO
comprenden el grupo de fármacos anttnicotfnicos. Los antago-
Los antagonistas muscarínicos a veces son llamados parasimpa-
nistas ganglionares tienen escasa utilidad cI [nica y se revisan al
ticoliticos porque bloquean los efectos de la descarga del sistema
fi nal del capítulo. l os antagonistas neuromusculares se exponen
nervioso autóno mo parasim pático. Sin embargo, ellos no "anu-
en el capitulo 27. El capitulo se ocupa de famlaCOS que bloquean los
lan" la acción de los nervios de ese tipo}' ejercen algunos efectos
colinorreceptores muscarínicos.
que no se pueden predecir partiendo del bloqueo del sistema
Se han identificado cinco subtipos de receptores IUuscaríni-
nervioso comentado (parasimpático). Por las razones seii.aladas,
cos, con base, sobre todo, en datos experimentales de unión con
sería preferible el término KantimuscaTÍnico".
ligandos y clonación de cAON (caps. 6 y 7). Es de uso com ún la
Desde hace mucho se conocen compuestos naturales que po.
terminologia estandar (M I a M) para estos subtipos y las prue-
seen efectos antimuscarinicos}' se les ha utilizado du rante miles
bas indican que existen difere ncias funcionales entre algunos de
de años como fármacos, tóxicos y cosméticos. la at ropina es el
los subtipos en cuestión (basada sobre lodo en el empleo de ago-
prototipo. Se tiene conocimiento de muchos alcaloides vegetales
nistas y antagonistas selectivos).
semejantes y se han preparado cien tos de compuestos antimus-
El subtipo de receptor M 1 se encuentra en neuronas del sis-
caTÍnicos sintéticos.
tema nervioso central (SNC). pericarion (cuerpo) de neuronas
posganglionares simpáticas)' muchos sitios presinápticbs. Los
receptores M, están en el miocardio. en órganos con músculo Aspectos químicos y farmacocinética
liso }' algunos sitios neuronales. los receptores M] son los más
Comunes en las membranas de células efectoras, en particular A. Origen y propiedades químicas
las de glándulas, y músculo liso. Los receptores M ~ YMs son me· l a alropina y sus congéneres naturales son ésteres alcaloides de
nos importantes}' al parecer tienen acciones de mayor magnitud aminas terciarias, del ácido trópico (fig. 8-l). La atropina (hios-
en SNC que en la periferia. ciamina) se encuentra en A tropa belladona (en algunas partes

113
114 SECCIÓN TI Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo
N- CH3
/[21
< ;:?"'C/
-
c/
[
~
O
~O
_o
i ""[11
_ _ "
_ _y _ _ _ ~J\ y_ __ ~
Ácido trópico Base
FIGURA 8- 1 Estructuras de atropina (fall~ el oxígeno [rojol en [1])
o de la escopolamina (está presente el oxígeno). En la homatropina, el
hidroximeti lo (azul) en [2] es sustituido por un grupo hidroxilo y fa lta
el ollígeno en {/).
se le conoce como hierba mora) y en Datllm stramollium, tam-
Llién conocida como estramonio. La escopolamina (hioscina)
proviene de Hyoscyamus niger o heleJio, en In forrnn del csrcreo-
isómero /(- ). la atropina natural es la forma 1(- ) hiosciamina,
pero tal compuesto tiende con lilcilidad a tornarse racémico y
por ello el preparado comercial es la d,l-hiosdamina radmica.
Los Jsómems 1(- ) de ambos alcaloides son, como mínimo, 100
veces más potentes que los isómeros d( +).
Muy diversas moléculas semisintéticas y sintéticas poseen
efectos anti Jl1uscarínicos. Los miemhms terciarios de dichas c1n-
ses (fig. 8-2) suelen usarse por sus efectos en los ojos o el sistema
nervioso central. Innumerables antihistamínicos (cap. 16),
antipsicótkos (cap. 29) y antidepresivos (cap. 30) poseen estruc~
turas similares y, como es de preverse, también ej ercen notables
efectos antimuscarínicos.
Se han sintetizado antimuscarinicos basados en ami nas cua-
ternarias (fig. 8-2) para que ocasionen más efectos en zonas
periféricas y menos e(eclos en sistema nervioso central.
B. Absorción
Los alcaloides naturales y muchos de los antimuscarínicos tercia-
rios se absorben perfectamente en el intestino y las membranas
conjuntivales. Si se aplican en un vehiculo adecuado, algunos son
absorbidos (como la escopolamina) incluso por la piel (vía trans-
dérmica). A diferencia de ello, después de ingerida se absorbe sólo
10 a 30% de una dosis de antimuscarínico cuaternario, lo cual tra-
duce la menor liposolubilidad de la molécula cargada.
C. Distribución
La atropina y otros agentes terciarios se distribuyen ampliamen-
te en el organismo. En término de 30 a 60 minutos de su admi-
nistración se alcanzan niveles notables en el SNC y ello puede
limitar la dosis tolerada si se utiliza el fármaco por sus efectos
periféricos. La escopolamina se distribuye en forma breveycom -
pleta en el sistema nervioso central, en el cual ejerce sus efectos
de mayor cuantía, en comparación con otros antimuscarínicos.
A diferencia de lo señalado, el encéfalo casi no capta los deriva-
dos cuaternarios, y por ello, en dosis pequeñas prácticamente no
ejercen efectos en el SNC.
D. Metabolismo y excreción
Una Ve?, adll1ini~ trada la atropina. su eliminación de la sangre se
~ r~dú ..
t!n dU5 fases: la duración en promedio de la fase rápida
es de dos horas y de la fase lenta, de unas 13 horas. Casi la mitad
de la dosis se excreta sin modificacio nes en su forma original
por la orina, y gran parte del resto se elimina por la misma vía en
la forma de productos de hidrólisis y de conjugación. El efecto
del fármaco en la función parasimpática disminuye a muy breve
plazo en todos los órganos, excepto en los ojos. Los efectos en los
músculos del iris y ciliar persisten 72 horas o más.
Farmacodinámica
A, Mecanismo de acción
La atropina bloquea en forma reversible (cap. 2) las acciones co-
linomiméticas en los receptores muscarínicos, es deci r, es posible
que el efecto de bloqueo de una dosis pequeña de atropina pueda
ser superado por una concentración mayor de acetilcolina o un
agonista muscarlnico equivalente. Los experimentos de muta-
ción sugieren que el aspartato en el tercer segmento transmem-
brana del receptor heptahelicoidal forma un enlace iónico con el
átomo de nitrógeno de la acetilcolina; se necesita también dicho
am inoácido para la unión de fármacos antimuscarínicos. Cuan-
do la atropina se une al receptor muscarínico impide acciones
como la liberación deltrisfosfato de inositol (IP3) y la inhibición
de la adenilikiclasa, que es causada por los agonistas m uscaríni·
cos (cap. 7) . En forma clásica se considera que los antagonistas
muscarínicos son compuestos neutros que ocupan el receptor
y evitan la unión con el agonista. Datos recientes indican que
los receptores muscarínicos son constitutivamente activos y los
medicamentos que bloquean las acciones de la acetilcolina son
agonistas inversos que cambian el equilihrio en pro del estado
inactivo del receptor. Entre los agentes de bloqueo muscarínico
que son agonistas inversos, están atropina, pirenzepina, trihexi-
fen id ilo, AF-DX 116, 4-DAMP Y un derivado metílico de la es-
copolamina (cuadro 8-1) .
La eficacia de los antimuscarinicos varía con el tejido en que
actúan y el origen del agonista. Los tejidos más sensibles a la atro-
pina son las glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas. El fe -
nómeno menos sensible es la secreción de ácido por las células
parietales del estómago. En muchos tejidos, los agentes antimus-
carínicos bloquean los agonistas de colinorreceptores exógenos y
lo hacen con eficacia mayor que la acetilcolina endógena.
La atropina muestra enorme selectividad por los receptores
muscarínicos. Su potencia a nivel de los receptores nicotínicos
es mucho menor y por lo regular no se detectan en clínica las
accio nes a nivel de los receptores no muscarínicos.
La atropina, al actuar, no "diferencia" entre los subgrupos
M I' M2 Y M, de los receptores muscarínicos. Por lo contrario,
otros antimuscarínicos muestran selectividad moderada por un
miembro u otro de esos subgrupos (cuadro 8-1). Muchos anti-
llluscafÍn icos sintéticos son mucho menos selectivos que la atro-
pina en sus in teracciones con receptores no llluscarínicos. Por
ejemplo, algunos antimuscarinicos que son aminas cuaternarias
poseen notables acciones de bloqueo ganglionar y son potentes
antagoniStas de receptores histaminérgicos. Se han mencionado
los efectos antilTlllscarínicos de otros agentes, por ejemplo, los
antipsicóticos y los antidepresivos. No se ha definido su selecti-
vidad relativa por los subtipos de receptores muscarínicos.
B. Efectos en órganos, aparatos y sistemas
1. Slsrema nervioso central. La atropina, en las dosis que más
se utilizan, produce mínimos efectos estimulantes en el sistema
 CA PITULO 8 Fármacos anlllgonislas de los coli norrecl'plo~s 115

Aminas cuaternarias para aplicaciones en tubo digestivo (enfermedad péptica, hipermotilldad):

H + /CsH7
o C-O-CH 2 - CH 2 - N - CH3

M 'c"H,

Propantelina Glucoplrrolato

Aminas terciarias para aplicaciones periféricas:

On O
~0N-~-CH,-NI\N-CH3
N
I=< LI
U N Plrenzeplna Dlclclomlna
(enfermedad péptica) (enfermedad péptlca, hlpermotilidad)

Troplcamida
(mldrlátlco, clclopléjico)

Aminas cuaternarias para utilizar en el asma: Aminas terciarias en la enfermedad de Purkinson:

Ipratroplo Benztroplna

FIGURA 8 -2 Estructuras de algunos antimuK3rínicos semisintéticos y sintéticos.

116 SECCiÓN II Fármacos que actúa n en el sistema nervioso autónomo
CUADRO 8 -' Subgrupos de receptores muscarfnicos y sus antagonistas
F;irmacos y caracterlsticas >1,
Sitios de localización primaria Nervios
Sistema efe<tordominante t IP,;t OAG
Antllgoni~tll~ Pirenzeplna. telenzeplna,
diciclomina,' trlhe~ilfenidilo'
Constante de disociación
I .. pro~m ..dol)·
Atropin~
Pirenzepin<l
I\F-DX 116
"
, 000
Darifenacina 70
'S~ u¡i liza "" cl ínica como a\l~nt@ .l e bloqueo r'KlUIOm Ulcula r.
)~ utillZll ffi c l ín ic~ como ~nties p~smódlco Inll!StlMI.
'Se uli liZ<l en clín ica "" el tratamiento de la enfti<,~~ eJ eJe Parl<Jn$Qn.
~ miliZll únk~mM1 t~ ~n ;n......,stigado~.
' CotJeSpondiente a la atropina. (Ifras meno,e denot.ln mayo, afinidad.
Af·OX 116, 11 ·({1·[(dietil.minolm.til l·l-pip.... d ,nillKetilol·5. ll-<lihld,o-6H·plrido-[2.3·bj{l, 4Jbo.nrodiaze-pina-6-ofla; OAG, d ladlglicerol; IP ~ IrifosfalO de in01ilol; 4-DAMP. 4-difenil·
acetoxi-N-melilpiperidin,_
nervioso central, en particular los cent ros bulbares parasimpá-
ticos, y un efecto más lento y más duradero de sedación en el
encéfalo. La escopolamina tiene efectos más intensos en el siste-
ma nervioso central y origina somnolencia cuando se administra
en las dosis recomendadas, y amnesia en personas sensibles. En
dos is tóxicas, la escopolamina y en grado menor la atropina, ori-
ginan excitació n, agitación, alucinaciones y coma.
El temblor de la enfermedad de Parkinson disminuye por
acción de los antimuscarínicos con efectos en el sistema nervio-
so central, y uno de los primeros med icamentos utilizados para
tratar dicha enfermedad fue la atropina, en la forma del extrac-
to de belladona. Como se comenta en el capitulo 28, el temblor
y la rigidez de le enfermedad de Parkinso n al parecer so n con-
secuencia del exceso relativo de actividad colinergica, a causa
de la deficiencia de actividad dopaminergica en el sistema de
núcleos basales/cuerpo estriado. A veces se logra más eficacia
con la combinación de un antimuscarinico con un precursor
de dopamina (levodopa ), que con uno u otro med icamento
solo.
Las perturbacio nes vestibulares, y en particular la cinetosis,
al parecer dependen de trastornos en la transmisión colinérgica
muscarinica. La escopolamina es eficaz para evitar o revertir di-
chas alteraciones.
2. Ojo. La acción constricto ra del músculo de la pupila (frg. 6-9)
depende de activación de un colino rreceptor muscarinico, la
cual es bloqueada por la atropina tópica y otros alltimuscarínicos
terciarios, y como conscclIcnda, queda ~in antagonismo la acti -
vidnd d¡lntadorn simpátiCil y surge con ello midrIAsis (fig. 8-3).
Subgrupo
M, M,
Corazón, nervios y musculo liso Glandulas, musculo liso y endotelio
J, cAMP; t corrien te por conducto f lP V fOAG
de potasio
Galamina, 1 mNoctramina, 4-0AMP, darifenaClna, $olifenacina,
AF-OX 11 6~ o.lblltlnlna, t olterod ina
300
65
500
4000
55 8
En el Renacim iento se considero que la dilatación de las pupilas era
un signo de belle7.a y se acuñó el término dama bella (belladona)
a tal planta y su extracto activo, porque se le usó en gotas oftál-
micas en esa época.
El segundo efecto importante de los antimuscarinicos en los
ojos es debilitar la contracción del músculo ci liar. con lo que
surge cicloplejía; tiene como consecuencia la pérdida de la ca-
pacidad de acomodación, y el ojo totalmente atropinizado no
enfoc a los puntos de visión cercana (fig. 8-3).
La midriasi s r la cicloplejía son útiles en oftalmologia. Sin
embargo, ambas pueden ser peligrosas, porque con ellas se pue-
de inducir glaucoma agudo en personas con un ángulo estrecho de
la cámara anterior del ojo.
El tercer efecto de los antimuscarinicos en los ojos es dismi-
nuir el lagrimeo. Las personas a veces señalan que sus ojos están
secos o "arenosos" cuando reciben los fá rmacos mencionados,
en grandes dosis.
3. Aparato cardiovascular. El nudo sinoauricular es muy
sensible al bloqueo de receptores m uscarinicos. Las dosis tera-
péuticas moderadas o grandes de atropina originan taquicardia en
el cora7.on inervado y con latido espontáneo, al bloquear el es-
tímulo vagal. Sin embargo, dosis meno res originan inicialmente
bradicardia, antes de que se manifiesten los efectos del bloqueo
vagal periférico (fig. 8-4); el estímulo vagal puede provenir de!
bloqueo de los receptores M I presinápticos (autorreceptores,
fig . 6-3) en fibras posganglionares vaga les, que normalmente
limitan la liberación de acetilcolinn en e! nudo sinusal y otros
tejidos. Los mismos mecanismos operan en el nudo auriculo-
 CAPtTULO 8 Fármacos antagon istas de los cohnorreceptores 117

lO

Pupila
8
0-
.~ E
- E
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u_ "i' 6
~'% ",
·0 ~ , " "
~~ 4
,, '" ------
j~
, Acomodación

1 1
O
O 15 30 45 60 9() , 4 6 8
Ti empo (minutos) (dias) "
RG URA 8-3 Efecto de gotas tóp icas de escopo lamina en el diámetro pu pilar (mm) y en )a acomodación (dioptrías) en el ojo huma no normal. En el
-xIITIento O se aplicó una gota de solución al 0.5% y otra más a lo s 30 minutos (flechos). Se h izo un promedio de las respuestas de 42 ojos. Se destaca
_ recuperación extraordin ariamente lenta. (con ilJlorizacH>n de M~rronJ: Cydoplegla and mydriasis by use 01atroplne, scopol~m¡ne. and homatropln~pII,~rine. Arch
Ct:lttIwlmoll940:23:340J

'"I!!'ntricular; en presencia de tono vagal intenso, la atropina
~orta significativamente el intervalo PR del trazo electrocar-
diográfico al bloquea r los receptores muscarínicos en el n udo
~uric uloven t ric u la r. En forma sim ilar, también hay bloqueo
de- los efectos muscarínicos en el músculo auricular, pero ca-
r«e de importancia clínica excepto en el fl ú ter y la fibrila-
ción au riculares. A niveles terapéuti cos los ant imuscarínicos
~ectan en menor medid a Jos ventrículos, porque en ellos hay
un grado menor de control por el nervio vago_ Los fármacos
menc ionados, en concent raciones tóxicas originan bloqueo de
conducción intrav€n lricul ar, que se ha atri buido a una acción
~n estés i ca local.
Muchos vasos sanguíneos no reciben fibras d irectamen-
te del sistema parasimpático. Sin embargo, la estimulación de
los nervios de d icho sistema dilata las arterias coro narias, y los
nervios colinérgicos simpáticos d ilatan el lecho vascular del
músculo estriado (cap. 6). La atropina bloquea dicha dilatación.
Además, casi todos los vasos mencionados contienen recepto -
res muscarlnicos en el endotelio, que median la varodilatación
(cap. 7), receptores que ro n fácilmente bloqueados por los ant i-
muscarlnicos. En dosis tóxicas y en algunas personas, con dosi s
no rmales, 105 antimuscarínicos originan vasodilatación cutánea
particularmente en la mitad superior del cuerpo. Se desconoce
el mecani smo por el cual surge dicho fenómeno.

A 120 rll-,--~--~---~-~I 1.0 B ,

16

1.' t-- ___ O

0.5
Ocupación
de receptor ........
• 0.8
0.5 •
0.4
O

50L"r'__- L____L-~~____- '

O 0. 1 10 lOO
• O L,.¡----'----'---~--~I 1,0
O 0. 1 10 100
Dosis de a1ropina (flg/k9) Dosis de atropina (lJg/kg)

FIGURA 8-4 Efectos d e dosis cada vez mayores de atropina en la frecuencia ca rdia ca (A) y en el flujo de sal iva (B) en comparación con la
ocu paci ón d e receptores muscarln icos en humanos. El efecto parasimpaticomiméti co de atropin a en dosis pequeñas se atri buye al bloqueo de los
recepto res muscarínic05 preslnápticos que suprime la liberación de ilceti lcolin a. (Con autO,i%aclón de We llstein A, Pit«hne, HF: Complex dose-,e'pon,e curve,
of at,opl ne In man explalned by dlfferent functlons 01 M, and M, cholinoceptors. Naunyn $<hmiedebe,gs Arch PharmacoI1988:338:19,1
118 SECCIÓN n Fármacos que actúan en el sistema nervioso uutónomo
Los efectos de la atropina en el árbol cardiovascular en sujetos
con hemodinámica normal no son impresionantes: puede surgir
taquicardia, pero tiene escasa consecuencia en la tensión arterial.
A pesar de ello se pueden evitar fácilmente los efectos cardiovas-
culares de los agonistas muscarínicos de acción directa,
4. Aparato respiratorio. Las glándulas secretoras y el múscu-
lo liso de vías respiratorias reciben fibras vagales y contienen
receptores muscarín icos. Incluso en personas normales, la atro-
pina, después de administrada, puede oríginar broncodilatación
moderada y disminuir la secreción por tales vías. El efecto es
más importante en sujetos con neumopatlas, aunque los anti-
muscarínicos no son tan úli l e~ como estimulantes de adreno-
receptores 13 en el tratamiento del asma (cap. 20). La eflcacia
de los antimuscarínicos no selectivos para tratar la neumopa-
tla obstructiva crónica (COI-']); chronjc obstructive pu/mollary
dise(l.~e) es escasa, porque el bloqueo de receptores 112 de tipo
autoinhibidor en los nervios parasimpáticos posganglionares
puede antagonizar la broncodilatación causada por el bloqueo
de los r('ceptores .M I en el músculo liso de las vías respiratorias.
A pesar de ello, los antimuscarínicos son útiles en algunas per-
sonas con asma o COPD.
Los antimuscarinicos se utilizan a menudo antes de adminis-
trar anestésicus por inhalación, para aminorar la acumulación
de secreciones en la tráquea y la posibilidad de laringoespasmo.
5. Tubo diges tivo. El bloqueo de receptores muscarínicos
intluye extraordinariamente en la motilidad y en algunas de
las funciones secretoras de los intestinos. Sin embargo, inclu-
so el bloqueo completo de tales receptores no anula del todo la
actividad en el tubo digestivo, porque intervienen hormonas lo-
cales y neuronas no colinérgicas en el sistema entérico (caps. 6 y
fi2), que modulan la fun ción gastrointestinal. Como se observa
en otros tejidos, la actividad de los estimulantes muscarínicos
exógenos es bluqueada con mayor eficacia que los efectos de la
actividad de nervios parasimpáticos (vagales). La eliminación de
la autoinhibición, el mecanismo de retroalimentación negativa
por el cual la acetilcolina nerviosa suprime su propia liberación,
podría explicar la menor eficacia de los antimuscarínicos contra
los efectos de la acetilcolina endógena.
Los antimuscarinicos ejercen efectos notables en la secreción
salival; la xerostomía o boca seca surge a menudo en individuos
que reciben dicho tipo de fármacos contra la enfermedad de
Parkinson o por trastornos de vías urinarias (fig. 8-5) . La se-
creción gástrica es bloqueada con menor eficacia; disminuyen
el volumen y la cantidad de ácido, pepsina y mucina, pero para
ello se necesitan grandes dosis de atropina. La secreción gástri-
ca basal es bloqueada con mayor eflcacia que la estimulada por
alimentos, nicotina o alcohol. La pirenzepina y un análogo más
potente, la telenzepina, aminoran la secreción de ácido por el
estómago, con menores efectos adversos que la atropina y otros
agentes menos selectivos; según expertos, ello era consecuencia de
un bloqueo selectivo de receptores muscarínicos MI excitadores
en neuronas de ganglios vagal ~ que inervan el estómago, como
lo ha sugerido la proporción mayor en la aflnidad entre MJM3
(cuadro 8-1). Sin embargo, se observó que el carbacol estimula-
ba la secreción de ácido por estómago en animales a los que se
había eliminado por ~a bla ción génica" los receptores NI 1; se dijo
que participaban los receptores M, y la pirenzepina antagol1izó
dicho efecto del carbacol, Signo de que la pirenzepina t'S s<'lt'ctiva
pero 110 específlca en su acción en l os receptores M l ' Es p()~ible
100
80
",•
E
r- ~Salivación
~ 60
o
~
Q
~
E 40
"
ü
20
O
0.5 1.0 2.0 mg
Dosis de atropina (escala logarítm ica)
FIGURA 8-5 Efecto de la inyección subcutánea de atropina en la
sal ivación, velocidad de la micción, frecuencia card iaca y acomodación
en adultos normales. l a salivación es la más sensible de las variab les
mencionadas, y la m enos sensible es 1" acomodación. (Con JU10, iz~c;ón de
He rxheime' A: Br J PhJ rm;¡co I 19S8;13:184,)
que el mecanismo de regulación vagal de la secreción de ácido
estomacal incluya múltiples vías que dependen de receptores
ll1 uscarínicos. En Estados Un idos están en fase de investigación
fármacos como la pirenzepina y la telenzepina. La atropina casi
no modifica la secreción pancreática y la intestinal, procesos que
más bien están bajo control hormonal, y no vaga!.
Desde e! estómago hasta el colon queda afectada la motilidad
del músculo liso de! tubo digestivo. En términos generales surge
relajación de las paredes de las vísceras y aminoran el tono y los
movimientos de propulsión. Como consecuencia, dura más el
vaciamiento gástrico y también se alarga el tiempo de tránsito
intestinal. La diarrea por dosis excesivas de parasimpaticomi·
méticos puede cohibirse sin mayor problema e incluso la causa-
da por agentes con acción no autonómica por lo común puede
ser controlada en forma temporal. Sin embargo, la "parálisis"
intestinal inducida por los antimuscarínicos es transitoria; los
mecanismos locales dentro del sistema nervioso entérico por lo
común logran restablecer algún grado de peristaltismo (como
mínimo) después de que se administran antimuscarínicos du-
rante uno a tres días.
6. Vías genitourinarias. La acción antimuscarínica de la atropi-
na y sus análogos r<'laja el músculo liso de los uréteres y la pared
vesical, y lentiflca la micción (fig. 8-5). La acción mencionada
es útil para tratar el espasmo inducido por inflamación leve,
operaciones y algunos cuadros neurológicos, pero desencadena
retención de orina en varones con hiperplasia prostática (consul-
tar la sección siguiente, Farmacología clínica de compuestos que
bloquean los receptores muscarínicos). Los fármacos antimus-
carínicos no ejercen efecto importante en el útero.
7. Glándulassudoríparas. La atropina suprime la generación
de sudor con flnes de termorregulación. las fibra s colinérgicas
simpáticas inervan las glándulas ecrinas y los antimuscarínicos
pueden actuar fácilmente en los receptores muscarínicos. En los
adultos, dicho efecto hace que aumente la temperatura corporal
sólo si se administran en grandes dosis, pero en lactantes y niños
las dosis habituales pueden causar "fiebre por atropina".

FARMACOLOGIA CLINICA
DE COMPUESTOS ANTAGONISTAS
DEL RECEPTOR MUSCARINICO
Aplicaciones terapéuticas
Los antimuscarinicos pueden tener aplicaciones en algunos de
los sistemas y órganos importantes, y en el tratamiento de in-
b)XÍcación por agonistas muscarinicos.
A. Trastornos del sistema nervioso central
1. Enfermedad de Parkinson. El tratamiento de la enferme-
dad comentada suele basarse en una estrategia de polifa rmacia,
porq ue un fárma co solo no es totalmente eficaz para modificar
b evolución de la en fermedad. Muchos de los fármacos anli-
muscarínicos usados con dicha indicación (cuadro 28-1) fue-
ron sintetizados an tes que se dispusiera de levadopa. Su uso se
acompaña de lodos los efectos adversos que describiremos, pero
anos pocos han seguido siendo útiles como complemento en al·
!Unos pacientes.
2. Cinetosis. Algunos trastornos vestibulares mejoran con los
ilIltim uscarínicos (y con antihistamínicos que posean los mis-
mos efectos). La escopolamina es uno de los fá rmacos más anti-
guos que se ha utilizado contra la cinetosis, y tiene una eficacia
similar a cualquiera de los nuevos agentes. Se puede aplicar por
mrección, por vía oral o a través del parche transdérmico. Con
el parche se obtienen concentraciones sanguineas importantes en
un lapso de 48 a 72 ho ras. Las dosis útiles por cualquier vía por
lo común originan sedación}' xerostomía intensas.
B. Tra stornos ofta lmológicos
La medición precisa de los errores de refracc ió n en pacientes que
DO colaboran, como el caso de niños de co rta edad, obliga a pa-
ralizar el mú sculo ciliar. También la exploración de la retina con
oftalmoscopio es facilitada en gran medida con la midriasis. En
consecuencia, los antimuscarínicos admin istrados tópicamente
en la fo rma de gotas o pomada oftálmicas son muy útiles pa ra
b realización de una exploración completa. En adultos y niños
de mayor edad se prefieren los fármacos de acción más breve
(cuadro 8-2) . En el caso de niños de corta edad a veces se nece-
sita la atropina, por su mayor eficacia, pero como situació n co-
rrespondiente, también aumenta la posibilidad de intoxicación
por antimuscarínicos. Se puede disminuir el escurrimiento del
farmaco del saco conjuntival a través del conducto nasolagrimal
CUADRO 8-2 Antimuscarínicos usados en oftalmologfa
Duración de Concentració n ·
F6rmaco efecto (día s) usual (%)
Atropini! 7-10
'-7 0.25
Homatropina ,-, 2.5
Ciclopentolato 0.5-2
0.25 0.5·1
CAPíTULO 8 Fármacos antagon istas de los colinOrreceplores 119
y de ahí a la naso faringe, por el empleo de la pomada ~n lugar de
gotas oftálmicus. En épocas pasadas se escogían Jos antillluscaTÍ-
nicos para uso oftálmico entre el subgrupo de ami nas terciarias,
para obtener una penetración adecuada después de la aplicación
en el f>3CO conjuntival. Sin embargo, experimen tos recientes en
animales sugieren que el glucopirrolato, agente cuaternario. tie-
ne comienzo de acció n y duración de efectos similares a los de
la at ropin a.
Nunca se utilizarán antimuscarínicos para inducir midriasis,
salvo que se necesite cidoplejía o acción duradera. Los estimu-
lantes de los adrenoce ptores a como la feni lefri na originan mi -
driasis de larga du ración que suele bastar para la exploración del
fondo de ojo (cap. 9).
La otra utilización oftalmológica de estos farmacos es evitar
las sinequias (adherencias) que se forman en la uvcftis }' la iritis.
Los preparados de larga duración, en particular la homatropina.
son útiles para tal indicación .
C. Neumopat fa s
El uso de atropina se volvió parte de la preparación preoperato-
ria sistemática, cuando se utilizaban anestésicos volátiles co mo
el éter, porque la irritación por ellos causada intens ificaba en
grado extraordinario la producción de secreciones en vlas respi-
ratorias. y a menudo surgían episodios de laringocspasmo. Tajes
efectos peligrosos se podían evitar con la inyección preanesté-
sica de atro pi na o escopolamina. Esta última también ocasiona
amnesia notable de hechos vinculados con la cirugía y el parto,
efecto secunda rio considerado como deseable. Por otra parte.
los antimusca rfnicos solían exacerbar la retención de orina y la
hipomotilidad intestinal después de operaciones. Los nuevos
anestésicos inhalados ocasio nan menor irritación de las vías res-
pira torias.
La hiperactividad broncoconstrictora refleja neurógena pre-
sente en muchos asmáticos es mediada por el neumogáMrico,
y actúa en los receptores muscaTÍnicos del músculo liso bron·
quia!. El ipratropio es análogo sintético de la atropina que se
utiliza como fármaco inhalado en el asma (fig. 8-2). El aerosol,
en la forma en que se administra, tiene la ventaja de que a\can7.a
su concentración máxima en el tejido bronq uial "efector'" y hay
menores efectos a nivel sistémico. Este uso se comenta con ma·
yo r detalle en el capítulo 20. El ipratropio ha sido útil en COPD,
situación que se observa con mayor frec uencia en ancianos, r en
particular en fumadores inveterados. Los sujetos con COPD se
benefician de los broncodilatadores, en particular agentes anti -
muscarínicos como el ipratropio y el t iotropio, un fármaco de
aprobación reciente. A diferencia del ipratropio, el tiotropio tie-
ne una acci6n broncodilatadora más larga y se puede adm in istrar
una vez al d ía. El fármaco en cuestión d isminuye la incidencia de
exacerbaciones de COPD r es complemento útil en la rehabil ita-
ción pulmonar, porque mejora la tolerancia al ejercicio.
D. Trastornos cardiovasculares
El dolor del infarto del miocard io suele acompañarse de extraor-
dinaria desca rga vagal refleja (p. ej" ataque vasovagal) y puede
deprimir las fu nciones del nodo sinoauricular o auriculoven-
tricular en grado suficiente para que disminuya el gasto cardia-
co. En tal situación, puede ser adecuada la administración pa-
renteral de atropina o un antimuscarinico similar. Unos pocos
individuos sin otras card iopatías detectables muestran hiper-
actividad de reflejos del seno carot ídeo y presenta n lipot imia
---- -
120 SECCIÓN II Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

o incluso síncope como consecuencia de la descarga yagal en CUADRO 8 · 3 Antimuscarínicos utilizados

reacción a la presión ejercida en el cuello corno el caso de un en trastornos de tubo digestivo y vías genitourinarias
cuello o collar muy ajustado. Ellos se podrían beneficiar del uso
juicioso de atropina o un antimuscarínico similar. Fármaco Dosis usual
La fisiopatología influye por otros mecanismos en la acti-
Aminas cuaternarias
vidad muscarínica. Los autoanticuerpos circulantes contra el
segundo bucle extracelular de los receptores muscarínicos 111 Anisotropina 50 mg tid
en corazón, fueron detectados en algunos sujetos con miocar-
Clidinio 2.5 mg tid -qid
diopatía dilatada idiopática y en los afectados de enfermedad de
Chagas callsada por el protozoo trypanosoma cruzi. Los anti- Glucppirrolato 1 mg bid -tid
cuerpos en cuestión ejercen acciones parasimpaticorniméticas
Isopropamida S mg bid
en el corazón, que son evitadas por la atropina. En animales in-
munizados con un péptido obtenido del segundo bude extrace- Mepenzolato 25-50 mg qid
lular del receptor 1-12' d anticuerpo es un modulador alostérico
Metantelina SQ-10Omgq id
dd r~c~pt()r. No ~e ha pn:cisado en d~tall~ su participación en
el mecanismo patológico de la insuficiencia cardiaca, pero los Metilescopolam ina 2.S mg qid
anticuerpos mencionados pueden aportar información whre la
hasr mokcular y la activación de receptores, porque sus sitios Oxifenonio 5-10mgqid
de acción difieren de los de! sitio ortostérico en el cual se une la Propantelina 15mgq id
llcetilcolina (cap. 2).
Tridihexetilo 25-50 mg lid-qid

E. Trastornos del tubo digestivo Trospio 10 mg bid

En la actualidad sc utilizan muy poco los antimuscarínicos en
Aminas terciarias
las ulceropatías pépticas, en Estados Unidos (cap. 62). Con ellos
se puede obtener moderado alivio en el tratamiento de la diarrea Atropina 0.4 mg tid -qid
común de los viajeros y otros cuadros leves de hipermotilidad
Darifenacirla 7.5 mg qd
que ceden por sí solos. A menudo se les combina con algún an-
tidiarreico opioide y constituyen un tratamiento muy eficaz. Sin Diciclomina 10-20 mg qid
embargo, en la combinación mencionada la dosis pequeñísima
Oxibutinina 5 mglid
del antimuscarínico actúa más bien como freno para que no se
abuse de! upioide. Las combinaciones clásicas de atropina y Oxiferlciclimirla 10 mg bid
difenoxilato, congénere no analgésico de la meperidina, se dis-
Propiver irla 15 mg bid-tid
tribuye con nombre~ diversos comerciales en comprimidos y
presentación liquida (cap. 62) . Escopolamirla 004 mg lid

F. Trastornos de vías urinarias
La atropina y otros antimuscarínicos han sido utilizados para
obtener alivio sintomático en el tratamiento de la urgencia mic-
cional causada por inflamaciones de poca monta en la vejiga
(cuadro 8-3). Sin embargo, en la cistitis bacteriana son esen -
ciales los antimicrobianos específicos. En la vejiga del humano
se expresan predominantemente los receptores M2 )' filiO' )' el
subtipo M3 media la activación directa de la contracción. Corno
se observa en el músculo liso intestinal, el subtipo M2 actúa de
manera indirecta al inhibir la relajación por acción de noradre-
nalina y adrenalina.
Los receptores de acetilcolina en el epitelio de las vías uri -
narias, en nervios aferentes y en el músculo detrusor constitu-
yen un "sustrato amplio" para la acción de los antimuscarínicos
en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La oxibutinina, que
muestra moderada selectividad por los receptores M3' se utiliza
para aplacar e! espasmo vesical después de operaciones en vías
urinarias, como la prostatectomía. Tamhién es útil para frenar
la micción involuntaria en personas con trastornos neurológi-
cos como el caso de niños con meningomie!ocele. La oxibutini-
na ingerida o instilada a través de una sonda en la vejiga en los
pacientes mencionados, al parecer mejora la capacidad de esa
v1seera hueca y logra mntincnciil y al mismo tiempo <1minora la
inlccdón yel daño (l riñones. Ln oxibminina porvia transdérmi-
ca o por liberación extendida ahorra la administración frecuen -
Solifenacina 5mg qd
Tolterodin a 2 mg bid
-----
bid, dos vece, a l d ia;t id, tre, vece, al d ia; q id. cuatro veces a l día; qd, diariamente.
te de múltiples dosis al dia. Se ha aprobado al trospio, que es
un antagonista no selectivo, y su eficacia y efectos adversos son
similares a los de la oxibutinina. Otros antagonistas de aproba -
ción reciente son la darifenacina y la solifenacina, y tienen una
selectividad por receptores MJ mayor que la de oxibutinina o
el trospio. La darifenacina y la solifenacina tienen la ventaja de
que se administran una sola yez al día, por su vida media larga.
L"l tolterodina y la fesoterodina, antimuscaTÍnicos con selecti-
yidad por M ), se pueden utilizar en adultos con incontinencia
urinaria. Poseen muchas de las características de la darifenacina
y la solifenacina y se les expende en comprimidos de liberación
extendida. La comodidad de los fármacos nuevos, de acción más
larga, no se ha acompañado de mejoría en su eficacia global ni
de disminución en sus efectos adversos como la xerostomía.
Otro tratamiento de la incontinencia urinaria que no muestra
mejoría con antimuscarínicos, sería la inyección intravesical de
toxina A botulinica. Ll toxina en cuestión, al interferir en la libe-
ración de la acetilcolina por las neuronas (fig. 6-3) Yquizá por la
actividad de los nervíos sensitiyos en el epitelio de vías urinarias,
aplaca la incontinencia durante yarios meses después de un solo

rratamiento; en la actualidad no ha sido aprobada por la FDA en
Estados Unidos para esta indicación.
La imipramina, antidepresivo tricíc1ico con potentes acciones
~ti m uscarínicas, se ha utilizado desde hace mucho para amino-
rar la incontinencia de ancianos internados en asilos geriátricos.
TIene eficacia moderada, pero origina notables efectos tóxicos
<!D SNC. Para tal objetivo se ha aprobado el uso de propiverina,
.que es un antimuscarínico nuevo.
Los antimuscarínicos se han utilizado también contra la uro -
litiasis para aplacar e! espasmo ureteral doloroso proveniente de!
músculo liso, causado por la expulsión del cálculo. Sin embargo,
.es debatible la utilidad en tal situación .
G.lntoxicación por colinérgicos
La administración excesiva de colinérgicos constituye una ur-
gencia médica, en particular en comunidades rurales en que se
utilizan a menudo insecticidas a base de inhibidores de colines-
~tTasa, y en cultivos en que se consumen a menudo setas silves-
tres. El posibl e uso de inhibidores de colinesterasa como agases
oeurotóxicos" en guerras bioquímicas también obliga a conocer
los métodos para combatir la intoxicación aguda (cap. 58) .
J. Tratamiento antimuscarínico. Los efectos nicotínicos y
muscarínicos de los inhibidores de la colinesterasa pueden ser le-
taJes. Por desgracia, no se cuenta con método eficaz alguno para
d bloqueo directo de los efectos nicotínicos de la inhibición de
rolinesterasa, dado que agonistas y antagonistas nicotínicos por
igual bloquean la transmisión (cap. 27). Para revertir los efectos
muscarínicos habrá que recurrir a una amina terciaria (no cua-
ternaria) (de preferencia atropina), para tratar los efectos en SNC
~- también los periféricos, causados por los inhibidores organo-
fosforados. Se necesitan a veces grandes dosis de atropina para
contrarrestar los efectos muscarinicos de agentes de extraordi-
naria potencia como e! paratión y los gases neurotóxicos usados
en la guerra bioquímica: se pueden aplicar por vía endovenosa
1 a 2 mg de sulfato de atropina cada cinco a 15 minutos hasta
que surgen los signos de su efecto (xerostomía, corrección de la
miosis) . A veces se necesita repetir e! uso de! fármaco muclJaS
,-&es, porque los efectos agudos de! anticolinesterásico pueden
persistir 24 a 48 horas {} más. En esta situación que puede ser
letal, se necesita a veces 1 g de atropina al día incluso durante un
mes, para e! control completo de! exceso muscarínico.
2_Compuestos de regeneración de la colinesterasa. Tam-
bién se dispone, para combatir la intoxicación por organofosfo -
radas, de la segunda clase de compuestos que pueden regenerar
b enúma activa a partir del complejo organofosforado-colines -
terasa. Estas oximas comprenden pralidoxima (PAM), diacetil-
monoxima (DAM) y otros más.
Pralldoxima Diacetilmonoxima
El grupo oxima (=NOH) tiene enorme afinidad por el átomo
de fó sforo y estos fármacos hidrolizan la enzima fosforilada si
CApfTULO 8 Fármacos antagonistas de los colinorreceptores 121
no "madura" el complejo (cap. 7). De los agentes comentados,
la pralidoxima ha sido e! más estudiado en seres humanos y es
el único que se puede obtener para empleo clínico en Estados
Unidos. Su eficacia es máxima para regenerar la colinesterasa
que está en las uniones neuromusculares de músculo estriado.
El fármaco es ineficaz para revertir los efectos tóxicos de los or-
ganofosforados en el sistema nervioso central, porque al tener
carga positiva no pueden penetrar la barrera hematoencefálica.
Por otra parte, la diacetilmonoxima cruza dicha barrera y en
animales de experimentación regenera parte de la colinesterasa
de! SNC.
La pralidoxima se administra en goteo intravenoso a razón de
1 a 2 g en un lapso de 15 a 30 minutos. A pesar de la posibilidad
de que "madure" e! complejo de fosfato/enzima, publicaciones
recientes sugieren que puede ser útil, en casos de intoxicación
grave, administrar dosis múltiples de pralidoxima durante va-
rios días. El fármaco, si se usa en dosis excesivas, induce debili-
dad neuromuscular y otros efectos adversos. La pralidoxima no
es recomendable para la anulación de la inhibición de la acetil-
colinesterasa por inhibidores de tipo carbamato . En e! capítulo
58 se incluyen mayores detalles del tratamiento de los efectos
tóxicos de las anticolinesterasas.
Una tercera estrategia de protección contra la inhibición ace-
tilcoli nesterásica excesiva es el tratamiento previo con inhibido-
res enzimáticos reversibles para evitar la unión irreversible del
inhibidor organofosforado; la profilaxis anterior se puede ob-
tener con piridostigmina, pero se le reserva para situaciones en
que posiblemente se prevé intoxicación letal, como sería en el
caso de una guerra química (cap. 7) . Se necesita usar simultánea -
mente atropina para controlar el exceso muscarínico.
Desde hace mucho se ha dividido a la intoxicación por hon -
gos o setas en la de comienzo rápido y la de comienzo tardío.
La primera por lo común se manifiesta en un plazo de 15 a 30
minutos después de haber ingerido el hongo. Suele caracterizar-
se por signos de exceso muscarínico: náuseas, vómitos, diarrea,
urgencia miccional, vasodilatación, taquicardia refleja (a veces
bradicardia), hiperh idrosis, sialorrea y en ocasiones bronco-
constricción. A manita muscaria contiene no sólo l11uscarina (de
la cual recibió su nombre dicho alcaloide) sino también otros
más que incluyen agentes antimuscarínicos. De hecho, la in-
gestión de dicho hongo puede ocasionar signos de intoxicación
atropínica y no exceso muscarínico. Otros hongos, en particular
los de! género blOcybe, originan la intoxicación de comienzo rá-
pido, del exceso muscarínico. En las intoxicaciones de esa índole
un tratamiento eficaz es la administración parenteral de 1 a 2 mg
de atropina .
La intoxicación tardía suele ser causada por Ama/Jila phalloi-
des, A. virosa, Galerina l1utumnalis o G. margirwta y los prime-
ros síntomas aparecen seis a 12 horas después de la ingestión.
Los primeros síntomas suelen incluir náuseas y vómitos, pero el
cuadro principal de efectos tóxicos comprende dai10 de células
hepáticas y renales por las amatoxinas, que inhiben la poli me-
rasa de ARN. En esta forma de intoxicación por setas carece de
utilidad la atropina (cap. 58).
H. Otras aplicaciones
Los agentes antimuscarínicos a veces disminuyen la hiperhidro-
sis (sudación excesiva) . Sin embargo, en el mejor de los casos,
e! alivio es incompleto porque por lo común hay afección de las
glándulas apocrinas y no de las ccrinas.
 122 SECCiÓN 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

Efectos adversos
El tratamiento con atropina o sus congéneres. dirigido a un ór-
gano o sistema, casi siempre in duce efectos adversos en otros
órganos. De este modo, cuando un agente ant imuscaTÍnico se
utiliza para disminuir la secreción o la motilidad gastrointesti-
nal, surgen como efectos adversos mid riasis y cicloplejla, aun-
que se les considera efectos terapéuticos si d icho agente se utiliza
en oftalmologia.
La atropina en concentraciones ali as hloquea todas las fun -
ciones parasimpáticas. Sin embargo, es un fármaco cxttrlord ina-
riamente inocuo en adultos. El atro pinismo ha sido resultado
de intentos de suicidio, pero muchos casos proviem: de situacio-
nes en que se buscó i.nducir alucinaciones. Lus sujetos intoxk.1-
dos presentan xerostoml¡J. midriasis, 1¡J(]uicnrd ia, piel caliente e
hipertmkll, agitación y delirio, incluso d urante una semana. A
menudo hay hipertermia. Los efectos han sido consignados en
d dicho: "seco comu un hueso, ciego como un Illurciélo.gu, roju
co mo IIn betabel y loco como un demente".
Por desgracia, los lliflOS y en particular los 13ctantes son m uy
scnsibles a los efectos hipertérmicos de la atropina. Se ha sa-
bido de casos en quc después de la administración accidental
de más de 400 mg del (ármaco hubo recuperación, pero se ha
sabido también de fallecimientos incluso con dosis de 2 mg. Por
esa razón hay que considerar que la atropina es un producto ex-
traordinariamente peligroso, si en lactantes o niños se rebasan
las dosis comunes.
Las dosis excesivas de atropina o sus congéneres suelen
tratarse sobre bases si ntomáticas (cap. 58) . Los expe rtos en
el con trol de intoxicaciones no recomiendan el uso de fisos-
tigmina y algún otro inhibidor de wli nesterasa para re\'ertir
los efl"ctos de la sobredosis de atropina, porque el tratam iento
sin tomático ('s más ,..ficuz. y menos peligroso. Si se juzga que se
necesi ta la fisos tigm ina se adminislr-,¡rán dosis pequeñas lenta-
mente por la vena (1 0.4 mg en adultos; 0.5 a I mg en ni ños).
I.as medidas sin tomáticas pueden obligar al control térmico
con mantas de enfri amiento y co ntrol de convulsiones, con
diaupam.
La intoxicación con dosis grandes de muscarinicos cuater-
narios se acompaña de todos los signos periféricos del bloqueo
parasimpático, pero pocos o ninguno de los efectos de la atro-
pina en SNC; sin embargo, tales fárma cos más polares pueden
originar notable bloqueo ganglionar co n hipotensión ortostáti-
ca extraordinaria (véase adelante). El tratamiento de los efectos
antimuscarinicos, si es necesario, inclui rá un inh ibidor colines-
En varones ancianos habrá que utilizar siempre con cautela
los antimuscarín icos y será mejor no emplearlos si existe el an-
tecedente de hipcrplasia prostática.
Los antímuscarfnicos lentifican el vaciamiento del estómago,
razón por la cual pueden intensificar síntomas en pacientes con
úlcera gástrica. Nunca se utilizarán los antimuscarínicos no se-
lectivos para combatir la enfermedad acidopéptica (cap. 62).
FARMACOLOGIA BAslCA y CLINICA DE LOS
AGENTES DE BLOQUEO GANGLIONAR
Los agentes de esta categoría bloquean en forma competitiva
la acción de la acetik o Hna y agon istas similares a nivel de los
receptores nicotinicos de ganglios de tipo autónomo, para-
simpáLico y simpático. Algunos miembros del grupo también
bloquean el conducto iónico que es regulado por el colinorre-
ceptor nicotinico. Los fármacos de bloqueo ganglionar son im-
portantes y se utilizan en investigación farmacológica y fi sioló-
gica, porque bloquean todos los estímulos de tipo autónomo,
eferentes. Sin embargo, su falta de selectividad ocasiona efectos
adversos de indole tan diversa que su utilidad en seres humanos
es muy pequena.
Aspectos químicos y farmacocinética
Todos los agentes de bloqueo ganglionar que son interesantes,
son aminas sintéticas. El primero identi fi cado en esta categoda
y con tal acción, el tetraetilamon io (TEA), tiene una acción bas-
tante breve. Se sintetizó el hcxametonio ("C6") y se introdujo
clínicamente como el primer medicamento eficaz pa ra tratar la
hipertensión. Como se indica en la figura 8-6, existe una relación
neta entre la estructu ra de la acetilcolina agonista y los antago-
nistas nicotinicos, tetraetilamonio y hexametonin. El decameto-
nio (análogo "CiO» del hexametonio) es un agente de bloqueo
neuromuscular despolarizante.
CH 3 CH l
1 1
CH] ~ N +~ CH 2 ~ CH2 ~ CH 2 ~ CH 2 - CH 2 - CH2 - ~N - CH 3
1 1
CH 3 CHa
Hexametonio

ar
terásico cuaternario como la neostigmina. Para controlar la hi- CH2-CH3
CH,
~+ -
potensión se necesita a veces administrar un simpaticomimttico CH,
como la fe nilefrina. CH3 - CH2 - CH2 - CH3
CH, 1
NH- CH3 CH2-CH3

Contraindicaciones Mecamilamina Telraetilamonio

1~1.s cont raindicaciones para utilizar antimusca rínicos son rela-

tivas, no absolutas. El exceso obvio de actividad rn uscarínica, en CH3 O
1 11
particular el caUSado por inh ibidores de col inesterasa. casi siem- CH3 - N+ -CH2-CH2-0 -C - CH3
pre se trata con atropina. 1
Los antimuscarínicos están contraindicados en personas con CH,
glaucoma, en particular la de ángulo cerrado. Incluso el uso de Acetilcolina
do sis moderadas a nivel sistémico puede dCl:Icncadenar cierre del
ángulo (y glaucoma agudo) en individuos cuya camara an terior FIGURA 8-6 Alguno. f,j¡rmaco. antagonistas ganglionares.
e ~ ~uperfi<:i>\1. Se señala la acetilcollna como producto de referencia.

La mecamilamina, una amina secundaria, fue sintetizada
para mejorar la absorción en el tubo digestivo. porque después
de ingeridos los compuestos de bloqueo ganglionar dcltipo de
aminas cuaternarias eran absorbidos en forma mínima e irregu-
lar. El trimelafán, un bloqueador ganglionar de acción breve,
se inactiva después de su administración por vía oral y por ello se
admin istra en goteo endovenoso.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
Los receptores nicotínicos ganglionares. a semejanza de los de la
unión neuromuscular de músculo estriado, pueden ser someti-
dos a bloqueo despolarizanlc y no despolarizantc (caps. 7 y 27).
La propia nicotina, la carbamoilcolina e incluso la acetilcolin il
(si se amplifica su acción con un inh ibidor de colinesterasa) pue-
de n ocasionar bloqueo ganglionar despolarizante.
Los fármacos utilizados como antagollÍstas ganglionares se
dasifican como antagonistas competitivos no despolarizantes.
Sin embargo, el hexametonio en realidad genera gran parte de
su efecto de bloqueo al ocupa r sitios den tro del conducto ió nico
nicotínico o sobre él, }' no por ocupar el propio colinorreceptor.
A diferencia de lo mencionado, eltrimetafán al parecer bloquea
el receptor nicotínico y no el poro del conducto. El bloqueo se
puede vencer si se incrementa la concentración de un agonista
como la aceti\colina.
B. Efectos en órganos, aparatos y sistemas
,_ Sistema nervioso central. La mecamilamina, a diferencia
de los agentes de ami nas cuaternarias y trimetaf.ín, cruza la ba-
rrera hematoencefálica }' penetra fácilmente en el SNC. Entre los
efectos se han señalado sedación, temblor, movimientos co reí-
fo rmes y trastornos psíquicos.
2. Ojo. Los productos de bloqueo ganglionar originan ciclo-
plejía con pérdida de la acomodación, porque el músculo ciliar
recibe fib ras más bien del sistema nervioso parasimpático. No
es tan predecible el efecto que tiene en la pupila, porque el iris
recibe fibras simpáticas (que median la midriasis) y fibras para-
simpáticas (que median la miosis). El bloqueo ganglionar suele
ocasionar d ilatación moderada de la pupila, porque el to no pa -
rasimpático es el que predomina en este tejido.
3. Aparato cardiovascular. Los vasos sanguíneos reciben
predominantemente fibras vasoconstrietoras, del sistema ner·
\; OSO simpático; en consecuencia, el bloqueo ganglionar dis·
minuye significativamente el to no arteriolar y venomotor. La
tensión arterial puede descender re pentinamente porque dismi-
nuye la resistencia vascular periférica y el retorno Yenos;o (lIg.
6· i ). La h ipotensión es especialmente intensa con el sujeto eree-
- - _ . . _- - - - - --
CAI'ITULO 8 Fármacos antagoni~tas de lo~ coli norr«.t:plores 123
to (hipotensión ortostática o postural), porque hay bloqueo de
los reflejos posturales que normalmente evitan la acumulación
de sangre venosa.
Entre los efectos en el corazón están disminución de su con·
tractilidad, y dado que el nodo si noauricular suele estar domina-
do por el sistema nervioso parasimpático, taquicardia moderada.
4. Tubo digestivo. Hay d isminución en la producción de se-
crecio nes, aunque no en grado suficien te para corregir eficaz-
mente las enfermedades pépticas. Hay inhibición profun da de la
motilidad y puede ser intenso el estrei'limiento.
5. Otros órganos, aparatos y sistemas. El músculo liso de
vías genitourinarias depende en parte de la inervación del sis-
tema autónomo para sus funciones normales. En consecuencia,
el bloqueo ganglionar origina dificultad para iniciar la micció n
y puede desencadenar retención de orina en varones con hiper-
plas ia prostática. Hay defi cie ncia en la función sexual, porque
dosis moderadas pueden impedir la erecció n y la eyaculación.
La sudación tennorreguladora dism inuye con el uso de agentes
de bloqueo ganglionar. Sin embargo, la hipertermia no constituye
un problema, salvo en entornos muy cálidos, porque la vasodila-
tación cotánea suele bastar para la conserYación de la temperatura
corporal normal.
6. Respuesta (J fármacos con acción en el sistema aut6t1o-
mo. Los sujetos que reciben agentes de bloqueo ganglionar
reaccionan plenamente a los fármacos con acción en sistema
autónomo que actuan en los rece ptores muscarínicos, y los
adrenérgicos a y fl porque no se bloquean dichos receptores en
células efectoras. De hecho, puede haber intensi fi Cación o in·
cluso reversión de las respuestas (p. ej., la norad re nalina por vía
endovenosa origina taquicard ia y no bradicardia), porque están
ausentes los reflejos homeostáticos que normalmente moderan
las respuestas del sistema autónomo.
Aplicaciones clínicas y efectos tóxicos
Los antagonistas ganglionares se utilizan poco, dado que se dispo-
ne de agentes de bloqueo del sistema autónomo, más selectivos.
La mecamilamina bloquea los receptores nicotín icos centrales y
se ha recomendado como un complemento posible del parche ni-
cotínico transdérmico para d isminuir el deseo ávido por nicotina
en pacientes que intentan dejar de fumar. El trimetafán a veces
se utiliza para tratar emergencias hipertensivas }' en el aneuris-
ma aórtico disecante; para producir hipotensión que puede ser
útil en neurocirugía para aminorar la hemorragia en el campo
operatorio, en el tratamiento de personas a quienes se practicará
tratamiento electroeonvulsivo. Los efectos tóxicos de los fárma-
cos de bloqueo ganglionar se limitan a los de tipo autónomo, que
describimos. En el caso de muchos enfermos, los efectos SOn in·
tolerables, excepto en el caso de empleo agudo o inmediato.
124 SECCI ÓN II fármacos que actúan en el sistema ner vioso autónomo

RESUMEN ', Fármácos <~ a(~ione$ anticólinér9ic~~JW;/f/!f!~lI/!:f!/!!~!#;¡¡¡i/!:.(¡jJf¡~~RJ!tUff!jlll/llJll!/I$i#I'1!iff¡¡¡l¡'M!lJti!1p..k~_

, ,¡ ", '" .' _______ _______'_ _ _ _ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 'r ' t ,

FÁRMACOS CONTRA LA CINETOSIS

• Escopo lam ina Mecanismo desconoxido Aplaca el vértigo y la Prevención de la Se utiliza cont ra Ii! cinetosis el parche
en el SNe náusea posoperatoria sin etosis y de la náusea Iran5dérmico. Para empleo posoperatorio,
y los vóm itos en el la inyección 1M · Efectos tóxicos: taquicard ia.
posoperatorio visión bor rosa, xerostomía, delirio-
Interacciones: con otros antimuscar ínicos

TRASTORNOS DEL TUBO DIGESTIVO

- Di ciclomlna Antagonismo competitivo
n ivel de r~eptore§ M¡
a Disminuye la actividad
de músculo liso y
secretora del Intestino
51ndrome de co lon Se distribuye en pre5ent adones o ral y
irritahle; diarrea de poca parente ral - Su vida media es breve, pero
intens idad su acció n d ura incluso 6 horas - Efectos
tóxicos: taqu icard ia, confusión, retención
de orina, incremento de la tensión
intraocular • Interacciones: co n otros
ant imuscarinicos

Hio5clamina: mayor duroci6n de acción

G/uwpirrolato: 5imi/ara la diclclomino

OFTALMOLOGIA
, Atropina Antago nismo co m petitivo Ca usa m idriasis y Exploración de la retina; Utilizar en la for ma de got as oftá lm icas
a n ive l de t odas lo, cicloplejla prevención de sinequias • Acción larga (5 -6 días). Efectm
receptores M después de operac iones tóxicos: mayor tens ión intraocular en
cas o d e glauco ma d e áng ulo ce rrado ·
Interacciones: con otros antimusca rín icos

Escopo/amina: comienzo de acción má5 rápida que la atropina

Homarmpina: duración de accióll má5 breve 2-24 horas} n
Ciclopentolato: duración de acción más breve (3-6 horas)
Trapicamida:duración de acción más breve (15-60 minutos)

VíAS RE SPIRATOR IAS (ASMA, NEUMOPATIA OBSTRUCTIVA CRÓNICA)

• Ipratrop ia Antagon ista compet it ivo no Dismin uye o evita el Pre vención y alivio Recipiente de aerosol, incluso 4 veces
selec t ivo de receptores M broncoespasmo de ep isodios agudos de al dia · Efectos rÓXiC05:xerostom ía, tos·
bronco espasmo Interacciones: con otros ~ nti m uscarínicos

_ Tiorropio:duración mdslarga de acción; se uso una vez o/ dio

ViAS URINAR IAS

• Oxibutinina Antagonista musca rinico Aminora el to no de Incontinencia de urgencia; Presentac iones ingerible, IV o en parche -
no select ivo músculo liso en el espasmos posoperatol ios Efectos tóxicos: taquicardii!, estreñi m iento,
det rusor; espasmos mayor tensión intraoculilr, xerostomía ·
Parche: prur ito -Interacciones: con otros
antimu,ca rínicos

Darifenaclna, solifemxina y tolteradina: ominas terciarias con selectividad un poco mayor por receptores Mj
Trospio: omina cuaternaria con menores efectos en 5NC

INTOXICACiÓN POR COllN~RG ICOS

• Atropina Antagonista competit ivo no Blo quea el exceso Antídoto indispensable Goteo intravenoso hasta que surjan signos
select ivo a nivel de t odos muscarínicoen contra la intoxicación antimuscarínicos · Continuar el tiempo
los rec epto res muscaríni- g lándu las exocrinas, grave por inhibidores de necesario · Efectos tóxicos: insignificantes en la
cos en 5NC y la pe ri feria corazón y músculo liso colinesterasa medida en que conti núe la inhibición deAChE

• Pralidoxima Afinidad extraordinaria
por el áto mo de fósforo,
pero no penetra la barrera
hematoencefá lica (5 NC)
Regene ra la acet ilcoli-
neste rasa act iva; puede
an ular el b loqueo
de p laca t erminal de
músculo estriado
Ant id oto usual en la Vía intrave nosa, cada 4 a 6 h· Efectos
fase tem prana (48 tóxicos: puede ocasionar debilidad
horas) de la in tox ica - muscu lar, en dosis excesivas
ción por inhibi dores de
colinesterasa

AChE, ~ceti kol i ne,te,,§a: SNC, , i'tema r1erv io,o central; COPO, neumopotia obst ruct iva cr6nica.
 CAPiTULO 8 Fármacos antagonistas de los colinorreceptores 125

PREPARADOS DISPONIBLES EN EL COMERCIO

,

ANTlCOLlNÉRGICOS ANTIMUSCARíNICOS* Metilescopolamina

Vía oral: comp rimido~ de 2.5 y 5 mg
Atropina (genérica)
Oxibutinina
Vía oral, comprimidos de 004, 0.6 rog
Vía oral: comprimidos de 5 mg; comprimidos de liberación extend ida
Vía parentcral: 0.05, 0.1, 0,3 , 0.4, 0.5, 0.8 , 1 mg/ml para inyección
Presentación oftálmica: gotas al 0.5, 1 Y 2%; pomada al 0.5)' 1% de 5, 10 Y 15 mg: parche (3.9 mg/día); jarabe con 5 mglS mi
Propantellna
Alcaloides de la belladona, en extracto o tintura (genéricos)
Vía oral: 0.27·0.33 mg/ml de liquido Vía oral: comprimidos de 7.5 a 15 mg
Escopolamina (genérica )
Clidinio
Vía oral: cápsula de 2.5 y 5 mg Vía oral: comprimidos de 0.25 mg
Vía parenteral: 0.3, 0.4, 0 .6 Y 1 mg/ml pam inyección
Ciclopentolato Presentaci6n oftálmica: solución al 0.25%
Presentación oftálm ica: gotas al 0.5, 1 Y 2% Transdérmico: parche con 1.5 mg (difunde 0.5 mg/24 h)
Darifenacina Solifenacinll
Vía oral: comprimidos de 7.5 y 15 rng (liberación extendida) Vía oral: comprimidos de 5 y 10 mg
Diciclomlna Tlotropio
Vía oral: cápsulas de 10 )' 20 mg; comprimidos de 20 mg; jarabe, con Aerosol: comprimido o cápsula con 18 [lg para inhalación
10 rng/S mi
Tolterodina
Paren teTal: 10 mglml para inyección intramuscu lar
Vla oral: comprimidos de 1 y 2 mg; cápsulas de liberación extendí da,
Fesoterodina de2y4mg
Vía oral: comprimidos de 4 y 8 mg de liberación extendida
Tridihexetilo
Flavoxato Vía oral: comprimidos de 25 mg
Vía oral: comprimido. de 100 mg
Tropicamida
Glucopirrolato Presentación oftálmica: gotas con 0.5 y 1%
Vía oral: comprim idos de 1 y 2 mg
Vía parenteral: 0.2 mglml, para inyección Trosplo
Vía oral: comprim idos de 5, 15, 20 Y 30 mg; cápsula de liberación ex-
Homotropina tendida de 60 mg
Presentación oftálmica: gotas de 2 y 5% Supositorio: 0.75 y 1.0 mg
l-hiosclamina Vía paTe~teral: 0.6 mg/ml
Vía oral: comprimidos de 0.125 y 0.25 mg: cápsulas de 0.375 rng
de liberación cronometrada; elixir y solución ingerible. con 0.125
rng/5 mi ANTAGONISTAS GANGLIONARES
Vía parenteral: 0.5 mgl ml para iny«ción
Mecamilamina
lpratroplo Vía oral: comprim idos de 2.5 mg
Aerosol: inhalador con dosÍlnetro 200 Trim etafán
Solución para nebulizador: 0.02% Vía parenteral: SO mg/ml
Atomizador nasal: 0.03, 0.06%

Mepenzolato
Vía oral: comprimidos de 25 mg REGENERADOR DE COLlNESTERASA
Metantelina Pralidoxima
Via oral: comprimidos de ~ mg Vía parenteral: frasco co~ 1 g Y 20 mI de diluente para administración
IV; autoinyector con 600 mg en 2 mi

"Lo s antimuscarínicos utilizados contra el mal de Parkinson se incluyen en el capitulo 28.

Campbell Se: Clinical aspects of inhaled allticholinergic therapy. Res-

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Agonistas
de adrenorreceptores
y fármacos simpaticomiméticos
[talo Biaggioni, MD y David Robertson, MD*
Un hombre de 68 años de edad acude con manifestación de
ligero mareo en la bipedestación que empeora después de las
comidas y en ambientes cálidos. Los síntomas se iniciaron
hace casi cuatro aiíos y han avanzado lentamen te hasta el pun-
10 de que se encuentra incapacitado. Se ha desmayado varias
veces pero siempre recupera el conocimiento tan pronto como
cae. En la revisión de síntomas revela ligero empeoramiento
de estreñimiento, retención urinaria fuera de proporción con
el tamaño de la próstata y disminución de la sudaciÓn. Se en -
cuentra sano desde otros puntos de vista sin antecedentes de
hipertensión, diabetes o enfermedad de Parkinson. Debido a
su retención urinaria se le prescribió el antagonista <X I !am-
sulosina, pero no pudo tolerarlo por empeoramiento de la
hipertensión ortostática. La exploración física reveló en decú·
bita dorsal una presión arterial de 167/84 mmHg, yde 106/55
El sistema nervioso simpático es un regulador importante de
,irtualmente todos los órganos, aparatos y sistemas, algo en
particular evidente en el control de la presión arterial. Como se
ilustra en este caso de estudio, el sistema nervioso autónomo es
crucial para el mantenimiento de la presión arterial, incluso bajo
situaciones relativamente menores de estrés (p. ej., el estrés gra-
ú tacional de la bipedestación).
Los efectos finales de la estimulación simpática son media-
dos por la secreción de noradrenalina de las terminacionés ner-
'ws autore~ agradecen al Dr. Brian B. Hoffman, autor de este capítulo en ~di­
aones previas, y cuyo trabajo ha sido actualizado. También dan las gracias por
~ s comentarios acertados al Dr. Vscvolod Gurcvich y al Dr. Alfredo Gamboa
por proporcionar los datos de la figura 9-7.
e A P TUL o
mmHg en bipedestación. Hubo un aumento compensatorio
insuficiente de la frecuencia cardiaca (de 84 a 88lpm), consi-
derando el grado de hípotensíón ortostátíca. La exploradón
físíca no aporta datos adicionales; no hay pruebas de neu-
ropatía periférica o manifestaciones de enfermedad de Par-
kinson. Los estudios de laboratorio son negativos, excepto la
noradrenalina plasmática que es baja, de 98 pg/ml (lo normal
es de 250-400 pg/ml para su edad). Se hace el diagnóstico de
insuficiencia autonómica pura con base en el cuadro clínico
r la ausencia de fármacos que pudiesen inducir hipotensión
ortostática y de las enfermedades que suelen vincularse con
nemopatía autonómica (p. ej., diabetes, enfermedad de Par·
kinson). ¿Qué precauciones debería tener este paciente con
el uso de fármacos simpaticomiméticos? ¿Pueden usarse lales
fármacos en su tratamiento?
viosas, que a su vez activa a los adrenorreo:eptores en los sitios
postsinápticos (capítulo 6). También en respuesla a diversos
estímulos, como el estrés, la médula suprarrenal secreta adre-
nalina, que se transporta por la sangre a los tejidos efectores. En
otras palabras, la adrenalina actúa como hormona, en tanto la
noradrenalina lo hace como neurotransmisor.
Los fármacos que simulan las acciones de la adrenalina o
la noradrenalina se han denominado por lo general simpa ti-
comiméticos. Se pueden agrupar por su forma de acción y el
efecto de los receptores que activan. Algunos de esos fárma-
cos (p. ej., noradrenalina y adrenalina) son agonistas directos;
esto es, interactúan en forma directa con los adrenorrecep-
tores y los activan. Otros son agonistas indirectos; su acción
depende de la secreción de catecolaminas endógenas. Estos
agentes indirectos pueden tener cualquiera de dos d iferentes
127
128 SECCIÓ N 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

mecanismos: 1) desplazamiento de catecolaminas almacenadas
desd e la terminación nerviosa adrenérgica (p. ej ., el mecanis-
mo de acción de la tirami na), o 2) inh ibición de la recapta-
ción de catecolaminas ya secretadas (p. ej., el mecanismo de
acción de la cocaína y los antidep resivos tri cícl icos). Algu nos
fá rmacos tienen acciones tanto directas como indirectas. Am bos
ti pos de simpaticomiméti cos, directos e indirectos, últim amen -
te COUS(l n activación de los adrenorreceptores, que prod uce
algunos o todos los efectos característicos de las catecolaminas
endógenas.
Los efectos farmacológicos de un agonista d irecto dependen de la
vía de administración, su afinidad relativa para los subtipos de adre-
norreceptores y la expresión relativa de esos receptores en los tejidos
efectores. Los efectos fa nnacológicos de los sim paticomiméticos in-
directos son mayores bajo condiciones de aumento de la actividad
simpática y de almacenamiento y emisión de noradrenalina.

FARMACOLOGIA MOLECULAR DE LAS ACCIONES

DE LOS AGENTES SIMPATICOMIM':TlCOS - -- -- - - - --

Los efectos d e las catccolaminas son mcdlndos por recep to-
res de superficie celular. Son usuales los adrenorreceptorcs
acoplados a la p rotelna G (G PC R; véase capit ulo 2). La pro-
teína receptora tiene un extremo N cxtracclular, atraviesa la
membrana siete ve-ces (dom inios Iransmembr¡lJIa) y fo rma tres
asas extracelulares y tres intracelulares, co n un extremo e in-
tracelular (fig. 9- 1). Los receptores acoplados a. la proteína G
10 está n a diversas proteínas efectoras cuyas actividades son
reguladas por dichos receptores . Cada proref na G es un hele-
ro rri mero constitu ido por subun idades el, 13 y y. Las p roteínas
G se clasifi can con base en sus subun idades a dis tintivas. Las
proteinas G de pa rticular importa ncia para la fu nció n de los
ad re norreceptores in cluye n G., la p ro teina G estimulante d e
la cic\asa de adenilato; G I y G o' las pro telnas G inhibidoras de la
ciclasa de adenilato; y Gq )' GIl' las proteínas G que aco plan los
rece plores a a la fosfolipasa C. La activación de los receptores
acoplados a la proleín a G por las ca!ecolamin as prom ueve la
d isociación del difosfato de gua nosina (GT P) de la su bu nidad
a de la p roteína G correspondiente. El trifosfato de guanosi-
na (GT P) se une ento nces a esa p rotei na G y la subunidad a
se disocia de la unid:td J3-"f. I..:l subun idad o: activada unida al
GTP regula ento nces la fu n ción de su efector. Los efectores de
las subu nidades o: activadas por adreno rrece ptores incluyen
cicJ asa de aden ilato, fosfodiesterasa de GMPc, fosfoli pasa e y
conductos iÓn icos. La subu nidad (X es desactivada por hid ró -
lisis de la u n ión del GTP con obtención de G D P y fosfato , y
la reu nió n subsiguiente de la subu nidad el con la subu nidad
J3-y. Las sub un idades ~ - y tienen acciones independ ien tes adi -
cionales al o perar sobre u na d iversidad de efectores, como los
cond uctos iónicos y las enzimas.

PKC
GDP PKC ~actíva da
Receptor al GTP IP,

t
Protefna einasa
depelldiente de Cah

l~ C""o . libre
C"o'o
almacenado

Proteína
cinasa activada

FIGURA 9-' Activación de las res puestas u ,. La estimulación de los receptores a l por las catecolaminas \teva a la activación de la proteína de
acoplil mlento Gq. La subunldad a activada (a ') de esa proteína G activa al efector, fosfo lipasa e lo que lleva a la secreción de IP1 (trifosfato 1.4.5 de
Inoslto]) '1 DAG Idiacllo;¡l lccrol) a partir deI4.s-difosfi'to de fosfatidilinositol (Ptd lns 4,5P ,). El IP, estimu la la emisión de las reservas de calcio secuestra-
dll5, lo I!lue causa una mayor concemraclóll de Cd l < cltoplásmico. El C,, 2.. puede entonces activllr II las proteinas cinasas dependientes de Cal', que a
,' U vez: fosforila n a sus sustr,' tos. l a OAG activa a la protelna clnasa C (PKC). GTP, trifosfato de guanosina; GDP, difosfato de guanosina. Véase el texto
p¡lfillos e.f"dos lId icionlll e~ de IlIlIct¡vación del receptor a,.
 CAPfTULO 9 Agonistas de adrenorrcccptores y fármacos s ¡mp"ticon1inittlc(J~ 129

Los adrenorreceptores se identificaron en primer lugar desde
d punto de vista farmacológico: los de lipo o: tienen las poten-
cias comparativas adrenalina 2: noradrenalina » isoprolerenol,
\"" los de tipo ~, las correspond ientes isoproterenol > adrenalina
2: noradrenalina. El perfeccionam iento de antagonistas selecti-
'I'OS reveló la presencia de subtipos de esos receptores, que fi -
nalmente se identificaron por clonación molecular. Hoy se sabe
que los subt ipos de receptores enumerados en el cuadro 9- 1 son
codificados por genes únicos.
De manera similar, la catecolamina endóge na, dopamina,
produce diversos efectos biológicos que son mediados por in-
tn'acciones de los receptores específi cos de dopamina (cuadro
9-1). Esos receptores son diferentes de los o: y ~, y son de parti-
.:u1ar importancia en el cerebro (capítu los 21 y 29), Yen la vascu-
b ru ra esplácnica y renal. L<l clonación molecular ha permitido
identificar varios genes distintos que coditlcan cinco subtipos de
rKeptores, dos sim ilares a DI (DI YD s)}' tres similares a O2 (0 1,
D} Y04)' Hay una mayor complej idad debido a la presencia de
intrones en la región de codificación de los recepto res similares
a O2, lo que permite el empalme alternativo de los exoncs en
ese subtipo mayor. Hay una variació n polim6rfica extensa en el
gen del receptor D~ humano. Esos subtipos pueden tener impm-
tancia para comprender la eficacia y los efecto~ auv\.: l'sos d(' los
farmn cos anti psic61icos nuevos (capítulo 29).
Tipos de receptores
A. Receptores a
Los receptores a l se acoplan a través de proteínas G de la famil ia
G q a la fos folipasa e, enzima que hidroliza los polifos fo inosíti-
dos y lleva a la formación de 1,4,5, trifosfato de inositol (IP}) }'
diacilglicerol (DAG) (cuadro 9- 1, fig ura 9-1). El IP) promueve
la emisión del Ca2~ que se encuentra en las reservas intracel ula-
res, lo que aumenta la concentración citoplásmica de Ca2~ lib re
y la activación de varias cinasas de proteína dependientes del
calcio. La activación de esos receptores también puede aumentar
el ingreso de calcio a través de la membra na plasmálica cel ular.

CUADRO 9-' Tipos y subtipos de adrenorreceptores

Receptor Agonista Antagonista Efectos Gen en el cromosoma

Tipo a, Fenilefrina Prazosina i lP3, DAG común a todos

a" es
ca
""
n.o C20

Tipo a, Clonidina Yohimbina kAMP común a todos

". Oximetazolina ClO

.,. Prazoslna C2

"x PraZosina C.

Tipo ~ Isoproterenol Propranolol i cAMP común a todos

~, Dobutamina 8ela~olol ClO

Salbutamof Buto~amína C5
"
~, C8

Tipo dopamlna Dop<lmina

D, Fenoldopam i cAMP C5

D, 8romocriplina ! cAMP Cll

D, ! cAMP C3

D, Clozapina ! cAMP Cll

D, tcAMP C.
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[1'UOJnJU CUC1qW~LU e¡ ua op1'nllS opnu~lU B 'ltIN B 'SylU o
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SOUJlU uy¡SJ sCJndim!S S\!1!lPTIJIS~ sUI JpUOp 'SOJU)llaUBS SOS1'A
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' cJujlülu'PS J1UJ!1JOJ el u J\!saJgu! J oJpdyu¡suJlxa opnds<I IJ
1'p1'q lnclcJsJ JP~l1d s¡sdeu!s sUI al' a¡UnSal UUlT1'ua1P1'10U q
'Cp UPD~S 1'UlI1'UJJpUJOU 'PI ~p %06 U11PJ 13N P apuop ' u 9z
-e10J PI' s~sd1'u!s sUI U<.I Z'PJ1jJ <ljUJlUJ1'¡IlJ!111'd s3 'alJtlJO <lIS?
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'SJJ'rJgJ JlUJWBllu UDS SJ10S!UISU1'J¡QJnau ~P U9pU1Jqll JI'
SOLUS!U1'JaUl sOl OUlOJ ¡SU 'oilJuqUIa U!S 'opuladsJ OJlil910!S!j
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U9P!q!4U! Bun Bsn1'J anb O[ 'g sJJo)dJJaJ sOl ua SUltlJ?IOW 1Unl
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-S;)l s~l J p S?U1Jp V 'l o¡dJ)Jl ¡Jp S!SOlpopua U[ l' BA"ll :mb 01 'ZdV
'Jop'Pld'PpB llS ,{ BUJ11Up UI UOJ SJJuo)ua l11)lJUJJlUl 1'upsa1Ju 1'1
·(ZI -Z 'gU) IlJl1?ISa U9DIl7.l111JIl¡SqO Jp OPIll[USJl OUIOJ J1UJlUB¡
-s;¡ndns '1'ppnpJJ JA ólS :) suu!J¡o.ld JBA!)Jl' JI' J¡S? al' puppuduJ
111 'lOl dJJJlre g 1'UllSJ1J'P Jp BlnJ;lloLU 1'un ;:'SJ!un [V 'scp'PSJldxJ
J¡ti:;lUl1!HdLU1' suu!<I¡old OJ¡U!lJ Jp B!Jlwej Bun 'g SUU!ISJJJ'1' se¡
lod pCp!UUI1 ns U1U<lwnn SJJOld.))ril S()~;:¡ "r U9pUHJO]SO] ul
'SlllS!uo8e Jod sopl'dllJO sJJO)d;¡JaJ
sOl l' 019s a¡uJwID!}pJdsJ cJJnIOAU! ;mblod 'u'50191.004 u9pczn
-!q!SUJSJp JI' 0ldUl:J!:J un SJ owS!UeJJlU ;,¡s::r 'U1Sluoílc un e u;¡un
JS 0PUBnJ 019s SUnIp SU:J JI' sOlullSns UJ UUUJOl JS SOJ!Jp;:¡ds:;l
s;¡lO¡dJJJJ10UJlpB sOl 'SOlqW;)!U¡ a);)IS ÁCl¡ ;)nb S1'¡ Jp '()UI 9)
9 suu)J¡oJd <lp B!I!lIIU} el u up'C¡do::lu JOldJ::l,lj Jp IlSUU!:) e¡ <l p
SOJqW<l!W lOd SJJOldJJJ1 Jp U9pBIlJO]SO] H[ IlJndW f ZJPfdllJ UOJ
JJJnJO ;mb lH;>pllzmq!SUJSJp ap ;¡lUC1JOdur! OIUS!UI!JJill un
'U9!lSJnJ U':¡ IlIS¡U0511 [J lod
OI1U;;IUlllp:mp OpllAlpll1'4 JS OU Jllb 'JO¡dJJJ,l 0.1)0 JI' u9ptrZmq!S
-U;)S;)P J::>npo1d U;)lqlllel SC¡STUoEe Sl'IS Jod lOld:;'J;)J un::.p UODCZ
-!q¡S!TasJp \11 'u1s!uo'ilu un Jod np!UalSOS o UPllJd;J1 U9PliAfPu U[ u
o¡sandxJ uUl.j JS ;mh SJJ(lldJJJl so r JI' 1'A!Sn ¡JXJ u)SJndSdl JI' pul'
-!J'PdrJ q "1' EplP.l?d l"[ C ;;'J"'IJJ.1 ;lS c5019111011 U9!JB'l!nq ¡ ~¡¡asap
'q 'O 'Pu!;)¡oJd cI B sopll¡doJU s:110.¡dJJJl lOd s'PpClp:nu sc:¡s:md I
-8JJ sr.[ :JI' u9pezmq!SuJsap al' S?lcdpUl1d s1'jJogal\!J sor ÁeH
'lu¡n¡J:>qns U9PUZ!¡BJO[ mi UJ b'O¡qWl!J
° 'SBuJ<l]oJd SU110 UOJ saJOl daJJl SOSJ JI' O[tlJU¡A 'SOJ!JpJdSJ
SOpP?OU1WU ::Ir s1J]IlJ?[OW dI' w,l!n[poJsoJ ,!Od [1'pJdsJ UJ 'lO]
-d;)JJ1 PI' 1'::>!I)JJ <.I IUdleAoJ U9pIlJ!}!POlU cun J'PJJn[OAU! JpJnd
scp'Pzmq!SUJSJp se¡nl?J SBI UJ saJo¡dJJaJ sal al' U9pUIl) c¡ JI' 1'p
-!d!}J u9pu ln'ihJ 'B1 'SOlIlU!lU U~ ''lJP!dB1 UOJ uaJJlIJO U9)JUzmq
-rsuasap al' SOWS1UBJaUl SQl¡O 'J1'[n [JJ ap!J1~dns 1'lu U91JU18~lU
ns '10¡daJal 1"1' IlU)J¡old 1'[ ap OI!qUl~ p U~ U9pJn¡.w11 u9P
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UE1,llJE Jnb smeWJH II NQI:J:J3S ZTI
 CA PfTUlO 9 Agonistas de adreno rreccplurcs y fárllliltüS sUnpaticomirntticos 133

A B
Terminación nerviosa
simpática posg anglionar

,
~VMAT~ VM"'~
'

~
' ~. ~~,
Anfetamina o

.
. °o.· .
•• , . :.
,
~ . .. {
o
." .. .. ..
. ..
NEl'

• ,, , , , ,, , , ,
NE"
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\ ..
, .. --.;,;::==:!.>..
Transporte
.. .. in vertido
NE , , ~ . ..:- 'NE' ,~ ~:: : .: :" . f i
~"
~
, " ,
~- Célula electora '/ ~_ ...._~ .. ~~
Célula efectora

NE '

NE"'--'~ Transporte

~'- =f!J
' , " " ' , bI"'~
"'do
O • ' " NE o " . . •.O .' .

-._- . - o..
.. . .. .. .. lO........ ..
_.
~
..

Célul a efectora

FIGURA 9 3 M
Dianas farmocológicas de los transport¡¡dores de monoamlnas. Los fMmacos de uso frecuen te como los ¡¡ntidepresivos. 1.1$ ¡lIIfcta
minas y la eocaina se d irigen a los t ransportad ores de monoami nas (noradrenalina, dopamina y serotonlna) con potencias diferentes. En A se mues-
tran los mecanismos de recaptaci6n de la noradrenalina (NE) de regreso a la neurona noradrenérgica J trJv~s del trJnsportador de norildrenallna
(NET) dond e un porcentaje se secuestra en vesíc ul as presináptíca s a través del transportador d e monoamlnas vesicular (VMAn. En B y e se muestran
los efectos de las anfetamina s y la cocalna sobre esas vlas. Véase el texto para los detall es.

negro) actúa corno sustrato del NET Ybloqueador de la recap- sináptica y más allá. En (C), los agentes como el metilfen idato y
tación, lo que produce un transporte inverso y bloquea la capta- la cocaína (hexágonos) bloquean la recaptación de NE med iada
ción normal, lo que así aumenta la cifra de NE en la hendidura por NET y aumentan la señal dependiente de NE.

QUIMICA DE LOS FARMACOS

SIMPATICOMIM~TICOS EN MEDICINA

Se puede considerar a la feniletilamina como el compuesto ori-
ginal del que se derivan los fármacos simpaticomiméticos (Ag.
9-4). Está constituido por un anillo bencénico con una cadena
lateral de etilamina. Se pueden hacer sustituciones en 1) el ani-
llo de benceno, 2) el grupo amino te rminal. y 3) los carbonos o:
o ~ de la cadena aminada. La sustitución por grupos -O H en
las posiciones 3 y 4 origina los fá rmacos simpaticom iméticos
conocidos en conjunto como catecolaminas. Los efectos de la
mod ificación de la fenilet ilamina son de cambio de la afi nidad
de los fármacos por los receptores 0:)' ~, que abarca los limites
 134 SECCiÓN II Fármacos que ac tú an en el sistema nervioso au t6nomo

Ha

HO~ )
0 ' ,3 ,2,\, ~H,-~H2-NH2
Catecol Fenlletilamina

I HO OH
HO
h
O
OH
HO r¡ ~ bH- GHZ- NHZ H00
_ ~ 6H-CH z-NH-CHa
Noradrenallna Adrenalina

HO

+
HO OH CH,

HO
O ;¡
-
'\ 6H- C~12-
Isoproterenol
NH-
CH,
H O OCHe CH,- NH,

Dopamlna

fiGURA 9 -4 La fen iletilamina y algunas catecolaminas importantes. Se muest ra e l cateeol p<lru referencia.

de la actividad Ct casi pura (metoxamina) hasta la actividad ~
casi pura (isoproterenol), así como influir en su capacidad in-
trínseca par'! acUvar los rcc{'pton:s.
Además de determinar la afinidad relativa por el subtipo de
receptor, la estructura qu ímica también dctcrmin31as propieda -
des farmacoc inéticas de esas moléculas y su biodisponibilidad.
A. Sustituciones en el anillo de benceno
Se encuentra la máxima actividad o. y p en las catecolaminas, p.
ej., fármacos que tienen grupos - OH en las posiciones 3 y 4 del
anillo de benceno. La ausencia de uno u olro de esos grupo~, en
particular el hidroxilo en CJ , sin otras sustituciones en el anillo,
puede disminuir de manera nOloria la potencia del fármaco. Por
ejemplo. la fenilefrina (l1g. 9·5) es mucho menos potente que la
adrenalina: de hecho, su afinidad por el receptor (t. disminuye Casi
100 tantos y su actividad ~ es casi nula, excepto a concentraciones
sustitución metilo en la noradrenalina, que origina la adrenalina,
aumenta la actividad en receptores ~r La actividad Paumenta más
con la adición del grupo isopropilo en el nitrógeno del extremo
amino (isoproterenol). Los agonistas selectivos PI requieren en ge-
neral un radical gmnde en el grupo amino. Mientrns mas grande el
radical en el grupo amino, menor la actividad en los receptores o.;
por ejemplo, el isoproterenol es muy débil en los receptores a..
C. Sustituciones en el carbono a
Las sustituciones en el carbono o. bloquean la oxidación por la
oxidasa de monoaminas (MAO) y prolongan la acción de tales
fármacos, en particular los que no son catecolaminas. l.a efedri-
na y la anfetamina son ejemplos de compuestos con sustitución
o. (frg. 9· 5). Los compuestos a · metilados también se llaman fe-

HOO CH'O
I '\
muy altas. Por otro lado, las catecolaminas están sujetas a desacti-
vación por la transferasa de catecol-Q-metilo (COMT) y debido a
que esa enzima se encuentra en el intestino y el hígado. las cateco!a-
minas carecen de actividad si se administran por via oral (capitulo r¡ ~ ;CH-
CH- NH
6). La ausencia de uno o ambos grupos - OH en el anillo fe nólico CH- CH2- NH-CH3 _ l' I 2

aumenta la biodisponibilidad después de su administración oral

_ 1 OHCH3
OH OCH 3
y prolonga su duración de su acción. Es más, la ausencia de gru-
pos - OH en el anillo tiende a aumentar la distribución de la mo· Fenilefrina Melox.amina
lécula hacia el sislema nervioso central. Por ejemplo, efedrina y

O ~ .~CH-Ct;1-:-NH-CH3
O ~
anfelamina (fig. 9-5) son activas por vía oral, tienen una du ración
prolongada de acción y producen efectos en el .~istema nervioso CH2:-CH ...... NH2
central, que no suelen observarse con las catecolaminas. r r 11
- OH CHs - 1q¡3
Efedrina Anlelamlna
B. Sustituciones en el grupo amino
El aumento dd tamaño de los fl1dicales nlqullo en el grupo ami· FIGURA 9 -5 Algunos ejemplos d~ fármacos simpaticomiméticos
no tiende a lmmcntar 13 acllvidnd de rcccplOT Il Por ejem plo, la que no son catecolam inas. El grupo isopropilo se muestra en gris.
 CAPiTULO 9 Agonistas de adre norreceptores y fármacos simpaticomiméticos 135

nilisopropilaminas. Además de su resistencia a la oxidación por CUADRO 9-3 Distribución de los subtipos
)'LA O, algunas fenilisopropilarninas tienen una mayor capacidad de adrenorreceptores
de desplazar catecolaminas de su sitio de almacenamiento en los
nervios noradrenérgicos (capítulo 6). Por tanto, un porcentaje Tipo Tejido Acciones
de su actividad depende de la presencia de reservas normales de
a, Cas i tod os los músculos Contracc ión
ooradrcnalina en el cuerpo; son simpaticomiméticos de acción li sos va sculares (inervados)
indirecta.
Músculo dilatador de la Contracción (d il atación de la

D. Sustituciones en el carbono P pupila pupila)

Los agonistas de acción directa suelen tener un grupo hidroxilo Músculo li so pilomotor Eriza el cabello
p, aunque la dopamina no. Además de facili tar la activación de Próstata Contracc ión
los adrenorreceptores, ese grupo hidroxilo puede ser importante
para el almacenamiento de aminas simpaticornirnéticas en las Corazón Aumenta la fuerza de contracción
'Vesículas neurales.
Adrenorreceptores Probablem ente múltiples
postsin<ipticos en el SNC

EFECTOS DE LOS FARMACOS Plaquetas Agregación

SIMPATICOMIMÉTICOS SOBRE ÓRGANOS, Terminal es nervi053S Inhibición de la emisión de

APARATOS Y SISTEMAS ad renérg icas y colinérgicas transmisores

Músculo li so vasc ular en Contracción

algunos sitios
Aparato cardiovascular
Células adiposas Inhibición de la lipólisis
En los cuadros 6-3 y 9-3 se muestran datos generales de las ac-
tiones celulares de los fármacos simpalicomiméticos, que tienen Corazón. células Aumento de la fuerza y veloc idad
efectos cardiovasculares notorios por la distribución amplia de yuxtag lomeru lares de contracción; incremen ta la
<1drenorreceptores a y ~ en el corazón, los vasos sanguíneos y los secreción de renina

sistemas neurales y hormonales involucrados en la regulación de la Músculo liso respiratorio, Promueven la re lajación del
presión arterial. El efecto neto de un simpaticomimético determi- uteri no y vascular músculo liso
nado en el organismo íntegro depende no sólo de su selectividad
relativa por adrenorreceptores a o ~ y su acción farmacológica en Músculo estria do Promueve la captac ión de potasio

esos receptores; cualquier efecto que esos agentes tengan sobre la
presión arterial es contrarrestado por mecanismos compensato-
rios barorretlejos que pretenden restablecer la homeostasia.
Los efectos de los fármacos simpaticomiméticos sobre la pre-
sión arterial pueden explicarse con base en sus efectos sobre la
frec uencia cardiaca, la función rniocárdica, la resistencia vas-
cular periférica y el retorno venoso (véanse figura 6-7 y cuadro
9-4). Las catecolaminas endógenas, noradrcnalina y adrenalina,
tienen efectos cardiovasculares complejos porque activan tanto a
receptores a corno~. Es más fácil cornprender esas acciones des-
cribiendo primero el efecto cardiovascular de los simpaticomi-
mélicos selectivos para un receptor adrcnérgico determinado.
A. Efectos de la activa ción
de los adre norreceptores ex,
los receptores al se expresan ampliamente en los lechos vascu-
lares y su activación lleva a la venoconstricción y la constricción
anerial. Su efecto directo sobre la función cardiaca es de impor-
tancia relativamente menor. Un agonista a relativamente. puro,
como la fenilefrina, aumenta la resistencia arterial periférica y
dism inuye la capacitancia venosa. La mayor resistencia arterial
suele llevar a un incremento de la presión arterial dependiente de
la dosis (fig. 9-6). En presencia de reflejos cardiovasculares nor-
males, el aurnento en la presión arterial despierta un incremento
en el tono vagal mediado por los barorreceptores, con dismi-
nuci ón de la frecuencia cardiaca, que pude ser bastante notoria
(fig. 9-7) . Sin embargo, el gasto cardiaco tal vez no disminuya
en proporc ión con esa disminución de la frecuencia, ya que el
aumento del retorno venoso puede incrementar el volumen sis-
Hígado hu mano Activa la glucogenólisis
Células ad iposas Act iva la lipólisis
o, M úsculo liso Dilata los vasos sanguíneos rena les
o, Terminac iones nerviosas Regula la em isión de transmisores
tólico. Es más, la estimulación directa de los adrenorreceptores
a del COTalón puede tener una acción inotrópica positiva leve.
La magnitud del efecto restrictivo del barorreflejo es bastante
notoria. Si se elimina la función barorretleja por el tratamiento
previo con un bloqueador ganglionar, trimetafán, el efecto pre-
sor de la fenilefrina aumenta casi diez tantos y ya no se observa
bradicardia (fig. 9-7), lo que confirma que el decremento en la
frecuencia cardiaca vinculado con el aumento de presión arte-
rial inducido por la fenilefrina era de naturaleza refleja, más bien
que un efecto directo de activación de receptores a ]'
Los pacientes con alteración de la función autonómica (de-
bida a insuficiencia autonómica pura, como en el caso de estu -
dio, o a afecciones más frecuentes, corno la neuropatía autonó-
mica del paciente con diabetes) muestran esa hipersensibilidad
extrema ante casi todos los estímulos presores y de disrninu-
ción de la presión, incluidos los medicamentos. Esto en parte
se debe a insuficiencia de amortiguación del barorreflejo. Tales
pacient es pueden tener también aumentos exagerados en la
frecuencia cardiaca o la presión arterial cuando toman simpa-
ticomiméticos con actividad adrenérgica ~ y ex, respectivamen-
te. Esto, no obstante, se puede usar como una ventaja en su
136 SECCIÓN 11 Fárm acos que actúa n en el . istema nervioso autónomo

CUADRO 9 -4 RespuQstas cardlovasculares a las ami nas simpaticomiméticas

Fenilefrlna Adre nillina Isoprot treno l

R.,istend. V"$Ullilr (tono)

Cut¡ine a, de mucOSIlS (o) n TT o

De musculocsquelétlco (~" 1'1.) 1 J ol H
RCnIll (<<, O,) T T 1

h pl~cnlca {a. Pl n .1.oi' ¡

R~I~Tcncia ~rifl!riu. TTT !-oi' U

,
total

Tono venos o (rt.~l 1 1

C..diac..,

Co ntra,tilid~d (P, )

frecuenci. ':;ilrdiau (p,edomlnilntemente ~,)

00'

a (reflejo vagal)
TTT
To, '"m
Volumen sis tólico 0,J., i T ,
G.1 StO cardiaco
, T TT
Presión arta rial

Med ia 11 T J
OiaSlólica 1T .1.o i' H

1T
Sistóli ca

Presión del pulso o

"
TT
001

TT
, Ool is p"que~a5 disminuyen, dosis gra ndes aumentan.
t. aumHlt..; J.. dismlnuyt; Oz sin , ..mbio.

tratamiento. El agonista, midodrina 0:, suele usarse para aliviar
la hipotensión ortostática en ellos.
Hay diferencias impormntes en los tipos de receptores que se
expresan predominantemente en los diversos lecnos \'3sculares
(cuadro 9-4). Los vasos cutáneos tienen predominio de recep-
tores a y se constrijjen en respuesta a la adrenalina y norad re-
nalina, al igual que los vasos esplácnicos. Los vasos del músculo
estriado pueden constreñ irse o dilatarse dependiendo de que se
activen receptores ex o p. Los vasos sanguíneos de la mucosa na-
sal expresan receptores a )' la vasoconstricción local inducida
por los agentes simpaticomiméticos explica su acción descon-
gestiva (véase la sección Usos terapéuticos de Jos fármacos sim-
paticomiméticos).
B. Efectos de la activación
de los adrenorreceptores a 2
Los adrenorreceptores a 2 están presentes en la vasculatura y su
activación produce vasoconslricció n. Ese efecto, sin embargo,
se obsen'a sólo cua ndo los agonistas al se administran en for -
ma local, por inyección int ra venosa rápida, o en dosis orales
muy altas. Cuando se administran por vía sistém ica esos efec-
tOS vasculares son obstaculizados por los efectos cen trales de
los receptores a que llevan a la inhibición del tono si mpático y
de
1(\ dismitlU!.:iÓn la presiól1 arteriaL Por t(\nto, se usa n agonis-
I(\S n~ .:':omo simpaticolíticos en el tralamlento dI" la hiperten-
sión (capítu lo 11). En pacientes con insuficiencia autonómica
pura, caracterizada por degeneración neuronal de las fi bras
noradrenérgicas posganglionares, la clonidina puede aumentar
la presión arterial porque efectos simpalicoliticos centrales se
tornan irrelevantes, en tanto la vasoconstricción periférica se
mantiene intacta.
C. Efectos de la activación
de los adrenorreceptores P
La respuesta de presión arterial a un agonista de adrenorrecep-
tores ~ depende de sus efectos contrastantes sobre el corazón y
los vasos sanguíneos. La estimuladón de los adrenorreceptores
~ en el corazón aumenta el gasto cardiaco por impulso de la con-
tractilidad y activació n directa del nodo sinusal para aumentar
la frecuencia cardiaca. Los agonistas P también dismin uyen la
resistencia periférica por la activació n de los receptores Pl , que
lleva a la vasodilatación en ciertos lechos vasculares (cuadro
9-4). El isoproterenol es un agonista P no selectivo; activa los
receptores PI )' ~r El efecto neto es mantener o aumentar lige-
ramente la presión sistólica}' disminuir la diastólica, de manera
que se reduce la presión arterial media (fig. 9-6).
Los efectos directos sobre el corazón se determinan en gran
parte por 105 adren orreceptores ~I au nque los ~2 y, en menor
grado los 0., también participan, en especial en la insufi ciencia
cardiaca. La activación de ad rcnorreceptores ~ aumenta el in-
 CAPtT ULO
190/ 145
TA 1451100
,}:::,;{):~:: ,'
Fe 170
L F8nil81ril'la
t90/ 124
TA 135190
FC ''0
Adrenali na
TA
LI~,,,,,,,,o
R GURA 9-6 Efectos de una inyección intravenosa súbita de un agente simpaticomimético selectivo a (fenile frlna), uno selectivo ~ (isoprotere-
..:JI) y uno no selectivo (adrenalina) a un perro. Lo s reflejos se obstacu lizan pero sin eliminarse en este anima l anestesiado. TA, presión arterial;
:c. frecuencia card iaca.
yeso de calcio en las células cardiacas. Esto tiene consecuencias
d«tricas y mecánicas. Aumenta la actividad de! marcapasos,
tullO normal (nodo sinoauricular) co mo anormal (p. ej., fi -
oras de Pu rkinje) (efecto cronotrópico positivo). La velocidad
de' conducción en el nodo auriculoventricular aumenta (efecto
dromotrópico positivo) y el periodo refractario disminuye. La
rontractilidad intrinseca está aumentada (efecto inotrópico po-
» ti\'o) y la relajación se acelera. Como resultado, la respuesta de
oontracción del músculo cardiaco aislado aumenta de intensi-
dad, pero tiene una duración abreviada. En el corazón intacto la
?resión intraventricular aumenta y disminuye con más rapidez
T el tiempo sistólico se reduce. Esos efectos directos son fácil-
mente demostrables en ausencia de reflejos evocados por cam-
bios en la presión arterial, p. ej ., en preparacio nes miocárdicas
~la das y en pacientes con bloqueo ganglionar. En presencia de
~ \'idad refl eja normal los efectos directos sobre la frecuencia
rudiaca pueden ser dominados por una respuesta ret1eja ante
los cambios de la presión arterial. La estimulación fisiológ ica del
corazón por las catecolaminas tiende a aumentar e! riego san-
guíneo coro nario.
o- Efectos de la adivación del receptor de dopamina
La administración intravenosa de dopam ina promueve la va-
sodilatación de los vasos renales, esplácn icos, coronarios, cere-
rales y, tal vez. otros de resistencia, a través de la activación
de los receptores O j ' La activación de los receptores D j en la
\-ascuJatura renal tamb ién puede induci r natriuresis. Se han usa-
do los efectos renales de la dopamina en clínica para mejorar la
perfusión del riñón en circunstancias de oliguria (gasto urinario
normalmente bajo). La activación de receptores Dl presinápti-
O} Agonistas de ad renorrecePlorcs r ránmu.:os simpatiwmim.:tico~ 137
<60
160/82 175/110
210
130/50
95/28
'"
cos suprime [a secreción de no radrenalina, pero no se sabe si
ello contribuye a los efectos cardiovasculares de la dopamina.
Además, la do pamina activa a los receptores 13 1 en el corazón. ¡\
dosis baja, la resistencia periférica puede disminuir. A velocida-
des altas de administración en solución, la dopamina activa los
receptores a vasculares y produce vasoconstricción, que in cluye
al lecho vascular renal. En consecuencia, las velocidades altas de
administración de do pamina en solución pueden producir ac-
ciones similares a las de la adrenali na.
Efectos no cardiacos
de los simpaticomiméticos
Los ad rcnorreceplores eslá" di~lribuiJos virlualmenle en to-
dos los órganos, aparatos y sistemas. Esta sección se dedica
a la activación de los adrcnorreceplore~ que es cau.~a de los
efectos terapéuticos de los simpaticomiméticos o que expli -
can sus efectos adversos. Más adelante se hace una descripció n
más detallada del uso terapéutico de los simpaticomimél icos.
La activación de los adrenorreccptores ~l en el músculo liso
bronquia l produce broncodilatación, y los agonistas ~2 son
importantes para el tratamien to del asma (véanse capitulo 20
y cuadro 9-3).
En e! ojo, e! músculo dilatador del iris contiene receptores
Q; su activación por fárma cos co mo la fenilefrina produce m i-
driasis (fig. 6-9). Los estimulantes a también tienen efectos im-
portantes sobre la pres ión int raocul ar. Los agonistas a aumen-
tan el flujo de salida del humor ac uoso del ojo y pueden US¡lrse
en la clínica para disminu ir la presión intraocular. Por lo con-
trario, los agonistas ~ tiene n poco efecto, pero los antagonistas
138 SECCIÓN II Fármacos que actuan en el sistema nervioso autónomo

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o o

TA 100
mmHg 100

o O
l=tiJ
r, , 7.5 119 Ht+I
IJ., '->:::ffi- T

Intacto Bloqueo autonómico

FIGURA 9·7 Efectos de bloqueo autonóm icos sobre la respuesta a la fenilefrina en un ser humano. Izquierda: el efecto cardiovascular del ago-
nista IX selectivo, fenilefrina, cuando es administrado en dosis súbita intravenosa a un sujeto con función barorrefleja autonómica intacta. Obsérvese
que el aumento en la presión arterial (TA) se vincula con un decremento compensatorio en la frecuencia cardiaca (Fe) mediado por un barorreflejo.
Derecha: la respuesta en el mismo sujeto después de abolir los reflejos autonómicos por acci6n del bloqueadora ganglionar trimetarán.la presión
arterial en reposo disminuye y la frecuencia cardi aca aumenta por el trimetafán, debido a la privación simpática y parasimpática. En ausencia de la
amortiguación por el barorreflejo, 51' requi ere casi una dosis 10 veces menor de fenilefrina para prod ucir un aumento similar en la presión arterial.
Obsérvese ta mbién la falta de decremento compensador en la frecuencia card iaca.

~ disminuyen la producción del humor acuoso. Esos efectos son
importantes en el tratamiento del glaucoma (capitulo 10), una
causa importante de ceguera.
En los órganos gellitourinarios, la base de la vejiga, el es-
fínter uretral y la próstata contienen receptores a que median
la contracción y, por tanto, promueven la continencia uri-
naria. El subtipo específi co de receptor al involucrado en la
constricción de la base ves ical y la próstata es incierto, pero los
receptores al... probablemente tengan una part icipación im-
portante. Ese fenómeno explica porque la retención urinaria
es un efecto adverso potencial de la admin istración del agonis-
ta al' midod rina.
La activación del receptor a en el conducto deferente, las ve-
sículas seminales y la próslata interviene en la eyaculación nOf-
mal. La detumescencia del tejido eréctil que normalmente sigue
a la eyaculación también es causada por la noradrenali na (y tal
vez el neuropéptido Y) emitidos por los nervios simpáticos. La
activación a parece tener un efecto sim ilar de detumescencia
en el tejido eréctil de animales de sexo fe menino.
Las glándulas salivales contienen adrenorreceptores que re-
gulan la secreción de amilasa yagua. Sin embargo, ciertos fár-
macos simpaticomiméticos, p. ej., clon idi na, producen reseque-
dad de boca. El mecanismo de ese efecto es incierto; es probable
que el sistema nervioso central sea el efector, aunque también
pueden contribuir las acciones periféricas.
Las glándulas sudoríparas apocrinas localizadas en las pal-
Illas de las manos y en unas cuantas áreas adicionales respon-
den a los eslimulantes de adrenorreceptores con aumento de
la producción de sudor. Se trata de glándulas apocrinas no ler-
morreguladoras que suelen vincularse con el eSl rés psicológico
(las glándulas sudoríparas ecrinas termorreguladoras de distri-
bución difusa son reguladas por nervios simpáticos colinérgicos
posganglionares que activan a los receptores colinérgicos mus-
carínicos, capitulo 6).
Los fá rmacos simpaticomiméticos tienen efectos importan-
tes en el metabolismo intermedio. La activación de los ad re-
norreceptores P en las células grasas lleva a un aumento de la
lipólisis y de la emisión de ácidos grasos libres y glicerol hacia
la sangre. Los adrenorreceptores P3participan en esa respues-
ta en los a nimales, pero su intervención en los seres humanos
qu izá sea menor. Las células grasas humanas también contie-
nen receptores al que in hiben la lipólisis por disminuci ón del
cAMP intracelular. Los fár macos simpaticomiméticos aumen-
tan la glucogenólisis en el hígado, lo que lleva a un aumento
de la secreción de glucosa hacia la circulación. En el hígado
humano, los efectos de las catecolaminas son tal vez mediados
sobre todo por receptores p, aunque los receptores al también
Plleden participar. Las catecolaminas en concentraciones altas
también pueden causar acidosis metabólica. La ac tivación de los
adrenorreceplores /31 por la adrenalina endógena y los fármacos
 -~~ ~-
CAPiTULO 9 Agonistas de adrenorre.::eplores y fármacos simpaticomimétiws
simpaticomiméticos promueve la captación de potasio por las
células, 10 que lleva a un decremento del potasio extracelular.
Esto puede llevar a un descenso de la concentración del pota-
sio plasmático durante el estrés o a proteger contra su aumento
du rante el ejercicio. El bloqueo de esos receptores puede acen-
tuar el incremento de potasio plasmático que ocurre durante el
ejercicio. Por otro lado, la adrenalina se ha utilizado para tratar
la hipercaliemia en ciertas circunstancias, pero se utilizan más a
men udo otras alternativas. Los receptores ~ y <X:z que se expre-
san en los islotes pancreáticos tienden a aumentar y d ism inui r
la secreción de insulina, respectivamente, si bien el principal
reg ulador de la secreción de insuli na es la concentración plas-
mática de glucosa.
Las catecolaminas son importantes reguladores endógenos
de la secreción de hormonas de varias glándulas. Como se
mencionó antes, la secreción de insulina es estimulada por [os
receptores ~ e inhibida por los receptores (11. De manera simi-
lar, la secreción de renina es estimulada por los receptores PI
e inhibida por los ~; de hecho, los fármacos antagonistas de
receptores Ppueden disminuir la presión arterial en pacientes
con hipertensión, al menos en parte por dismi nución de la reni-
na plasmática . Los adrenorreceptores también regulan la secre-
ción de la hormo na paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrinaj
sin embargo, la importancia fisiológica de esos mecanismos de
control probablemente sea limitada. A concentraciones altas la
adrenalina y los agentes relacionados causan leucocitosis, en
parte po r promoción de la acumu lación de leucocitos secuestra-
dos en 1;1 circulación general.
La acción de los simpaticomiméticos sobre el sistema nervio-
so central varia de manera noto ria dependiendo de su capacidad
de atravesar la barrera hematoencefálica. Las catecolaminas son
casi por completo excluidas por esa barrera y se observan efectos
subjetivos en el sistema nervioso central sólo con las más altas
velocidades de inyección en solución intravenosa. Esos efectos
se han descrito como variables, desde ~nerviosismo" hasta ~el
chorro de adrenalina" o "una sensación de desastre inminente".
Es más, [05 efectos periféri cos de los agonistas de adrenorrecep-
tores ~, como taquicardia y temblor, son similares a las manifes-
taciones somáticas de la ansiedad. Por el contrario, las sustancias
no calecolamín icas con acción ind irecta, como las anfetaminas,
que fácilme nte penetran al sistema nervioso central desde la
circulación, producen efectos cualitativamente muy d iferentes
en él, que van desde una alerta leve con mayor atención a las
tareas aburridas; pasando por la elevación del talante, insomnio,
euforia)' anorexia, hasta una conducta por completo psicótica.
Esos efectos no son fáci les de asignar a acciones de mediaci6n
IX OP)' pudiesen representar un reforzamiento de los procesos
producidos por la dopam ina u otros efectos de esos fárm acos en
e1sistemu nenrioso central.
FARMACOS SIMPATlCOMIMÉTICOS
ESPECIFICOS
eatecolaminas endógenas
La adrenalina es un agonista de receptores ex y p, por lo que se
trata de un vasoconstrictor y estimulante cardiaco muy poten-
te. El aumento de la presión arterial sistólica que ocurre con la
secreción de adrenalina o su adm inistración es causado por sus
-- - - ~
139
acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas sobre el corazón
(predominantemente receptores B,l r la vasoconstricción indu
cida en muchos lechos "asculare~ (receptores (1). La adrenali-
na también activa a los receptores p ~ en algunos vasos sunguf-
neos (p. ej ., los del músculo estriado) y causa su dilatación. EJl
consecuencia, la resistencia periférica total pucd/' en realidad
disminuir, lo que explica el decremento de la presión arterial
diastólica que a veces se observa cnn la inyección de adrenalina
(fig. 9-6; cuadro 9-4). La activación de los receptores ~, en el
músculo estriado contribuye a un mayor riego sanguíneo du-
rante el ejercido. Bajo condiciones fis iológicas la adrenalina se
conduce principalmente como hormona; después de su secre-
ción de la médula suprarrenalllacia la sangre, actúa sobre célu-
las distantes.
La noradrenalina (levarterenol) es un agonista de receptores
al y a 2, que también activa 105 recep tores~) con una potencia si-
milar a [a adrenalina, pero tiene relativamente poco efecto sobre
los receptores ~l. En consecuencia, la noradrenalina aumenta la
resistencia periférica, y tanto la presión arterial diastólica como
la sistólica. La activación compensatoria barorrelleja tiende a
contrarrestar el efecto cronotrópico positivo directo de la nor-
adrenalina~ sin embargo, se mantienen [os efectos inotrópicos
positivos sobre el corazón (cuadro 9-4) .
La dopamina es el precursor inmediato en la síntesis de nor-
adrenalina (fig. 6-5) Y sus efectos cardiovasculares fueron des-
critos antes. La dopamina endógena puede tener efectos más
importantes sobre la regulación de [a excrec ión de sodio y la
función renal. Se trata de un importante neurotransmisor en el
sistema nervioso central y participa en estímulos de recompensa
importantes para las adicciones. Su deficiencia en los ganglios
basales lleva a la enfermedad de Parkinso n, que se trata con su
precursor, la levodopa . Los receptores de dopamina también
son diana de los fármacos antipsicóticos.
Simpaticomiméticos de acción directa
La fenilefrina se discutió antes al describir la.~ acciones de IIn
agonista a l relativamente puro (cuadro 9-2). Puesto que no se
trata de u n derivado del catceol (fig. 9-4), no es desactivado por
la COMT y tiene una duración de acción más prolongada que
las catccolaminas. Es un midriático y dC.<icongestivo eficaz que se
puede usar para aumentar la presión arterial (fig. 9-6).
La midodrina es un profármaco que se hidroliza enzim:l.tica
mente hasta desglimidodrina, un agonista selectivo de recepto -
res a l. La concentración máxima de desglimidodrina se alcanza
casi una hora des pués de administrar la midodrina. La principal
indicación de la midodrina es en el tratamiento de la hipotensión
ortostática, por lo general debida a una alteració n de la fun ción
del sistema nervioso autónomo. Aunque el fármaco tiene efica-
cia para d isminu ir el decremento de la presión arterial cuando
el paciente está en bipedestación, puede causar hipertensión en
decúbito dorsal.
La metoxaOlina tiene una acción farmacológica sim ilar a la
fenilefrina, ya que es en forma predominante un agonista direc-
to de los receptores a l. Puede causar un aumento prolongado en
la presión arterial por vasoconslricción; también produce bradi-
cardia de mediación vagal. La metoxamina está disponible para
uso parenteral, pero sus aplicaciones clínicas son escasas y se
limitan a estados de hipotensió n.
140 SECCIÓN 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo
Los agonistas selectivos ~ tienen una capacidad impo rtante
de disminución de la presión arterial por acciones sobre el sis-
tema n o:-ryioso co:-ntral, aunque su aplicación directa en un vaso
sanguíneo puede causar yasoconstricción. Tales fármacos (p. ej.,
clonidina, metildopll, gllllufacina, guaJ1abenz) son útiles en el
trilt<1.1niento de' la hiperunsiól1 (y algunos otros trastornos) y Se'
reViS;\ll en el c;\pítulo 11. La dexmedetomidina es un agonista se-
lectivo a l ue acción central inuicado para la 6edación de pacientes
inicialmente intubados y con ventilación mecánica durante su tra-
t;\miento en un;\ unidad de cuidados intensivos. También dismi-
nuyen los requerimientos de opioides para el control del dolor.
La l.'ill'ltnetazolina )' b oximetazolina son agonistas a de aC-
ción directa. fá rmacos que se han usado como descongestivos
l{¡picos debido a su capacidad de promover la constricción de
la mucosa nasal. Cuando se toma en grandes dosis, la oximeta-
zolina pueden causar hipotensión, supuestamente por un efccto
central si m ilar al de la clan idi na (capítulo I 1). l.;) ox imeta7.01ina
tiene afmidad significativa por los receptores Ct2.~ '
El i.~oJlroterenol (isoprenalina) es u 11 agon ista muy potente de
1m receptores ~ y tiene poco efecto sobre los receptores a. El fár-
m,lCO tiene acciones cronotrópicas e inotrópicas positivas; puesto
qlle el isoproten'nol activa casi exclusivamen te a los rece ptores~,
es un potente vasodilatador. Estas accioncs IIcvan al incremento
notorio en el gasto cardiaco vinculado con un decremento en la
presión arterial diastólica y media, y una disminución o un ligero
aumento de la presión sistólica (cuadro 9-4; figura 9-6) .
Los agonistas selectivos ~ son muy importantes debido a que
la separación de los efectos ~ l y ~2 (cuadro 9-2), aunque incom-
pleta, es suficiente para disminuir los efectos adversos en varias
aplicaciones clínicas.
SELECTIVOS Il,
HO -o-
HO
eH,-eH,- NH
HO -o eH,-- eH,- eH- eH,
Dobutamina
HO
SELECTtVOS 13,
'
-O\:
CH-CH- NH
HO I I
OH CH 3
HO '
-0\ eH,-eH,
Ritodrin8
FIGURA 9-8 Ejemplos de agentes selectivos B, y Br
Los agentes selectivos ~J incluyen a la dobutamina y un
agonista parcial, el prenalterol (fig. 9-8). Debido a que son
menos eficaces para activar a los receptores P1' vasodilatado-
res, pueden aumentar el gasto cardiaco con menor taquicar-
dia refleja que la que ocurre con los agonistas ~ no selectivos,
como el isoproterenoL La dobutamina inicialmente se consi-
deró un agonista relativamente selectivo ~ I ' pero sus acciones
' son más complejas. Su estructura química simula a la de la
dopamina, pero su acción es mediada en gran parte por acti-
vación de los receptores a y p. Los preparados clínicos de do-
butarnina son una mezcla racémica de isómeros (- ) y (+), cada
uno con actividad diferente en los receptores al ya 2. El isóme-
ro (+) es un potente agonista ~1 y un antagonista del receptor
a J - El isómero (- ) es un potente agonista a J capaz de causar
vasoconstricción significativa cuando se adm ini stra solo. Los
efectos cardiovasculares resultantes de la dobutamina reflejan
esa compleja farmaco logía. La dobutamina tiene una acción
inotrópica positiva causada por el isómero con actividad pre-
dominantemente de receptores ~. Tiene un efecto inotrópico
relatiyamente mayor que el cronotrópico en comparación con
el isoproterenol. La activación de los receptores al probable-
mente explique porque la resistencia periférica no disminuye
de manera sign ificativa.
Los agentes selectivos P2 han alcanzado un lugar importante
en el tratamiento del asma y se revisan en el capitulo 20. Una
aplicación adicional es en el logro de la relajación uterina ante
un trabajo de parto prematuro (ritodrina; véase más adelante).
En las figura s 9-8 y 20-4 se muestran algunos ejemplos de fárma -
cos selectivos ~2 actualmente en uso; muchos más están disponi -
bIes o en proceso de investigación.
-O o-eH'- f H- eH,- NH - eHleH,I,
OH
Prenalterol
\
HO
0-
HO
-
f H- CH2 - NH - C(CH3b
OH
Terbutalina
 CAPíTULO 9 Agonistas de adrcnürn:n:ptores y fármacos 8impaticomiméticos
Simpaticomiméticos de acción mixta
la efedrina se encuentra en varias plantas y se ha usado en Chi-
na durante más de 2000 años; se introdujo a la medicina oc-
cidental en 1924 corno el primer fármaco simpaticomimético
activo por vía oral. Se encuentra en el ma huang, un preparado
popular de herbolaria (capítulo 64). El ma huang contiene múl-
tiples alcaloides similares a la efedrína, además de ella. Puesto
que la efedrina es una fenilisopropilamina no catecólica (tlg.
9-4) tiene una elevada biodisponibilidad y una duración de ac-
ctón relativamente larga, de horas más bien que minutos. Como
con muchas airas fenilisopropílaminas, una porción significati-
va del fármaco se excreta sin cambios en la orina. Puesto que se
trata de una base débil, su excreción puede acelerarse por acidi-
ficación de la orina.
La efedrina no se ha estudiado ampliamente en seres hu-
man os a pesar de su prolongada historia de uso. Su capacidad
de act ivar los receptores ~ probablement e contribuyó a su uso
previo en el asma. Puesto que logra el acceso al sistema nervio-
w central es un estimulante leve. La ingestión de los alcaloides
de la efedrina contenidos en ma huang ha originado impor-
tantes preocupaciones de seguridad. La seudoefedrina, uno
de cuatro enantiómeros de efedrina, ha estado disponible sin
recela como componente de muchas mezclas de descongesti-
\-0 5 . Sin embargo, el uso de seudoefedrina como precursor en la
fab ricación ilícita de metanfetaminas ha llevado a restricciones
en su venta.
La fenilpropano lamina fue componente común de supreso-
res del apetito que se obtenían sin receta. Se retiró del mercado
porque su uso se vinculó con apoplej ías hemorrágicas en muje-
res jóvenes. Se desconoce el mecanismo de ese potencial efecto
adverso, pero el fármaco puede aumentar la presión arterial en
pacientes con alteración de los reflejos autonómicos.
Simpaticomiméticos de acción indirecta
Como se señaló antes, los simpaticomiméticos de acción indi-
rIXta pueden actuar por uno de dos mecanismos diferentes (tlg.
9- 3). En primer term ino, ingresan a la terminación nerviosa
simpática y desplazan al transmisor catecolamÍnico almacenado.
Tales fármacos se han llamado ~desplazadores" de anfetaminas
o similares. En segundo término, pueden inhibir la recaptación
de los transmisores emitidos por interferencia con la acción del
transportador de noradrenalina, NET.
A. Compuestos similares a las anfetaminas
La anfetamina es una mezcla racémica de la fenilisop ropilami-
na (fig. 9-4), importante sobre todo por su uso y abuso como
estimulante del sistema nervioso central (capítulo 32). Desde el
punto de vista de la farmacocinética es similar a la efedri~a; sin
embargo, la anfetamina ingresa todavía más fácilmente al siste·
ma nervioso central, donde tiene efectos estimulantes notorios
w bre el talante y el estado de alerta, así como un efecto depresor
del apetito. Su isómero D es más potente que el L. Las acciones
de la anfetamina son mediadas por la secreción de noradrenali-
na y, hasta cierto grado, de dopamina.
La mctanfetamina (N-metilanfetam ina) es muy similar a la
anfetamina, con una razón todavía mayor de acciones centrales:
periféricas . La fenmetracina es una variante de la fenilisopro -
pilamina con efectos similares a la anfetam ina. Se ha recomen-
~-------=--=-=---- - ----- - -~,__ -
141
dado como anoréxico y también es un fármaco de abuso muy
conocido. El metilfenidato es una variante de anfetamina cuyo
principal efecto farmacológico y potencial de abuso son simi -
lares a los de las anfetaminas. El metilfenidato puede ser eficaz
en ¡¡Iguno~ niúos con Lrastorno de hiperactiyidad con détlcit
de atención (véase Usos terapéuticos de los fármaco~ ~impaLi ­
comiméticos) . El nlOdafinil es un psicoe-stimulante que ditlere
de las anfetaminas en estructura, perfll neuroquímico y efectos
conductl1ales. Su mecanismo de acción no se conoce comple-
tamente; inhibe a los transportadores tanto de noradrenalina
como de dopamina y aumenta la concentración intersticial no
sólo de noradrenalina y dopamilla, sino también de serotoni-
na y glutamato, al tiempo que disminuye la concentración de
GABA. Se usa principalmente para mejorar el estado de alerta
en la narcolepsia y algunos otros trastornos. A menudo se vin-
cula con aumento de la presión arterial y la frecuencia cardiaca,
aunque ésta suele ser leve (véase Usos terapéuticos de los fárma -
cos simpaticomiméticos).
La tiramina (fig. 6-5) es un subproducto normal del me-
tabolismo de la tirosina en el cuerpo también se encuentra en
altas concentraciones en algunos alimentos fermentados como
el queso (cuadro 9-5). Se degrada fácilmente por la MAO en el
hígado y por lo común se desactiva cuando se toma po r vía
oral por un efecto de primer paso muy intenso, p. ej., baja bio -
disponibilidad. Sí se administra por vía parenteral tiene una
acción simpaticomimética indirecta causada por la secreción
de las catecolaminas almacenadas. En consecuencia, el espec-
tro de acción de la tiramina es similar al de la noradrenalina.
CUADRO 9 -5 Alimentos con gran contenido detiramina
Uotros agentes simpaticomiméticos
Contenido de tiramina de una
Al imento ración promed io
Cerveza (No se encontraron datos)
Alubias, habas Mínimo, pero contiene dopamina
Queso. natura l o añe-jado De nulo a 130 mg (chédar. gruyer,
y especialmente a lto en el Sl iltnn)
Chocolate Míni",O (p ero conti(!Il8
feniletilaminal
Hígado de po ll o De nulo a 9 mg
Embutidos. I'l!rmentados (p.e)., salami, De nu lo a 74 mg
pepperoni, salchicha ahumada)
Pescado ahum ado o en escabeche De n uloa 198mg
(p. ej .• arenqu e en escabeche)
(aracoles (No se encontraron datos)
Vino {tinto) De nulo a 3 mg
Levaduras (p. ej, complementos De2a68mg
alimentarios de levadura de
cerveza)
Nota: En un pa, ie nte que está tomando un fármaco inhibidor de la ox idasa de monoami-
na s (MAOI. 20. 50 mg d ~ tiramina e n una comida pueden aume ntar !i g n ifi ,at iv~mente
l. presión arte ria l (v~a>e ta mbién ca pitu lo 30: Agentes ."tidepreSivo s). Nótese que sólo
el queso. las s.ak hicha¡, el pescado en e"abech ~ y los comp le me ntos de levaduras cOn·
tienen sufi cl ent~ tiram ina pa ra ser consistente me nte pe ligrows. Esto no de""ta la po-
sibilidad de qu e algu nos preparados de otros alimentos contengan cantidad es mucho
mayores q ue el prom~d io de tilam ina.
-------------- -
=~~"
---- -
_~~~u
-
142 SECCIÓN 11 Fármacos que aClúan en el sistema nervioso autónomo
En pil cientes tratados con inhihidorcs de MAO, en particular
con la isofnrma A, cse cfccw de In tiramina puede intensifi-
(arst! mucho, 10 que !leva a incrementos notorios de la presión
arterial, que ocurren por mayor biodispunibilidad de tira mina
y aumento de las rescn'as neuronales de calecolaminas. Los pa-
cientes que toman inhibidores de la MAQ deben tener mucho
cuidado de evi tar alimentos que co ntengan tiramina. Hay di-
feun<:ias en los efedos de varios inhibidores de la MAO sobre
la biodisponibilidad de tiramina y puooen ser más seguros los
antagoni~tas emimáticos especificas de isoforma o reversibles
(cnp Hlllos 28 y 30) .
B.lnhibidores de la recaptación d e catecolam inas
¡\-llI chos inhibidores de los transportadores de las catecolami-
nas noradrcnalina , dopamina y serotonina, se usan en clínica.
Au nque su especificidad no c.~ absoluta, algunos son altamente
selectivos para uno de los lransportadores. Muchos de los an -
tidepresi\'os, en particular lo.~ más antiguos de tipo triddico,
pueden inhibir la recaptación de no radrenalina y serotonina
en diferentes grados, 10 que puede causar taquicardia ortostá-
tiea como efecto secund:Hio. Algunos lIntidepresivos de esta
clase, en particular la imipramii\H, pueden inducir hipotensión
o rtostática, supuestamente por su efecto ~imilar a la c10 nidina
o por bloqueo de receptores al' pero no se ha defin ido el me-
canismo.
La a to moxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación
de no radrenalina. Sus actividades. por tanto, son med iadas por
la potenciación de la cifra de norad renalina en las sinapsis nor-
adrenérgicas_Se utiliZo1 en el tratamien to de los trastornos de
déficit de atención (ver más <l delante) . La ato moxetina tiene
poco efecto cardiovascular porque presenta un efecto similar
a la donidina en el sistema nervimn central. de disminución
de la emisión simpática, en tanto que potencia los efectos de
la noradrenalina en la periferia. Sin embargo, puede aumen-
tar la presión arterial en algu nos pacientes. La recaptación de
noradrenalina es particularmente importante en el corazón,
sobre todo durante la estimulación simpática. y esto explica
porque la atomoxetina y otros inhibidores de la receptadón de
noradrenalina a menudo causan taquicardia orlostática. La re-
boxetina tiene características sim ilares a la atomoxetina. La
sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y
noradrenalina y el único SupreSor del apetito con aprobación
de la FDA para el tratamiento a largo plazo de la obesidad. La
duloxetina es un antidepresivo también ampliamente usado
con efectos inhibido reS de la recaptación de serotonina y nor-
adrenalina (ver capítulo 30).
La cocaína es un anestésico loca! con acción simpaticomi-
mética periférica resultante de la inhibición de la recaptación
de transmisores en las sinapsis noradrenérgicas (capítulo 6). Pe-
netra fácil mente al sistema nervioso central y produce un efec-
to psicológico similar al de las anfetaminas, que es de duración
más corta y más intensa. La principal acción de la cocaína en el
si~te ma nervioso central es inh ibir la receptación de dopami-
na en las neuronas de los "centros de placer cerebrales". Esas
propiedades y el hecho de que se puede fumar, aspirar por vla
nasal o inyectar para un inic io rápido de su efecto, la han hecho
una droga de importancia (capitulo 32). Es interesante que los
ratones manipulados por ingeniería genética para desactivar el
transportador de dopamina aun se au toadministren en cocaína,
lo que sugiere que la sustancia puede tener sitios efeclores fa r-
macológicos adicionales.
Agonistas de dopamina
La levodopa, que se convierte a dopamina en el cuerpo, y los
agonistas de dopamilla co n acc io nes centrales son de utilidad
considerable en el tratamiento de enfermedad de Parkinson y la
hiperprolactinemia. Estos fá rmacos se revisan en los capitulos
28 y 37.
, El fenoldopam es un agonista del receptor DI qUe produce
vasodilatación periférica selectiva en algunos lechos vasculares.
La principal indicación del feno ldopam es en el tratamiento in·
travenoso de la hipertensión grave (capítulo 11) .
USOS TERAP~UTlCOS DE LOS FÁRMACOS
SIMPATICOMIMÉTICOS
Aplicaciones cardiovasculares
En relación con la participación crílica del sistema nervioso sim~
pático en el control de la presión arterial, un aspecto importante
de la aplicación de los simpaticomiméticos es en los trastornos
card iovasculares.
A. Tratamiento de la hipotensión aguda
Puede ocurrir hipotensión aguda en diversos contextos. como
hemorragia intensa, dIsminución del volumen sanguíneo, arrit-
mias cardiacas, en fermedades o accidentes neurológicos. reac-
ciones adversas o sobredosis de medicamentos, como los anti-
hipertensivos, e in fecció n. Si se mantiene la perfusión cerebral,
renal y cardiaca, la hipotensión misma no suele requerir trata-
miento directo intensivo. Más bien, el tratamiento correcto con-
siste en colocar el paciente en decúbito y asegurar un volumen
adecuado de líquido mientras se establece cuál es el problema
primario y se inicia el tratamiento. El uso de fá rmacos simpa-
ticomiméticos tan sólo para incrementar una presión arterial
que no constituye una amenaza inmediata para el paciente pue-
de aumentar la morbilidad. Los fá rmacos simpaticomiméticos
pueden usarse en una urgencia de hipotensión para conservar
el riego sanguínCQ cerebral y coronario. El tratamiento suele ser
de corta duración, en tanto se administra una carga de líquidos
intravenosos o sangre apropiada. ws agonistas a de acción di -
recta, norad renalina. feni lefrina y metoxamina, se han usado
en este contexto cuando se desea vasoconstricciÓn.
El choque es un síndrome cardiovascular complejo agudo
que produce dismi nución crítica de la perfusión de los tejidos
vitales y una amplia variedad de efectos sistémicos. El choque
suele vincularse co n hipotensió n, alteración del estado mental,
oliguria y acidosis metabólica. Si no se trata. el choque suele pro-
gresar hasta un estado de deterioro importante, resistente al tra-
tamiento, e incluso la muerte. Los tres principales mecanismOS
causales del choque son hipovolemia. insuficiencia cardiaca y
alteración de la resistencia vascular. La reposición de volumen y
el tratamiento de l ~ enfermedad subyacente son los principales
recursos terapéuticos ante el choque. Aunque se han usado far-
macos simpaticomiméticos como tratamiento en casi todas las
formas de choque, Stl eficacia no es clara.
En casi todas las fo rmas de choque hay vasoconstricc ió n
intensa mediada por activación refleja del sistema nervioso
sim pático. De hecho. los esfuerzos por disminuir la resistencia
periférica. más bien que aumentarla. pueden ser más fructífe-
 CA PfTULO 9
ros para el mejoram iento de la perfusión cerebral, coronaria y
renal. Se toma mejor una decisión de uso de vasoconstrictores
o \'asodilatadores con base en la información acerca de la cau-
sa subyacente, que pudiese requerir vigilancia con penetración
corporal.
El choque cardiógeno y la insuficiencia cardiaca aguda por
lo general por in fano miocárdico masivo conllevan un mal pro-
nóstico. La perfusión asistida mecánicamente y la cirugía car-
diaca de urgencia se han utilizado en algunas situaciones. La
sustituc ión óptima de líquidos requiere vigilancia de la presión
capilar pulmonar en cuña y otros parámetros de la función car-
diaca. Los agentes inotrópicos positivos, como dopamina o do-
butamina, pueden proveer alivio a corto plazo de los síntomas
de insufi ciencia cardiaca en pacientes con disfunción ventricu -
lar avanzada. En dosis bajas a moderadas esos fármacos pueden
aumentar el gasto ca rdiaco, y en comparación con noradrena-
fina, causan relativame nte poca vasoconstricción periférica. El
rsoprolerenol aumenta mas la fr ecuencia y el trabajo cardiacos
que la dopamina o la dobutamina. Véanse el capítulo 13 y el cua-
dro 13-4 para una revisión del choque relacionado con el infarto
miocardico.
Por desgracia, el paciente con choque tal vez no responda a
ninguna de las maniobras terapéuticas; la tentación es entonces
de uso de vasoconstrictores para mantener la presión arterial.
La perfusión coronaria puede mejorar, pero ese beneficio tal vez
st" contrarreste por la demanda del oxigeno del miocardio, así
como una vasoconstricd ón más intensa en los vasos sanguíneos
de las vísceras abdomi nales. Por tanto, el propósito del trata-
miento en el choque deberia hacer óptima la perfusión hística,
DO la presión arterial.
B. Hipotensió n ortostática crónica
En bipedestación, la fuerza de gravedad induce la acumulación
de sangre en las ve nas, lo que causa disminución del retorno
wnoso. Gradualmente se evita el decremento de la presión arte-
rial por activación simpática refl eja con aumento de la frecuen-
cia cardiaca y vasoconstricción de venas y arterias periféricas.
La alteración de los refl ejos autonómicos que regulan la presión
anerial puede ll evar a hipotensión ortostática crónica. ÉsTa se
debe más a menudo a medicamentos que pueden interferir con
la función autonómica (p. ej ., imipramina y otros antidepre-
si\"os tricíclicos, los bloqueadores a para el tratamiento de la
retención urinaria y los diuréticos), la diabetes y otras enferme-
dades que causan neuropatías autonómicas periféricas y, me-
DOS a menudo, trastornos degenerativos primarios del sistema
oervioso autónomo, como en el estudio de un caso descrito al
inicio del capítulo.
El aumento de la resistencia periférica es una de las estrate-
gias para tratar la hipotensión ortostática crónica y se pueden
usar fár macos que activan receptores a pard ese propósito. La
midodrina, un agonista al activo por vía oral, se usa con esa
indicación. Se puede intentar usar otros simpaticomiméticos,
como la efedrina oral o la fenilefrina.
C. Aplicaciones cardiacas
Las catecolaminas, como isoproterenol y adrenalina, se han usa-
do en el tratamiento temporal de urgencia del bloqueo comple-
to y el paro cardiacos. La adrenalina puede ser útil en el paro
cardiaco en parte por redistribución del riego sanguíneo duran·
te la rean imación cardiopulmonar hacia las arterias coronarias
A goni~tM de adrenorreceptores y fármacos simpa!icomimeticos 143
del cerebro. Sin embargo, los marcapasos electrónicos son más
seguros y efi caces en el bloqueo cardiaco y deberían insertarse
tan prOnlo como sea posible si hay ¡ndices de un bloqueo con-
tinuo grave.
D. Inducción de vasoconstricción local
Es deseable la disminución del riego s.·mguíneo local o regional
para lograr la heffiostasia ell la cirugía, disminuir la disfunción
de anestésicos locales fuera del sitio de administración y ami-
nora r la congestión de las mucosas. En cada caso se desea la
activación de receptores (X y la selección del agente depende de
la eficacia máxima requerida, la duración de acción deseada y la
vía de administración.
La hemostasia farmacológica eficaz, a menudo necesaria
para la cirugía faci al, oral y nasofaríngea, requiere sustancias
de alta ellcacia que se pueden administrar a concentraciones
altas por aplicación local. La adrenalina suele aplicarse en for-
ma tópica por taponamiento nasal (para la epistaxis) o cuer-
da gingival (para la gingivectomía). La cocaína se usa todavía
en ocasiones para la cirugía nasofaríngea, porque combina un
efecto hemostático con la anestesia local. En ocasiones se mez-
d a la cocaína con ad renalina para obtener máxima hemostasia
y anestesia local.
La combinación de agonistas (X con algunos anestésicos lo-
cales prolonga mucho la duración del bloqueo nervioso por
infilt ración; la dosis total de anestésico local (y la probabilidad
de toxicidad) puede así disminuirse. La adrenalina, 1:200 000
es el agente preferido para esta aplicación, pero también se han
usado la noradrenalina, la fenilefrina y otros agonistas Ct. Pue-
den ocurrir efectos sistémicos sobre el corazón y la vasculatura
periférica incluso con la administración local del fármaco pero
suelen se r mín imos.
Los descongestivos de las mucosas son agonistas a que dis-
minuyen las molestias de la fiebre del heno y, en menor grado,
del resfri ado comun, por disminución del volumen de la mu-
cosa nasal. Esos efectos tal vez son mediados por receptores a l.
Por desgracia, puede ucurrir hiperemia de rebote después del
uso de esos agentes y la utilización repetida de los farmacos a
altas concen traciones tal vez cause cambios isquémicos en las
mucosas, quizá resultado de la vasoconstricción de arterias nu-
tridas. La constricción de esos vasos puede involucrar la activa-
ción de receptor~s 0: 2• Por t!"jemplo. la fcnilefrina sud e lIsarSI": en
descongestivos nasales administrados en forma de aerosol. La
administración oral de fármacos como la efedrina o uno de sus
isómeros, la seudoefedrina puede alcanzar una duración de
acción más prolongada, con el inconveniente de una concentra-
ción local mucho menor y mayor potencial de efectos sistémicos
cardiacos y en el sistema nervioso. Los descongestivos tópicos
de acción prolongada incluyen xilometazolina y ox.imetazolina.
Casi todos esos descongesti\'os de mucosas están dispon ibles
como productos que se obtienen sin receta.
Aplicaciones pulmonares
Uno de los usos más importantes de los fármacos simpaticomi-
méticos es en el tratamiento del asma bronquial, que se revisa en
el capítulo 20. Los fátmacos no selectivos (adrenalina), los agen-
tes selectivos ~ (isoproterenol) y los selectivos ~2 (salbutamol.
metaproterenol, terbutalina) están dispon ibles todos para esa
indicación. Los simpaticomiméticos diferentes a los selectivos ~ 2
144 SECCiÓN 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo
,
Una aplicación de la farmacología básica a un problema clínico
El síndrome de Horner es un trastorno, por lo general unilate-
ral, resu ltante de la interrupción de los nervios simpáticos en
la cara, cuyos efectos incluyen vasodilatación, ptosis, miosis y
pérdida de la sudación en el lado afectado. El síndrome pue-
de ser causado por una lesión preganglionar o posganglionar,
como un tumor. El conocimiento de la localización de la lesión
(preganglionar o posganglionar) ayuda a decidir el tratamiento
óptimo.
Una comprensión de los efectos de la desnervación sobre el
metabolismo de los neurotransmisores permite al médico usar los
fármacos para localizar la lesión. En casi todas las circunstancias
una lesión loca lizada en un nervio causa degeneración de la por-
ción dista l de esa fibra y pérdida del contenido de transmisores
de la terminación nerviosa degenerada, sin afectar a las neuronas
inervadas por la fibra . Por tanto, una lesión preganglionar deja in-
tacta la neurona adrenérgica posgang lionar, en t¡¡nto una lesión
posganglionar causa degeneración de las termin¡¡ciones nerviosas
se usan rara vez en la actualidad, porque posiblemente conllevan
más efectos adversos que los fármacos selectivos.
Anafilaxia
El choque anafiláctico y las reacciones inmediatas mediadas
por IgE (de tipo l), afectan tanto al aparato respiratorio como
al cardiovascular. El sindrome de broncoespasmo, congestión
de mucosas, angioedema e hipotensión int ensa, suele respon-
der con rapidez a la administración parenteral de adrenalina ,
0.3 -0.5 mg (0.3 -0.5 mi de una solución 1:1 000 de adrenalina) .
La inyección intramuscular puede ser la vía preferida de ad -
ministración ya que e! riego sanguíneo cutáneo (y, por tanto,
la absorción sistémica de fármacos por inyección subcutánea)
es impredecible en pacientes con hipotensión y en algunos
con alteración de la función cardiovascular puede requerirse
la inyección intravenosa de adrenalina. La experiencia clínica
y experimental amplia con el fármaco en la anafilaxia respal-
da a la adrenalina corno el agente ideal, porque en apariencia
activa los receptores a, P1 y Pl' los cuales pueden ser importan-
tes para revertir los procesos fisiopatológicos sub}'acent es a la
anafilaxia. Los glucocorticoides y antihistamínicos (ambos an -
tago nistas de rece ptores H 1 y H) pueden ser útiles como trata-
miento secundario en la anafil<L'{ia; sin embargo, la adrenalina
es el tratamiento inicial. Se recomienda que los pacientes con
riesgo de hipersensibilidad a piquetes de insecto, alergias gra-
ves a alimentos u otros tipos de anafilaxia, cuenten consigo con
adrenalina en un dispositivo de inyección para autoadminis-
tración (EpiPen).
Aplicaciones oftálmicas
La fenilefrina es un agente m idriático eficaz que se usa a menudo
para facilitar la exploración de la retina. También es un descon-
gestivo útil para la hiperemia alérgica menor y e! prurito de las
membranas conjuntivales. Los silllpaticom iméticos administra-
dos corno gotas oftálmicas también son útiles para localizar la
adrenérgicas y pérdida de las catecolaminas almacenadas en ellas.
Debido a que los simpaticomiméticos de acción indirecta requ ie-
ren reservas normales de catecolaminas, dichos fármacos pueden
usarse para probar la presencia de terminaciones nerviosas adre-
r¡érgicas normales. El iris, debido a su fác il visibilidad y capacidad
de respuesta a los simpaticomiméticos tópicos, es un tejido de
análisis conveniente en los pacientes.
Si la lesión del síndrome de Horner es posgang lionar, los simpa-
ticomiméticos de acción indirecta (p, ej" cocaína, hidroxianfetami-
na) no di latarán la pupila anormalmente constreñida debido a que
se han perdido las catecolaminas de las terminaciones nerviosas
del iris. Por el contrario, la pupila se dilata en respuesta a la fen ile-
frina, que también actúa directamente sobre los receptores a en
el músculo liso del iris. Un paciente con una lesión pregang lionar,
por otro lado, muestra una respuesta normal a ambos fá rmacos, ya
que las fibras posganglionares y sus reservas de catecolaminas se
mantienen intactas en esas circunstancias.
lesión en el síndrome de Horner (recuadro: Una aplicación de la
farmacología básica a un problema clínico).
El glaucoma responde a diversos fármacos simpaticomiméti-
cos y simpaticolíticos (recuadro en el capítulo 10: Tratamiento
de! glaucoma). La adrenalina y su profármaco dipivefrina, rara
vez se usan hoy, pero los agentes bloqueadores Pson de los tra-
tamientos más importantes. La apradonida y la brimonidina
son agonistas selectivos 0:., que también disminuyen la presión
intraocular y tienen aprob~ción de uso para el glaucoma. El me-
canismo de acción de esos fármacos en el tratamiento del glau-
coma aún es incierlo~ pueden estar involucrados los efectos neu-
roprolectores directos, además de los beneficios de disminuir la
presión intraocular.
Aplicaciones genitourinarias
Como se seiíaló antes, los agentes selectivos Pl relajan el útero
gestante. Se han usado la ritodrilla, la terbutalina y fármacos
similares para suprimir el trabajo de parto prematuro. El propó-
sito es retrasar el trabajo de parto lo suficiente para asegurar una
maduración adecuada del feto. Estos fármacos pueden retrasar
el trabajo de parto durante varios días, lo que brindaría tiempo
para administrar corticoesteroides, que disminuyen la inciden-
cia del síndrome de insuficiencia respiratoria neonatal. Sin em -
bargo, un metaanálisis de estudios antiguos y un estudio clínico
con asignación al azar sugirieron que tratamiento con agonistas
13 tal vez no tuviese beneficio significativo sobre la mortalidad
perinatal y pudiese aJ,!mentar la morbilidad materna.
En ocasiones es útil en tratamiento oral con simpaticomimé-
licos para la incontinencia de esfuerzo. La efedrina o la seudo-
efedrina podría utilizarse.
Aplicaciones en el sistema nervioso central
Las anfetaminas tienen un efecto de estimulación del talante
(euforia) que es la base del abuso amplio de ese grupo farma -
cológico (capítulo 32). Las anfetaminas también tienen una ac-
 CA P!TULO 9 Agonistas de adrenorrt'ceptores )' rnrmJCOA Aimpaticomillléticos
dOn de alerta}' retraso del sueño, que se manifiesta por mejor
,¡unción a tareas repetitivas y por la aceleración}' desincroniza-
oon del ele<:troenccfalograma. Una aplicación terapéutica de ese
d«to es en el tratam iento de la narcolepsia. El modafinil, un
autvO sustituto de anfetaminas, tiene aprobación de uso en la
::ucolepsia y se asegura que presenta menos desventajas (cam-
!Iios de talante excesivos, insomnio r potencial de abuso) que la
.anfetamina en esas circu nstancias. El efecto supresor del apetito
.;k estos agentes es fácil de demostrar en animales de experimen -
ooón. En seres humanos con obesidad se observa una respuesta
mielal alentadora, pero no hay pruebas de poder lograr mejoría
.alargo plazo en el control de pero con las anfetaminas rolas, en
especial cuando se administran durante un tiempo relativamen-
~ breve. Una aplicación final de los simpaticomiméticos activos
en el sistema nervioso ce ntral es en el trastorno de hiperactivi -
6 d con déficit de atención (ADHD), un síndrome conductual
.::onstituido por un periodo de atención breve, hiperactividad y
problemas de aprendizaje. Algunos pacientes con este síndrome
responden bien a dosis bajas de metilfenidalo }' agenles relacio-
Dados, o a la donidi na. Las fó rmulas de liberación prolongada
.;k metilfenidato pueden simplificar los esquemas y aumentar
d apego al tratamiento, en especial en niños de edad escolar.
Los estudios clínicos sugieren que el modafinil también es útil
115
para la ADHD, pero debido 1'1 que no ~e ha definido su prrtil Ul'
seguridad en niños, no ha obtenido a probadón de la rOA pJrJ
esa indicación.
Usos terapéuticos adicionales
Aunque el principal uso del agonistn a 2, clonidina, es en el trata-
miento de la hipertensión (capítulo 11), se ha observado eficacia
terapéutica del fármaco eula diarrea de pacientes con diabetes y
neuropalÍa autonómica, tal vez por su capaddad de aumentar la
abrorción de sal yagua del intestino. Además, la clonid ina tiene
eficacia para dism inuir el deseo intensivo de narcóticos y alco-
hol durante la abstinencia y para facilitar el cese del tabaquismo.
La clonidina también se ha usado para disminuir los bochornos
de la menopausia y se está utiliznndo experimentalmente para
aminOfllf la inestabilidad hemodillámica durante la anestesia
generaL La dexmedetomidina es un agonista a z usado para se -
dación bajo circunstancias de cuidados intensivos}' durante
la anestesia (capítulo 25). Obstaculizan la respuesta simpática a la
cirugía, lo que pudiese ser útil en algunas circunstancias. Dismi-
nuye los requerimientos de opioides para el control del dolor y
no deprime lu ventilación. La tizan idina es un agonista a 2 que
se usa como relajante muscular (c¡¡pítulo 27) .
146 SECCIÓN 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

RESUMEN Fármacos simpaticomiméticos

AGONISTAS u,
- Mldodrlna Activa a la fosfollp~S<l e, Contr~cci6n de múscu lo HipotensiÓn orlOstátlca Oral - profárm aco que se convierte
lo que produc~ lIlJmen to liso vaSClJlar que aumenta la en fármaco activo con un efe<to
del [alelo Intracelul¡Ir y presl6n arterial (TA) máximo en una hOla' Toxicidad:
vnocomtricción produce hipertensión en de<úbito
dorsal, piloerección (p iel de gallina) y
retención urinaria

• Felll/ef¡¡fW: Icpuede usar por vio Nporo momenimil'nro o corro plazo de /a TA tn lo hipotensióll aguda ycomo descongcstivo por vio intranasal poro
producir voSCXOIlSfri"ión nUiallocul

AGONISTAS tla
• Clonldlna Inhibe a la ciclasa de
a<knilato e interactúa con
otras vias intraceliJtares
Vasoconstflcci6n Hlpertensi6n Oral · t ril nsdérmko· efe<:to máximo
enmascarada por el efe<to en una a tres horas · vida mooíil del
simpilticoUtko central, que f~rmaco oral de casi 12 horas· produce
aminora la TA resequedad de boca y sedación

• Metl/dopa el, guallfacina yguallabenz: también usados comoslmpaticoliticos centrales

• Dexmedetomidllla: efectos sedantes prominentes y uso anestésico
• Tizanidino: se usa como relajame muscular
• Aprac/onidino y brimonidino: se usan en d glaucoma poro disminuir lo presión aculor

AGONISTAS ~,
• Dobutamlna ' Activa a la ciclasa de Hecto inotr6pico positivo Choque Cilrdiógeno, IV. requiere titulación de dosis ha sta
adenilato y aumenta la Insuficiencia cardi aca lograr el efecto deseado
co ntractilidad mlocárdica aguda

AGONISTAS ~¡
• Sillbutamol ActiviI iI la dclasa de Dilatac ión del músculo liso I Asma Inhalado · durilci6n de 4 a 1) h · Toxici-

I adenililt o bronquial dad: temblor, taquicardia

• Véanseorros agoni5tas (J, en e/copfwlo 20

DOPAM1NA
Agonistas D,
• FenoldOpilm Activa a la ciclasa de
adenilat o
Reliljaci6n del músculo liso
vilscular
I Hipertensión Requiere titu laci6n de dosis hasta el
efecto deseado

Agonistas D¡
• Bromocfiptína Inhibe a la ciclasa de Restablece las acciones de Enfermedad Oral . Tmocidad: náusea, cefillea,
adenilato que interactúa con la dopamina en el sistema de Parkinson, hipotensión ortostática
otras via s in tracelulares nervio so ce ntral hlperprolactinemia

• Véanse otros agonistas O, en los copftulos 28 y 37

' la dooutamln.1l ¡litRe Olr.~ ~(60JleS M!@fflásdelefectodgonistaJi,_Véase el te~to para lo. detalles.
 CAPITULO 9 Agonbtu de adrcnorrecepto rcs }' flÍrmaws silllpalicomimNio.:os 147

":·d,·:·.·~"·.S..E..N..T. ..A C..I. O....N ..E S...D..I.S..P..O..N..I·H~·d.m~." .:.f.~•••m',.","""""""""'~

Parenteral: 1:1000 ( 1 mglm1), 1:2000 (0.5 mglml), 1:10 000 (0. 1 mgt Oflálmica: got .... al 1% (Uldu~ tropJ<:anuda al 0.25%)
mI), 1;100 000 (0.0 1 mgfml) para inyección
Isoprotl!fenol
Autoin}'ector paTenteral (Epipen ): 1:1000 (1 mglml), 1:2 000 (0.5 mg/
mI) Parenteral: 16000 (0.2 nlglml), 1;50 000 (0.02 mgtml) para inyección

Oftálmica; gmas al 0.1, 0.5, \ Y2'lb Melarlmlnol

Kasal: gOla. y nebullzadof al 0. 1% l'arcntenll, JO mg/OII para inyección
¡\crowl para el brnncoespasmn: 0.22 m gln ebuliución
Metanfetamina
Solución para nebulizado en aerosol: 1:100.
Oral; tableta s de 5 mg
Anfetamina, mezcla racémica (genérico) Metllfenldlto
Oral: tabletas de 5, 10 mg Oral: comprimidos dt 5, 10, 20 rog
Oral (Aderall): mezc1us 1;1;1;\ de SlllfalO}' asparlato de anfdamina.
Or~1 de Iibemción sos tenida: comprimi dos de 10, 18,20,2 7,36,54 mS;
sulfato 'f sacarato de dcxtroanfctamina, ("mlulados para contener un
cápslllas de 20, 30, 40 mg
lotal de 5, 7.5, 10, 12.5, 15,20 o 30 mg en comprimidos; o 10, 20 o 30
mg en cápsulas. Midodrlna
Oral: eomprimidO$ de 2.5, 5, lO mg
Apraclonldina
Tópica: soluciones al 0.5, 1% ModafinU
Oral: comprim idO$ de 100,200 mg
Armodafinil
Oral: comprimidO$ de 50. 150. 250 mg Nafa:oUna
Nasal: gotas al 0.05'J6 Y neblllizadQ
Brimonidinll Oftalmiea: gQtas al 0.012, 0.02, 0.03, 0.1%
Tópica: 50Iución ~I 0.15, 0.2'J6
Noradrenalina Igenérico,levophedl
O.lImedetomldlna Parenteral: I mglml p;ara inyección
Parcnteral: lOO!,gfml
OlllmetilZollna
OellmetllfenJdalo Nasal: nebuliitación al 0.05%
Oral: comprimidos de 2.5, 5, 10 mg; cipsulas de S. 10, 20 mg
Oñálmica: gQtas al 0.025'J6
Dexlroanf.tamlna Fenllefrlna
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Oral: comprimidos masticablts de 10 mg
Oral de liberación sosten ida: cápsulas de 5, 10, 15 mg
Parent eral: 10 mg/ml para inYCi:ción
Mezclas oro les con anfetamina: véase An fetamina ;"¡asal: gotas y nebt.¡)i~adot al 0. 125, 0.16, 0.25. 0.5, 1%
Diplvefrln Oflálml,a ; Kll uc ión al O. 12, 2.5, 10%
Tópico: sol ución oftálmica al 0.1%
5eudoefedrlna
Dobutamlna (9.n'rlco, Dobutr.lI) Onll: COl lll'rlrni<l os 0.1~ 30, 60 mg: dp~lI l ns d~ JO, (,fJ mg; jarat..:., de I~,
!'arcnlcral: 12.5 mgiml en frascos ámp ula de 20 mi para inYl-.:(ión 30 mg/5 mi; gotas d~ 7.5 mglO.8 mi
Or.!l d~ Ii~rudou pn.>lvllg;,d~: ( vn'prim ,dos y (~PSIlIn~ .le 120, 2~O mg
Oopam!na
Parenteral: 40, SO, 160 mslml para iny«ción; SO, 160. 320 mglloo mI Tltrahldro:rollna (genérico, T)'%ine)
en 50Iución glllc~da al 5% para inrección ;..¡asal; gotas al O.OS, 0.1 %
Oitálmlca: gOtas al 0.05%
Efedrina
Oral: cápsulas de 25 mg Ti:ranldina {Zan.fl.x}
Parentem: 50 mg/mJ p;ira Jn)'cceión Oral: cápsulas de 2,~. 6 mg; comprimidos de 2, 4 rng

fenoldopam ICorlopam} XllometnoUna (g.n'rlco, Otrivin)

Parcnleral: 10 mglml p.1ra administración IV en solución Nasal: gotas al 0.05. O.I ,*,

Los agonistas para biJX'rtensión aparecen en el capítulo 11. los emple~dos para a.ma en el capítulo 20. Los inhibidores de Nf' T S" listan en el capitulo JO.

¡·Jawrytyshyn KA el al: Updatc on human alphal-adren ocep to r sub ·

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 150 SECCIÓN IJ Fárm acos que actúan en el sistemn mrvioso autónomo

_ FARMACOLOGfA BAslCA DE LOS ANTAGONISTAS - - _................... .

DE LOS RECEPTORES a

Mecanismo de acción
Los antago nistas de adrenorreceptores a pueden ser reversibles o
irreversibles en cuanto a su interacción con ellos. Los antagonis-
tas reversibles se disocian de los adrenorreceptores y el bloqueo
puede contrarrestarse con concentraciones suficientemente al-
tas de los agonistas; los antago nistas irreversihles no se d isocian
y. por tanto. no pueden contrarrestarse. La fentolamina y la pra-
'losina (lig. 10-1) son ejl'mplos de an tagon istas reve rsibles. Esos
fármacos y el labetalol, que se utilizan principalmente por sus
electos antihipertensivos, nsl como v:u ios derivados del corne-
zuelo de centeno (cap. 16), también son antagonista¡¡ o agonista~
parciales de ad renor receptores a reversibles. La fenox ibC1l 7..arni -
na. un agente relacionado con la¡¡ rno¡¡ta1.a~ nitrogenadas, forma
un producto intermedio etileneirnonio reactivo (lig. JO-l), que
se une en forma covalente a lo~ adrenorreceptores a y da luga r;\
un bloqueo irreversible. Los efectos de un ant¡¡gnni sta reversible
t'n comparación con uno irreversible se muestran en la figufillO-2.
Como se revisó en los capítulos 1 y 2, la duraciÓn de acción
de un anlagonista revenible depende en gran parte de la vida
media del fármaco en el cuerpo y la velocidad a la que se disocia
de su receptor: mientras más corta sea la vida media del fárma-
co en el cuerpo, menor tiempo requiere para que sus efectos se
d isipen. Por el contrario, los efeclos de un antagonista irrever-
sible p ueden persistir mucho despues de que el fá rmaco se ha
eliminado del plasma. En el caso de la fenoxibenz.."lmina. el res-
tablecimiento de una capacidad de respuesta hística desp ues del
bloqueo extenso de adrenorreceptores a de pende de la síntesis
de nuevos adrenorrecepto res, que pudiese requerir varios días.
La tasa de retorno de la capacidad de respuesta de adrenorre-
ceplores a J puede ser importante en particular en pacientes que
sofren un sucew cardiovascular súbito o que son elegibles de
cirugía urgente_
Efectos farmacológicos
A. Efectos cardiovasculares
Debido a que el lona arleriolar y el venoso se de terminan en
gran parte por la ¡lctivid¡ld de adrenorreceptores a en el músculo
liso vascular, los rármacos nnlagonistas de los adrenorreceptores
a causnn disminución de [¡¡ resistencia vascular periférica y de la
presión arterial (fig. 10-3l. Esos fármacos pueden evitar los efec-
tos presores de las dosis usuales de agon istas a; de hecho, en el
P2
caso de los ngonistas con efectos a y (p. ej., adrenalina) , el an-
tagonismo selectivo de los ad rennrrecepl0res ('L puede convertir
una respucstu prt:sora en una depresora (Ag. 10-3). Este cambio
en la respuesta se denomina reversión de la adrenalina; ilustra
la forma en que la nctivaciÓn de ambos adrenorreceptores, a y p,
en la vasculatura, puede llevar a respuestas opuestas. Los anla-
gonistas de adrenorreceptores a a menudo causan hipotensión
ortostática y taquicardia refleja; 1m bloqueadores no selectivos
(a l = a 2, cuadro 10-1 l, suelen causar taquicardia significativa si la
presión arterial disminuye respecto de cifras normales. La hipo-
tensión orlostática se debe al antagonismo de la estimulación del
sistema nervioso simpático por los adreno rreceptorcs a l en el

HO

<~
CH,

H,c -C! - 2-\

N CH /f ]
N
O~ /; O-CH 2

-
-b\
/
/CH2-CH2-CI

N •
Al CH 2

\fl·el-
" ¡;
Fentolamlna
H
N
O
" ¡;
FenoxibenZClm lna
CH, A
/ \CH
2 2

Producto intermedio activo

(etilenelmonlo)

CH'0=ex;N~N/\NJ-O~
CH,O '" I ""N I "---1 O

NH,
Prazosina

0
0- CH2-CH2-NH- fH - CH2Ú S 0 2 N H 2

I eH, I
::::-.... 0-CH -CH ::::-.... O-CH 3
2 J

TamsulosinCl

FIGURA 10-1 Estructura de varios fármacos bloqueadores de adrenorreceptores u.

 CAPiTULO la Fármacos antagonistas de adrenorreceprores 151

Antagonista competitivo Antagonisla irroversible

100
'f.. 100 ·····7
/./ ¡
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i .I I
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I
/\
'"
/ / 0.4 ).J.mol! l
& . / / ~ ¡
/
/
./ / . /
/ / 0.8 ~mo l/L

/'
/ ./ /' 20 ~moVL
¡., / / \,..-
O
""':~./ , O
/ /
2A 20 160 1.2 10 80
Noradrenalina (~molll) Noradrenalina ().ImoVL)

FIGURA 10-2 Curvas de dosis respuesta a la noradrenalina en presencia de dos f~rmacos bloqueadoles de adleno neceptores (( diferentes. Se de-
term inó la tensión producida en tiras aisladas de bdzo de gato, un tejido rico en adlenOlreceptores IX. en respuesta a dosis grad ua les de noradrenalina,
Izq uierda: la tolazolina, un antagonista reve~ible, desvió la curva a la derecha sin disminuir la respuesta máxima cuando presenta concentraciones de
10 y 20 ~moVL De re<ha: la dibenamlna, un analogo de fenoxibenzamina de efecto irreversible, disminuyó la respuesta máxima alcanzable con ambas
concentraciones estudiadas. (W.odjfi~ y reproducida con ~uloriz.>ci60 de BICkerton RK: The response of Isolaled o( cal 5PlHn 10 !ymp.lthomlmeti<: drugs and their anlagonin.
J ?h.1rmacol Exp The, 1963:142: 99.)

135 ' H5 121:150

"
lOO J
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L Fo ntola mj na
200

190 ' 124 175/ 110

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210
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12585
H!C)'JS

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l OO

210

FIGURA 10-3 Arri ba : efectos de la fentolam ina, un fár maco bloqueador de adrenorreceptores u, sobre la presi6n arte ria l en un perro
anestesiado. Se demuestra la reversi6n de la acción de la adrenalina po r trazos que señalan la respuesta a la ad re nal ina antes (porción media )
y después (porción inferior) de admin istrar fento lamina . Todos los fármacos se adm inistraron por via intravenosa. TA, pres ión arterial;
Fe. frecuencia card iaca.
152 SECCIÓN TI FarmaCüs que actlÍan en el sistema nervioso autónomo

músculo liso vascul ar; la contracción de las ven as es un compo- también inhibe la recaptación de la noradrellalina emitida por
nente importan te de la capacidad normal del mantenimiento de las terminaciones nerviosas adrenérgicas prcsinápticas. La fe-
la presión arterial en la posición erecta puesto que disminuye el noxibcnzamin a bloquea los adrenorreceptores de bistamina
acumulo de sangre venosa en la periferia. La constricción de las (H¡), acetilcoli na y serotonina, así como los adrenorreceptores a
arteriolas en las piernas también con tribuye a respuesta ortostá- (cap. 16).
tica normal. La taquicardia puede ser más notoria con agentes Las acciones farmacológicas de la fe noxibenz.ami na se rela-
que bloquean adrenorreceptores presimipticos 0. 2 en el corazón, cionan principalmente con el antagonismo de los eventos me-
ya que la mayor secreción de norad renalina estimula de manera diados por adrenorreceptores a . El efecto más significativo es
adicional a los adrenorreceptores pen el corazón. la atenuación de la vasoconstricción inducida por las catecol-
aminas. En tanto la fc noxiben7.ami na causa relativamente poco
B. Otros efectos decremento de la presión arterial en individuos en decúbito
dorsal, dismin uye la presión arterial cuando el tono simpático
El bloqueo de adrenorrcceptores a en otros tejidos produce mio- es alto, por ejemplo, como resultado de la bi pedestadón o por
sis (pupilas pequei'l as)}' obstrucción nas.11. Los adrenorreceptores disminución del volume n sangu(neo. El gasto cardiaco pue-
al se expresan en la base de la vejiga y la próstata y su bloqueo de aumentar por efectos reflejos y debido a algún bloqueo de
disminuye la resistencia al fl ujo de orina. Los bloqueadores a, por adrenorreceptores 112 presináplicos en los nen'ios si mpát icos
tanto, se utilizan en forma terapéutica para la retenc ión urinaria cardiacos.
por hiperplasia prostatica (véase más adelante). Los agentes indi- La fenoxibe nzamina se absorbe después de su adm in istra-
viduales pueden tener otros efectos importantes, además del anta- ción oral au nque la biodisponibiJidad es baja y sus propieda-
gonismo de adrenorreceptores a (véase más adelante). des cinéti cas no se conocen bien . El fármaco suele adminis-
trarse por vía oral co n inicio a dosis de 10 mg/día y aumento
progresivo hasta alca nnr el efecto deseado. Un a dosis menor
FARMACOS ESPECIFICOS de 100 mg/día suele ser suficiente para lograr un bloqueo ade-
cuado de los adrenorreceptores a . El principal uso de la feno -
La fenoxibenzamina se une en fo rma covalentc a los adreno- xibenzam ina es en el tratamiento del feocromocitoma (véase
receptores a y causa bloqueo irreversible de duración prolon- más adelante).
gada (14 a 48 h o más) . Es algo selectiva para los adrenorrecep- Casi todos los efectos adversos de la fe noxibenz.amin a pro-
tores a l' pero menos que la prazosina (cuadro 10-1) . El fármaco vienen de su acción bloqueadora de adrenorreceplores a~ los
más importantes son la hipotensión ortostática y la taquicardia.
También ocur ren obstrucción nasal e in hibición de la eyacu -
CUADRO 10-1 Selectividad relativa lación. Puesto que la fenoxibenzamina entra al sistema nervioso
de los antagonistas de adrenorrecepto res central puede causar efectos menos específicos, que incl uyen
fatiga, sedación y náu sea ~ como es un fármaco alquilante puede
Afinidad por 105 tener otros efectos adversos que no se han caracterizado aun,
adrenorre(eptores La fenlolamina es un potente antagon ista competitivo de
receptores II I y ~ (cuadro lO- l). La fen tolam ina disminuye
AntOllgonistas (1 la resistencia periférica por bloqueo de receptores a J y posible-
mente también a l en el musculo liso vascular. Su estimulación
Pra zosina, tera zosina, doxazosi n~ a,»» Cl:z ca rdiaca se debe a antagonismo de receptores 0. 2 presinápti-
cos (que lleva a un a mayor secrec ión de noradrenalina desde
Fenox ib€nzami na a, > al los nervios simpáticos) y la activación simpática de mecanismos
barorrdlejos. La fentolam ina ti ene también efectos inhibido-
Fe ntolami na a , = al res menores en receptores de serotonina y agonistas en receptores
muscarínicos y H¡ Y H2 de histam ina. LoS pr incípales efectos
Yo hi mb ina, tolazo li na (:tl » <t, adversos de la fent olamina tienen relación con la estimulaci6n
cardiaca, que puede producir taquicardia grave, arritmias e is-
AntagonistOlls mixtos quemia del miocardio. La fentolamina se ha usado en el trata-
miento del feocromocitoma. Por desgracia las prese ntacio nes
La b€talo l, carvedilol
oral e intravenosa de fentolamina ya no se encuentran di sponi-
Il, = Il¡ O!: a ¡ > Cl:z
bles de manera con sistente en Estados Unidos.
La pra7..0sina es una piperacinilquinazolina efi caz en el tra-
AntOllgonistll5jl
tamiento de la hipertensión (cap, 11 ) . Es muy selectiva de re-
ceptores a ¡ y por lo general 1 000 veces menos potente en los
Metop rolol, acebutolol, a lprenolol, l}¡ >>>l}¡
<X 2' lo que pudiese explicar la relativa ausencia de taquicardia
atf'nolol, betaxolol, cf'liprolol,
esmolol, ne bivolol que se observa con pra7.osina en comparación con fentolamina
y fenoxibenzamina. La prazosina relaja el músculo liso vascu-
Prop ranolol, carte oloi, penbutolol, l}¡ = Il¡
lar venoso, así como el músculo liso de la próstata, por bloqueo
pindolol, timo lol de receptores a j OLa prazosina es degradada ampliamente en el
hígado de los seres humanos, por lo que s610 casi 50% del fár-
Butoxamina ~ >>> Il ¡
maco está disponible después de su administración oral. Por lo
común, su vida media es de 3 h.

La terazosina es otro antngonista selectivo a l reversible efi -
caz en la hipertensión (cap. ll); también tiene aprobación de
uso en hombres con síntomas urinarios por hiperplasia prostá-
tica benigna (BPH) . La terazosina tiene biodisponibilidad eleva-
da pero es degradada ampliamente por el hígado, con sólo una
pequeña fracción del fármaco sin cambios excretado en la urina.
La vida media de terazosina es de ., a 12 h.
La doxazosina es eficaz en el tratamientu de In hipertensión y
BPH. Difiere de prazosil1ll yterazosina por tener una vida media
mas prolongada, de casi 22 h. Presenta biodisponibilidad mo-
derada y se fragmenta ampliamente con muy poca excreción
del fármaco original en la orina o las heces. La doxazosina tiene
metabolitos activos, aunque su contribución a los efectos de! fár -
maco probablemente sea pequeií.a.
La tamsuJ osina es un antagonista al competitivo con una es-
tructura bastante diferente de la de casi todos los otros bloquea-
dores de adrenorreceptores a l. Tiene elevada biodisponibilidad
}" una vida media de 9 a 15 h. Se degrada ampliamente en el
hígado. La tamsulosina tiene mayor afinidad por los adrenorre-
ceptores a L\ y a m que para el subtipo alB. Las pruebas sugieren
que la tamsulosina tiene una potencia relativamente mayur de
inhibición de la contracción en el músculo liso de la próstata
que en el vascular, en comparación con otros antagonistas se-
lectivos al. La eficacia del fárrnaco en la hiperplasia prostática
benigna sugiere que el subtipo a l A puede ser el más importante
de clase a como mediador de la contracción del músculo liso de
la próstata. Es más, en comparación con otros antagonistas, la
tamsulosina tiene un efecto menor sobre la presión arterial de
los pacientes en bipedestación. No obstante, es apropiada la pre -
caución en el uso de cualquier antagonista a en pacientes con
disminución de la función del sistema nervioso simpático.
FARMACOLOGíA CLíNICA DE LOS FARMACOS
BLOQUEADORES DE ADRENORRECEPTORES a
Feocromocitoma
El feocromocitoma es un tumor de la médula suprarrenal o de
células de los ganglios simpáticos, que secreta catecolaminas, en
especial noradrenalina y adrenalina. La paciente en e! caso de es-
tudio al principio del capitulo tiene un feocromocitoma supra-
renal izquierdo, que se identificó por estudios de imagenología.
Además, presentaba elevación de adrenalina y noradrenalina en
las concentraciones plasmáticas y orina, y de sus metabolitos,
normetanefrina }' metanefrina.
El diagnóstico de feocromocitoma se confirma con base en el
aumento de las concentraciones plasmáticas o urinarias de cate-
calaminas, metanefrina o normetanefrina (cap. 6). Una vez hecho
el diagnóstico bioquímico, las técnicas de localización del feocro-
mocitoma incluyen lomografia computadorizada e imágenes por
resonancia magnética, así como estudios con radioisótopos como
Ill l-meta-yodobenzilguanidina (MIBG), un sustrato transporta-
dor de noradrenalina que se capta por las células tumorales.
El principal uso clinico de la fcnoxibenzamina es en el trata-
miento del feocromocitoma. Los pacientes tienen muchos sin-
lOmas y signos de exceso de catecolaminas, que incluyen hiper-
lensión intermitente sostenida, cefalea, palpitaciones y aumento
de la sudaciÓn.
------
CAPÍTULO 10 Fármacos antagonistas de udrenorrccl'ptorcs 15~
OTROS ANTAGONISTAS
DEL ADRENORRECEPTOR O<
LI a1fuzosina es un derivado selectivo u l de la quinazolina con
aprobación de LISO en la hiperplasia rrost~tic~ benign:1. Tiene
una biodisponibilidad de casi 60%, se degrada ampliamente y
tiene una vida media de eliminación de casi 5 h. L"l. indoramina
es otro antagonista selectivo a l que también tiene eficacia como
antihipertensivo. No está disponible en Estados Unidos. El ura-
pidil es un antagonista al (su efecto primario), que también
tiene actividad agonista a 2 y de 5-HT IA débil Y acción antago-
nista escasa en adrenorreceptores ~¡ . En Europa se utiliza como
agente antihipertensor y para la hiperplasia prostática benigna.
Ellabetalol tiene efectos tanto selectivos a¡ como antagonistas ~,
que se revisan mas adelante. Los farmacos neurolépticos, como
cJoropromacina y haloperidol, son antagonistas potentes del
receptor de dopamina, pero también son antagonistas en adre-
norreceptores a. Esto último tal vez contribuya a algunos de SIlS
efectos adversos, en particular la hipotensión. De manera simi-
lar, el antidepresivo, trazodona, tiene la capacidad de bloquear
adrenorreceptores a l. Los derivados del cornezuelo de centeno,
por ejemplo, crgotamina y dihidroergotamina, causan bloqueo
reversible del receptor a, quizá por una acción agonista parcial
(cap. 16). La yohimbina, un alcaloide del indo!' es un antagonista
selectivo al útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática,
porque promueve la secreción de noradrenalina por bloqueo de
los adrenorreceptores presinápticos a,. Alguna vez se usó amplia-
mente para mejorar la disfunción eréctil masculina, pero se susti-
tuyó por los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, como el sildenafi.l
(cap. 12). La yohimbina puede revertir los efectos antillipertenso-
res de los agonistas de adrenorreceptores a 2, como la c1onidina.
La emisión de catecolarninas almacenadas por los feocromo-
citomas puede ocurrir en respuesta a la presión física, estimula-
ción química, o en forrna espontánea. Cuando ocurre durante la
manipulación transoperatoria de un feocromocitoma, la hiper-
tensión resultante se puede controlar con el bloqueo de adren 0 -
receptores a o nitroprusiato. Se prefiere este último porque sus
efectos pueden ser más fácilmente titula bies y tiene una dura-
ción de acción más breve.
Los antagonistas de adrenorreceptores a tienen utilidad
máxima en el tratamiento preoperatorio de pacientes con feo -
cromocitoma (fig. 10-4). La administración de fenoxibenzamina
en el periodo preoperatorio es útil para controlar la hiperten-
sión y tiende a revertir los cambios crónicos resultantes de la
secre~ión excesiva de catecolaminas, como la contracción del
volumen plasmático, cuando está presente. Es más, la evolución
quirúrgica del paciente puede simplificarse. Las dosis orales de
10 mg/día pueden aumentarse a intervalos de varios días has-
ta que se controle la hipertensión. Algunos médicos prescriben
fenoxibenzarnina a los pacientes con feocrornocitoma durante
una a tres semanas antes de la intervención quirúrgica. Otros
cirujanos prefi eren operar al paciente en ausencia de tratamien -
to con fenoxi benzamina, pues cuentan con técnicas anestésicas
modernas para el control de la presión arterial y la frecuencia
----- --
154 SECCIÓK n Fármacos que actúan en el sistema nerviosu autónomo
240
220~ _
_
En decúb~o dorsal
En bipedestación
200
180
. excesivas de agonistas Cl, por ejemplo, en el feocromocitoma, la
__ 160
~
~
1 14O
~ 120
¡¡
.:5 100
••
~• 80
60
40
20
ocl~~~~~~~~~~~~~~
2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12131415
Semanas
FIGURA 10-4 Efectos de la fenoKibenzamina sobre la presión arte-
rial en un paciente con feocromocitorna. La administración del fármaco
se inició en la tercera semana, como se muestra por la bilrra sombrea-
da. Se Indican las presiones sistólica y diastólica en decúbito dorsal con
círculo s, y las co rrespo ndientes en blpedestaci 6n co n triángul os y la
zona punteada. Nótese que el bl oqueador a disminuyó en fo rma noto-
(ia la presión arterial. la disminución de la hipotensión ortostátlca, que
era notoria antes del tratamiento, tal vez se deba a la normalización del
volumen sanguineo. una variab le que ~ ve<:es dismin uye notoriamente
en pa cientes con h ipertensión inducida por feocromocitoma de larga
duración. (Tomada con la iuto''zación de En9e.Jman E. SJo~dslT\il A: Ch,onH: medical
Iherapy lo, pheodlromOCytomi_ Ann Intffll Med 1961; 61: 229.)
cardiaca du rante la intervención quirúrgica. La fenoxibenzamina
es muy útil en el tratamiento crónico de los feocromocitomas
inoperables o metastásicos. Aunque se tiene menos experiencia
con fármacos alternativos, la hipertensión en pacientes co n fco -
cromocitoma también responde a an tagonistas selectivos a J o
a los de conductos del calcio convencionales. Se pueden reque-
rir antagonistas de recepto res ~ después de instituir el bloqueo
de receptores a para revertir los eiectos card iacos del exceso de
catecolaminas. No deben utilizarse antagonistas ~ antes de esta-
blecer un bloqueo eficaz de receptores a , porque el bloqueo de
receptores \3 sin oposición pudiese causar teóricamente aumen -
to de la presión arterial por mayor vasoconstricción.
El feocromocitoma a veces se trata con metirosina (meti ro -
si na a), el análogo a-metilado de la tirosina. Este agente es un
inhibidor competitivo de la hidroxilasa de ti rosi na, el paso li-
mitante en la síntesis de dopam ina, noradrenalina y adrenalina
(fig. 6-5). La metirosina e~ e~pecialme nte útil en pacientes sinto-
máticos con feocromocitoma ino perable o metastásico. Puesto
que tiene acceso al sistema nervioso central, la melirosi na puede
causar efectos extrapiramidales por disminución de las concen-
tracion es de dopamina.
Urgencias hipertensivas
Los fármacos antagonistas de adrenorreceplores o. tienen aplica-
ción limitada en el tratam iento de las urgencias hipenensivas, pero
el labetalol se ha utilizado en ese contexto (cap. 11). En teoría, los
antagonistas de los adrenorreceptores CL son más útiles cuando el
aumento de la presión arterial refleja concentraciones circulantes
sobredosis de fá rmacos simpaticomiméticos, o la abstinencia de
clonidina. Sin embargo, otros iármacos son en general preferibles,
ya que se requiere experiencia considerable para usar los antago-
nistas de adrenorreceptores Ct con seguridad en ese contexto.
Hipertensión crónica
Los miembros de la fa milia de la prazosina, de antagonistas se-
lectivos 0.1' son fárm acos eficaces para el tratamiento de la hi-
pertensión sistémica leve a moderada (cap. 11). En general son
bien tolerados, pero no suelen recomendarse como monoterapia
para la hipertensión porque otras clases de antihipertensivos son
más eficaces para evitar la insufi ciencia cardiaca. Su principal
efecto adverso es la hipotensión ortostática, que pudiese ser im-
portante despucs de las prirner¡¡s dosis, pero es rara desde otros
puntos de vista. Los antagonistas a no selectivos no se utilizan
en la hipertensión sistémica primaria. La prazosina y los fárma-
cos relacionados también se relacionan con marco. Deben revi-
sarse en forrn¡¡ sistemática los cambios orlOstáticos en la presión
arterial en todo paciente tratado por hipertensión.
Resulta intere.sante que el uso de an tagon istas de adrenorre-
ceptores a, como la praz-osina, se haya visto vinculado ningún
cambio en los lípi dos plasmáticos o un aumento de la concen-
tración del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL),
que pudiesen ser modificaciones favorables. Se desconoce el
mecanismo de ese efecto.
Enfermedad vascular periférica
Los fármacos bloqueadores de los adrenorreceptores a no parecen
eficaces en el tratamiento de la enferm edad vascular oclusiva peri-
fér ica, caracterizada por cambios morfológicos que limitan el flujo
vascular. En ocasiones, los individuos con el fenómeno de Ray-
naud y otros trastornos que implican vasocspasmo reversible exce-
sivo en la circulación periférica ~ benefician del uso de prazosina o
fenoxibenzamina, si bien tal vez sean preferibles los bloqueadores
de los conductos del calcio para la mayoría de los pacientes.
Obstrucción urinaria
La hiperplasia prostática benigna (BPH) es frecue nte en hom-
bres de edad avanzada. Varios tratamientos quirúrgicos son efi-
caces para aliviar los síntomas urinarios de ésta; sin embargo, la
farma coterapia es eficaz en muchos pacientes. El mecan ismo de
acción del mejoramiento del flujo urinario implica la reversiÓn
parcial de la contracción del musculo liso en la próstata creci-
da y en la base vesical. Se ha sugerido que algunos an tagonistas
del receptor a l pueden tener efectos adicionales sobre las células
prostáticas y a)'udan a mejorar los síntomas.
En pacientes con BPH son eficaces la prazosina, doxazosina y
terazosina, fá rmacos en particular útiles también en aq uellos que
presentan hipertensión. Se ha puesto especial interés en conocer
qué sllbtipo de adrenorreceptor a l es el de máxima irnport¡¡nda

para la contracción del músculo liso en la próstata: los antago-
nistas selectivos del subtipo alA pudiesen llevar a una mayor efi-
cacia y seguridad en el tratamiento de esa enfermedad. Como se
indicó antes, la tamsulosina también es eficaz en la BPH y tiene
efectos relativamente menores en la presión arterial a dosis baja.
Ese fármaco puede preferirse en pacientes que han experimen -
tado hipertensión ortostática con el uso de otros antagonistas de
adrenorreceptores a l '
Disfunción eréctil
La combinación de fentolamina con papaverina, el relajante ines-
pecífico del músculo liso, cuando se inyecta en form a directa en
el pene puede causar erecciones en hombres con disfunción sexual.
la administración a largo plazo ocasiona reacciones fibrosas . La
administración sistémica puede llevar a la hipotensión ortos-
;:ática; el priapismo tal vez requiera tratamiento diredo con un
FARMACOLOGIA BÁSICA DE LOS AGENTES
ANTAGONISTAS DE ADRENORRECEPTORES
Los antagoni stas de adrenorreceptores ~ comparten la carac-
terística común de contrarrestar los efectos de las catecolam i-
;las en esos receptores. Los fármacos bloqueadores 13 ocupan
los adrenorreceptores 13 y disminuyen de manera competitiva
su ocupación por las catecolaminas y otros agonistas 13. (Unos
cuantos miembros de este grupo usados sólo para fines experi-
mentales se unen de manera irreversible a los adrenorreceptores
p.) Casi todos los fármacos bloqueadores 13 en uso clínico son
antagonistas puros; esto es, la ocupación del receptor 13 por u no
de ellos no causa activación del receptor. Sin embargo, algunos
son agonistas parciales; producen activación parcial del receptor,
:;:i bien menor que la causada por los agonistas completos, adrena-
lina e isoproterenoL Como se describió en el capítulo 2, los ago-
nistas parciales inhiben la activación de los adrenorreceptores 13
~n presencia de concentraciones elevadas de catecolaminas, pero
activan de manera moderada a los adrenorreceptores en ausen -
cia de agonistas endógenos. Fínalmente, las pruebas sugieren
que algunos bloqueadores 13 (p. ej ., betaxolol, metoprolol) son
agonistas inversos, fármacos que disminuyen su actividad cons-
titutiva de adrenorreceptores 13 en algunos tejidos. No se conoce
la importancia cllnica de esa propiedad.
Los fármacos bloqueadores de adrenorreceptore~ 13 difieren
en sus afinidades relativas por los adrenorreceptores 13 j y 13 2
(cuadro 10- 1). Algunos tienen una mayor afinidad por adre-
n orreceptores 13 1 que 132 y esa selectividad tiene implicaciones
clínicas importantes. Puesto que ninguno de los antag~n ista s
de adrenorreceptores 13 disponibles en clínica es absolutamen -
te específico de adrenorreceptores 13 1, la selectividad tiene re-
lación con la dosis; tiende a disminuir a concentraciones far -
macológicas mayores. Otras diferencias importantes entre los
antagonistas 13 se relacionan con sus características farmaco-
cinéticas y efectos estabilizantes de membranas de anestésicos
locales.
Desde el punto de vista químico casi todos los fármacos an-
tagonistas de adrenorreceptores 13 (fig. 10-5) se parecen hasta
cierto grado al isoproterenol (véase figura 9-3).
CAPíTULO 10 Fármacos antagonistas de adrenorrE'C"eptDres 155
agonista de adrenorreceptores a, como la fen ilefrina. U. f.u maco-
terapia alternativa para la disfunción eréctil incluye u l~ pro~luglun ­
dinas (cap. 1M), siluenalÍl y olros inhibiuores ue la rosfoJieslerasa
del GMPc (cap. 12) yapomorfina.
Aplicaciones de los antagonistas 0:'. 2
Los antagonistas a 2 tienen relativamente poca utilidad clínica.
Brindan beneficio limitado en la disfunción eréctil masculina.
Ha habido interés experimental por el perfeccionamiento de an-
tagonistas altamente selectivos para su uso en el fenómeno de
Raynaud a fin de inhibir la contracción del músculo liso, en el
tratamiento de la diabetes de ti po 2 (los ad renorreceptores a 2
inhiben la secreción de insulina) y en la depresión psiquiátrica.
Es posible que u na mejor comprensión de los subtipos de adre-
norreceptores a 2 1leve al desarrollo de nuevos fármacos selectivos
del subti po, clínicamente útiles.
- ~~ ~ ------~---
13
Propiedades farmacocinéticas
de los antagonistas de adrenorreceptores p
A. Absorción
Casi todos los fármacos en esta clase se absorben bien después
de su administración oral; se p resentan concentraciones máxi-
mas 1 a 3 h después de su ingestión. Se dispone de preparados de
propranolol y metoprolol de liberación sostenida.
B. Biodisponibilidad
El propranolol presenta metabolismo hepático extenso (de pri-
mer paso); su biodisponibilidad es relativamente baja (cuadro
10-2). El porcentaje del fármaco que alcanza la circulación sis-
témica aumenta conform e lo hace la dosis, lo que sugiere que
pueden saturarse los mecan ismos hepáticos de extracción. Una
consecuencia importante de la baja biodisponibilidad del pro-
pranolol es que su administración oral lleva a concentraciones
mucho menores que las alcanzadas después de la inyección in -
travenosa de la misma dosis. El efecto de primer paso varía entre
los pacientes, por lo que hay una variab ilidad individual grande
en las concentraciones plasmáticas alcanzadas después del uso
de propra nolol oral. Por la misma razón, la biodispon ibilidad de
casi todos los antagonistas 13 se lim ita en grados variables, con
excepción de betaxolol, penbutolol, pindolol y sotalol.
C. Distribución y eliminación
Los antagonistas 13 se distribuyen con rapidez y en grandes volú-
menes. El propranolol y el penbutolol son bastante lipoillicos y
cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica (cuadro 10-2). Casi
todos los antagonistas Ptienen vidas medias en límites de 3 a 10
h. Una excepción importante es el esmolol, que se hidroliza en
forma rápida y tiene una vida media aproximada de 10 min oEl
propranolol y el metoprolol se degradan ampliamente en el hí-
gado, con aparición de poco fármaco sin cambios en la o rina. El
genotipo del dtocromo P45Ü 2D6 (CYP2D6) es un determinante
156 SECCIÓN 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

0
~
Q- CHr CH- CH2- NH- CH(CH3)2

6H
o O- CH:rC H- CHr

6H
NH -CH(CH3)2

CH:f-CHz- 0 - CHa
Proprano~1 Metoprolol

n:) 0 - CH2- CH - CHrNH- CH(CH.Y2

6H
~1 \, N
"------1
n I
N ......... /
0

I
N
- CHrCH-
I
OH
CH
r NH-C(CH~
3

S
~ Tímolol
H
Plndolol

O
O~CH'-¿:- CH '- NH - CH(CH31'
HOOCH
_ CH'-NH_ b: -CH
O :C
H,

I R I
~, C- NH2 ~ ~o
II
OH CH 2- C - NH2
Labetalol Atenolol

F CO
I -. .;: :
~
OH

l - CH Z-NH - CH 2- CH
CH 100OH
?'"

:::::-...
I
F

Nebivolol

FIGURA 1 0 -5 Estructuras de algunos antagonistas de adrenorreceptores p.

importante de las diferencias entre individuos en la eliminación
plasmática del metoprolol (cap. 4). Los pacientes con metabolis-
mo lento presentan concentraciones plasmáticas tres a 10 veces
mayores después de la administración de metoprolol que aqueUos
con buen metabolismo. El atenolol, celiprolol y pindolol se meta-
bol izan en forma menos completa. El nadolal se excreta si n cam-
bios en la orina y tiene la vida media más prolongada de todos los
antagonistas P disponibles (hasta 24 h). La vida media del nadolol
se prolonga en presencia de insuficiencia renal. La eliminación de
fármacos como el propranolol puede prolo ngarse en presencia
de enfermedad, disminución del riego sangu(neo O inhibición de
las enzimas hepáticas. Es notable que los efectos farmacodinám i-
cos de esos agentes a veces se prolonguen mucho más allá de lo
predicho a partir de datos de su vida media.
Farmacodinámica de los agentes
antagonistas de adrenorreceptores 13
Casi todos los efectos de estos fármacos se deben a la ocupación
y el bloqueo de los adrenorreceptores p. Sin embargo, algunas
acciones pueden deberse a otros efectos, que incluyen la actividad
agonista parcial en los adrenorreceplores ~ y la acciÓn de anesté-
sico local, que difieren entre los bloqueadores ~ (cuadro 10-2).
A. Efectos sobre el aparato cardiovascular
Los fármacos bloqueadores ~ administrados en forma crónica
disminuyen la presión arterial en pacientes con h ipertensión (cap.
11 ). Los me<:anismos involucrados no se conocen por completo,
pero tal vez incluyan supresión de la secreciÓn de renina y efectos
en el sistema nervioso central. Tales fármacos no suelen causar
hipotensión en individuos sanos con presión arterial normal.
Los antagonistas de adrenorreceptores P tienen efectos noto-
rios sobre el corazÓn (fig. 10-6) Y son muy valiosos en el trata-
miento de la angina (cap. 12) y de la insuficiencia cardiaca crónica
(cap. 13), así como después del infarto miocárdico (cap. 14). Los
efectos inotró picos y cronotrópicos negativos reflejan la participa-
ción de los adrenorreceptores en la regulació n de esas funciones .
la conducción auriculoventricuJar más lenta con un intetvalo PR
awnentado es W1 resultado relacionado con el bloqueo de adre-
norreceptores en el nodo auriculoventricuJar. En ilrbol vascular,
el bloqueo de adrenorrecepto res ~ se opone a la vasodilalación
mediada por adrenorrecepto res P1.lo que pudiese \levar en forma
aguda a un aumento de la resistencia periférica por efectos me-
diados por adrenorreceptores a sin oposición, como las descargas
del sistema nervioso simpático en respuesta a la disminución de la
presión arterial por de<:remento del gasto cardiaco. Los fármacos
bloqueadores P I no selectivos antagonizan la secreción de renina
causada por el sistema nervioso simpático.
 CAP(TULO 10 Fárm acos antagonistas de adrenom:("l:plon·~ 157

CUADRO 10-2 Propiedades de varios fármacos bloqueadores de receptores beta

Actividad Acción d. Solubilidad Vida me dia Blodllponlbl l ldad

SeJecdvidad agonista parcial anestésico lo~1 enllpldos cM .lImlnadón apro.imada

p, SI SI ~'"
Acebutolol
"J' "
Atenolol p, N, N, Baja 6·9 h 40

Betaxolo l p, No Ligera Baja 14-22 h 90

Bisoprolol p, N, N, Baja 9-12 h 80

Caneolol Ninguna SI No "J' 6h 85

Carvedllol' Ninguna N, N, Moderada 7-10 h 25-35

Celiprolol p, SI N, Baja 4-5 h 70

Esmolol p, N, N,
"J' 10min O

labEtalol' Ningun.a SI SI Baja 5h 30

Metoprolol p, N, SI Mod erada 34h 50

N, N, 14-24 h
Nadolol Ninguna
"J' 3l

Nebivolol p, ¿1' N, "J' 11 -30n NI"

Penbuto lol Ninguna SI N, Alta 50 >90

Pindo lo l Ninguna 51 Si Mod erada 3-4 h 90

Propranolol Ninguna No Si Alta 3.5·6h 3D'

$oralol Ninguna N, N, ,,~ 12h 90

TImolo l Ninguna No No Moderada 4-5 h 90

'Caus.a n bloqu eo de lo. ac!renOTrecepto r@\a"

=sm dete.miM'.
'No ~e e<1contr6.
'Biod~ibi1idad depel'ldlel'l~e.

,
Propran olol
0.5 mg/k g
Adrenalina 1 ~gIk¡¡ Adrena lina 1 ¡¡g/kg

Fuerza
contrácl;1

rJ
cardiaca
200
Presión
arterial 100
(mmHg) _.. Flujo
O NSSbd
aórtico
(Umin)

..
Frecuencia 1 min
cardiaca L-J
(lati dos/min)

F I GURA 1 0 -6 Efecto de la inyección de adre nalin a antes y d es pu és de propranolo l en el perro anestesiado. En presencia de un b loqueador de
adrenorreceptores~, la adren<llin a ya no <lumenta l a f uerza de contraCCión (medid a por un manómetro de ten sión adosado a la pa red ventricu lar) ni
la frecuencia cardiaca, La pt'"esión anerial aun es elevada por 1<1 adrenalin<l debido a q ue no se b loquea la vasoconstricc.ión. (Rep,ooudd.1 con b\l\oritadón
do! Shanks RG: The pt.,,'mllcoIogy orll <ympatheUc bIockade.. Aro J Ca'diol l966;18:314
158 SECCiÓN 11 Fármacos que actúan ten el sistema ntervioso autónomo
En conjunto, si bien los efectos agudos de estos fármacos in -
cluyen incremento de la resistencia periférica, su administración
crónica lleva a disminución de la misma en pacientes con h iper-
tensión.
B. Efectos en el aparato res piratorio
El bloqueo de los tldrenorreceptores 13.1 en el músculo liso bron-
quia l p\Jede conducir 11 un aumento de In resistencia de las vías
re:lpiru!mias, en particulAr en pacientes con asma. Es posible
que los antagonistas del receptor Ji l , como metoprolol yateno-
101, tengan alguna ventaja sobre los antagonistas ~ no selectivos
cuando el objetivo es el bloqueo de los adrenorreceptores PIen
el corazón 'f el> indeseable el bloquen de adrcnorreceptores ~ 2 .
Sin embargo, en la actu alidad, ningun antagonista selectivo ~1
es suflckntcm.:nte específico para evitar por completo las inter-
m:ciu ncs con km adrcnorreceptores pz. En consecuencia, tales
fármacos en general deberían evitarse en patientes con asma.
Por o lro lado, muchos pacien tes con enfermedad pulmona r
obstructiva crónica (COPO, chronic obstnlctive pulmonary di-
sease) Inleran bastante bien esos fárm acos y los beneficios, por
ejemplo en aquellos con cardiopatía isquémica concomitante,
pueden superar a los riesgos.
C. Efectos en el ojo
Los agenles bloqueadores (3 d isminuyen la presión intraocular.
en especial en eLglaucoma. Por 10 general, el mecanismo repo r-
tado es una disminución de la producción del humor acuoso
(Véanse Farmacologla cHnica 'f el recuadro: Tratamiento del
glaucoma).
D_Efectos metabólicos y endocrinos
Los antagonistas de adrenorreceptores (3, como el propranolo l,
inh iben la estimulación de la lipól isis por el sistema nervioso
simpático. Los efeclos sobre el metabolismo de carbohidralOS
son menos claros, si bien la glucogenólisis en el hígado humana
se inhibe al menos en forma parcial después del bloqueo de los
adrenorrecepto res ~~. El glucagon es la principal hormona utili-
zada para combatir la hipoglucemia y no se sabe hasta que grado
los antagonistas (3 aJteran la recuperación ante dicho trastorno,
pero debe utili7.arse con precaución en paciente~ con diabetes
insulil1odependiellte. Esto pudiese ser en partic ular importante
en pacientes con diabetes y una rese rva inadecuada de glucagon,
así como en aquellos con pancreatectomia, ya que es posible
que las catecolaminas sean los principales facto res de estímulo
de la secreción de glucosa del hígado en res puesta a la hipo-
glucemia. Los fármacos selectivos del receptor 13- 1 pueden ser
menos propen sos a inhibir la recuperación de la hipoglucemia.
Los antagonistas de adrenorreceptores ~ son mucho más segu-
ros en pacientes con diabetes tipo 2 que no presentan crisis de
hipoglucemia.
El uso crónico de antagonistas de los ad renorreceptores ~ se
vinculó con aumento de la concentración plasmática de coles-
terol de lipoproteinas de muy baja de nsidad (V LDI.., very lolV
density fipoproteins) y d isminución de la co ncentración del co-
lesterol de HDL (high density lipoproteins). Ambos cambios son
potencialmente desfavorables en términos del riesgo de enfer-
medad cardiovascular. Aunque las concentraciones de colesterol
de Hpoproteínas de baja de nsidad (WL.low density Iipoproteins)
en general no cambian, hay una declinación variable en la razón
Tratamiento del glaucoma
El glaucoma es una causa imponantedeceguera y de gran interés
farmacológico debido a que ta forma crónica del trastorno suele
responder a la farmacoterapia. l a principat manifestación es un
aumento de la presión Intraocular inicialmente sin síntomas. Sin
; tratamiento, el aumento de la presión intraocular causa daño de
ItI retina y del nervio óptico con restricción de los campos visuales
yen un momento dado ceguera. la presión intraocular es fácil
de medir como parte del estudio oftalmológico sistemático. Se
reconocen dos tipos principales de glaucoma: de ángulo abierto
y de ángulo cerrado (o de ángulo estrecho). la forma de ánguto
cerrado se vincula con una cámara anterior poco profund a, d on-
de el iris dilatado puede ocluir el flujo de salida de drenaje en el
ángulo entre la córnea y el cuerpo ciliar (fig. 6-9). Esta forma se
vi ncu la con aumentos agudos y do lorosos de la presión, que
se pueden controlar en una urgencia con fármacos, o evitarse por
el retiro quirúrgico de esa parte del iris (iridectomia). El glauco-
ma de angula abieno es un trastorno crónico y su tratamiento
es principalmente fa rmacológico. Puesto que la presión intraocu-
lar es función del equilibrio entre el ingreso y la salida de líquido
del globo ocular, las estrategias terapéuticas del glaucoma de
ángulo abierto son de dos clases: disminución de la secreción y
aumento del fl ujo de salida del humor acuoso. Se ha visto que
cinco grupos generales de filrma cos, colinomimeticos, agonistas
«. bloqueadores ~, análogos de prostaglandina F2a Ydiuréticos.
son útiles para disminuir la presión intraocular y se pueden reta-
cionar con esas estratC9 ias, como se muestra en el cuadro 10-3.
De los cinco grupos de f¡¡rmacos enllstados en este cuadro los
análogos de prostaglandinas y los bloqueadores 13 son los más
conocidos. Esa popularidad resulta de la conveniencia (dosis de
una o dos veces al día) y su relativa carencia de efectos adversos
(excepto en el caso de los bloqueadores~, en pacientes con asma
o marca pasos cardiaco, o enfermedad de una via de conducción).
Otras sustancias que se ha comunicado disminuyen la presión
intraocular incluyen prostaglandina El y marihuana. El uso de fár-
macos en el glaucoma de áng ulo cerrado agudo se limita a los
colinomiméticos, la acetazolamida y agentes osmóticos, antes de
una intervención quirúrgica. El inicio de acción de otros agentes
es muy lento en esas circunstancias.
colesterol de HDLlcolesterol de LDI., que pudiese aumentar el
riesgo de arteriopatla coronaria. Tales cam bios tienden a ocurrir
con bloqueadores ~ selectivos y no selectivos, aunque son me-
nos p robables con bloqueadores ~ que posean actividad simpa-
ticomimética intrínseca (agonistas parciales)_No se conocen los
mecanismos por 10 que los antagon istas de adre norreceptores ~
causan esos cambios, si bien los cambios de la sensibi lidad ante
la acción de la insulina pueden contribuir.
E. Efectos no relacionados con el bloqueo 13
La actividad agonista parcial ~ fue significat iva en el primer fár-
maco bloqueante ~ sintetizado, el d icioroisoproterenol. Se ha
sugerido que es desea ble la conservación de alguna actividad
simpaticomimética intrínseca para evitar los efeclos SC1:unda-
rios, como la precipitación de asma o la bradicardia excesiva.
En el cuadro 10-2 se muestran el pindolol y otros agonistas par-
ciales. Aún no se aclara hasta qué grado el agonismo parcial es
clínicamente valioso. Es mas, esos fármacos tal vez no sean tan
eficaces como los antagonistas puros en la prevendón se<:unda ria

.:!d infarto miocárdico. Sin embargo, pueden ser beneficiosos en
prientcs que presentan brad icardia sintomática o broncocons-
::kdón en respuesta a [os fármacos antagonistas de adre norre-
.:~ to res ~ puros, pero sólo si tienen indicación sólida para un
:.:.tdro clínico particular.
La acción de anestésico local, también conocida co mo de
-estabilización de m embranas", es un efecto notorio de varios
Soqueadores P(cuadro 10-2). Esa acción es resul tado del blo-
""..:eo anestésico local usual de los cond uctos del sodio (cap. 26)
'Ir puede dem ostrarse en forma experimental en neurollas aisla-
65, músculo cardiaco y la memb rana del m úsculo estriado. Sin
ClbargO, es muy poco p roba ble que ese efecto te nga importan -
.:'..a después de la administración sistémica de tales fármacos, ya
_~ la concentración plasmática que suele alcanzarse por esas
nas es m uy pequefta p ara que sean evidentes los efectos anesté-
s.cos. Estos bloqueadores Pestabilizadores de la membrana no
~ utilizan en forma tópica en el ojo. donde la anestesia local d e
.l:l córnea sería muy indeseable. El sotalol es u n antagonista no
sdectivo de los rece pto res Pque carece de acción anestésica local
r Wtiene efectos antiarrítmicos notorios de clase III que refle -
~ un bloqueo de los conductos del potasio (cap. l 4).
AGENTES ESPECIFICOS (cuadro 10-2)
=-= propranolol es el prototipo de agenle bloqueante p, Como
~ señaló antes, tiene biodisponibilidad baja y dependie nte de
1<1 dosis. Existe un a fo rma de propranolol de acción pro[onga-
.!a; puede ocurrir absorció n du rad era del fármaco du rante un
:--riodo de 24 h. que tiene efectos min imos en adrenorrecep-
¡ores m uscarínicos y O; sin embargo, p uede bloquear algunos
r«eptores de serotonina en el cerebro, aunque no se sabe su
¡mportancia clínica. No tiene acción agon ista parcial en adre-
oorreceptores p.
8 ruetoprolol, el atenolol y varios otros fármacos (cuad ro
I O~2 ) son miembros de un grupo selectivo ~l ' Estos age ntes
YJ.eden ser más segu ros en pacientes que experimentan b ronco-
.:onslricciÓn en respuesta al propranoloL Dada su seie<:tividad ~ l
~Ian te leve deben utilizarse con gran precaución , si acaso, en
yacientes con antecedente de asma. No obstante, en individuos
elegibles con enfermedad pulmon ar obstructiva crónica los be-
=.efi cios pueden superar a los riesgos, por ejemplo en aquellos
.:00 infarto miocárdico. Los antagonistas sele<:tivos PI pueden
-ser preferibles en pacientes con d iabetes o enfermedad vascular
'X'riférica, cuando se requiere tra tamiento con un bloquead o r~,
~-a que los adrenorreceptores ~ 2 son probablemente im portantes
ro el hígado (recuperación de la h ipoglucemia) y los vasos san-
~J.jneos (vasodilalación).
- El nebivolol es e[ antagonista de adrenorreceptores PI aún
más selectivo 'i tiene la calidad adicion al de producir ,rasodilata-
e ó n, 10 que posiblemente se deba a una estim ulación mal1=om-
prendida de la via endotelial del óxido n ítrico. . pidamen te cua ndo se d iscontinúa su administración. 8 esmolol
El nadolol es digno de menció n por su duración de acción tan
prolongada, la cual es similar a la del timolol. El timolol es un
~gen te no selectivo sin actividad anestésica local. Produce efec-
tos h ipotensores oculares excelentes cuando se admin istra por
\ia tópica en el ojo. EI levobunolol (no selectivo) y el betaxolol
( select ivo ~) también se admin istran por vía oftálmica tópica en
el glaucoma; puede ser menos probable que este último fármaco
induzca b ro ncoconstricción que los antagon istas no selectivos.
El carteolol es un antagonista no selectivo del r«:epto r p.
CAPfTULO 10 Fármacos antagonistas de adrenorreceptores 159
Son de inte rés el pindolol, acebu'o lo l, carteolol, bopindo-
101, "oxprenolol ,~ <:eliprolol,* y penhutolol, porque presenta n
actividad agonisla parcial ~. Son eficaces en casi todas las aplica -
ciones ca rd iovasculare.~ principales dd grupú de bloqueadores
P (hiperten sión y angina). Aunque puede ser menos prob.1bl~
que estos agonistas parciales causen bradicardia y anomalías
de lípidos plasmáticos que los antagolli~ tns, no S~ ha definido
el significado clínico glob<'ll de la actividad simptllico1l1im,etica
intri nseca. El pilldolol, tal vez. como resultado de sus acciones
sobr~ las ~nal es de serolollina. puede potenciar la acció n de
los medicamentos antidepresivos <.:om unes. El cellprolol es un
antagon ista ~ l selectivo con capacidad leve de activaci(ín de los
adreno rrecePlores ~r
Hay pruebas limitadas que sugieren que el celiprolol p uede
te ner un meno r efecto vasoconst ricto r adverso en e[ asma e in -
cl uso promover la broncodilataclón . El acebutolol es también un
antagonista selectivo ~ I'
El labetalol es un antagon ista reversible de los adre norrece p-
ta res disponible como mezcla racém ica de dos pares de isómeros
(la molécula tien e dos centros de asimetría). Los isómeros (S,S) -
y (R,S)- son casi inactivos, el (S,R)- y el (R, R)- son bloqueado res
potentes a y ~, respectivamente. La aflllidad del labetalol po r los
adrenorrece pto res o es menor que la de la fentolamina, pero el
[abetalol es al selectivo. Su potencia de bloqueo es poco meno r
que la del propranolol. La hipotensión inducida por labetalol se
acompaña de menos taquicardia que la que ocurre con fentola-
mina y bloqueadores a similares.
El carvedilol, medroxalo l ~ y bucindolol" son antagonistas
con alguna capacidad de bloqueo de ad renorreceptores a l no
selec:tivos de ad renorreceptores ~_ El carvedilol antagoniza las
accio nes de las catecolaminas de manera más potente en Jos
ad renorreceptores ~ que en los al; tiene una vida media de 6 a 8
h. Es ampliamente degradado en el hígado y se observa metabo-
lismo estereoselectiyo de sus dos isómeros. Puesto que el meta-
bolismo del carvedilol (R) tiene infl uencia de polimorfis mos en
[a actividad de CYP2D6 y de fármacos que inhiben la actividad
d e esta enzima (como quin idina y flu oxetina, véase capitulo
4), pueden ocurrir interacciones farmacológicas. El carvedilol
también parece atenuar la peroxidación de Jípidos iniciada por
radicales libres de oxígeno, e inhibir la m it ogén es i ~ del músculo
liso vascular, independienremente del bloqueo de lIdrenorrecep-
to res. Eso~ efe<:tos pueden contrib uir a los beneficios cl ínicos del
fármaco en la insuficiencia cardiat.ll crónica (cap. 13 ).
El csmolol es un antagon ista de adrcnorreccptores 13 1 selec-
tivo de acción ultracorla: su estructura contiene un clllllce éstr:-r;
las csterasas en los eritrocitos dq¡radnll con rapidez dicho fánn a-
co hasta un IIlctabolilo que tiene poca afinidad por t o.~ ad reno-
receptores ~. En cons{.-'( uencia. el esmolol liene una vida media
breve (caSi 10 min). Por e!lo, duran te la admi nistración con tinua
de éste en solución se alcanzan concentraciones en equilibrio
con ra pidez y las acciones terapéuticas del fármaco te rminan rá-
p uede ser más seguro de uso que los antago nistas de acción más
prolongada en pacientes gravemente enfermos que requieren
antagon istas de los adrenorreceptores ~. Dicho agente es útil
para controla r las arri tmias supraventriculares. las vinculadas
co n tirotoxicosis, la hipertensión perioperatoria y la isquemia
m iocárdica en pacientes gravemente en fermos.
'No dispon ible m Estados Unidos.
 160 SECCiÓN 11 Hrmacos que actúan en el sistema nervioso au tónomo

CUADRO 10-3 Fármacos usados en el glaucoma de ángulo abierto

Mec:ilnismo Metodos de admlnlstr;sc:ión

Coli nomiméticos

Pllocarpln.l, c¡¡rbacol, f¡'¡ostlgmlna, ecotiofato, Contracción del músculo C¡¡¡ilr, ilbertura de la Gotas o gel tópicos; inserto de pelfcula de
de mec.lrio malla trabecular: aumento del flujo de salida plástico de liberación lenta

Agonidlua

NO sc l ectivo~ Au r~nto del flujo de salida Gotas tó picas

AdrenaU"", dlj'llvefrlM

Selectivos Clz Dismin ución de l ~ secreción de humor acuoso

Aprad onldina Tóp ico, sólo después del uso de láser

tlrimonidina Tópico

BloqlH!ador'i P

TImolol, bet3xolol, carteolol, levobunolDl, Disminución de la secreción acuosa del epltelio GOtas tópicas
metiplanolol ciliar

DIuréticos

Dorzolamida, brinzolamida Disminución de la secreción acuosa por carencia Tópico

de HC01-

Ac~azolamida, diclorfenamida, metazolilmida Orill

Prostaglilndinas

Latanop rost, bimatoprost, travop rost, Aumento del flujo de sa li da Tó pico

unoprostona

La butoxamina es un fármaco de investigación selectivo de una aplicación cl ínica obvia para ellos: ninguno está disponible
adrenorrecepto res ~r No se han buscado activamente fármacos para uso clínico.
bloqueadores selectivos de adrenomx:eptores P2porque no hay

_ FARMACOLOGIA CLfNICA DE LOS BLOQUEADORES _ _ _ _ _ __ _

DE ADRENORRECEPTORES P

Hipertensión Cardiopatia isquémica

Los fárm acos bloqueadores de adrenorreceptores ~ han mos-
trado efi cacia y buena tolerancia en el tratamiento de la hi-
pertensión. Si bien muchos pacientes hipertensos responden a
un bloqueador ~ solo, el fá rmaco suele utilizarse junto con un
diurético o un vasodilatado r. Pese a que muchos antagonis -
tas ~ tienen una vida media breve pueden ad ministrarse una o
dos veces al día y aún tienen un efecto terapéutico adecuado.
El labetalol, un antagon ista competitivo el y ~ es efica z en la
hipertensión, aunque aún no se determina su utilidad última.
El uso de tales agentes se revisa con mayor detalle en el capí-
tulo 1J. Hay algunas pruebas de que los fá rmacos en esta clase
pueden ser menos eficaces en pacientes de edad avanzada yen
individuos con ascendencia africana . Sin embargo, esas dife -
rencias son relativam ente pequeñas y tal vez no aplicables a
un paciente individual. De hecho, puesto que los efectos en la
presió n arterial son fáciles de medir, el resultado terapéutico
para esa indicación puede detectarse sin di ficuJtad en cual-
q uier paciente.
Los bloqueadores de adrenorreceptores ~ disminuyen la fre-
cuencia de las crisis anginosas y mejoran la tolerancia al ejer-
cicio en muchos pacientes con angina (cap. 12). Esas acciones
tienen relació n con el bloqueo de adrenorrecepto res cardiacos p,
que dan como resultado un menor gasto cardiaco y disminución
de la demanda de oxigeno. La disminución de la velocidad y la
regularización de la frecuencia cardiaca pueden contribuir a los
beneficios clín icos (frg. 10-7). Múltiples estudios prospectivos a
gran escala indican que el uso prolongado de timolol, proprano-
101, o metoprolol en pacientes que tuvieron un infarto miocár-
dico prolonga la supervivencia (fi g. 10·8). En la actualidad. los
datos son menos avasalladores para el uso de otros an tagonistas
de adrenorreceptores ~ , además de los tres mencionados para
dicha indicación. Es significativo que las encuestas en muchas
poblaciones indican que los antagonistas de ad renorreceptores
~ se utilizan menos, 10 que lleva a una morbilidad y mortalidad
innecesarias. Además, dichos antagonistas tienen indicación só-
lida en la fase aguda del infarto miocárdico. En ese contexto, las
 CAPíTULO 10 Fármacos antagonistas de adrenorreccptores 161

Droma Come¡ja Documental

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~ ~-i ______ ~ ____- L____- L______ ~ ____- L__

10 30 50 70 90 110
Ti empo (minutos)

FIGURA 10-7 f recuencia cardiaca en un paciente con ca rd iopatía isquém ica determinada por telemetría m ientras veía televisión. las deter-
minaciones se iniciaro n 1 h ante s de administrarle pla cebo (linea superior, en rojo) o 40 mg de oxpre nolol (línea inferio r, en azul), un bloqu ea dor
~ no select ivo con activida d agoni sta parcial. No sólo disminuyó la f recuencia CCl rdiClca por el fárma co bajo las condi ciones de este experim ento,
tClmbién va rió mucho m enos en res puesta a los estímulos. (Mod lfiCbd~ y re p rod u cld~ (On aUlori Z3C l6n de Taylor SH , Oxpren olr>llo clínica l practl ce. Am J (ardíal
1933;52:340 .)

contraindicaciones relativas induren bradicardia, hipotensión, han definido los mecanismos, parece haber efectos beneficiosos
insuficiencia ventricular izquierda moderada o grave, choque, sobre el remodelado miocárdico y de disminución del riesgo de
bloqueo cardiaco y enfermedad activa de las vías respirato- muerte súbita (cap. 13).
rias. Se ha sugerido que ciertos polimorfis mos de los genes de
los adrenorreceptores ~z pueden influi r en la supervivencia de los
pacientes que reciben antagonistas después de sufrir síndromes Otros trastornos cardiovasculares
corontlrios agudos.
En algunos pacientes con cardiomiopatía obstructiva se obseIV6
que los antagonistas de adrenorreccptores Paumentan el volu-
men sistólico. Ese efecto beneficioso se cree resultado de la dis-
Arritmias cardiacas
minución de la velocidad sistólica ventricular y de la resistencia
Los antagonistas 13 a menudo son eficaces para el tratamiento al flujo de salida. los antagonistas 13 son útiles en el aneurisma
de las arritmias supraventriculares y ventr iculares (cap. 14). Se
sugiere que la mejor supervivencia después del infarto miocár-
dico de pacientes que reciben antagonistas P(fig. 10-8) se debe
.~ .30
. .....
a la supresión de las arritmias, pero aún no se demueslr3. Por " "
disminución del periodo refractario nadal auriculoventricular, "
~ .25 ,"
o" "

los antagonistas ~ disminuyen la velocidad de la respuesta ven- ~ .20 ,o' o'

tricular en el aleteo y la fibrilación auriculares. Eros fá rmacos ," "
también pueden amino rar los latidos ventriculares ectópicos. ~ . 15 Placebo ......
,"
en particular si se precipitaron por las catecolarninas. El sota-
~• .10 o' "
. .....•
lolliene efectos antiarrítmicos que involucran el bloqueo de los
conductos iónicos además de su acción de bloqueo p; se revisan "O .05
en el capitulo l 4.
~ .00
p = 0.0028

o 36 48 60 72
Insuficiencia cardiaca " " Tiem po (meses)
Los estudios clínicos muestran que al menos tres antagonistas (3,
metoprolol, bisoprolol y calVedilol, son efi caces para disminuir FIGURA 10-8 Efectos del trata miento con bloqueadores 13 sobre
la mortalidad en pacientes seleccionados con insuficiencia car- las t asCls acumulativas de la tabla dem ográfica de mortalidad por
toda5 1;¡¡S cau sas durante seis años en 1 884 pacient es sobrevivientes
diaca crónica. Aunque la administración de tales fárma cos pue-
de infartos miocárdicos, q uienes se Cls ignaron al Clz;¡¡r para recibir place-
de empeorar la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, su uso bo (linea punteado en rojo) o timolo! (línea cont;nUGen ozuf). (Reproducida
cuidadoso a largo plazo con incrementos de dosis graduales en (00 aUlorizadÓll de Pedersoo TR: SlJc·year fr>l!ow-up of [he Norwegbon multi<:~ter
pacientes que los toleran, puede prolongar la vida. Aunque no se Sl~dy on tl molr>l afteracute myoc~rdl~ 1 ínfar<tioo. N Engl J Med 1985;313:1055.)
162 SECCIÓN n Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo
aórtico disecante para disminuir la velocidad de aumento de la
presión sistólica. Los anlagonistas Ptambién son beneficiosos en
pacientes con riesgo alto elegibles para la prevención de resulta-
dos cardiovasculares adversos en operaciones no cardiacas.
Glaucoma (véase recuadro: Tratamiento
del glaucoma)
Se encontró de manera causal que la adminisLración sistémica
de bloqueadores ~ parn otras imlicaciones disminuía la presión
intraocular en pacientes eon glaucoma. Luego, se observó que su
administración tópica Lambién aminoraba la presión intraocu-
lar. El mecanismo purece involucrar una producción de humor
acuoso menor por el cuerpo ciliar, que se activa flsiológicamente
por el cAMPo El timolol y los antagonistas P relacionados son
út iles para uso local en el ojo porque carecen de propiedades
anestésicas locales. Los antagonistas Pparecen tener una eficacia
comparable con la de la adrenalina o pilocarpina en el glaucoma
de ángulo abierto y son bastante mejor tolerados por la mayo-
ría de pacientes. Si bien la dosis máxima diaria aplicada en forma
local (1 mg) es pequeña en comparación con las dosis sistémicas
de uso frecuente para e! tratamiento de la hipertensión o la an-
gina (10 a 60 mg), puede absorberse suficiente timolol por el ojo
para causar efectos adversos en e! corazón o las vías respiratorias
en individuos susceptibles. El timolol tópico puede interactuar
con el verapamil administrado por vía oral y aumentar e! riesgo
de bloqueo cardiaco.
Son antagonistas de adrenorreceptores j) aprobados para
el tratamiento de! glaucoma, betaxolol, carteolol, levobunolol
y metipranolol. El betaxolol tiene la ventaja potencial de ser
selectivo PI; aún no se determina hasta qué grado esa ventaja
potencial pudiese disminuir los efectos adversos sistémicos. El
fármaco al parecer ha causado empeoramiento de los síntomas
pulmonares en algunos pacientes.
Hipertiroidismo
La acción excesiva de las catecolaminas es un aspecto importante
en la flsiopatología del hipertiroidismo, en especial en relación
con el corazón (cap. 38). Los antagonistas Pson beneficiosos en
ese trastorno. Los efectos supuestamente se relacionan con el
bloqueo de adrenorreceptores y tal vez en parte con la inhibi-
ción de la conversión periférica de tiroxina a triyodotironina.
Esta última puede variar de un antagonista ~ a otro. El propra-
nolol se utiliza en forma amplia en pacientes con crisis tiroideas
(hipertiroidismo grave); se administra con precaución en tales
individuos con ese trastorno para controlar taquicardias supra-
ventriculares, que a menudo precipitan insuficiencia cardiaca.
Enfermedades neurológicas
El propranolol disminuye la frecuencia e intensidad de la migra-
ña. Otros antagonistas de adrenorreceptores Pcon eficacia pre-
ventiva incluyen metoprolol y tal vez también atenolol, tímolol
y nadolol. El mecanismo se desconoce. Puesto que la actividad
simpática puede aumentar el temblor del músculo estriado, no es
de sorprender haber observado que los antagonistas Pdisminu-
yen ciertos temblores (cap. 28). Las manifestaciones somáticas
de la ansiedad pueden responder de manera espectacular a dosis
bajas de propranolol, en particular cuando se adm in istran como
profilaxis. Por ejemplo, se ha observado beneficio en músicos
con ansiedad de desempeño ("temor escénico"). El propranolol
puede contribuir al tratamiento sintomático de la abstinencia de
alcohol en algunos pacientes.
;Diversos
En pacientes con cirrosis se observó que los antagonistas de
adrenorreceptores P disminuyen la presión venosa porta. Hay
evidencia de que tanto prílpranolol como nadolol disminuyen la
incidencia de la primera crisis de hemorragia por váriees esofá-
gicas y reducen la tasa de mortalidad relacionada con la hemo-
rragia en pacientes con cirrosis. El nado101 en combinación con
mononitrato de iso sorbida parece más eficaz que la esclerote-
rapia para prevenir la repetición de la hemorragia en pacientes
que antes sangraron por várices esofágicas. La ligadura de las
várices en combinación con un antagonista Ppuede resultar más
eficaz.
SELECCiÓN DE UN FÁRMACO
ANTAGONISTA DE
ADRENORRECEPTORES 13
El propranolol es el estándar de comparación de los nuevos an-
tagonistas P perfeccionados para uso sistémico. Durante mu-
chos años de uso muy amplio se encontró que el propranolol
es un fármaco seguro }' eficaz para muchas indicaciones. Dado
que es posible que algunas de las acciones de un antagonista de
adrenorreceptores Ppuedan relacionarse con algún otro efecto
del fármaco, esos medicamentos no deben considerarse inter-
cambiables para todas las aplicaciones. Por ejemplo, tiene que
utilizarse sólo los antagonistas P que se sabe son eficaces en la
insutlciencia cardiaca estable o en el tratamiento profiláctico
después de! infarto miocárdico para esas indicaciones. Es posi-
ble que los efectos benetlciosos de un fármaco en ese contexto
no se compartan por otro de la misma clase. Aún no se deflne
de manera clara en contextos clínicos las posibles ventajas y des-
ventajas de los antagonistas de adrenorreceptores Pque son an-
tagonistas parciales, si bien las pruebas actuales sugieren que tal
vez sean menos eficaces en la prevención secundaria después de
un infarto miocárdico en comparación con antagonistas puros.
TOXICIDAD CLINICA DE LOS FÁRMACOS
ANTAGONISTAS DE
ADRENORRECEPTORES 13
Se han comunicado muchos efectos adversos del propranolol,
pero casi todos son menores. La bradicardia es el efecto adverso
cardiaco más frecuente de los bloqueadores p. A veces los pa-
cientes manifiestan enfriamiento de mallos y pies en el invierno.
Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen sedación
leve, sueños vívidos y, rara vez, depresión. Se debe considerar se-
riamente la interrupción de bloqueadores Pen cualquier pacien-
te que presenta depresión, si es factible en clínica. Se ha señalado
que los fármacos antagonistas de adrenorreceptores P con baja
liposolubilidad se vinculan con una menor incidencia de efec-
tos adversos en el sistema nervioso central que los compue/stos

;on m ayo r liposolubilidad (cuadro 10-2). Se requieren estudios
.IoIÜcionales diseñados para com parar los efectos adversos en el
sistema nervioso central de varios fármacos antes de que se pue-
6.n hacer recomendacio nes especificas, aunque parece razona-
ble un intento con los fá rmacos hidroC.licos nadolol o alenolol en
=n paciente que experimenta efectos desagradables del sistema
r:ervioso central con otros bloqueadores p.
Los prin cipales efectos adversos de los antagonistas de ad re-
:iorreceptores pse relacionan con consecuencias predecibl es del
bloqueo p. El bloqueo de adrenorrecepto res P1 vinculado co n
d uso de age ntes no selectivos por 10 general produce empeora-
:niento de asma previo y otras fo rm as de obstrucción de vias res-
piratorias sin tener esas consecuencias en individuos no rm ales.
De hecho, un asma relativamente leve puede agravarse después
del bloqueo 13. Sin embargo, debido al potencial de rescate vital
en la enfermedad cardiovascular, debe considerarse de mane-
ra sólida el in tento de tratamiento individualizado en algunos
pacientes, como en aqu ellos con enfennedad pul mona r obs-
uuctiva crónica q ue tienen ind icacio nes apropiad as de uso de
bloqueadores ¡3,. Si bien los fá rmacos antagonistas selectivos PI
pueden ten er m enos efectos sobre las vías respiratorias que los P
no selectivos, deben utilizarse de manera ca utelosa en pacientes
con enferm edad reactiva de vías respi ratorias. Los antagon istas
selectivos PIpor lo general se toleran b ien por pacientes con en-
fe rmedad vascular periférica leve a moderada, pero se debe te ner
cuidado en aquellos con enfermedad va~ ular periférica grave o
trastornos vasoespásticos.
El bloqueo de ad renorreceptores 13 deprime la contractilidad y
excitabilidad del m iocardio. En pacientes con función miocárd i-
ca anormal, el gasto cardiaco puede ser dependiente del impulso
simpático. Si ese estím ulo se retira por bloqueo 13 puede ocurrir
una descompensació n cardiaca. Po r tanto, debe ejercerse pre-
caución para iniciar antago nistas de ad reno rreceptores Pen pa-
cientes con insufi ciencia card iaca compensad a, aunque el uso a
largo plaw d e esos fárm acos en tales p acien tes puede prolo ngar
CAPfTULO 10 Fármacos an tagonistas de adrenorreceptores 163
su vida. Vn efecto cardiaco adverso de un antagonista P que
pone en riesgo la vida puede contrarrestarse de m anera directa
con isoprotercn ol o glucagon (el glucagon estim ula al corazó n a
traves de receptores de glucago n, q ue no son bloqueados por los
antagonísttls ~) , pero n inguno de esos métodos t:art:ce de riesgo.
Una dosis m uy pequeña de un antagonista \j (p. ej., 10 mg de
p ropranolol) puede provocar insuficiencia cardiaca graw en un
individuo susceptible. Los bloqueadores P plled en intl!'rilctuar
con el an tagonista del caldo, verapamil; se han descrito h ipo-
tensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca y anumalías de
la cond ucción card iaca como resultado. Esos efectos adversos
poeden incluso surgir en pacientes suscepLibles q ue usan u n blo-
q ueador Ptópico (oftálmico) y verapamil oral.
Los pacientes con enfermedad cardíaca ísqu em lcil o hip er-
tensión fenovasc ular pueden tener mayor riesgo si se inter rum-
pe en fo rma súbita un bloqueo p. Es posible que el mecan ismo
de ese efecto involucre la regulación ascendente del n úmero de
adrenorrecepto res p. Hasta que se d isponga de m ejores pruebas
acerca de la magn itud del riesgo se d ebe d isminuir en fo rma
grad ual el fármaco , más que in terrumpirlo de manera abrupta,
en especial aq uellos con vidas medias breves, como propranolol
y metoprolol.
Se desconoce la incidencia de crisis de hipoglucemia exacer-
b ada por los bloqueado res Pen pacientes con diabetes. No obs-
tan te, no se recomien da usar antagonistas p en pacientes con
d iabetes insulinodependiente ~useep libles a reaedones de h ipo-
glucemia frecuentes si se d ispone de trata m ientos alternativos.
Los an tagonistas selectivos PIofrecen algun a ven taja en esos pa-
cientes, ya que la velocidad de recuperación de la hipoglucemia
puede ser más rápida en comparación con aquellos con diabetes
que reciben antago nistas de adrenorreceptores 13 no selectivos.
Hay un beneficio potencial considerable de estos fár macos en
individuos con diabetes después de un infarto m iocárd ico, por
lo que siempre dehe valora rse el riesgo :beneficio en forma indi-
vidual.
164 SECCIÓN 11 Fármacos que actúan en el sistema nervioso autónomo

RESUMEN Antagonistas simpáticos

FarmacoCinétlca, toxiCidad,

.. - - : " .....-
' .. - ._--_.._..•. _....•._.-
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES a
• F@n o~ib@"l:~ m ini'l Bloqu@i'ld@man@ra Disminuy@ lapr@siónarterial Feocromocitoma Bloqueador irreversible · vida
Irreversible los receptores (TAl, pero aumenta la ,estados co n elevación media> 1 dia· Toxicidad:
0: 1 y u<' ~ctivi'lción frecuenc ia card ia ca (FC) por de catecolaminas hipotensión ortostática ·
b~rofrefl eja indirecm activación barorrefleja taquicardia. isquemia
miocárdica

• F.. nr"lomina: ont0!70ni$tO$ al ya; vida mtdia dtcmi 45 min dtspu8 de $U inyección IV; $epSa poro trotar el feocromocitoma
• Pri'l~osi n i'l Bloquea al ' pero no U;¡ Disminuye la TA Hipertensión El mayor efecto depresor con la
• Doxatosina • hiperplasia prostática primera dosis puede producir
· Terazosina benigna hipotensión ortostática
• Tamsuloslna La tamsu loslna es El bloqueo U, ~ puede Hiperplasia prostática La hipotensión ortostática
ligeramente se lectiva relajar más el músculo liso benigna puede ser menos frecuente
para a, ~ prostático que el vaKu lar con este subtipo
• Yohimbina Bloquea a l ' estimula Aumenta TA y Fe Disfunción eréctil Puede ca usar ansiedad ,
mayor actividad si mp~tica , hipotensión exceso de efecto presor si se
central. aumento bloquea el transportador de
de la secreción de noradr,malina
noradrenalina
• La betalol (véase la Bloqueo B> a , Disminuye TA con Hipertensión Oral, parenteral · Toxicidad:
sección de carvedi lol, incremento limitado de FC menos taqu icardia que otros
m~s adelante) ag entes a,

ANTAGONI STAS DE LOS ADRENORRECEPTORESI1

• Propranolol Bloqueo de receptores Disminuye Fe yTA . aminora Hipertens ión ' Oral, parentera l . Toxicidad:
• Nadorol 11, y tl, la renina angina de pecho , bradica rdia · empeoramiento
• Timolol arritmias· migraña· del asma • fatiga · su eños
.h ipertiroidismo vividos · manos frías
• Metoprolol Bloqueo Il ,). BI Di smin\.lye FCyTA· Angina de pecho ' Bradi(ardia · fatiga. sueños
• Atenolol disminuye la renina· puede hipertensión , arritmias vivido s· manos frías
, Aiprenolol ser más seguro en el asma
• Betaxoloi
, Nebivolol

• Butoxamil1a' Bloqueo tl, > 111 Aumenta la resistencia Sin indicación clínica Toxicidad: provocación de
periférica asma
• Pindolol 13" ~, con efecto Disminuye TA, disminud6n Hipertensión · Oral . Toxicidad: fatig a , sueños
• Aceburolo l simpaticomimético leve de FC arritmias · migraña vívidos · manos frías
· Carteolol intrinseco (",gonista • puede evitar el
·Bopindolol' parcial) empeoramiento de la
·Oxprenolol' bradicardia
. Celiproioi'
• Penbutolol
·Carvedilol Bloqueo Il > a , I Vida media prolongada I Insuficiencia cardiaca I Oral , Toxicidad:fatiga
• Medroxalol'
• Bucíndoloi' (véase l abetalol
en las lineas previas)
• Esmolol tl, > ~J USO intravenoso ' vida media Control rápido de TA y Sólo parenteral· Toxicidad:
-10min arritmias, tirotoxicosis bradicardia· hipotensión
e isquemia miocárdica
transoperatoria

lNHIBIDOR DE LA HIDROXILASA DE TIROSINA

• Metirosina Bloquea la hidroxilasa
de tiresina. disminuye
la síntesis de dopamina,
noradrenalina y
adrenalina
Disminuye TA · en el
sistema nervioso central
puede producir efectos
e~trap i ramida l es (por
disminución de la dopaminal
Feocromocitoma Sintomas extrapiramidales ·
hipotensión ortostática ·
cristalulia

'No d i spon i b l ~ ~ n Estados Unidos.

 CAPiTULO 10 Fármacos antagon istas de adrenorreceplores 165

..
P. R
. .E. .
S. E
..N. .
T .A. .
C. I..O. .
N. .
E .S. . D.
. .I .
S. P
..O. .
N. I..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . ~~¿. ~ \
BLOQUEADORES ALFA "molol("',,;bloc) ~
Parolteral, 10 mglm! para inyección IV; 250 mg/ml para inyección IV
Alfuzoslna (UrOlCatral) en solución
Oral: comprim idos de 10 mg (de liberación prolongada) Labet¡dollgen'rlco, Normodyne, Trandatel
DOlCuos!na (gtn lÍrlco, Cardur,,) Oral: romprimidos de 100, 200, 300 mg
Oral: comprimidos de 1. 2, 4, 8 mg; C<:lmprinlldos de lilieración prolon- Parenternl: 5 mgfmJ para inr=i6n
gada. de 4, 8 ms Leyobunol~ (Betagan Uquifilm, otros)
Feno)dbenzamil'l" O{t¡\jmlco: gotas al 1125. 0,5%
Oral; ápsulas de 10 rug Metipranofol {Optlprolnololl
Fentol".min " (gtnlÍrlcol Oft~lrnico: gOlas al 0.3%
Parenteral: frasco oímpula de 5 rog para inyección Metoprolol (genérico, Lopreuor. Tapral)
Prazosln" (glnlÍrlco, Minipress) Oral: comprimidos de $O, 100 mg
Orel: cápsulas de 1, 2, 5 ms: Oral de lJbenclón SQ5tellida: comprimIdos de 25, SO, 100: 200 mg
Parenterol: I mglml para ¡nrecelón
Sllodosin" (R"paflow)
Oral, cápsulas de 4, 8 ms NadoloI1911néricO. Corgard)

T"rnsuIosiRil(Flom u)
onU, comprimido~dc 20, 40, 80. 12Q, 160 mg
Oral: clpsuJas de 0.4 rug Nebivolol (8ystolicJ
Oral: tabl etas de 2.5, 5, 10 mg
Ter"%osin,, (gtnlÍrlco, Hytrinl
Oral: comprimidos y cápsula, de 1, 2, 5, 10 mg Penbutolol (Levatol)
Oral: comprimidos de 2(l mg
Tolazolina (Pri$(oline)
Parentera!: 25 mgfml para inyección Pindolol (ge né rico, Visken )
Oral: comprimidos de S, 10 mg
Propranolollgenéric:o, lnderal)
BLOQUEADORES f3 Oral: comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; so luciones de 4, 8,
80 mglml
Aeebutolol (genlÍrico, Seetr,,11 Oral de liberación sostenida: cápsulas de 60 , 80, 120, 160 ms
Ora~ cápsulas de 200, 400 rug Parenteral: 1 rug/ml para inyección
Atenolol (gtn lÍ rieo, Tenorm!l'I ) Sotalol (gll'l lÍrlco, Betap"ce)
Oral; com prim idos de 25. 50, 100 rug Ora!: comprimidos de 80, 120, 160,240 mS
Patenten!: 0.5 rngfrn l pan inyección IV
nmotol
Setuolol Oral (gen~ Blocadrm ): tabletas de 5, 10, 20 roS
Oral (Kulone): comprimidos de 10,20 mg Oftálmico (genér ico, Timoplic): golas, gel, 0.25, 0.5%
Oftálmico (genérico, lktOplic): gotas al 0.25, 0.5%
Bisoprolol (gl!!néri(o, Zlbeta)
Oral: comprirni d o~ de 5, 10 mg INHIBIDOR DE LA HIDROXILASA
Carteolol DETlROSINA
Oral (Canrol): comprimidos de 25, 5 mg
Oftálmico (generico, Ocu press): go\a$ al 1% Met i, osina (Otmser)
Carvedilo! (Coregl Oral: clpsulas de 250 rnS
Oral: comprimidos de :>.125, 6.25, 12.5,25 rug; dpsulas de liberación
prolongada de lO, 20, 40, 80 mg

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Fármacos
antihipertensivos
ea! 1. Benowitz, MD
CASO CLINICO
Un hombre de 35 años acude con presión arterial de 150/95
mmHg; en general ha sido sano, sedentario, ingiere varias be-
bidas alcohólicas combinadas al día y no fuma cigarrillos. Tie-
ne antecedente familiar de hipertensión y su padre murió por
infarto al miocardio a los 55 años. En la exploración física se
La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más frecuente.
En una encuesta realizada en el año 2000 se encontró el padeci-
miento en 28% de los ad ultos estadounidenses. La prevalencia
varió con la edad, raza, nivel académico y muchas otras varia-
bles. De acuerdo con algunos estudios, 60 a 80% de varones y
m ujeres presentan hipertensión para los 80 ailos de edad. La hi-
pertensión arterial sostenida daña a los vasos sanguíneos en el
riñón, el corazón y el cerebro, y lleva a una mayor incidencia de
insuficiencia renal, coronariopatia, insuficiencia cardiaca yapo-
plejía. Se ha mostrado que la disminución eficaz de la presión
arterial por medios fa rmacológicos previene el daño de los vasos
sanguíneos y disminuye de manera sustancial las tasas de mo r-
bilidad y mortalidad. Por desgracia, varias encuestas indican que
sólo 33 a 50% de los estadounidenses con hipertensión logran
un control adecuado de ésta. Muchos fármacos eficaces son va·
liosos, El conocimiento de sus mecanismos antihipertensivos y
sitios de acció n permite una predicción precisa de su eficacia y
toxicidad. Como resultado, el uso racio nal de esos agentes solos
o en combinación puede disminuir la presión arterial, con ries-
go mínimo de toxicidad grave en la mayoría de los pacientes.
CAPiTULO
observa sólo obesidad moderada. El colesterol total es de 220
yel de lipoprotelnas de alta densidad (HDL) de 40 mg/ lOO mi;
la glucosa en ayuno es de 105 mgl lOO mi y la radiografIa de
tórax es no rmal. El electrocardiograma muestra crecimiento
ventricular izquierdo. ¿Cómo lo trataría usted?
HIPERTENSiÓN Y REGULACiÓN
DE LA PRESiÓN ARTERIAL
Diagnóstico
El diagnóstico de hipertensión se basa en mediciones repetidas y
reproducibles de una presión arterial alta (cuadro 11 -1). El diag-
nóstico sirve principalmente como predicción de consecuencias
para el paciente. Rara vez incluye una declaración acerca de la
causa de la hipertensión.
Los estl.¡dios epidemiológicos indican que los riesgos de daño
renal, cardiaco y cerebral tienen relación directa co n el grado de
elevación de la presión arterial. Incluso en la hipertensión leve
(140/90 mmHg) el riesgo de daño de ó rgano term inal aumenta
en un mo mento dado. A partir de 115/75 mmHg, el riesgo de
enfermedad cardiovascular se duplica con cada incremen to
de 20/ 10 mmHg dentro de los lim ites de presión arterial. Tanto la
hipertensión sistólica como la diastólica se vin culan con daño
de órgano terminal; la llamada h ipertensión sistóli ca aislada no
167
1óR SECCIÓN III Fármacos cardiovasculares y renales
CUADRO 1 1-1 Clasificación de la hipertensión
con base en la presión arterial
Presión arterial slstóllcal
,~ dlMtóliclI {mmHgI Clltegoríll
<: 120mo NMmal
120-Ú's/SO.S9 Prehlpertenslón
:.. 140/90 Hipertensión
140-159/90-')9 Etapa 1
>. 1601100 Etapa 2
Tom.do de Joint N.tiona l Committ.e on prev~ntion, dete<;tion, f!V~lu~tion,
mcm ofhlgh blood prcssUlc. JAMA 2003;289,2560.
es benigna. Los riesgos y, por tan to la urgencia de instituir un tra-
tamiento, aumentan en proporción con la magnitud de la eleva-
ciÓn de la presión arterial. El riesgo de daño de órgano terminal
ante cualquier cifra de presió n arterial o edad es mayor en esta-
dounidenses de ran negra y relativamente menor en mujeres
en la premenopausia que en varones. Otros factores de riesgo
positivos abarcan tabaquismo; síndrome metabólico, incluida la
obesidad, dislipidemia y diabetes; manifestaciones de daño de
órgano terminal al momento del diagnóstico y antecedente fa -
miliar de enfermedad cardiovascular.
Conviene señalar que el diagnóstico de hipertensión depende
de la determ inación de la presión arterial y no de los síntomas
presentes. De hecho, tal trastorno suele ser asintomático hasta
que ya es inminente y hay daño de órgano terminal.
Etiología de la hipertensión
En sólo lO a 15% de los pacientes se establece una causa específi-
ca de la hipertensión. Se dice que aquellos en quienes no se puede
encontrar el origen, presentan hipertensión esencial o primaria
y que los pacientes con una causa específica presentan hiperten -
sión secundaria. Es importa nte considerar causas específicas en
cada caso, no obstante, porque algunos de ellos son susceptibles de
tratamiento quirúrgico definitivo: constricción de arteria renal,
coartación de la aorta, feocromocitoma, enfermedad de Cushing
e h iperaldosteronismo primario.
En la mayor parte de los casos la elevación de la presión arte-
rial se vincula con un incremento global en la resistencia al flujo
de sangre a través de las arteriolas, en tanto el gasto cardiaco
suele ser normal. La investigación meticulosa de la función del
sistema nervioso autónomo, los reflejos barorrecepto res, el sis-
tema renina-angiotensina-aldosterona y el riñón, no ha podido
identificar una anomalía aislada como la causa del aumento de
la resistencia vascular periférica en la hipertensió n esencial.
Parece, por tan to, que las cifras elevadas de presión arterial
suelen ser producto de una combi nación de varias anomalías
(multifactorial). Las pruebas epidemiológicas señalan factores
genéticos, estrés psicosocial, y factores ambiental es y dietéticos
(aumento de la ingestión de sal y disminución de la de potasio
y calcio) como contribuyentes a la aparición de la hipertensión.
No ocurre hiperlensión con el envejecimiento en personas con
una baja ingestiÓn diaria de sodio. Aquellos con h ipertensión
lábil parecen más susceptibles que los controles normales a pre-
sentar elevación de la presión arterial desp ués de una carga de
sal.
La heredabilidad de la hipertensión esencial se calcula en casi
30%. Se han vinculado mutaciones en varios genes con diversas
~ausas raras de hipertensión. Las variaciones funcionales de los
genes de an giotensinógcno, enzima convertidora de angioten-
sina (ACE, angiotensil1-converting enzyme), los adrenorrecep-
tores ~2 y la aducina o: (una proteína de citoesqueleto), parecen
contribuir a algunos casos de hipertensión esencial.
Regulación normal de la presión arterial
~nd treat· De acuerdo con la ecuación hidráulica, la presión arterial (T A)
es directamente proporciona! a! producto del riego sanguíneo
(gasto cardiaco, COl y la resistencia al paso de la sangre por las
arteriolas precapílares (resistencia vascular periférica [PVR, pe-
ripheral vascular resistance):
TA = CO x PVR
Fisiológicamente en individuos normales e hipertensos la
presión arterial se mantiene por una regulación de un momento
a otro en el gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica,
ejercido en tres tipos anatómicos (fig. 11-1): arteriolas, vén ulas
poscapilares (vasos de capacitancia) y corazón. Un cuarto sitio
de control anatómico, el riñón, contribuye al mantenimiento de
la presión arterial por regulación del volumen del líquido int ra-
vascular. Los barorreflejos, mediados por nervios auto nó micos,
actúan en combinación con mecanismos humorales que inclu-
yen al sistema renina -angiotensina-aldosterona para coordinar
la fu nción en estos cuatro sitios de control y mantener la pre-
sión arteria! normal. Finalmente, la secreción local de sustan-
cias yasoactivas del endotelio vascular ta mbién participa en la
regulación y la resistencia vascular. Por ejemplo, la endotelina
1 (cap. 17) producevasoconstricción yelóxido nítrico (cap. 19)
causa vasodilatación.
2. VénLJlas de
capacrtanci
3. Gasto
de bomba
4. Volumen
Riñones
~
Ren ina
j
Aldosterona -+-- Angiotensina
FIG URA 11-1 Sitios anatómicos de control de la presión arterial.

le·
Tallo
f
cerebral ~
f~- CP
Núcleo del hu solitaño
Fibra sensorial
\ Presi6n arterial
vasomotor
Médula
espinal 5. Terminación
4. Ganglio
autonómico
nerviosa
L simpálica "
FIGURA 11 -2 Arco reflejo de ba ro rrecepto res.
La presión arterial en el paciente hipertenso se controla por
los mismos mecanismos que en sujetos normotensos; dicho
control d ifi ere del de sujetos sanos porque los barorrecepto res
y el sistema de control de la presión y el volumen sanguíneo re-
nales parecen ~aj ustarse~ a un nivel más alto. Todos los fárma-
cos antihipertensivos actúan interfiriendo con estos mecanismos
no rmales, que se revisan a continuación.
A. Barorreflejo postural
Los barorreflejos se encargan de los ajustes rápidos, de un mo-
mento a o tro, en la presión arterial, como en la transición de
una postura de decúbito a la erguida (fig. 11-2). Las neuronas
simpáticas centrales de la región vasomoto ra del bulbo raquí-
deo tienen actividad tón ica. Los barorreceptores carotideos son
estimulados por la distensión de las paredes vasculares depen-
diente de la presión interna (presió n arterial). La activación de
los barorreceptores inhibe las descargas simpáticas centrales.
En camb io, la dismin ución de la distensió n produce decre-
mento de la actividad de los barorrecepto res. Así, en el caso de
un camb io a la posición erguida, los barorreceptores perciben
la disminución de la presió n arterial resultante de la acumu -
lación de sangre en las venas por debajo del nivel del corazón
como disminución de la distensión de la pared y se desinhibe la
descarga simpática. El aumento reflejo en la descarga simplitica
actúa a través de las terminaciones nerviosas para incrementar
la resistencia vascular perifé rica (constricción de arteriolas) y
el gasto cardiaco (estimulación directa del corazó n y constric-
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS FARMACOS _ _
ANTIHIPERTENSIVOS
Todos los antihipertensivos actúan en uno o más de los cua-
tro sitios de co ntrol anató mico señalados en la figu ra 11-1 y
prod ucen sus efe ctos por interferencia con los m ecani smos
no rmales de regulación de la presión arterial. Una clasifica-
ción útil de tales agentes Jos o rdena de acuerdo con el sitio
- --
CA P(TULO II Fármacos antihipertensh'OS l69
1. Barorreceplores !In
el seno carotideo
ción de los vasos de capacitancia, q ue aumenta el retorno ve·
naso al corazó n), restableciendo así la presión arterial normal.
El mis mo barorrefl ejo actúa en respuesta a cualquier evento
que disminuya la presión arterial, incluido un decrem ento pri-
m ari o de la resistencia vascular periférica (p. ej ., ca usado por
un fármaco vasodilatador) o una disminución en el volumen
inlravascular (p. ej .• causada po r hemorragia o pérdida de sal y
agua a través de los riñones).
B. Respuesta renal a la disminución
de la presión arterial
Mediante el control del volumen sangufneo el riñón se encarga
pri ncipalmente del control a largo plazo de la presión arterial.
U na dism inució n de la presión de perfusión renal causa re-
distribuciÓn intrarrenal del fl ujo sanguíneo y aumento de la
resorciÓn de sal yagua. Además, la presión disminuida en las
arteriolas renales as! como la actividad simpática neura l (vía
adrenorreceptores ~), estimulan la producció n de renina, que
aumenta la correspondiente de angiotensina II (fig. 11 -1 ycap.
17). La angiotensina 11 causa 1) constricción directa de los
vasos de resistenci a y 2) estimulación de la síntesis de aldos-
terona en la corteza suprarrenal, que incrementa la absorción
renal de sodio y el volumen sanguíneo intravascular. La vaso-
presina secretada po r la neurohipófisis también tiene partici-
pación en el mante nimiento de la presión art erial a través de
su capacidad de regular la resorción de agua por el riñón (caps.
15 y 17).
_ _ _ _ _ ~_.
de regulación pr incipal o los mecan ismos por los q ue actúan
(fig. 11-3). Debido a los m eca nismos de acción comunes, los
fármacos dentro de cada categoría tienden a producir una
variedad simila r de toxicidades. Las catego rías incl uyen las
siguientes:
------ - - --
----
-------
J 70 SECCIÓN 1lI Fármacos cardiovasculares y renales

Centro vasomotor
Metildopa
Clonldina
Guanabenz
Guanfacina

Terminales nerviosas simpáticas

Guanetidina
Guanadrel
Reserpina

Ganglios simpáticos
Receptores ~ cardiacos Trimetafán
Propranolol y otros
bloqueadores ~

Receptores de Receptores a vasculares - J Músculo liso v?scul?r

angiotenslna vasculares Prazosina y otros Hidralacina Verapamil y otros
Losartán y otros bloqueadores (t 1 Minoxldil antagonistas de los
antagonistas Nitroprusialo cOllduclos del calcio
de los receptores Diazóxido Fenoldopam
de anglotensina

AdranorreceplOfes ~ de las cétulas

Túbulos renales yuxtaglomerulares que secretan renina
Tiacidas, etc. Propranolol y otros
bloqueadores ~

Enzima
convertidora de
. . angiotensine _ Renine ..
Anglolenslna JI ~c--- Anglotensina I • Anglol6flSlnógeno

t t
Aliskire-no
Captropll y otros
Inhlbldores de la ACE

FIGURA 11 -3 Sitios de acción de las principales cla ses de fárm acos antihipertensivos.

1. Diuréticos, que disminuyen la presión arterial por elimina-
ción de sodio del cue rpo y decremen to del volumen sanguí-
neo, y tal vez por otros mecanismos.
2. Agentes simpaticolllicos, que dismin uyen la presió n arte-
rial por decremento de la resistencia vascular periférica, in-
hibición de la función cardiaca y aumento de la acumulación
de sangre venosa en vasos de capacitancia (los últimos dos
efectos disminuyen el gasto cardiaco). Estos agentes se sub-
dividen de acuerdo con sus sitios de acción en el arco reflejo
simpático (véase más adelante).
3. Vasodilatadores directos, que d ismin uyen la presión arte-
rial. por relajación del músculo liso vascular, dilatan do así [os
vasos de resistencia y aumentando tamhien en grados varia-
bles la capacitancia.
4. Agen tes que bhK)uctUl la Ilroducción o acció n de la an glo-
le.n .d na. y, por la.n to, tlminoran la resistencia vascular perife-
rica y (pmendalmenle) el volumen sanguíneo.
El hecho de que estos grupos de fárm acos actúen por dife-
rentes mecanismos permite la combinación de los de dos o más
grupos, con mayo r eficacia y, en algunos casos, d isminución de
la toxicidad (véase recuadro: Hipertensión resistente y polifar·
macia).
FÁRMACOS QUE MODIFICAN
EL EQUILIBRIO DE SODIO Y AGUA
Desde hace muchos años se sabe que la restricción de sodio en la
dieta disminuye la presión arterial en sujetos con hipertensión.
Con el advenimien to de los diuréticos se pensó que la restric-
ción de sodio era menos importante. Sin embargo, hoy en d ía,
hay acuerdo general de que el control d ietético de la presión ar-
lerial es una medida terapéutica relativamente atóxica y puede
incluso ser preventiva. Aun la disminución leve del sod i<;l en la

dieta disminuye la presió n arterial (en varios grados) en muchas
personas hipertensas.
Mecanismos de acción y efectos
hemodinámicos de los diuréticos
Los diuréticos disminuyen la presión arterial principalmente
por agotamiento de la reselVa de sodio corporal. Al principio,
los d iuréticos aminoran la presió n arterial por d isminuci6n del
volumen sanguineo y el gasto cardiaco; la resisten cia vascular
periférica puede aumentar. Después de seis a ocho semanas el
gasto cardiaco retoma a lo no rmal, en ta nto la resistencia vascu-
lar periférica declina. Se cree que el sodio co ntribuye a la resisten-
cia vascular por aumento de la rigidez de los vasos y la reactividad
neural, tal vez relacionadas con alteración del intercambio del
sodio-calcio. con un incremento resultante de calcio intracelu-
lar. Esos efectos son revertidos por los diuréticos o la restriq;i6n
de sodio.
En la mayoría de los pacientes los diuréticos son eficaces para
d isminui r la presión arterial de JOa 15 mmHg, y tales fármacos
solos a menudo proveen el tratamiento adecuado de la hiperten-
sió n esencial leve a moderada. En la h ipertensión más grave, los
diuréticos se usan en combinación con fá rmacos simpaticolíti-
cos y vasodilatadores para controlar la te ndencia a la retención
de sodio causada por esos agentes. La capacidad de respues ta
vascular, por ejemplo de constricció n o dilatación, disminuye
por los fármacos simpaticolíticos y vasodilatadores, de manera
que la vasculatura se comporta como un tubo rígido. Como con -
secuencia, la presión arterial se vuelve muy sen sible al volumen
sangulneo. Así, en la h ipertensión grave, cuando se administran
muhiples fármacos, la presió n arterial puede ser bien controlada
si el volumen sangulneo es del 95% de lo no rmal, pero aumenta
mucho cuando es del 105% de lo normal.
Uso de diuréticos
Los sitios de acción dentro del riñón y la farmacocin ética de
diversos diuréticos se revisan en el capítulo 15. Los diuréticos
tiazíd icos son apropiados para la mayoría de pacientes con hi-
pertensión leve a moderada y fu nciones renal }' cardiaca nor-
males. Los diuréticos más potentes (p. ej., aquellos que actúan
sobre el asa de Henle), como la furose mida. son necesarios en
la h ipertensión grave cuando se utilizan fármacos múltiples con
propiedades de retención de sodiO; en presencia deinsuflciencia
renal, cuando la tasa de filtración glomerular es menor de 30 a
40 ml/min, y en la insuficiencia cardiaca o la cirrosis, donde la
retención de sodio es notoria.
Los diuréticos ahorradores de potasio son útiles para evitar
el agotamiento excesivo de potasio y aumenta r los efectos nalr!-
uréticos de estos agentes. Los antagonistas del receptor de aldos-
terona en particular tienen un efecto favorable sobre la fj.mció n
card iaca de personas con insufi ciencia card iaca..
En el cuadro 11- 2 se enlistan algunas características fa rmaco-
d néticas y las dosis de mantenimiento inicial y usual de hidroclo-
rotiazida. Aunque los diuréticos tiaz!d icos son más natriuréticos a
dosis mayores (hasta 100 a 200 mg de hidroclorotiazida), cua n-
do se administran como agentes únicos, las dosis menores (25
a 50 mg) ejercen un efecto más antihipertensivo que las dosis
mayores. A diferencia de las tiazidas, la respuesta de la presión
arterial a los diuréticos de asa continúa aumentando a dosis va-
rias veces mayores que el tra tamiento habitual.
CAPiTULO 11 Fármacos antihipertensivos 171
Toxicidad de los diurét icos
En el tratamiento de la hipertensión, el efecto adverso más fre-
cuente de tales fármacos (excepto los ahorradores de potasio)
es el agotamiento de potasio. Aunque muchos pacientes toleran
bien grados leves de hipopotasiemia, ésta puede ser peligrosa en
personas que toman digitálicos, quienes presentan arritmias cró-
nicas o aquellos con infarto miocárdico agudo o disfunción ven-
tricular izquierda. La pérdida de potasio se acopla con la resor-
ción de sodio y la restricción de la ingestión del m ismo elemento
en la dieta, por tanto, disminuye al mÚlimo la pérdida de potasio.
Los diu réticos también pueden causar agotamiento de magnesio,
alterar la tolerancia de la glucosa e incrementar la concentración
de llpidos séricos. Los diuréticos aumentan la concentración de
ácido úrico y pueden precipitar la gota. El uso de dosis bajas dis-
minuye esos efectos metabólicos adversos sin alterar la acción
antihipertensiva. Los diuréticos ahorradores de potasio pueden
producir hiperpotasiemia, en particular en pacientes con insufi -
ciencia renal y aquellos que toman inhihidores de la ACE o an-
tagonista5 de los receptores de angiotensina; la espiro nolactona
(un esteroide) se relaciona con ginecomastia.
FARMACOS QUE ALTERAN
LA FUNCiÓN DEL SISTEMA
NERVIOSO SIMPATICO
En pacientes con h ipertensión moderada a grave, Jos esquemas
farmacológicos más eficaces incluyen un agente que inhibe la
fun ció n del sistema nervioso simpático. Los fármacos en este
grupo se clasifican de acuerdo con el sitio donde alteran el arco
reflejo simpático (fig. 11-2). Dicha clasificación neuroanató mica
explica las n otorias d iferencias en los defectos cardiovasculares
de los fármacos y permite al clínico p redecir las interacciones de
esas sustancias entre si y con otras.
La subclase de fárm acos simpaticolíticos muestra diferen -
tes patrones de toxicidad potenciaL Aquellos que disminuyen
la presión arterial por acciones sobre el sistema nervioso central
tien de n a causar sedación y dism inución de la función cerebral y
tal vez produzcan alteraciones del sueno, incluidas las pesadillas.
Los fármacos que actúan por inhibició n de la tra nsmisión a tra-
ves de ganglios auto nómicos (bloqueado res ganglionares) p ro-
ducen toxicidad por inhibic ió n de la regulación parasimpática,
además de un bloqueo simpático p rofundo, y ya no se utilizan.
Los agentes que disminuyen, principalmente, la secreción de nor-
adrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas producen
efectos que son similares a los de la simpatectomla quirúrgica, e
incluyen inhibición de la eyaculación e hipotensión, que aumen-
ta con la posición erguida o después del ejercicio. Los fármacos
que antagonizan los adrenorreccptores postsinápticos producen
un espectro más selectivo de efectos dependiendo de la clase de
aquellos a los que se unan.
Finalmente, debe señalarse que todos los agen tes que d ismi-
nuyen la presión arterial por alteració n de la función simpática
pueden despertar efectos compensato rios a través de mecanis-
mos que no dependen de los nervios adre nérgicos. As!, el efecto
antih ipertensivo de cualquiera de esos agentes usado sólo puede
limitarse por la retención de sodiO por el riñón y la expansión
del volumen sanguíneo. Por tal motivo, los fárma cos antih iper-
tensivos simpaticolíticos son más eficaces cuando se utilizan en
combinación con u n di urético.
172 SECCIÓN 111 Farmacos cardiOllasculares y renales

CUADRO 11 ~2 Caracteristicas farmacocinétlcas y dosis de los agentes a ntihipertenslvos orales seleccionados

Se requiere menor dcuis

Vida med ia Blodlsponibilldad Limites de d osis de en la ins ufkienda re nal
Fihmaco (h) (pordentol Do~s Inida l sugerida mantenimie nto U$uales moderada 1

Amlodipin" 35 65 2.5 mgldla 5-lOmg/dla No

Alenolol 6 60 50mgldia 5().100 mg/dla Si

Bena~pril 0.62 35 S-10mg/día 20-4ú mg/dla 51

Captopri l 2.2 65 50-75 mg/dl~ 75-150 mg/dla Si

Clo nidina 8-12 95 0.2 mg/dia 0.2 -1.2 mg/dla SI

DlItl azem 3' 40 12G-140mg/d la 140-360 msldla No

Guar.etidina 120 3-50 10mg/dla 25-50 rog/dla Posible

Hid raliu:ina 1.5-3 2S 40 msldla 40-200 mg/dla No

HidrodOfotiacida 12 70 2S mg/dla 15-50 mgldía N,

Uslnopril 12 25 10 mg/día 10-80 mg/dla SI

Lo~ rt~ n 1-23 36 50 mg/dla 25-100 mg/d la No

Metildo~ 2 25 1 g/dra 1-2 g/dla No

Metoprolol H 40 50-100 mgldia 200-400 mgidla No

Minoxidil 4 90 S-10mgldía 40mgldia No

Nebivolol 12 NO' S mg/dla 10-40 mgldia No

Nifedipina 2 SO 30 mg/día 31H>O mg/dla N,

Prazos in" J.4 70 3 mg/dla 10-30 mg/dla No

Propra nolo l J.S 25 80 mg/dfa 80-480 mgld ia No

Reserplna 24-48 SO 0.25mg/dra 0.25 mgldia No

Velapamil 4-6 22 180mgldia 14G-480 rngIdia No
I OepuriOCión do! crutinim ~ 30 mVmlnuto. Muchos de estos fármacos requielen , Juste'! de dosis si 1, depulóldón do! " HUnlna declina po.- doooba¡O d ", lO mVmlnuto.
, El metaboJito activo del beMHpfil tiene una vida medi<l de 10 hOl<l5.
' El met;lbo!ito a.:tivo d!'lI05llft.n tiene una vidil medi, de 3-4 holas.
• Nd, no determinada.

FARMACOS SIMPATICOLITICOS La metildopa (L-a-metil-3-4-dihidroxifen ilaJanina) es un

DE ACCIÓN CENTRAL
Los fármacos simpaticoliticos de acción central se utmzaron am-
pliamente para el tratamien to de la hipertensión. Con excepción
de la d onidina, tdles t3.rmaco¡; rara ver. se usan hoy.
Mecanismos y sitios de acción
Dichos agentes disminuyen la emisión simpática desde ccntros
vasomotores en el tallo cerebral, pero permiten que dichos cen-
tros conserven, o incluso aumenten, su sensibilidad al control
por los barorreceptores. De acuerdo con ello, las acciones an-
tihipertensivas y tóxicas de tales farrnacos en general dependen
menos de la postura que los efectos de aquellos que actúan en
forma directa sobre neuronas simpáticas periféricas.
análogo de L-dopa y se convierte en metildopamina Ct y me-
tilnoradrenaHna Ct; una vía paralela directa para la sintesis de
noradrenalina a partir de dopa ilustrada en la figura 6-5. La
metilnoradrenaJina Ct se almacena en vesícuJas de los nervios
adrenérgicos, donde susti tuye estequiométricamentc a la nor-
adrenalina y se libera por la estimulaci6n nerviosa para in-
teractuar con adrenorreceptores postsinápticos. Sin embargo,
esa sustitución de la noradrenalina por un fal so trasmiso r en
las neuronas periféricas no es la encargada del efecto antihi-
pertensivo de la metildopa, debido a que metil-noradrenalina
a secretada es un agonista eficaz de los adrenorreceptores a
que media la constricción simpática periférica de las arteriolas
y vénuJas. De hecho, la acción antihipertensiva d e la metildo-
pa al parecer es causada por la estimulación de los ad renorre-
ceplores Ct centrales por la metilnoradrenalina Ct o melildo-
pam ina a.

La acción antih ipertensiva de la clonidina, un derivado 2-
imidazolina se descubrió du ra nte pruebas del fármaco para su
uso como descongestivo nasal.
Después de su inyecció n intravenosa, la donidina produce un
breve incremento de la presión arterial, seguido por hipotensión
de mayor du ración. La respuesta presora se debe a la estimula-
rión directa de adrenolTeceptores a en las arteriolas. El fármaco
se clasifica como agonista parcial de adrenolTeceptores ct porque
también inhibe los efectos presores de otros agonistas ct.
Prue bas considerables indican que el efecto hipotensor de la
clonidina se ejerce en adrenorreceptores ct del bulbo raquídeo y
el cerebro. En los animales se previene el efecto hipotensor de
la donidina por la administración central de antagonistas a. La
clonidina disminuye el tono simpático y aumenta el parasimpá-
tico, lo que da como resultado una disminución de la presión
arterial y bradicardia. LII disminución de la presión arterial se
acompaña de un decremento en la cifra de catecolaminas circu-
lantes. Tales observaciones sugieren que la clonidina sensibiliza
a los centros motores del tallo cerebral para su inhibición por
barorreflejo s.
Así, los estudios de clonidina y metildopa sugieren que la
regulación normal de la presión arterial involucra a neuronas
adrenérgicas centrales que regulan los reflejos de barorrecepto -
res. La d onidina y la metilnoradrenalina a se un en con mayor
fuerza a los adrenorrecepto res Clz que a los al' Como se señaló
en el capítulo 6, los adrenorrecepto res ~ se localizan en neuro-
nas adrenérgicas presinápticas, as! como en algunos sitios post-
sináp ticos. Es posible que la c10 nidina y la melilno rad renalina a
aclúen en el cerebro para d ismin uir la secreción de norad re na-
Iina hacia sitios recepto res im portantes. De manera alternativa,
esos fármacos pueden actuar sobre adrenorrecepto res ~ posl-
sinápticos para inhibir la actividad de las neuronas correspon-
dientes. Finalmente, la c10nidina también se une a un receptor
no adrenérgico, el receptor de ímidazolina, que también puede
mediar efectos antihipertensivos.
La c10nidina y la metildopa producen efeclos hemodinámi-
cos un poco diferentes: la primera aminora más la frecuencia
y el gasto cardiaco que la metildopa. Esa diferencia sugiere que
dichos fá rmacos no tienen sitios idénticos de acción. Pueden ac·
tuar de manera principal en diferenles grupos de neuronas en
los centros vasomotores del tallo cerebral.
El guanabellz y la gu anfacina son fármacos antihipertensi-
vos de acción central que comparten los efectos de simulación
de adrenorreceptores a centrales d e la c1onidina. No parecen
ofrecer ventaja alguna sobre la d onidina y rara vez se'utilizan.
METILDOPA
La metildopa se utiljzó en forma am plia en el p asado, pero hoy
se utiliza de manera predominante para la hipertensión du ~ante
el embarazo. Dismi nuye la presión arterial principa1menté por
disminución de la resistencia vascular periférica, con decremen-
to variable en la frecuencia)' el gasto cardiacos.
Casi todos los reflejos vasculares se mantienen intactos des-
pués de la administración de metildopa )' la disminución de la
presión arterial no depende m ucho de la postura. A veces ocu-
rre hipotensión postural (ortostática), en particular en pacientes
con disminución de volwnen circulante. Una ventaja potencial de
este fármaco es que causa disminución de la resistencia vascular
renal.
----
CAPfTULO 11 Fármacos antihipertensivos 173
OH
HO I
HO h cHe FH,
\J eH ,
a-Mellldopa
(grupo a-metilo en color)
Farmacocinética y dosis
En el cuad ro 11 -2 se mue.~tran las características farmacucinéti-
cas de la metildopa. Ingresa ni cereb ro a través de un tra nspor-
tado r de aminool.ddos aromáticos. La dosis usual de metildop<l
produce su efecto antihipertensivo máximo en <1 a 6 h Y puede
persistir hasta 24 h. Su efecto depende de la acumulación y al -
macenamiento de un metabolito (metilnoradrenalina a) en las
vesículas de las terminaciones nerviosas, por lo que la acción
persiste después de que ha desaparecido el fármaco original de
la circulación.
Toxicidad
El efecto indeseable más frecuente de la metildopa es la sedación,
en particu1ar al inicio d~l tratamiento . Con la farmacoterapia a
largo p lazo los pacientes pueden manifestar lasitud persistente
y alteración de la concentración mentaL Es posible que tengan
pesad illas, alteración del estado men tal, vértigo y signos extra-
p iramidales. pero son relativamente infrecuentes. Puede ocurrir
galacto rrea vincu lada con aumento de la secreción de prolacti-
na en varones y mujeres tratados con metildopa. Esa toxicidad
probablemente es mediada por in hibición de los mecanismos
dopam inérgicos en el hipotálamo.
Otros efectos adversos importantes de la metildopa son la
aparición de un a prueba de Coombs positiva (que ocu rre en 10
a 20% de los pacientes sometidos a tratamiento durante más de
12 meses), que a veces dificulta las pruebas cruzadas para trans-
fusiones sanguíneas y rara vez se vincula con anemia hemolí-
tica, así como hepatitis y fiebre por fárm acos. La interrupción
del fá rmaco por 10 general produce una reversión rápida de esas
anomalías.
CLONIDINA
La d isminución de la p resión arterial por la clonidina es produc-
to del decremento del gasto card iaco por una frecuencia cardiaca
meno r y relajación d~ los vasos de capaci tancia, con decremento
de la resistencia vascu1ar periférica.
0- -<J
NH
CI
Clonidina
La disminución de la presión arterial por la clonidina se logra
por disminución de la resistencia vascular y mantenimiento del
-------- - - -
l 74 SECCiÓ N II I Fármacos cardiova..-.culare!! y renales
riego sangu[neo renal. Como con la mctUdo pa. la clonidina dis-
la prt;sión arterial en decúbito dorsal y s610 rara vez causa
IlUIl UyC:
hipotC1\Si6n pll$tural. No se observdn efectos presores de la c1oni-
dinn despu¿s dc la ingc.~Tión oc dosis tera péuticas, pero una hi¡x-r-
tensión Importante puede complicar una sobredosis masiva.
Farmacocinética y dosis
En el cuadro 11- 2 se m ucstnm las cllfllcteristlcas farm acocinétl-
(as CO!!lunes.
La clon idina C~ lIpm;olublc e ingresa de manera rápida al
cerebro desde la circ ulación. Por .su vida medIa relativamente
breve y el hecho de que el efecto antih ipertcnsivo tiene relación
directa con su concentración sanguínea, la doniclina oral debe
administrase cada 12 h (C"on la form a de parche) para mante-
lIt:r el cont rol uni forme de la presión arteriul. Sin em bargo, a
diferencia de la metildopll, la curva de dosis-respuesta de la do-
nidina es tal que el aumento de la dosis es más efica? (au nq ue
también mas tóxico).
Asim ism o, se d ispone de una preparación transdérm ica de
don id ina que aminora la presión arterial duran te siete días des-
pués d~ una sola aplicación. Esa presen tación parece producIr
m e !1n.~ sedación que los comprimidos, pero a men udo se vincula
con reacciones cutáneas locales.
Toxicidad
Son frecuentes la boca seca y la sedación, am])os efectos de me-
diación central y dependientes de la dosis, que coi nciden tempo-
ral mente con el efecto nntihipertensivo del fár maco.
l a donidina no debe admin istrarse a pacien tes con riesgo de
J l:! prl:!sión del sistem a nervioso y es conveniente retirarla si ocu-
rrcésta dura nte su adm in istracion. El tratam iento concomitan tl:!
con depresivos tricídicos puede bloquear el efecto antihiperten-
sivo de la c1onidina. Dicha interacción puede ser causada por la
acción de bloqueo de los adrenorreceptores o: por los prep ara-
dos tricíclicos.
Es posible que la abstinencia de donidina después de un uso
prolongado, en particular a dosis altas (m ás de 1 mgldía) cause
una crisis hipertensiva que pone en riesgo la vida, mediada por
un aumento de la actividad nerviosa simpática. Los pacientes
presentan nerviosismo, taquicardia, cefalea y diaforesis después
de omitir una o dos dos is del fármaco. Por tal riesgo, debe infor-
m arse sobre su interrupción súbita a todos los pacientes que la
reciben. Cuando se decide discontinuarlo debe hacerse en for -
ma gradual, en tanto se sustituye con otros antib ipertensivos. El
trata miento de la crisis h ipertensiva consta de la reinstitución
del tra tamiento con d on idina o la admin istración de an tagon is-
tas de adrenorre<:eptores o: y ~ .
AGENTES BLOQUEADORES
GANGLIONARES
En forma histórica los fá rmacos que bloquean la activa ción de
neuro nas autonómicas posganglionares por la acetilcolina fue-
ron de los primeros agentes utilizados para el tratamiento de la
hipertensió n. La mayor parte de ellos ya no está dispon ible en
clínica por su toxicidad intolerable en relación con su acción
prim aria (véase más adelante).
Los bl oqueadores ganglionares obstaculizan de manera com-
petitiva a los colInorreceptores nicotlnicos en ne uro nas posgan-
gliollares en los gangl ios simpáticos y parasimpáticos. Además.
esos fármacos pueden bloquear de manera directa el cond ucto
nicotinico de la aeetilcolina en la misma forma que los bloquea-
dort's neuromus<ulares niootínicos (6g. 27-6).
Los efecto s adversos de los bloqueadores ganglionares son
. ; extensión directa de sus efectos farmaco lógicos e incluyen
simpaticólisis (hipotensión ortostática excesiva y disfu nción
sexual) y paras lm paticólisis (estreñimiento, retención urinaria,
precipitaciÓn de glouco ma, visión borrosa, boca seca, etc.). Esas
toxicid ades im portan tes son el pri ncipal m otivo d e aba ndono
de los bloqueado res ganglionares en el tratamiento de la hiper-
tensión .
AGENTES BLOQUEADORES
ADREN~RGICOS NEURONALES
Estos fármacos disminuyen la presió n arterial al evitar la se<:re-
ción fisiológica normal de noradrenalina de las neuronas simpá-
ticas posganglionares.
Guanetidlna
En dosis suficientemente altas la guanetidina puede producir"
simpaticólisis intensa; durante m uchos años, su gran eficacia
la hizo el fárma co principal para el tratamiento externo de la
hi pertensión grave. Por el mismo motivo, la guanetidina p uede
producir todos los efectos tóxicos esperados de la "simp<ltecto-
m ía farmaco lógica"; incluidos la hipotensión postural, dia rrea
y alteración en la eyaculación. Por tales efectos adversos, dicho
fármaco hoy se usa ra ra vez.
La guanetidina es m uy polar para ingresar al sistema nervioso
central. Como resultado, ese fárma co carece de los efectos cen-
trales observados con m uchos de los agen tes antidepresores des-
critos en este capituJo.
El guanadrel es u n fárm aco similar él la guanetidina, dispo-
nible en Estados Unidos. La betanidina y el debrisoquín, agen-
tes antihipertensivos no d ispon ibles para uso cHnico en Estados
Unidos, son sim ilares.
A. Mecanismo y sitios de acción
La gU<lnetidina inhibe la secreción de noradrenalina por termi-
naciones nerviosas sim páticas (fig. 6-4), efecto tal vez encarga-
do de casi toda la simpalicólisis que ocurre en los pacientes; se
tra nsporta a través de la membra na de los nervios sim páticos
por algún m ecanismo del traslado de la m isma noradrenalina
(NET, captación 1) y su captación es indispensable para la ac-
ción del fármaco. Una vez que la guanetidina ingresa al nervio,
se con centra en las vesículas de transmisores, donde sustituye a
la noradrenalina. Debido a ese cam bio, el fármaco causa agota-
m iento gradual en las reservas de norad re nalina en la term ina-
ción nerviosa.
Puesto que la captación neuronal es necesaria para la activi-
dad hipotensora de la guanetidina, 105 fármacos que bloquean el
proceso de captación de catecolam inas o que desplazan ami nas
de la te rm inal nerviosa (cap. 6) impide n sus efectos. Incluyen
cocaína, anfetamina, antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas y
fen oxibenzamina.

B. Farmacocinética y dosis
Debido a la vida media prolongada de la guanetidina (cinco
días), el inicio de la simpaticólisis es gradual (máximo efecto en
una a dos semanas) y persiste du rante un periodo comparable
des pués del cese de su administració n. La dosis no debería de
ordinario aumentarse a inte rvalos menores de dos semanas.
C. Toxicidad
El uso terapéutico de la guanetidina a menudo se vincula con
hipotensión postural sinto mática y consecutiva al ejercicio, en
particular cuando la dosis es alta. La simpaticólisis ind ucida por
la guane tidina en los varones p uede vincularse con eyaculac ión
retrasada o retrógrada (hacia la vejiga). La guanetidina por lo ge-
ne ral causa diarrea, que resulta de un aumento de la movil idad
gastrointestinal por predominio parasimpático en el control de
la actividad del músculo liso de! tubo digestivo.
Las inte racciones con otros fármacos pueden complicar el
tratamiento con guanetidina. Los agentes simpaticomiméticos
a las dosis dispo nibles en preparados para el resfrío que se ob-
tienen sin prescripción médica pueden producir hipertensión
en pacientes que toman guanetidina. De manera similar, dicho
fármaco puede producir crisis h ipertensivas por liberación de
catecolaminas en pacientes con feocro mocitoma. Cuando se
adm inistra n antidepresivos tricíclicos a pacientes que toman
guanetidina, el efecto antiliipertensivo del fá rmaco se atenúa y
puede ocurri r h ipertensió n grave.
Reserpina
La reserpina, un alcaloide extraído de las raiees de la planta
hindú, Rauwolfia serpentina, fue uno de los prime ros fármacos
eficaces usados a gran escala para trata r la hipertensión. En la
adualidad es poco común su uso por sus efectos adversos.
A. Mecanismo y sitios de acción
La reserpina bloquea la capacidad de las veskulas de transmiso-
res aminérgicos de captar y almacenar aminas biógenas, tal vez
con inte rferencia con un transpo rtador vi nculado con membra-
na vesicular (VMAT, vesicular membrane-associaled transpor-
ter; fig. 6-4), efecto que ocurre en todo el cuerpo y causa agota-
mien to de norad renalina, dopamina y seroton ina en neuronas
centrales y periféricas. Los gránulos cromafines en la médula su-
prarrenal también pierden sus reservas de catecolaminas, au n ·
que en menor grado que las vesículas neurollales. Los efectos de
la reserpina sobre las vesículas adrenérgicas parecen irreversi-
bles; d ura nte m uchos d ías permanecen cantidades mínimas de!
fármaco un idas a las membranas vesiculares.
El agotamiento de aminas periféricas tal vez contribuya con
gran parte del efecto antihipertensivo beneficioso de la reserpi·
na, pero no puede descartarse un componente central. EsteJár-
maco ingrei>a con facilidad al cerebro y el agotamiento dé las
reservas de aminas cerebrales causa sedación, depresión mental
y síntomas de parkinson ismo.
A las dosis más bajas usadas para el tratamiento de la hiper-
tensión leve, la reserpi na d isminuye la presión arterial por una
combinación de m enor gasto cardiaco y reducción de la resis-
tencia vascular periférica.
B. Farmacocinética y dosis
Véase cuadro 11-2.
CA PITULO 11 Fármacos an lihipert(lISivQ~ 175
C. Toxicidad
A las dosis bajas a las que suele administrarse, la reserpina pro-
duce poca h ipotensión postural; gran parle de sus efectos inde-
seados son resultado de acciones en el cerebro o el aparato d iges-
tivo.
Las dosis altas de reserpina, de manera característica produ-
cen sedación, lasitud, pesadillas y depreSión mental grave; en oca-
siones se presentan incluso en pacientes que reciben dosis bajas
(0.25 mgJdia). Con menor frecuencia, las dosis bajas usuales de
rese rpina producen efectos extrapira midalcs que simulan la en ·
fermedad de Parkinson, tal vez como resultado de agotamiento
de dopamina en eJ cuerpo estriado. Si bien esos efectos centrales
son poco comunes, de be rema rcarse que p ueden presentarse en
cualquier momento, incluso después de meses de tratamiento sin
alteraciones. Los pacientes con antecedente de depresión mental
no deben recibir reserpina y si aparece depresión se interrumpe e!
fármaco. & te con frecuencia produce diarrea leve y cólicos gas-
troin testinales, así como aumento de la secreción de ácido gástri-
co. No debe administrarse a pacientes con an tecedente de úlcera
péptica.
ANTAGONISTAS
DE ADRENORRECEPTORES
La farm acología detallada de los antago nistas de adreno rr«ep·
tares (l y]3 se presenta en eJ capItulo lO.
FARMACOS BLOQUEADORES
DE ADRENORRECEPTORES ~
DeJ gran nú mero de bloqueado res ]3 estudiados, la m ayor par-
te muestra eficacia para disminuir la presión arterial. L IS pro-
piedades farmacológicas de varios de esos agen tes difi eren en
fo rmas que pueden conferir beneficio terapéutico en c.icrtus cir-
cunstancias clinicas.
Propranolol
El propranolol fue el primer bloqueador ]3 que mostró cOcudo en
la hipertensión y en la cardiopatia isquérnica. En la act~láljdad se
ha susti tuido en gran parte por los llloq uetloores Bcardiosclccti-
vos, como m ctoprolol y atenolol. Todos los agen Les bloqueado-
fes de adr~norre<cptorcs ~ SOI\ üttlC5 para disminuir lo prCIIlón
arkrial en la hipertensión leve a moderada. En la hipertensIón
grave, los bloqueadores ]3 son en es~ia l titiles pnm cvlln r 111
taquicardia reOo:ja que a m enudo resulta de! tratamiento con va-
soililatadores directos. Los blequcadol"c.'l ~ han mostrndo dl ~ ml ­
n ui r la mortal idad de.'lpUfS (\(' un lnforto miocárdlcn y algunos
también reducen lo mortnHdad en paclenles COI1 il1SU !k i~l l cia
cardiaca; son en particular ventajo!'(J1> para el tratalllimto d~ 1.-
h ipertensión en pacientes con tajes trastornos (cap. 13).
A. Mecanismo y sitios de.celón
La eficacia del propranolol para el tratamiento de la hi¡x:rto."n -
¡;i6n asl como la mayor p arte de sus eft!"ctcs tÓxitM rtsuhon del
bloqueo 13 no selectivo. Esto." fárma co dismi nuye la p res!(lIl ar-
terial principal men te como resultado de un dec remento en el
gasto cardiaco. Otros bloqueadores Pp uedcn d ism inuir e! gaste
--------- - - - - - - - - - -- -
176 SECCIÚN 111 Fármacos cardiovasculares y renales
cardiaco o la resistencia vascular periférica en diversos grados,
dependiendo de su cardioselectividad y sus actividades agonis-
tas parciales.
El propranolol inhibe la estirnuladón de la producción de
renina por las catecolaminas (mediada por receptores PI); es po-
sible que dicho efecto sea causado en parte por la depresión del
sistema renina -angiotensina-aldosterona. Aunque de eficacia
máxima en pacientes con actividad alla de la renina plasmática,
el propranolol también aminora la presión arterial en individuos
hipertensos con act ividad de renina normal o incluso baja. Los
bloqueildores ~ pudiesen también actuar sobre los adrenorre-
P
~e l-"tort6 pre.~ i m\ pt i cos pcrifCricos para disminuir la actividau
de 105 nervios slmp:\ticos vasoconstrictOfC: s.
En la hipertensión leve a moderada d prupmnolol produce
una diSminución significativa de la presión arterial sin hipoten-
sión postural notoria.
B. Farmacocinética y dosis
Véase cuadro 11 ·2. La bradicardia en reposo y una disminución
de la frecuencia cardiaca du rante el ejercicio son índices del efecto
bloqueador pde propranolol y los cambios en esos parámetros se
puer.kn usar como guia para regular las dosis; puede administrar-
se cada 12 h Yse dispone de preparados de liberación lenta.
C. Toxicidad
Los principales efectos tóxicos del propranolol son secundarios a
los bloqueos de receptores 11cardiacos, vascuIare.~ o bronquiales y
se describen con mayor detalle en el capitulo 1O. Las más importan-
les de esas extensiones predecibles de la acciÓn de bloqueadores p
ocurren en pacientes con bradicardia o defectos de la conducción
cardiaca, asma, insuficiencia vascular perifériC'd y diabetes.
CUDndo se diswntinu3 el propanolol después de un uso re-
gular prolongado , ulgunos pacientes pre.~entan un síndrome de
abstinenc ia manifiesto por nerviosismo, taquicardia, aumento
de la intensidad de la angina yde la presión arterial. Se ha comu-
nicado infarto rniocárdico en unos cuantos pacientes. Aunque
la incide ncia de esas complicaciones es probablemente baja, el
propranolol no debe d iscontinuarse en (orma abrupta . El sín -
drome de abstinencia puede incluir regulación ascen dente o su-
persensibilidad de los adrenorreceptores p.
Metoprolol yatenolol
Metoprolo l y ate nolol, cardiosclectivos. son los bloqueado res P
utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la hiper-
tensión. El metoprolol es casi equipotente con respecto al propra-
nulol para la inh ibición de la estimulación de adrenorreceptores
PI' como los cardiacos. pero de 50 a 100 tantos menos potente
que d propranolol para bloquear Jos receptores ~2' La cardiose-
lectivíd lld relativl\ puede tener cierta venlllja en el tratamiento
de pacientes hipertensos que tAmbi¿n sufren de 3sma, diabetes o
enfermedad vascular periférica. Aunque la card ioselectividad no
es completa, el mctoprolol causa menos constricción bronquial
que el propranolol a dosis que producen inhibición equivalente
de las respuestas de adrenorrecepto res PI' El metoprolol se de-
grada ampliamente por la acción de la CYP2D6 con un metabo-
üsmo elevado de primer puso. El fármaco tiene una vida media
relat ivlunente breve de 4 a 6 h , pero el preparado de liberación
p rolo ngada se puede dosifi car cada 12 h (cuadro t 1-2). El meto-
pro!o! de liberación sostenida es eficaz p¡¡ra disminuir la morta-
lidad por insuficiencia cardiaca y útil, en particular en pacientes
con hipertensión e insuficiencia cardiaca.
El atenolol no se degrada en fo rma amplia y se excreta de
modo principal en la orina, con una vida media de 6 h; por lo
general se dosifica una vez al día. En estudios recientes se en-
contró que es menos efi caz que el metoprolol para prevenir las
complicaciones de la h ipertensión. Un posible motivo para esa
difere ncia es que las dosis una vez al día no mantiene concen-
traciones sanguíneas adecuadas de atenolol. La dosis usual es de
50 a 100 mgldía. Los pacientes con d isminución de la función
renal deben recibir dosis menores.
Nadolol, carteolol, betaxolol y bisoprolol
El nadolo! y el carteolol, antagonistas no selectivos de receptores
13, no presenta n degradación apreciable y se excretan en u n grao
do considerable en la orina. El betaxolol y el bisoprolol son blo·
queadores selectivos P, degradados principalmente en el hígado,
pero con vidas medias prolongadas. Por tal razó n, estos fármacos
se pueden administrar una vez al d ía. El nadolol suele iniciarse a
dosis de 40 mgldía, el carteolol a 2.5 mg/día, el bctaxolol a razón
de 10 mgldla y el bisoprolol a 5 mg/día. El aumento en la dosis
para oblener un efecto terapéutico satisfacto rio debe ocurrir no
mas a menudo que cada cuatro o cinco días. Los pacientes con
disminución de la función renal deben recibir dosis correspondien-
temente menores de nadolol y carteolol.
Pindolol, acebutolol y penbutolol
Pindolol, acebulolol y penbutolol son agonjstas parciales. p. ej .•
bloqueadores Pcon alguna actividad simpaticomimética intrfn-
seca. Disminuyen la presión arterial por decremento de la resis-
tencia vascular y parecen aminorar menos el gasto O la frecuen -
cia cardiacos que otros bloqueado res 13. tal vez por sus efectos
agonistas significativamente mayores que los antagonistas en
receptores P1 . Esto puede ser en particular beneficioso para pa-
cientes con bradiarrilmias o enfermedad vascular periférica. Las
dosis diarias de pindolol se inician con 10 mg; las de acebutolol
con 400 mg, y con 20 mg las de penbutolol.
Labetalol, carvedilol y nebivolol
Estos fármacos tienen efectos bloqueadores Py vasodilatadores.
Ellabetalol se prepara como me7.cla racémica de cuatro isóme-
ros (con dos centros d e asimetría). Dos de esos isómeros, el (S,s)
y el (R,S) son relativamente inactivos; un tercero (S,R) es un blo-
queador (( potente y el último (R,R) es un bloqueador ~ potente.
Ellabetalol p resenta una "razón 3: 1 de antagonismo ~ :a después
de su dosificaci ón oral. La presión arterial disminuye por reduc-
ción de la resistencia vascular sistémica (por bloqueo a) sin alte-
rac.ión sign ificativa de la frecuencia o el gasto cardiacos. Por su
actividad combinada de bloqueo a y P, el labetalol es útil para
tratar la hipertensión en el feocrom ocitoma y las urgencias hi-
pertensivas. Las dosis diarias orales de labetalol van de 200 a
2 400 rngldla y se admi nistra en inyecciones súbitas in traveno -
sas repetidas de 20 a 80 mg para tratar urgencias h ipertensivas.
El carvedilol, al igual que el labetalol, se administra como
mezcla racémica. El isómero S (-) es un bloqueado r no selectivo
de ad renorreceptores~, pero los isómeros S (- ) y R (+) tienen
una potencia casi equivalente de bloqueo (l.. Los isómeros se de-

gradan de manera estereoselectiva en el hígado, lo que significa
que sus vidas medias de eliminación pueden diferir. La vida me-
dia promedio es de 7 a 10 h. La dosis usual de in icio de carvedilo l
para [a hipertensión común es de 6.25 mg cada 12 h. El carvedi-
101 disminuye la mortalidad en pacientes con insuficiencia car-
diaca y por ello es útil en particular en quienes la padecen j unto
con hipertensión.
El nebivolol es un bloqueador selectivo ~I con propiedades
de vasodilatación que 110 son mediadas por bloqueo a. El o -
nebivolol tiene efectos bloqueadores 13 1 de selectividad elevada,
en tanto el isómero L causa vasodilatación; se encuentra en el
mercado como mezcla racémica. El efecto vasodilatador puede
ser causado por disminución en la secreción endotelial de óxido
nítrico por vía de la inducción de la si nteta5.'\ endotelial del mis·
mo óxido. Los efectos hemodinámicos del nebivolol, por tanto,
difieren de los de los bloqueadores ~ puros, porque la resistencia
vascular periférica dism inuye en forma agud .. (por nebivolol) en
contraposición a su aumen to (por los agentes más antiguos). El
nebivolol se degrada ampliamente y tiene metabolitos activos; la
vida media es de 10 a 12 h, pero el fá rmaco se puede administrar
una vez al día. La dosificación en general se iniC-ia con 5 mgldía
y aumento hasta 40 mg, de ser necesario. La eficacia del nebivo-
101 es similar a la de otros agentes antihipertensivos, pero varios
estudios comunican menos efectos adversos.
Esmolol
El esmolol es un bloqueado r selectivo ~ l que se degrada con ra-
pidez mediante hidrólisis por las esterasas eritroclticas. Tiene una
vida media breve (9 a 10 min) y se administra por vía intravenosa
en solución constante. El esmolol se administra en general con
una dosis de carga (0.5- 1 mglkg) seguida por su infusión constan -
te. La administración suele iniciarse a razón de 50 a ISO flglkg/
mino y la dosis aumenta cada 5 min hasta 300 flglkglmin, según
sea necesario para alcanzar el efecto terapéutico deseado. El es-
molol se usa para el tratamiento de la hipertensión transopera-
toria y posoperatoria, y a vc<es para urgencias hipertensivas, en
particuJar cuando la hipertensión se vincula con taquicard ia.
PRAZOSINA y OTROS BLOQUEADORES a ,
Mecanismo y sitios de acción
La prawsina, la terazosina y la doxazosina producen la mayor
parte de sus efectos antihipertensivos por bloqueo selectivo de
adrenorreceptores al en arteriolas )' vénulas. Esos agentes pro-
ducen menos taquicardia refleja cuando disminuyen la presión
arterial que los antagonistas o: no selectivos, como la fentola-
mina. La selectividad de los adrenorrecepto res al permite a la
noradrena1ina ejercer una retroalimentación negativa sin opo-
sición (mediada por adrenorrecepto res ~ presinápticos) de su
propia secreción (cap. 6); en cambio, la fen tolarnina bloquea los
adrenorreceptores a presinápticos y postsinápticos con el resul-
tado de que la activación refleja de las neuronas simpáticas por
los efectos de la fentolamina p roduce mayor secreción del trans-
misor hacia los receptores ~ y una cardioace[eración correspon-
dientemente mayor.
Los bloqueado res a d ismin uyen la presión arterial por d ilata-
ció n de vasos de resistencia y capacitancia. Corno era de esperar.
la presión arterial disminuye más en posición erguida que en
CAPITULO 11 Fármacos antihipertensivos 177
dectibito dorsal. Ocurre retención de sal yagua cuando se admi-
nistran estos fá rmacos sin un diurético y son más eficac es cuan-
do se utilizan en combinación con o tros agentes, como un blo.-
queado r ~ y un diurético. que cuando se administran solos. Por
sus efectos beneficiosos en varones con síntomas de hiperplasia
prostática y obstrucción vesical tales fármaco s se usan pri nci-
palmen te en varones con hipertensió n e hiperplasia prostática
benigna concomitante.
Farmacocinética y dosis
Las características farmacocinéticas de la prazosiná se muestran
en el cuadro 11 -2. La terazosina también se degrada ampliamen-
te, pero presenta muy poco metabolismo de primer paso y tiene
una vida media de 12 h. La doxazosina tiene u na biodisponibiJi-
dad intermedia y vida med ia de 22 h.
la terazosina a menudo puede administrarse una ve-¿ al día,
con dosis de 5 a 20 mgfdía. La doxazosina suele administrarse
una vez al día con inicio de 1 mg/día y aumento hasta 4 mgldía
o más, según sea necesario. Aunque el tratamiento a largo plazo
con estos bloqueadores o: causa relativamente poca hipotensión
postura!, ocurre un descenso precipitado de la p resión arterial
en bipedestación en algunos pacientes poco después de que se
absorbe la primera dosis. Por ese motivo, la primera dosis debe
ser pequeña y administrarse al acostarse. Aunque el mecan ismo
de este fenómeno de primera dosis no es claro. se presen ta má~ a
menudo en pacientes con dismin ución de sal y volumen .
Además del fenómeno de la p rimera dosis, la toxicidad co-
municada de los bloqueadores al es relativamente rara y leve.
Incluye mareo, palpitaciones, cefalea y lasitud . Algunos pacien -
tes presentan una prueba positiva para el faclor 3ntinucle;:¡r séri-
co en tanto reciben prazosina, pero esto no se ha vinculado con
síntomas reumáticos. Los bloqueadores al no afectan los perfi-
les de lípidos plasmáticos de man era adversa y pueden incluso
ser beneficiosos, pero no se ha mostrado que esa acción confiera
alguna ventaja sobre la evolución clínica.
OTROS FARMACOS ANTAGONISTAS
DE ADRENORRECEPTORES a
Los agentes no selectivos, fentolarruna y fenox.Ibenzamina , son
titiles para el diagnóstico y tratamiento del fe ocromocito ma y
en otras situaciones clínicas vinculadas con secreción exagerada
de catecolaminas (p. ej., la fentolamina puede combinarse: con
proprano[ol para tratar el slndrome de abstine ncia de clonidina
antes descrito) y su farmacología se describe en el capítulo 10.
VASODILATADORES
Mecanismo y sitios de acción
Esta clase de fármacos incluye vasodilatadores orales, hidrala-
zina y m inoxidil, que se utilizan para el tratamiento extemo a
largo plazo de la hipertensión; los vasodilatadores parenterales,
el nitroprusiato, el diazóxido y el fe noldopam, que se emplean
para tratar urgencias hipertensivas; los antagonistas de los con-
d uctos del calcio, que se pueden ad min istrar en ambas circuns-
tancias, y los nitratos, que se usan principalmente en la angina
de pecho (cuadro ll -3).
178 SECCiÓN TII Fármacos cardi ova.'lCu lar es r rena!e.~

CUADRO 11 -3 Mecanismos de acción pllestas compensatorias cardiovascul arcs (véase el recuadro: Hi-
de los vasodilatadores pertensión resistente y polifarmacia).

M1olCitnlsmos Ejltmpl05
lihM~ó¿m de óxido nítrico por 1"1 Nítropru.,iato, hidrlllllzíM, HIDRALAZINA
tlo rmiKO.OIli!llIi!ndot.lio nitral os,' hístarnina, ac et ilcolina
La hidralazina, un derivado de la hidrazina, dilata las arteriol~
DI!.IY\¡n u~ ión dellngre!O de ca loCÍo V"erllpllmil, dlltlazem. nifediplna pero no las venas. Ha estado disponible du rante muchos anos..
HlperpolarlZ<lCIÓn de la membrana Mlnoxldil, dlaz6xldo aunque inicialmente se pensó que no era en particular eficaz..
del músculo liso pOl abertura de porque aparece con rapidez laquHII:u.ia ante sus efectos antilti-
lo~ conductos do! potllJio pertensivos. Los beneficios del tratamiento combinado hoy se
reconocen y la hidralazina puede utilizarse de manera mas efi-
Activ¡¡d ón de los receptores de Fcnoldopam caz, en particular ante la hipertensión grave. La combinación de
dopam!nll
hidralazina y nitratos es beneficiosa en la insuficiencia cardiaa
'VM~mpitulo 12. y debe considerarse en pacientes con hipertensión e insuficien-
cia cardiaca, en especial en estado unidenses de raza negra.
En el capítulo 12 se re-visan de nlanera adicional l os vasodi-
lMadores. Todos éstos son útiles en la hipertensión, relajan el
músculo liso de las arteriolas y así, aminoran la resistencia vascular
Farmacocinética y dosificación
sistémica. El nitroprusiato de sodio y los nitratos también relajan La hidrala7,ina se absorbe bien y con rapidez; es degradada por el
las venas. La. disminución de la resistencia arterial y la presión ar- hígado durante el primer paso, de manera que su biodisponibili-
terial media despierta respueslas compensatorias mediadas por dad es baja (en promedio de 25%) y variable entre individuos. Se
los barorreceptores y el sistem a nervioso simpático (fig. 11 -4), degrada en parte por acetilación, a una velocidad que parece de
así como la renina, la angiotensina y la aldosterona. Como los distribución bimodal en la población (cap. 4). Como consecuen-
reflejos simpáticos están intactos, el tratamiento con vasodilata- cia, los individuos con acetilació n rápida presentan un metabolis-
dores no causa hipotemión ortostática O disfunción sexual. mo mayor de primer paso, menores concentraciones sanguíneas
Los vasodila tadores actuales trabajan mejor en combinación y menos beneficio antihipertensivo ante una dosis determinada.
con o trOs fármacos anlihipertcnsivos que se oponen a las res- a diferencia de los sujetos con acetilación lenta. La vida media de

Fármacos
vasodilatadores

!
Disminución
de la rasistencia
vascular

'¡"roa
Disminución
de la excreción ( 1G) Disminución
de la presi6n
Aumfmto
• de estImulos eferentes
renal
de sodio '\ !
arterial
0
del sistema nerviOsO
simpático

A"moolod,
le secreci6n ...
I ~
G) de renin a

AumOfllo
j
Avmenlo de
Aumento da Aumento ele Aumento de Disminución de
le resistencia la frecuencia la COnlractilídad la capacitancia
de aldosterona " anglolensina 11 ~ vascular cardiaca cardiaca venosa

~1/
sistémica

Retención 00 sodio,
1
Aumento de Aumento
.!Ium.!!nrodel volumen .. la presión • del gasto
plasmá.tico arlerial cardiaco

FIGURA 1 1 - 4 Respl.lestu tompenslt oriu 1 los vasodi latadores; base para el t ratamien t o combin ado con b loqueadores ~ y diuréticos. 'J) Efecto
bloqueado por 105 diuréticos. (V Efecto impedido por 105 bloqueadores p.

b hidralazina es de 1.5 a 3 h pero los efectos vasculares persisten
más tiempo que la concentración sanguínea. tal vez por su unión
i\;da al tejido vascular.
N - NH2
H
Hidrslazina
La dosis usual es de 40 a 200 mg/día. La mayor se seleccionó
como aquella en la que hay una peque ña posibilidad de pre-
sentar un síndrome similar al lupus eritematoso, descrito en
la siguiente sección. Sin embargo, las dosis mayores prod ucen
vasodilatación más intensa y se pueden usar si es necesario. La
dosis cada 12 u 8 h provee un control constante de la presión
arterial.
Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes de la hidralazina son cefalea,
náusea. ano rexia, palpitaciones, sudación y rubor. En pacientes
con cardiopatía isquémica, la taquicardia y la estimulació n sim-
pática refleja pueden provocar angina o arritmias isquémicas.
Con dosis de 400 mg/dla o más hay una incidencia de 10 a 20%.
sobre todo en personas con acetilación lenta del fárm aco, de un
síndrome caracterizado por artralgias, mialgias, exantema y fie-
bre, que simula e1lupus eritematoso. El síndrome no se relacio-
na con daño renal y se revierte al discontinuar la hidralazina. La
neuropatía periférica y la fieb re por fármacos son otros efectos
adversos graves pero muy poco comunes.
MINOXIDIL
El minoxidil es un vasodilatador muy eficaz por vía o ral. Su efec-
to resulta de la abertura de los conductos de potasio en las mem-
branas del músculo liso por el sulfato de minoxidil. su metaboli-
to activo. El aumento de la permeabilidad al potasio estabiliza la
membrana en su potencial en reposo y hace menos probab.le una
contracción . A semejanza de la hidralazina, el minúxidil dilata
las arteriolas pero no las venas. Debido a su mayor efecto antihi-
pertensivo potencial, e1 minoxidil debería sustituir a la hidrala-
cina cuando las dosis máximas de ésta última no son eficaces, o
en pacientes con insuficiencia renal e hipertensión grave que no
responden bien a la hidralazina.
o El nitroprusiato es un complejo de hierro, grupos cianuro y una
t
H,N~N'IT'NH,
N~
OMinoxldll
CAP(TIJLO II Fármacos antihipertensivos 179
Farmacoclnética y dosis
Los parámetros de farmacocinetic.'\ del mlnoxldil ~e muestran
en el cuadro 11 -2. El uso de mlnoxidil se vincula con eslimu-
lación simpálica reOeja y retención de sodio y IiquidQ~ de ma -
yor intensidad que con hidralazina. El milloxidil debe usur:;e en
combinación con un bloqueador py un diurético de asa.
Toxicidad
Ocurren taquicardia, palp itaciones, angina y edema cuando las
dosis de bloqueadores ~ y diuréticos son inadecuadas. La cefa-
lea, sudación e hipertricosis, esta úhima, en especial. molesta en
las mujeres, son relativamente frecuentes . El minoxidil ilustra
cómo la toxicidad en una persona puede convertirse en el t rata-
miento de otra. El minoxidil tópico se usa como estimulante del
crecimiento piloso para la corrección de la alopecia.
NITROPRUSIATO DE SODIO
El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador potente de admi-
nistración parenteral que se usa para tratar las urgencias hiper-
tensivas, así como la insuficiencia cardiaca grave. El nitroprusia-
lo dilala los vasos sanguíneos arteriales y venosos, disminuye la
resistencia vascular periférica yel retorno venoso. Esas accio nes
ocurren como resultado de la activación de la cicJasa de guanila-
to, ya sea por emisión de óxido nítrico o por estimulación directa
de la enzima. El resultado es una mayor concentración de cGMP
intracelular, que relaja al músculo liso vascular (fig. 12-2).
En ausencia de insuficiencia cardiaca, la presión arterial
disminuye po r menor resistencia vascular. en tanto el gasto
cardiaco no cambia o dism inuye ligeram ente. En pacientes con
insuficiencia y bajo gasto cardiacos, este último suele aumen-
tar por la reducción de la poscarga.
>NO
c~t-7~
/r/
CN- I CN-
CN-
Nllroprual8to
Farmacocinética y dosificación
molécula de óxido nitroso. Se degrada rápidamente por su cap-
tació n en los eritrocitos y liberación de la porción cianuro, que a
su vez se degrada por la enzima rodanasa, mitocond rial. en pre-
sencia de un donador de azufre y produce el tiocianato, menos
tóxico, que se distribuye en el lfquido extracelular y se elimina
con lentitud por el riñón.
El nitroprusiato disminuye en forma rápida la presión arterial
y sus efectos desaparecen en 1 a 10 min despues de discontinuar
su administració n. El fármaco se inyecta por vía intravenosa en
ISO SECCIÓN 1II F¡\,rmacos atrdioV'aS(ubres y renales
solud Ón. El nitroprusialo de sodio en solu,ión acuosa es sensi-
ble n 111 1m:, por 10 que debe prepararse antes de cada administra-
ció n y cubrirse con malerial opaco. Se recomienda cambiar las
soluciones adm inislnl.l.las después de vnrias hora&. La dosis por
lo general se inicia con 0.5 ~g1 kgl m i n y puede a umenta r hasta
10 Ilglkglrnin ~egWl sea necesario pam controlar la presión arte-
rial. Lu velocidades de infusión más altas, 5i continúan por más
de 1 h pudea causar lo.,.icidad. Debido a su eficacia y rápido
inIcio de efecto, el nitroprusiato se administra por bomba de
Infu~t6n con vigil anctll continua de la presión arterial a través
de un registTll por cl\téter intraarterial.
Toxicidad
Además de la disminución excesiva de In presión arterial, la
toxicidad más grave tiene rcln ~ ión con la acumulación de cia-
nuro; acidosis metabólica, arritmias, hipotensión excesiva y la
muerte. Ha ocurrido en pocos casos tox.icidad después de dosis
relativamente baja con nitroprusiato que sugirió un defecto en
el metabolismo del cianuro. La ad ministración de tiosulf.. to de
sodio como donador de azufre facilita el metabolismo del cianu -
ro. La hidroxocobalami na se combina con el cianuro para fo r-
mar cianocobalamina, que no es tóxica. Ambos se recomiendan
co mo profilaxis o tratamiento del envenenamiento por cianuro
durante la adm inist.ració n de nitroprusiato. Eltiocianato se pue-
de acumular d urante la administración prolongada del fárma-
co, por lo general de varios días, en particular en pacientes con
insuficiencia renal que no excretan tiocianato a una velocidad
normal. La toxicidad del tiodanalo se manifiesta por debilidad,
de¡:;orienlllción, psicosis, espasmos musculares y convulsiones y
el diagnóstico se confirma al encontrar concentraciones séricas
mayores de 10 mgl l OO mI. Rara vez. ocurre hipotiroidismo tar-
dio por inhibición de la captación de yodo por el tiocianato en
la tiroides. Tambien se ha comunicado metahemoglobinemia
durante la infusión de nitroprusiato.
DIAZOXIDO
El diazóxido es un dilatador arteriolar eficaz de acción relativa-
mente prolongada y administración parenteral, que en ocasio-
nes se usa para tratar urgencias hipertensivas. La inyección de
diazóxido produce una caída rápida de la resistencia vascular
sistémica y la presión arterial media en relación con taquicar-
dia sustancial y aumento del gasto cardiaco. Los estudios de ese
mecanismo sugieren que impide la contracción del músculo liso
vascular por abertura de los conductos del potasio y estabiliza-
ción del potencial de membrana en el nivel de reposo.
aI
N~CH'
NH
el ~ s"""""
o,
Diazóllido
Farmacocinética y dosificación
Desde el punto de vista químico el diazóxido es sim ilar a los diu-
réticos tiazídicos pero no tiene actividad diurética. Se une am-
pliamente ti la albúmina sérica y tejidos vasculares. El diazóxido
se degrada en forma parcial; sus vías metabólicas no están bien
definidas. El resto se excreta sin cambios. Su vida media es de
casi 24 h, pero no está bien establecida la relació n entre la con-
centración sangulnea y la acción hipotensom. El efecto de dis-
minució n de la presión arterial después de Wla inyecció n rápida
se establece en 5 mln y dura 4 a 12 h.
Cuando se introdujo al mercado por primera vez el diazóxi-
do, se recomendaba una dosis de 300 mg por inyección rápida.
Parece, no obstante, que se puede evitar la hipotensión excesiva
con el inicio de pequeñas dosis (50 a 150 rng). De ser necesario,
se pueden repetir las dosis de 150 rng cada 5 min hasta que la
presión arterial descienda de manera satisfacto ria. Casi todos los
pacientes responden a un máximo de tres o cuatro dosis. De ma-
neraalternativa, el diazóxido se puede administrar por infusión
intravenosa a velocidades de 15 a 30 mg/m in . Debido ti la menor
unión a pro teínas, ocurre hipotensió n después de pequeñas do-
sis en personas con insufi ciencia renal crónica y deben ad minis-
trarse dosis menores a esos pacientes. Los efectos de hipotensión
del diazóxido son también mayores cuando se trata antes a los
pacientes con bloqueadores ~ para evitar la taquicardia refleja r
el aumento vinculado en el gasto cardiaco.
Toxicidad
La toxicidad más significativa del diazóxido es la hipotensión
excesiva, lo q ue da como resultado la recomendación de su
uso a dosis fija de 300 mg en todos los pacientes. Tal hipoten-
siÓn ha producido apoplejía e infarto miocárdico. La respuesta
simpática refleja puede provocar angina, datos electrocardio-
gráficos de isquemia e insuficiencia cardiaca en pacientes con
cardiopatía isquémica, por lo que debe evitarse el diazóxido en
esa circunstancia.
El diazóxido inhibe la secreció n de insulina deJ páncreas (ta.l.
vez por abertura de los conductos de potasio en la membrana de
la celula P) y se utiliza para tratar la hipoglucemia secundaria a
un insulinoma. En ocasiones la hiperglucemia complica el uso
del diazóxido, en particular en personas con insuficiencia renal
A diferencia de los diuréticos tiazidkos relacionados estruc-
turalmente. el diazóxido produce retención renal de sal y agua.
Sin embargo, como el fá rmaco se usa tan sólo durante periodos
breves esto rara vez constituye un problem a.
FENOLDOPAM
El fenoldopam es un dilatador arteriolar periférico que se utiliza
en urgencias hipertensivas e hipertensión posoperatoria. Actúa
principalmente como agonista de receptores de dopam ina, DI'
lo que produce dilatación de las arterias periféricas y natriuresis.
El producto comercial es una mezcla racémica donde el isómero
(R) media la actividad farmacológica.
El fenoldopam se degrada con rapidez, sobre todo por con-
jugación. Su vida media es de 10 mino El fármaco se adm inistra
por inyección intravenosa continua en solución. El fenoldopam
se inicia a dosis baja (O. l llglkglmin) y se titula después en for-
ma ascendente cada 15 a 20 min hasta un máximo de 1.6 ¡.¡g/kgf
min o hasta que se logra la disminución deseada de la presión
arterial.
Como con otros vasodilatadores directos. la principal toxici-
dad es taquicardia refleja, cefalea y rubor. El fenoldopam tam-

bién aumenta la presió n intraocular y no se utiliza en pacientes
con glaucoma.
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS
DELCALC/O
Además de sus efectos antianginosos (cap. 12) y antiarrítmicos
(cap. 14), los antagonistas de los conductos del calcio también
dis mi nuyen la resistencia periférica y la presiÓn arterial. Su me-
canismo de acción en la hipertensión (yen parte en la angina)
es de inhibición del ingreso del calcio a las células de músculo
liso arteriales.
El verapamil, el diltiazem y los integrantes de la fam iHa de
dihidro piridinas (arnlodipina, felodipina, isradipina, riicar-
dipina, nifedipina y nisoldipina) son equivalentemente efica-
ces para disminuir la p resión arterial yen la actualidad m uchas
fórmulas cuenlan con aprobació n de uso en Estados Unidos. La
clevidipina es un miembro reciente de este grupo formulado
sólo para uso intravenoso.
Las dife rencias hemodin ámicas entre los antagonistas de los
conductos del calcio pueden influ ir en la selección de alguno
en particular. La nifedipina y otros fármacos dih idro piridín i-
cos son más selectivos como v3sodilatadores y tienen menor
efe<:to depresor cardiaco que el verapamil y el diltiazem. La
activació n simpática refl eja, con taquicard ia ligera, mantiene
INHIBIDORES DE LA ANGIOTENSINA -
La renina, la angiotensina y la aldosterona tienen participación
importante en al menos algunas personas con hipertensión esen-
cial. Casi 20% de los pacientes con dicho tr astorno presenta una
cifra inadecuadamente baja y 20% tienen actividad de ren ina
plasmática inapropiadamente alta. La p resión arterial en pacien-
tes con hipertensión con ren ina alta responde bien a fármacos
que interfieren con el sistema, lo que respalda la participación
del exceso de renina y angiotensina en ese grupo de individuos.
M ecanismo y sitios de acción
La secreción de renina por la corteza renal se estimula por d is-
minución de la presión arterial, estimulación neural simpática y
disminución del aporte de sodio o aumento de la concentración
de sodio en el túbulo renal distal (cap. 17). La renina actúa sobre
el angiotensinógeno para la liberación d el de<:apéptido precur-
sor inactivo, angiotensina 1, que se co nvierte entonces, pri nci-
palmente por la acción de la ACE endotelial, en el oclapéptido
vasoconstrictor arterial, angiotensina II (fig. ll -S), que a su vez
se transforma en la glándula suprarrenal en angiotensina 111.
La angiotensina 11 liene actividad de vasoconstricción 'f reten-
ción de sodio. Las angiotensinas 11 y 1II estimulan la secreción
de aldosteron a. La angiotensina puede contribuir a mantener la
resistencia vascular elevada en estados de hipertensión vincula-
dos con actividad alta de la renina plasmática, como la estenosis
arterial renal, algunos ti pos de nefropalÍa intrínseca y la h iper-
tensión maligna, así como en la hipertensión esencial después
del tratamiento con restricción de sodio, diuréticos O vasodila-
tadores. Sin embargo, incluso en estados de hipertensión con
renina baja estos fármacos pueden aminorar la presión arterial
(véase más adelante).
CAPITULO 11 Fármacos antihipertens¡vos 181
o aumenta el gasto card iaco en la mayoría d e los pacien tes q ue
reciben dih idropiridinas. El verapamil tiene el efecto depre-
sor máximo sobre el corazón y puede aminorar la frecuencia
y gasto card iacos. El dilt iazem tiene acciones intermedi as. La
farmacologia y toxicidad de estos fá rmacos se revisa con ma-
yor detalle en el capítulo 12. Las dosis de antago nistas de los
cond uctos del calcio utilizados para tratar la h iperte nsión son
similares a las correspondientes para el tratami ento de la angi-
na. Algunos estudios epide miológicos señalan un mayor riesgo
de infarto m iocárdico o mortalidad en pacientes que reciben
nifedipina de acción breve para la hipertensión. Por lo tanto,
se recomienda no usar dihidropiridinas orales de acción breve
en d icho trastorno. Los antagonistas del calcio de liberación
sostenida o aq uellos con vidas medias prolongadas proveen un
control constante de la pres ión arterial y son más apropiados
para el tratamiento de la hipertensión crónica. La n icardipina y
la c1evid ipina in travenosas están d isponib les para el tratamien-
to de la h ipertensión cuando no es fact ible el tratam iento oral;
el verapamil parenteral y el diltiazem también pueden usarse
para la misma indicación. La nicardipi na por lo general se ad-
ministra en solución a velocidades de 2 a 15 mglh. La c1evidipi -
na se inyecta con 1 a 2 mglh al inicio y avance hasta 4a 6 mglh.
T iene un rápido inicio de acción y se utiliza en la h ipertens ión
aguda que se presenta durante la intervención quirúrgica. Se
ha utilizado n ifedipina o ral de acción b reve en el tratamiento
de u rgencia de la h ipertensión grave.
- - - - - - - - - -- -
Hay un sistema paralelo de generación de angio tensina en
varios otros tejidos (p. ej., co razón) y puede ser causa de cambios
tróficos, como la hipertrofia cardiaca. La enzima convertidora
in volucrada en la síntesis de la angiolensina II híslica tambien se
inhabilita por los inhib¡dores de la ACE.
Tres clases de fárma cos actúan de manera específica en el
sistema renina-angiotensina: inhibidores de la ACE: los inhibi -
dores competitivos de angiotensina en sus receptores, incluidos
losartán y otros an tagonistas no peptfdicos, y el al iski rcllo, un
antagonista de renina con actividad por vía oral (cap. 17). Un
cuarto grupo de fármacos, d de inhibidores del receptor de al·
dosterona (p. ej .• espironolactona, eplerenona) se revisa con los
diuréticos. Además, los bloquC".Idores 13. como se señaló an tes,
p ueden disminuir la secreción de renina.
I)I!HIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ACE)
El cap topril y otros fármacos de esta clase inhiben a la dipep-
tidasa de peptidilo, enzima convertidora que hidroliza la an -
giotensina I en angiotensina lJ y (bajo el no mbre de cin inasa
plasmática) inactiva a la bradicinina, un potente vasodilatador
que actúa al menos en parte por estimulación de la secreción de
óxido nítrico y prostacicUna. La actividad hipote nsora del capto-
prü es resultado de una acción inhibitoria sobre el sistema de
renina-angiotensina y una estimulante del sistema de calicreína-
cinina (fig. 11-5). Se ha demostrado este último mecanismo por-
que un antagonista de receptores de bradicinina, icatibant (cap.
17) obstaculiza el efecto de disminución de la presión arterial
del captop ri!.
182 SECCIÓN m Fármacos cardlovnsculnrc.<> y renales
Anglotensl nógeno
R";""-0--.,---,-~
1
Angiotensina I
1 AIi~kireno )
Enzim.., convertidort! de angíotensina
(cininasa 11)
AngiOtensina It
~ARB~
Vasocon strioción S&Creci6n
de al'closterona
Espironolactona,
1
Aumento de la resistencia
1
Aumento de la retención
eplerenOlla
vascular sistémica de sodio yagua
~/
Au mento da la
preSión arterial
FIGURA 1 ' -5 Sitios de acción de los fármacos que Interfieren coo el sistema de renina-angiotenslna-aldosterona, ACE, enzima convertidora de
angiotensina; ARB, antagonistas de los receptores de angiotensina.
El enalapril es un profá rmaco oral que se convierte por hi-
drólisis en u n inhibidor de la enzima convertidora, enalaprilat,
con efectos similares a los del captopriL El enalaprilat está dis-
ponible sólo para uso intravenoso. principalmente en urgencias
hipertensivas. Ellisinopr il es un derivado de lisina del enalapri-
lat. Otros fármacos de esta clase de acción prolongada son bena-
zepril, fo sinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril
y trandolapril. Todos son profármacos como el enalapril y se
convierten en agentes activos por hidrólisis, principalmente en
el hígado.
Los inhibido res de la angiotensina 11 disminuyen la presión
arterial principalmente por decremento de la resistencia vascu-
lar periférica. El gasto y frecuencia cardiacos no cambian de ma-
nera significativa. A diferencia de los vasodilatadores di rectos,
estos agentes no caU5an activación simpática refleja y se pueden
usar con seguridad en personas con cardiopatía isquémica. La
ausencia de taquicardia refleja puede ser causada por un reajuste
descendente de los baro rreceptores o aumento de la actividad
parasimpática.
Si bien los inhibidores de la enzima convenidora de angia-
tensina son más eficaces en condiciones vinculadas con activi-
dad alta de ren ina plasmática. no hay una buena correlació n en-
tre sujetos en la actividad de la renina plasmática y la respuesta
antihipertensiva. De acuerdo con ello es innecesario ajustar de
manera dirigida la renina.
Los inhibidores de la ACE tienen un a participación, en par-
ticular, útil para tratar pacientes con ncfropatia crónica, porque
Clnlnógeno
C,H,,,;n, 1
Ir
- - - -->.
Bradlclnlna - - - - .
Aumento de la
s¡nle~is de
prostaglandina9
Melabolitos
inactivos
Vasodilatación
1
Disminución de la resistencia
vascular periférica
1
Disminución de la
presión ar terial
disminuyen la proteinuria y estabilizan la fu nción renal (inclU50
en ausencia de disminución de la presió n arterial). Ese efecto
es en especial valioso en la di.abetes y estos fármacos ahora se re-
comiendan para tratar dicha enfermedad, incluso en ausencia de
hipertensión. Tales beneficios probablemente provien en de una
mejor hemodinámica intIarrenal, con disminución de la resis-
tencia de arteriolas eferentes glomerulares y la resultante corres-
pondiente de la presión capilar lntraglomerular. Los inhibidores
de la ACE también se aprobaron como extremadamente útiles
para el tratam iento de la insuficiencia cardiaca y después del in-
farto miocárdico y hay pruebas recientes de que los inhibidores
de la ACE disminuyen la incidencia de diabetes en pacientes con
alto riesgo cardiovascular (cap. 13).
Farmacocinética y dosificación
En el cuadro 1) ·2 se incluyen los parámetros fa rmacoci néticOi
y las recomendaciones de dosis del captopriJ. Las concentracio-
nes máximas de enalaprilat, el metabolito activo del enalapril, ~
presentan 3 a 4 h después de la dosis de enalapril. La vida media
de éste es de casi 11 h ysu dosis usual es de 10 a 20 mg. una odos
veces al día. El lisinopril tiene una vida media de 12 h. Las dosis
de 10 a 80 rng una vez al día son efi caces en la mayoría de los
pacientes. Todos los inhibidores de la ACE, excepto fos inopril
y moexipril, se eliminan de manera principal por los riñones;
las dosis de esos fármacos deben disminuirse en pacientes con
insuficiencia renal.

Toxicidad
Puede ocurrir hipotensión grave después de las dosis iniciales de
cualquier inhih idor de ACE en pacien tes con hipovolemia por el
uso de diuréticos. restricción de sal o pérdida gastrointestinal de
liquidas. Otros efectos adversos com unes a todos los inhibido-
res de la ACE incluyen insuficiencia fenal aguda (en particular
en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de
la correspondiente de un riñón solitario), hiperpotasiemia, tos
se{:a a veces acompafiada por sibilancias y angioedema. Es más
probable que ocurra hiperpotasiemia en pacientes con insufi -
ciencia renal o diabetes. La bradicinina y la sustancia P pare<:en
ser causa de la tos y el angioedema que se observa con los inhi-
bidares de la ACE.
Los inhibidores de la ACE están contraindicados durante el
segundo y tercer trimestres del embarazo por el riesgo de hipo-
tensi6n, anuria e insuficiencia re nal del feto, a veces vinculados
con malformaciones o la muerte. Pruebas recien tes tam bién
vinculan ti la exposición a inhibido res de la A CE en el primer
trimestre con un mayor riesgo teratogénico. El captoprU, en
part icular cua ndo se ad min istra a dosis altas en pacien tes con
insuficiencia renal, puede causar neutropen ia o proteinuria. Los
efectos t6xicos menores observados más a menudo incluyen al-
teraci6n del sentido del gusto, exantemas alérgicos y fieb re por
fármacos, q ue pueden presentarse en hasta 10% de los pacientes.
Las inte racciones farmacológicas importantes incluyen aq ue-
llas con complementos de potas io o d iuréticos ahorrado res de
potasio, que pueden causar hiperpotasiemia. Los fármacos an-
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS
ANTIHIPERTENSIVOS
La h ipertensión constituye un pro blema ú nico en el tratamien -
to. Suele tratarse de u n a enfermedad de tod a la vid a qu e causa
pocos sín tomas hasta alcanzar una etapa avanzada. Para el tra -
tamiento eficaz deben consumirse a d iario medicamentos que
pueden ser caros y producir efectos adversos. Por tanto, el mé-
dico debe establ ecer con certeza que el aumento de la presión
arterial es persistente y requiere tratamiento, así como descar-
tar causas secundarias de hipertensi6 n que pud iesen tratarse
por procedimientos quirúrgicos defin itivos. La persistenéia de
la hipertensión, en particular en personas con elevación leve
de la presi6n arterial, debe establecerse po r el da to d e una pre-
sión arterial elevada en al menos tres co nsultas difere ntes. La
vigilancia ambulato ria de la presión arterial puede ser el mejor
método de predicción de riesgo y, po r tanto, de la n ecesidad
de tratamiento en la h ipertensi6n leve. La h ipertensión sistólica
aislada y la hipertensión en el anciano tamb ién se benefici an del
tratam iento.
Una vez que se establece la presencia de h ipertensión , la pre-
gunta es si se da tratamiento y deben considerarse los fármacos a
utilizar. Deben considerarse la cifra de presi6n arterial, edad del
pacien te. gravedad del daño orgánico (si acaso) por la presión
arterial alta y presencia de fact o res de riesgo cardiovasculares.
La valoración de la función renal y la presencia de protein uria
son útiles en la selecci6n de agentes antihipertensivos. En esa
etapa debe in struirse a los pacientes acerca de la naturaleza de la
hiperten sión y la impo rtancia del tratamiento de manera que
CAPITULO 11 Fármacos antihipertensivos 183
tiinfl amatorios no esteroideos alteran los efectos hipotensores
de los inhibido res de la ACE por b loqueo de la vasodilataci6n
mediada por la b radicinina, que al menos en parte es mediada
por prostaglandinas.
FARMACOS ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
El losartán y el valsartán fueron los primeros antagonistas de
los receptores de angiotensina 11 de tipo 1 CA T I) en el mercado.
También se dispone de candesarlá n , eprosartán , irbesartán ,
telmisar tá n y olmesartán . No tienen efecto sob re el meta bo-
lismo de la bradicin ina y, po r tanto, son antagonistas más selec-
tivos de los efectos de la angiotensina que los inhibidores de la
ACE. T ambién tienen el potencial de una inhibici6n más com -
pleta de la acción de la angiotensina, en comp araci6n con los in-
hibidores de la ACE, porque hay enzimas diferentes a A CE que
pueden generar angiotensin a ll. Los antagonistas de los recep-
tores de angiote nsina proveen beneficios similares a los de los
inh ibido res de la ACE en pacientes con insuficiencia cardiaca y
nefropatía cr6nica. En el cuadro 11-2 se incluyen los parámetros
farmacocinéticos del losartán . Los efectos ad versos son similares
a los descritos para inh¡b¡do res de la ACE, incluido el riesgo de
uso d urante el embarazo. Pueden ocurrir tos y angioedema, pero
so n menos frecuentes con los antagonistas de los receptores de
angiotensina que con los inh¡bidores de la ACE.
puedan tomar una decisi6n terapéutica con base en la infor -
mación .
Una vez q ue se to ma la decisión de dar tratamiento debe es-
tructurarse un esquema terapéutico. La selecció n de fármacos
es dictada po r la cifra de presión arterial, p resencia e intensidad
de daño de 6rganos terminales y la presencia de otras enferm e-
dades. La presi6n arterial importantemente alta con complica-
cio nes que ponen en riesgo la vida requiere un tratamiento más
rá pido con fármacos más efi caces. La mayoria de los pacientes
co n hiperten sión esencial, no obstante, ha tenido una presi6n
arterial elevad a durante meses o años y es mejor iniciar el trata-
miento en fo rma grad ual.
Es indispensable la instrucción acerca de la bistoria natural de
la hipertensi6n y la importancia de cumplir con el tratamiento
as( como los efectos adversos potenciales de los fármacos. Debe
tratarse la obesidad y eliminar, de ser posible. aquellos fármacos
que aumentan la p resión arte rial (sim paticomiméticos. desea n-
gestivos, antiinflamatorios no esteroideos, an ticonceptivos orales
y algunos productos de herbolaria). Las consultas de seguimien-
tO se tienen que llevar a cabo con frecuencia para convencer al
paciente de que el médico piensa que la enfermedad es grave. En
cada consulta de seguimiento debe insistirse en la importancia
del tratamiento y hacer preguntas acerca de la dosis O los efectos
secunda rios del medicamento . O tros factores que pueden mejo-
rar el cumplimiento son simplifica r los esquemas de dosificaci6n
y hacer que el paciente vigile su p resión arte rial en casa.
- -
- - - - - - - - - - -- -
184 SECCIÓN 111 Fármacos cardiovasculares y renales
TRATAMIENTO DE HIPERTENSiÓN
EN EL PACIENTE EXTERNO
El paso inicial en el tratamiento de la hipertensión puede ser no
farmacológico . Como se discutió antes, la restricción de sodio
es el tratamiento eficaz para muchos pacientes con hipertensión
leve. la dieta promedio estadounidense contiene casi 200 mcq
de sodio al día. Un propósito dietético razonable en el trata-
miento de la hipertensión es limitar a 70-100 meq la ingestiÓn
de sodio al día, que se puede lograr al no agregar sal a los alimen-
tos duranTe o después de cocinarlos y el evitar aquellos procesa-
dos que contienen grandes cantidades de sodio. El comer una
dio;la rica en frutali, vegetales y productos lácteos bajos en grasa,
con disminución dd contenido de grasas suturadas y totales y la
moderación en la ingestión de alcohol (no más de dos tragos por
día), también aminora la presión arterial.
Se ha demostrado que la disminución de peso, incluso sin
restricción de sodio, normaliza la presión arterial en hasta 75%
de los pacientes con sobrepeso e hipertensión leve a moderada y
que el ejercicio regular disminuye la presión arterial en pacien-
tes hipertensos en algunos estudios, pero no en todos.
En el tratamiento farmacológico de la hipertensión leve, la
presión arterial puede normalizarse en muchos pacientes con un
solo fármaco. Sin embargo, la mayoría de aquellos con hiperten-
sión requiere dos o más fármacos antihipertensivos (véase re-
cuadro: Hipertensión resistente y polifarmacia). Los diuréticos
tiazídicos, los bloqueadores ~, los inhibidores de la ACE, los an-
tagonistas de los receptores de angiotensina y los de los conduc-
tos del calcio han mostrado disminuir las complicaciones de la
hipertensión y pueden usarse para el tratamiento farmacológico
inicial. Ha habido preocupación de que los diu réticos, por afectar
adversamente el perfil de Jípidos séricos o alterar la tolerancia de
la glucosa, pueden aumentar el riesgo de cardiopatía coronaria, lo
que así contrarresta el beneficio de la disminución de la presión
arterial. Sin embargo, en un estudio clínico reciente de compa-
ración de diferentes clases de medicamentos antihipertensivos
para el tratamiento inicial, se encontró que dortalidona (un diu-
rético tiazídico) era tan eficaz como otros agentes para disminuir
las muertes por cardiopatía coronaria y el infarto miocárdico no
mortal, y superior a la amlodipina para prevenir la insuficiencia
cardiaca y allisinopril para prevenir las apoplejías.
La presencia de enfermedad concomitante debería influir en
la selección de fármacos antihipertensivos, pues dos enfermeda-
des pueden beneficiarse de un solo fármaco. Por ejemplo, son
particularmente útiles aquellos que inhiben al sistema renina-an-
giotensina en pacientes con diabetes o datos de nefropatía crónica
con proteinuria. Los bloqueadores po de los conductos del calcio
son útiles en pacientes que también presentan angina; los diuréti-
cos, los inhib idores de la ACE, los antagonistas de los receptores
de angiotensina, los bloqueadores Po la hidralazina, combinados
con nitratos en pacientes que también presentan insuficiencia
cardiaca, y los bloqueadores al en varones con hiperplasia pros-
tática benigna. La raza también puede afectar la selección de fár-
macos: los afroestadounidenses responden mejor en prome-
dio a los diuréticos y los antagonistas de los conductos del calcio
que a los bloqueadores ~ e inhibidores de la ACE. Los pacientes
de grupos étnicos chinos son más sensibles a los efectos de los
bloqueadores ~ y pueden requerir dosis menores.
Si un solo fármaco no controla adecuadamente la presión
arterial se puede combinar con otros con diferentes sitios de
acción para aminorar eficazmente la presión arterial en tanto se
disminuye al mínimo la toxicidad ("atención gradual"). Si no se
usa inicialmente un diurético, con frecuencia se selecciona como
segundo fánnaco. Si se requieren tres fármacos, a menudo es
eficaz la combinación de un diurético, un agente simpaticolítico
o un inhibidor de ACE y un vasodilatador directo (p. ej., hidra-
lazina, o un bloqueador de los conductos del calcio). En Estados
Unidos se dispone de combinaciones fijas de dosis de fárma -
cos que contienen un bloqueador p, un inhibidor de ACE o un
bloqueador de los receptores de angiotensina más una tiazida
y un bloqueador de conductos del calcio más un inhibidor d~
ACE. Las combinaciones de dosis fija tienen la desventaja de no
permitir la titulación de la dosis de un fármaco individual, pero
tienen la ventaja de permitir tomar menos píldoras, lo que po-
tencialmente aumenta el cumplimiento.
La valoración de la presión arterial durante las consultas de-
bería incluir su cuantificación en posición de decúbito, sentada
yen bipedestación. Debería hacerse el intento de normalizar La
presión arterial, en la postura o grado de actividad acostum-
brados del paciente. El reciente estudio de tratamiento óptimo
de la hipertensión de grandes dimensiones sugiere que el pun-
to terminal de presión arterial óptimo es de 138/83 mmHg. fJ
disminuir la presión arterial por debajo de esa cifra no produc~
beneficio adicional. En pacientes con diabetes, no obstante, ha~·
una disminución continua de las tasas de eventos con las dis-
minuciones progresivas de la presión arterial. La hipertensión
sistólica (> 140 mmHg en presencia de presión arterial diastólica
normal) es un factor sólido de riesgo cardiovascular en personas
mayores de 50 años y debería tratarse.
Además del incumplimiento con los medicamentos, las cauw
de fracaso en la respuesta a la farmacoterapia incluyen ingestión
excesiva de sodio y tratamiento inadecuado con diuréticos ante un
volumen sanguíneo excesivo, así como fármacos como los antide-
presivos tricíclicos, los antiintlamatorios no esteroideos, los simpa-
ticomiméticos que se obtienen sin receta, el abuso de estimulantes
(anfetamina o cocaína) o las dosis excesivas de cafeína yanticoncep-
tivos orales, que pueden interferir con la acción de algunos fárma-
cos antihipertensivos o aumentar directamente la presión arterial.
TRATAMIENTO DE LAS URGENCIAS
HIPERTENSIVAS
A pesar del gran número de pacientes con hipertensión crónica.
las urgencias hipertensivas son relativamente raras. la elevación
notoria o súbita de la presión arterial puede ser una amenaza gra-
ve para la vida, no obstante, yestá indicado su control rápido. Con
frecuencia máxima las urgencias hipertensivas ocurren en pacien-
tes cuya hipertensión es grave y mal controlada, y aquellos que
súbitamente discontinúan los medicamentos antihipertensivos.
Cuadro clínico y fisiopatología
las urgencias hipertensivas incluyen la hipertensión vinculada
COn daño vascular (llamada hipertensión maligna) y la relacio-
nada con complicaciones hemodinámicas, como insuficiencia
cardiaca, apoplejía o aneurisma disecante de la aorta. El proceso
patológico subyacente en la hipertensión maligna es una arte-
riopatía progresiva con inflamación y necrosis de las arteriolas.
Ocurren lesiones vasculares en el riñón, que secreta renina, que
a su vez estimula la producción de angiotensina y aldosterona,
que aumentan aún más la presión arterial.

Hipertensión resistente y polifarmacia
Es d eseable la mono tera pia (trata miento con un solo fá rmaco) en
la hipertensió n debido a que e l cumplimiento posible mente sea
mejor y e l costo me nor, y tam bién porq ue en algu nos casos los
efectos ad ve rsos son me nos. Sin e mba rg o, la mayoría de pacie ntes
con hipertensión req uiere d os o más fárma cos, prefere nteme nte
que actúen por d ife rentes meca nismos (polifarmacia). De acue rdo
con alg unos cálc ulos, hasta 40% de los pacientes puede n respon-
de r inadecuadame nte incl uso a dos agentes y se les co nsidera co n
"hipertensió n resiste nte". Alg unos de esos pacientes presentan hi-
pertensió n secundarla tra ta ble que se ha pasado por alto, pero la
mayorfa no, y se requie ren tres o más fánnacos.
Un motivo pa ra la polifa rmacia en la hipertensión es q ue la ma-
yor pa rte de los fármacos provoca mecanismos compensatorios
reg ulatori os para ma ntener la pres ión arteri al (véanse fig uras 6-7
y' 1-1), que pud iesen limita r no toriamente su efecto. Por ejemplo,
los vasodi latado res como la hidralazina producen un decre men-
to significativo de la resiste ncia vascular pe riférica, pero provocan
una taq uicardia compe n~ toria ¡nte n~ y rete nción de ~ I y ag ua
(fig. 11-4), que son capaces de casi revertir por completo su efecto.
r.
La adición de un bloqueador impide la taq uicard ia; la ad ición
de un d iurético (p. ej., hidroclo rotiazida) impide la rete nción de sal
yagua. En efecto, los t res fármacos aumenta n la sensibilidad del
apara to ca rd io vascular a la a cción de los otros.
Un segundo motivo es q ue a lgunos fá rmacos tie ne n sólo una
leve eficacia máxima, pero la d isminución de la morbilidad a largo
La e ncefalopatía h ipertensiva es una manifestación comú n de
la hipertensión m aligna. Su cuadro clínico consta de cefalea in-
tensa, confusión m ental y aprensión. La visión borrosa, ná usea
y vómito y los déficit neurológicos focales son frecuentes. Sin
tratam ie nto, el síndro me p uede ava nzar d ura nte un periodo de
12 a 48 ho ras has ta las convulsiones, el estupo r, el coma e inclu-
so la muerte.
Tratamiento de las urgencias hipertensivas
El trata miento general de las urge ncias hiper tensivas requiere
vigila ncia del pacie nte en una un idad de cuidados intensivos
con reg is tro contin uo de la presión arterial. Deben vigilarse c ui-
dadosamente la ingestión y exc reció n de liquidas y determ inar
el peso corpo ral a d iario, como índices del volumen de liquido
corporal total d ura nte el tratamie nto.
Se usan medicamentos anlihipertensivos parellterales para
d ism inuir rápido la presión arte rial (en u nas c uan tas ho ras); tan
pronto como se alcance un control razonable de la presió n ar-
- -
------ -------------------------
CAPfTUlO 11 Fármacos antihipertensivos 185
plazo indica su uso. Muchos est ud ios de la enzima convertido ra de
inhibid ores de la a ngiote nsina tACE) comu nican una d ismi nución
máxi ma de menos de 10 mmHg de la presión arterial . En pacie ntes
con hipertensió n e n etapa 2 (>1 60/100 mm Hg) esto es inadec ua-
d o para preven ir todas las secue las de la afección, pero los inhi-
bidores de la ACE conllevan importantes beneficios a largo plazo
para prevenir o d isminuir la nefropatia en personas con d iabetes y
disminuir la insuficiencia cardiaca.
Finalmente, la toxicidad de a lg unos fá rmacos eficaces impide su
uso a las dosis máximas. Se ha criticado el uso amplio indiscrimi-
nado de bloqueadores I!, porque varios estudios clínicos g ra ndes
indica n que algu nos miembros de l gru po, p. ej., metoprolol y car-
ve dllal, bri ndan un mayor benefic ioso qu@otros,p. ej., ate noloI. Sin
embargo, todos los bloq ueadores J3 parece n co nllevar beneficios
similares de d isminución de la morta lidad después del Infa rto mio-
cárd ico, por lo que estos fármacos están particular mente ind icados
e n pacientes con un infarto e hiperte nsión.
En la práctica clínica, cuando la hiperte nsión no responde ade-
cuadamente a un esque ma de un fármaco, se ag rega un segundo
de una clase d ife rente con un mecanismo de acció n d iverso y pa-
trón dis imil de toxicidad. Si la res puesta es aún inadecuada y se
sabe que e l cumplimiento es bue no, deberla ag regarse un terce r
fá rmaco. Si t res fármacos son inadecuados (por lo genera l con la
inclusión de un d iurético) puede ser necesaria la restricción de so-
d io de la dieta y un fármaco adicional.
terial debería cambia rse a an tih ipertensivos orales, porque e llo
permite una terapé utica más constante a largo plazo de la h i-
pertensió n. El propósito del t ratam iento en las primeras horas
o dias no es la normalización complela de las cifras de presión
arte rial, debido a q ue la h iperte ns ió n crónica se vincula con
cambios autorregulato rios en el riego sanguí neo cerebral. Así.
la rápida no rmalizació n de la presión arterial puede llevar a una
hipope rfusión y da ño cerebrales. Es más. la presión a rte rial de-
be ría d ism inui rse por casi 25%. con ma ntenim ie nto de la cifra
d iastólica a no menos de 100-110 m mHg. Posteriormen te se
pu ede d isminui r la presión arterial hasta cifras no rmales con el
uso de medicamen tos orales du rante varias semanas. El fármaco
de uso más frecuenle para t ratar las urgcncias hipc rtc nsivas es e l
vasodilatado r, n itro prusiato de sodio. O tms fó rm ulas pare nten -
les que puede n ser eficaceS incluyen fenoldopam, nlt rogllccri na.
labetalol, antllgon i sta.~ de los co nductos del La.ldo, dia zÓxJdo e
hidralazina . El esmolo l se usa a menudo para t ra ta r la hiperte n ·
s ió n tra ns y posnperatoria. Los d iuréticos, com o la fll ro~midn.
se administra n para preve nir la cxpansió n de vclumcn que suele
ocurrir dura nte la administració n de vasodibtadorc.'I pOl f'ntcS.
- ----- - -- .-
-
186 SECCIÓN ITT Fármacos cardiovasculares y renales
RESUMEN Fármacos usados en la hipertensión
Subclase Metanismode acción
DIUR~TICOS
• Tiazidas: Bloquea al transportador
hidroclorotiazida de Na/CI en el túbulo
contorneado distal renal
• Diuréticos de asa: Bloquea al transportador de
furosemida Na/Kl2C1 renal en el asa
de Henle
EspironoladOna Bloquean al receptor de
aldosterona en el túbu lo
Eplerenona
coledor rena l
SIMPATICOLITlCOSDE ACCiÓN CENTRAL
• Clonidina, Activan adrenorreceptoresa,
metlldopa
BLOQUEADORES DE TERMINACIONES NERVIOSAS SIMPÁTICAS
• Reserp ina Bloquea al transportador
de aminas en nervios
noradrenérgicos y refleja la
reserva de transmisor
• Guanetidina Interfiere con la emisión
de aminas y sustituye a la
noradrenalina en las vesículas
BLOQUEADORES el
• Prazosina Bloquean selectivamente a
105 adrenorreceptores al
• Terazosina
• Doxazosina
BLOQUEADORES ~
• Metoprolol, otros Bloquean reCepto res ~ I ;
el caNediloltambién
• Ca(vedilol
bloquea receptores ci.
• ProprClJlolol: prototipo de bloqueador fJ no selectivo
• Arenolol: bloqueador selectivo {J, inuy ampliamente usado; se asegura que tiene menor toxicidad en el sistema nervioso-central
VASODILATADORES
• Verapami l Bloqueo no selectivo de
conductos del ca lcio del
• Diltiazem
tipo l
• Nifedipina Bloqueo de condud05
del ca lcio vasculares >
• Amlodipina, otras
con ductos del calcio
dihidropiri dinas
ca rdiacos
• Hidralazina Causa emisión de óxido
nítri co
• Minoxidil Metabolito que abre
condudos de K en el
múscu lo I¡so vascula r
Efectos
Disminuye el volumen sanguín eo
y tiene efectos vasc ulares mal
precisados
Como las tiazidas. mayor eficacia
Aumentan la excreció n de Na y
disminuyen la de K· disminuci ón
no bien definida de la mortalidad
por insuficiencia cardiaca
I Disminuyen el estimul o aferente
simpático central · disminuyen
la secreción de noradrenalina
dejas terminaci ones nerviosa s
noradrenérgicas
Di sminuye todos los efectos
simpáticos, en especial los
cardiova sculares y aminora la
presión arterial
Igual que reserpina
Impiden la vasoconstr icc ión
simpMica· dism inuyen el tono
del músculo liso prostático
Impiden I<i estimulación ca rdiaca
simpática· dtsminuyerda
secreción de renina
Aminoran la frecuencia y el
gasto cardiacos. disminuyen la
resistencia vascu lar
Disminuyen la resistencia
vasc ular
Vasodilata ciÓn. disminuye la
resisten cia vascular .Ias arteriolas
son más sensibles que las ve nas .
taqu ica rdia refieja
ApHcadonesdinicas
Hipertensión,
insuficiencia ca rdiaca
leve
I Hipertensión grave,
insuficiencia cMdi~c~
Aldosteron ismo,
insuficie ncia card iaca,
hipertensión
Hipertensión · Ia clonTdina
también se usa en la
ab5nnem.:ia de f~ rmacos
de abuso
Hipertensión, pero rara
vez se usa
Igual que reserpi na
Hipertensión · hiperplasia
prostática benigna
Híperten~iÓn ·
Insuficiencia cardíaca
Hipertensión, angina,
arritm ias
Hipertensión
Hipertensión · el minoxidil
también se usa para tratar
la pérdida de cabe llo
Farmacodnética,
toxicidad, interacciones
Véase cap itu lo 15
Ora) · Ia clonldinatamb.ién
en parche · Toxicidad:
sedación · anemia
hemolítica por metildopa
Oral · duración pro longada
(días) Toxicidad: reserpina:
depresión psiquiátrica,
trastornos gastrointestinales
• Guanetidina: hipotensión
ortostática intensa ·
-disfunción sexual
Oral ·Toxicidad:
hipotensión ortostátíca
1 Véase capítUla 10
Véase capítulo 12
Véase capítulo 12
Oral: ToxÍcidad: angina,
taquicardia . hidralazina:
síndrome similar al lupus
eritematoso
Minoxidil: hipertricosis
11I
 CAPITULO 11 Fármacosanlih ipertensivos 187

RESUMEN Fármacos usados en la hipertensión

FlIrmacodnéticll,
Subdase Meca nlsmode a ce ion ffOOQS . Ap licaciones c!¡nieas toxicidad, jnter.(lU:UJ"c~
- -- - " " .
AGENTES PARENTERALES
• Nitroprusla to Libera óxido nítrico Vasod ilatación po tente Urgencias hipertenslvas Pa renter~l. durac iÓll breve ·

Activa rece ptores D¡

Toxicidad: hipotensló rl
• Fe no ldopa m
excesiva, choque
• Dia.lóKido Abre los collductos de K

INHIBIOORES DE LA ENZIMA CONVlRTlDORA OEANGIOTENSlNA (ACE)

• Captopril, Inhibe a la enzima Disminuye la cifra de Hlpertensl6 n · lnsuftefErrcia Oral. Toxi(idQd: t os,
muchos otros convertidora ang iotensina 11 · amInora la cardiaca, diabetes ang ioedema · teratogénlco
de angiotensin a vasoco nWicci6n y la secreción
de aldoste rona · aumenta la
bradieinlna

ANTAGONISTAS DE lOS RECEPTORES DE ANGIOTINSINA

• Losartán, BloqUe;! rec;eptores de 191.1<11quel05 inhibidoresde la ACE. Hlpertensl6n · insuficie ncia OJal · Toxicidod:igual que los
muchos otros angiotensina Al, pero sin aumento de b radicin ina ca rd iaca Inhlbidoresde la ACE, pero sin tos

INHIBtDOR DE RENINA
· Aliskireno Inh ibe la actividad Disminuye la anglotenslna I y 11 Y Hi pertensió n Oral · Toxiddad:
e n.lim.itica de la renlna la a ld osterona hlperpotasie mia, a[¡eraci6n
renal. terarógeno potencial

. P.
. R..
E. S. .
E. N
. .T. .
A .C. .
I .O. .
N. E
..S. .D
. .I. S. .
P. O
. .N. .
I .B. .
L.E. S
. . . . . . . .. . . . . . t" \:\
BLOQUEADORES NitdoIol (genér"lco, (orgard)
Oral: compri midos & 20, 40, 80. 120, 160 mg
~
DE ADRENORRECEPTORES ~ Nebivolol (Bystolic)
Oral: comprimidos d~ 2.5, 5, 10 mg
Acebutolol (gen. rico, Sectrall
Oral: cápsub s de 200, 400 rug Penbutolol (Levatol)
Oral: comprimidos d e 20 mg
Ate nolol (genérico, Tenonnin)
Oral: comprimidos de 25. so.
100 mg Pindo~ (genérico, Visken)
Par~nteral: 0..5 mglml pan inya:ción Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Betaxo lol (Kerlon e) Proprano lo l (genérico, tnderalJ
Oral: comprimidos d~ 10, 20 mg Oral: comp ri mid06 de 10, 20. 40, 60, SO, 90 mg; solución oral 4, 8 mglml:
Intensol, so lución de 80 mglml
Blsop rolol (Zebeta)
Oral de liberación prolongada (genético, Inderal LA): cápsulas de 60.
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
SO, 120, 160 mg
Carteolol ((artrol) Parenteral: 1 mglm[ para inyección
Ond: comprimidos de 2.5, 5 mg
Timolot (gen éricO, 8Iocadr!")
CafVedilollCor"9l O ral: comprimidos S, 10,20 mg
Oral: wmpri midos de 3, 125, 6.5, 12..5, 25 mg;
cápsulas de liberació n pro longada de 10, 20,
40,80 rng
FÁRMACOS SIMPATICOLITICOS
Esmolol (8reviBloc)
Parenteral: 10, 250 mglml para inyección DE ACCiÓN CENTRAL
Labetlllol (~lco, Nonnodyne, Trandate¡ Oonldlna Ipnkico, Catapres)
O ral: comprimidos d~ 100, 200, 300 mg Oral: compri midos d~ 0. 1, 0.2, 0.3 mg
Parenteral: 5 mglml para in ya:ción Transd~rm¡ca (Catapr~ 1TS): parches que líb>eran
Metoprolol (genérIco. Lopressor) 0. 1,0.2, 0.3 mgl24 horas
Oral: comprimidos de SO, 100 mg Guanabenz (gen é rico, Wytensin)
Oral: comprimidos de liberación prolongada Oral, comprimidos dt 4, 8 mg
(Torpol· XL): 25, SO, 100, 200 mg
Guanfa ci na (Tenex)
Parentera!: L rnglml para Inyección
Oral: comprimi dGS d e 1, 2 mg
188 SECCi Ó N II [ Fár macos cardiovasc warl"$ y ren ales

M",Udo¡¡a (gentrl~ol Diltia!~n\ f!Jénérico, Cardizem)

Orll!: (omprimidru 251), SOO n,s O ral; com prim idos de 30, 60, 90, 120 mg (u:t raoficial en la hiper-
f'~ ~". <:ntl (Mclild0p" HCL): 50 mgfml para inyección tensión)
Oral de ¡¡beractOn sostenida (Cardium CD, Cardizem SR, Dilacor Xl):
cl.psulas de 60. '10, 10\0. 180, ~OO, 360, 420 mg
BLOQUEADORES DE TERMINALES Parenten!: 5 mgfml pa ra iny«ción
Felodipin. (g t nét"i,o, Plendit)
NERVIOSAS SIMPÁTICAS Oral de I!beradón prl)!ongada : com pri midos de 2.5, 5, 10 rng
POSGANGLlONARES Isradipinil (g l nérico, DynaCirc)
Oral: clp.sulas de 2.5, 5 mg; oom primidos de: liberación cont robda de
Glla~dm {Hylol'f!lJ
5.IOmg
OrM: com l'ri,nid.,..de: 10, 25 Ull.{
Nicardipin. (genérico, Cardene)
GU;!lnlltldlna (lsmelln')
Oral: cápsulas de 20, lO mg
Oml: l t)m primidrno d~ 10,25 mg
O ral de Iibcración prolo ngada (Carden e SR): ca psulu de 30, 45,
IIlr5efpina ¡,ené rico¡ 60 rng
Or-.l: ~QlJJpr¡m!dos <.le 0.1. 0.25 mg Parenter.u (CardeOt LV.): 0.1. 2.5 mg/mJ pum ¡nreceión
Nifedip in. (generlco, Ad4Ilat. Proca rdia]
Ore1, clpsu1as de 10,20 mg (extraoficial eli Ja hi p('rtensión)
BLOQUEADORES O ral de liberación pro!on~da (Adalat ce. Procardia - Xl): co mprim!-
DE ADRENORRECEPTORES a, dos de 30. 60, 9{) rog
Niso!dip inil (Su!ar]
SELECTIVOS O r~ 1 de li bt:radón prolongad a: com pr imi dos d e 8.5, 17,25.5.
3 4 mS
Doxuo5infl (I liII llé rko, Cardura )
O ral: compri mi dos de 1, 0\. 4. S mg Verapilmil (genérico, Calan, Isoptin)
O ral: oornprimidos de 40, 80. l20 rng
Pruollna 19.ne rKo, Minipl'ess)
Oral de liberación prolongada (genérico, Ca!au SR. Verelan): com pri-
Oral: cipsw3!S d e 1,2, 5 JIll:l
midos de 120, ISCI, 0\40 mg; cápsulas de 100, 120, 180. 200. 240, 300,
TerllZoslna (g _né r!co, Hytrln) 360mg
Oral: cápsulas y , omprimldOll de 1,2, 5, 10 mg Pa rente ral: 2.5 mgfrn! para iny«ción

AGENTES BLOQUEADORES GANGLIONARES INHIBIDORES DE LA ENZIMA

Mea.milflmllWl flnversirMt) CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
Oral: comprimidos de 2.5 mg
Benazepril (genérico, lotensin)
O ral: ,ompr imidos de 5, l O, 20, 40 mg

VASODILATADORES USADOS Captopril (genét'ico, Capoten)

Oral: ,omprim idos de 12.5. 25, 50. 100 mg
EN LA HIPERTENSiÓN Enalaprll (genérico, Vasotecl
Oral: comprim idos de 2.S. 5, 10. 20 mg
Dia2oxldo (Hyperstat IV)
Parenteral (Enalaprilat): 1.25 mglml para inyw:ión
P~nternl: ampolleta. de 15 mg/mI
Oral (Proglycem): cápsulas de 50 mg; suspensión oral de 50 mg/ml Fosinopril (genérico, Monopri!)
(para el insulinom a) O ral: com primidos de 10,20, 40 mS
F~m (g.nerko, Corlopam) li sirtOfKil (ge nérico, Ptinivil. Zeslril)
Parenteral: 10 mg/mI par.! administración IV en solución Oral: cOmprimidO$ de 2.5. S, lO, 20, 40 mg
Hldralazlna (genérico, Apruollne) Moexipril (genérico, Unlvas()
O ral: comprimidos de 10,25,50.100 mg Oral: comprimidos de 7.S.15 mg
Pnrcroter.d : 20 mg/m l p;l ra in~ttdón Perindoprll (Aceon)
Mi noxidil (gené rico. lon it.n) O ral: co mprimidos de 2. 4, S mS
Oral: compri midos de 2. 5, 10 mg Quinapril (Auupril)
Tópico (gentriw, Rogalne): lodón al 2% Oral: com primidos de 5, 10, 20, 40 mg
Nluopru5iato (genérico, Ni tfopress) Ramipril (A lta(e)
P~.tnteral: SO mwfrasco I1mpula Oral: cápsulas de 1.0\5. 2.5, 5, 10 mg
Trand oh'pril (Mavik)
Oral: comprirn idosdc 1,2, 4 mg
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS
DELCALC/D
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
Am..,dipina (g e nHico, Norv.sd
Oral: com primidos de 2.5, 5, 10 rog
DE ANGIOTENSINA
Clevldlpina (eleviprex] Cand'5artj n (Atacilnd )
Parenteral: emulsión 0.5 mglml para inyeo::'¡ón Oral: comprimidos de 4. 8, 16,32 mg

Eprosartán {Teveten)
Oral; comprimido.¡ de 600 mg
Irbesartán (Avaprol
Oral: comprimidos de 75, ISO. 300 rog
LoSilrtán (Coua,)
Oral; comprimidos de 25, 50, 100 rog
Olmesartán (Beniea,)
Oral; comprimidos de 5, 20, 40 mg
BIBLlOGRAFfA
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CAPfTUW 11 Fármacosantih ipertensivos 189
Telmisartán (Mlcardis)
Oral: comprim ; d[)~ de lO , 40, 60 rug
Valsartán (DiovanJ
Oral: comprlmidos de 40, 80. 160, 320 mg
INHIBIDOR DE RENINA
Allskireno (Tekturna)
Oral: comprimido~ de ISO, 300 mg
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Vasodilatadores
y tratamiento de la angina
de pecho
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YKanu Chatterjee, MB, FRCP
CASO CLíN I CO
Un varón de 74 años acude al médico por sensación de o pre-
sión en la cara anterior del tórax al caminar mas de una cua-
dra. La molestia es difusa y no localizable; en ocasiones irradia
al maxilar inferior, El síntoma es más intenso cuando camina
después de ingerir alimentos. pero cede en término de 2 a 3 min
La cardiopatía isquémica es el cuadro cardiovascular más co·
mún en países desarrollados, y la angina de pecho el trastorno
más fre cuente que proviene de isquemia hística, en que se utili-
zan los vasodilatadores. Su nombre denota el dolor retroeslernal
causado por acumulación de metabolitos como consecuencia de
isquemia del miocardio. Los compuestos básicos para el alivio
inmediato de la angina son los niuatos orgánicos, por ejemplo, la
nitroglicerina. También es importante otro grupo de vasodila-
tadores, los antagonistas de conductos de calcio, especialmente
con fin preventivo, y los antagonistas ~ que no son vasodila-
tadores, pero que también son provechosos para ese objetivo.
Nuevos fármacos están en investigación e incluyen aquellos que
modifica n el metabolismo del miocardio e inhibido res selectivos
de la frecuencia cardiaca.
La causa más frecuente de angina es la obstrucción ateroma-
tosa de vasos coronarios de gran calibre (angina de esfuerzo o
clásica). Sin embargo, el espasmo transitorio de ronaslocaliza-
das de dichos vasos, que por lo común proviene de algún atero-
ma oclusivo, también puede ocasio nar isquemia y dolor intensos
del miocardio (angina vasoespástka o variante); esta última ha
recibido también el nombre de angina de PrinzmetaL
La causa primaria de la angina de pecho es el desequilibrio
entre las necesidades de oxigeno por parte del miocardio, y el
oxígeno que recibe a través de la sangre de 105 vasos coronarios.
En la angina clásica surge el desequilibrio cuando aumentan las
necesidades de oxigeno por el m iocardio, como ocurrirfa d u-
rante el ejercicio y no se incrementa en form a proporcional la
corriente sanguínea por las coronarias. La isquemia resultante
---- - -------------------------------
CAP Í TU L O
de interrumpir la marcha. En el supuesto de que el diagnósti-
co exacto es angina clásica: ¿qué tratamientos médicos habrá
que emprender para aplacar el dolor agudo de un ataque, para
evitar ataques futuros y para disminuir las posibilidades de
coagulación de la sangre?
suele ocasionar dolor. De hecho, la reserva coronaria dism inuye
en los pacientes en cuestión, a causa de d isfunción endotelial, y
como consecuencia, puede surgir isquemia del miocardio con
menores necesidades de oxigeno. En algunas personas, no siem -
pre se acompaña la isquemia de dolo r, con lo cual surge un cua-
d ro Yasintomático" o Yambulatorio" de isquemia. En la angina
variante el aporte de oxígeno disminuye como consecuencia de
vasaespasmo coronario reversible.
La angina inestable, Wl síndrome coronario agudo, surge
cuando los episodios de angina acaecen en el reposo y se advierten
cambios en el carácter, la frecuencia y la duración del dolor re-
troesternal, y también se modifican los fa ctores desencadenantes
en personas cuya angina habia sido estable. La angina inestable es
causada por episodios de hipertonía de arterias coronarias epicár-
dicas o por microcoágulos de plaquetas que surgen muy cerca de
la placa ateroesclerótica. En muchos de los casos, el mecanismo
en que d isminuye el fl ujo intravascular es la fonnación de trom-
bos no oclusivos lábiles, en el sitio en que hay fisuras O úlceras
de la placa. La evolución y el pronóstico de la angina inestable
son variables, pero este subgrupo del síndrome coronario agudo
conlleva un elevado riesgo de infarto del miocardio y muerte y se
le considera una situación de urgencia médica.
En teoría, el desequilibrio entre el aporte de oxigeno y la nece-
sidad que tiene de él el miocardio puede corregirse al disminuir
la necesidad de oxígeno o aumentar su aporte (por aumento del
flujo coronario). En la angina de esfuerzo es posible d isminuir la
necesidad de oxígeno al aminorar el trabajo del corazón, o con
base en los datos de estudios recientes, al desplazar el metabolismo
191
- --- -----
- - -------
192 SEC CIÓN Tll Frl rmncos ca rdiova~culares y renales
dd mIocardio u Sllstratos qlle necesitan una menor cantidad de
o~dgeDo por unidad dd trifosfato d~ ad~ n osin a (ATP; admosine
triplfOsphare) producido. Por otra parte, en la angina variante hay
espasmo de vasos coronarios que p uede ser revertido por nitratos
o antagonistas de los conductos d~ calcio. Han asumido impor-
t<'lnd<'l extraordinaria lo.~ fármacos hipolipemiantes y en particular
1M "eSIArlnus" en el tratamiento a largo plazo de la enfermedad
ulcroesc1erótica (cap. 35), En la angina i.nestable se emprenden me-
didJos vigorosas para alcanzar ambos objetivos, es dedr, mejorar el
aporte de oxigeno y disminuir la necesidad de dicho gas.
FISIOPATOLOGíA DE LA ANGINA
Elementos determinantes de la necesidad
de oxígeno por el miocardio
Los determinantes principales de las necesidades de oxígeno del
miocardio se incluyen en el cuadro 12-1. El efecto de la presión
arterial es mediado por sus consecuencias en la tensión parietal.
Como resultado de su actividad incesante, las necesidades de oxí-
geno del miocardio son relativamente grandes, pues se extrae, en
promedio, 75% de oxígeno útil incluso en situaciones en que no
hay sobrecarga. La necesidad de oxígeno por el miocardio aumen-
ta cuando lo hacen la frecuencia del latido y la contractilidad del
corazón, la presión arterial o el volumen ventricular. Tales altera-
ciones hemodinámicas suelen acaecer durante el ejercicio físico y
con las descargas simpáticas que a menudo desencadenan la angi-
na en personas con arteriopatia coronaria obstructiva.
Los fármacos que disminuyen el tamaño, la frecuencia del
latido o la fuerza del corazón también aminoran la necesidad
de oxígeno de tal víscera. De ese modo, los vasodilatadores, los
antagonistas ~ y los antagonistas de calcio generan beneficios
anticipables en la angina. Un componente tardío y pequeño del
flujo de sodio permite conservar una fase larga de "equilibrio" y
prolonga la corriente de calcio, de los potenciales de acción del
miocardio. Los fármacos que bloquean esta corriente lardia de
dicho ion de manera indirecta aminoran la penetración del mis-
mo, y como consecuencia, disminuye la fuerza contráctil del co-
razón. El miocardio <'prefiere" a los ácidos grasos como sustrato
para la generación de energía. Sin embargo, la oxidación de los
ácidos grasos necesita mayor cantidad de oxígeno por unidad
de ATP generado, en comparación con la oxidación de carbo-
hidratos. Por todo lo comentado, los fármacos 'lue cambian el
metabolismo del miocardio hacia un esquema con mayor utili-
zación de la glucosa (inhibidores de la oxidación de ácidos gra-
sos) tienen la posibilidad (cuando menos en teoría) de aminorar
la necesidad de oxigeno, sin alterar la hemodinámica.
CUADRO 12-1 Factores determinantes en el consumo
de oxígeno por el miocardio
Tensió n parieta l
Tensión intraventricular
Radio ventricular (vo lumen)
Espesor de la pared
Frecuencia ca rdiaca
Contractil idad
Factores determinantes del flujo arterial
coronario y el aporte de oxígeno
al miocardio
El incremento de la necesidad de oxigeno por parte del corazón
normal se satisface por el aumento del flujo sanguíneo corona-
rio; este último guarda relación directa con la p resión de per-
fusión (presión aórtica diastólica) y la duración de la diástole.
El flu jo coronario disminuye a cifras insignifi cantes durante la
sístole, razón por la cual la duración de la diástole se torna un
factor Iimitante del riego del miocardio durante la taquicardia.
La corriente coronaria es inversamente proporcional a la resis-
tencia del lecho coronario, y la resistencia depende más bien
de factores intrínsecos como los productos metabólicos y la
activ idad del sistema autónomo y también de algunos agentes
farmacológicos. Se sabe que el daño del en dotelio de los vasos
coronarios altera su capacidad de dilatación e incrementa la re-
sistencia vascular coronaria.
Factores determinantes del tono vascular
El tono de arteriolas y venas (tensión de músculo liso) intervie-
ne en fo rma decisiva en la generación de las "cargas~ parietales
del miocardio (cuadro 12-1). El tono arteriolar controla en for-
ma di recta la resistencia vascular periférica y, como consecuen-
cia, la presión arterial. En la sístole, la tensión intraventricular
debe rebasar la tensión aórtica para que se ex.pulse sangre; de
ese modo, la presión arterial es el elemento que rige la tensión
o carga parietal sistólica, en forma importante. El tono venoso
es el elemento que rige la capacidad de la circulación venosa r
controla el volumen de sangre secuestrado en el sistema venoso,
en comparación con el volumen que retorna al corazón. Por esa
razón, el tono venoso es el elemento que rige la tensión parietal
diastólica.
En la figura 12-1 se señala en forma esquemática la regula-
ción de la contracción y la relajación del músculo liso. Los me-
canismos de acción de los tipos principales de vasodilatadores se
incluyen en el cuadro 11-2. Como se señala en las figuras 12-1 y
12-2, los medicamentos p ueden relajar el músculo liso de vasos,
por varios mecanismos:
1. Incremento de cGMP (monofosfato cíclico de guanosina):
como se señala en las figuras 12- 1 y 12-2, cGMP facilita la
desfosforilación de las cadenas ligeras de la mios ina y evita
la interacción de dicha proteína con la actina. El óxido nítri-
co es un activador eficaz de la guan ililcic1asa soluble, y actúa
más bien por el mecanismo comentado. Entre los donantes
moleculares importantes de óxido nítrico están el nitrop ru-
siato (cap. 11) y los nitratos orgánicos utilizados co ntra la
angina.
2. Disminución del calcio intracelular: los antagonistas del
conducto de calcio, como fenómeno anticipable, o riginan va-
sodilatación porque aminoran el nivel de calcio intracelular
que es un modulador importante de la activación de la cinasa
de la cadena ligera de miosina (fi g. 12-1). (Los antagonistas
~ y los antagonistas de los conductos de calcio aminoran
la penetración de dicho ion en las células miocárdicas, y con
ello aminoran la frecuencia, la contractilidad y la necesidad de
oxígeno de dichas células, en casi todas las circunstancias.)
3. Al estabilizar o evitar la despolarización de la membrana
de la célula de músculo liso vascular: el potencial de mem-
brana de células excitables se estabiliza cerca del potencial
 CAPfTULO 12 Vasodilatado!"ts y tratamiento de la angina de pecho 193

K'

Complejo de calcio-calmodulina
f
ATP
~ Ago'"'' p, 1

4;.--'--
MLCK" ..
t M/osJna-LC dnasa
(MLCK)
'f
_"-.~~ MILK(PO,k

Cad""" 1~~.. 1
(~~O~ii:~~) -l...----Adi
-. "-i~~ M~'rLC-PO,
~ CGMP
-....;...;~~ Miosina-LC

Contracción
f
Relajación

Células músculo liso vascular

FIGURA 1 2-1 Control de la contra cciÓn de músculo liso y sit io de acción de los fármacos antagonistas de con ductos de cald o. La contracción se
produce por la penetración de calcio (que puede ser anulada por los antagonistas de conductos de calcio) a través de conductos de calcio transmem-
bra n ~ . El calcio se combina con la calmooulina para fo rmar un complej o que t ransforma la eru:ima cinasa de cadena ligera de mios!na hasta su forma
activa (MLCK*). Esta últ ima fosforila las caden~ s ligeras de mloslna e inicia la interacción de la miosina con la actlna. Otras proteínas como cal ponina
y caldesmoo (no se Induyen) Inhiben la actividad de ATPasa de la mloslna durante la relajación de músculo Uso. La int eracción con el complejo de
ca1cio/calmodulina aminora su interacción con la miosina duran te el ciclo de contracción. Los agonistas beta1 (y otras sustancias que incrementan el
nivel de cAMP) pueden relaj ar el múscu lo 1150 al acelerar la ina<:tivación de MLCK (flechas gruesas), y al fac ilitar la expulsión de calcio del interior de la
célula (no se señala). cGMP facilita la relajación por el mecanismo que se señala en la figura 12-2.

de reposo, al incrementar la permeabilidad del potasio. Los
compuestos que abren los co nd uctos de potasio como el sul-
fato de minoxidilo (cap. 11) incrementan (a permeabilidad
de los conductos de ese ion, que probablemente dependen de
ATP. Algunos agentes nuevos en estud io para utilizar tontra
la angina (como el nicorandil) pudieran actuar en parte por
el mecanism o mencionado.
4. Incremento del , AMP en células de músculo liso vascular.
como se señala en la figura 12-1, el incremento del monofos-
fato cicli co de adenosina (cAMP; cyclic adenosine mono-
phosphate) aumenta la rapidez de ¡nactivación de la cinasa
de la cadena ligera de miosina, enzima que desencadena la
interacción de la actina con la miosina en las células men-
cionadas. Al parecer constituye el mecanismo de vasodila-
tad ón causada por agonistas P2' fármacos que no se utilizan
en la angina (po rque estimulan excesivamente el miocardio)
y por el fenoldopam, agonista D I utilizado en urgencias de
hipertensión.

FARMACOLOGIA BAslCA DE FARMACOS _ __ _ __ _ _ _ _ _ __

UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANGINA
Acción de medicamentos en la angina
Los tres grupos de medicamentos que se utilizan por costumbre
en la angina (nitratos orgánicos, antagonistas de conductos de
calcio y antagonistas 13) disminuyen fa necesidad de oxígeno por el
miocardio al aminorar factores determinantes en las necesidades
de dicho gas (frecuencia cardiaca, volwnen ventricular, presión
arterial y contractilidad). En algunos sujetos, los nitratos y los
antagonistas de los conductos de calcio pueden hacer que se re-
d istribuya el flujo coronario y aumente el aporte de oxígeno al te·
jido isquémico. En la angina variante, los dos grupos de fármacos
también aumentan el aporte de oxígeno al miocardio, al anular el
espasmo arterial coronario. Nos ocuparemos más adelante de fár·
macos nuevos, representados por la ranolazina y la ivabradina.
194 SECCiÓN IH Fármacos cardiovasculares y renales

lJ!'--"~ ' ~

1l~_'ILo~;":"'Ii
Interior del vaso ,'
~­
. . 'J
~'~" ::',"" Nitratos
Nitritos

eNOS •
Ar~inina • Óxido nítrico (NO)

capilar
~

lnt81"$ticio

Guanlfilciclssa

Célula de músculo
tI ~~ ~Sildenatill
liso de vasos
GTP
GC'
.. cGMP
PDE
.. GMP

~
Cadenas
ligeras de miosina
1 .. Miosina-LC-P04
~ .. Miosina· LC

ACtina--{
!
(mlosina-LC)

...-= Contracción Relajación

.~
...
FIGURA 12-2 Mec:anismo de aedón de nitratos, nitr itos y otras sustancias que inc rementan la concent ración de óxido nrt rico (NO) en células de
múscu lo liso de vasos. las fases que culminan a la relajación se señalan por flechas gruesas. MlCK· activa la dnasa de cadena ligera de mioslna (flg.
12-1). GC". guanililciclasa activada; PDE, fosfocfiesterasa; eNOS, sintasa de óxido nítrico d e endotelio.

NITRATOS Y NITRITOS H2C- O- N02

I
HC - O - N ~
I
Propiedades químicas H2C- O-NO l

Los agentes de esta categoría son ésteres poliaJcohólicos simples
de ácidos nítrico y nitroso. El prototipo del grupo es la nitro-
glicerina; a pesar de que se usa para elaborar dinamita, las pre-
sentaciones utilizadas en medicina no son explosivas. La tableta
sublingual corriente de nitroglicerina puede perder su potencia
si se almacena, como consecuencia de volatilización y absorción
en superficies de plástico. Por esa causa es necesario conservarla
en recipientes de cristaJ herméticos. La nitroglicerina no es sen-
sible a la luz.
Todos los agentes del grupo de los nitratos con actividad tera-
péutica tienen mecanismos idénticos de acción y efectos tóxicos
similares. Por esa razón, algunos factores farmacocinéticos son
los que rigen la selección del agente y la forma de tratamiento
cuando se utilizan productos de esta categoda.
Hilnlgliceñ!l
Ilrillitralo~.
glieerilDI
Farmacocinética
El hígado tiene una reductasa de nitratos orgánicos, de gran
capacidad, que separa los grupos nitrato en forma escalonada
desde la molécula original, y al fina l inactiva el fá rmaco. Por
esa razón, es muy pequeña la biodisponibilidad de los nitratos
orgánicos tradicionales (como la nitrogli cerina y el dinitrato
de isosorbida) después de ingeridos (típicamente menos de
10 a 20%). Por laJ motivo, se prefiere la vía sublingual, pues
con ella no se produce el efecto del primer paso con lo que se
alcanzan con rapidez concentraciones terapéuticas en sangre.
 CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbida se absorben en
forma eficaz por la vía comentada y en cuestión de minutos al-
canzan en la sangre niveles terapéuticos. Sin embargo, la dosis
total admin istrada por dicha vía debe ser muy mesurada. para
evitar efectos excesivos; la duración total del efecto es breve
(15 a 30 min). Si se necesita una acción más duradera, pueden
admin istrarse preparados ingeribles que contengan una dosis
suficiente para que se produzcan en la sangre concentraciones
sostenidas del fármaco origin al y, además, metabolitos activos.
Otras vías de administración en el caso de la nitroglicerina in-
cluyen la transdénnica y la vestibular (en la boca), en que se
absorben adecuadamente estos preparados de liberación lenta
(que describiremos adelante) .
El nitrito de amilo y nitritos similares son líquidos muy
volátil es. El compuesto en cuestión se expende en ámpulas de
cristal muy delgado, empacadas dentro de una cubierta de tela
protectora. De este modo, la ampolleta puede ser rota con los
dedos y así se liberan en forma rápida vapores que se pueden
inhalar a través del lienzo. Con la inhalación se logra absorción
muy rápida, y a semejanza de la vía sublingual, se elimina el
efecto de primer paso por el hígado. Por su olor desagradable y
acción muy breve ya no se utiliza el nitrito de amilo para tratar
la angina.
Los compuestos de nitrato sin cambios, una vez absorbidos,
tienen una vida media de sólo 2 a 8 mino Los metabolitos parcial-
mente desnitratados tienen vidas medias más largas (incluso 3 h).
De los metabolitos de nitroglicerina (dos dinitroglicerinas y dos
formas mononitro), los derivados dinitro muestran notable efi-
cacia como vasodilatadores; es probable que dependa de ellos
gran parte del efecto terapéutico de la nitroglicerina ingerida. El
metaholito 5-mononitrato de isosorbida constituye un metabo-
lito activo de este último fármaco y se le expende para uso oral,
con el nombre de mononitrato de isosorbida. Su biodisponibi-
lidad es de 100%.
La excreción de estos compuestos, que se realiza más bien en
la fo rma de derivados glucurónidos de los metabolitos desnitra-
tados, se hace principalmente por los riñones.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción en el músculo liso
La nitroglicerina es desnitratada por la glutatión S-transferasa
en el músculo liso y otras células. En tal situación se libera el
ion nitrito que será transformado en óxido nítrico (cap. 19).
Una reacción enzimática desconocida y diferente libera el óxido
nítrico en forma directa, de la molécula del fármaco original.
Como se señala en la figura 12-2, el óxido nítrico (o un deriva-
do S-nitrosotiol) activa la guanililciclasa y aumenta el nivel de
cGMP que son las primeras fases orientadas a la relajación
de músculo liso. También pudieran participar la producción de
prostaglandina E o de prostaciclina (PGI2) y en la hiperpolariza-
ción de la membrana. No hay datos de que los receptores del sis-
tema autónomo participen en la respuesta primaria de nitratos.
Sin embargo, son frecuentes las respuestas reflejas autónomas,
desencadenadas cuando se administran dosis hipotensoras.
Como se describirá en el párrafo siguiente, la tolerancia es un
aspecto importante en el uso de los nitratos; puede ser causado
en parte por disminución en el número de grupos sulfhidrilo
hísticos, pero se le puede evitar o revertir sólo parcialmente con
un agente regenerador de sulfhidrilos. Otro mecanismo impor-
195
tante de la tolerancia es una mayor generación de radicales de
oxígeno libres durante el tratamiento con nitratos. Pruebas re-
cientes sugieren que la menor disponibilidad del péptido del gen
de calcitonina (CGRP, vasodilatador potente) se acompaña de
tolerancia a nitratos.
El nicorandil y otros antianginosos en estudio, al parecer
combinan la actividad de liberación de óxido nítrico con la
acción de apertllra del conducto de potasio, y así se tiene un
mecanismo adicional para causar la vasodilataóÓn.
B. Efectos en órganos y sistemas
La nitroglicerina relaja lodos lo~ tipos dI; músculo li~o sin im-
portar la causa del tono muscular preexistente (fig. 12-3). Prác-
ticamente no ejerce efecto directo alguno en miocardiocitos o
músculo estriado.
1. Músculo liso vascular. Todos los segmenlos dd árbol vastu-
lar, que incluyen arterias y venas de grueso calibre, se relajan
en reacción a la nitroglicerina. Muchos de los datos sugieren un
"gradiente de respuesta" en el cual las venas responden con
concentraciones mini mas de los fármacos, y las arterias, con can-
tidades un poco mayores. Las arterias co ronarias epicárdicas
son sensibles, pero los ateromas concéntricos pueden impedir
la dilatación significativa. Por otra parte, las lesiones excéntri-
cas permiten que aumente el flujo cuando los nitratos relajan el
músculo liso en sitios distantes a la lesión. Por último, se dilatan
las arteriolas y los esfínteres precapilares, en parte por respuestas
reflejas y en parte porque los diferentes vasos sanguíneos tienen
diferentes capacidades para liberar óxido nítrico del fármaco .
El resultado directo primario de una dosis eficaz de nitro-
glicerina es la relajación intensa de venas, con incremento de
la capacitancia venosa y decremento de la precarga ventricular.
Hay disminución significativa de las presiones en vasos pulmo-
nares y e! tamaño de! corazón. En caso de no haber insuficiencia
cardiaca disminuye e! gasto cardiaco. Dado que aumenta la ca-
pacitancia venosa puede ser intensa la hipotensión ortostática y
culminar en síncope. La dilatación de algunas grandes arterias
(incluida la aorta) puede ser importante ante el incremento in-
tenso de su distensibilidad. Efectos comunes de la nitroglicerina
y el nitrito de amilo son pulsaciones en la arteria temporal y una
cefalea pulsátil que tal vez dependa de pulsaciones de arterias
meníngeas. En la insuficiencia cardiaca la precarga suele ser
anormalmente grande; los nitratos y otros vasodilatadores, al
aminorar la precarga, pueden tener efecto beneficioso en el gasto
cardiaco en tal situación (cap. 13).
Los efectos indirectos de la nitroglicerina consisten en las res-
puestas compensatorias desencadenadas por barorreceptores y
mecanismos hormonales que reaccionan a la disminución de la
presión arterial (fig. 6-7); todo ello suele originar taquicardia y
aumento de la contractilidad cardiaca. Puede ser significativa la
retención de sodio yagua, en particular con nitratos de acción
intermedia o larga; dichas respuestas compensatorias contribu-
yen a la génesis de la tolerancia.
En personas normales sin enfermedad de coronarias, la ni-
troglicerina induce un incremento significativo aunque tran-
sitorio en el flujo coronario total. A diferencia de ello, no hay
pruebas de que aumente el flujo coronario total en personas con
angina por alguna arteriopatía coronaria obstructiva de tipo
ateroesclerótico. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la
redistribución del flujo coronario de las regiones normales, a las
isquémicas, pudiera participar en el efecto terapéutico de las ni-
¡
,I
I
I 196 SECCIÓN IH f ármacos cardiovasculares y renales
I

I
i
I
I
II
A

10 mN 1 J J 1 1 1
B

10 mN 1 r 1 1
K+ NTG
K' NE NE K'

e
10 mln
10mN I fL 1
NE NTG

'"
~

L
10 mln

10mN

1 1
K" Vempamil

FIGURA 1 2·3 Efectos de vasod ilata dores en la contracc ión de segmentos de vena de humanos, estu diados in vitro. A indica las contracciones
inducidas por dos agentes vasoc:onstri ctores, nora drenalina (NE) '1 pot asio (K' ). B indica la relaj aci ón inducida por nitroglicerina (NTG ) a razón de 4
¡.¡mol/l. La relajación es rápida. e se ocupa de la re1iljación inducida por verapamil, a razón de 2.2¡Jmol/L. ~a relajación es más lenta pero más sosteni·
da. (Co n autorizació n de Mlkkel$e n E. And e rsso n KE, Bengn50" B: Effe<:ts ofver8~ mil M d nltroglyc.... in on c()l1troKti~ relponlfl to pOtassi um a nd noudren ali ne in Is.oIated human
p@'rrp ~al v,.;= Acta Pharm",oI To~I(OI 1 978:42:14.)

troglicerinas. Los compuestos en cuestión también ejercen un
efecto inotrópico negativo débil en el corazón, por medio del
óxido nítrico.
1. Otros órganos con músculo liso. En experimentos se ha
demostrado la relajación del músculo liso de bronquios, tubo
digestivo (incluidas las vías biliares) y vías genitourinarias. Las
acciones de los nitratos. por ser breves. rara vez tienen utilidad
cl ínica. Durante decenios recientes se ha vuelto muy difundi do
en algu nos segmentos de la población el consumo de nitrito de
amilo y nitrito de isobutilo (no nitratos) por inhalación como
productos supuestamente afrodisiacos, para obtener placer. Los
nitritos liberan óxido nítrico fácilmente en el tejido eréctil y en el
músculo liso vascular, y activan la guanililciclasa. El incremen to
resultante de cGMP origina desfosforilación de las cadenas li -
geras de miosina y. con ello, relajación (fig . l 2-2). lo cual inten-
sifi ca la erección. Los fá rmacos usados para tratar la disfunci ón
eréctil se exponen en el recuadro: Fármacos usados en el trata-
miento de la disfunción eréctil.
3. Acción en plaquetas. El óxido nít rico liberado de la ni·
troglicerina esti mula la guanil ilciclasa en plaquetas. como lo
hace en el músculo liso. El incremento de cGM P que aparece es
el que causa la disminución de la agregación plaquetaria. Por
desgracia, los datos de estudios prospe<:tivos recien tes han se·
ñalado que no se obtiene beneficio alguno en la supervivencia
cuando se utiliza nitrogllcerina en el infarto agudo del mio·
cardio.
4. Efectos adversos. El ion nitrito reacciona con la hemoglo-
bina (que contiene hierro ferroso) para producir metahemo-
globina (que co nt iene hierro férrico). Esta última tiene muy
poca afinidad por el oxígeno y por ello grandes dosis de ni-
tritos pueden ocasiona r seudocianosis, hipoxia hlstica y muer-
te. Por fortuna. la concentración plasmática de nitritos que es
consecuencia del uso de grandes dosis de nitratos orgánicos e
inorgánicos es demasiado pequeño como para ocasionar me-
lahemoglobinemia importante en el adulto. En lactantes que
aún son amamantados la flora intestinal puede transformar
cantidades importantes de nitrato inorgánico, por ejemplo. en
el agua dulce, en ion nitrito. Además, el nit rito de sodio se uti-
liza para curar carnes; por esta razón puede haber contacto
inadvertido con grandes cantidades de ion nitrito y ocasionar
efectos tóxicos graves.
En fecha recienle se ha identificado una aplicació n terapéu-
tica del efecto del n itrito, por lo demás tóxico. La in toxicación
con cianuro es consecuencia de la formación de complejos del
ion citocromo con el ion cianuro (e N-). El hierro de la meta-
hemoglobina muestra extraordinaria afinidad por CN-; por lo
expuesto. la administración de nitrito sódico (NaNO}) poco
después del contacto con cianuro, regenera el citocromo acti-
vo. La cianometahemoglobina producida puede se r elinlinada
todavía más por la administración endovenosa de riosulfato
sódico (NalSp,); el compuesto mencionado es producto de
la formación del ion tiocianato (SeN-) , que es menos tóxico y
se excreta fácilmente. La metahemoglobinemia, si es excesiva,
puede ser tratada por administración endovenosa de azul de
metüeno; el antldoto mencionado ha sido sustituido por la hi-
droxicobalam ina, forma de vitamina BI2 que muestra enorme
afini dad por el cianuro y lo convierte en otra form a de vitami-
na Blr
Efectos tóxicos y tolerancia
A. Efectos adversos agudos
Los efectos adversos agudos principales de los nitratos orgáni-
cos son extensiones directas de la vasodilatación terapéutica:
hipotensión ortostática, taquicardia y ce falea pulsátil. El glau-
coma, considerado alguna vez como una contraindicación, no
muestra empeoramiento y es posible utilizar los nitratos en
 CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
Fármacos usados en el tratamiento de la disfunción eréctil
Desde hace mucho la disfunción eréctil ha sido una situación
por la que se han realizado Investigaciones (por cientlficos (lfi-
clonados y por profesion ales). Entre las sustancias utilizadas y
por lo común no aceptada s plenamente esti'l la cantárida, irri-
tante de vejiga y uretra, la yohimbina (antagonista n;¡; cap. 10),
1(1 nuez moscada, y mezclas con plomo, arsénico o estricnina.
l os especialistas en fitote rapia se inclinan por sustancias como
el ginseng y la kava .
Estudios cientrficos de tal situación han Indicado que para
que se realice la erección se necesita relajación del musculo liso
no vascular de los cuerpos cavernosos. Dicha relajación permite
la \legada de sangre a presión casi arterial en los senos caverno~
sos y es precisamente la presión con que está dicho líquido la que
causa la erección. la erección fisiológica acaece en reacción a la
liberación de óxido nítrico por nervios no ad renérglcos-no co-
linérgicos (cap. 6), vinculada con descargas parasim páticas. Por
esa razón es necesa rio que esté intacta la Inervación parasimpá-
tica y que sea activa la síntesis de óxido n(trico. (Al parecer acae-
ce un proceso similar en los tejidos eréctiles de la mujer.) Otros
relajantes de músculo liso (como análogos de PGE j o antagonis-
tas a l, si están presentes en concentraciones lo suficientemente
altas, independ ientemente pueden originar relajación cavernosa
suficiente para la erección. Como se destacó en el texto. el óxido
nrtrico activa la guanililciclasa, que aumenta la concentración de
cGM P, y este último mensajero estimula la desfosforilación de las
cadenas ligeras de miosina (fig. 12-2) Yla relajación del músculo
liso. Por todo lo anterior, cualquier fármaco que incrementa las
concentraciones de cGMP puede ser útil en la disfunción eréc-
til si existe inervación normal. El sildenafil incrementa cGMP
presencia de incremento de la p resión intraocular. Sin embar-
go, tales productos están con traindicados en caso de hiperten-
sión intracraneal.
B. Tolerancia
Con el contacto continuo con los nitratos puede surgir toleran-
cia completa en el músculo liso aislado (Iaqu ifilaxia) yel huma-
no intacto se vuelve cada vez más toleran te cuando se utiLizan
preparados de acción larga (por vía oral o transdérmica") o in-
travenosa continua, por un lapso mayor de horas, ininterrum-
pidamente.
El con tacto ininterrumpido a altas concentracio nes de ni-
tratos se observa a veces en la industria química, en particular
con la manufactura de exp losivos. Si es inlensa la co ntamina-
ción del sitio de trabajo con compuestos volátiles de nitratos
o rgánicos, los trabajadores observan que al comenzar. su se-
mana laboral (lu nes), presentan dolor de cabeza y mareo tran-
sitorio (enfermedad del lunes). Después de un día o más los
síntomas desparecen por el desarrollo de tolerancia. Al fina -
lizar la semana, cuando aminora la exposición a las sustancias
químicas, desaparece la tolera ncia y por ello reaparecen los
síntomas cada lunes. Se han señ.alado otros peligros de expo-
sición industrial que incluyen dependencia. No hay datos de
que surja la dependencia física como consecuencia del uso te-
rapéutico de nitratos de acc ión breve contra la angina, incluso
en grandes dosis.
197
al evitar su degradación po r la isoforma 5 de la fosfod iest ~ rasa
(PDE--S). El f:i rmaco ha tenido gran aCeptación en el mercado,
porque puede ser ingerido. Sin embargo, tiene ~scasa o nula uti-
lidad en varones cuya pérdIda de la erección se originó de dal'lo
de la médula espinal u otra lesión de las ramas nerviosas o en
varones que no tienen libido. Además, el sild~n afil potencia la
acción de los nitratos utilizados contra la angina de pechOy se ha
seña lado en varones que reciben los dos fümacos, hipotensión
profunda y unos cuantos infartos del miocardio. Se recomienda
que transcurran como mlnlmo 6 h entre el uso de un nitrato y la
ingestión del slldenafll. Este último producto también afecta la vi-
sión de color y dificulta la discriminación entre el azul y el verde.
Se cuenta con dos inhlbidores de PDE-S, sim il ar@s, tadalafil y
vardenafil.
l os fánnacos comentados se han estudiado, dada la posibili-
dad de usarlos en otros trastornos. l os estudios en seres humanos
indican beneficios netos en algunos pacientes de hipertensión de
arteria pulmonar y algún poSible beneficio en la hipertensión sis-
témica, la fibrosis quística y la hiperplasia prostática benigna. los
estudios precUnicos sugieren que el sildenaflt puede ser útil para
evitar la apoptosis y pa ra la remodelaclón cardiaca después de is-
quemia y reperfusión.
El fá rmaco mas utilizado en varones que no mejoran con el sil-
denafil es el a lprostadil, análogo de PGE j (cap. '8), que puede ser
inyectado directamente en los cuerpos cavernosos o colocado en
la uretra en la forma de una "minicandelilla", sitio del cual difund e
al tejido cavernoso. En este último tejido se puede inyectar fento-
lamina. los fármacos mencionados producen erección en muchos
varones que no reaccionan al sildenafil.
No se conocen en detalle los mecanismos por los cuales
surge la tolerancia. Como comentamos, pudiera ser explicada
parcialmente la toleranda a la nitroglicerina por la disminución
en la liberación de óxido nitrico que es consecuencia de la de·
pleción de los compuestos tiólicos en tejidos. La compensación
sistémica también interviene en la tolerancia del organismo h u-
mano intacto. En el comienzo se produce intensa descarga sim-
pática y después de uno o más días de adm inistrar los nitratos
de larga acción, la retención de sodio yagua puede revertir los
cambios hemodinámicos favorables originados normalmente
por la nitroglicerina.
C. Carcinog@nicidadd@derivados
de nitratos y nitritos
Las nitrosaminas son moléculas pequeñas con una estructura
~-N -N O formadas por la combinación de nitratos y nitritos,
con aminas. Algunas nitrosaminas son carcinógenos potentes
en animales, al parecer por la convers ió n de ellas a derivados
reactivos. No hay prueba de que tales agentes originen cáncer en
seres humanos, pero se advierte una notable correlación estadís-
tica (epidemiológica) entre la incidencia de carcinoma esofágico
y gástrico y el contenido de nitratos de alimentos en algunas cul-
turas. Las nitrosaminas también están presentes en el h umo de
tabaco y de cigarrillos. No hay pruebas de que las dosis pequeñas
de nitratos utilizados en el tratamiento de la angina o riginen ni-
veles corporales notables de nitrosami nas.
198 SECCIÓN lIT Fármacos catdiovascu lares y renal es

Mecanismos del efecto clínico C. Efectos de 105 nitratos en la angina inestable

Los efectos beneflclosos y perjudiciales de la vasodilatadón in-
ducida por nitratos lOe resumen en el cuadro 12-2.
A. Efectos de 105 nitratos en la angina de esfuerzo
Entr!;! los efectos hemOllinámicos btnetlciosos importantes de
1m nitratos estrul la disminución del retorno venoso al corazón y
el decremento resullantc en el volumen intracard iaco. Las d ismi-
nuciones de pres i(~n ur/erial, presIón intraventricular y volumen
ven triculor izquierdo, hacen que aminore la tensión parietal (re-
lación dc l.'lplace) y haya una menor n«esidad de oxigeno por
el mioOlrdlo. En casos raros puede haber incremento parudójico
en la necesidad de oxigeno por el mioca rdio, como consecuencia
de taquicardia relleju excesivR y mayor contractilidad.
La administración de nitrato por vía int racoronaria, endove-
n osa O sublingual siempre amplía el caJibre de Ia.~ arterias corona-
rias epicárdicas de grueso cal ibre, excepto euando están bloquea-
das por aterontas concéntricos. La resistencia arteriolar coronaria
tiende a disminuir, aunque en menor grado. Sin embargo, los
nitratos administrados por las vías sistémicas usuales pueden dis·
minuir el flujo coronario global (y el consumo de oxígeno por el
miocardio), si el gasto cardiaco es menor a causa de disminución
del retorno venoso. El principal mecanismo para aliviar la angi-
na de esfuerzo es la disminución del conswno de oxigeno.
B. Efectos de 105 nitratos en la angina variante
Los nitratos son beneficiosos en sujetos con angina variante al
relajar el músculo liso de las arterias coro narias epicárd icas y
reducir el espasmo de dichas arterias.
CUADRO 12· 2 Efectos beneficiosos y nocivos
de 105 nitratos en el tratamiento de la angina
Efecto Result.do
Efectos beneficiosos posibles
Dism inución del vol umen Disminu ción de las necesidades
ventricular de oxígeno por el miocardio
Disminución de la p resión aneríal
Acortam iento del tIempo de
t!l<pulslÓ n
VasodllatadÓll de arterias Alivio del espasmo de aflerias
coronarias epicárdicas coronarias
Los nitratos también son lltiles en el tratamiento del síndrome
coronario agudo de la angina ines table. pero no se ha dilucida-
do el mecanismo exacto de dichos beneficios. El incremento del
tono de vasos coronarios y de la necesidad de oxigeno por el
miocardio desencadenan angina de reposo en tales enfermos;
por esa razón, los nitratos pueden brindar efectos beneficiosos
~ al dilatar las arterias coro narias epiclrdicas y am inorar simulo
táneamente la necesidad de oxígeno por el miocardio. Cúmo
comentamos, la nitroglicerina también disminuye la agregación
plaquetaria, efecto que puede ser importante en la angina ines-
table.
Uso clínico de los nitratos
En el cuadro 12-3 se incluyen algunas formas de la nitrogliceri-
na y sus congéneres. La presentación sublingual, por lener una
acción que co mienza a muy breve plazo (l a 3 min), es el agente
más utilizado para el tratam iento inmediato de la angina. Dada
la brevedad de su acció n (que no excede de 20 a 30 min), no es
un preparado idóneo para la fase de mantenimiento. El comien-
zo de acción de la nitroglicerina inlravenosa también es rápido
(minutos), pero una vez que se interrumpe el gOleo, hay rever-
sió n rápida de sus efectos hemodinámicos. Por todo lo expuesto.
la aplicación de la nitroglicerina endovenosa en seres humanos
se limita al tratamiento de la angina grave y recurrente de re·
poso. Entre los preparados de absorción lenta de nitroglicerina
están la forma bucal, las ingeribles y algunas transdérmicas. Se
ha demostrado que tales presentacio nes permiten lograr con-
cenlraciones hemáticas por periodos largos, como se destacó, y
ello origina fácil mente 10lerancia.
Los efectos hemodinámicos del dinitrato de isosorbida sub-
lingual o masticable y los nitratos o rgánicos ingeribles (orales)
son semejantes a los de la nitroglicerina usada por la misma vía.
En el cuadro 12-3 se señalan los planes posológicos recomenda-
dos para los preparados de nitratos de larga acción, junto con la
duración de sus efectos. Con la administración transdérmica se
pueden obtener niveles de nitroglicerina en sangre durante 24 h
o más, pero los efectos hemodinámicos completos por lo regular
no persisten más de 6 a 8 h. Por todo lo expuesto, la eficacia
clínica de las formas de nitroglicerina de liberación lenta para la
fase de manteni miento contra la angin a, queda fre nada por
la aparición de tolerancia notable. Por esa razón, hay que cum-
plir con un periodo de 8 h, como mínimo, entre una y otra dosis,
sjn nitratos, para disminuir o evitar la tolerancia.

Mayor flujo CO lateral Mejor riego al miocardio OTROS NITROVASODILATADORES

Disminución de la presión
dia st ól ica d e V<'nTricu lo rzqulerdo
Efeno. nocivos posible,
Taquicardia refleja
Incremento reflejo d e la
contract ilidad
Acortamiento d el t iempo de riego
diastólico po r taquicard ia
isquéml co
El nicorandil es un éster del nitrato de nicotinamida con pro·
Mejoría en el riego piedades dilatadoras de las arterias coronarias normales, pero
subendodrdico
con efectos más complejos en sujetos con angina. Los estudios
clínicos sugieren que am ino ra la precarga y la poscarga. Tam-
bien brinda moderada protección al miocardio, a través del prc-
MayOl necesidad de oxigeno co ndicionamiento, por activación de los conductos cardiacos
por el miocardio
K ATp • En un estudio clínico grande se observó disminución sig-
nificativa en el riesgo relativo de problemas coronarios letales y
no letalts en personas que recibían el fármaco. Se ha aprobado el
empleo del nicorandil en el tratamiento de la angina en Europa
Disminu ción del riego
y rapón y está en fase de revisión para tal objetivo en Estados
coronarlo
Unidos.
 CAP iTULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho 199

CUADRO 12-3 Nitratos y nitritos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho

Dosis Dura d 6n de Ic:ción

Acción breve

Nitroglicerina sublingual 0.15- L2 mg 10-30min

Dinltrato de isosorbida 5ublingual 2.5-5 mg 10-60 min

Nitrito de amilo, Inhalado 0.18-0.1 mi 3-5min

Largllcdón
•
Nitroglicerina, ingerible de acción sostenida 65-1 3 mg durante6 a 8 h 6·8 h

Nitroglicerina, pomada al 2%, t ransdérmiCij 1-1.5 pulgadas cada 4 h 3-6 h

Nitroglicerina buca l de liberación lenta 1-2 mg cada 4 h 3-<; h

Nitroglicerina, parche de liberación lenta, transdérmico 10-25 mg pO' 24 h (un parche al día) 8- IOh

Dlnl t rato de Isosorblda, sublingual 2.5- 10mgpor2h 1.5-2 h

Dlnilralo de Isosorbida, O'al 10-60 mg por 4-{j h

Dinltra to de isosorbida, oral masticable 5-10m g por 2-4h 2-3 h

Mononltrato de Isosorbida, ora l 20mgpor12h 6-10 h

FARMACOS QUE ANTAGONIZAN
LOS CONDUCTOS DE CALCIO
Desde finales del siglo X IX se supo que la entrada de calcio era
necesaria para la contracción de músculo liso y cardiaco. Una
'\'ez identificado el conducto de calcio en las células miocárdicas
se detectaron diversos tipos de conductos de ese ion en tejidos
diferentes (cuadro 12-4) y dicho descubrimiento permitió la ob-
tención de fármacos antagonistas con utilidad clínica. Los anta-
gonistas de que se dispone para usar en el aparato cardiovascu-
lar son exclusivamente antagonistas de conductos de calcio de
tipo L, pero están en estudio intensi\'o OtTOS selectivos, para con-
ductos de calcio de diversa índole, Se piensa que algunos an-
liconvulsivos actúan (cuando menos en parte), al bloquear los
conductos de calcio de las neuronas (cap, 24).
Propiedades químicas y farmacocinética
El verapamil, el primer compuesto clínicamente útil del grupo
de estos fá rmacos, fue fruto de los intentos de si ntetizar análo-
gos más activos de la papaverina, alcaloide vasodilatador pre-
sente en la amapola. Desde esa fecha se ha observado que do-

CUADRO 12-4 Propiedades de algunos conductos reconocidos de calcio, actIvados por voltaje

Nombre Propied.des ele l.

TIpo MI conducto 51tkJ en que está ublc.do corr iente de c.kio Bloquodo por

l Ca, 1.1- Mú sc ulo estriado o liso; neuronas (Ca, IA está Umbral largo, grande y alto Verapamll, DHPs, Cd ~~, co-aga -IIIA
Co\.I.3 el'l la retinil); células endocrinas, hueso

T Ca).I - Corazón, neuronas Umbral breve, pequeño 'J baj o sFTX, f1unarizlna, Nilo, mibefradiP
CiI,3.3

N Ca.),2 Neurooas, espermatozoidei1 Umbral breve '1 alto Zlcon otlda.,l gilbapentina,·
~-GVIA. w-aga-ll A. Cdlo

PlQ Ca,2.1 Neuronas Umbral alto y largo w-CTX-MVlIC, w-aga-IVA

R c.;.3 Neuronas, espermatozoides] Milrcapasos 5NX-482. co-ag a-IIIA

'Anllinglno~ que no se dlst,i~ lMl el mercado.

'Los ti pos d~ conductos vlnculado5 con la actividad fiag elarde espermatozoides p ue-d ~n pertenecer a la variedad Catsper 1-4.
' An algésico 5intéti co de péptidos dej carxol ((ap. 31).
'A9!nte antironvuls/vos (cap. 24).
DHP1, dlhld'op;ridina~ (como la nif~dlpln.a); sFTX. toxlnil slnt~ka d t la arafla t on -,elo; de iI,ena-; M-CTX. tonot oxinas e)t,aldas d~ algunM taracoles mar inos del g~nero Conus;
w-aga- llIA y w-ag.a·IVA, toxln.a, dt la aralia <00 dorso con "l eloJ de ar!N", Agek""", is o,:>erfll; SNX-<t82, toxinas de la tarántula africana. HysrmICrarn giga,.
200 SECClÓN III Fárm acos cardiovasculares y renales

CUADRO 12 ~ S Farmacolog fa clínica de algunos fármacos que bloquean los conducto$ de calcio
Siodl$ponibilidilld
fármaco después ck! IngestiÓII (%) Vida mediill {h} lndicosdones Dos'1$

Dihidropi, idinas

Amlodipioa 65.- 90 30-50 Angina, hipertensi60 5-10 mg ingeridos una vez al día

Feloclipina 15-20 11 -16 Hipertensión, fenómeno S-lO mg ingeridos una vez al d~

de Raynaud

Isradipina 15-25 8 Hipertensión 2.5-10 rng ingeridos una veza l dra

Nicardipina 35 '-4 Al'lgina, hipertel'lsión 20-40 mg il'lgeridos cada 8 h

Nifedlpin a 45-10 4 Ang ina, hipertensión, ) -10 gammas (p.g}/kg por vfa IV;
fer)6meno de Raynaud 2Q-40 mg ingeridos cada 8 h

Nlrnodlp iM
" 1-' Hemorragia Sl.Ibaracnoldea 40 mg ingeridos cada 4 h

Nisoldipir¡a
'" 6-" Hipertensión 20-40 mg Ingeridos una vez al dia

Nitumdipin .. 10-30 5·12 Eo lnvestKJoción 20 mg ingeri dos una o dos veces

al día

Dive rsos

Oiltiazem 40-65 34 Angina, hipertel'lsl6n, 75-1SO gammas !J.tgl/kg por vfa IV;
fenómeno de Raynaud 30-80 mg ingeridos cada (5 h

Ver'apamíl 20·]5 , Angina, hipertensión, 15-10 gammas (¡.Ig)/kg por vla IV;
arritmias, mlgrai'ias 80-160 mg Ingeridos cada 8 h

cenas de agentes de eSlructura diversa poseen la misma acción
farmacológica fundamental (cuadro 12-5). En la figura 12-4
se incluyen tres antagonistas de conductos de calcio, quími-
camente diferentes. La nifedipina fue el prototipo de la familia
de dihidropiridinas de antagonistas de los conductos de calcio;
se han investigado docenas de moléculas de dicha famil ia y en
Estados Unidos han recibido aprobación siete de eUas contra la
angina y otras indicaciones. La nifedipina es el preparado más
estudiado del grupo, pero cabe suponer que las propiedades
de otras dihidropiridinas son similares, salvo que se señale 10
contrario.
Los antagonistas de los conductos de caldo son agentes con
actividad después de ingeridos y se caracterizan por un gran
efecto de "primer paso por el hígado", notable un ión a proteinas

H ' C - oH'\f"CH,

H3C-O
0

1_,,\ f-CH2-CH2-CH2- ~-CH2--CH2 1_,\

CH, -ó 0
CH,

-CH3

C= N
Verapamil

O
NO,

O
Q"
s
-
N - CH2- CH 2- N\
/ CH,

11 11 O CH,
H3C - Q- C C- Q- CH 3 Ij ~ Q- C- CH 3
11
H,C N CH, O
H O
1
Niledipina CH, Dill iazem

FIGURA 12-4 Estructuras qulmlcas de algunos fármacos antagoniSlas de conductos de calcio.

 CAPfTULO 12 Vasodilatadores y tratami<:ntu d<: la angina de pecho
~áticas y metabolismo extenso. El verapamil y el di1tiazem
!1.:nbién se utilizan por vía endovenosa.
Farmacodinámica
A.. Mecanismo de acción
:1 conducto de calcio de tipo L es el tipo predominante en músculo
..:d corazón y de fibra lisa y contiene algunos receptores de fár-
.;=¡¡cos. Está compuesto de subunidades al (la mayor, que forma
~ro), así como a , y y ó. Se ha demostrado que la nifedipina
2
T (¡tras dihidropiridinas se ligan a un sitio en la subun idad al'
~ tanto que el verapamil y el diltiazem al parecer 10 hacen con
-Keptores muy similares pero no idénticos en otra región de la
r ima subunidad. Desde el punto de vista alostérico, la fijación
~ un fármaco a los receptores de verapamil o diltiazem modi-
;ica la fijación de dihidropiridina; las regiones de receptores son
eru-reoselectivas, porque se observan diferencias notables en la
.c:nidad por unión con estereoisómeros, yen la potencia farma-
:.:Hoglca en el caso de enantiómeros de verapamil, diltiazem y
..:cngéneres de nifedipina ópticamente activos.
E! antagonismo de los fármacos mencionados se asemeja al
.:*>queo de los conductos de sodio por parte de anestésicos loca-
.es (caps. 14 y 26) . Los fármacos actúan desde la cara interna de
11 membrana y se fijan con mayor eficacia a conductos abiertos
1" a los inactivos. La fijación del fármaco aminora la frecuencia
Ot abertura en reacción a la despolarización. La consecuencia es
=.na disminución intensa en la corriente de calcio transmembra-
::;¡, que a su vez hace que se produzca relajación duradera en el
=.lisculo liso (fig. 12-3) Y en el músculo cardiaco, con disminu-
~ión de la contractilidad en todo el corazón y decrementos en
~ frecuencia de marcapasos de nudo sinusal y en la velocidad
ie conducción del nudo auriculoventricular.* Algunas neuro-
::ilS poseen conductos de calcio de tipo L, pero su sensibilidad a
¿¡.:hos fármacos es menor, porque los conductos en ellas pasan
:::lenor tiempo en los estados abierto e inactivado.
Los fármacos en cuestión disminuyen las respuestas de múscu-
Jo liso a la penetración de calcio, a través de conductos de calcio
operados por receptores, aunque no con la misma intensidad. El
:.«x¡ueo puede ser revertido parcialmente al incrementar la COll-
.::entración de calcio, si bien no se alcanzan fácilmente las concen-
nciones necesarias de dicho mineral. El bloqueo se puede rever-
tir parcialmente por el uso de fármacos que incrementan el ·flujo
rr.msmembrana de calcio, como los simpaticomiméticos.
Otros tipos de conductos de calcio son menos sensihles al
moqueo por acción de los fármacos de esta categoría (cuadro
12-4). Por consiguiente, dichos fármacos afectan en grado mu -
cho menor a tejidos en que intervienen importantemente otros
tipos de conductos (neuronas y muchas glándulas secretoras),
que los músculos cardiaco y liso.
B. Efectos en órganos y sistemas
1. Músculo liso. Muchos tipos de músculo liso dependen de la
penetración de calcio transmembrana para mostrar tono en repn-
'.-\.lgunas dihidropiridinas en dosis muy pequeñas y en algunas circunstancias
;;::tensifkan la penetración de calcio. Algunas de ella¡;, especiales, como Bay K
.i644, en realidad incrementan la penetración de dicho ion en todos los rangos
de sus dosis.
201
so y respuestas contráctiles normales. Las células son relajadas
por los antagonistas de los conductos (fig. 12-3). El músculo liso
de vasos al parecer es el más sensible, pero se puede identificar
relajación similar en músculo liso de bronquiolos, tubo digesti-
vo y útero. En el árbol vascnlar, las arteriolas al par~ct:r son más
sensibles que las venas; la hipotensión ortostática no constituye
una reacción adversa común. La presión arterial uisrninuye CUl!
todos los antagonistas de los conductos de calcio. Las mujeres
pueden ser más sensibles que los varones a la acción h ipotensora
del diltiazem. La disminución de la resistencia vascular perifé-
rica es un mecanismo por el cual los fármacos de esta categoría
pueden ser benetlciosos en el caso de la angina de esfuerw. Se
ha demostrado, en sujetos con angina variante, disminución del
tono de las arterias coronarias.
Entre los antagonistas de conductos de calcio existen impor-
tantes diferencias en la selectividad por vasos. En términos ge-
nerales, las dihidropiridinas tienen una proporción de efectos
en músculo liso vascular, en relación con los efectos cardiacos,
mayor que el diltiazem y el verapamil. Además, ellas pueden di-
ferir en su potencia en diferentes lechos vasculares. Por ejemplo,
se ha dicho que nimodipina es particularmente selectiva por los
vasos cerebrales. Las diferencias mencionadas al parecer se de-
ben a variantes de "empalme" en la estructura de la subunidad
del conducto al .
2. Miocardio. El músculo cardiaco depende en gran medida de
la entrada de calcio en las células para 511 función normal. La ge-
neración de impulsos en el nudo sinoauricular y la conducción
en el nudo auriculoventricular (los llamados potenciales de acción
de respuesta lenta o dependientes de calcio) pueden disminuir
o quedar bloqueados del todo, con los antagonistas de los con -
ductos de calcio. El acoplamiento de excitación/contracción de
todas las células miocárdicas necesita de la entrada de calcio en
ellos de tal forma que los fármacos en cuestión disminuyen la
contractilidad del corazón por un mecanismo que depende de
la dosis. En algunos casos puede disminuir el gasto cardiaco; tal
reducción de la función mecánica del corazón es otro mecanis-
mo por el cual los antagonistas de los conductos de calcio dismi-
nuyen la necesidad de oxígeno en sujetos con angina.
Diferencias importantes entre los antagonistas activos de con-
ductos de calcio provienen de los detalles de sus interacciones
con conductos de iones del corazón y, como se destacó, de sus
diferencias relativas en músculo liso y células miocárdicas. El
bloqueo del conducto de sodio es peC¡llcíio con el verapamil y
todavía menor con el diltiazem. Es insignificante en el caso de la
nifedipina y otras dihidropiridioas. El verapamil y el dilLiazem
interactúan cinéticamenle con el receptor del conducto de cal-
cio en tlUa forma distinta de como 10 hacen las dihidrnpiridinas;
bloquean taquicardias en células que dependen de calcio, por
ejemplo, el nudu auriculovenLricular, en forma más selectiva que
las dihidropiridinas (consúlLese el capítulo 14, si se desean deta-
lles adicionales). Por otra parte, al parear 1" dihidropiri(H'r"Ias
bloquean los conductos de calcio del músculo liso en concentm -
ciones menores de las necesarim; para producir electos cardiacos
significativos; por tal razón, originan depr~~iún del corazón en
grado menor de como lo hace el verapamil o el diltiazem.
3. Músculo estriado. Los antagonistas de conductos de cal-
cio no deprimen la acción delmúsculu esLriado, porql.l.e ello~
utilizan "fondos comunes" intracelulares de calcio para man -
tener el acoplamiento excitación/contracción , y no requieren
en grado importante la penetración de calcio a través de la
membrana.
202 SECCIÓN III Fármacos cardiovasculares y renales
4. Vasoespasmo e Infarto cerebrales después de hemorra~
9;0 suburacnoidea. La nimodipina, miembro del grupo de las
JihiJropiridinas. que son an ragonista~ de los conductos de cal-
cio, m uestra lIotable afinidad por Io.~ vasos cerebrales y al parecer
amínora la morbilid¡¡d después de hemorrAgiA subaracnoidea. En
Estado$ Unidos re¡;ibió aprobución pan\ Sll uso en sujetos que
h ~bían tenido Wl acadente cerehrovasculnr hemorrágico. pero
en fecha reci~nte fue retirada del mcrrndo. Dicho fárm aco posee
efectcs similares y St utiliza por goteo endovenoso y dentro de ar-
terillS cerebrales para evitar el vaSQespasmo cerebral que surge con
el lll'cidentc ..:erebrovascular. También el verapamil, a pesar de que
no po~e vascsdectividaó, se ha utilizado por III YÍ!! endoarterial en
el ncddentc ¡;erebrovJ.5cular. Algunos datos sugieren que los an-
tagonistas de los condlll1os de calcio también pueden d isminuir el
dai'lU cerebral despu ~s de un accidente trombocmbólico.
$. Otros .f.cros. Los antagon istlls de conductos de calcio in-
te rfieren en grado m.inimo en el acoplam iento de estimulo/se-
creción en glándulas y terminaciones nerviOSlls, por dife rencias
Cllt re el tipo de conducto de dicho ion y la sen sibilidad, en dife-
rentes tejidos. Se ha demostrado que el vcrapamil inhibe la libe-
ración de insulina en seres humanos. pero para ese fi n las dosis
necesarias son mayores que las que se utilizan en el tratamiento
de la angína de pecho.
Un cúmulo importante de da tos sugiere que los antagonis-
tas de cond uctos de calcio pueden interferir en la agregación
plaquetaria in vi/ro y evitar o aplacar la generació n de lesiones
ateromatosas en animales. Los estudios en seres humanos no
han definido su participació n en la coagulación de la sangre y
la ateroesclerosis.
El verapamil, según algunos estudios, bloquea la P-glucopro-
teina encargada del transporte de muchos fármacos "exógenos",
fuera de las células cancerosas (y de otros tipos) (cap. 1); al parecer
otros antagonistas de conductos de calcio gen eran un efecto simi-
lar. si bien dicha acción no es estereoespecífica. Se ha demostrado
que el verapamil o rigina reversió n parcial de la resistencia de cé-
lulas neoplásicas a muchos quim ioterápicos, in vi/ro. Algunos re-
sultados en seres humanos sugieren efectos similares (cap. 54). La
investigación en animales sugiere que en los seres humanos posi·
blemente los antagonistas de calcio sean útiles en el tratamiento
de la osteoporosis, trastornos de la fecundidad y anticoncepción
en '~.l1"ones. modulació n inmunitaria e incluso esquistosomiasis.
Efectos tóxicos
Los efectos tóxicos más importantes señalados con los antago-
n istas de cond uctos de calcio constituyen extensiones d irectas
de su acción terapéutica. La inh ibición excesiva de la entrada de
calcio puede originar depresión grave de la fundón cardiaca que
incluye paro de! corazón. bradicard ia, bloqueo auriculoven tri-
cular e insuficiencia cardiaca; los efectos mencionado s han sido
raros en el uso clínico.
Estudios retrospectivos de casos y testigos señalaron que la
nifedipina de acción inmediata agravaba el peligro de infarto de
miocardio en sujetos hipertensos. Los antagonistas de liberación
lenta y acción larga de conductos de calcio y vasoselectivos sue-
len ser tolerados satisfactoriamente. Sin embargo. según algu-
nos señalamientos, las dihidropiridinas, en comparación con los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE),
agravan el peligro de trastornos cardiacos adversos en sujetos con
h ipertensión, con diabetes o sin ella. Los resultados en cuestión
sugieren que los antagonistas de conductos de calcio de acción
relativamente breve tienen la posibilidad de agravar el peligro de
problemas cardiacos adversos yes mejor no usarlos. Los sujeto!'
que reciben fá rmacos antagonistas ~ son más sensibles a los efec-
tos cardiodepresores de los antagonistas mencionados. Entre los
efectos tóxicos de poca monta (molestos pero que no obligan a
interrumpir la administración de fá rmacos) están hiperemia fa-
cial. mareos. náuseas. estreñimiento y edema periférico. EJ estre-
~imiento es particularmente frecuente con el verapamil.
Mecanismos de efectos clínicos
Los antagonistas de conductos de calcio d isminuyen la potencia
contráctil del miocardio y con ello aminoran las necesidades de
oxigeno de esa capa m uscular. El bloqueo que ellos o riginan en
el músculo liso de arterias amin ora la presión arterial e intraven-
tricu lar. Algunos de los medicamentos de esta categoría (como
verapamil o d iltiazem) también ejercen un efecto an tiadrenér-
gico inespecífi co, que pudiera contribuir a la vasodilatación
periférica. Como consecuencia de todos los efectos en cuestión
dism inuye la tensión parietal de ventriculo izquierdo, que a su
vez aminora las necesidades de oxígeno por el miocardio. La
lentificación de la frecuencia cardiaca con el uso de verapamil o
diltiazem disminuye todavla más las necesidades de oxígeno del
miocard io. Los fármacos que bloquean los conductos de calcio
también alivian y evitan el espasmo focal de arterias coro narias,
que illterviene en la angin a variante. Por tal motivo, el empleo
de dichos agentes ha surgido como e! tratamiento profiláctico
más eficaz contra esta fo rma de angina de pecho.
Los tejidos de nudos sinoauricular y auriculoventricular com-
puestos predo minantemente de células de respuesta lenta y que
dependen de cald o, son afectados en grado extraordinario por d
verapamil. en grado moderado por el diltiazem yen mucha menor
magnitud por las dihidropiridinas. Por 10 expuesto, el verapamil
y el diltiazem disminuyen la conducción del nudo auriculoven-
tricular y son efi caces para tra tar la taquicard ia supraventricu-
lar de reenlrada, y amino rar las resp uestas ventriculares en la
fibrilació n o el flúter auriculares. La n ifedipina no tiene efecto
alguno en la conducción au riculoventrkular. El antagonismo
simpático inespecífico es más nota ble con el diltiazem y lo es en
grado menor con el verapamil. Al parecer la nifed ipina carece de
dicho efecto. Por todo lo expuesto. la taquicardia refleja notable
en reacción a la hipotensión se observa con mayor frecuencia
con la nifedipi na y en menor grado con el d iltiazem y el verapa~
mil. El médico debe considerar las diferencias mencionadas en
los efectos fa rmacológícos al escoger fármacos que bloquean los
conductos de calcio, para tratar la angina de pecho.
Usos clínicos de antagonistas
de conductos de calcio
Además de la angina tienen eficacia probada en la hipertensión
(cap. 11) y en las taqu iarritmias supraventriculares (cap. 14) los
antagonistas de conductos de calcio. Su eficacia es moderada en
otros trastornos que incluyen m iocardiopat fa hipertrófica, mi-
graña y fenómeno de Raynaud. La nifedipina p resenta eficacia
moderada en el parto prematu ro, pero es más tóxica y no tiene la
m isma eficacia que el atosivan, un antagon ista de oxitocina aún
en fase de investigación (cap. 17) .
En el cuadro l 2-5 se incluyen las propiedades farmacocinéti-
cas de los compuestos de esta categoría. La selecciÓn de un agente
particular que bloquea los conductos de calcio debe h acerse con
 CAPiTULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
d conocimiento de sus posibles efectos adversos específicos y tam-
Dién de sus propiedades farmacológicas. La nifedipina no dismi-
nuye la conducción auriculoventricular y, por tal razón, puede
utilizarse con mayor seguridad que e! verapamil o e! diltiazem en
vresencia de anomalías de la conducción auriculoventricular. La
~ombinación de verapamil o diltiazem con antagonistas ~ puede
originar bloqueo auriculoventricular y depresión de la función
ventricular. En caso de insuficiencia cardiaca manifiesta, lodos
los antagonistas de esta categoría pueden empeorar todavía la
insuficiencia, como consecuencia de su efecto inotrópico negati-
\"0. Sin embargo, la amlodipina no incrementa la mortalidad de
'illjetos con la insuficiencia comentada por disfunción sistólica
no isquémica de ventrículo izquierdo y puede utilizarse en for-
ma innocua en tales enfermos.
En personas con disminución relativamente pequeña de la
presión arteriallas dihidropiridinas pueden disminuirla todavía
más, con efectos nocivos. El verapamil y e! diltiazem al pare-
cer gene ran menor hipotensión y pueden ser tolerados mejor
en tales circunstancias. En individuos con e! antecedente de
taquicardia, flúter y fibrilación auriculares, verapamil y diltia-
zem brindan ventajas netas por sus efectos antiarrítmicos. En
e! paciente que recibe digitálicos habrá que utilizar con cautela el
\·erapamil, porque puede incrementar las concentraciones san-
guíneas de digoxina por medio de interacción farmacocinética.
Con e! diltiazem y la nifedipina se han demostrado incrementos
en e! nivel de digoxina en sangre, pero tales interacciones son
menos frecuentes que con el verapamil.
En personas con angina inestable los antagonistas de con-
ductos de calcio de liberación inmediata y acción breve pueden
agravar el peligro de problemas cardiacos adversos y en conse-
cuencia, están contraindicados (consultar Efectos tóxicos y to-
lerancia en párrafos anteriores) . Sin embargo, en suj etos con
infarto sin onda Q el diltiazem disminuye la frecuencia de angi-
na después de tal problema y puede utilizarse.
BLOQUEADORES BETA
Los agentes que bloquean los adrenorreceptores ~ , a pesar de
no ser vasodilatadores (con la excepción posible de! nebivolol)
(cap. 10), son extraordinariamente útiles en el tratamiento de
la angina de esfuerzo. Los efectos beneficiosos de esta categoría
de fármacos dependen más bien de sus efectos hemodinámicos,
es decir, disminuciones de la frecuencia cardiaca, de la presión
arterial y de la contractilidad, que a su vez amínoran las nece-
sidades de oxígeno por el miocardio, en el reposo y durante el
ejercicio. La disminución de la frecuencia cardiaca se acompaña
también de incremento en el tiempo de riego (perfusión) dias-
tólico, lo cual puede mejorar el riego coronario. Sin embargo, la
reducción de la frecue ncia cardiaca y la disminución de la pre-
sión arterial y como consecuencia la reducción del consumo de
oxígeno por el miocardio, al parecer constituyen los Inecanis-
mos más importantes para alivio de la angina y mejoría de la
tolerancia al ejercicio. Los antagonistas beta también pueden ser
útiles para tratar la isquemia asintomática o "ambulatoria". El
trastorno en cuestión no origina dolor, aunque suele ser detec-
tado por la aparición de los típicos signos electrocardiográficos
de isquemia. La administración a largo plazo de un bloqueador
beta acorta el "tiempo total de isquemia" al día. Los bloquea-
dores beta aminoran la mortalidad de personas con infarto re-
ciente de! miocardio, y prolongan la supervivencia y evitan el
accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos. Los datos de
203
estudios con asignación al azar en individuos con angina estable
han señalado mejores resultados y mejoría sintomática con los
antagonistas beta, en comparación de los antagonistas de con-
ductos de calcio.
Entre los efectos adversos de los hloqueadores beta en la an-
gina están incremento del volumen telediastólico y del tiempo
de expulsión, y ambos tienden a aumentar las necesidadr;-s dr;-
oxígeno del miocardio. Los efectos nocivos comentados de los
agentes señalados pueden ser ~neutralizados" por el empleo
concomitante de nitratos. como describiremos adelmte.
Las contraindicaciones para utilizar los antagonistas ~ son
asma y otros cuadros de broncoespasmo. bradicardia grave, blo-
queo auriculoventricular, síndrome de bradicardia-taquicardia
e insuficiencia grave e inestable del ventrículo izquierdo. Entre
las complicaciones posibles están fatiga, menor tolerancia al
ejercicio, insomnio, sueños de contenido desagradable, empeu-
ramiento de la claudicación y disfunción eréctil.
NUEVOS A NTIANGINOSOS
Ante la elevada prevalencia de angina no ha cesado la búsque-
da de nuevos fármacos para combatirla. Algunos de los pro-
ductos o grupos de medicamentos en estudio se incluyen en el
cuadro 12-6.
Los moduladores metabólicos (como la trimetazidina) han
sido llamados inhibidores pFOX debido a que anulan par-
cialmente la vía de oxidación de ácidos grasos en el miocardio.
El metabolismo cambia hacia la oxidación de ácidos grasos en
el miocardio isquémico y por ello aumenta la necesidad de oxí-
geno por unidad de ATP producido. La inhibición parcial de la
enzima necesaria para la oxidación de ácidos grasos (3-cetoacil-
tiolasa de cadena larga, LC-3KAT) al parecer mejora el estado
metabólico del tejido isquémico. Inicialmente se incluyó a la
ranolazina dentro de este grupo de fá rmacos, pero en la actuali-
dad se piensa que su mecanismo principal de acción terapéutica
comprende disminución de la contractilidad; dicha acción es
consecuencia del bloqueo de la corriente de sodio tardía que
CUAD RO 1 2-6 Fármacos o grupos medicamentosos
en investigación para utilizar en angina
Fárma co$
Moduladores metabólicos como la trimetazidina o la ranolazina
Agentes bradicárdicos directos como la ivabradina
Activadores del conducto de potasio como el nicorandil
Inhlbidores de Rh<H:inasa como fasudil
Facilitadores de la proterna cinasa G, como detanonoato
Sulfonllureas, como la gllbenclamida
Tiazolidinedionas
Inhibidores de vasopeptidasiI
Donantes de óxido nitrico como l-arg inin a
Capsaidna
Amilorida
 204 SECCIÓN 111 Fármacos cardiova.sculares y renall$
facilita la penetración de calcio por medio del cambiador de
~odjo/cakio (cap. 13). En Estados Unidos se ha aprobado el uso
de In ranotarlna .:ontra la angina.
Los llamados fál'maco~ bfl\dicárdicos, que son antagonistas
del conduelo de sodio ' reo n selectividad relativa (como la iva-
brndln n). lentiAcan la frecuencia cardiaca al inhibi r los condue-
Los Je sodio activados por hlperpolarización, en el nudo sinoau -
_ FARMACOLOGíA CLíNICA DE LOS ANTIANGINOSOS -
l.a callsa más frecuenle de la angina de pecho es el ataque ale-
roesclerótico de las coronarias (CAD. cQrotlary artery disease) y
por tal razón , el tratamiento debe dirigirse a las causas primarias
de dicha situación y tambi én a los sínto mas inmediatos de la
angina. Además de disminuir la necesidad de medidas alltian -
ginosas se ha demostrado que el tratamiento primario en cues-
tión disminuye problemas card iacos mayores como el infarto
del miocard io.
El tra tamiento de primera línea de CAD depende de las mo-
dHicaciones de los fa ctores de riesgo como tabaq uismo, hiper-
tensión (cap. 11), hiperlipidemia (cap. 35), obesidad y depresión
clínica. Además, son muy importantes los fár macos antiplaque-
ta rios (cap. 34).
La farmacoterapia específica para evitar el infarto del mio-
cardio y la muerte incluye agentes antiplaquetarios (ácido ace-
tilsaücüico y dopidogrel) y los hipolipemiantes, en particular,
las esta tinas. Se ha demostrado que la administración intensiva
de estos últimos disminuye la incidencia y gravedad de la isque-
mia en individuos durante las pruebas de esfuerzo y también la
incidencia de problemas cardiacos (incluidos infarto y muerte)
en investigaciones clínicas. Los inhibidores de enzima converti-
do ra de angiotensina (ACE) también dismin uyen el peligro de
problemas card iacos adversos en sujetos expuestos a un riesgo
grande de presentar CAD, aunque no se ha demostrado inde-
fectiblemente que ejerzan efectos antianginosos. En individuos
con angina inestable e infarto del miocardio con elevación del
segmento ST se recomiendan medidas intensivas que compren-
den endoprótesis en coronarias, fá rmacos an tilípidos, heparina
y agentes antiplaquetarios.
El tra tamiento de la angina establecida y otras manifestacio-
nes de la isquemia del miocardio comprende las medidas co-
rrectoras mencionadas y otras para evitar o corregir síntomas. El
tratamiento sintomático se basa en disminución de la necesidad
de oxigeno por el miocardio y mejoría de la corriente coronaria
que llegue al miocardio potencialmente isquémico, para restau-
rar el equilibrio entre el apo rte y la necesidad de oxigeno por
d icha capa muscular.
Angina de esfuerzo
Muchos estudios han demostrado que los nitra tos, los antago-
n istas de conductos de calcio y los antagonistas 13 p rolongan el
lapso que media hasta eJ comienzo de la angina, y la depresión
del segmento ST, du ra nte p ruebas con banda sin fm en pacien-
tes de angina de esfuerzo (fig. 12-5). Incrementa la tolerancia al
ejercido, pero por lo común no hay cambios en el u umbral~ en que
surge angina, es decir, el producto de frecuencia/tensión en el
que aparecen los síntomas.
En la fase de mantenimiento en el tra tamiento de la angina
estable y crón ica pueden seleccionarse fármacos como n itra tos
ricular. No se han señalado otros efectos hemodinámicos impor-
tantes. Al parecer la ivabradina disminuye los ataques anginosos
con eficacia semejante a la de los antagonistas de conductos de
calcio y los antagonistas p. Una ventaja de dicho fármaco es que
no posee efecto alguno en el músculo liso del tubo d igestivo}'
d e bronquios y se espera que en un futu ro lo apruebe la FDA en
Estados Unidos.
- - -- - - --
de larga acción, agentes antagonistas de conduclos de calcio o
antagonistas p;el mejor fá rmaco seleccionado depende de la res-
puesta de cada enfermo. En sujetos hipertensos pudiera bastar
un solo fármaco que incluya antagonistas de liberación lenta o
de larga acción de conductos de calcio o antago nistas Il En indi -
vid uos normotensos pueden ser úti les los nitratos de larga
acción. Se ha demostrado que la combi.naciÓn de un bloqueador
p con otro antago nista de conductos de calcio (como propa-
nolol y nifedipina) o dos antagonistas de conductos de calcio
dife rentes (nifedipina y verapamil) son más eficaces que los fár-
macos individuales solos. Si no es adecuada la respuesta a un
fármaco solo habrá que agregar otro de una clase d iferente para
llevar al máximo la disminuciÓn beneficiosa del trabaj o del cora-
zón y al mismo tiempo llevar a nivel mínimo los efectos adversos
(cuadro 12-7). En algunos pacientes se necesitan compuestos de
los Lees grupos de fármacos.
Los métodos primarios para la recuperación a corto plazo
de la corriente coronaria y para mejorar el aporte de oxígeno al
miocardio son los de revascularización qu irúrgica (colocación
de un injerto por derivación en arteria coronaria (CABGi co-
ronary artery bypass grafting) y la revascuJarización a través de
catéte r (como la intelVención coronaria percutánea [PCl;percu-
taneous coronary intervention j).
g 175
•
fu
x
• Control
~ 125 • 120 mgfdra
• 240 mg/dia
• 360 mgfdra
75 +1~~~~~~~~~~
O 100 200 300 400
TIempo en la banda sin fin (s)
FIGURA 12-5 Efectos del diftiazem en el doble producto (frectlen-
cla cardiaca x tensión sistólica) en un grupo de 20 personas con angi na
de esfuerzo. En un estudio doble ciego en que se utilizó el protocolo
habitual. se sometió a las personas a la prueba de banda sin fin durante
el tratamiento con placebo y tres dosis del fármaco. A los 180 segun-
dos del ejercicio se registraron la frecuencia cardiaca (HR) y la tensIón
sistóliu (SP) (puntos medios de las lineas) y también en el momento
de comienzo de los slntomas anginosos (puntos situados más a la
derecha). Hay que destacar que la farma coterapia disminuyó el doble
producto en todos los momentos del ejercicio y prolongó el lapso
hasta la aparición de los slntomas. (Con autorizació n de Lindenberg SS yco l.:
fffk!cy and l<lfety of Incre<nenul doses of d lltla2em fQr 1M trNt~nt of ~ n\liNl.
J Am CoIl ú..dioI1983:2: 1129. Us.Jda «IfI autorlzadoo del Ame,lQ n (olk;ge 01
CardiologyJ
 CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
CUADRO 12·7 Efectos de los nitratos solos y juntos con antagonistas Po antagonistas
de conductos de calcio en angina de pecho
a.ta-antagonls~ o antagonlst.. de
Nitratos $010$ conductos d. catdo
Frecuencia cardiaca I",rf;'mf'nro reflejo' Disminución
PrE!$ión arterial msminución Disminución
Volumen telediastóllco DisminuCión Incremento
Contractilidad Incremento reflejo' Disminució n
Tiempo de exp ulsl6n Disminución' Incfemenro
-Aefl~jo ba ,~eplOl.
Nota: Loset'e<tCtS ,dver50s se se l\;l lan en C\J r51~ai .
Angina vasoespástica
Los nitratos y los antagonistas de conduclos de calcio son fárma-
cos eficaces para aliviar y evitar episodios isquémicos en indivi-
duos con angina variante. En 70% de los pacientes, en promedio,
tratados con ambos tipos de medicamentos, quedan totalmente
abolidos los ataques anginosos; en otro 20% se observa dismi -
nución extraordinaria de la frecuencia de los episodios de ese
tipo. El mecan ismo principal de dicha reacción beneficiosa es
la prevención del espasmo d e arterias coronarias (con lesiones
ateroesclefÓticas fijas o sin ellas en d ichos vasos). Al parecer tie-
nen la misma eficacia todos los antagonistas de conductos de
calcio de que se d ispone, y la selección de un medicamento par-
ticular dependerá de cada paciente. La revascularización qui-
rúrgica y la angioplastia no están indicadas en individuos con
angina variante.
Angina inestable y sindromes
coronarlos agudos
En personas con angina inestable y episodios isquémicos recu-
rrentes d urante el reposo. el mecanismo principal es la forma -
ción de un trombo no oclusivo, con ab undantes plaquetas, en
forma repetitiva. Está indicada la admin istración intensiva de
antiplaquetarios, como la combinación de ácido acetilsalicílico
y dopidogrel. También en muchos pacientes conviene el uso de
heparina endove nosa o heparina de bajo peso molecular por vía
subcutánea.
Si se necesita la colocación percután ea de una endoprótesis
en co ronarias h abrá que agregar inhibidores d e la glucop ro-
tein a llb/lIla como el abciximab. Además, también hay que
pensar en la adm inislración de nitroglicerin a y antagon i stas~;
en casos resistentes al tratamiento se agregan antagon istas de
los conductos de calcio, en aquellos casos en que no h3:Y alivio
de la isquemia del miocardio. Tam bién habrá que emprender
la administración de hipolipemiantes prima rios e inhibidores
de ACE.
205
Combinación de nitratos, Pel.· .n'-gonistas o
antllgon6sta5 d. conductos de QlCto
Dismlnudón
DIsmiálld6n
Ninguno o disminu<:ion
Ninguno
Ninguno
TRATAMIENTO DE ARTERIOPATíA
PERIF~RICA y CLAUDICACiÓN
INTERMITENTE
La ateroesclerosis puede originar isquemia de músculos perifé-
ricos. de la misma forma en que la arteriopatia coronaria origi-
na isquemia del corazón. En el músculo estriado aparece dolor
(claudicación) en particular en las extremidades pélvicas duran-
te el ejercicio, y desaparece con el reposo. La claudicación no es
letal de inmediato, pero la arteriopatía periférica se acompaña
de mayor mortalidad, limita gravemente la tolerancia al ejerci-
cio y puede acompañarse de úlceras isquémicas crónicas y sus-
ceptibilidad a la infección.
La claudicación intermitente es consecuencia de la obstrucción
de la corriente sanguínea por ateromas en arterias de grueso y me-
d iano calibres. El tratamiento se orienta más bien a la reversión o
el control de la ateroesclerosis y obliga a la medición y al control de
la hiperlipidemia (cap. 35), la hipertensión (cap. 11 ) y la obesidad;
interrupción del tabaquismo y control de la diabetes, si la hay. Se
obtienen beneficios netos con la fisioterapia y el entrenamiento
ergométrico. Los vasodilatadores corrientes no son beneficio sos
porque por lo común muestran d ilatación en el reposo los vasos
en sentido distal a las lesiones obstructivas. A menudo se recurre
a los antiplaquetarios como el ácido acetilsalidlico o el clopido-
grel para evitar la coagulación en la región de las placas. En el caso
de arteriopatía periférica se utilizan de manera casi exclusiva dos
medicamentos. Según expertos, la pentoxifilina, derivado xantl-
nica, actúa al dismin uir la viscosidad de la sangre de modo que
pueda fluir con mayor facilidad en áreas con obstrucción parcial.
El cilostazol, un inhibidor de tipo 3 de fosfodiesterasa (PDD),
actúa por un mecanismo prácticamente no conocido, pero
puede tener efectos anti plaquetarios y vasodilatadores selectivos.
Los dos fármacos incrementan la tolera ncia al ejercicio en sujetos
con claudicación intensa. La angioplastia percutánea con colo-
cación de endo prótesis suele ser efi caz en personas con signos y
síntomas de isquemia médicamente rebeldes.
 oua5¡xo ap pOP!SaXiU 0lllÁnu/wS!p OJOlp.lOJ opUanXi.lj 01 ap U9POJ!}/¡ual oJ :.ID/nJ/JnlX)U!S SrnDdoJ.lDW /ap (/DlU<Jw¡J<K1)(a aw¡ In) iOp¡q/'lUl :OU!PDJqollJ -
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JO,(ow oXJd un sa uPJ'JO ap u9pwnp ns O.lad 'ou/u'!l6o.lJ!u 01 {) iluolawas ,(nUJ :OP!qJOfOSI ap OlOJl/U!Jl '
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O!PJI!)O!Ul I~ Jod oua6Jxoap
pepISa);¡u el elOUIWI! - lepalJI!
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lap uQ!:mUjWS!p uD) 'Ii!JI!IPJI!'
epu~IDalJ i!J ap U9p m!l!lual
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u9zeJO) la ua ll¡pJ\!l Olpas
ap a¡ua!JJo) el ilq14U! eU!Z"'IOU~ ,
SOSH31\1<l
W?Z\!JOl
I"P seJq!j sel U~ SOI)npuO)
SOl ua anb opeJ6 Jo~ew ua
'S05Ii'" U~ 1 odJI ap 0PleJ ap (eUIPlJldoJp!4!P
so\:)npUO) SOI;¡P oanbol8 eun) eu!dI~J!N '
u9teJO) ~ $ose... u;¡ 1 od~
ap 0Plv,) ~p sopnpuo) 501 ap waarll!P
Oflll~ I"'S ou OwSiU05elU .... 'l!wedeJ;¡j\ _
01)1'9') 30 SOl.JnONO ) S01;1<l SV1SINOgV1NV
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 C APITULO 12 Vasodilatado res y tratamien to d e la angina de pech o 207

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P. R
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N. T.
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N. .
E .S. . .
D. .
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S. P. .O. .
N. '..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . ~~' \ \

NITRATOS Y NITRITOS Nlfedipina

Vía oral: d.p$u1u de 10 y:W mg
~
Nitrito de amilo VIII oral, liberación extendida: comprimidos de 30, 60 Y90 mg
Para lnhalar: cáp$u1as con 0.3 001
Nlsoldiplna
Dinitrato de IS050rbida Via oral, li~radón utendida: comprlmldos de 11.5, 17, 25.S r 34 mg
Vl~ oral: co mprimidos de 5, 10, 20, 30 Y 40 nlg: com prim idos mastica-
Verapamil
bies de 5 y 10 mg
Via oral: comprlmldoo de 40, 6{) Y 120 lllg
Vía oral, liberación sostenida: comprimidos r cáp6u1rui de 40 mg Via oml, liberación extendida; oompriml~ o cápsulas de 100, 1211, 180.
Via sublingual.: labletu $ublinguales de 2.5 y S mg
240 m,
Mononitrato de isosorblda Vis panmtern l: 2.5 mg{ml para inyecctó n
Vla or¿[: comprimidos de 10 y 20 mg; liberad6n extendida, comprim i-
dos de 30, 60 Y 120 mg
NitrogllcHina BLOQUEADORES BETA
Sublingual o bucal; comprim idos de 03, 0.4 Y 0.6 rng; 3Crosol 0.4 mg
por dosimetro Véase el capitulo 10.
Vla oml, liberadón sostenida: cápsulas dt 2.5, 6.5y 9 rog
Vía parenteral: 5 rngfml para administradón IV; solución con 100, 200 o
400 gammas (¡Lg)/m! en solución g1ucosa.d.a para gOleo endovenoso MODIFICADORES DEL METABOLISMO
Parches transdérmkOIi: para liberación, con velocidad de 0.1, 0.2, 0.3.
0.4,0.6 o 0.8 mglhora.
bnolazll'lil
Pomada tópica: pomada oon 20 mg{ml (25 o 5 mm de la pomada con·
Vía oral: comprimidoo de SOO y I 000 mg de liberación extendida.
tienen unos 15 mg de nitroglicerina)

FARMACOS CONTRA LA DISFUNCIÓN

ANTAGONISTAS DE CONDUCTOS ER~CTlL
DE CALCIO SUdenafil
VIa oral: oomprimidO$ de 20 (aprobado para utilÍ2arcn hipertens.ión de
Amlodlplna
arteria pulmonar), 25, 50 Y 100 rog
Vía oral, comprimidos de 25. 5 Y 10 m g
Clevldip lna
Tadalafll
Via oral: comprimidos de 2.5. 5, 10 Y20 mg
Vla parmteral.: 0.5 m glrnl pa ra goteo IV
V. rd t nafll
Dlttiazem
VIa oral: comprimidos de 2.5, 5,1 0 Y20 mg
Vla oral: comprimidos de 30, 60, 90 Y120 rug
Vla oral, liberación sostenida, cápsulas y comprimidos de 60, 90. 120,
180,240,300, 360 Y 420 mg
VIa parenteral, 5 mglm~ para inyección FÁRMACOS CONTRA ARTERIOPATiA
~odlplna PERIF~RICA
Vla oral, liberación extendida: <::ompri midos de 2.5, S Y 10 mg
Cilo$tazol
Isradip lna
VIa oral: comprimido$ de 50 y 100 rng
Vla oral: cápsul as de 2.5 y S mg
Vía oral, liberación controlada: comprimidos de 5 y JO mg Pentoxifllina
Vla oral: comprimidos de liberación extendida o controlada,
Nicardiplna
de400mg
Vla oral: cáposulrui de 20 y 30 mg
Vla oraL liberación sostenida: cápsulas de 30, 45 Y60 mg
Via parenlual: 2.5 rngIml

Fármacos utilizados
en la insuficiencia cardiaca
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YWilliarn W. Parrnley, MD
CASO CLíNICO
Un varón de 50 años sintió fa lta de ai re con el ejercicio, se-
manas después de tener una enfe rmedad ví rica. También
presentó hinchazón de los pies y tobillos y fatiga cada vez
más intensa. En la exploración tlsica se observó que en el
decúbito le faltaba un poco el aire, pero que se sen tía me-
jor sentado y erecto. Su pulso es de lOS latidos por mi nuto
(lpm), regular y su presión arterial de 90/60 mmHg. En los
campos pulmonares se captan estertores crepitantes en am-
bas bases, y se advierte aumento de la tensión venosa yu-
gular. Se oye un tercer ruido cardiaco, pe ro al auscultar el
corazón no se perciben soplos. Hay hepatomegalia y ede-
ma de tobillos y pies (intensidad, 3+). En el ecocard iogra-
ma se observa que el corazón está dilatado y su contracción
es deficiente, con una fracción de expulsión de ventrículo
izquierdo de casi 20% (normal: 60%) . Ante las anomalías
del trazo ECG se le practica un angiograma coronario que
muestra arterias del corazón normales. El diagnóstico pre-
sun dona! es miocardiopatía dilatada como consecuencia de
La insuficiencia cardiaca aparece cuando el gasto cardiaco es in-
adecuado para aportar el oxigeno que necesita el organismo. Es
un trastorno altamente letal cuyo índice quinquenal de mortali-
dad, según se sabe. es de 50%. La causa más común del trastorno
en Estados Unidos es [a arteriopatla coronaria, y otfo facto r
importante es la hipertensión. Se deben difere nciar los dos tipos
de insufi ciencia. En promedio, la mitad de los pacientes tiene
insuficie ncia sistólica, en que disminuye la acción impelente de
tipo mecánico (contractilidad) y también la fracción de expul-
sión. El resto del grupo tiene insuficiencia diastólica, en que el
endurecimiento y la pérdida de la relajación adecuada intervie-
nen de manera importante para aminorar el llenado y el gasto
---- ---------------------------------
CA PtTULO
una infecció n vírica, con insuficiencia cardiaca en etapa C.
Se le pide que siga una dieta hiposódica y se le prescribe tra-
tamiento con un diurético (furosemida, 40 mg dos veces al
día), y digoxina, 0.25 mg al dfa. Con las medidas anteriores
ya no le aqueja la falta de aire con el ejercicio y puede estar
en decúbito sin senlir disnea. Se agrega un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina CACE) (enalapril, 20
mg dos veces al d ía) y en las siguientes semanas persiste su
mejoría. Tres meses después de la visita inicial no tiene sín-
tomas en el reposo ni con el ejercicio de poca intensidad.
Su frecuencia cardiaca es de 80 lpm y su presión arterial es
de 110/70 mmHg. Un nuevo ecoca rdiograma indica que su
corazón disminuyó de tamalio (aunque no alcanzó las di -
mensiones normales) y la fracción de expulsión de ventrícu -
lo izquierdo mejoró a 40%. ¿De qué otras opdones farma -
cológicas se dispone si el estado clínico permanece estable?
¿Con qué tratamien tos se cuenta si su insuficiencia cardiaca
empeora de manera repentina?
cardiacos; la fra cción de expulsión puede ser normal a pesar de
la disminución notable del volumen sistólico. Otros trastornos
cardiovasculares se tratan con mayor eficacia (en particular el
infarto del miocard io), y por esa razón, un número cada vez ma-
yor de enfermos viven un lapso suficiente para que surja insu-
ficiencia cardiaca, de tal manera que ésta constituye uno de los
problemas cardiovascu1ares cuya prevalencia va en aumento.
La insuficiencia cardiaca es un cuadro progresivo que se carac-
teriza por disminución gradual del rendimiento y la función del
corazón, en muchos casos marcado por episodios de descompen-
sación aguda que a menudo obligan a la hospitalización. Por esa
ra7.ón, el tratamiento se orienta a dos objetivos un poco distintos;
209
-- ----
-
210 SECCIÓN 111 Fármacos cardioV"dS<ulares y renales
1) reducir los síntomas y lentificar la evolución, en el mayor grado
posible, durante periodos de estabilidad relativa y2) tratar episodios
agudos de insuficiencia descompensada. Aún más, el tratamiento
de la insuficiencia sistólica no es idéntico al de la insuficiencia dias-
tólka, Los factores en cuestión se exponen en Farmacologí.a cllnica
de m t di¡;arnentos utilizados en la insuficiencia cardiaca.
St pitma q ue el defecto primario en la insuficienda sistólica
temprana reside en los mecanismos de acoplamiento de excitación!
contmcdón del corazón, pero el cuadro dinico también abarca
orros procc~os y órganos, que i.ncluyen el reflejo barorrecel'tor, el
sistem a nervioso simpático, los rh'ioncs, la angiotensina II y otros
p{:ptidús, la aldosterona y la apoptosis de los miocardlocitos. La
identificación de tales factores ha permitido el perfeccionumiento
de diversos tratamientos farmaco lógicos (cuadro 13-1).
Los datos de grandes estud ios d ln icos han indicado que la
farmacoterapi a orientada a "objetivos no cardiacos", es más útil
en el tra tamiento a largo plazo de la insuficiencia m~ nd o n ada,
que los tradicionales fármacos inotrópicos positivos (cardio-
glucósidos o d igitalicos). Investigacion es amplias indican que
los inhibidores de la ACE, los antagonistas de los receptores de
angiotensina. los bloqueadores ~, los antagonistas de los recep-
tores de aldosterona y la combinación de hidralazina/nilratos,
constituyen los únicos recursos de uso actual que prolongan en
la realidad la vida de personas con insuficiencia cardiaca cróni -
ca. Tales estrategias son útiles en la insuficiencia sistólica y dias-
tólica. Por otra parte, los fármacos inotrópicos positivos pueden
ser beneficiosos en la insLlficiencia aguda. Los cardioglucósidos
ta m bién disminuyen los síntomas en la insuficiencia sistólica
crónica. Otros fármacos inot rópicos positivos siempre han dis-
min uido la supervivencia en la insuficiencia crón ica.
Control de la contractilidad cardiaca normal
La potencia de la contracción del miocardio depende de varios
fenómenos que culmina n en el desplazamiento de los ftlame n -
tos de acti na y m iosina en la sarcómera cardiaca (fig. 13- 1). Al
fi nal, la contracción es consecuencia de la in teracción del calcio
activador (durante la sístole), con el sistema de actina-tropon i-
na-tropomiosina, y con ello d isminuye la interacción de actina-
miosina; el calcio mencionado es liberado del retículo sarcoplás-
mico (SR, sarcoplasmic reticulum), y la cantidad asi generada
depende de la que se almacenó en dicho retículo y la cantidad
de calcio estimulante que penetró en la célula duran te la fase de
equilibrio del potencial de acción.
CUADRO 13-1 Grupos de fárma cos más utilizados
en la insuficiencia cardiaca
DiuréticO'>
Antagonistas de los re<eptores de akkmerona
In hibidores de la enzima convertidora de angiote nsina
Antagonistas de los re<:eptores de angiot_ensina
Bloqueadores beta
Cardioglucósidos
Vawd¡¡atadores
Agonistas beta
Bipiridinas
Péptido natriurétko
A. Sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio
No se conocen en detalle los factores determinantes de la sensi-
bilidad al calcio, como la curva que vincula el acorta miento de
las miofibrillas cardiacas con la concentración de calcio citoplás-
m ico; sin embargo, algunos fa rmacos modifica n la sensibilidad
in vitro a dicho ion. Ellcvosirncndan es el ejemplo más recien·
te del fármaco que incrementa la sensibilid ad al calcio (también
puede inhibir la fosfodiesterasa) y reduce los síntomas en modelos
de insuficiencia cardiaca.
B. Cantidad de calcio liberado
del retfculo sarcoplásmico
Un incremento pequeño en el calcio citoplásmico libre, causado
por la-penetración de dicho ion durante la generación del poten-
cial de acción, desencadena la abe rtura de los conductos de calcio
sensibles a rianodina y controlados por calcio (RyRl) en la mem-
brana del retic ulo sarcoplásm ico cardiaco, y la liberación rápida
de una gran cantidad del ion al interior del citoplasma, muy junto
al complejo de actina - tropon ina~tropomiosi na. La cantidad libe-
rada es proporcional a la almacenada en el retículo antes dicho,
ya la cantidad del calcio "estimulante" que penetra en la célula a
través de sus membranas. (La rianodina es un potente alcaloide
vegetal con propiedades inotrópicas negativas que interfiere en la
liberación de calcio a través de los conductos de SR del corazón.)
C. Cantidad de calcio almacenado
en el retículo sarcoplásmico
La membrana del reticu(o sarcoplásmico contiene un tra nspor-
tado r muy eficiente para la captación de calcio conocido como
ATPasa de calcio del retículo endoplásmico/sarcoplásmico
(SERCA). Durante la diástole, dicha bomba conserva en niveles
muy bajos el calcio citoplásmico libre al "bombearlo" al interior
del retículo sarcoplásmico. SERCA normalmente es inhibido
por el fosfolamban; tal inhibición se anula por la fosfori lación
de d icha sustancia por la proteincinasa A (p. ej., por los ago nis-
tas P). Entonces, la cantidad de calcio secuestrado en el retículo
endoplásmico depende en parte de la cantidad accesible a dicho
transportador y de la actividad del sistema nervioso simpático;
todo lo anterior depende, a su vez, del equilibrio del calcio que
penetra (que se hace más bien a través de los conductos de calcio
de la membrana, reg ulados por voltaje) y la salida de dicho ion.
es decir, el calcio extraído de la célula (más bien por medio del
intercambiador de sodio/calcio, tra nsportador de la membrana
celular) . La cantidad de calcio liberado del retículo sarcoplásmi-
co d epende de la respuesta de RyR al calcio '"acti vador~.
D. Cantidad de calcio Hactivador"
La cantidad de calcio activador que penetra en la célula de-
pende de la disponibilidad de los conductos de dicho ion en la
membrana (predominantemente el tipo L) y el tiempo que dure
abierto el conducto. Como se describe en los capítulos 6 y 9, los
simpaticomimeticos hacen que aumente la cantidad de calcio
que penetra, gracias a la acción de tales conductos. Por lo con~
trario, los compuestos que los antagonizan (cap. 12) aminoran la
pen etración del ion y deprimen la contractilidad.
E. Actividad del intercambiador de sodio/calcio
El cotransportador bid ireccional (NCX) utiliza el gradiente de ser
dio para desplazar el calcio contra su gradiente de concentración,
 CAPITULO 13 Fármacos utilizados en la insuficiencia cardiaca 211

... Sincitio de la mloflbrilla

i~
· = Inters ticio

Citoplasma
¡¡¡¡¡
. ;;::=

Retículo
sarcoplás mlco

AyA

Aclina-tropomiosina-troponina Miosioa
z
,
Saroomera -----------+~ .
FIGURA 13-1 Esq uema de la sarcómera del miocardio, con sitios de acción de vari os férmacos que modifica n la contract ilidad, La bomba de
sodio, ATPasa de sodio y potasio es el sit io en que actúan 105 cardioglucÓsicos. NCX es el intercambiador de sodio/calcio, Cav-L es el conducto
de calcio de tipo l regulado por voltaj e. SERCA (ATPasa de calcio del retículo endoplésmicolsarcoplásmlco) es una ATPasa portadora de calcio que
bombea dicho ion al interior del retfcu lo sarcoplésmico (SR). CalS es el calcio ligado a calsequestrina. una protelna de unión con conducto, de gran
capacidad. RyR (receptor de rianodlna RyR2) es el conducto de calcio activado por el propio calcio en la membrana de retlculo sarcoplásmico. que
es activado para liberar el calcio almacenado. los sensibilizantes de calcio act úan como un complejo de actina-u oponina-tropomiosina en el cua l el
calcio activador desencadena 1(1 interacción contráctil de la actina y la miosina. Las flechas negras representan procesos que inician la contracción o
apoyan el tono bClsal. Las flechas verdes señalan proceses que estimulan la relaj ación.

desde el citoplasma hasta el espacio extraceluJar. Las concentraciones
extracelulares de los dos iones son mucho menos lábiles que las
intracelulares, en circunstancias fisiológicas. Por todo lo com enta-
do, la capacidad del intercambiador de sodio/calcio para realizar
tal transporte, depende netamen te de las concentraciones intrace-
lula res de los dos iones, en particular, del sodio.
F. Concentración de sodio intracelular
y actividad de la ATPasa de sodio y potasio
La AT Pasa de sodio y potasio al "expulsar" el sodio intracelular
constit uye el factor determinante de la concentració n de d icho
ion dentro de la célula. La penetración de sodio por los conductos

- _.
 2 12 SECCi ÓN 1Il Fármaws cardiovasw lares y renales

regulados por voltaje, que acaece cornn parte normal de casi to-
,~.~~~~~~I
dos los potenciales de acción del corazó n, es otro facto r determi-
nante, si bien la cantidad de sodio que penetra con cada poll'ndal
d~ acción es mucho menor de 1% del sodio intmcelular total. l.a
ATPasa de sodio y potasio al partcoer constituye el sitio primario
/
, Eslfmulo del seno carolídeo
~
, Rujo sangulneo renal

'1
en que actúa la digoxina y otros carJioglucósidos.

Fi.lopatologl. de la insuficiencia cardiaca

t_ 1
sim.E!tic<l -- ---+
1
1 Uberaci6n
de renlna
La insuficiencia cardiaca es W l slndrome con muchns C'dlL..a.... que
abarca algt!flo o ambos ventrículos. El gasto del COrJZÓn por 10 re-
gular se en cuentra por debajo de los IfmitL'S nornllues. La disfun-
,.. . . . . !
ción si~tóli ca mn d isminución del gasto mencionado aminora de
.... l-1'Añ~~aiií
manero significativa la fracción de expulsión «45%) y es un sIgno t Polencia
típico de la insuficiencia aguda, en purticu!ar la que es consecuen-
cia de infarto del miocardio. La disfunción diastólica sude ocurrir t Frecuencia
como conSffut!nclo de hipertrofia y rigide7. del rnioolrdio, y si bien f Precarga t Poscarga ,Remodeladón
disminuye el gasto cardiaco, puede ser no rmal la fracción de ex-
•
pulsión. 1..0'\ insuficiencia por disfunción diastólica por lo común no +- Gasto cardiaco
responde en forma óptima a los fármacos inotrópicos positivos. (por medio de compensación)
La insuficiencia de "gasto alto~ es una forma rara de este tras-
torno; en ella, las exigencias de sangre y oxigeno de todo el or- FIGURA 13-2 Algunas de las respuestas compensatorias que sur-
gen durante la insuficiencia cardiaca congestiva. Además de los efectos
ganismo son tan grandes que no basta incluso el incremento del
señalados, la descarga simpática faci lita la liberación de renina y la
gasto. Dicha form a de ins uficiencia puede ser consecuencia de angiotensina 11 incrementa la de noradrenaJina por pane de las termina-
h ipertiroid ismo, beriberi, anem ia y cortocircuitos arteriovenosos; ciones nerviosas simpáticas (fledlas interrumpidas).
casi no mejora con los fármacos que se revisan en este capítulo, y
su tratamiento depende de la corrección de la causa primaria.
Los signos y síntomas primarios de t.odos los t ipos de insufi- yen los efectos estimulatorios. No hay disminución del número de
ciencia cardiaca induyen taquicardia, menor tolerancia al ejer- los rece ptores P2y puede surgir un incremento del acoplamiento
cicio, fa lta de aire, edema periférico y pulmonar y cardiomega- a la cascada lP)-OAG. Se ha sugerido también que los receptores
Iia. La menor tolerancia al ejercicio, con fatiga muscular rápida, cardiacos P3(cuyo número al parecer no d isminuye en la insufi-
es la consecuencia directa e importante de la disminución del ciencia cardiaca), pudieran mediar efectos inotrópicos negativos..
gasto cardiaco. Las demás manifestaciones srngen por intentos La activación ~ excesiva puede culminar en salida de calcio del
del cuerpo para compensar el defecto cardiaco intrínseco. retículo sarcoplásmico a traves de los conductos RyR, y contribuye a
L.'} compensación neuroh umoral (extrínseca) comprende dos la "rigidez" de los ventriculos )' a arritmias. La activación Jl dura-
mecanismos importantes (senalados en la figura 6-7), que son la dera también acrecienta el número de caspasas, enzimas que oca-
respuesta del sistema nervioso simpátko y la del eje de renina- sionan la apoptosis. La mayor producción de angiotensina 11 hace
angiotensina-aldosterona. y tanlb ién de otros factores más. Al- que aumente la secreción de aldosterona (con retención de sodio y
gunos de los signos patolÓgicos y también beneficiosos de las res-
puestas compensatorias comentadas se ilustran en la figura 13-2.
El reflejo barorreceptor al parecer se "reajusta" y hay una menor
sensibilidad a la presión arterial en individuos en insuficiencia CD Función (refldilT)ientO) cardiaca
cardiaca. Como consecuencia, disminuyen los estímulos sensiti-
vos (provenien tes de barorreceptores) que llegan al centro vaso-
( ICO 1 ""'-'¡CO \@ ®
motor, incluso con p res ión arterial normal; aumentan los estímu- ¡ tI .. r iCO
~
~ )
los simpáticos centrífugos y tam bién disminuye n los estím ulos NE, AH
lE' NE, AH IEF l AH
parasimpáticos de salida. la mayor cantidad de estímulos simpá-
tiws de salida causan taquicardia, mayor contractilidad cardiaca t j ¡Ni:, iF
e incremento dcllOllo vascular. Este último aumenta todavía más
por acción de la angiotensina 1I y la endotelina, V'.lsoconstrictor
IPo.""" Ipo""" ~'o,""
potente liberado por células del ('ndotelio de vasos. F.l resultado Tiempo •
es un círculo \~cioso, cmacteríslko de la insuficiencia cardiaca
([¡g. 13-3). La vasoconstricción aumenta la poscarga.lo cual ami- FIGURA 13-3 Cfrculo vicioso de evolución de la insuficiencia
nora todavía más la fracción de expulsión del gasto cardiaco. Los cardiaca, l a disminución del gasto cardiaco (CO) activa la producción
antago nisto'\s neurohumorales y los vasodilatadores disminu yen de neurohormonas (NE, noradrenalina; AII, angiotensina 11; ET. endota--
la cifra de mortalidad por ins uficiencia cardiaca, al interrumpir el lina), que producen vasoconstrlcclon e incremento de la poscarga; tal
círculo y lentificar la espiral de deterioro progresivo. situación disminuye todavía más la fracción de expulsión (EF) y el gasto
cardiaco, y se repite el ciclo. El deterioro incesante se continúa hasta
Después de exposición relativamente breve a un mayor impul-
que se llega a un nuevo estado de "equilibrio' en que es menor el gasto
so simpático se producen cambios minusregulatorios complejos ca rdiaco y es mayor la poscarga que es óptima para su actividad normal.
(disminución en el número de receptores) en el sistema de adre- los números 1,2 y la letra Bdentro de círculos representan puntos en
norreceptor ~ 1 cardiaco-proteína G-efector, con lo cual di5minu- las curvas de la func ión ventricular señaladas en la figura 13-4.
 CA PtTUlO 13 Firmaros utilizados en la insuficiencia cardiaca
.JgUa) se incremente la poscarga y haya remodelación del corazón y
b vasos (que se revisan adelante). Son liberadas otras hormonas,
'!~ incluyen el péptido natriurético, la endotelina y la vasopresina
ap. 17). Dent ro del corazón se han documentado cambios
mducidos por la insuficiencia en el metabolismo de caJcio en el re-
oicu1o sarcoplásmico por parte de SERCA y de fosfolamoon; en los
factores de transcripción que causan hipertrofia y fibrosis; en la
función mitocóndrica que es de importancia decisiva para la pro-
ducción de ene rgía en el corazón "con sobrecarga funcional", y
m los conductos iónicos, en particular los de potasio, que facilitan
b. aparición de arritmias, causa primaria de fallecimiento en dicha
tnsuficiencia. L., fosforilación de RyR en el retículo sarcoplásmi-
ro intensifica la liberación de calcio, y la desfosforilación la ami-
nora; estudios en modelos animales señalan que en la insuficiencia
cardiaca hayun incremento en la concentración de la enzima cuya
actividad predominante es realizar la desfosforilaci6n de RyR,
la fosfa tasa proteínica 1 (PPl). Los cambios celulares comentados
podrían ser puntos clave para fármacos fu turos.
El principal mecanismo compensatorio intrínseco es la hipe..-
trofia del miocardio; el incremento en la masa muscular permi-
te conservar el trabajo o rendimiento del corazón. Sin embargo,
después de un efecto beneficioso inicial, la hipertrofia puede
ocasionar cambios isquémicos, deficien cia del llenado diaslólico
y alteraciones en la geometría ventricular. Remodelación es el
término aplicado a la dilatació n (diferente de la causada por dis-
tensión pasiva) y o tros cambios estructurales lentos que aparecen
en el miocardio sometido a sobrecargas. Puede comprender la
proliferación de células de tejido conjuntivo y también miocar-
diocitos anormales con algunas características bioquím icas de
los miocitos fetales. Por último, dichas células en la insuficiencia
cardiaca mueren con ritmo acelerado, por apoptosis, y quedan
los miocitos restantes sometidos a exigencias todavía mayores.
Fisiopatologia del rendimiento cardiaco
La función (rendimiento) del corazón depende de cuatro facto -
res primarios:
l . Precarga: cuando se compara en forma gráfica algún índice
del rendimiento o función del ventriculo izquierdo como
el volumen o el trabajo sistólico, con la fu nció n de la ten-
sión de llenado de dicha cámara o la longitud de la fib ra
telediastólica, la curva resultante recibe el nombre de curva
de función del ventriculo izquierdo (fig. 13-4). La porción
ascendente (tensión de llenado menor de 15 mmH g) re·
presenta la clásica relación de Frank-Starling. Después de
15 mmHg, en promedio, surge un segmento de "equilibrion
en el rendimiento mencionado. Las precargas mayores de
20 a 25 mmHg causan congestió n pulmonar. Como se se-
ñaló, la precarga por 10 comón aumenta en la insuficiencia
cardiaca porque se incrementan el volumen de sangre y el
tono venoso. La curva de fun ción cardiaca en la insuficiencia
está en una zona más baja, razón por la cual el segmento de
equilibrio se alcanza con cifras mucho menores de trabajo o
gasto sistólico. La mayor lo ngitud de la fibra o de la presión
del llenado hace que aumen te la cantídad de oxígeno nece-
sario por parte del miocardio. Disminuir la presión elevada
de llenado es el objetivo de la restricción de sodio y la ad-
ministración de diuréticos en la insuficiencia cardiaca. Los
fá rmacos venodilatadores (como la nitroglicerina) también
aminoran la precarga al redistribuir la sangre y alejarla del
tórax para que se concentre en venas periféricas.
2 13
1 00 r---~--~-----~---'
-----T --
: i
limites normalF
60 - - -r - -+---------
¡
. ----+- +... ----
v-r
O~O---,~OC----o20o----03~O-----J.40
,
Choque
Tensión de tlenado de LV (mmHg)
FIGURA 13· 4 Relación del rendimiento (función) de ventriculo
izquierd o (LV) con la presión de llenado en persona s con Infarto agu-
do del miocardi o, causa important e de Insuficiencia cardiaca. La lín ea
superi or sel'\ala los límites correspondientes a sujetos sanos normales.
Con un nivel parUcul<lr de ejerckio. el coral.:Ón funciona en un punto
estable, por ejemplo, el punlO A. En la insuficiencia, la función descien-
de y se desplaza a la derecha. a través de los puntos 1 y 2, hasta llegar
fina lmente al punto B. Un fármaco inotrópico posit ivo · puro" (+ 1no)
desplazaría el punto opera tivo hacia arriba, al incrementar el trabajo
sistólico de l corazón. Un vasodil atad or (Vaso) desplazarla el punto a la
izquierda al disminuir la presión de llenado. El t ratamiento satisfactorio
por lo común genera ambos efectos. (Con IUIQrlzacioo df! Swan HJC. Parmley
WW: CQngestlve heilrt f~ilure_ En: Sodem/ln W/II. Jr. Sodemiln TM (~ ltOfl. />(¡¡ho/Oqic
PhysioJogy. 5allrw:lffl. 1979.)
2. Poscarga: la poscarga es la resistencia contra la cual el cora-
zón debe bombear sangre, y está representada por la impe-
dancia aórtica y la resistencia vascular sistém ica. Conforme
el gasto cardiaco disminuye en la insuficiencia crónica, surge
un incremento re¡]eío en la resistencia vascular sistémica,
mediado en parte por un mayor Oujo simpático (de salida)
y calecolam inas circulantes. y en parte por activación del
sistema de renilla-angiotensina. Participa también la cndo-
telina, péptido vasoconsLr1ctor potente, y todo lo anterior
prepara el terreno para uülizar fármacos que dism in uyan el
lona arteriolar en la in sufici encia cardiaca.
3. Contractilidad: el miocardio obtenido para biopsia. de per-
sonas con insuficiencia crónica de gasto bajo, muestra una
dismi nución en la contractilidad in trínseca. Conforme surge
este fenómeno, disminuyen la velocidad de acortamiento
m uscular, la rapidez co n que se genera la tensión intraven-
tricular (dP/dt) y el gasto sistólico que se logra (flg. 13-4). A
pesar de ello, el corazón aun tiene la capacidad de generar un
incremento moderado en todos estos índices de contractili-
dad, en respuesta a los fá rmacos inotrópicos.
4. Frecuencia cardiaca: la frecuencia del latido es el factor de---
te rminante del gasto cardiaco. Conforme dismi nuye la fun-
ción intrínseca del corazón en la insuficiencia y co n ello el
volumen sistólico, el primer mecanismo compensador que
se activa para conservar el gasto es la aceleración de la fre -
cuencia cardiaca (por medio de activación simpática de los
adrenorreceptores P).
 2 14 SECCIÚN 1JI F:i.rmacos cardiovasculares y ren ale5
_ FARMACOLOGfA CLfNICA DE COMPUESTOS
UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Los digitálicos no fuero n los primeros fármacos ni los únicos
utilizados en la insuficiencia cardíaca, pero se revisan en este ca-
pítulo porque en otros se ha hecho una exposició n más detallada
de otros medicamentos. Para un comentario más detallado de .
los cardiogluc6sidos se deben consultar ediciones anteriores
de esta obra.
DIGITALlCOS
Los digitálicos constituyen extractos de una familia de plantas
de las cuales se obtiene gran parte de los cardioglucósidos úti·
les en medicina (como la digoxina) . Desde hace miles de años se
supo de dichas plantas, pero fuero n usadas de manera errática y
con resultados variables hasta 1785 en que WilUam Withering,
médico y botánico inglés, publicó una monografía en que des·
cribió los efectos clínicos de un extracto de la dedalera (Digitalis
purpurea, fuente principal de tales agentes) .
Aspectos químicos
Todos los cardioglucósidos o cardenólidos. de los que la digox¡-
na es el prototipo, combinan un núcleo esteroideo unido a un
anillo de ¡actona en la posición 17 y una serie de azúcares. al
carbono 3 del núcleo. No poseen un grupo fácil mente io nizable,
y por tal razón su solubilidad no depende del pH. La digoxina
se obtiene de Digitalis lanata, la dedalera blanca, pero muchas
plantas corrientes (como la adelfa, el lirio del valle y el vencetó'
sigo) contienen cardioglucósidos con propiedades similares.
Farmacocinétlca
La <.\igoxlna, 1': 1 único cardiogiucósldo utilizado en Estados Uni-
dos. se absorbe 65 a 80% despues de su administración oral. L.,
absorción dI': otros cardioglucósldos varia de Oa casi 100%. Una
vez en la sangre, todos los cardioglllcósidos se distribuyen am o
pliamente en los tejidos, incluido el sistema nervioso central.
La digoxina no se metaboliza en forma extensa en los seres
humanos y se excreta casi 66% en estado o riginal por los riño·
nes. Su eliminación por estos órganos es proporcional a la elimi·
nación de creatin ina y su vida media es de 36 a 40 h en personas
con función renal normal. Se cuenta con ecuaciones y nomo·
gramas para ajustar la dosis de dicho fá r maco en sujetos con
insuficiencia renal.
Farmacodinámica
La digoxina posee múltiples efectos cardiovasculares directos e
indirectos, con consecuencias terapéuticas y tóxicas. Además.
ejerce efectos adversos en el sistema nervioso central e intestinos..
A nivel molecular, todos los cardioglucósidos útiles desde el
punto de vista terapéutico inhiben la ATPasa de sodio y potasio.
el transportador propio de la mem brana que a menudo es llama·
do bomba de sodio (6g. 13· l). La inhibición de dicho transpor-
tador dentro de gran parte de los límites de dosis, ha sido corro-
borada ampl iamente en todos los tejidos estudiados. Es probable
que la acció n inhibitoria mencionada sea la que explique gran
parte de su efecto terapéutico (inotropismo positivo), así como
la mayor parte de los efectos tóxlcOS de los digitálicos. Se han es-
tudiado en el corazón y se exponen en apartados siguientes otros
efectos a nivel molecular de estos compuestos. El hecho de que
exista un receptor para cardioglucósidos en la bomba de sodio ha
hecho que algunos investigadores planteen que debe existir un
esteroide endógeno "dígilaliforme", tal vez la ouabaína.
A. Efectos cardiacos
1. Efectos mecdnicos. Los cardioglucósidos intensifican la
contracción de la sarcómera del corazón al incrementar la con·
centración de calcio libre muy cerca de las proteínas contráctiles,
durante la sístole. La mayor concentración de calcio es conse·
cuencia de un proceso bifásico: en primer lugar. aumenta la con-
centració n de sodio intracelula r por inhibición de la ATPasa
de sodio y potasio, y en segundo lugar hay una disminución
r elativa de la expulsión de calcio desde la célula, por el inter-
cambiador de sodio/calcio (NCX en la fi gura 13·1). a causa del
incremento del nivel de sodio intracelular. El caldo citoplásmico en
mayor cantidad es secuestrado por SERCA en el retículo sarco-
plásmico, para su liberación ulterior. Se han planteado otros me·
canism os. aunque no se han aportado pruebas sólidas de ellos.
E! resultado neto de la acción de concentraciones terapéu-
ticas de un cardioglucósido es la intensificació n peculiar de la
contractilidad cardiaca (fig. 13-5. trazo infe rior). En preparados
de miocardio aislado, las tasas de desarrollo de la tensión y de la
relajación aumentan 0;;:0/1 poco Oningún cambio en el lapso que
media hasta alcanzar la tens ión máxima. El efecto anterior se
observa en el miocardio normal yen el que muestra insuficien-
cia, pero en el paciente intacto las respuestas se modifican por
reflejos cardiovasculares y la fisiopatología de la insuficiencia
cardiaca.
2. Efectos eléctricos. Los efectos de los digitálicos en las pro-
piedades eléctricas del corazón constituyen un a mezcla de ac·
d o nes directas y del sistema autónomo. Las acciones directas
en las membranas de los miocardiocitos siguen una progresión
deflllida: prolongación temprana y breve del potencial de ac·
ción, seguida de acortamiento (en particular la fase de equilibrio
o meseta). La disminució n de la duración del potencial de acción
quizá. sea consecuencia de una mayor conductallcia de potasio,
causada por aumen to en el nivel de calcio intracelular (cap. 14).
Los efectos comentados se observan al alcanzarse concentra·
ciones terapéuticas y en ausencia de signos tóxicos manifiestos
(cuadro 13· 2).
 CAPfTULO 13 Fármacos utilizados I': n la Insuficiencia cardiaca 21 S

Testigo A Ouabaína 10- 7 mo/IL

25 min
• 47 min

Potencial
de membrana
mV O[ I
-50
I
L"
detectora
de calcio
10-4
ULmáx [
O
1....., , :O . • t I + .... ~
J\. , " ! . 1 • • , ...... J\. ".¿·V"",,~
Contracción 3 mg [ J"....._ _ _ ____ _
100 ms
J\_ ~
FIGURA 13-5 Efectos de la ouabaína, cardioglucósido, en u!Jido cardiaco aislado. Los trazos superiores indican los potenciales de acción descn-
C<lde nados durante el periodo testigo, los que a parecen en los comienzos de la fase "tera péutica" y, más tarde, cuando Surgen los efectOs tóxicos. Los
trazos medios indican la luz (L) emitida por la sequorina, protelna detectora de ca lcio (en relación con el máxi mo posible, L~) y es casi proporciunal
a la concent ración de calcio libre ¡n((acelular.los trazos inferiores señalan la tensión desencadenada por los pote nciales de ¡¡cción.la fase inici ~1 de
la acción de la ouabafna (Al señala un acortamie nto leve del potencial de acción y un incremento extraordina rio en la concentración de cald o li bre
intracelular y la te nsión contraetil. La fase tóxica (S) se acompaña de despolarización del potencial de re poso, acorta miento extrao rdina rio del
pote ncial de acción y la a parició n de despolarización oscilatoria, incremento de ca lcio y contracción (flechas). Ms '" milisegundos. ICon la ~ utori~!(l6n
amabl e de P ~s y H Gi l Wler.)

Al habe r mayo res concent raciones dis mi nuye el pote ncial
de memb rana en reposo (se to rna menos negativo), como con-
secuencia d e inh ibición de la bo mba de sodio y del me nor nivel
de potasio int racelular. Al evolucionar los efectos tóxicos, sur -
gen poten ciales u lteriores oscilatorios de despolarizació n des-
pués de potenciales de acción normalmen te provocados (fig.
13-5, conjunto B). Los potenciales ulteriores, conocidos también
com o despolarizaciones ulteriores tardías (DAD ; delayed
afte r depo larizatiol1s), surge n junto co n sob reca rga de las re-
servas de calcio in tracelular y oscilaciones en la concentración
intracel ular de dic ho ion li bre, Cuando Jos po tenciales ulte-
riores alcanzan un lím ite o n ivel, desencadena n p o te nciales de
acción (despolarizaciones prematuras o "latidos" ectóp icos)
acoplados a los po te nciales de acción normales previos. Si los
potenciales ulterio res en el sistema de conducción de Purkinje
J1egan a u n n ivel u mbral por los meca nismos a nte rio res, en
el electrocardiogra ma quedará registrado el bigem in ismo (6g.
13-6). Si prosigue la intoxicación, cada potencial de acción
provocad o por potenciales ulteriores, por sí m ismo ocasionará
!lll po te ncial ul te rior m ás allá del umbral y se esta blecerá u na
taquica rdia a utoper pe t uada. Sin tratamie nto, la taquicard ia en
c uestión pu ede c ulm in ar en fib rilació n y si afecta al ven t rículo,
las a rritmias serán rápidame nte letales si no son corregidas de
m a nera opo rt una.
Las acciones de los cardiogl ucósidos de lipo autónomo en el
corazó n abarcan los s istemas paras im pático y simpático. En la
zona más baja de las dosis, predomi nan los efectos parasimpati -
comiméticos cardioseleclivos; de hecho, tales efectos de bloqueo
de tipo atropínico explican una parte impona nte de los efectos
eléctricos tempran os de los digitálicos (cuadro 13-2). La acción
en cuestió n comprende sensibilización de los baro rreceptores,
estimulación vaga] cent ral y facilitació n de la transm isión mus-
carln iea en el m iocard iocito. La ine rvació n coliné rgica es muc ho
más ab unda nte en las auríc ulas, y por esa razón las acciones co-
m entadas afectan la función de nudos a uricular y auriculoven-
t ricula r en grado mayor que la función del sistema de Purkinje o
ven tricula r. Alg unos de los efectos pa rasi mpaticomiméticos son
útiles en el tratamiento de a rritmias de diversos tipos. En niveles
tóxicos, los d igitálicos incrementan la corriente simpática de sa-
lida; el efecto anterior no es esencial para que surjan los efectos
típicos de intoxicació n d igitálica, pero sensibili1.an al m iocard io
e intensifica n todos los efectos tóxicos del fármaco.

CUADRO 13-2 Efectos de la digoxina en las propi~ades eléctricas de los tejidos cardiacos
Tejido o Y¡lfiables Efectos en d05is terapéuticas Efectos en dosis tóxi cit$

Nudo slnusal J., Ffe(uencia .l.Fre(uenda

Musculo auricular J., Periodo refractario ! Perlodo refractario, arritmias

Nudo aurlculoventrlcular J. Velocidad de conducción, t Ptfiodo refractario J., Periodo refractario, arritmias

S¡~tema de Purldnje. musculo venuicutar Mod~ada! perlodo refJawlllo Em as/stole, taquicardia. fibrilación

El ectrocard iogra ma t Intervalo PRo J. intervillo Ql Taqu icard¡iI, fibrilació n, pa ro en d.osis muy altas
 216 SECCIÓN III Fármacos cardiovasculares y renales
:I PVB NSR
FIGURA 13-6 Tra;¡:05 ",I",ctrocardiográficos que señalan el bigemi-
nl5mn Inducido por digitálicos. Los complejos señJIJdos con las inlda-
les NSR indican el ritmo sinusa l normal. En este traw ~parecen la onda
T invertida y la depresión del segmento ST.lo~ complejos con las sig las
PVB son latidos ventriculares prematuros '1 constituyen manifestaciones
etectrocardiográficas de despolari;¡:aciones provocadas por los poten-
ciales ulteriores oscilatorios '1 tardíos como se señala en la figura 13-5.
(Con oYlOrlzoci6n de Go l dm~n MJ: Principl~, ofClinical Elecrroc:ardiogrQphy. 12th ed.
Lange.1986.1
Las manifestaciones más comunes de intoxicación digitálica
en el corazón incluyen ritmo de unión auriculoventricular, des-
polarizaciones ventriculares prematu ras, ritmo bigeminado y
bloqueo auriculoventricular de segundo grado. Sin embargo, se
ha afirmado que los digitálicos pueden originar prácticamente
cualquier arritmia.
B. Efectos en otros órganos
Los cardiogluc6sidos afectan todos los tejidos excitables, como el
músculo liso y el sistema nervioso centraL Fuera del corazón,
el tubo digestivo constituye el sitio en que se manifiestan con
mayor frecuencia los efectos tóxicos de estos compuestos. Di-
chos efectos incluyen anorexia, náuseas, vómitos y diarrea y en
parte dependen de las acciones direclas en el tubo digestivo y
en parte por medio de acciones en el sistema nervioso central.
Los efectos en el sistema nervioso central comprenden es-
timulación de la zona de activación de quimiorreceptores y la
vagaJ . Con menor frecuencia aparecen desorientación y alucina-
ciones (en particular en el anciano) y alteraciones visuales; entre
estas últimas están aberraciones de la percepción de color. En
varones que reciben digitálicos se ha señalado la ginecomastia
como un efecto poco común.
e.lnteracciones con potasio, calcio y magnesio
El potasio y los digitálicos interactúan en dos formas. En primer
lugar, inhiben mutuamente la capacidad de unión a AT Pasa de
sodio y potasio; ("a mo consecuencia, la hiperpotasiemia aminora
las acciones inhibidoras de las enzim as propias de los cardioglu-
c6s1dos, en tanto que la hipopotasiemia las facilita. En segundo
lugar, la hiperpotasiemia inhibe el automatismo cardiaco anor-
mal (cap. 14). En consecuencia, el incremento moderado del
potasi() extracelular disminuye los efectos de los digitálicos, en
particular los tóxicos.
El ion calcio facilita las acciones tóxicas de los cardioglucósi-
dos al acelerar la "sobrecarga" de reservas intracelulares de cal-
cio, que al parecer son las que explican el automatismo anormal
inducido por digitálicos. En tales situaciones, la hipercalciemia
agrava el riesgo de arritmias por digitálicos. Al parecer los efec-
tos del ion magnesio son co ntrarios a los del calcio. Las interac-
ciones obligan a valoración cuidadosa de electrólitos séricos en
personas con arritmias inducidas por digitálicos.
PVB
OTROS FARMACOS CON EFECTOS
INOTRÓPICOS POSITIVOS USADOS
EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
La istaroxima es un esteroide en estudio, que incrementa la con-
tractilidad al inhibir la ATPasa de sodio y potasio (efecto similar
;al de los cardioglucósidos), pero además, facilita el secuestro de
calcio por el reticulo sarcoplásm ico; esta última acción podría
hacer que el fármaco sea menos "arritmógeno" que la digoxina..
La istaroxima está en la fase II de estudios en seres humanos.
Desde hace mucho se han utilizado en el tratamiento de la in-
suficiencia cardiaca compuestos que inhiben las fosfodiesterasas,
familia de enzimas que inactivan c.A1v1P y cGMP. A pesar de que
poseen efectos inotrópicos positivos, gran parte de su acción bene-
'ficiosa al parecer proviene de la vasodilatación, como se muestra
adelante. Las bipiridinas inamrinona y milrinona son algunos
de los agentes que han generado buenos resultados hasta la fecha.
pero su utilidad es escasa. Ellevosimendan, fármaco que sensibi-
liza el sistema de troponina, al calcio, al parecer también inhibe la
fosfodiesterasa y causa vasodilatación moderada, además de sus
efectos inotrópicos. Algunas investigaciones en seres humanos
sugieren que dicho fánnaco puede ser útil en personas con insufi-
ciencia cardiaca, pero su uso no se ha aprobado en Estados U nidos
y sí en otros países. También se han utilizado como sustitutos de
digitálicos un grupo de estimulantes de adrenorreceptores 13, pero
con ellos puede awnentar la tasa de mortalidad (véase adelante).
BIPIRIDINAS
La inamrinona (llamada antes amrinona) y la milrinona son com-
puestos bipirídicos que inhiben la isozima 3 de fosfodiesterasa
(POE-3j phosphodiesterase isozyme 3). Muestran actividad después
de administrarlos por vía oral o parenteral, aunque se les expende
s610 en esta última presentación. Su vida media de eliminación es
de 3 a 6 h Y 10 a 40% de los fármacos se excretan por la orina.
Farmacodinámica
Las bipiridinas incrementan la contractilidad del miocardio al
hacer que aumente la penetración de calcio en el corazón duran-
te el potencial de acción; también alteran los desplazamientos
intracelulares de calcio al influir en el retículo sarcoplásmico.
Asimismo, poseen un efecto vaso dilatador notable. La inhibi-
ción de la fosfodiesterasa hace que aumente el nivel de cAMP r
con ello se intensifiquen la contractilidad y la vasodilataciÓn.
Los efectos tóxicos de la inamrinona comprenden náuseas r
vómitos; arritmias, trombocitopenia y también se han señalado
en un número importante de pacientes, cambios en las concen-
traciones de enzimas del hígado. En algunos países se ha retirado
el fá rmaco del mercado. Al parecer hay una menor posibilidad
de que la milrinona cause efectos tóxicos en médula ósea y en
hígado, en comparación con la inamrinona, pero, aún así, origi-
na arritmias. Los dos fármacos de esta clase se utilizan s610 por
vía endovcnosa, y en casos de insuficiencia cardiaca aguda o de
exacerbación grave de la insuficiencia cardiaca crónica.
ESTIMULANTES DE ADRENORRECEPTORES (3
Las propiedades farmacol6gicas generales de los agentes de esta
clase se exponen en el capítulo 9. El agonista con selectividad
por ~l que se utiliza más comúnmente en sujetos con insuficien-
 CAPtTULO 13 Fármacos utilizados en la insuficiencia cardiaca
cia cardiaca es la dobutarnma. Dicho fármaco, por vía parente-
ral hace que aumente el gasto cardiaco, junto con disminución
de la presión de llenado ventricular. Se han señalado algunos
casos de taquicard ia y de aumento en el consumo de oxígeno
por el miocardio. Por esas rawnes, existe una gran posibilidad
de causar angina de pecho o arritmias en personas co n arteIÍo-
patía coronaria, y también existe un riesgo alto de taquiftlaxia
que acompana al uso de cualquier estim ulante 13. El goteo in-
termitente de dobutamina por la vena puede ser beneficioso en
algunos sujetos con insuficiencia cardiaca crónica.
La dopamina también es útil en la insuficiencia cardiaca agu-
da y pudiera ser muy beneficiosa si existe la necesidad de incre-
mentar la presión arterial.
FARMACOS SIN EFECTOS
INOTRÓPICOS POSITIVOS USADOS
EN INSUFICIENCIA CARDIACA
Como un dato paradójico, tales fármacos constituyen los agentes
de primera linea utilizados contra la insuficiencia cardiaca cfÓni -
ca. Los más utilizados son los diuréticos, inhibidores de la ACE,
antagon istas de los receptores de angiotensi na, antagonistas de
aldosterona y bloqueadores ~ (cuadro 13- 1). En la insuficiencia
aguda son importantes los diuréticos y los vasodilatadores.
DIUR~TICOS
Los d iuréticos son los fármacos fundamentales para tratar la in-
suficiencia cardiaca, y sus características se describen en detalle
en el capitulo 15. No ejercen efecto directo alguno en la contrac-
tilidad del miocardio, y su principal mecanismo de acción en la
insufici encia cardiaca es disminuir la tensión venosa y la precar-
ga ventricuJar, como consecuencia, se produce disminución de la
retención de sodio yagua, y del edema y sus síntomas. Otra ac-
ción útil de dichos fármacos en la insuficiencia sistólica es la dis-
minución del tamaño del corazón, que origina mayor eficiencia
impelente (de bomba). La espironolactona y la eplercnona. que
son d iuréticos antagonistas de aldoslerona (cap. 15), brindan el
beneficio adicional de disminuir las tasas de morbilidad y morta-
lidad en personas con insuficiencia cardiaca grave, que también
reciben inhibidores de la ACE y o tros tratamientos estándar. Un
mecanismo posible deJ efecto beneficioso comentado, son las
pruebas cada vez más frecuentes de que la aldosterona puede
originar también fibrosis de miocardio y de vasos, así como dis-
función de barorreceptores, además de sus efectos en riñón.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA,
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
DE ANGIOTENSINA y AGENTES SIMILARES
En los capítulos 11 y 17 se revisa lo referente a los inhibidores de
la ACEcomo captopriJ. Estos fármacos de múltiples acciones dis-
minuyen la resistencia periférica y con ello también la pos<:arga;
aminoran la retención de sodio y agua (al disminuir la secreción
de aldosterona) y, por ese mecanismo, reducen la precarga. La dis-
minució n de las concentraciones de angiotensina histica también
aminora la actividad simpática, al ocasionar descenso de los efec-
tos presinápticos de la angiotensina en la liberación de noradrena-
217
linao Por último, los fármacos comentados aminoran la remodela-
ción del corazón y vasos, a largo plazo, efecto que pudiera originar
la menor mortalidad y morbilidad (véase Farmacología clínica).
Al parecer los antagonistas de lus receptores AT¡ de anglo-
tensina como el losarlán (~ ps. 11 y 17) poseen efe([os benefi-
ciosos sim ilares aunque más limitados. Hay que pensar en el uso
de los antagonistas de los receptores de angiolensinu en indivi-
du us que no toleran los inhibidores de la ACE porque le~ ca\l-
sa tos incesante. En algunas investigaciones, fue beneficioso el
candesartán cuando se flgregó a un inhibidor de ACE. AJiskiren.
inhibidor de renina aprobado recientemente en Estados Unidos
contra la hipertensión, está en fase de investigación clinica con-
tra la insuficiencia cardiaca. Los resultados preliminares sugieren
que su eficacia es similar a la de los inbibido res de la ACE.
VASODILATADORES
Los vasod ilatadores son eficaces en la insuficiencia cardia<.:a
aguda porque d isminuyen la precarga (por medio de venodilata·
ción) o la poscarga (por dilatación arlcriolar), o por tl'ner ambas
acciones, Algunos datos sugieren que el empleo de la hidralazina
yel dinitrato de isosorbida por largo tiempo también aminora la
remodelación lesiva del corazón.
En Estados Unidos se aprobó una fo rma sintética de la sus-
tancia endógena llamada péptido natriurético encefálico (BNP;
brain natrillretic peptide) para utiliz.ar en la insuficiencia car-
d iaca aguda (no la crónica). Este produclo obtenido por ingc·
nieria genética m ejo ra el nivel de cGMP en células musculares
de fibra lisa y aminora el tono venoso y arteriolar en preparados
experimentales; también ocasion a diureSi s; tiene una vida media
breve de 18 m in en promedio. y se ad ministra en una dosis in-
travenosa directa, seguida de goteo continuo. El efecto adverso
más frecuente es la hipotensión excesiva. Señalamientos de daño
renal notable y fallecimi entos han ocasionado que se publiquen
recomendaciones precautorias adicionales en relación con d icho
agente, y por esa razón debe utilizarse con enor me cautela.
Las concentradon es plasmáticas del péptido natriurético en-
cefálico el1dógel1o aumentan en casi todos los sujetos con insufi-
ciencia cardiaca y guardan relación con la intensidad del cuadro.
La medición de BNP plasmático se ha tornado un método d iag-
nóstico o pro nóstico útil en algunos centros.
Entre los péptidos similares están el natriurético auricular
(ANPi atrial natriuretic peptide) y la urodilatina, péptido similar
producido en el riñón. La carperitida y ularitida son análogos
sintéticos (en fase experi mental) de los péptidos endógenos co-
mentados, y que están en fase de estudio clínico.
Se demostró que el bosentán y el tezosentán, inhibidores como
petitivos de la endotelina con actividad después de su administra-
ción oral brindan algunos beneficios en modelos experimentales
de animales con insuficiencia cardiaca (cap. 17). pero los resulta-
dos en estudios de pacientes han sido desalentadores. Se aprobó el
uso del bosentán en la hipertensión pulmonar (cap. 11 ); sin em-
bargo, produce notables efectos teratógenos y hepatotóxicos.
BLOQUEADORES
DE ADRENORRECEPTORES /l
Muchos sujetos con insuficiencia cardiaca crónica reaccionan de
manera favorable a algunos bloqueadores p, a pesar de que dichos
fá rmacos pueden desencadenar descompensación aguda de la fun-
ción cardiaca (cap. 10). Las investigacio nes con bisoprolol, calVe-
dilol y metoprolol señalaron una disminución en la mortalidad en
 21 S SECCIÓN m Fármacos cardiovasculares y renales

personas con insuficiencia cardiaca grave pero estable, efecto que nocivos de concentraciones elevadas de catecolaminas (incluida la
nn se observó con el bucindolo1. otro bloqu.eante ~. No se cuenta apoptosis), incremento en el número de receptores ~, lentificación
con datos exhaustivos de la llcci6n beneficiosa del bloqueo p, pero de la frecuencia carruaca y dismin ución de la remodelaCi6n, por
entre los mecanismos sugeridos esTán la disminución de los efectos medio de inhibición de la actividad mitógena de las catecolaminas.

_ FARMACOLOGIA CLINICA DE COMPUESTOS

UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CAROIACA
las directrices para 2005 del Colegio Norteamericano de Cardio-
logia/Asociación Norteomerlco oA de Cardiología, para el tra-
t'anliento de la insuficiencia cardiaca crónica señalaron cuatro
fas es en la géne~is dI' dicho proulema. Los individuos en la fase
A están expuestos al mayor riesgo de dicho trastorno, por la
coexistencia de otras enfe rmedades, pero no tienen signos ni sín-
tomas de insuficiencia cardiaca. Los sujetos en fase B presenta n
signos de cardiopatía estructural pero ningún sÚlloma de insufi -
ciencia cardiaca. Las personas en fase e tienen alguna card iopa-
tía estructural y síntomas de insuficiencia, pero el cuadro cl ínico
mejora con el t ratamiento estándar. Los sujetos en fase O tienen
insuficiencia cardiaca resistente a las medidas corrientes, y en
ellos se necesitan intervenciones especiales (terapia de resincro-
nización o trasplante de órgano).
Una vez que el individuo llega a la fase C, la intensidad de la
insuficiencia cardiaca se describe con arreglo a una escala ela-
borada por la Asociación Neoyorquina de Cardiologfa. La in -
suficiencia de clase 1 se clasifi ca porque no existen lim itaciones
en las actividades corrientes y los síntomas aparecen sólo con el
ejercido más in tenso que el ordinario. la clase JI se caracteriza
por limitaciones moderadas, y con la actividad física corrien-
te surgen fatiga y palpitaciones. La insuficiencia de clase 1I1 se
caracteriza por ausencia de síntomas en el reposo, pero con un
nivel menor de la actividad física corriente aparecen falta de aire
y taquicardia. La clase IV se acompaña de síntoma.~ incluso si la
persona está en reposo.
TRATAMIENTO DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA
Las principales fases del tratamiento de sujetos con insuficien-
cia cardiaca cronica se incluyen en el cuadro 13-3. Las directrices
de ACCJAHA de 2005 sugieren que la fa nnacoterapia de sujetos de
alto riesgo (fases A Y B) debe centrarse en el control de la hiperten-
sión, la hiperlipidemia y la diabetes, si están presentes. Una vez que
aparecen los sínto mas y signos de insuficiencia se cambia a la fase C.
y hay que emprender medidas activas contra la insuficiencia.
ELIMINACiÓN DE SODIO
La eliminación de dicho io n (al restringir la sal de mesa en los
alimentos, ypor la administración de un d iurético) es el elemen-
to básico para tratar la insuficiencia sintomática, en particular si
existe edema. En la insuficiencia minima cabe probar algún d iu-
rético tiazidico y cambiar a un agente con acción en asa de Hen-
le como la furosemida , según sea necesario. La pérdida de sodio
causa pérdida secundaria de potasio, situación en particular pe-
ligrosa si el paciente va a recibir digitálkos. La hipopotasiemia
puede tratarse con suplementos de potasio o por la adición de
un inhibidor de ACE o un diurético que ahorre potasio como
la espironolactona. Esta última o la eplerenona probablemente
pueda ser utilizada en todos los enfermos con insufi ciencia mo-

CUADRO 1 3 -3 Fases en la prevención y tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica

F<IIse segün ACC/AHA Fue' Intervención

M Control de hipertensiórI. de la hlperllpidemia, del metabolismo de glucosa (diabetes) '1 la obesidad

¡· C 2 DisrT)inuir la carga ergonómIca del corazón (lImitar actividades. asumIr reposo absoluto temporal)

3 Restringir la ingesta de sodio y admInistrar diuréticos

4 Restringirel mmumo de agua (rara ~z se necesita)

C.D s Admini'>l:rar inhibidor de la enzima convertidora de angiol enslna O antagonistas de los receptores de anglolensll'\3

6 Adlllinistrar digitaliwsen casode haber disfunción sistólica con tercer rulelo o fibrilación auricular

7 Administrar bloqueadores ~ a pacientes con insuficiencia cardiaca estable de da'it:'s ll-lV

6 Admlnlstrar un antagonista de aldosterona

9 Adminisira r vasod ilatadores

D \O Resincronización ca rdiaca si dentro del ritmo sinusal normal hay un intervaloQRS amplio

11 Trasplantede corazón

' Orden típico; Pi'dentes diferent.n n.ecesltan a w<es un orden diferMte de intervenciones.
Con autorización de ACClA!iA 2005 Guk\elinr Update lo< !he Diag....:msand Ma~enl 01 Chronic Hea rl Failure In Iht Adult. Clrculatlon 2OOS; 112:e 154.
 CAPfTULO 13 Fármacos utilizados en la insuficienda cardiaca
derada o grave, porque los dos fármacos al parecer dis minuyen
las tasas de morbilidad y mortalidad.
INHIBIDORES DE LA ACE y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
En personas con disfunción del ventriculo izquierdo pero sin
edema, en primer lugar habrá que probar un inhibidor de ACE.
Estudios de gran magnitud señalan claramente que los inh¡bido-
res mencionados son mejores que el placebo y los vasodilata-
dores, y hay que pensar en su uso junto con los diu réticos como
tratamiento de primera línea contra la insufi ciencia cardiaca
crónica. Sin embargo, los inhibidores comentados no sustitu yen
a la digoxina en pacientes que ya la recibían, porque si se les
prIva de dicho cardioglucósido, se deterioran en el lapso en que
reciben los inhibidores de la ACE.
Los inhibidores en cuestión, al disminuir la precarga y la poSc.1rga
(como el enalapril) en sujetos asintomáticos lentifican la evolución
de la dilatación ventricular y con ello el deterioro progresivo que es
propio de la insuficiencia cardiaca. Por tal TaZÓn. dicha categoria
de fármacos son beneficiosos en todos los subgrupos de pacientes,
desde los asintomáticos hasta los que muestran insuficiencia cróni-
ca grave. El beneficio al parecer es caracteristico de toda la clase de
fármacos y son eficaces todos los miembros de esta categoría.
Los antagonistas de los receptores AT I de angiotensina JI
(ARB, como el losartán) causan efectos hemodinám.icos bene-
ficiosos semejantes a los que generan los inhibidores de la ACE.
Sin embargo, grandes estudios en seres humanos sugieren que
los antagonistas de los receptores de angiotensina deben utili-
zarse sólo en personas que no toleran los inhibidores comenta-
dos (por lo común por la tos) .
VASODILATADORES
Los fármacos de esta categoría se dividen en: arteriolares selec-
tivos, venosos y otros que muestran efectos vasodilatadores no
selectivos. La selección de un agente debe basarse en los signos
y síntomas del enfermo y en las mediciones de la hemodinillnica.
Sobre tal base, en individuos con grandes tensiones de llenado en
los que la manifestación principal es la disnea. son más útiles los
d ilatadores venosos como los nitratos de acción prolongada por-
que d isminuyen las tensiones de llenado y los slntomas de con-
gestión pulmonar. En individuos cuyo s!ntoma primario es la fa-
tiga por disminución del gasto de ventrículo izquierdo, puede ser
útil un dilatador arteriolar como la hidraJazina, para mejorar el
gasto cardiaco anterógrado. En muchos enfermos con insufi cien-
cia crónica grave que casi no mejo ran con otros tratamientos, el
problema por lo com ún incluye incremento de las tensiones de
llenado y d isminución del gasto cardiaco. En esas circunstancias
se necesita la dilatación de arteriolas y de venas. En una investi-
gación hecha en estadounidenses de raza negra que ya recibían
inhibidores de la ACE, la adición de hidralazina y dinitrato de
isosorbida disminuyó la mortalidad. Como consecuencia, en el
comercio se cuenta con una combinación fija de ambos fármacos
que es el dinitrato de isosorbida/ hidralazina, destinado sólo a ese
segmento de la población estadounide nse.
BLOQUEADORES BETA Y ANTAGONISTAS
DE LOS CONDUCTOS DE CALCIO
Las investigaciones del tratamiento con bloqueadores ~ en per-
sonas con insuficiencia cardiaca se basan en la hipótesis de que la
219
taquicardia excesiva y los efectos adversos de los niveles altos de
catecolaminas en el corazón, contribuyen al deterioro de los sujetos
con dicha insuficiencia. Los resultados señalan claramente que los
fármacos en cuestión son beneficiosos si su uso se inid a con gran
cautela y en dosis bajas. a pesar de que el blvqul'O "inmediato d~ n
los efectos de apoyo d~ las catecolaminas puede empeontr 11.1 insufi-
ciencia del corazón. Se necesita el transcurso de varios meses de tra-
tamiento para que se advierta mejorla alguna y suele coJlsistir ('11 un
incremenLo pequeí'lo de la fracción de expulsión, lentiÍlcación de la
frecuencia cardiaca y aplacamiento de 1 0.~ síntomas. Comu se Illl?ll -
donó, no todos los bloqueadores J3 son lltUes pero d bisoprolul. el
carvediJol yel mctoprolol han disminuido la mortalidad. están en
marcha investigadom:s con nebivolol. un nuevo bloqueador Il
A diferencia de lo señalado, los fúrmacos que antagoni2Jn el
calcio al parecer no son útiles en el tra tamiento de perso nas con
insuficiencia cardiaca. El efecto depresor en la fun ción del cura-
ro n p uede empeorar la in suficiencia de ese órgano.
DIGITÁ LlCOS
La dlgotina está indicada en personas con insuficiencia cardiaca
y fibrilación auricular; brinda su mayor utilidad en sujetos con
dilatación del cOrJ.zón y tercer ruido cardiaco. Por lo común se
administra en casos en que fueron ineficaces los diuréticos y los
inhibidores d e la ACE para controlar los síntomas. En promedio,
sólo la mitad de sujetos con ritmo sinusal normal (los que tienen
disfunción sistólica corroborada) obtienen alivio de su insuficien-
cia con los digitálicos. Se observan mejores resultados en pacientes
de fibrilación auricular. Si se decide recurrir a un cardioglucósido
se elige a la digoxina en muchos casos (la única que se distribuye
en Estados Unidos). Si Jos síntomas son de poca intensidad es
más segura la digitalización lenta a razón de 0. 125 a 0.25 mg al día
y tiene la misma eficacia que el método rápido (0.5 a 0.75 mgcada
8 h en tres dosis, seguida de 0. 125 a 0.25 mg al d ía).
Es dificil escoger el nivel óptimo de efectos digitálicos. Por des-
gracia, pueden surgir los efectos tóxicos antes de detectar el punto
final terapéutico. La medición de las concentraciones de digoxina
en plasma es útil en individuos que al parecer son extraordinaria-
mente resistentes o sensibles; conviene un nivel de 1 ng/mI o menos.
Los digitálicos, por tener un efecto inotrópico positivo y persis-
tente pero moderado, en teoria pueden revertir todos los signos y
síntomas de la insuficiencia cardiaca. Ellos no tienen influencia al-
guna en la tasa de mortalidad, pero d isminuyen la hospitalización
yel número de fallecimientos por insuficiencia cardiaca progresi-
va, a expensas de un incremento en la tasa de muerte repentina. Es
importante destacar que disminuye la mortalidad en sujetos con
concentraciones de d igoxina sérica menores de 0.9 ng/mI, pero au-
menta en aquellos con niveles mayores de 1.5 ng de digoxina/ml.
Ot ros usos cI¡nicos de los digltálicos
Los digitálicos son útiles en el tratamiento de arritmias auricu-
lares por sus efectos parasimpaticomiméticos cardioselectivos.
En el flú ter y la fibrilación auriculares, el efecto depreso r del fár-
maco en la cond ucció n auriculoventricular permite controlar la
frecuencia ventricular excesivamente acelerada. Tales fármacos
se utilizan también para controlar la taquicardia auricular pa-
roxística y la del nudo auriculoventricular. En la actualidad se
prefieren para dicha indicación los antagonistas de los conduc-
tos de calcio y la adenosina. La digoxina está contraindicada ex-
plícitamente en personas con el síndrome de Wolff-Parkinson-
White y con fibril ación auricu1ar (cap. 14).
220 SECCIÓN IU Fármacos cardiovasculares y renales

Efectos tóxicos
A r eur df los bt:neficios escasos y los peligros identificados, los
dlgitAI!COS aún se usan en forma. amplia, y sus efectos tóxicos son
frecuentes. Las medidas para corregir didl05 efectos. que se mani-
fiestan por cambios visuales o perturbaciones gastrointestinales,
por lo común no van más allá d e disminuir la dosis del producto.
Si opll recen arri tmias y ."o:'! pueden atribuir a estos fármacos, tal vez
se necesi({'n medldA .~ ma s Intensivas. Se deben practicar en forma
seriada mediciones de Il\.q concentraciones sérkas de digitálicos y
de pOTnSIO, así como realizar electrocardiogramas, para combatir
los efectos tóxicos notables de estos fármacos. Si hay anomalias
electrolíticas habrá que corrt~girl a.s (véan.se párrafos ameriores).
En la into.x.1cad6n digitállca grave se advierte hiperpotasiemia
(que ya existía) al momen to del diagnóstico (por la pérdida de
potns lo desde el compartimiento intracelular de músculo liso y
otros tejidos). Aún más, por lo común disminuye el automatis-
m o. y los antiarrítm icos ad m in istrados en lal situació n pueden
ocasio nar paro cardiaco. El mejor tn. ta mien to incluye la colocll-
ción i n m~d iata de un caté{er-marcapasos temporal yadminis-
tració n de anticuerpos an tid igitálicos (fab inmunitario contra
digoxina). Los anticuerpos identifican la digoxina y los cardio-
glucósidos, provenientes de otras plantas además de dicho digitá-
llco. Son muy útiles para revertir la intoxicación grave con gran
parte de estos glucósidos.
Las arritmias ind ucidas por d igitáJicos a m enudo empeora n
con la card ioversión; esta última debe reservarse para casos de
fibrilación ventricular si los glucósidos indujeron la arritmia.
TRATAMIENTO DE RESINCRONIZACIÓN
CARDIACA
Los pacientes con ri tmo sinusal no rmal y Wl intervalo QRS
amplio. como seria mayor de 120 m ilisegundos. m uestran de-
fi ciencia en la sincronización de la contracción ventricular, y si
este fenómeno afecta la contracción del ventrÍCulo izquierdo,
aparece disminución del gasto cardiaco. Se demostró que la re-
sincro nización con estimuJación biventricular o de ventrículo
izquierdo, de tipo exógeno, d ism inuye la mortalidad en sujetos
con insuficiencia cardiaca crónica, que recibían desde antes tra-
tamiento médico óptimo.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
DIASTÓLICA
; Muchos de los estudios clínicos se han hecho en sujetos con cfu...
función sistólica, y por esa razón, son pocas las pruebas de la su-
perioridad o inferio ridad de fármacos en la insuficiencia cardiaCJ
con conselVación de la fracción de expulsión. Muchas au torida-
des se indinan por el empleo de los grupos medicamentosos des-
critos. El control de la h ipertensión asume importancia particular
y hay que pensar en la revascularización en caso de haber arteria-
.patía ·coronaria . Ltl taquicardia limita el tiempo de llenado y por
tal razón los fármacos bradicárdicos son en particular útiles, a!
menos en teoría.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
CARDIACA AGUDA
Los sujetos con insuficiencia crónica a menudo presentan crisil
agudas de su problema. Los episodios de ese tipo por lo común
son a causa de ejercicio intenso, emociones, consumo de sal en
los alimentos. falta de cumplimiento terapé utico o incremento
de las exigencias metabólicas por fiebre, anemia u otros facto res..
El infarto agudo del miocardio es u na causa frecuente e impor-
tante en especial de insuficiencia aguda Ccon insuficiencia cró-
n ka o sin ella).
El mejor trata m iento para individuos con infarto agudo del
m iocardio es la revasc uJari zad6n de urgencia, con angioplas-
tia coronaria y una endo prótesis. o un agente trombolftico. In-
duso con la revascularización puede surgir insuficiencia aguda.
M uchos de los signos y síntomas de las insuficiencias aguda y
crónica son idénticos, pero sus tratamientos son diferentes, dada
la necesidad de una resp uesta más rápida y la frecuen cia relati-
vamente mayor e intensidad de la congestión vascular pul monar.
en la fo rma aguda.

CUADRO 13-4 Clasificación terapéutica de subgrupos en Infart o agudo del miocardio

Presión IiltóliCl Presión de llenado de Indlce cardiaco (LI

"'-po (mmHgl ventrkulo izqWerdo (mmHg) min/m 2) Tratamiento

Hlpovolemia <100 <10 <25 Rep05id ón volumétrica

Conge$líón pulmonar 100-150 >20 >2.5 Diuréticos, nitratos
Vuod¡latadón ¡)Criféfica <100 10-20 >2.5 Ningún tratamie nto o fármacos vasoactivos
<
Insuficiencia contráctil <100 >20 <2.5 VarodHatadores y fármacos inotr6picos
Choq ue profun do <90 >20 <2.0 Fármacos vilsoactlvos. inotró picos y
dispositivos de apoyo circulatorio
Infarto de veomculo <100 RVFP > 10 <25 Rep05id 61l volumétrica si es baja l VFP;
derec.ho l VFP <15 ¡llotrópiCos. No usa r diurético;
InsufICiencia mitral, <100 >20 <2.5 Vasodilatad ores,lnotr6picos, auxilio
comunicación interventrlcular circulatorio y cirugia
Not., Con@"iuso de c ift~!!e b<!scl ql.le..aúen como dlr«ttkes generales y no como puntos "de co rte" a brolutos. La! presionfos arteriale$ son dlld~! en Individ~ que hoablln sido
normotenso~ y se deben aj<!lIa. en se ntido ascendente, en pel"ror.;,s que ha billn sido hipenensas.
RVFP y LVFP .. presiones de llenado de ventriculo! def«ho e lzqule.do.
 CAPITULO 13 Fárm acoitutilizados en la i n suficien cia cardiaca 22 1

En sujetos con las formas agudas de infarto d el miocardio e
insufi ciencia cardiaca son en especial útiles las mediciones seria-
das de la presión arterial, gasto cardiaco . índice de trabajo sistó-
lico y presión capilar pulmonar. La situación de tales enfermos
se puede defi nir con base en tres mediciones hemodinámicas:
presión arterial, tensió n de llenado de ventrículo izquierdo e
índice cardiaco. Una de las clasificaciones de esa ¡nda le y los
tratamientos idón eos que han sido más eficaces se incluyen en
el cuadro 13-4. Si la presión de llenado excede los 15 mm Hg y
el índice de trabajo sistólico es menor de 20 g_M/m 2, la tasa de
mortalidad es mayor. Los niveles intermedios de las dos varia-
bles comentadas conllevan un pronóstico m ucho mejor.
E! tratamiento endovenoso es la norma en la insufici encia
cardiaca aguda. De tos diu rélicos, la fu rosemida es el más uti-
lizado. La dopamina y la dobutamina son fármacos inotrópi -
cos positivos cuya acción inicia con rapidez. aunque dura poco
tiempo; b ri ndan su mayor utilidad en individuos con hipoten-
sión profun da. Ellevosimendan se aprobó para ut ilizar en la
insuficiencia aguda en Europa y se demostró que no es inferior
a la dobutamin a. Los vasodilaladores paca utili7.ar en Rujetos
con descompen sación aguda incluyen nitroprushllo, n itroglice-
rina y nesiritida. La disminución de la poscarga suel e mt:jorar
la fracción de expulsión, pero no se ha corrobor3do una super-
vivt'ncia mas p rolongada. Un subgrupo pequt'iio dt, individuos
con insuficiencia card iaca aguda mostra rá hiponatriemia. quaó
p or el incremento de la actividad de vawpresina. En Estados
U nidos se aprobó el uso de conivaptún, antagonista de recep-
tores V,. y V2, para el tratamiento parenteral de la h iponatril:-
mi3 euvolém ica . Datos de algunos estudios en seres humanos
indicaron que dicho fármaco y los antagonistas de V 1 similac('s
p ueden tener un efecto beneficioso en algu nas personas con in-
suficiencia cardiaca aguda e hiponatriemia . Hasta ·la fecha al
parecer los antagonistas de vasopresina no disminuyen la mor-
talidad.

RESUMEN Fármacos utilizados en la insuficiencia cardiaca

fa,rmacoclnética, efectos tóxICOS
Su bclase Me,anismo de acción Efe<tos Aplicadones chl"lIcas e interaCCiones

OIUR~TICOS
• Furosemida Diurético con ~cci6n en
asa d e Henle: disminuye la
resorci9n del cloruro d e sodio
y de potasio en la porción
ascendente gruesa del asa de
Herl le en la nefrOrla (ca p. 15)
Irl crementa la excreció rl
de rodio yagua-
disminuye la precarga
y la posca rg<l C<l rdiacas
• reduce el e-dema
pu lmonar y periférico
InsufICienci a Glrdiaca Vias ora l e IV · duraciÓrl, 2-4 h - Efectos
agl.ld~ y crón ica · tóxicos: hlpovolemia, hipopotasiem i<l,
hipertensión ¡ntenria · hipotensión OftO'>tática, o totoxicidad,
(u<ldros con edema alergia a sulfonamidas

• Hidroclorot i<lzida DIsminuye 1<1 resorción de
cloruro de sodio en el [úbulo
con l orneado distal
Igu ales que I ~
furosem lda, itunque la
eficacia es menor
Insuficiencia crÓfllca
leve - hipertenSión
leve-moderada •
hipetcalduria
Vía oral solam ente · duracló rl, 10 <1
12 h - Efecto~ tóxicos: hiponatrlemi<l,
hlpopotasiemia, hiperglucemi<l,
hiperu rlcemia, hiperllp ldemia, alergia a
sulfonamidas

- Olros tres diuréticos con acción en asa de Henle: la bumetanlda y la tor~mida son similares o la furosemida; el ócido etacrfnico no es una 5ulfonamlda
- Otros tiazidas: básicamente tados son similares o la hidrodorotlazlda y se diferencian $ÓJO en aspectos (annacocinéticos

ANTAGONISTAS DE AlDOSTERONA
• EspirOM lactOlla Antagonista de los
receptores de aldost eron/!
erl citop lasma erl t¡¡bulos
cole<lOres de la nefrona .
posible efecto de membrana
Mayor excreción de
sodio yagua · aminora
la remod e\ación-
disminuye la mortalidad
InsufIClenc~
cardiac\! crónica·
alclosteronJsmo klr(os is,
tumor de suprarrena-
les! . hipertensión
Vía o tCI l· duración 24-72 h (comienzo y
te rmlrlaclórl de acción lentos) · Efectos
toxicos:htp erpot.<lsiemla y acciones
a ntlarld róge",,~

• Eplerenono: semejar¡te o lo ~5pironolactOfJa; efecto antialdosterónlco mds sele.ctivo y nlng/JI'lO occÍÓII antlondrogénica imponanre

ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA
InhibldOrts Inhibe ACE. di~minuye la Dilatación arteriolar Insufidencla ca rdiaca Vla oral - vid~ media. 2-4 h. pero se
de la enzl~ fonnación de AII al Inhibir La y venosa . aminora la crón ica · hipertensión - administra en dosis graodes patCI
conyertklora de oonve r~ í6n de Al a Al! secreción de aldosterona nefropat la diabética que su acción dure 12 a 24 h . Efeaos
anglotl nsi na • incrementa el gasto fóxiCO$: tos., hiperpotaslemla, edema
(AC E) cardiaco - reduce la anglo rte ur6tk:o -Interacciones: aditiva a
• Captoprll remodelaci6n del cora¡Órl la de otros antagoni stas de angiotensina

Antagonistu de Antagoniza los efeclos de AII 5imUar a los inhibidOfes Simil ar <1 los inhibidore~ V/a oral - duración, 6-8 h - Efectos
los (lcep1ores al rlivel de lO'> receptores AT, de la ACE de la ACE - se ha tóxicos: hiperpotasiemla; edema
de angl otensir141 utilizado en sujetO'> angioneurotico ·/n/eroccIOnl!$:
{AR8l: que no tolerarl los aditiva a la de otrO'> anlagool5t<l5 de
- Losartarl Inhibido res de la ACE an giotensina

- Enolapril, muchas o tros Inhibidores de 10 ACE, como el captopri/

, Condesorrán. muchas otros ARB: como elloS4rrán
(ronrlrnlo)

Antiarrítmicos
Joseph R. Hume, PhD
v Augustus O. Grant, MD, PhD
CASO CLíN I CO
Una maestra jubilada de 69 años acude al médico por pade -
cimiento de un mes de evolución con palpitaciones, d isnea
intermitente y fatiga. Tiene a ntecedente de hipertensión.
El trazo electrocardiográfico indica fib rilación auricular
con frecuencia ventricular de 120 latidos por minuto (lpOl)
y signos de hipertrofia del ventrículo izquierdo. Recibe
warfarina como anticoagulante y ha comenzado a consu-
mir 50 mg de metoprolol al día, en una presentación de
liberación sostenid a. Después de siete días, el ritmo cam-
bió espontáneamente a sinusal normal. Sin embargo, en el
Las arritm ias cardiacas constituyen un problema común en la
práctica clínica, y se manifiestan en 25% de los pacientes digi-
lalizados, en 50% de Jos sujetos anestesiados y en más de 80%
de las personas con infa rto agudo del miocardio. Puede ser ne-
cesario su tratamiento, porque en esos casos los ritmos muy rá-
pidos, muy lentos, o asincrónicos disminuyen el gasto ca rdiaco.
Algunas arritmias desencadenan arritmias más graves o incluso
letalesj por ejemplo, las extrasístoles ventriculares desencadenan
fibrilación en él. En esas situaciones los antiarrítmicos pueden
saJvar la vida. Por otra parte, los riesgos que conllevan los ILllti-
arrítmicos (y en particular el hecho de que desencadenen arritmias
letales en algunos pacientes), ha obligado a revalorar sus riesgos
)' beneficios relativos. En términos generales, por las razones
expuestas, sen\. mejor no emprender tratamiento en las arritmias
con síntomas mínimos o sin ellos.
Las arritmias pueden ser corregidas con los fá rmacos descri-
tos en este capítulo, y con tratamientos no farmacol6gico~ como
los marca pasos, cardioversión, ablación por catéter y la drugía.
El capítulo describe las características farmacológicas de com-
puestos que suprimen las arritmias al actuar de modo directo
en la membrana de la célula miocárdica. También se comenta
someramente lo referente a otras modalidades de tratamiento
(consúltese el recuadro: Tratamiento no farmacológico de las
arritmias cardiacas)
CA PIT U L O
mes siguiente no ceS:lTon las palpitaciones intermitentes y
la fati ga. El registro eJectrocardiográfico con tin uo durante
48 horas corroboró la aparición de paroxismos de fibri-
lación auricular con frecuenc ia cardiaca de 88 a 11 4 Ipm.
El ecocardiograma indicó que la fracción de exp ulsión del
ventriculo izquierdo era de 38%, sin anomalías localizadas
de la cinética parietal. En esta fase: ¿debería iniciarse la ad -
ministración de un antia rrítmico para conservar el ritmo
sinusal no rmal?; en caso afirmativo, ¿qué fármaco habría
que seleccionar?
CARACTERlsTICAS ELECTROFISIOLOGICAS
DEL RITMO CARDIACO NORMAL
El impulso eléctrico que desencaden a una contracción normal
del corazón nace a intervalos regulares en el n udo sinoauricll-
lar (fig. 14-1), con una frecuencia promedio de 60 a 1001pm.
El impulso se disemina rápidamente por las aurfculas y llega al
nudo auriculoventricular, que normalmente es In I~nka via de
conducción entre las aurículas y los Vl:ntrlculos. La conduc-
ción a traves dd nudo recién mencionado es lenta y tarda,
en promed io, 0.15 segundos. El retraso perm ite contar con
tiempo para que la aurícula se contraiga y expulse sangre a los
ventrfculos. Como paso siguiente, el impulso se propaga por el
sistema de His-Purkinje y penetra en todas las regio nes de los
ventrículos. en primer lugar en la superficie endocárdica cer-
ca del vértice, para termina r en la superficie epicárdica en
la base de l corazón. La activación ventricular es completa
en menos de 0.1 Sj por ello, la con tracciÓn de todo el músculo
ventricular es normalmente sincrónica y es eficaz desde el punto
de vista hemodinámico.
Las arritmias consisten en despolarizaciones cardiacas que no
concuerdan con la descripción anterior en uno o más aspectos:
surge una anomalla en el sitio de origen del impulso, en su fre-
cuencia, su regularidad o en su conducción.
225
226 SECCiÓN 1lI Fármacos cardiovascularcs y renales

Vella cava

Nudo AV
.... ,
Impulso
, supramáximo
°r---r----
Fa..
O
mV I
Haz.de •
-100 '-- -.--- :~
----- Potencial en reposo

Fases del potencial de acción

O: Impulso ascendente
1: RepoIarlzaci6n rápida-temprana
2: Periodo de estabilidad (plataforma) R
3: Repolarizaci6n
4: Diástole

ECG

-~-- QT--
200ms

FIG URA 14-1 Esq uema del corazón y de la actividad eléctrica normal en él (registros intracelulares de zonas Indicadas y registros ECG).las cé-
lulas de nudos sinoauricular (SAl y auriculoventrlcular (AV) y del sistema de Purkinje muestran actividad de marca pasos (despolarización de fase 4)_
El trazo electrocardiográfico es la manifestación (en la superficie cutánea), de las ondas de despolarización y repolarlzación del corazón. l a onda P es
generada por la despolarización auricular, el compleJo QRS se produce por la despolarización del músculo ventricular y la onda T por la repolarizociór
vent ricular. De este modo, el lntefValo PR es un Indice que traduce el tiempo de conducción de la auricula al ventriculo, y la duración de QRS indica e!
tiempo necesario para activar a todas las células miocárdicas ventriculares (es decir, el tiempo de conducción intraventricularJ. El intelVa[o QT refleja
Ja duración del poteru::ial de acción ventricular. ms" milisegundos.

Bases iónicas de la actividad eléctrica
de la membrana
El potencial tra nsmcmbrana de las células m loclrdicas depende
de las concentraciones de algllnos iOlles, en part icular sodio
(Na"), potasio (K' ), calcio (Cal.. ) y cloruro (CI-), en ambos lados
de la membrana , a~¡ como de la permeabilldad de ell a a cada
Ion. Lns iones hidrosoluhles mencionados no pueden difundirse
libremt!nte a través de la membrana líp ida de la célula, en reac-
ción a §w, gradientes eléctricos)' de concenlración; para tal di-
fusión se necesitan conductos (proteínas específicas que forman
poros). Sobre esa base, los iones cruzan membranas celulares en
reacción a sus gradientes sólo en momentos específicos del ciclo
cardiaco, en que se abren dichos conduCIOS. Los movimien tos de
los io nes generan co rrientes que forman la base del potencial
de acción de las célu las miocárdicas. Los conductos individua-
les muestran especificidad rdativa por iones, y el flujo de iones
a través de los mismos es controlado por "compuertas" (zonas
flexibles de las cadenas de péptidos que componen las protet-
nas del conducto). Cada tipo de conducto posee su "co m pueru ~
propia (se piensa que los conductos de wdio, calcio y algunos dr
potasio, tienen dos tipos de compuertas reguladoras). Los con·
duelos de los que depe nde más bien el pOlencial d e acción dr
las células m iocárdicas se abren y cierran (sodio, calcio y variQJ
iones de potasio) gracias a cambios de voltaje en ambos ladm
de la membrana celular, es decir, son sensibles a voltaje. Mu-
chos también son modulados por las concentraciones iónicas !
el "entorno" metabólico, y algunos de los conductos de potasie
son más bien sensibles a ligandos y no al voltaje.
En opinión de los expertos, todos los flujos jónicos que con-
trib uyen al pote ncial de acción de las células miocárdicas se ilU!-
tran en la figura 14-2. En reposo, gran parte de dichas células IK'
son muy permeables al sodio, pero al comenzar cada potenci.i.
de acción se tornan extraordinariamente permeables a él (véa.5('
adelante). En términos electrofisi ológicos, la conductancia del
conducto rápido de sodio aumenta repentinamente en reacdó::.
 CAPíTULO 14 Antiarrltmicos 227

AJmte rlOrdelacé JuJa DI ~

2
Al exterior de la célula _ 1
O 3
Fase 4 Gen/proteína
.'

Flujo de Na" SCN5AINav 1.5

Flujo {TiPO L
vce CACNA l!Cav 12
de ca2+ Tipo T _ _<~~_ _ __ _ _
CACNA 1G, l /Cm 3.1. 3.2

...
-
Flujo
transitorio { 1m, KCNDJ/Kv 4,3
al exterior
de la célula
\ro, KCNA4/Kv 1.4

RocM" [
cadores
'"
I~
KCNA 1/KvLQT 1

KCNH2/hERG

--------
tardios
(1,,;) KCNA5IKv 1.5
'""
7?
'" CFTRlCFTR
Rectilicador al la - -.,. - - - -- --
interior de la célula. lltl - - -- - - - -- - KCNJ1IKir 2.1
Corriente
del marca pasos, If
= HCN2, 41HCN2, 4

Intercambio Na'

ATPasa de Na", K'

_cal.. --".'==
=~---

- SLC8Al /NCX t
NKAlN1-41Na, EIomba
de potasio

FIGURA 14-2 Esquema de los ca mbios de permeabilidad iónica y fen ómenos de transporte que surgen durante un potencial de acción y el
periodo diastólico que le sigue. El color amarillo denot(l el fluj o al interior de l a membr(lna celular (despolarizantes); el co lor azul señala el flujO al
exterior de la cél ula (repolariza ntes). Se han identificado mul tiples subtipos de flujos de potasio y caJcio, con sensibilidades d iferentes a an tagonistas.
l<I mllad derecha de la fig ura incluye los genes y las proteínas de las que depende cada tipo de conducto o tra nsportador.

al estimulo despolarizante. En forma similar, con cada potendal
de acci6n entra calcio y sale potasio de las células. Por tal mo-
tivo, además de los conductos iónicos, las células deben contar
con mecanismos para conservar una situación iónica transmem-
brana estable, al generar y conservar gradientes iónicos. los me-
canismos activos más importantes son la bomba de sodio, que
es la ATPasa de sodio y potasio, desc rita en el capitulo 13. La
bomba y otros tra nsportadores iónicos activos contribuyen de
manera indirecta al potencial transmembrana, al conservar los
gradientes necesarios para la difusión a través de los conductos.
Además., algunas bombas y cambiadores generan un flujo neto
de corriente (p. ej., al sustituir dos iones de potasio por tres d~
sodio), razón por la cual han sido llamados ~electrógenos".
Cuando la membran.1 de la célula miocárdica se vuelve per-
meable a un ion especifico (p. ej., cuando se abren los conduc·
tos selectivos para dicho ion), el desplazamiento del ion por la
membrana depende de la ley de Ohm; corriente = voltaje + re-
sistencia, o corriente = voltaje x conductancia. La conductancia
depende de las propiedades de la proteína del conducto:i6nico
individual. El térmi.no voltaje representa la diferencia en tre el
potencial real de membrana y el potencial "inverso" de ese ion
(el potencial de membrana en que no fluida corriente incluso si
estuvieran abiertos los conductos). Por ejemplo, en el caso del
sodio en la célula miocárdica en reposo se advierte un notable
gradiente de concentración (1 40 mmol!L de sodio externo; 10
a 15 mmol!L de sodio interno) y un gradiente eléctrico (O mV
externo; - 90 mV interno) que "arrastrarla" a los iones de sodio
al interior de las células. El sodio no penetra en la célula en repo-
so, porque están cerrados sus conductos; cuando se abren estos
últimos, la penetración de grandes cantidades del jon explica la
despolarización de fase O. La situación del potasio en la célula
miocárdica en reposo es muy diferente. En este caso, el gradien-
te de concentración (140 mmo1!L en el interior y 4 mmol!L en
el exterior) haría que el ion fuera expulsado de las células,
pero el gradiente eléctrico lo aerastraria al in terior, es decir, el
gradiente hacia el interior de la ceJula (interógrado) está en equi -
librio con el que actúa. hacia afuera (exterógrado). De hccho, .u-
gunos conductos de potasio (los llamados de ~rectificador inter-
no") están abiertos en la célula en reposo, pero por ellos Iluye
poca corriente, a causa del equilibrio mencionado. El equilibrio,
llamado ta.mbién potendal de inversión, respecto a cada iOIl,
está regido por la ecuación de Nernst:
en que C. y el son las concentraciones extracelular e intra-
cel ular, respectivamente, multiplicadas por sus coeficientes de
actividad. Conviene destacar que el incremento del potasio ex-
tracelular torna a El( menos negativo, y al surgir tal situación, la
membrana se despolariza hasta que se alcanza El: nuevo. Por lo
comentado, la concentración de potasio extracelular y la fun-
ción del conducto de "rectificación interna" constituyen los dos
fac tores que rigen el potencial de membrana en la célula mio-
cáedica en reposo. Las condiciones necesarias para aplicar la
ecuación de Nernst se aproximan a la porción más alta del trazo
supramáximo (utilizando concentraciones de sodiO) y duranle
 r
I

228 SECClÓN III F~rmilcos cardioV?lsculares y renales

el repo~o (utiliundo concentracion es de potasio) en muchas

células miodrdictls QtlC no son parle del ~istema de llllu c3pasos.
Si es grande In permeabilidad para el pota.sio y d sodio. es muy
d ificil utilizar In ecuación de Nernsl para calcular el potencial
de membrana y IlCn\ mejor recurrir a la t!cuación de Goldman -
Hodgkln-Kat'l.:
Efectos del potasio
Los resultados q ue tienen los cambios del potasio sérico sobre
la du ración del potencial de acción del corazó n,la frecuencia del
marca pasos y las arritmias resultan incomprensibles si se pro-
nostican sólo con base en los cambios del gradien te elecrroqui-
mico del potasio. Sin embargo, en el corazón, los cambios e n la

(
P~ XKe+PNIX N aQ )
Emcm - tl l x log N
p~x K;+ PN¡¡X al
I electroqufmlca, y este efecto suele predominar. Como resulta-
En las células d el marcapa.<;ns (normal o eclópko) du rante
la diástole se produa la despolnriznclón espon tánea (poten-
cin l de marc.apasos) (fase 4, fig. 14-1). Dicha despolarizació n
es cOllSecu encia d el In crem ento grad ual del fl ujo despolarizan-
. mismo. Po r el contrario, los efectos rea les obse rvados de la hipo-
te u través de los l:ondu clos iónicos especiales activados por'
lu hiperpolari :..ación (If' llam ado también In) en las células del
marca pasos. El efecto de cambiar el potasio exlracelular es más
complejo en las células del m arcapasos que el que se o bserva en
célu las q ue no perte necen al sistem a menc ionado, porque en el
marcapasos es muc ho mas importan te el efecto de la permeabi-
lidad al potasio (consúltese recu ad ro: Efectos del po tasio) . En
el marcapasos (e n particula r en el ectópico) el resultad o fin al
del increm ento del potasio extracel ular, por 10 común es la len-
tificación o la interrupción d e la actividad del marcapasos. Por
el contrario, la hi popotasie mia s uele facili ta r la aparición d e
marca pasos ectó picos.
concentració n sérica de potasio modifican la conductancia del
mismo (a mayo r potasio extracelula r mayo r cond ucta ncia de
éste) sin importar los ca mbios simples en la fuerza estimulante
do, los efectos reales o bservados de la hiperpotosif!mlo son:
me no r duració n del potencial de acció n, co nd ucció n más lenta.
frecuencia reducida del marcapasos y menor a rritmogenesis del
potoslemlo son: mayor duració n del pote ncial de acción, mayor
frecuencia del ma rca pasos y mayor arritmogénesis del mismo.
Además, al parecer, la frecuencia del marcapasos y las arritmias
originadas en células eaópicas del marca pasos son más sensi-
bles a los cambios de la concentració n sérica de potasio, frente
a las células de) nudo sinoaurlcula r. Estos efectos del potasio
sérico e n el corazón quizá contrI buyen a la mayor sensibi lidad
que se ha o bservado en los a ntia rrltmicos bloqueado res de los
cond uctos de potasio (quinidina o 50talol) d urante la hlpopo--
tasiemia con un potencial de acción prolo ngad o y tendencia a
ca usar taq uicardia helicoidal.

La membrana en la célula activa depen de del flu jo de sodio. Desde el pun to de vista funcio
En las células au riculares, de Purkinje y ventricula res normales, conviene describir el ~ com po rtam ¡ ento" del flu jo de sodio
D

cl"impulso ascendente o creciente del potencial de acció n (fase O) térm inos del estado de los t res conductos (fig. 14-3). Se ha

Reposo
• Activado
• Desactivado

0 Na+

_ 4°1
i: r Umbral I~:I )
- - 60
i ~:I ¿
E -60
F•• ....•
•
••
'.

FIGURA 14-3 Esquema de los conductos de sodio, que en forma cfctica experi mentan diversos estados de conforma<ión durante el potencial
acció n del corazón. Las transiciones e ntre los estados de reposo, activación y desactivación dependen del pote ncia l de membrana y del facto r crona-
lóg ico. La 'compuena" de activación se muestra con la letra m y la de desactivación con la letra h. Debajo del esquema de cada conducto se sei'iala"
las potenciales típicos para ese estado, en fu nció n del tiempo. La Hnea de guiones indica el segmento del potencial de acción du rante el cual se des-
activan por completo o de modo parcial muchos de 105 conductos de sodio, y de este modo quedan disponibles para la reactivación.

SIdo la proteína del conducto de sodio de la célula miocárdica
W'" se sabe que el estado de dicho conducto en realidad representa
ronformaciones proteínicas diferentes. Además, se han identifi-
.:3do regiones de la proteína que condicionan comportamientos
~cos como la "percepción del voltaje", la formación del
poro y la desactivación. Las «compuertas que describiremos
H
.lidelante y en la figura 14-3 representan esas regiones.
La despolarización hasta liegar al voltaje "umbral ~ o límite
holee que se abran y activen las compuertas (m) de los conductos de
mdio (fi g. 14-3, fig. central ). Si no se cerraron las compuertas
~ desactivación (h ) de tales conductos, éstos se abren y activan
:r- aumenta extraordinariamente la permeabilidad al sodio, que
rebasa, con mucho, ti la que corresponde a cualquier otro io n.
En consecuencia, el sodio extracelular se difunde hasta alcan-
z:ar el gradiente electroquímico que priva dentro de la célula, y
d potencial de membrana rápidamente alcanza el potencial de
attrilibrio de mo, ~ (aproximadamente + 70 mV cuando Na. '"
140 mmol!L y Na! '" 10 mmol/L). El flujo intenso de sodio es
muy breve, porque inmediatamente después de la abertura de
las compuertas In con la despolarización, se cierran las compuer-
w h y se desactivan los conductos de sodio (l1g. 14-3, derecha).
Gran parte de los conductos de calcio se activan y desactivan
al parecer por el mismo mecanismo que actua en los de sodio,
pero en el caso del tipo más común de conducto de calcio en el
corazón (tipo ~L"), las transiciones se producen con mayor len-
titud y con potenciales más positivos. La zona estable del poten-
dal de acción (fases I y 2) refl eja la interrupción o desactivación
de gran parte del flujo de sodio, la "oscilación" que presenta y la
aparición lenta del flujo de potasio repoJarizante.
La repolarización final (fase 3) del potencial de acción es con-
secuencia de que se complete la desactivación de los conductos de
sodio y calcio y el surgimiento e incremento de la permeabilidad
al potasio, de modo que una vez más, el potencial de membrana
Uegue al potencial de equilibrio de potasio. Los grandes flujos de
potasio que participan en la fase 3 de la repolarización incluyen
un flujo de potasio de activación rápida (I Kr ) y olTo de activación
lenta (lK,,). Los dos flujos de potasio a veces son agrupados bajo
la sigla "1/ . Hay que destacar que un flujo diferente de potasio,
distinto de IKr e IK>' puede controlar la repolarilación de las células
del nudo sinoauricular; ello explicana el hecho de que algunos fár-
macos que bloquean KK. o 1", puedan prolongar la repolarización
en las células de Purkinje y las ventticulares, pero ejerzan escaso
efe<to en la repolarización del nudo sinoauricular (consultar el re-
cuadro: Bases moleculares y genéticas de las arritmias cardiacas).
El efecto del potencial en reposo
en los potenciales de acción
Un factor fundamental en la fisiopatología de las arritmias y las
accio nes de los fármacos antiarrítmicos, es la relación entre el
potencial de reposo de una célula y los potenciales de accién que
pueden ser desencadenados en ella (fig. 14-4, conjunto de la iz-
quierda). Las compuertas de desactivación de los cond uctos de
sodio en la membrana en reposo se cierran cuando los potencia-
les varían de -75 a - 55 mV; por esa razón, quedan "disponibles"
menos conductos de sodio para la difusió n de los iones de sodio
cuando a partir del potencial de reposo de - 60 rnV se desenca-
dena un potencial de acción , en comparación con lo que ocurre
en el caso en que sea desencadenado a partir de un potencial de
reposo de - 80 mV. Las consecuencias importantes de la dismi-
nución de la permeabilidad máxima de sodio incluyen disminu-
CAPITULO 14 Antiarrftmicos 229
ción de la velocidad del «impulso ascendente" máximo (llamado
V mil.' correspondiente a la velocidad máxima de cambios del
voltaje de membrana), menor amplitud del potencial de acció n,
reducción de la excitabilidad y menor velocidad de conducción .
En la fase estable o de meseta del potencial de acción. muchos
de los conductos de sodio están desactivados. Con la repolari~a ­
ción se recuperan de e.~a fase (en la terminulogla de la fi gura t 4-3
se vuelven a abrir las compuertas Ii), y de este modo, los comluc-
tos quedan disponibles para excitación. El tiempo que transcurre
entre la fase O y la recuperación suflclente de los conductos de
sodio en fu.se 3 para permitir una nueva respuesta a un estúnulo
externo, recibe el nombre de periodo refractario. Los Co.mnios en
dicho periodo (que dependen de la recuperació n alterada desde
la desactivación o de la ¡¡Iteración en la d uración deJ potencial
de acción) pueden ser importantes en la génesis o en la ~ upre ­
sión de algunas arritmias. Otro efecto importante del JXItcncial
de reposo menos negativo es la prolongación del tiempo de re-
cuperación, como se demuestra en la figura 14-4 (conjunto de la
derecha). La prolongación del tiempo de recuperación se reflejil
por un incremento en el periodo refractario ""efectivo n .
Un estímulo despolari7.3nte repentino y breve, caUSado por
el potencial de acción en propagaci ón o por la colocación de
un electrodo externo, hace que se abra un gran número de com -
puertas de activación antes de que se cierre un número no-
table de compuertas de desactivación . A diferencia de ello, la
dism inución lenta (despolarización) del potencial de reposo,
generada por la hiperpotasiemia, et bloqueo de la bomba de
sodio o el daño isquémico celular, origina depresión del flu -
jo de sodio d urante el impulso ascendente de los potenciales
de acción. La despolarizació n del potencial de reposo a niveles
más positivos de - 55 mV anula el flujo de sodio, porque todos
los conductos de este ion están desactivados. Sin embargo, se
ha observado que las células fuertemente despolarizadas de ese
tipo "apoyan" a potenciales especiales de acción e"\ circuns-
tancias que aumentan la permeabilidad del calcio o disminuyen
la del potasio. Estas "respuestas lentas", es decir, velocidad lenta
del impulso ascendente y conducción lenta, dependen del flujo de
calcio al interior de la célula y constituyen la actividad eléctrica
normal en el nudo sinoauricular o auriculoventricular, dado
que estos tej idos poseen un potencial normal de reposo en el
rango de - 50 a - 70 mV. Las respuestas lentas también pueden
ser importantes en algunas arritmias.
Pur medio de técnicas actuales de biotog/a molecular y clec-
trofisiologia es posible identifi car múltiples subtipos de (onduc-
tos de calcio y potasio. Un asptcto en el cual pueden diferi r los
subtipos en cuestión es la sensib ilidad a los efectos de fármacos,
de lal manera que en lo futuro quizá se sinteticen fármacos que
actúen en subtipos específicos de condllctos.
MECANISMOS DE LAS ARRITMIAS
Innumerables factores desencadenan o exacerban las arritmias:
isquemia, hipoxia, acidosis o alcalosis, anomalías de electróli-
tos, exposición excesiva a catecolaminas, influencias del sistema
autónomo. efectos tóxicos de fármacos (como los digitálicos o
los antiarrftmicos), estiramiento excesivo de fibras cardiacas y la
presencia de cicatriCeS o de tejido enfermo. Sin embargo, todas
las arritll)ias son consecuencia de 1) perturbaciones en la forma -
ción de impulsos, 2) alteraciones en la conducción del impulso
o 3) ambos factores.
 "so... ¡¡e5au s¡¡>w SOl i3 p la ua a nb sop
-e%lJelodsi3p SGlepua¡od i3p OSID la ua Jo,(ew Olpnw sa o.uawne IIi!l OJad 'elu<lUJne u9!X'JiKln:>aJ el ap 1i!J)6giOUOJ:> alUelSUO:> el O)pes ap epnpuo:> la
eanbo¡q anb O)Ii!I.W~J un ap Ii!!XJaSaJd u3 "(eJ!lU1JJe60I Ii!lVSG el eX'lsap as) pnmual Jo,{ew uo:> ueJaC!n)iu as sepez!Jelodsap sernl~t) sl'l"(Aw 56- e 59-)
salewJou osadi3J ap sale!)Ualod UOJ sopunl>asmw OZ i3p souaw ua aJnpoJd as u9peJadn:>i3J el 'soX'WJ~J Ji3qel.j ou ap ose:> u3 "osadaJ ap lep
-ualod ¡ap ujllqwel apuadap U9peZjJli!lod i3J el ap s~m d si3p u9pe/l.lpesap el apsap U9peJadn:>aJ i3p eJi6gloUOJ:> alUI?ISUO:> el :ell'eJep e l ap 1I1)",J9
"u9pJe ap lepualod ¡ap . arqe¡sa. 01l.law5as la aluem p SOpe/l.!lJesap UOS OIPOS ap sOl:>npuoJ sOl ap alJed ueJ9 "IIDO! OJI$ylsa ue OJIWl)JJe¡¡UIi! O:>!d!l
un ap ol:><lJa la Ii!Jlsnn o:>OlUJPJ OWOJ epele~as eNnJ l'l"afIi!IIOA lap uapuadap aob 'sopnpuoo sOl ua 11 selJandwoJ sel ap a.IJap lap epu an:>asuo:> SOl
(06!lSaleNn») oJeWJVj un ap epuasne ua Ii!Z!Jelodsap as osadaJ ap lepualod la opuen :> alQluodslP U9pJ2JJ el ap U9!:>nu lwsI P e, "aluawelelp<x.l!U!
91pa:><llUe 01an b eueJqwaw ap lepualod la p apuadap OlnWjlSa un e lllSa ndsaJ ua aSJIJqe eJed salq!uods!p O!pos ap sOI:mpuo) SOl ap ugp)I!Jj
Ii!¡ :epJitlnbzlel a p elIJII:J9 "Olnw)ISa le apa:>i31Ue anb eueJqw<H..U ap lepualod lap apuadap OIPOS lap OIJnpUOJ Jap U9pUn¡ l'l t-trL 'cfUn91:1
(Aw) osodw 00 Ii!UWQwaw ap I~UatOd (Aw) osodaJ U8 IlUIi!Jqwaw 8P lep,*"Od
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'(ION:J)¡) Olselod óilp sOlJ npuoJ SOl ap uóil5 1a -!jdxa a nb s05paJd si3Jel nJalow SOWSIUeJa W 501 ap U9peJ!}!lUap!
ua . ugpunj a p epueue5. ap u9pelnw eun JOd epesnE':l SOl Je!I!We:l e l 'opelUaWOJ 0 1JOd 'o P ~4JJo¡ ua ua I!J.lOW!lod J~ l n)jJlua/l. ~ t PJeJ
Jel n:>)Jnl' u9Pel!-,qy ap eWJ0:l eu n souaw Opuen) "(b'SNJS") O!POS -!nbe} uaJnpoJd U~!qWE'l a n b (I!! Wa Ple:>od!4 'e!Wa ISa u 5ewod¡4
ap sopnpuo) 501 ap ua 5 la ua ¡euop un¡ I!PIPJ9d ap SaUepE'1nW 'e!WaISelOdod !4) S01119J1:><11a ap sl?Jjewoue (Io lelos o E'U!PIUl n b
°
seun61 e UO:> 'Ol.lldw e:> Je,nJ!J l u,MOlnJjJne o<lnbolq ua ue u!Wln J aw o») SO:)I?WJllj SOl.j J nw JOO epeJy!pow o E'pea nb olq sa (9H3H
anb SIH ap ze4 ¡ap ep.lal nbzl a ~ 4:>aJap Sl'weJ sel ap oanbo¡q Á a r Jod OpeJYl poJ) O!Selod ap sopn p uo.) SOl ap .1)1113 "opel.j')JOIUa ua
-UI)!Jnd -sIH a p ewal51S la ua u9PJ npu oJ el u a U9pl'qJn u ad JOd ejJo W!lod Jl!l m!Jlua ... e!pJe)!nbel ap SOPIJlnbpe '>01 ,( 501!u 96uOJ
0PIU!}ap (OJJd) U9zeJO) la ua u9pJ npu oJ el a p O/l.IS.u501d OUJ01 soseJ 501 saJl'I!wIS al uaw ejJeu !pJOeJlxa las uapand lenJ e¡ l od
-5e11 un ,( l S oluaw5a5 lap alUalS!Slad u9pe"ala ap elJed woJe as es neJ e) OpeJYIIUap! ue Lj Je lnJa low eJI19UaO ap SO!pmsa 501
anb (JellD]Jlua" u9pelPqy Jod opezlJapeJE':l) I!pe6rug ap a w oJp "alUawe/l.lpadsaJ '101 ap 8 Á f sod)lq ns SOl ap uao!Jo Ja sa
,( (elasaw U ~) eln l~J el ap JO!JalU! le a¡qelsa o fnUla ua sOl uawanU!
-uJs le opelnJul/l. 1!4 as "1I!SnUIS u9punJslp ap awoJpu!S ,ap S~1 1 U96
eu!6jJo (Jl\fNJIf.)) oPleJ ap o (ltSNJS") O!POS ap SOlJ npUOJ SOl ap
-UOJ sewlQJ UOJ ope,nJ u!" ue4 as (VSNJS" Á vNJH) sa¡uaJaj!p 50JjU91
ua6 la ua sale uopunj sauopelnw sel ap . el'ueue5. el 'Olla ap el'
SOlJnp UOJ a p saua6 sop ua SauOpl!lnW Sl!l "JI!¡nlaJenu! OPI!?J ap
-uaJaj !p 'ti "(!lit) elOl9 J el ap Jo!-,a lu! la E'jJe4 JOpeJWpaJ UOJ o !selod
e!sel5O<lUJ04 el UI!IOJIUOJ anb OJ! WS~ldOJJ es 0 lnJ!)aJ la ua Sal l/aJaJ
a p o !OU la eJ!j!po) ((fO)I uaol 3 ·('lIIrJ O¡PA!!l JOpeJI}llJaJ ap U9puaA
-!P Sl'uJalOld sop ua SeJ!l9ua6 sa uOpl?1nW Jod I?pesne) las apand
-JalU! UO, o !selod ap olUal o[nlJ ap sapeplu nqns ueJ!1!poJ ()fU¡W)
'sa uo p o w a o s~lJlsa Jod op!)npUI ~OJU! S 10d I!zjJapl?J eJ as anb J1N)>I,( JON:J)I saua5 S0l anb 01 Ul?1 ua '(~I) 0lPJel JopeJ y)lJaJ a p
pepi!WJalua 'I!J!5J;¡¡UIW!?IOJall?J ejJoW!lod Je, nJf.Qua" e l pJ~J! nb~l u9pua¡\Jal U! UOJ 0lSe:¡od ap o p!d '!'J ofnu a p sapep!unq ns u eJIJ!p
Vl ·f.lrNJ)I Á IOfO)I '(HNJ)I) o)Selod ap sopnpuo J ap salUaJaj!p -OJ ( ldt!!WJ l3NJ~ Á 9H1H sa ua6 SOl"L t. 9 '5 'z 'llDl 5Od!lqns
sa ua6 SaJl ua SalE'uO!'l.m¡ sauopl!lnw a p .ejJueu!?6. el UOJ se pl?lnJ 501 ap ua 6¡J0 Ja uos,( eu elqwaw el ap JOjJalxa Je illUli!ZjJelod¡U of
-UI" 'OllO) lD ap aWOJp ujS lóilP seWJO¡ SaJl Opepalap ue4 as ' el!q -nUla e,(nU!WSIP anb aJe4 olselod ap 5OpnpUOJ ilp sa ua 6 SOl ua
-{ls alJanw ua Ul!u!w¡ n) an b 119zeJO) lap SE'lIUil6uOJ SI!!Wl!JJl'SE'..110 sall!uopu nj SaUOpl!lnW SPI a p eplPJvcl lrl "5a¡uaJaJIP Sl'J! U!t:> sep
ap saJl'tnJ<tIOW saseq SI!l OpeJ!j!lUap! u ~ as alU.llJaJ l?1.paJ u:l -uanJaSUOJ l'/l.aIlUO) u9pemw I!pI!J,( ( l -\:rl Olpl?n») UO 6uoJ~101)
'se peuopuaw 'iapep 01! u;¡¡5uOJ 06lellO ap aWOJpu)S ¡a ue u! 6!1o anb (OW IU)W OWO»)
-nepow san sel e J)J JnJaJ o '(souJalxa sOlnW)lSa 10UaJalOJdos!
° 50:llU91 SOl JnpUOJ a p sauaD 04")0 ua Sl?lU)l5lp saUO~lnw OOE os
UO) e:>l!!pJe) epuan)a.lJ el JeJa¡a)e !(' '"fa 'd ) U9pJe ap lepualo d -npu! opeJ!J!lUapl Ue4 <J'i salual:>aJ ,>,ul?lma IOUl 5OJ!I~~6 SO!POUOl
p JeUOJe o (0!sau6{'w o ~ saJOpeanbo¡q ap oaldwa Jod 'ora "d) ua '04:><14 ~ "u9pJe ap Il!pualod lap . 1!1a5aW. ap o . pPp!l!qelsa.
so peJoAOJd salUapUaJ5 e soslndw! SOl JeU!Wlla 'e! w a !Sl!l odod!4 el ap ase} el alul!mp (u9punJ el a p ep!pJSld) ep!lE's ap o(n U I~P u9pnu
J!BaJJOJ e 1?1Ua!JO as 01Ua!weleJlla 'opeluaWOJ 0 1OpOI JOd ' (S-trL -!WSIP e o '(U9puflj VI ap oluawaDuO i! peJlua ap ofnUlap 0luawnt I
'6y) seu eJdWa l sauopez!-,l?lodsapsod ap ua ua!AoJd zaA ns e a nb un e ol:>aJa la J!nqple e!Jq'iJ ''ipoal U3 "(¡-VL "61J) OWIUJW OWO)
QIUa pUa)sl? 5OSlnd w ! ap u 9pe/l.lpe el ap a u¡6po as ejJo wHod 'saJe¡nJIJl Ua/l. SeJlpJ~JO IW Sl! ln!~)) seunl5 ll? ap U9!JJV ap lel,ualod
l?!pJeJ!nbl?ll?l a nb alq!50d S3 "01IU~6 uOJ l D' ap f odllq ns !ap aw ,1a p U9Pe5uOIOJd el JIl1UaSaJdal óilqap Oll a ~e u!luadaJ <ll Janw Á ad
-OJpU)S lap seJ! u)jJ sauope¡saj!uew sel JI6aJJOJ apand 'Ol pes ap "-OJuls '(eIPJeJinbll11 1111 OI p ozua¡WOJ la ua Jel nJpJed ua) 10 O¡e¡\J~l
50pnpUOJ 501ap els!u06elUe u n 'eU!liIl!xaw el a n b uaJa !5ns saJI!U -U! lap U9Pl!6uOjOJd ap el}edwo:ll! as anb '(l-t>l '6y.) (s¡nu¡od ap
-!WllaJd 501Ua!wel t'!,Ia5 501 'opt'saJdxa 01 JO d "Sl?p!uy.ap SaJelnJal ~;¡PDSJOJ) o pel.jJJOIUa Uijl I?JJOWlIod JelnJjJl ua/l. e!pJe)! nb ell!l 5a 0ld
-O w 51?! lewoue UOJ se uosJad eJ~d SOJ!Jpadsa sOluafWli!lli!Jl JeaJJ -wara Jofa w 13 "se p!l!nbpl! SI!JlO ap Á SIil¡¡uy6uOJ SIlJIlIPJID sl?)wllm
ap pep!llq!sod el ealu eld 101 ap sawoJ puJs SOl ap sewJoj sel ue) svun61!! ilp saJl!ln,alow sascq 51'1 J!uyap alq ,,>od ~a allQUJ lllnpy
 CAPITULO 14 Antiarrltmicos 23 1

CUADRO 14-' Bases moleculares y genéticas de algunas arritmias cardiacas

-LQT- l

LQT-2
Cromosoma
afectado

11

7
G..
defectuoso

KCNQl

KCNH2 (HERG)
Conducto iónico
o prot~nas afectada s Resultado

lf

l F _ _ m_,j

LQT-3 3 SCNSA ,~ Gf
lQT4 4 Anklrina-B' lf
- ~~ _ .
•
LQT-S 21 KCNEl (mink) lf

LQT-6 21
-< ,.;.=KCNE2
e
{M iRP1)

17 KCNJ2 Lf
o' - ,-", . ,-
CACNAl c
l QT-8'

5OT-l
"
7 KCNH2 Gf
.- -,-
1
SOl-' 11 KCNQl G'
SQT-3 17 KCNHl ,~ Gf

hRyR2 Receptor de risnodina Gf

CPVT-l CASQ2 Calsecuestrlna lf

Sindrome de disfunción sinusal 15 O 3 _ HCN4 O SCNSN

Sín drome d e Bru gada 3 SCN5A ,~ lf

' _." J " --,,",,.-.,
!'Cco 3 SCN5A lf

Sín drome fam iliar de fibrilación KCNQl Gf

-las ankl rlnas son proteína. IntrIKelula re5 vincu ladas co n d iversas proternas de transporte que incluyen I~s de conducto~ de ,odio, ATPasa el.. ,odi<> y potasio, i nt~rcamblo de sodio
y ca lcio y conducto, de liberaci6n de calcio.
-Tamb ién se conoce como síndrome de Andersen.
'Tamb ién 5e conoce como sfnd ro me de Timothy; dilfurxi6n de múlt iples órganos, e in cluye el autismo.
"CPVr, taquicardia ventricular polimorfa cateco l ~minérgica; las mutaciones en la rianodina int racelular, el conducto de liberaci6n de ca ldo y la proteín a amortiguadora d~ caklo,
calsec uestri na, puede n ocas ionar mayor fll9~ de l c~kio de l retículo s~ rcopl~smico o m~yor li beración de dicho ion duranl~ l. estimulac ión ad re nér¡¡lca, y con ~llo d ese ncadenar
~rritmi", (efecto, arritmóg<'llo,j.

' HCN4 codifica Ullil corri,."te de marcapasos e n I~, c"lulas del nudo sinoauricula r; las mutaci<>nes l!f1 el gen de lo, conductos el.. sodio (SCN5A) originan defectos de conducción.
GF. gananc ia de función; LF, pérdida de funciÓn; LQT, , indrom e de QT largo; PCCO, tra,torno progresivo de la conducción card iaca; SQT, srnd rome de QT corto.

Alteraciones en la formación de impulsos tud de la despolarización de fase 4 inclusu en circunstancias nor-

El intervalo que media entre las despolarizaciones de una célula
de marcapasos es la suma de la duración del potencial de acción
y de la del intervalo diastólico. El acortamiento de cualquiera de
los dos factores (duración) origina una aceleración de la velo-
cidad de! marcapasos. El más importante de los dos elementos,
que es e! intervalo diastólico, depende fundamentalmente de la
pendiente (en la curva de una gráfica) de la despolarización de
fase 4 (potencial de marcapasos). La descarga vagal y los fárma-
cos bloqueadores ~ lentifican la frecuencia normal del marcapa-
sos al reducir la pendiente de la fase 4 (la acetilcolina también
vuelve mucho más negativo e! potencial diastólico máximo) . La
aceleración de descarga del marcapasos suele ser activada por in-
tensificaciÓn de la pendiente de despolarización de la fase 4, que
puede ser causada por hipopotasiemia, estimulación del adre-
norreceptor ~ , fármacos cronotrópicos positivos, distensión de
fibras, acidosis y despolarización parcial por corrientes lesivas.
Todos los mecanismos anteriores pueden acelerar en particular
a las células de marcapasos latentes (células que muestran lenti-
males, como el caso de algunas fibras de Purkinje) . Sin embargo,
todas las células miocárdicas, incluidas las células auriculares y
ventriculares normalmente "en reposo", pueden presentar ac-
tividad de marcapasos repetitiva cuando son despolarizadas en
situaciones ap ropiadas, en particular si también existe h ipo po-
tasiemia.
Las posdespolarizaciones (fig. 14-5) son aquellas que interrum-
pen la fase 3 (posdespolarizaciones tempranas, EADs; early aJ-
terdepolarizations) o de fase 4 (posdespolarizadones tardías,
DADs; delayed afterdepolarizatiolls). Las EAD por lo común
son exacerbadas si hay lentitud en el latido cardiaco, y según ex-
pertos, contribuyen a la aparición de arritmias que se acompañan
de QT largo (véase el recuadro: Bases moleculares y genéticas de
las arritmias cardiacas) . Por otra parte, las posdespolarizaciones
tardías suelen surgir cuando aumenta la concentración de calcio
intracelular (cap. 13). Son exacerbadas por las frecuencias cardia-
cas rápidas, y según se piensa, son el origen de algUnas arritmias
que surgen con el exceso de digitálicos, con catecolruninas y con
isquemia del miocardio.
 232 SECCIÓN III Fármacos cardlovasculares y renales

Posdespolarizaclón a veces la atropina corrige el bloqueo parcial p or esa vía. OL"l

temprana (nace del
Segmento duradero segrnet]lo de equilibrio)
OmV
de equilil;lrio
-----------
- 70
I 0.5 s
OmV
Posdespolarlzaci6n tardfa
(nace del potencial
de reposo)
- 70
FIGURA 14-5 Dos formas de actividad anormal, la temprana (tra-
zos superiores) y la tardia después de despolarizaciones (trazos infe-
riores). En los dos casos, las despolarizaciones anormales se originan
dura nte el potencial de acci6n provocado normalmente o después de
acaecido. De este modo, a menudo se les conoce como automatismo
Mestimulado', es decir, necesitan para su comienzo de un potencial de
acci6n normal.
Alteraciones de la conducción de impulsos
La d epresión intensa de la conducció n puede cul m inar en un
bloqueo simple. es decir. bloqueo del nudo auriculoven tricular
o d e la ra m a d el haz de His. Es importan te el con trol pa rasim -
pálico de la conducció n auriculoven lricular, y por esa razón
anomalla frec uen le de la cond ucción es la reentrada (cono-
cida tambien como movimiento "circular") en la cual u n 6-
tú mulo se reincorpora y excita zonas del corazón varias veo
(fig. 14-6).
La vía q ue sigue el impu lso de reentrada puede circuru-
crib irse a zonas pequeñ ísimas, por ejemplo. dentro del nu&.,
auriculoven tricular o j un to a el, o pued e abarcar grandes ro-
nas de las paredes au riculares o ven tricula res. Algunas forma
del fe nó m eno de ree ntrada d epende n estrictamente de ZOTh
al't.'ltómicas; por ejemplo, en el slnd rome d e Wolff-Parki nsor:·
W hite el circuito de ree ntrada consiste en tej ido au ricula~
nudo au riculoventricular, tej ido ven tricula r y una co nd ucei,
auriculoventricular accesoria. En otros casos (com o en la ñ·
brilación auricula r o ventricular), los múlt iples circuitos ck
reentrada que depend en de las propied ades del tejido cardiac.
pueden recorrer el corazón por vías al parecer dispersas o des-
ordenadas. Aú n más, el impulso circulan te puede generar "iIL-
pulsos" accesorios qu e se propaguen al res to del corazó n. Co¡¡
ba.'>e en el n úm ero de "vueltas~ o ro n das que h aga el im puh.:
por la via, antes de exti ngui rse, la arritmia se pu ede man if~
tnr por uno o más latidos adicionales o en la form a de taquicar -
dia sostenida.
Para que surja la reen trada deben coexistir tres situaciones.
como se se ñala en la figu ra 14-6. 1) Debe h aber u n obstác~
(anató mico o fisiológico) a la conducció n homogénea y que.
con ello, se establezca un circuito alrededor del cual se pro-
pague la o nda de reenlrada. 2) Tambié n debe haber bloq u~~
unidireccional en algún punto del circu ito, es d ecir. la condu(-
ción debe extinguirse en una di rección. pero continua r en ~
contra ria (como se muestra en la figura 14-6, el impulso pueC::
d ism in uir poco a poco conforme penetra progresivamente es
tejido más despolarizado hasta que por último queda anulad:
o se Kbloquea"', p roceso conocid o como conducción decreciea-
te). 3) El tiem po que d ure la cond ucción en el circuito debt

Obstrucción y extinción
del impulso anlerógrado
Rama de Purkinje

Región
con depresión

A. Conducción nonnal B. Bloqueo unidirecciona l

FIGURA 14-6 Esquema de un circuito de reentrada en ramas del sistema de Purkinje, en el punto en que penetra n en la pared del ventrículo. A: en
circunstancias normales la ellcitación eléctrica se ramlflGl alrededor del drcuito y es transmitida a las ramas ventricula res y se eKtingue en el otroextremc
del (ircuito por (hoque de impulsos. 8: surge un área de bloqueo unidireccional en una de las ramas, que evita la transmisión de impulsos anterógrac10s
en el sitio de bloqueo, pero el Impulso retróg rado puede propagarse a tr~vés del sitio del bloqueo si halla tejido eKcitable, es decir. el periodo refractario
es más breve que el de conducci6n. Dicho Impulso reeKcita el tejido que atravesó previamente y se establece la anitmia de reentrada.

A:.SVT
B: AFL
c: AFib
o: VT
E: VT-TdP
FIGURA 1 4 -7 Electrocardiog ram as t ípicos de dive rsas arritmias.
svr, taqui card ia supra ventricul ar; AFI... flúter au ricular; AFib, fi brilación
auricula r; vr, taqu icardia ve nt ricu la r; VT-TdP, taquicard ia ventricular del
tipo taquicardia ventricula r polimorfa en entorchado.
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS ANTIARRITMICOS - --
Mecanismo de acción
Las arritmias son causadas por actividad anormal del marca-
pasos o propagación anormal de impulsos. Por tal situación, el
objetivo del tratamiento contra ellas será disminuir la activjdad
del marca pasos ectópico y modificar la conducción o el periodo
refractario en los circuitos de reentrada para así anular el mo-
vimiento circular. Los principales mecanismos para lograr ta-
les objetivos son: 1) bloqueo del co nducto de sodio; 2) bloqueo
de los efectos del sistema simpático autónomo en el corazón; 3)
prolongación "del periodo refractario eficaz, y 4) bloqueo de los
conductos de calcio.
Los antiarrítmicos disminuyen el automatismo de los marca-
pasos ectópicos. en grado mayor que el automatismo del nudo
sinoauricular. También aminoran la conducción y la excitabili-
CAPíTULO 14 Antiarrítmicos 233
tener duración lal que el impulso retrógrado no penetre en el
tejido en periodo refractario, en su trayecto alrededor del obs-
táculo; es decir. el tiempo de conducción d ebe excede r del pe -
riodo refractario eficaz. Es importante destacar que la reentra-
da depende de la conducción que ha sido deprimida o d ismi·
nuido una fracción crítica como consecuencia de lesió n o do:'
isquemia. Si la conducción es demasiado lenta. surgirá bloqu eo
bidireccional y no unidireccional; si el impulso de reen lrada es
muy débil puede no haber condu cción, o el impulso puede ll e-
gar tan tardlamente que "co in cida o choquen con el sigu iente
impulso regul ar. Por otra park si III cond ucción es muy rápidll
(casi normal) surgirá conducción b idireccional y no u nid ir~c ­
cional. Incluso en caso de surgir esta últ ima, el impul so cod'!,\ -
rá el obstáculo con demasiada rapidez y Ik-gara :l. tejido aún en
estado refractario.
La lentificación d e la cond ucción puede pro ven ir (l~ depre-
sión del flujo de sodio, de la depresió n del flujo de calcio (~sl a úl-
tima especialmente en el nudo aurk uloventricular) o de ambíls
si tuaciones. Los fármaCOS que an ulan la n:clltrQda por lo común
actúan al lentificar todavía más la dep resión (al bloquear el fllljo
de sodio o de calcio) y causar bloqueo unidireccional. e n teo-
ría. sería eficaz la aceleración de la conducción (al incrementar
el flujo de sod io o de calciO). pero sólo en circu nstancias poco
comunes este mecanismo explicarla la acción de cualquier fár-
maco dispon ible.
El alargamiento del periodo refractario (o su acortam iento)
también disminuye las posibilidades de la reentrada. Cuanto
más d ure el periodo refractario en el tejido cercano al sitio de
bloqueo, habrá mayor posibilidad de que dicho tejido continúe
en periodo refract ario cuando se "intente"la reentrada. (Como
otra posibilidad , cuanto más breve sea el periodo refmctario en
la regió n "deprim ida", habrá menor posibilidad de que surja el
b loqueo unidireccional.) De ese modo, un factor que contribu-
ye a la reen trada es la mayor dispersión d el estado refractario,
y los fá rmacos pueden suprimir las arrilmias al amino rar tal
dispersión.
---
dad y p rolongan el periodo refractario . en grado mayor en el te-
jido despolarizado que en tej ido polarizado normal; ello se logra
principalmente por bloqueo selectivo de los conductos de sodio
o de calcio de células despolarizadas (fi g. 14-8). Los fá rmacos
antagonistas de conductos útiles en el tratamiento se ligan fácil·
mente a los cond uctos activados (p. ej., en la fase O) o desactiva-
dos (p. ej .• durante la fase 2) pero apenas se ligan o no lo Ilacen
con los conductos en reposo. En consecuencia, d ichos fármacos
bloquean la actividad eléctrica cuando existe taquicardia rápida
(activaciones y desactivaciones de mucllos conductos, por unJ -
dad de tiempo), o si hay pérdida no table del potencial en reposo
(muchos conductos desactivados d urante el reposo). Este tipo
de acción medicamen tosa suele ser descrita como dependien-
te del uso o dependiente del estado. es decir. conductos que
son utilizados frecuentemente. o en el estado de desactivación,
 231 SECCIÓN In F~rmacos cardio\-asC\l lare ~ )' rt:llales

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FIGURA 14-8 Bloqueo de conductos de sodio (que depende de estado y frecuencial por acción de antiarritmicos. Esquema superior: mecanis-
mo de la acción depresora selectiva de antiarrftmicos en 105 conductos de sodio. La mitad superior de la figura indica la población de conductos que
pa~ por un dcJo de actividad durante un potencial de acción, en ausencia de fármacos: R (reposo) -+ A (activado) ...... I (desactivado). La recuperadÓl"l
se produce por la vía 1...... R. Los antiarrftmicos (O) que bloquean los conductos de sodio se unen él sus receptores en los conductos, como lo demues-
tran las flec has vertkales para formar complejos de fármaco-conducTo que indica n las sIg las R-E, A-O e 1-0. La unión de los fármacos con los recepto-
res varia con el estado del conducto. Muchos de los antagonistas de los conduClos de sodio se ligan a un receptor activo y desactivado del conducto
con mucha mayor avidez que como lo hacen en el conducto en reposo. Además, la recuperación desde el estado 1-0 al R-o es mucho más lenta que
la que ocurre con I él R. Como consecuencia, la actividad rápida (más activaciones y desactivaciones) y la despola rización del potencial de reposo (más
conductos en estado 1) facUltarán el bloqueo de los conductos y suprimirán de manera selectiva las células arrltmicas. Gráfica inferior: reducción
progresiva del flujo de sodio al interior de la célula (denexiones descendentes) en presencia de un derivado de lidocalna. La curva más grande es el
nujO inicial de sodio desencadenada por la fase de voltaje despolarizante; las amplitudes ulteriores del nuJo de sod io disminuyen progresivamente
por el bloqueo acumulado previo y el bloqueo en cada despolariZación. (Con autorización de Stamer FC, GrantAO, Str. uss He: Me-chilnism50fu.e-<;itpendent blodc
01 sodillm eh.annE-b In IOIcitable mI!rYIlnants by loral ~nesthe'tlcs. Biophys J 1984:-46:1 S.)

que son más susceptibles a. Sé'r bloqueados. Los conductos en
células norm ale.~ que bloquea un fármaco d u.rante los ciclos de
activación/desactivació n normales pierden rápidamente el fár-
maco desde los recepto res. durante el segmento de reposo del
ciclo (fig. 14 -8). Los conductos en el miocardio despolarizados
por largo ti empo (es decir con un potencial de repo~o con una
positividad mayor de - 75 m V) se recuperan muy lentamente del
bloqueo, si es que lo hacen (véuse también el conjunto de la de-
recha, figura 14-4).
F.n células (on automatismo anormal, muchos de los fár ma.-
cos mencio nados disminuyen la pendiente de fase 4, al bloquear
los conductos de sodio o calcio y asf disminuir la razón de per-
meabil idades de sodio (o calcio)/potasio. Como consecuencia, el
polencial de membrana d urante la fase 4 se estabiliza muy cerca
del potenciaJ de equilibrio del potasio. Además, algunos agentes
pueden incrementar el umbral (tornarlo más positivo). Los fár-
macos que bloquean a los adrenorreceptores Pindirectamente
aminoran la ~pend ien te" de la curva de fase 4 al bloquear
ción cronotrópica positiva de la noradrenalina en el corazón.
En el caso de las arritmias de reentrada que dependen de
depresió n crítica o extraordinaria de la conducción, muchos
tiarrítmicos la lentifi can todavía más por medio de uno o do¡
mecanismos: 1) disminución de equilibrio dinám ico en el mio.
mero de conductos no bloqueados disponibles, lo cual aminora
las corrientes excitadoras a un nivel menor del necesario para la
propagación (fig. 14-4, conjunto de la izquierda), y 2) prolon-
gación del tiempo de recuperación de los conductos que aÚ!!.
pueden alcanzar el estado de reposo y disponibilidad, lo c~
prolonga el periodo refractario eficaz (fig. 14-4, derecha). Come
consecuencia. es imposible la propagación de extrasistoles tem-
pranas; los impulsos ulleriores se propagan con mayor lentitud "f
están sometidos a bloqueo bidireccional de conducción.
Por los mecanismos comentados. los antiarrítmicos supri-
men el automatismo ectópico y la conducción anormal que St

::».nifiesta en las células despolarizadas (y que las mantiene
Ji., actividad eléct.rica), en tanto que casi no afecta la activi-
~d eléctrica en las zonas del corazón con polarización nor-
=aJ. Sin embargo, conforme aumentan sus dosis, tales agentes
.:q,rimen la conducción de tejido normal y culminan al final
Itn arritmi as farmacoinducidas. Aún más, la concentración de
ANTIARRITMICOS ESPECíFICOS
El esquema más usado para clasificar las acciones de los anti-
.uritmicos incluye cuatro clases:
1. La acción de clase 1 consiste en el bloqueo de los conductos
de calcio. Las subclases de tal acción reflejan los efectos en la
duración del potencial de acción (APD; aClion potellnal dura-
tion) y la cinética del bloqueo del conducto de sodio. Los far-
macos con acción de clase l A prolongan la APD y se disocian
del conducto con cinética intermedia; los medicamentos con
acción de clase 1B acortan la APD en algunos tejidos del cora-
zón y la disocian dd conducto con cinética rápida; los medi-
camentos con acción de clase IC ejercen efectos mínimos en
APD y la disocian del conducto con cinética lenta.
1. La acció n de clase 2 es simpaticolítica. l os productos con la
acción mencionada disminuyen la actividad adrenérgica P
en el corazón.
3. La acción de clase 3 se manifiesta por prolongación de la
APD. Muchos de los productos con la acción mencionada
bloquean el componente ráp ido del fluj o tardío de potasio
con intervención de rectificador, I!(r'
4. Los fármacos de clase 4 bloquean el flujo de calcio en el
corazón. La actividad comentada lentifica la conducción en
regiones en que el impulso supramáximo del potencial de
acción depende del calcio, por ejemplo, en los nudos sinoau-
ricular y auriculoventricular.
U n fármaco particular puede tener varias clases de acciones
como lo indican sus efectos en la membrana yen el trazo elec-
trocardiográfico (ECG) (cuadros 14-2 y 14-3). Por ejemplo, la
amiodarona comparte las cuatro clases de acciones. La exposi-
dón de los fánnacos por lo común se basa en su clase predomi-
nante de acción. Algunos antiarrltmicos como la adenosina y el
magnesio no encajan fácilmente con el esquema anterior y por
ello se les describe por separado.
FARMACOS QUE BLOQUEAN
LOS CONDUCTOS DE SODIO
(CLASE 1)
Los fármacos con acción anestésica local bloquean los cenduc-
tos de sodio y aminoran el flujo de dicbo ion, INI . Constituyen el
grupo más antiguo de antiarrítmicos que aún se utilizan.
PROCAINAMIDA (SUBGRUPO lA)
Efectos en el corazón
La procainamida, al bloquear los conductos de sodio, lentifica la
fase de impulso del potencial de acción, lentifica la conducción
CA PfTULO 14 Antlarrilmicos 235
un medicamento que tiene acción terapéutica (antiluritmica)
en las circunstancias del tratamiento inidal, p\l ede tornarse
proarrítm ica o arritmógcna si las frecuencias del corazón .~o n
rápidas (un mayor desarrollo del bloqueo), acidosis (recu pe ra-
ción más lenta desde el bloqueu en relación con dichos fárma-
cos), hiperpotasiemiü o i~ quemi a.
y prolonga la duración del com¡>lejo QRS en el ECG. El fármaco
también prolonga la duración del potencial de acción, por el blo·
q ueo inespecífico de los conductos de pota.~io. Pudiera ser menos
eficaz que la quinidi.l1a (véase más adelante) en la supre8iún de la
actividad del marcapasos ('etepico anormal, pero es más eficaz p:ir3
el bloqueo de los conductos de sodio en (el uJa~ despolarizadas.
La procainamida ejerce accio nes depresoras directas en los
nudos sinoauricular y auriculoventricular, que son apenas anta-
gonizadas por el bloqueo vagal farmacoinducido.
Efectos extra cardiacos
La procainamida posee propiedades de bloqueo ganglionar; di-
cha acción dism inuye la resistencia vascular periferica y puede
originar hipotensión, en particular si se usa por la vía intrave-
nosa. Sin embargo, en concentraciones terapéuticas, sus efectos
vasculares periféricos son menos notables que los de la quinidi-
na. La hipotensión por lo común depende del goteo endovenoso
excesivamente rápido del fármaco o la presencia de una disfun -
ción básica y grave del ventriculo izquierdo.
Efectos tóxicos
Los efectos cardi ot óxi co~ de la procainamida incluyen prolon-
gación excesiva del potencial de acción, prolo ngación del inter-
valo QT e inducción de arritmias de la va riedad taquicardia ven-
tficular polimorfa en entorchado (torsade de pointes) y síncope.
También puede haber lentificación excesiva de la conducción y
desencademlmicnto de nuevas arritmias.
El efecto adverso más nocivo de la administradó n de procai-
namida ]JOr largo tiempo es un síndrome que se asemeja al lupus
eritematoso y que sude incluir artralgias y artritis. En algunos pa-
cientes también aparecen pleuritis, pericarditis o enfermedad del
parénquima pulmonar. En raras ocasiones el fármaco induce ne-
fro patía ¡tipica. Durante la administradón por largo tiemposurgen
anomalías serológicas (como son el incremento de los títulos de
anticuerpos antinuc1eares) prácticamente en todos los enfermos, e
incluso si no surgen síntomas, ello 110 constituye indicación alguna
para interrumpir e! USO de! fármaco. En promedio. 33% de pacien-
tes que reciben procainamida por largo tiempo terminan por mos-
trar dichos sJnd romes similares al lupus, pero reversibles.
236 SECCIÓN 111 Fármacos cardiovasculllTCS y renales

CUADRO 14-2 Acclon@sdeantiarrftmlcosen la membrana

Bloqueo ck! conductos d. sodio Periodo refrillctario
Efecto." 1,.
Célu/cu C4Iu/Q$ C~'uIQS Células Bloqu eo d. los iIIctlvld.d del Acción
FjirmillCO ~~Iu despolarizados norm4/es despolarizados conducto¡' de cllllclo marc<1Ipasos s impátko litial

Adenosina O O O O + ...._. O +
,:::<' - - .... -'.'--
Amiodaro na

Diltiazem -- +

O
r,
+++

O
tr
O O
tr

_<o, .c,.,-
+

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Disopiramida

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Verapamil O + O t +++ U •
Vemakalant • • • • "' O
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na, data. no disponibles.

Otros efectos adversos incluyen náuseas y diarrea (en 10% la disminución del volumen de distribución y de la depuraci~
de los casos, aproximadamente), erupciones, fiebre, hepatitis renal que acompañan a la insuficie ncia cardiaca, obligan tar.:.·
« 5%) y agranulocitosis (en promedio, 0,2%). bién a disminui r las dosis. La vida media de NAPA es mue!'
más larga que la de la procainamida, y por tal razón, se acum!.O
con mayor lentitud. De este modo, es importante medir las co::.·-
Farmacocinética y dosis centradones plasmáticas de procai namida y NAPA, particular-
La procainamida se lldministrn inocuamente por vías intraveno- mente en sujetos con deficiencias circulatorias o renales.
~a e intramuscular, y después de ingerida se absorbe satisfacto- Si se necesita que el efecto de la procainamida sea rápido, 51!"
riamente. Un metabolito de ella (N-acetilprocainamida, NAPA) puede administrar una dosis intravenosa incluso de 12 mg/k!-
posee actividad de clase 3. Se ha dicho que la acumulación exce- para introducir el fármaco co n una velocidad de 0.3 mglkglmi::
siva de NAPA culmina en la aparición de taquicardia ventricular o meno r. Después de la dosis mencio nada sigue o tra de 2-5 mg
polimorfa en entorchado duranle cl lratalllicnto con el fármaco, min en la fase de mantenimiento, con medición cuidadosa Ge
en particular e11 sujetos con illSuru:iencia renal. Algunas perso- las concentraciones plasmáticas. El riesgo de efectos tóxicos ~
nas acctilan rápidamente la procainamida y terminan por mos- el tubo digestivo o en el cora7.6n aumenta con concentraciones
trar concentraciones elevadas de NAPA. En dichos pacientes al plasmáticas mayores de 8 flg (gammas)lml o concentraciones ~
parecer es menos frecuente el sfndrome hipico. NAPA superiores a 20 I--Iglmilili tro.
La procainamida es eliminada por metabolismo hepático de Panl controlar las arritmias ventriculares se necesita por leo
NAPA y po r eli m inación renal . Su vida media es sólo de 3 a común una dosis total de 2 a 5 g de procainamida/día. En el pa-
4 h, lo cual obüga a la administración frecuente o a emplear pre- ciente ocasional en quien se acwnulan grandes concentraciones
sentaciones de liberación lenta (práclica común). El metaholito de NA PA es posible administrar las dosis con menor frecuen&
NAPA es eliminado por los riñones. Como consecuencia, en la también lo anterior es factible en casos de neuropatía, donde st
insuficienci a renal habrá que disminuir la dosis del fármaco. lentifica la eliminación del fármaco.
 CAPITULO 14 A ntiarritmicos 237

CUADRO 14-3 Propiedades farmacológicas clfnlcas de los antiarrft mlcos

_.
Adenosina
Efectos en l.
velocklad del
n......

H
Efectos en
elJMriodo
refractario d.1
nudo AV

m
Int.rv. lo
'R
m
Duración
de QRS

o
Int ernlo
QT

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Utilid.d en. arritmia,

Sll~aventrlrul(ll' VMtricular

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(<¡,(' m" Il ~5)

+8h
7-8 h
•
Dofetillcla J.m O O O tt H

Dronedarona t +++ 24h

Esmolol !I ff tt O O + + IOmin

f lecalnl da Ninguno, .¡. f t m O ·0' ++++ 20h

lbu tl!lda tI?} o o O tt ++ .h

Udocafna Ninguno' Ninguno O O O Ninguna' +++ 1-2 h

Mexllet ina Ninguno' Ninguno O O O NiroglJ~ +++ 3-4/'1

Procain amk:la l' fj> W ff ff + +++ 5-7h

Propafenona 0, 1 f f ttt O + +-t.+ 5h

Propranolol !I . ff tt O O + + 5h

Qulnidina t!u fj> l'J-l ft ff + +++ 6h

Sotalol II tt ff O ttt +++ +++ 7h

Verapamll

Vernakalant

' Pu @d~
!I

suprim ir nud os $lnu, ~I ~s enfl!'rmo,.

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1t
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O O

...
+++
i.:>..... ' .
7h

2h

'UKtoantlcoliooglc.o y aa:iÓfl d~presof. dire<:ta.

'Espedalmeme ft'I el sindrome de WoIff-Paokinson-White.
~~ eficaz en arritm ia, aUrlculares <aus.!das per digilil ll cos.
'La vid, med ia de melabolilo, aCllvos es mucho más larga.

Uso terapéutico la conducción y prolonga la duración de QRS en el ECG al blo-

La procainamida es eficaz contra muchas de las arritmias auricu-
lares y ventriculares. Sin embargo, muchos clínicos intentan no
utilizarla por largo tiempo, porque es necesaria su administra-
ción frecuente y por la aparición común de efectos similares a
los del lupus. Ocupa el segundo o tercer lugar en orden de pre-
feren cia (después de la Iidocaina o de la amiodarona) en mu-
chas unidades de cuidados coronarios, para tratar las arritmias
ventriculares sostenidas que aparecen con el infarto agudó del
miocardio.
quear Jos conductos de calcio. También prolonga la duración del
potencial de acción al bloquear algunos conductos de potasio.
Sus efectos tóxicos en corazón incluyen la prolongación excesiva
del intervalo QT y la inducción de taquicardia ventricular poli-
morfa en entorchado. Las concentraciones tóxicas del fármaco
originan bloqueo excesivo de los conductos de sodio y lentifi can
la conducción en todo el corazón.
o- c ~

QUINIDINA (SUBGRUPO 1 Al
Efectos en el corazón
La quinidina ejerce accio nes similares a las de la procainami-
da: lentifica el ~impulso" ascendente del potencial de acción y Quinidina
 238 SECCIÓN 111 Fármacos cardiovasculares y renales
Efectos extracardiacos
Los efectos adversos gastrointestinales como diarrea, náuseas y
vómito se observan en 33 a 50% de los pacientes. En concen-
traciones tóxicas surge un sínd rome que consiste en cefalea,
mareos y tinnitus (cinconismo). En contadas ocasiones surgen
reacciones de idiosincrasia o inmunitarias que incluyen trom-
bocitopenia, hepatitis, edema angioneuró tico y fiebre.
Farmacocinética y uso terapéutico
I
La quinidina se absorbe fácilmente en el tubo digestivo y se eli-
mina por el metabolismo hepático. Rara vez se utiliza por sus
efectos adversos en co razón y de tipo extracardiaco y porque se
cuenta con antiarritmicos mejor tolerados.
DISOPIRAMIDA (SUBGRUPO 1 Al
Efectos en corazón
Los efectos de la disopiramida son muy semejantes a los de la
procainamida y la quinidina. Sus acciones antimuscarínicas a
nivel cardiaco son aún más intensas que las de la qu inidina. Por
consiguiente, habrá que administrar un fármaco que lentifique
la conducción auriculoventricular junto con la disopiramida
cuando se intente tratar el fl úter o la fibrilación auricular.
0
O
~N
g
1
HzN -c-c- C~-CH1-N
. . . CH(C~
'c~'""
Disopitani'a
Efectos tóxicos
Las concentraciones tóxicas de la dlsopiramida desencadenan
todas las alteraciones electrofisiológicas descritas en el aparta-
do de la quinidina. La disopiramida, como consecuencia de su
efecto inotrópico negativo, puede desencadenar insuficien cia
cardiaca de nueva aparición o tal problema en individuos con
depresión preexistente de la fun ción del ventriculo izquierdo.
Por ese efecto, el fármaco no se utiliza como antiarrítmico de
primera línea en Estados Unidos; tampoco debe usarse en indi-
viduos con insuficiencia cardiaca.
La actividad atropin iforme de la disopiramida explica gran
parte de sus efectos adversos sintomáticos: retenció n de orina
{muy a menudo aunque no exclusivamente en varo nes con hi-
perplasia prostática), xerosto mla, visión borrosa, estreñimiento
y empeoramiento del glaucoma preexistente. Tales efectos obli-
gan a veces a interrumpir el uso del fármaco.
Farmacocinética y dosis
En Estados Unidos la única presentación de la disopiramida es
la ingerible. La dosis típica para usar por esa vía es de 150 mg
tres veces al día, pero se ha utilizado inclllsp 1 g al día. La dosis
en cuestión debe disminuir en individuos con insuficiencia r('-
nal. Ante el peligro de desencadenar insuficiencia cardiaca, no !le
recomienda utilizar dosis iniciales grandes (de saturación).
Uso terapéutico
Se ha demostrado la efi cacia de la disopiramida en diversas arri:-
mias supraventriculares, pero en Estados Unidos su empleo ir"
ha aprobado sólo para tratar arritmias ventriculares.
LIDOCAiNA (SUBGRUPO 1 Bl
La lidocaína muestra una incidencia pequeña de efectos .................. .
un alto grado de efica cia en las arritmias que surgen con el inf"aM
agudo del. miocardio. Se la utiliza únicamente por vía intravenOSi.
CH' O
Q-
~ ¡) HN_C11 _ CH2 _ N ~C2H~
C2Hs
CH,
Lldoc l fna j
Efectos en corazón
La lidocaína bloquea los conductos activados y desactivados &
sodio, con una cinética rápida (fig. 14-9); el bloqueo del estado
desactivado asegura efectos mayores en células con potencialts'
más largos de acción, como las de Purkinje y las ven t ric ular~
en comparación con las auriculares. La cinética rápida, con po-
tenciales de reposo no rmales, ocasiona recuperación desde ti
bloqueo que media entre potenciales de acción. y ningún efedo
en la conducción. La desactivación mayor y la cinética más len=.¡
de las formas no ligadas originan depresión selectiva de la co:::-
ducción en células despolarizadas.
Efectos tóxicos
Entre los antagonistas de conductos de sodio m ás utilizados. b
Iidocaína es el que menos efectos cardiotóxicos tiene. Pocas ,-(-
ces con su uso surgen efectos proarrftmicos que abarcan paro di']
nudo sinoauricular, empeoramiento de las deficiencias de la co::-
ducción y arritmias ventriculares. En grandes dosis, en partico-
lar en sujetos con insuficiencia cardiaca preexistente, la lidOC3Ínl"
puede originar hipotensión en parte al deprimir la contractilidao:.
del miocardio.
Los efectos adversos más (recuentes de la lidocaina (a sem~
janza de los de cualquier otro anestésico local) se ejercen en 1..
esfera neurológica: parestesias, temblo res. náuseas de orig~
central, aturdimien to leve, pert urbaciones de la audició n, bal-
buceo y convulsio nes. Los efectos en cuestió n se observan COI:.
mayor frecuencia en ancianos o personas por lo demás vuln~
rabies, o cuando se administra con demasiada rapidez el com.-
puesto por la vena. Tales efectos dependen de las dosis y so=
breves; las convulsiones mejoran con el diazepam intravenoso.
En términos generales, si se procura q ue las con centracio n~
plasmáticas no rebasen los 9 ¡..t.glml, la lidocaín a es toleradi
satisfactoriamente.
 CAPíTULO t4 Antiarritmicos 239

plasma y suele aumen tar el volumen de distribudó n; en esos cilS()~

la vida medi..1 de eliminación puede aumentar tres veces o má,~.
En hcpatopatías ha brá que disminuir la J osis de m antenimiento,
pero se pueden utilizar la$ dosis de "saturación" o inkiales usua-
les. La vida media de eliminación es el elemento que rige ellaps()
que media hasta alcanzar el estado de equilibrio dinamico. De este
modo, a pesar de que las concentraciones en equilibriu dinámico
pueden ser alcanzadas en cuestión de 8 a 10 h en sujelos normales
e individuos con insuficiencia cardiaca, en personas con hcpalO-

Ji 100 tA /\ f\ f"'('r,
patias se necesita a veces que transcurra n 24 a 36 h. Los fárma-
cos que disminuyen la corriente sanguLnI.'a por el hígado (como
el propranoJoJ o la cimetldina) pueden aminura!' la elimillíldón

~ ~U~-+---11-1-
de la lidocalna y agraV"dr el peligro de efectos tóxicos, salvo que se
O --1 lentifiquen Ins velocidades de goteo. Si el goteo endove noso dura
más de 24 h, disminuye la eliminación y aumentan las concen -
Tiempo en milisegundos traciones plasmáticas. Las enfermedades renales no cjcro;en efe¡;to
algu no en la biotransformación de la lidocaina.
FIGURA 14-9 Simulación computadorizada del efecrodel potencial
de membrana en reposo, en el bloqueo y desbloqueo de conductos de
5Odio por la l¡docaína, conforme se despolariza la mem brana. Trazos su· Uso terapéutico
periores: potenciales de acción en la célula miocárdlca ventricular. Trazos
inferiores: porcentaje de conductos bloqueados por e! fármaco. Se m ues- La lidocaína es e! fármaco m ás indicado para terminar la taqui-
tran segmentos temporales de 800 ms. El paso ad icional de tipo se indican cardia ventricular y evitar la fibrilación vent ricular. después de
.;en los trazos). Lado izquierdo: con el potencial normal de reposode - 85 la cardioversión en caso de isquemia aguda. Sin embargo, e! em-
mVel fármaco se combina con los conductos abiertos {activados} y desac-
pleo profiláctico sistemático de dicho fánnaco en la situación co-
tivados durante el potencial de acción, pero el bloqueo se revierte rápida-
mente dura nte la diástole porqu e la afin idad del fármaco po!'" su receptor mentada en realidad puede increm entar la mortalidad total, quizá
e:; pequeña cU<lndo el conducto se recupera hasta su estado de reposo en al aumentar la incidencia de asistolia, y no constituye una medida
--35 mV. Segmento medio: se ha producido daño metabólico, por ejem- asistencial común. Muchos médicos administran lidocaína por
plo, isquemia por oclusión coronaria, que origina despolarización gradual via IV solamente a personas con ar ritmias.
con el paso del tiem po. Con nuevos potenciales de acción qu e se origi nan
de potenciales más despolarizados, la fracción de conductos bklqueados
aumenta porque más conductos permanecen en estado desactivado con MEXILETINA (SUBGRUPO 1 Bl
potenciales menos negativos (ftg. 14-4, iZquierda) y la constcn tecrono-
lógica pa ra el desb loqueo du ra nte la diástole aumenta rápidamen te co n La mexiletina en un congénere de la lidocalna, activo después
potenciales de reposo menos negativos (f'9. 14-4, derecha). Segmento
de inge!'ido. Sus acciones electrofisiológica y an tiarrltmica so n
de la derKha: ruda la notable un ión con el fármaco, su rge bloqueo de
conducción y pérdida de La excitabilidad de este teJido, es decir, el tejido
sim ilares a las de la üdocaína. (La fenilhidantoína es un anticon -
· enfermo· (despolarizado) muestra supresión selectiva. vulsivo (cap. 241 que ta mbién ejerce efectos electrofisiológicos
si milares y se ha utilizado como an tiarrltmico.) l.a mexiletina
se utiliza para tratar las arritmias ventriculares. Su vida m edia
Farmacocinética y dosis de eliminación es de S a 20 h, lo que permite admi nistrarla dos
o tres veces al d ía. La dosis diaria habitual es de 600 a 1 200 mgl
El m etabolism o de primer paso extenso por el hígado hace que día. Con las dos is terapéuticas se observan a me nudo los efectos
sólo 3% de la Iidocaína ingerida apa rezca en el plasma. Por esta adversos propios de ella; abarcan predominantemente la esfera
razón, será mejor administrarla por vía parentera!. El fármaco neurológica e incluyen temblores, visión borrosa y letargo. La
tiene una vida media a u na a dos horas. En ad ultos, se comienza náusea tam bién es un efecto frecuente.
con una dosis de "saturación" de 150 a 200 m g. aplicada du rante
unos 15 minutos (en goteo solo o en una serie de pequeñ as in-
yecciones endovenosas lentas) e inmediatamente comenzar con
la fase de mantenimiento a base de goteo endovenoso a razón de
2 a 4 mglmin, para alcanzar un nivel terapéutico en plasma, de 2 a
6 ¡.tglm!. La cuantificación seriada de las concentracio nes plas-
máticas de lidocaína es de gran utilidad para ajustar el ritmo de
goteo. Algunos pacientes con infarto del miocardio u otro cua-
Mexiletina
dro agudo. necesitan concentracio nes mayo res (y las tol~ ran);
lo ante rio r puede depender del inc remento de la glucoprótefna
al -ácida en plasma, una protefna reactiva de fase aguda que se La mexileti na muestra eficacia n otable y probada para aliviar
liga a la Jidocaína, de modo que queda una menor cantidad de el dolor crónico, en particular el de la neuropatía diabética y de
ella d isponible para ejercer sus efectos farm acológicos. lesiones nerviosas. La dosis usual es de 450 a 750 mgldía, por vía
En sujetos con insuficiencia cardiaca, el volumen de distribu - oral; no está aprobado su uso con dicho fi n..
ción y de eliminación corporal total del fármaco puede disminuir.
Por esa razón, habrá que aminorar las dosis inicial (de saturación)
y de mantenimiento. Los dos efectos se "antagonizan" entre sí y FLECAINIDA (SUBGRUPO 1 Cl
por ello la vida med ia quizá no aumente como se podría antici-
par con base sólo en los cambios de la eliminación. En personas La flecain ida es un an tago nista potente de los conductos de so-
con hepatopatía disminuye enormemente la eliminación desde el dio y potasio con una cinética lenta de desaparición de! bloqueo.
-,-
240 SECCIÓN JII Fármacos cardiovascuJares y renales
(Obséryese que si bien bloquea algunos conductos de potasio,
no prolonga el potencial de acción ni el intervalo QT.) Se usa
actualmente en sujetos con función cardiaca por lo demás nor-
mal y que tienen arritmias supraventricuJares. No posee efectos
antimuscarinicos.
0- CH2 -C~
< (LHH,-Q
I meno r que las de los antagonistas de los conduclOS de sodio..-\
- CH1-CI)
Rec.I.;, .
La flecainida tiene gran eficacia para suprimir las extrasístoles -
ventriculares. Sin embargo, puede ocasionar exacerbaciones graves
de arritmias aun si se usan dosis normales en personas que tienen
desde antes taquiarritmias ventriculares. y en las que presentaron
un infarto del miocardio y ectopia ventricular. La situación se ha
demostrado en forma notable en el Cardia c Arrhythmia Suppres-
sion Trial (CAST), terminado prematuramente porque se detectó
un incremento de 2.5 veces en la cifra de mortalidad en personas
que recibían flecainida y fármacos similares del grupo 1C. La fle-
cainida se absorbe satisfactoriamente y su vida media es de unas 20
h. Se elimina por metabolismo en el hígado y por los riñones. La
dosis usual de dicho fánnaco es de 100 a 200 mg cada 12 h .
PROPAFENONA (SUBGRUPO 1 el
La propafen ona posee algun as semejanzas estructu rales con el
propra nolol y muestra débil actividad bloqueado ra ~. Su espec-
tro de acción es m uy similar al de la quinidina, pero no prolo nga
eJ potencial d e acción. Su cinética de bloqueo de los conductos
de sodio es similar a la de la flecainida. El fármaco es melabo-
Iizado en eJ hígado, y su vida media promedio es de 5 a 7 h . La
dosis d iaria us ual de pro pafenona es de 450 a 900 mg dividida en
tres tomas, cada 8 h. El fármaco se utiliza preferentemente contra
arritmias supraventriculares. Sus reacciones adversas más fre -
cuentes son el regusto metálico y el estrer1imiento; también pue-
de haber exacerbación de la arritmia.
MORlelZINA (SUBGRUPO 1 el
Se trata de un derivado fen otiazlnico antiarritmico que se utili-
zó para combatir las arritmias ventriculares. Es un bloqueador
relativamente potente de conductos de sodio que no prolonga
la duración del potencial de acció n. En Estados Unidos se la ha
retirado del comercio.
FARMACOS QUE BLOQUEAN
ADRENORRECEPTORES BETA
(CLASE 2)
Efectos en corazón
El p ropranolol y fármacos similares poseen propiedades anti-
arrítmicas, gracias a su acción de bloqueo de r~eptores ~ y efectos
directos en la membrana. Como se describió en el capítulo l~
algunos de los fármacos de esta categoría muestran selectiviJa¿
por los receptores ~l del cora7-ón; algunos poseen actividad sim-
paticomimética intrínseca; otros tienen notables efectos directO!lI
en la memb rana y otros más prolongan el potencial de acción de!' .
corazón. No se conocen en detalle las contribuciones relativas de
los efectos de bloqueo ~ y directos en la membrana. en relacioo
con los efectos antiarrÍlmicos en los fá rmacos de esta
los bloqueadores ~ son tolerados en grado baslante sali
pero su eficacia para sup rimir las extrasístoles ventriculares ti
pesar de ello, hay pruebas fi rmes de que los agentes en
pueden evitar el infurto recurrente y la m uerte repentina en per-
sonas que se recuperan de infarto agudo del miocardio (cap. 10).
El esmolol es un bloqueador ~ de acción breve utilizado p~ 1I
dominantemente como antiarritmico, en el caso de arritmias dl!·
cante las operaciones y otras de tipo agudo. Consúltese el capítuh
10 para obtener más datos. El sol31ol es un bloqueador ~ no selec·
tivo que prolonga el potencial de acción (acción de clase 3).
FÁRMACOS QUE ALARGAN EL
PERIODO REFRACTARIO EFECTIVO
AL PROLONGAR EL POTENCIAL
DE ACCiÓN (ClASE 3)
Los fármacos de esta categorla alargan los potenciales de acció
por lo comú n al bloquear los cond uctos de calcio en el miocar-
dio o inte nsificar el fl ujo al interior de la célula. por ejemplo. iI
tra vés de los conductos de sodio. La prolo ngació n del potenc:í.ill
de acción por un gran número de estos medicamentos tiene ..
menudo la propiedad indeseable de "dependencia inversa CO!:
el uso"; la prolongación del potencial de acción es menos no-
table con grandes velocidades (en las cuales es deseable) y maJ
notable cuando la frecuencia es lenta, en una situación en la roL
puede contribuir al peligro de que surja taquicardia ventricuLi:
polimorfa en entorchado.
Muchos fármaco s de esta categoría p rolongan el interv"" '.
QT, pero se advierte notable variación de uno a otro en su ca·
pacidad proarrítmica para originar taquicardia ventricular poli-
morfa en entorchado, a pesar de que prolonga notablemente d
intervalo comentado. Datos de estudios recientes sugieren que b
sola prolongación excesiva de QT quizá no sea el elemento q~
mejor anticipe la aparición de taquicardia ventricular polimor·
fa en entorchado farmacoinducida. Otros factores importantes
además de la prolongación men cionada incluyen estabilidad dd
potencial de acció n y aparició n de "triang ulación". dependentiz:
inversa con el uso y d ispersión de la repolarización.
AMIODARONA
En Estados Un idos, la amiodarona ha recibido aprobación pan
uso o ral e intravenoso para combatir arritmias ventricularo
graves. Sin embargo , es muy eficaz para tralar arritm ias su-
praventriculares como la fibrilación auricular . Ante su amplio
espectro de propi ed ades antiarrftmicas se le usa ampliamentt'
contra diversas arritmias. El fá rmaco posee una farmacocine-
tica peculiar y notables efectos adversos extracardiacos. EstJ

~ fase de investigación la dronedarona, análogo que no posee
mos de yodo.
Am lodBrona
Efectos en el corazón
laamiodarona prolonga en gran medida la duración del potencial
~ acción {y el intervalo QT en el ECG) al bloquear ¡Kr' Durante
u administració n a largo plazo también bloquea II(,¡' La duración
¿¿ potencial de acción se alarga uniformemente, con muy diver-
sas frecuencias cardiacas, es decir, el fármaco no tiene u na acción
de "dependencia inversa con el uso". A pesar de que en la actua-
Udad se le clasifica como fá rmaco de la clase 3. la amiodarona
también bloquea en grado significa tivo los conductos de sodio
desactivados. Su capacidad de prolongar el potencial de acción re-
fuerza dicho efecto. También tiene acciones adrenérgicas débiles
! de bloqueo de los conductos de calcio. Entre las consecuencias
de ellas están la lentificación del latido cardiaco y de la conduc-
ción del nudo auriculoventricular. La gran variedad de acciones pu-
diera explicar su gran eficacia.Y su pequeña incidencia de efectos
como taquicardia ventricuJar polimorfa en entorchado. a pesar
de que prolonga significativamente el intervalo QT.
Efectos extraca rd iacos
La arniodarona dUata vasos periféricos, acción que es notable des-
pués de adminislración endovenosa y puede depender de la ac-
dó n del vehiculo usado.
Efectos tóxicos
La amiodarona puede producir bradicardia y bloqueo cardiaco
sintomáticos en individuos que ya tenían afección de nudo sinusal
o auriculoventricular. Se acumula en innumerables tejidos, como
el corazón (en él se acumula 10 a SO veces más de laque se observa
en plasma), pulmones, hígado y piel, y se concentra en las I~griffi¡il s .
Los efectos tóxicos que dependen de la dosis en pulmones cons-
tituyen las manifestaciones adversas más importantes. AWl con
una dosis pequeña de 200mgldia o menor, en 1% de los pacientes
a veces surge fibrosis pulmonar letal. Durante el tratamien to con
amiodarona pueden surgir alteraciones en las pruebas de función
hepática y hepatitis, es importante hacer vigilancia y mediciones
regulares. Los depósitos en la piel ocasionan fotodermatitis y un
color azul grisáceo en zonas expuestas a la luz solar, como las re-
giones malares. Después de semanas de tratamiento surgen micro-
depósitos asintomáticos en la córnea, prácticamente en todos los
sujetos que reciben el fármaco. En la zona periférica de los campos
de visión en algunos pacientes aparecen ~ha los". Por lo común no
se necesita interrumpir el uso del medicamento. En raras ocasio-
nes, la neuritis óptica puede evolucionar y llegar a la ceguera.
La amiodarona bloquea la conversión periférica de la liroxina
(T4 ) en la triyodotironina (T). También constituye una fuente po-
sible de grandes cantidades de yodo inorgánico. El fármaco puede
CAPITULO t4 Antiarritmicos 24l
ocasiOJl.1r hipotiroidismo o hipertiroidismo. Antes de ¡n¡ü ar su uso
habrá que valorar la función de la gl.1ndula tiroides y haa:r rm. di-
ciones periódicas de vigilancia. Los ef{."I:tos se han descrito practica-
mente en todos los órganos y sistemas, y por ello es mejo r rw.r.lonlt
la administradón de amiodarona siempre que sll ~:ln nuevo.~ IiJnt~
mas en un enfenno, que incluyan agravamiento de la arritmia.
Farmacocinétlca
La amiodarona se absorbe en forma variable y su biodisponibili -
dad es de 35 a 65%. En el hígado es meta balizada y el rnctaboJito
principal, que es la dcsclUamiodarona, es bioactivo. La vida me-
d ia de elinlinación es compleja y posee un cornpom:DL(' nipido
de tres a 10 días (la mitad del fármaco) y otro lento que dura va-
rias semanas. Una vez interrumpido el uso del medicamento, sus
efectos subsisLen durante uno a tres meses. Incluso 12 me.o.es d e.~­
pués de interrumpi r el uso se puede encontra r el mooicamcnlO
en los tejidos. La dosis total de "'5.,tUl"3ci6n" o in icial es de 10 g Y
por lo cornun se alcanza con dosis dJarias de 0.8 a 1.2 g. La dosis
de mantenimiento es de 200 a 400 1118 al dJa. Los efectos farma -
cológicos se pueden alcanzar rápidamente con la vfa intravenosa
(dosis inicial o de satul'3ci6 n). El efeClo de prolongació n de QT
es pequeño con dicha vía de administración, en tanto que pueden
ser notables la bradicardia y el bloqueo auriculoventricuJar.
Las interacciones medicamentosas de la amiodarona son im-
portantes y hay que hacer una revisión de todos los fármacos
cuando se la comience a usar y cuando se ajusten sus dosis. La
amiodarona constituye un sustrato del citocromo CYP3A4 del
hígado )' aumentan sus concentraciones por la acción de fárma-
cos que inhiben dicha enzima como la cimelid ina. antagonista
de receptores H1 histaminérgicos. Los fármacos que inducen la
acción CYP3A4, como la rifampicina, disminuyen la concen-
tración de amiodarona si se administran en fo rma simultánea.
La amiodarona inhibe las demás enzimas de dtocromo meta-
bolizantes del hígado y puede originar concentraciones elevadas
del medicamentos que sean sustratos de tales enúmas como la
digoxina y la warfa rina.
Uso terapéutico
La amiodarona en dosis pequeñas (100 a 200 mg/día) es eficaz
para conservar el ritmo sinusal normal en personas con fibri -
lación auricular. El fármaco es útU para evitar la taquicard ia
ventricular recurrente. No se acompaña de un incremento en la
cifra de mortalidad en individuos con arteriopatía coronaria o
insufi ciencl3 cardiaca. En muchos centros hospitalarios se han
obtenido mejores resultados con el ca rdioversm -desfibrilado r
implantado (leD; implanled cardiovertet-defibrillator) en vez
de la farmacoterapia como modalidad terapéutica pri maria co n-
tra las taquicardias ventriculares, pero cabe recurrir a la amio-
darona contra dicha forma de taquicardia como fármaco com-
plementario, y así d isminuir la frecuencia con que se aplican las
descargan incómodas del cardioversor-desfibrilador. El fármaco
intensifica el umbral de "estimuJación externa" y desfibrilación
y es necesario probar de nuevo tales aparatos antes de alcanzar
la dosis de mantenimiento.
DRONEDARONA
El fánnaco en cuestión es un análogo estructural de la amioda-
ro na y no posee átomos de yodo. En su diseño farmacológico se
 24 2 SECCIÓN 111 FÁrmacos card íovascularl"Sy renales
buscu tliminar la acción d~l fármaco original en el metabolismo
de la tiroxina y modificar la vida media. La dronedaro na ejerce
ru.ü1tipJes acciont"s similares a las de la amiodarona, y bloquea
l JeT, IICI' le..' I N. y adrt"norreceptores f!. Su vida media es de 24
horas y en In'. primeros estudios en seres humanos se administró
dos veces al d ía.. Duranle la fase inicia] de su empleo no se detec-
Ul tOn erectos I{¡x lcus ni en {iroldes ni en pulmones.
1.8 d ront'daron(l h3 duplicado el intervalo que med ia entre
los episodios de red div<l de Rhrllación auricular en individuos
con fibrilación auricular paroxística o persistente. Constituye el
I primer antiarritmico con el qu(' se ha demostrado disminución
de la cifra de mortalidu(] o de la hospitalización en perso nas co n
Obrilación auricular.
VERNAKALANT
Los escasos resultados de fámlacos muy específicos cuya acción se
dirige a conductos únicos iónico~ y la eficacia de los antagonistas
de conductos de varios ion ~ como la amiodarona, ha cambiado
el inlf:rés en la obtención de antiarrftmicos, y en vez de ello, se
intenta ahora la slntesis de antagonistas de múltiples conductos
de iones. El vernakalant es un fármaco de esta categoría aún en
investigación, creado para tralar la fibrilación auricular.
El vernakalant prolonga el periodo refractario auricular efi -
caz y lentifi ca la conducció n po r el nudo auriculoventricular. No
cambia el periodo refractario ventricular eficaz.. En dosis clín icas
máximas de 1 800 rngld ía no modifica el intervalo QT en ECG.
Bloquea IKw-' l A a. e 1«1' Las corrientes mencionadas intervienen
en fonua decisiva en la repolarizadón auricular y su bloqueo
explica la prolo ngación de ERP auricular. El fármaco es un an-
tagonista llenos potente de IJer y, como consecuen cia, prolonga
menos el potencial de acción en el ventrículo. El vernakalant
también produce un bloqueo "cineticodependiente" del con-
ducto de calcio. La recuperación desde el bloqueo es rápida, de
tal forma que el bloqueo sign ificativo se observa sólo con gran-
des velocidades o potenciales de membrana menos negativos.
En concentraciones terapéuticas el vernakalant no ejerce erecto
alguno en la frecuencia ca rdiaca.
Efectos tóxicos
Los efectos adversos del f.irm3co incluyen disgeusia (perturbación
del sentido del gusto), estornudos. parestesias, tos e hipotensión.
FarmacIKinética y USOS terapéuticos
Son esca.~os los datos de fa rmacocinética sobre vernakalant.
Después de administración IV es metabúli7.ado en el hígado por
acción de CYP2D6,con u na vida media de2 h. Sin embargo, con
un régimen de 9Q(} mg ingeridos dos veces al dla, en un intervalo
de I2 horas se observa ron co ncentraciones sangulncas sosteni-
das. En los estudios clínicos con el fármaco ingerido se siguió un
régimen posológico COIl administración cada 12 h.
El vernakalant endovenoso es eficaz para co nvertir la fib ri-
lación au ricular de comienzo reciente, en ritmo sinusal no rmal.
en la mitad de los enfermos. Se ha recomendado su uso para tal
indicación. E1 fá rmaco está en rase de estudios en seres h umanos
para la conservació n del ritmo sinusal normal en pacientes de
fibrilació n auricuJar paroxística o persistente.
SOTALOL
El sotalol posee acciones de bloqueo de receptor ~-a d re ne rgico
(d ase 2) y de prolongación de potencial de acción (clase 3). St
le ha elaborado ell la for ma de una mezcla racémica de sotalol' l
dextrógiro y levógiro. Toda la actividad bloqueadora Jl reside
en el isómero levógiro; ambos isómeros comparten accio net
de prolongación de potencial de acción. La acción de bloqueo
adrenérgico p no es cardioselectiva y llega a su máximo en dosK
por debajo de las necesarias para que surja la prolongación de
potencial de acció n.
O '"
CH~OzNH f _ ' JHCHzNHCHiCHJI:!
SolBlol
El sotalol se absorbe satisfactori amente después de ingerí ·
do y su biodi sponibilid ad es cercana a 100%. No se m etaoo-
liza en el hígado ni se liga a proteín as plasm áti cas. Se excrelJ
p redominan tement e por los riñones, en su form a originai
con una vida media aproximad a de 12 h. El sotaloI. po r su far-
m acocinética relativamen te sencilla, tiene escasa in teracció=
m edicamen tosa d irecta. Su reacción ad versa más notable ~
el corazón es u na extensió n d e su acción farmacológica: ta-
q uica rdia ventricular poli morfa en e nto rchad o, relacionad:.
con la dosis, con una Incidencia cercana a 6% con la dOS"'J
diaria máxim a recomendada. Lo s individ uos con insuficien-
cia cardiaca franca pued en mostrar un a m ayor d epresión d~
la función ventricular izquierda durante el tratamiento co:
sota101.
En Estados Un idos el sotaJol ha sido aprobad o para tratar
a rritmias ve ntriculares letales y para co nservar el ritmo sinu·
sal en sujetos con fib rilación auricular. También se ha apro-
bado para trata r a rrit mias supraven triculares y ventricular"
en ni ños. Disminu ye el nivel um b ral para la desfi brilaciótl
cardiaca.
DOFETILlDA
La dofetilida pertenece a la categoría de clase 3 en cuanto a pro-
longar el potencial de acción; tal fenómen o se cfectóa por blo-
q ueo "dependiente de la dosis" del componente rá pido del flujo
de potasio co n intervención de rectificador tardio como IJ(r' y ti
bloqueo de los incremen tos de I"r en la hipopolasiemia. La dofe-
tilida no o rigina un bloqueo importante de los otros conductos
de calcio ni de sodio. Dada la len titud de la recuperación dd:
bloqueo, la magnitud de este último depende poco de la frecuen-
d a de estimulación. Sin embargo, la dofetilida tiene una menor
prolongación del potencial de acció n si existen ritmos rá pido~
por 1a. mayor importancia de otros co nductos de potasio como
II«' con frecuencias más altas.
La biodisponibilidad del fár maco es de 100%. El verapam3
incrementa la concentració n plasmát ica máxima de dofetiliru
al intensifi car el flujo sanguíneo intestinal. Se ha observado qut
80% de la dosis se elimina por vía renal sin cambios mienlra!.
que el 20% restante se elimina en la orina como meta bolitas in-
activos. Los inhibidores del mecanismo de secreción de cationes

.en riñones como la cim etidina prolongan la vida media de la
dofetilida. Los efectos de prolongación de QT y los riesgos de
proarritmias ventriculares guardan relación directa con la con -
a nt ración del fá rm aco en plasma; por tales motivos las dosis
de dofetilida deben basarse en la depu ración calculada de crea-
tinina. l a ad mi n istració n de este fá rmaco debe comenzarse en
Wl hospital des pués de medir por p rime ra vez el intervalo Q1'
corregido con base en la velocidad (QT) y la~ concentracio nes
de electrólitos en suero. El intervalo "basal" de dicho trazo Ee
que rebase los 450 m ilisegundos (500 ms en presencia de un re-
traso de conducción intraventricuJa r), la bradicardia con m enos
de 50 ¡pm y la hipopotasiemia, constituye n contraindicacio nes
relativas para su em pleo.
En Estados Un idos se h a aprobado el uso de dofetilida para la
conservación del ritmo sinusal normal en individuos con fibrila-
ción auricular. También es eficaz p ara restaurar el ritmo sinusal
e-n individuos con fib rilación auricular.
IBUTILlDA
La ibutilida lentifica la repolarización cardiaca por bloqueo del
componente rápido (1,) del flujo de pot asio con intervención
de- rectificador tardio. También se ha sugerido la activación del
flujo lento d e sodio al inte rior d e la célula como u n mecan is-
mo ad icional de- prolongación del potencial de acción. Después
de administración endovenosa el fármaco es eliminado rápida-
mente del plasm a, por m etabolismo en el h ígado. Los metaboli-
tos son excretados por el riñón y la vida media de eliminación es
de 6 h, en promedio.
La ibutilida endovenosa se utiliza pan la conversión aguda de
fl úter y fibrilación auriculares. en ritmo sinusal normal. Es m ás
eficaz. en el fl úte- r que en la fibrilación auricular. con una media
cronológica de 20 m in hasta la term inació n. La reacción adversa
más importante es la prolongación excesiva del intervalo QT y
la taquicardia ve ntricular polimorfa en ento rchado. Después de
admin istrar en goteo endovenoso la ibutilida se necesita vigi-
lancia electrocardiográfica continua dura nte 4 h o hasta que el
intervalo QTc recupera sus características in iciales.
FÁRMACOS QUE BLOQUEAN
EL CONDUCTO DE CALCIO (CLASE 4)
Los fármacos de esta categoría. de los cual es el verapamil es el
prototipo. fu eron usado s por primera vez en seres humanos
como agentes an tianginosos y por ello se les expone con ma yor
detalle en el capítulo 12. El verapamil y el dilliazem tam bién po-
seen efectos antiarrítmicos. Las dihid ropi ridinas no comparte n
la efi cacia antiarrítmica y pueden destmcadenar arritmias.
VERAPAMIL
Efectos en corazón
El verapamil bloquea los conductos activados y desactivados de
calcio, de tipo L, es decir, su efecto es m ás n otable en tejidos es-
timulados con más frec uencia que en los que tienen una polari-
zación menos completa en reposo, y en aq uellos en los cuales la
acti vación depende- exclusivamente del flu jo de calcio, como se-
ria en los nudos sino.1uricular y auriculoventricular. En co ncen -
-- -
---------------------------------------------------
CAPITUW 14 Anliarritmicos 243
traciones terapéuticas alarga el tiempo de coaducción del nudo
auriculovenrricular y el periodo refrac tario eficaz. El vcrapamil
suele lentifica r el nudo auriculoventricula r ¡hlr su acción direc-
ta, pero su actividad h ipotensoru 11 IIl'CCS origina un peque-ño
incremento refle-jo de la velocidad de descarga del nudo sin03U-
ricular. Asimismo. suprime las posdespolarizaciones temprana
y tardla y puede antagonizar las res puestas lentas que rw.:en en
tejido fu ertem ente despolarizado.
Efectos extracardiacos
El vera pum il o rigina vasodiJatación periférií a. que putd~ ser
beneficios.' en 1<1 hip~rten si ón y trastornos vasoespásticos peri-
féricos. Sus acciones cn el m úsc ulo liso originan dive rsos efectos
extracardiacos (cap. 12),
Efectos tóxicos
los efectos cardiotóxicos de! verap.1mil depende n de la dOSis Y
suelen ser evitablcs. Un error frecue nte ha sido administrar por
la vena el fármaco a un paciente con taquicardia ventricular diag-
nosticada erró neamente como supravcntricular. En esta situación
puede haber hipotensión y fibrilación ventricular. Los efectos ino-
trópicos negativos del verapamil pueden limitar su utilidad clínica
en e! corazón enfermo (cap. 12). El medicamento induce bloqueo
auriculoventricular si se usa en grandes dosis o en jmfjviduos con
afección del nudo auricruoventricular. Dicho bloqueo puede ser
tratado con atropina y estim ulantes de los adrenorreceptores ~.
Entre los efectos extracardiacos adversos del fármaco están
estreñimiento, lasitud, nerviosism o y edema periférico.
Farmacoclnética y dosis
La vida media del ve rapami1 es de 7 h, aproximadamente. El h í-
gado lo metaboliza en forma extensa después de ingerido, y su
biodisponibilidad es sólo de 20%, en promedio. Por esa razón,
habrá que administrarlo con cautela en individuos con disfun -
ción hepática.
En aduJtos sin insuficiencia card iaca ni enfermedad del nudo
sinoauricular o aur iculoventricular, cabe recurrir al ver:lpamil pa-
renterat para elim inar la taquicard ia supra vent ricular, si bien en
estos casos la adenosina es el medicamento de primera \fnea. La
dosis del fá rmaco incluye la administraciÓn inidal directa de 5 mg
por la ven a, en un lapso de 2 a 5 mi n, seguida, minuto:> Jl.:spués.
de una ..¡egunda dosis de 5 m g, si es IIIxl'Surio. Despues dl: ese mo-
mento cabe administrar dosis de 5 a 10 mg cada 4 a 611 o n_'CllJTir
al goteo endovclloso constante de OA I-1g1kglm in.
Lt~ dosis eficaces después J e ing{'ridas son m ayo res que las
en dovenos."'\s, por el metabolismo de primer paso, y V'M ia ll de
120 a 640 mg al día en tres o cuatro fracciones.
Uso terapéutico
La taquica rdia supraventricular es la principal indicación de ve-
rapamil contra arritmias. Se prefiere la adenosina o el verapamil,
en comparación con fárma cos antiguos (propranolol, d igoxina,
edrofonio, agentes vasoconstrictores y cardioversión), para ter-
minar el trastorno. El verapamil también lentifica la frecuencia
ventricular en la fibrilación y el fiú ter auriculares. Solamente en
ocasiones convierte el flúter y la fib rilación auriculares en ritmo
-
244 SECCiÓN 111 Fármacos cardiovasculares y renales
Tratamiento no farmacológico de las arritmias cardiacas
Desde hllce más de , 00 anos se ha sabido que la reentrada en
modelos simples in vitro (como los circuitos de tejidos conduc-
tores) se podla InterrumpIr permanentemente al seccionar el
ci rcuIto en cuestIón. El concepto mencionado se aplica en la
ilCTualldad il las ¡¡rrltmias con v[as anatómicas definidas (p. ej.,
reentrada lIuriculoventricular con el uso de vlas accC'sorias; re-
entrtlda del nudo lIuriculoventricular, tlúter auricular y algunas
formas de taquicardia ventricular) por medio de la ablación con
catéter de radiofrecuencia o la crloablación . Estudios recientes
han indicado que la fib rilación auricular paroxística y persistente
puede originarse de alguna de las venas pulmonares. l as dos for-
mas de fibrilación auricular se curan al aislar eléctricamente las
venas pulmonares, por ablaciÓn con catéter de radiofrecuencia o
durante una cirugía cardiaca.
sinusaI. El fármaco a veces es útil en las arritmias ventriculares.
Sin embargo, la administració n endovenosa en un individuo con
taquicardia ventricular sostenida puede desencadenar colapso he-
modinámico.
DILTIAZEM
El diltiazem al parecer tiene una eficacia similar a la del verapamil
en el tratamiento de las arritmias supraventrkulares, que inclu-
yen el control de la frecuencia en la fibrilación auricular. Para esta
última indicación se cuenta con lUla presentación intravenosa del
fármaco y origina hipotensión y bradicardias muy pocas veces.
DIVERSOS ANTIARRITMICOS
Algunos agentes utilizados para tratar las arritmias no concuerdan
con la organización corriente de clases 1 a 4; comprenden digitá-
licos (señalados en el capítulo 13), adenosina, magnesio y potasio.
ADENOSINA
Mecanismo y uso clínico
La adenosina es un nudeósido que aparece en forma natural en
todo el organismo. Su vida media en la sangre es menor de JO
segundos. Su mecanismo de acción comprende la activación del
flu jo de potasio al interior de la célula con intervención del rec-
tificador e inhibición del flujo de calcio. Las dos acciones tienen
como consecuencia hiperpolarización notable y supresión de los
potenciales de acción que dependen de calcio. En admi nistra-
ción endovenosa d irecta la adenosina iohibe de modo d irecto la
conducción del nudo auriculoventricular )' prolonga el periodo
refmetarlo de dicho nudo. En la actualidad es d fármaco más
indicado pam la conversión inmediata de taqui c¡¡rdia supraYcn-
tricular paroxística, en rilmo sinusaJ, por su eno rme efi cacia (90
a 95%) y su acción brevisima. Por lo común se administm en
una dosis endovenosa d irecta de 6 mg seguida, si es necesario, de
otra dosis de 12 mg. Una variante poco común de la taquicardia
ventricular es la sensible a adenosi na. El fárm aco es menos eficaz
en caso de haber antagonistas de su receptor como la teofJ.J.ina o
Otra forma de tratamiento no farmacológico es el cardiover-
sor-desfibrilador implantable (ICD ), aparato que detecta de
manera automática y corrige arritmias que pueden ser letales,
como la fibril ación ventricular. Los ICO se utilizan ampliamente
en ind ivid uos que han sido "rea nimados después de tales arrit-
N
mias y en algunas investigaciones se ha sabido que la aplicación
de ICO disminuye la mortalidad en personas con arteriopalfa co-
ronaria que tienen una fracción de expulsiÓn de 30% o menor
yen individ uos con insuficiencia cardiaca de clase 2 o 3 sin el
anteced ente de arritmias. El empleo cada vez mayor de trata-
mientos antlarrítmicos no fa rmacológicos trad uce los progresos
en Iccnologras importantes y una apreciación creciente de los
peligros de la administración de los fármacos disponibles. por
largo tiempo.
la cafeína, y sus efcctos son poten dados por los inhibido res de
captación de adcnosina, como el d ipiridamol.
Efectos tóxicos
La adenosi na origina hiperemia cutánea en 20% de los pacim-
tes, d isnea o ardor retroesternal (taJ vez vinculado oon bronro-1
espasmo) en más de 10% de los pacientes. Puede surgir bloqui
auriculoventricular intenso, pero es muy breve. Puede haber
fib rilación auricular. Entre los efectos tóxicos menos comu.oell
están cefalea, hipotensió n, náuseas y parestesias.
MAGNESIO
El magnesio en solución para goteo endovenoso, utilizado ori-
ginalmente en individuos con arritmias inducidas por d igitáE·
005, que estaban en estado de hipomagnesiemia, posee efeell
antiarrítmicos en algunos sujetos con magnesiemia normal. K
se conocen los mecanismos de tales efectos. pero se sabe que d
magnesio influye en ATPasa de sodio y potasio, los conducto
de sodio y algunos de potasio, así como los de calcio. La adlIÚ-
nistradón del magnesio al parecer conviene en individuos C(l!:
arritmias inducidas por digitálicos en caso de haber hipomag·
nesiemia; también podda estar indicado en algunos sujetos CI
taquicardia ventricular polimorfa en entorchado incluso si
magnesiem ia es normal. La dosis usual es de 1 g (en la forma de
sulfato), por vía endovenosa en un lapso de 20 minutos, que se
puede repetir una vez si es necesario. Están en investigación h
acción y las indicaciones del magnes io como alltiarrítm ico pa...Q
así obtener un mejor conocimiento de tal fármaco.
POTASIO
Al comienzo de este capítulo se expusieron los datos de impor·
tancia de las concentraciones del io n potasjo en el interior y en t!.
exterio r de la membmna de la célula miocárdica. Los efectos de!
incremento del potasio en suero (potasiemia) pueden resumirst
de este modo: 1) acción despolarizante del potencial en repose
y 2) acció n estabilizadora del potencial de rnembrana, y esto ü..L
timo origi nado por incremento de la permeabilidad al potasia.

Principios del empleo de antiarrítmicos contra la fibrilación auricular
la fibr ilación auricular e5 la arritmia sostenida más frecuente en
seres humanos. Su prevalencia au menta de 0.5%, aproximada-
mente, en sujetos meno res de 55 años, hasta 10% en personas
que tienen más de 80 años. El d iagnóstico por lo regular es di-
recto, por medio de la electrocardiografía. En el ECG se puede
identificar algún infarto previo del miocard io, hipertrofia ve n·
tricular izquierd a o preexcitación ve ntricular. El hipertiroidismo
es una causa tratable e importante de fi brilación auricular y hay
que practicar un conjunto de pruebas ti roideas en el momento
del diagnóstico, para descartar tal posibilidad. Con los datos de
la anamnesls y la exploración flslca como orientación, el médico
debe valora r la presencia y magnitud de la card iopatla primaria,
de preferencia con técnicas sin penetración corporal como la
ecocardiografía.
El tra tamiento de la fi brilación auricular tiene como objetivo
eliminar simomas y evitar las complicaciones de la tromboem-
bolia y la Insufici encia cardiaca Inducida por taq uicardia que es
el resultado de que dura nte largo tiempo no se pudo controlar la
frecuencia cardiaca. El objetivo terapéutico inicial es el control de
la respuesta ventricular que por lo común se alcanza por el empleo
de un solo fármaco an tagonista de los conductos de calcio o en
La hipopotasiemia origina un mayor peligro de posdespolariza-
ciones temprana y tardía y actividad de marcapasos ectópico, en
particular en presencia de d igitálicos. La hiperpotasiemia de pri-
me los marcapasos ectópicos '(se necesita que sea muy inte nsa
PRINCIPIOS DEL EMPLEO CLíNICO DE LOS ANTIARR(TMICOS
El margen entre la eficacia y los efectos tóxicos es particular-
men te estrecho en el caso de los ant¡arrítmicos. El médico debe
comparar C011 enorme cuidado los riesgos y los beneficios de su
empleo (consúltese el recuad ro: Princi pios del empleo de an ti-
arrítmicos contra la fibrilación au ricular).
Valoración del tratamiento
El méd ico debe hacer algunas consideraciones importantes an-
tes de usar cualquier antiarrítmico.
1. Elimina r la causa. Es importante iden tifica r los factores
desencadenan tes y eliminarlos, en la medida de lo posible;
esto incluye no sólo las anomalías de la homeostasia interna
como la h ipoxia o las alteracio nes de electróli tos (en par-
ticular hipopotasiemia o hipomagnesiemia), sino también
la farmacoterapia y cuadros patológicos primarios ~omo la
hipe rte nsión o cardiopatías. También otro punto trascen -
dente es d iferenciar el sustrato anormal, de los factores des-
encadenan tes como la isquemia del miocardio o la dilatación
aguda del corazón que pudiera ser corregible y reversible.
2. Corroborar el diagnóstico con certeza. Es importan-
te corroborar con firmeza el d iagnóstico de arritmias. Por
ejemplo, el uso equivocado del verapamiJ en individuos con
taquicard ia ventricular diagnosticada erróneamente como ta-
quicardia supraventricular puede culminar en hipotensión
catastrófica y paro cardiaco. Conforme se cuenta con m é-
CAPÍTULO 14 Antiarrltmicos 245
combinación con un bloqueador f.-adrenérgieo. l a dlgoxina pue-
de ser útil en presencia de insu fi ciencia eardiaca. El segundo ob·
jetivo serIa restaurar y con ~rva r el rit mo sl nusal f1(mnal. Algu nas
investigaciones indican que el control de la frecuencia (con~@rva r
la frecuencia ventricular en limites de 60 a 80 Ipm) produce resul·
tados mayores en cuanto a beneficies/riesgos, que el solo control
del ritmo (conversión en ritmo slnusal normal) en el estade a largo
plazo de sujetos con fibrilación iluricular. Si se juzga conveniente
el control del ritmo por lo común se restaura el ritmo sinusal por
medio de ca rdieverslón con cor riente directa (en Estados Unidos);
en alg unos países se utilizan en el comienzo antiarrltmicos de dil-
se 1. En el caso de sujetos con fi brilación auricular paroxlstica se
puede restaurar el ritmo sinusal no rmal con una sola dosis gran
de de propafenona o flecainida ingerida, a condición de que el
médico corrobore Inicialmente con monitores la Inocuidad en liI
situación. la ibutilida endovenoSd restau ra a COrtO plazo el rit mo
sinusal. En el caso de urgencia en que se ne<;esite restaurar el rit-
mo sln usal, como sería en la fi brilación auricular i!curnpaíla da de
hipotensión o angina, la modalidad preferida es la cardioversión
con OC. Para conservar el filmo sinusal normal se utiliza un antl·
arrftmlco de clase I 03.
para suprimir el nudo sinoau ricular) y lentifica la conducción.
Los niveles insuficientes o excesivos de potasio pueden ser arrit-
móge nos; por eUo la admi nistración de este ion se o rienta a nor-
malizar los gradientes y reservas corporales de potasio.
todos cada vez más complejos para identificar mecanismos
subyacentes de las arritmias y se comprueban sus resultados,
tal vez sea posible emplear ciertos fármacos en mecanismos
específicos de arritmias.
3. Valorar la situación inicial. Las cardiopatías constituyen un
factor determinante en la selección de fármacos contra una
arritmia específica en un paciente particular. Un dllem;] fun -
damental es saber si hay anomalía estructural dd corazón. En
pocos antiarTÍtm.icos se ha corroborado su inocuidad en la in-
suficiencia cardiaca congestiva o la cardiopatin isquémica. Por
olta parte, algunos medicamentos conllevan un riesgo pro-
arritmico corroborado en algunos cuadros patológicos, por
e
ejemplo, fármacos de dase 1 en individuos con canliupatía
isquémica. El médico debe defi nir un nivel basal fiable, y con
él comparar la eficacia de la intervención ulterior con anti-
ardtmicos. Se dispone de métodos para dicha cuantificación
inicial; comprenden la vigilancia amb ulatoria duradera, estu-
dios electrofisiológicos que reproducen una arritmia en estudio
y tratamiento, reproducción de d icha arritmia por el ejercicio
en banda sin fin, y el empleo de vigilancia telefónica para regis-
trar arritmias esporádicas pero sintomáticas.
4. Cuestionar la n ecesidad de tratamiento. La sola identifi -
cación de una anomaHa del ritmo cardiaco no exige obliga-
damente tratarla y combatirla. Una justificación excelente
para emprender medidas conservadoras fue la señalada por
el Cardiac Arrhythmia SlIppression Trial (CAST) que se re-
v isó antes en este capítulo.
246 SECCiÓN 111 Fármacos cardiovasculares y renales

Beneficios y riesgos Los medicamentos que lentifican en fo rma notable la con-

Son relativnmente diflciles de defin ir los beneficios del uso de an-
tiarrltmicos. Cabe prever dos variedades de beneficios; disminu-
ció n de los síntomas propios de la arritmia como palpitaciones,
sincope o paro cardiaco o disminución de la morta1idad a largo
plazo en sujetos asintomáticos. Entre los fármacos que se revisan,
sólo los bloqueadores Pse han vinculado con d isminución de la
mortalidad en pacientes relativamente asintomáticos, aunque no
se ha definido el mecanismo que sustenta tal efecto (cap. 10).
El uso de antiarrltmicos conlleva diversos riesgos. En algunos
casos, el peligro de que surja una reacción adversa depende de
dosis altas o de co ncentraciones plasmáticas elevadas. Entre los
ejemplos están el temblo r inducido por lidocaína o el cinconis-
mo inducido por quinidina. En otros casos, las reacciones ad-
versas no dependen de las elevadas concentraciones plasmáticas
(como seria el caso de la agranulocitosis inducida por procaina-
m ida). En el caso de las varias reacciones adversas graves a los
antiarrítmicos, asume importancia al parecer la combinación de
la fa rmacoterapia con la cardiopatía primaria.
Se han identificado tambien algunos síndromes específicos
de desencadenamiento de arritntias por antiarrítmicos y cada
uno posee su mecanismo fisiopatológico y sus factores de riesgo.
Los fármacos como quinidina, sotalol, ibutilida y dofetilida que
actúan, cuando menos en parte, al lentificar la repolarizaci6n y
alargar los potenciales de acci6n cardiacos, pueden culminar en
prolo ngación extraordinaria de QT y la aparición de la taqui-
cardia polimorfa en entorchado. El tratamiento de esta última
entidad obliga a detectar la arritmia, eliminar cualquier agente
nocivo, corregir la hipopotasiemia y emprender maniobras para
mejorar la frecuencia cardiaca (estimwación externa o uso de
isoproterenol)¡ el magnesio endovenoso al parecer también es
eficaz incluso en personas con magnesiemia normal.
d ucción como la flecainida o las elevadas concentraciones de
quinidina pueden incrementar la frecuencia de arritmias de re-
entrada, en particular la taquicardia ventricular en sujetos co;:¡
infarto previo del miocard io en que puede existir un circuir;:.
posible de rcentrada. En estos casos el tratamiento consiste eIl.
identificació n, eliminación del agente nocivo y la administra-
; ció n de sodio endovenoso.
Características del tratamiento
antlarrítmico
La urgencia de la situación clínica es el elemento que rige la \"ii
y el ritmo del comienzo de la fannacoterapia. Si se necesita llIl1
acción farmacológica inmediata se prefiere la vía intravenosa..
Los niveles terapéuticos de cada fárm aco se logran por adminis-
tració n de múltiples dosis intravenosas d irectas. Se puede coo-
siderar que es eficaz la farmacoterapia cuando la arritmia q\Jt"
se busca eliminar es suprimida (según la medida utilizada pan
cuantificarla desde el comienzo) y no surgen efectos tóxicos. Por
lo contrario, no hay que considerar como ineficaz la farmacott'-
ra pia, salvo que los efectos tóxicos surjan en un momento en qu.e
no se han suprimido las arritmias.
La medici6 n seriada de las concentraciones plasmáticas dt
cad;¡ fármaco puede ser un complemento útil en el tratamiento
con antiarrítmicos. Las concentracio nes del medicamento es
plasma también son importantes para definir el cumplimiento
de las órdenes terapéuticas durante el tratamiento a largo pla-
zo y para detectar inleracciones medicamentosas que pueder.
ocasionar concentraciones muy grandes con dosis pequeñas de
fárm acos o concentraciopes muy pequeñas con dosis grandet
de cada producto.

RESUMEN Antiarrítmicos

FarmacocinétlC<l, efectos tÓXICOS

Subclase Mecanismo de acción Efectos Aplicilclones <llnicas e interaccIones

CLASE lA
- Procal namlda Bloqueo de 1,... l entifIca 13 velocidad de En muchas de las Vías oral, IV, 1M - elimillitd<l por
(prim ario ) e 1.. conducción y la del marcapasos arritmias auriculares y m etabolismo en el hig<ldo hasta el
(sewnd3rio) • p rolonga la duración del ventriculares · f<irmaco m etabolito N-acetilpJOcainamida (NAPA;
potencial de acción y la de s.egunda linea en consult3ret texto) y también por los
di!.OCia del condLJCto de 1... et caso de muchas riñones· se ha dicho que el m etabolismo
con cinética intermedia · arritmias ventriculares de NAPA int erviefle en ta génesIs de
efectos depresores d irectos en sostenid as. que surgen la taquicardia ventricular polimorfa en
los nudos sinOiluricular (SA) y con el Infarto agudo entorchado en \ujetos en insuficiencIa
<luriculoventricu lar (AV) del miocardio rellitl - Efectos tóxicos: hipotensión . Ia
ad ministración por targo tiempo origina
síntomas reversibles si milares al tupus
• Diwpl' amlda: ~m$nr~ a la procainamida, pero posee notables efectos anrimuscarinicos; puede desencadenar insuficiencia cardiaca
• OiI/nld/na: slmllaro la pf(x:ainam;d~ pero más tóxica (cincanismo, taquicardia ventr!tular polimorfa en entorchado/; rara vez se utiliza

CLA$E1B

• Lidocaina BlOQUeo dc los Bloquea los co nductos Elimina las taquicardias Vía IV · meta bolismo de pri mer paso po r
co nductos activados y desactivados, ventriculares y evita la el hlgad o· disminuir la dosis en sujetos en
de sodio (JI'.) con cinética r<ipld a - no fibrllaéión ventricular in sufi Cie ncia cardiaca o con hepatopatia.
prolonga el potern:la l de acció n despt;és de la Efectos tóxicos; slmomas neurológicos
y en realidad puede acortarlo ca rdloversló n
• Mexilerina: can~nere de la¡¡docaina con acrividad después de ingerida; se utiliza en arritmias ventriculares y en slndromes de dolor crónico

(contin¡la)
 CApITULO 14 A n tiarrítmicos 247

RESUMEN Antiarrítmicos

rllrmacodl'tétka, I'fl'llo~ IOJl'COS

Subclase Mecanismo de acción Efectos Apltcadol'tes d¡nlta~ e m!prd((/OneS

ClASE lC
• Flecalnkla Bloqueo d e cond uclo de Se disocia del con ducto Atritm la s Vra oral · metaboli smo por hlgildo
sodlo(ltJ con cinética lenta· no hay sup raW!nt.lculares en y riñones· vida media en promedio
modifkadones en 1<1 dur<lciÓ!1 1<1 perSOna con corazón 20 h. Efec:/osló"icos: f,jrmaco
del poten cia l de acdón Silno · no utilizar en proarrftm lco
cuadros I ~quémicos
(después de i nfarto del
miocardi o)
, Propafenono: activo despvés de ingerido, COfl acri'vidad b/oqueodo.o fJ débil; cmltmlos suprovenrrku!ares; meloboli5l1Jo lH!pérko
• Moricizina: derivado renotiaz/nico, aaivo despu~ de ingerido; arritmias ventriculares, pero es un producto proarrltmlco. Retirado c/d mercado en Estados
Unidos

CLASEl
• Pro pranolol Bloqu@Ode Efectos d irectos en membrana Arrit mias auriculares y Vías oral y parenteral. su acción
adrenoceptores P (bloq ueo de los conductos de prevenció n de Infa rtos dura 4 a 6 horas · Efecroj tóxicos:
sodio) y prolongación de la r@petltlvosy mu erte as ma, bloqueo AV, in suOcienci<l
duración del pOlenci,¡¡1 de acdón· f@Pfl1tina cardiaca aguda . /ntetocciOfle5; con
lentifica el automa li'iffio d@l nuclo otros depreso .~del coral:ón y
SA y la velocidad de conducción produ ctos hipotensores
del nudo AV
• EsmoJol: producto de acción breve. que se usa sólo por vfa IV; Sf! ufillzo c<NItra arrirmios transoperatorir15 y otros arritmias agudos

CLASE 3
• Amiodarona Bloquea 'm conductos 1"" Prolonga la duraCión de! Arritmias ventriculares Vía s o ral e IV · absordón
1.... 'CH.; los adrenonecep- poten dal de acción y el int @fvalo y supraventIiculares y acumu lación en tejidos,
l ores Il al . lentifica la frecuencia g raves variables · met<lbolismo por
cardiaca y i<I conducción por el el higado y su eliminación es
nudo AV . pequena inddenda de com pleja y lenta· Efectos tóxicos:
t aquicard ia ventricula r polimorfa bradicardIa y bloqueo ca rd iaco
en entorch<ldo en caso de afección del corazón;
vasodil;ltación periférica, efectos
tóxicos en pu!monese hfgado ·
hipertlroldismo o hipotiroidismo ·
Interacciones; mucha s con base en
el metabolismo por la enzima CYP

• Dof etilidiJ Bloqueo d e 1", Prolonga el potencial de acdón y Conservación o VIa Ofal. seexcreta por rir'iones '
el periodo refracta rio eficaz restauración del ritm o Efectos flWc~taq u lca rdl/l ventricular
sinusal en casos de polimorfa en entorchado (emprender
fibrilación auricu l ~r la admi nlsuación de la dofetilida en
el hospital) · lnteracciones; aditivas
con cuos la.milCOS que prolOl1gan el
intervalo ar
• SotaleH: bloqueador adrenérgico {J, prolonga en forma directa el potencial de acción; se utiliza con/ro arritmias ventriculares y fibrilación auricular
• /tMl/ida: antagonista de lo~condUCfas de potasio y puede acUvar el flujo al interior ck la c8ulo; ulilizaci6n por vIo IV paro C';mvertirel flúter y la fibrikzclón
auriculares (en ritmo sinusol)
• Oronedarono: der/vado de am/edarona, en inves tlgaci6n; accl6n en múltiples comiueros; disminuye la mortalidad en sujetos con fibrilación auricular
• Vemakalant: producto en iMl'stigaclón que actúa en múltiples conductos en avrlculas; prolonga el periodo refractario auricular y es I'ficln en lo fibrilación
dl'dlchacámora

CLASE4
• Verapam il Bloqueo del conducto de Le ntifica el aut omatism o del nudo
ca lcio (ti po lCo" ) SA y la velocidad de conducción
del nudo AV. disminuye la
contr<lctilidac! del m ioc¡ndiO·
aminora la ten sión arte rial
Taquicardias
supravent riculares
Vías oral e IV · m etabolismo por
el hlgado · usarlo ca utamente en
persoflas COf1 disfunción hepática
• Efec/os (6)(ico~ l' intet'lXc/onl'S:
consultar el ca p ítulo 12

• Dlltlazl'm;equivalente a verapamil

(conrinúa)

----------------------------------------------------------------------------
----- ----------------
248 SECCi ÓN I II Fármacos cardiovu5cu lares y renales

RESUMEN Antiarrítmicos

FarmaCO(lnetlei!, efectos toxicos

Subclase Mecan ismo de acelOn Efectos ApUcaclones chl1lca$ e interacciones

DIVERSAS
• Adenos in a Activa el rectificador Inter6g rado Acdón muy breve y POI lo Taquica rd ias So lamente vía IV. su acdón du ra
e I~ • bloquea le.. comun bloqueo AV com pleto supravent ricu lares 10 a 1S segu ndos · Efectos tóxicos:
paroxísticas hiperemia facial, sensación d e
opr~ión relrostemal, mareo ·
Interacciones: mlnlmas

• Magnesio Acc ió n poco conocida · Normaliza o in creme nta la Ta qu kard ia vent ricula r Via IV .Ia d uración depe nde de la
Inte ract úa con la ATPasa d e mag n esiem i ~ poli mo rfa en e nlo rcnad o dosis. Efectos tóxicos: deb ilidad
sodio y pota sio asi como con los • arritm ias ifldu cidas por mus cula r en ca so de sobredos is
cond uctos de pOtasi o y calcio d ig it<ilicos

• Potasio Incremenl" la pefmeabilid<Jd yel LentifICa los marGilpa'iOs AtTi tmias inducid as por Vlas ora l e IV · Efectos 'óxicos:
flujo de potasio ect6p lcos • lentifica la d igittilicos · arrit mias a rrit mias de reentrada, fibriladón o
velocidad d e (onducción en vlnculildils con p<lro en caso de sobredosis
e l corazón nlpopotasiem ia

. P.
. R..
E. S
..E. N
..T. .
A .C
..I .O. .
N. E
..S. .D
. .I. S. .
P. O
. .N. .
I .B. .
L.E. S
............ ~~
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS BLOQUEADORES BETA ACEPTADOS
DE SODIO PARA USAR COMO ANTIARRrTMICOS
Oisopirllomlda Ac.bul~~
Vla oral: cáps ulas de 100 y ISO mg Vla oral: cápsulas de 200 Y400 rug
Vía oral, liberación controlada; clpsulasde 100 y 150 rog Esmolol
FleCilinldll Vía parenteral: 10 rnglml; 250 mglml para inyo:aión lV
Vla oral: comprimidos de SO, 100 Y 150 rn.g PUlpra nolol
Lidocalnllo Vla oral: comprimidos de lO, 20, 40, 60, 80 Y90 mg
VIa paren!cru/: 100 mghnl inlnlllllscular (1M): ooIooó ... de lO, 20 mgl V[a ora!.liocración S01itenida: cápsulas de 60, 80, 120}' 160 mg
mi para inyección in travenosa (IV); sol nción con 40. 100 Y200 mgl SoI udóll por vía oral: 4, 8 mglrnl
",1 poro 1lIe7.dos intraven~ solución intr.wenosa prcmczclada (UD Vía p;arenteral: 1 mglml p;ara Inyo:aión
M/lllción glucou<b al S%, en dosl$ de 2, 4 Y 8 mglml
Me xil etin ll
Vía oral: <áp~uws de ISO, 20() Y 250 III g AGENTES QUE PROLONGAN
Procalnllomid. EL POTENCIAL DE ACCIÓN
VI" oml: cmlll'rimidos y cip!ula5 de 250, 375}' 500 ms:
Vla oml. compri m idos de lih¡:rnció n so.;t~nida: comprimidos de 250. Amiod a rona
500, 750 Y I 000 mg Vfa oral: eompri midus de 100,200 y400 mg
\'í", puenteral: 500 mglrnJ.ln}'ectabll.'S Vfa parente ral, ISO mgl3 mi pa ra goteo
endovcnoso
Prop.f.non.
Vío urol: c')lIlpr illJido~ y eapslllu de 150, 225 Y 300 mg Oofetlllda
V{a oral: cápsulas con 125, 250 }' 500 ¡.¡g (gammas)
Sulfato d e quinidina (83% d. qulnldln. basel
V!a ornl: r.oml'rilll i d()~ lIe 20() y 300 Illg Ibutilida
li herlldón !jOl,li'nitLt, vla parentemJ: (on' primi d", de 300 ms Vla p;arent"ral: 0.\ g/mI de solución para goteo endoveJl<lso
Gluco na lo d e quinidinal62% 4e qulnldinllo base) Sotalo l
VID"ml,m",rac,ún OOliteuida: ooJllprulIIdo$ de 324 mg Vla oral: cápsulas de80, 120. 160 Y240 mg
VIDPllrenlcrW: 80 mgfml para ln~dón
Poliga laduronllto d. quinidin. (6Ó% de qulnldlna base)
Vf" "'KI: w llIprílllidos de 275 lllg

ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS
DECALCIO
Diltinem
Vla oral: o;omprimidos d~ JO, 60, 90 Y 12Q mg; cápsulas d~ Ij~ración
atendida o SO$tenida de 60, 90, 12(), 180, 240, 300, 340 Y400 rng (no
se ha aprobado su empltocllorrilmias)
Vla parenteraJ::) mglrnl paOl Inyección IV
Verapllmil
V!3 oral: cQmprimidos de 40, 80 Y1ro mg
VI~ oral, liberAción sostcnjc!a.: cápsula, de 100, 120, ISO Y24{) mg
Via pa~n !eral: 5 mgl2 mi para inyección
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CAPíTULO 14 Antiarrítmicos 249
DIVERSOS
Adlnoslnl
Vlu parelltem1: 3 mg/ml para inyo:<:<:i<'m
Sulfi to d l mlll9Msl0
VIa ~n t eml: solución con 125 y SOO rng/rnl para goteoend()V(now
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Diuréticos
Harlan E. Ives, MD, PhD
CASO C LfNICO
Un varón de 65 años llega al departamento de urgencias con
dific ultad para respirar. Su esposa indica que desde hace
mucho es hipertcnso. pero nunca había te n ido síntomas, y
por ello no aceptaba los medicamentos antih ipertensivos _En
el últ imo mes advi rtió edema cada vez más intenso de ma-
léolos, menor tolerancia al ejercicio}' dificultad para d ormir
en decúbito, pero no señaló episodios de dolor o molestias
retroesternales. Muestra edema blando hasta las rodillas y
se siente muy inCÓ modo cuando está en decúbito, Sus sig-
nos vi tales comprenden presión arterial de 190/140 mmHgi
Las anomalías en el volumen de líquidos y composición de de¡;:-
IróBras son alteraciones clínicas frecu entes e importantes. Los
medicamentos que bloquean fu nciones de transporte específicas
de los túbulos re nales son útiles para combatir los traSlOrnos en
cuest ión. Desde la antigüedad se han descrito agentes que incre-
mentaban el volumen de orina (diuréticos), pero fu!.' apenas en
1957 cuando se pudo contar con un agente potente (la c1orotia-
zida) para uso generalizado. . de agua (man ito!), inh iben la acción de emimas (acetazolami ·
Desde el punto de vista técn ico un ~d ju ré t ico" es un agente
que in cre menta el volumen de ori na, en tanto que un "natriuré-
tico" au menta la excrecíón de sodio por riñones. Tales fármacos
casi siempre intensifi can tam bién la excreción de agua, y por ello
se les llama diuréticos. Los llamados d iuréticos osmóticos (apar-
tado Agentes que alteran la excreción de agua), son fá rmacos que
no son natriuréticos directamente.
CA Pt TULO
pulso 120 latidos por minu.to (lpm) y 20 res piraciom:~ pOI'
minuto. En la auscultación del tórax se iden tifican esterto-
res gruesos in tensos, p<"ro no hay trazos clcclrocardiogrú-
ficos anormales, salvo signos de hipertrofia Jd ven triculo
izquierdo. Al ser ate ndido se le administra un di urético por
vía intravenosa y se le interna en III u.nidad de cuidados in-
tcnsi\'os. ~Qué diurético es el más adecuado con tra el edema
pulmonar agudo que m uestra, acompañado do!': insuficiencia
cardiaca? ¡Cuáles son los posibles efectos tóxicos de d icho
fármaco?
El capitulo presen te se d ivid e en lrcs secciones. L1 prime-
ra se ocupa de los mecanismos de transporte por los túbl1los
renales. La n efrona se divide en su estructura )' ru ncion es en
algunos segmen tos precisos (Ag. 15 -1, cuadro 15- 1). Muchos
diuréticos ejercen sus efectos en protclnas espccífkas de trml'.
porte transmembrana en el epitelio de túbulos renales. Otros
diuréticos ejercen efectos osmóticos que impiden la reso rció n
da) o inte rfieren con los receptores de hormonas en células del
epitelio renal (antagonistas de recep tores de aldosterona). Las
fun ciones de cada segmento de los ri ñones guardan relación
Intima con las propiedades básicas de fárma cos que actúan en
ellos, lo cual se expone en la segunda sección. Por último, en
la tercera sección se comentan las aplicaciones clínicas de los
diul'éticos.
251
.
 252 SECCIÓN 111 Fármacos cardiovasculares}' renales

NaHC0 3 C a2~
Túbulo NoCI NaCI Túbulo contorneado
(+PTH)
dislal

Túbulo recto
proxim al

~K"
K' <i=l- kl== H'
ca" <:==Ir Túbulo
GlomÓlUlo H,o Mg"<=lr, colector

,0 Na' ~
Corteza

Porción e:.:terna
de la médula
K~~t ~ _ - -- - --------- NaCI

K'
Diu réticos
Porción
<::=- H'
CD Acetazolamido ascendente

o
í3'
Aganles osmóticos (manltol)
gruesa
H,O

~
Ag entes con acc ión lln 01as a
~ de Hanle (como turosemldu)
Porció n
deSCénde nlelina / (+ADH)

o ~ --1--- TOb"~
o Tiazidas colector

® Antagonislos de aldosterona H, O IL Porción

® Antagonistas de ADH ascendente
fina
Asa de
Hcnle
Porción intema de lo médula

FIGURA 15-' Siste ma de transporte en túbulos y sitio de acción de diuréticos. ADH, hormona anlidiurética.

_ MECANISMOS DE TRANSPORTE
POR LOS TÚBULOS RENALES --

bloquea la resorción de bicarbonato de sodiO) actúa de manera

TÚBULO PROXIMAL
Fn ~ I ~ee:mt nto inicial dd túbulu proximal (nílmlo contorneado
proximal, PC'T: proxima l w/1volll ted tubule) se resorben por
medio de si.sleJllas de transporte específicos bicarbonato (Na-
HC:Ü \) y cloruro de sodio (:-.IuCI), glucosa, ami noácidos y o tros
solmos urgánicos. Los innes de potasio (K+) se resorben por u na
yla parll celubc El ;lgt13 es resorbida pasivamente y comerva la
osmolalidad d{' Htluidos tub ulares proximales en un nivel casi
constante. Conforme el liquido del ¡úbulu es proasado a lo lar-
go del Lúlmlo proximal, las concentraciones luminales de los so-
llltos mt!ncionadm dismin uyen en relación con la concentración
de inulina, mllrcadl,¡r experimental que es filtrado pero no se-
crdado ni absorbido por los lúbulos n:nalel'i. En promedio. en el
tubulQ proximal se .. e.~ .)rben 66% de los iones de sodio filtrados
( N a ~ ), R5% del ion de bicurbon ato, 65% del potasio y 60% del
agua, y pnklic<lmente toda la glucosa y los ami noócidos filt rados.
De 1m so lutos resorbidos en el ru bulo proximal, los que mayor
importancia tienen en la acción de di uréticos son el bicarbonato
}' el cloruro de ~odio . De los diuréticos disponibles en el comer-
do, s610 un grupo (inhibidores de lu anhidra ~a carbónica que
predominante en e!lúbulo contorneado proximal. Dada la gran
cantidad de cloruro de sodio que se absorbe en el segmento en
cuestión, el fármaco que debería bloquear de manera específica
la absorción tu bular proximal de d icho compuesto (NaCl), ten-
d ría que ser un d iurético, en particular, potente.
La cafeína es un d iurético débil, porque bloquea de mudo ines-
pecifico y débil los receptores de adenosina que participan en ti
control de la r•.>sordón de sodio en el túbulo proximal, en el riMIl.
En fecha reciente se ha observado que una nueva clase de medi-
camentos, los antagonistas del receptor A1 de adenosína, ejercen
efectos vasomotores potentes en los vasos finos de riñones y dis-
minuyen en grado significativo la resorción de cloruru de sodio
en los conductos colectores y en el túbulo proximal (eonsúltese d
apartado de Insuficiencia cardiaca). Uno de los fá rmacos, la rolo-
fUina (KW -3902), pronto recibirá la ¡¡probación fmal de parte de
la Food and Drug Admillistration (FDA) de Estados Unidos.
La resorción de bicarbonato de sodio por el túbulo contor-
neado proximal comienZo. gracias a la acción del intercambiador
de Na" H ' (NHE3; Na+'H~ exclulIlger) situado en la membrana
luminal de células del epitelio del túbulo proximal (fig. 15-2). El
 CAPITULO 15 !> iurético,~ 253

CUADRO 15-1 Segmentos principales de la nefrona y f unciones

Tr.nl pon ador' 5

prim.rlos y shloJ
Permea bilidad d, Icclón d, fármacos Diuré ti co con acción
»gmentos Funciones a l a gua en le m. mbrana ap lcal p rin cipal

Gomerulos Formación de t'íltrado glomerular Notabl('mcnte Ninguna Ninguna

gr,mdc

Tubu lo contorneado Resorción de 65% de sodio/potasio! Muy grande Na/H I (NHE3); anhidra5~ Inhlbldores de ~r>hid r d,"l
;J«lllimal (PCT) ca lcio filtrado y magnesio; 85% de carbónica carbóni ca
bicarbonato de sodio y prácticamente
l OO% de glucosa yaminoocidos.
Resorc ión isoosmótlca de agua

Túbulo proximal, Secreción y resorción de ácidos y bases Muy grande Tran spo rt~dOl e5 de ¡i¡cido5 Ninguno
segmentos rectos o rg~nicasque incluyen ácido úriCO y (como t'1 áo do urico) y
muchos diuréticos
"'~
Porción descendente fina Remrción paslya de agua Grande Aquaporjn,,~ NInguna
del asa de Henil'

Porción ascendente Resorción activa de 15 a 25% de sod iol Muy pequel'\a NalK/2C1 (NKCC2) Dlureticos con ~ccl ón en el
gru esa del asa de Henle potasio/cloruro fil trados; resorción asa deo Henle
ITAL} secundaria de calcio y magnesio

Túbulo contorneado Resorc ión activa de 4 a 8% del sodio y • Muy pequeña Na/CI(NCa TI;uida$
distal (DCr) C1 ; resorción de calcio, bajo co ntrol de
la hormona paratlrOldea

Túbulo colector cortical Resorción de sodio (2 a 5%) acoplada a Variable) ConduClOS de sodio (ENaq, Diuréticos ahorradore5 de
ICen SKred ón de potasio e hidrogenlones COnduClOS de potasio, I potasIo
trans portador de H,'
aquaporinas

Con ducto co lector Resorción de agua bajo Variable) AQUBporlnas (\nta']oniSla nt' v.uopreslna

- - -_._- --'--- - -- -- -- - -- - -----

medular control de vasopresina

No es !!'I sillo de "Ción de f.s rm~cos disponible!>.

'Control«lo por " .'l ivid~d de v~!.Oprtl ¡na _

sistema mencionado de transporte permite al sodio penetrar en
la célula desde el interior (luz) del túbulo, en sustitución de u n
protón (H- ) expulsado desde dentro de la célula. Como ocurre
en todos los segmentos de la nefrona, la ATPa5a de Na ' /K" en la
membrana basolateral impulsa e! sodio resorbido ylo hace pasar
al interior del plano intersticial para conservar una concentra-
ción intracelular baja de dicho ion (Na 1). El ion de hidrógeno
secretado a la luz (conducto interior) del túbulo se combina (on
el bicarbonato (HCO)-) para formar ácido carbónico (H l C0 3)
que es deshidratado con rapidez hasta que se forma bi óxido de
carbono yagua, por acción de la anhidrasa carbónica. El bióxido
de carbono producido por deshidratación de H1CO} penetra en
las células del túbulo proxi mal por difusión simple y en ellas es
rehidratado de nuevo hasta formar HICO ), fenóm enO' fa cilita-
do por la anh idrasa carbónica intracelular. Después de la diso-
ciación de HSO j , el ion hidrógeno queda disponibl e para ser
transportado por e! interca mbiador de Na"¡H" y el HC03- es
expulsado de la célula por el transportador de la membrana ba-
solateral (frg. 15-2). Por todo esto, la resorción de bicarbonato
por parte del túbulo proximal depende de la anhidrasa carbó-
nica. Dicha enzima puede ser inhibida por la acetazolamida y
otros compuestos con igual función.
HCO j - y los solutos orgánicos son extraidos en gran medida
desde el líquido tubular en el segmento último del túbulo pro-
ximal, y por esa razún, el líquido residuallumin:l l wnticnc de
manera predomi nante d ururo de $odio_ En eSt' sitio y en tal si-
tuación persiste la resorción de M)({io, pero el hidr6gl'no secre-
tad() por el intercambiadur de N,l / H- ya no se liga a HC0 1 .
El ion hidrógeno libre hace que di~lt1i!luya (se odd ifiqul") el¡iH
del interiur dd tllbulo, con lo cual activa un inlcn:umbiador de
Cl·/base poco definido (flg_ 15-2). El efecto neto del inlercambiu
~ paralelo" de Na-/ H-t y d dd Cl-¡base es la ~so rción de cloruro
de sodio. Hasta el momento nu 5~ cuenta con diuretkos que ac-
tuen en esle proceso "comhinado".
El agua se resorbe en proporción directa a la resorción dl' clo-
ruro de sodio en el túbulo proximal, razón por la cual la osmo-
lalidad del liquido luminal perman!;'c" casi conSlanle en todo su
trayecto, y aumenta la concentración de un soluto ('inerte" como
la inulina confurme se resorbe agua. Si en el liquido tubular hu-
biera grandes cantidades de un soluto "inerte" como el manitol
(un diurético osmótiCO), la resorciÓn de agua harla que se au-
mentara la concentraciÓn de! soluto y la osmolalidad del líquido
tubular, y al final cesaría la resorción hídrica subsecuente.
Los sistemas de secreción de ácidos orgánicos están en el ter-
cio medio del segmento recto del túbulo proximal (segmento S2)'
y secretan diversos ácidos de ese tipo (ácido úrico, antiinflama-
torios no esteroideos INSAID; lIonsteroidal anti-inflammatory
drugsJ, diuréticos, antibióticos y otros productos) al1íquido

-

254 SECCIÓN IU Fórmacos cardiovasculares y renales
Luz-orina Interslicio-
sangre
~K·
HCO.-+ W " ' 11/
, 'resorción de cationes (incluidos magnesio y calcio) a través d~
,~
H.<:C0 3
H20 + CO 2
FIGURA 15-2 Intercambio de sod io/hidrogenione5 en la membrana
aplca l (por medio de NH E3) y resorción de bicarbonato en cél ulas del
túbulo contorneado pro)(lmal. Aparece la ATPasiI de ~od i o/potasio en la
membrana ba,olateral para conservar las concentraciones intracelulares
de 105 dos iones dentro de limites normales. Por el equilibrio rá pido, las
concentraciones de los solutos son casi iguille5 en el liquido intersticial
'1 en la $angre. La anhldrasa carbónica (CA) apare<e en otros siti05 además
np.1 borde en cepillo de la membrana luminal.
luminal, desde la sangre. Por e~a razón, los sistemas menciona-
dos permiten "transportar" a los diuréticos a la car¡¡ lumin al del
Híbulo (conducto interior), sitio en que actúan muchos de ellos.
LQ~ ~i~tr:m\ls (,k· secreción di!: bases o rgánicas (creatinina, colina
)' otras), tambiin están presentes en los segmcntos inidal (SJ) y
medio ( S ~) del túbulo prox.imal.
ASA DE HENLE
En los limites ent re la.~ "franjas" o secciones interna y externa
de la porción externa Jl' la medula renal, ~I túbulo proximal \'a-
da su con tenido en la fiJ m rama desc~nd~n l e del asa de Henle.
1:1 aPi ua es extnlÍda JI.' 1" rama d esc~ndent~ del asa por fuerlas
o~mót i ca~ gl,ll~ O\¡;tú,!ll l'll el plano inler~ti ci:l l medular h ipertó-
nico. Como ocu rre el! el túbulo proximal, los solutos luminales
"il!e r Le~" como el manitol, ,~~ oponen o intentan contrarrestar la
ó!:~l raLdón mencionada de agua, La fina rallla ascendente mues-
tra impermeabilidad relativa al asua.
La rama asr.:endt'Hll' gruC'sa (TAL; tllick ascelldil1g Iimb) del
asa dl' Hl:'n le resorbe activamente cloruro de sodio desde la luz
(en promedio, 25% del sodio filtrado), pero a d iferencia dellú-
bulo proximal y la t"l!J1) 1I fllla descendente del asa de Henle, es
la si impermeable al agua . Por esa razón, la resordón de cloruro
de sodio cn TAL diluye Id líqu ido tub ular, por lo que ha recibido
el nomb re de scgllllmM diJuyeme, Los segmentos d" la TAL dentro
de la medula contribuyen a la hiperlonicidad de esa rona, y por
dio asumen gran importancia en la concentrución de orina
por parto: dd túbulo colector.
El sistl'ma de transpo rte de cloruro de sodio en la membrana
luminal de TAL es un cotransportador de Nll+/ K+ f2 CI- (llama-
do NKCC2 o NK2CL) (fig, 15·3), El tr.lIlsportador en cuestió n
el> bloqueado de manera selectiva por d iu réticos que actúan en
-=
el asa de Henle (véase más adelante). El propio cotraosporta-
dor de Na+/K - I2C¡- es neutro desde el punto de vista eléctrico
(hay transporte conjunto de dos cationes y dos aniones), pero
su acción contribuye a la acumulación excesiva de potasio en
el interior de la célula. La d ifusión "retrógrada" del potasio}' su
devolución al interio r (luz) del túbulo causa un potencial elé<-
trico "lu7.' positivo" que constituye la fuerza impulsora para la
la vía paracelular. Por lo comentado,la inhibición del transport~
de cloruro de sodio en TAL por acción de diuréticos que actúan
en el asa de Henle (acción que disminuye el potencial "luz- po-
sitivo") incrementa la excreciÓn de cationes divalentes, ademú
del cloruro de sodio, por la orina.
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL
Casi 10% del cloruro de sodio filt rado se reso rbe en el túb ulo
contorneado dislal (Da; distal cQllvoluted tubule) , A semejan-
za de TAL del asa de Henle, dicho segmento es relalivament~
impermeable al agua, y la resorción de cloruro de sodio d iluye
todavía más el liquido tubular. El mecanismo de transporte d~
NaCl en DCT es el de la participaci ón de un cotransponador
de sodio y cloruro sensible a tiazidas y eléctricamente neutro
(NCC, fig . 15-4).
El potasio no es reciclado a través de la membra na apical de
OCT, como lo hace en TAL, razón por la cual en este segmento
no existe un potencial "luz-positivo" y del interior del túbulo no
son expulsados el calcio y el magnesio po r fuerzas eléct ricas. En
vez de ello, las células epiteliales de DCT resor ben en forma acti-
va el calcio a través de un canal apical de dicho ion-intercambia-
dor basolateral de sodio/calcio (fig. 15-4), El proceso en cuestión
es regulado por la hormo na paraliroidea,
TÚBULO COLECTOR
El tú bulo colector cortical (CCT; cortical collecting tubule) es
el encargado de resorber sólo 2 a 5% del cloruro de sodio, en
Porción
ascendente
Luz-orina gruesa IJIlersticio-
sangre
~
7'=<::::: • Na~
K' ( ).
« >.-;'/ K'
r (+) Potencial
L Mg1",C81"
FIGURA 15-3 Ylas de transporte jónico a través de las membranas
lum inat 'l basolatera l de célula s '1 de la porción ascendente gruesa. El
potencia l eléctrico "luz-positivo· creado por la difusión retrógrada de
potasio impulsa la resorciÓn de cationes divalentes {'1 monovalentes)
por la via paracelular. NKCC2 es el transportador primario en la mem-
brana lumlnaL

Túbulo
conlorneado
Luz-orina distal Intersticio-
sangre
FIGURA 15-4 Vías de transporte iónico a través de las membranas
lumlnal y rusolateral de células del túbulo contorneado distal. Como
ocurre en todas las células tubulares, está presente la ATPasa de sodio y
potasio en la membrana baso lateral. NCC es el principal transponador
de sodio y cloruro en la membrana luminal{R, receptor de hormona
paratlroidea [PTH]).
el riñón. A pesar de esta pequena contribución, el CCT in -
terviene de manera importante en las funciones renales y en
la acció n diurética. El túbulo colector, por ser e! sitio final de la
resorción de cloruro de sod io, es el que regula de mane ra es-
tric ta el volumen de líquidos corporales y tambü~n el que "con -
trola" la concentraci6n final de sodio en la orina . Además, el
túbulo mencionado es un sitio en el cual los m ineralocorticoi-
des ejercen infl uencia sign iflcati va. Por últim o, la estruc tura
come ntada constituye e! si tio más importante de secreción de
potasio por parte del riñón, y el lugar en que se suceden prác-
tica m en te todos los cambios d el equilib rio de potasio inducido
por diuréticos.
El mecanismo de la resorción de cloruro de sodio en CCT es
difere nte de los que privan en otros segmentos del túbulo. Las
células principales son los sitios decisivos de transporte de so-
dio, potasio y agua (fig. 15-5), Ylas células intercalares, los sitios
primarios de secreción de iones hidrógeno. A diferencia de las
células en otros segmenlos de la nefrona, las células principales
no contienen sistemas d~ transporte conjunto de sndio y otros
iones, en su membrana apica1. Las membranas de célula~ princi -
pales muestran conductos iónicos separados, de sodio y de po-
tasio. Tales conductos excluyen aniones, y por ello el transporte
de! primero y del segundo iones mencionados origina un des-
plazam iento neto de cargas a uno y otro lados de la membrana .
La penetración de sodio en la célula principal predomina en re-
lación con la secreción de potasio, y por ello surge un potencial
eléctrico de 10 a 50 mV "luz-negativo". El sodio que penetra en
la célula principal desde el liquido tubular es devuelto a la sangre
por acción de la ATPasa de sodiofpotasio basolateral (fig. 15-5).
El potencial eléctrico de 10 a 50 mV uluz_ncgativon devuelve el
CAPiTULO 15 Dhmitlcos 255
cloruro a la sangre, por u na vía paracclular)' expulsa potasio de
las células a través de los conductos de potilsio de In memhmna
apica!. De e~tc modo se advierte lInrt rdilCicin importante entre
la llegada de sodio a ccr y la secreción resl11tanTe de potasio.
Los diuréti'o!i que ucl úan en fases previas de CCl' in crementan
la llegadu de sodio a tal SiTio e intensifkan la sec reció n de plna-
~io . Si el sodio llega junto con un i,ll11ón que nn puede resorbcrse
con tanta facilidad como el cloruro (como HCO,· ) aumenta 1:1
pote ncial "luz· negativo" y ¡;e inrensmca la se<:reciún Je pota -
sio. Dicho mecanismo, combin ado con la mayor secreción de
aldo~terona a causa de In disminución volumttrlca, es el (\w -
damento de gra n parle de la pérdida de potasio iuJucidn por
di uréticos.
l a aldosterona regula la reso rción de sodio a Iraves del con-
ducto de sodio epitelial (ENaC; epitIJelial Na chm1l1c/) y HL Sl"-
creción "acoplada" d~ potasio. Dicha hormoll~ ~'s lCr oi(1r. pnr
sus acciones en la transcripción gén ica, intensifka la activiti(lf!
de los conductos de la membrana apical, y la ATPa~u de sodi.) y
pu ta~io basolateral, lodo lo cual hace que aume nte el pOIt'nci;l1
eléctrico transepitelial }' hayJ un aumento impre~ium\il t " 1'11 1:t
resorción de sodio y la .~caeción de potasio.
Ellúbulo colector t.lmbién es el sitio en el cual se Ufij;l O de-
fine" la concentración final de orina . 1~1 hormona a nlld iun:-
tica (ADJ'I, ll~m~da tam bién argillina vaso pl'esil1a, AVP) con -
trola la perme¡¡bilidad del segmento menciunadu, al agu a, al
regular la «inserción" de cnnduclos hidriws pretormadm (aqua-
porina-2, AQI'2) en la membra na apical a Través de un proct.'su
mediado por cAMP acoplado a proteina G (fig. 15-6). En caso de
no haber ADH, el túbulocolector (ycl conducto) sevueJ"en imper-
meables al agua}' se gencrd o rina diluida. L<1 hormon:l antiJIU -
rética incrementa de manera extr<lord inaria la permeabil id.td
Luz-orina Túbulo Inlersticio-
colector sangre
Célula principal
.-~.¡j- Aldosteronél
FIGURA 15-5 Vias de transporte i6nico CI través de tas membranas
luminal y basolatera l de célu las del tú bulo colector y de conductos
colectores. la difusión de sodio al interior de la célu la a través del con-
ducto de sodio epitelial (ENaCJ genera un potenciClI "tuz·negativo· que
impulsa la resorción de cloruro y la salida de potasio (R, receptor de
aldoste rona).
 -
256 SECCIÓN 111 Fármacos cardiovascularcs y renales

Luz-orina Intersticio- al agua y ello ocasiona la formación fi nal de orina más con-
sangre centrada. AOH también estimula la "in serción" de moléculas
UT l , trans portadoras de urea, en las membranas apicales de'
las células del túbulo colector medular.
La concentración de urea en la médula renal interviene en
fo rma importante para conserva r la osmolaridad elevada de di-

H, O
~ ~~ cho segmento del riñón, y también en la concentración de orina..
Lq secreción de ADH es regulada por la osmol aHdad del suero
'1~ y por el estado volumetrico. Entre los nuevos antagonistas de

~
ADH están los vaptan os (véase Agen tes que altera n la excreción
de agu\\).
",O fi
V,
GAMP .. PROSTAGLANDINAS

) 1~~
Las prostaglandinas con trib uyen a las func iones de los r iñones
y de muchos otros órganos (cap. 18) . El fin ón sintetiza y posee
receptores para cinco subtipos de prostagland inas (PGE, PGI.
~,JI ~ PGD, PG f." Y tromboxanos). No se conoce en detalle la parti-
cipación de algunos de los receptores en la fisiología renal. Sin
embargo, se ha de mostrad o que las prostaglandinas del subtipo
H,O -:- :- AQP2
~tr ~ H20 PGE participan en fo rma ¡nlensa en la regulación de la resorción
de cloruro de sodio e intervien en en la actividad de algu nos di u-
"'" ré ticos. En tre sus m uchas acciones, la pros taglandina E, (PGE,
FIGURA 15·6 Transporte de "gua a trav~s d@lasmembranaslumi- disminuye la resorción de sodio en TAL del asa de Henle y d
n~ 1 y ba s olater ~ 1 de I;¡s células del conducto colecto r. Sección superior, transporte de ag ua en túbulos colectores, mediado por ADH.
exi$tf! poca permeabilidad al agua @nausencla de hormonaantidiu- Las acciones de PGE, contribuyen a la eficacia de los diuréticos
rcrica (ADH). Porción inferior, en presencia d~ ADH, se ins~rtiln ilqua-
purill<ls en 1,1 membr~na apica l, lu cual intensifica de modo notable la con acción de asa de Henle. De ese modo, el bloqueo de la sínte-
perm~abilldad al agua. (AQP2, ~ on ductos hldricos de aquilporina apical; sis de prostaglandinas interfiere en la actividad de los diuréticos
AQP3,'I, conductos hldricos de aquilporinA basolateral; V" receptor V] del tipo mencionado (vease Diuréticos con acción en el asa de'
de vaso preslna.) Henle).

_ FARMACOLOGíA BAslCA DE LOS DluRtmcoS - - -

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA a las 2 h)' persiste 12 h más después de la administración de UID!

CARBÓNICA
1...1 anhidrasa carbónica est.' presente en muchos sitios de la ne-
frona, pero predollli!1~ en b membrana luminal del túbul u con -
torneado proXimal (fig. 15-2) en que cataliza lo deshid ratación
de H1CO,> ,-urna se describió, Los inhibidores, at bloquea r dicha
¡;-uúma, b l {)qu ~an también la rcson.:iÓll de NaHCO; y originan
d i n rt:.~is.
Los inhibido res de ta anhidrasa carbónica fueron los a nt~ce ­
sores de lC1 ~ diurt:ticos actuales. Se les identificó cuando se ad·
v;rt ió qul'! las sulfon amidas bacteriost~ticas producían d iuresis
alcalina y acidosis metabólic:l hiperciorémic¡¡. Con la síntesis de
IHl l' VOS ¡¡gel1t e ~, en la actualidad rara v(:z se Us,1n l o~ inhibido-
rr.s de la anhidrasa como d ; n r~li cos, au nque aún tienen algunas
aplkaciollt's especi ficas que se revisan más adelante. El inhi bidor
protu lipico de esta categoria de fúnmu:os es b acetazolamida.
Farmacocinética
l.n.~
in hibidorcs de In anh id rasa carbónica se absorben de mane-
ra ~aüsf~ct ori[\ después de su administración um1. En térmi no
de 30 min se advierte incremento del (lH de la orina (alcaliniza-
ción) por la (liu resis de HCOj - , fenómeno que alcanza su máximo
dosis. El fá rmaco se excreta al ser secretado en el segmento 52dd
túbulo proxim al. Por tal razón, en casos de disfu nció n renal hay
que dis minuir su dosis.
Farmacodinámica
La inhibición de la actividad de la anhidrasa carbónica deprirnt"
profundamente la resorción de HCO) en PCf. Con las dosis
n
máximas "¡;eguras se inhibe 85% de la capacidad de resorción
de HCO)-, del rCf superficial. Parte de HCO, · se absorbe en
otros sitios de la nefrona, por mecanismos que no dependen de b
anhidrasa carbónica, de tal forma que el efecto global de la dosis
máxima de la acetazolamida incluye, en promedio, sólo 45% Ik
la inhibición de toda la resorción de HCO)- del rií'lón. A pesar
de ello. la inhibición de d icha em.ima causa notables pérdidas &
HCO, · y acidosis metabólica hiperdorémica (cuadro l 5-2). AnI~
la d isminución del nivel de HCO;- en el filtrado glomerular y el
hecho de que el agotamiento de dicho ion culmine en una mayOl"
reso rció n de cloruro de sodio por el resto de la n efrona, la eficacia
diurética de la acctazolamida d isminuye de manera significati\""iI
cuando se administra du rante varios días.
En la actualidad las principales aplicaciones clínicas de la ace---
tazolamida comprenden el transporte de HC0 3- que depende &
la anhidrasa carbónica, y también el desplazamiento de líquidos

---- -------------------
 CAPíTULO 15 D i uréllco~ 257

CUADRO 15-2 Cambios en 10$ perfiles de electrólitos dura n sólo dos a tres días. En el tratamiento prolongado C~ IIC-
en o rina y pH corporal en reacción a diuréticos cesari,\ la admil1i~tr"clÓn de HCO; .

Grupo

~hibld ores de anhidrasa

NQCI

,
Electró litos en o rin a

NuHCOJ .,
carbónica '"
Agente con acción en el +++ + O con insufióencia cardiaca grave, pued!: !:s!tLl' contrai ndicada la
de Henle
asiI
Taazida~ H , , ,
Combinadón de agentes -, , H
(on acción en el asa de
Henle y tiazidas
Farmacos ahorradores de , (, )
potasio
- . inc~ mento; -, deCJ~mento; O, sinumbios.
en sitios extrarrenales. El cuerpo ciliar del ojo secreta HeO;- desde
la sangre, al humor ;lCUOSO. En forma similar, la formación del
líquido cefalorraquídeo por parte del plexo coroides comprende
la secreción de HCO)-. Los procesos mencionados °extraen" dicho
io n bicarbonato, de la sangre (en dirección opuesta a la que se
observa en el túbulo proximal), pero ell forma simila r, son anu-
lados por los inhibido res de anhidrasa carbónica.
Indicaciones clínicas y dosis (cuadro 15-3)
A. Glaucoma
La disminución en la fo rmación de humor acuoso, por acción
de los inhibidores de anhidrasa carbónica, aminora la tensión
en el interior del ojo; tal efecto es utU para tratar el glaucoma y
por ello se ha tornado la indicación más frecuente para u tilizar
los inhibidores de ese tipo. Los inhibi dores tépicamente activos
(dorzolamida, brinzolamida) se expenden en el comercio y dis-
minuyen la tensión intraocular sin generar concentraciones de-
tectables en plasma. Por esa razón, los agentes tópicos eliminan
los efectos metabólicos diuréticos y sistémicos.
B. Alcalinización de orina
A partir de la orina ácida se resorben mcilmente ácido úrico, cis-
tina y o tros ácidos débiles. Por tal motivo, la excreci6n de ci stina
por los ri ñones (en la cistinuria) }' de Otros ácidos débiles. se in-
tensiJka al incrementar el pH de la orina (alcalinizar) por medio
de inhibidores de anhidrasa carbónica. Si no se administra en
forma continua ion bicarbonato, los efectos de la acetaiolamida
CUADRO 15-3 Inhibidores de anhidrasa ca rbónica
utilizados por vía oral en el tratamiento del glaucoma
pH
(Mpora l
C. Alcalosis metabólica
El cuadro eu cuestión suelt: tratarse por corrt!cción \it: las ano-
malíus en la potasit:mia corporal lolal, vol umen intravasculllr
o con ccntmciones de mim'r~l ocor,iC() ides. Si n cmbur!o\u, si b
alcalosis proviene del uso exce:<;ivo de diuré licu~ eH ilJ(l iYi !:1I1O.~
reposición del volumen intravu~ula r. En t;l le~ casos, la \lCC!.l -
:zolamida es util para corregir la alcalosis y generar una pC(luena
diuresis adicioUíÜ, para la corrección dI,.' la sob rec<lrga yolum é-
, trica. Esle fármaco también se ulili1.11 p" rn wrregir a muy breve
plazo la alcalosis metabólica que tal "el. aparezca en el Ulaleo de
la acido~¡s respiratoria.
D. Mal agudo de montaña
Las person a ~ que ascienden ni pidamente por amba de Jos 30()()
melros de alturn (mn ntañista~ o viajero~) presentan a veces de-
bilidad, mareos, insomnio, ceúüc¡¡ y llál.L~ea~. El cuadro suele ~r
de poca intensidad y dura unos cuanlos días. En casos más gnt-
ves, el edema pulmonar o cerebral de evoludón rápid~ puede ser
letal. La acetazolamida, al disminuír la formaóun dI" líquido cc-
falorraquídeo}' acidificar el pH de bote y del encéfalo, intensifica
la ventilación y disminuyen 10j sintoJ11<ls del mal de lIlünt¡¡Úa.
E. Otros usos
Los inhibidores de anhidrasa carbónic;l se han utilizadu C0l110
complementos en el tratamiento ut·lu ('j)ile¡).~j;"¡ y en algunas forlllas
de parálisis periódica hipoporasiémica, usi COIllO p ,1n !ncremm-
tar la excreción de fosfatos por orina Jurante la hiptrfostalclllia
intensa.
Efectos tóxicos
A. Acidosis metabólica hlperclorémica
Com o una situación anticipable, surge acidosis como conse-
cuencia de la disminución de las rest'rvas corporales Ik· HC<\-
que pcrsisl\.' durantel:o.rgo tiempo, por acción de los inhibluvrt"s
de la anhidrasa .:arbÓnlca (cuadro J 5-2) y limita la etIcaci:¡ Jiu-
rética de tales f;'i rmacos a dos a tres d fas. A dircrcnda del ~f~to
diu rético, lu t\cidosi~ persiste cn la medida en ql JC no se inlt:-
rrumpa el uso dd fármaco_
B. Cálculos renales
J.a fosfa ruria y la hipcrcaldu ria se observan d ora nte la respues-
ta bicarbona túric:¡ a inhibidol"t's de la anhidru~a carbÓn ia. Con
el empleo a largo plazo también disminuye la excreción de fac -
I
tores solubilizanles (como el citrato), por los riñones. Las sales
de calcio son relati vamente insolubles cn el pH alcalino, lo cual
significa que se intensifica la posibilidad de cálculos renales, con
dichas sales.

Fa rm iKo Dosis Mal usual

c. Pérdida de potasio por riñones
Acetazo lam lda 250 mg 1 a 4 V!(e5 ~I dia La pérdida de potasio surge porque hay resorción parcial de la
Didorfenamida 50 mg 1 a 3 veces al día mayor cantidad de sodio que llega (~q u ees presen tado~) al tu bu -
lo colector (COIl HCO J -l, 10 cual intensifICa el potencial eléctrico
Metazolamlda SO a lOO mg 2 a 3 veces al día
"luz-negativo" en ese segmento e intensifica la secreción de potasio.
258 SECCIÓN 111 fármacos cardiovasculares y renales
Di cho efecto puede ser antagon izado por la administración si-
mult ánea de cloruro de potasio; en teoria, la pérdida de dicho
ion constituye un problema con cualquier d iu rético que actúa
en el túb ulo proximal y que hace llegar mayo res cantidades de
sodio al túbulo colector. Si n embargo, los nuevos antagon istas
del receptor Al de adenosina (consultar Insuficiencia cardiaca)
evitan tales manifestaciones tóxicas al dism in uir la resorción de
sodio en los túbulos proximal y colector.
D. Otros efectos tóxicos
La somnolencia}' las parestesias son fr~u entes después de admi -
ni:.lrar gra l1 de.~ dosis de la acctazolamida. Los inhibidores de an-
h idrasa carbónica se plleden ¡¡cumular en sujetus con insuficien-
cia renal, )' COII ello surgir efectus tóxicrn; en el sistema nervioso.
También a veces aparecen re¡¡cciones de hipersensibilidad (fiebre,
erupciones, supresión de médula ósea y nefrit is int ersticial) .
Contraindicaciones
I.a alcalinizad ón de la orina inducida por inhibidores de anhi-
drasa carbónica dism inu ye la excrcción de N H i - por orina (al
trallSformarlo en NH J que se n~,~orhe rápidamente) }' puede
contrihuir a la génesis de hiperamoniemia y de encefalopalía
hepMlca en los cirrMicos.
DIURÉTICOS CON ACCiÓN
EN EL ASA DE HENLE
1. ,()~ diuréticos de esta categoría inhiben de manera selectiva
la resorció n de cloru ro de calcio en la rama ascendfnte gruesa
(T AL). Dada la gran capacidad de absorción de d icha sustancia
por el segmento mencionado y el hecho de que la acción d iuré-
tica de estos fií. rmacos no se frena por la aparición de acidosis,
CVIllV O(urrc con los inhlhidores de anhidrasa carbónica, los
diu r~ticu~ con acd6!1 ell el asa de 1!cnlc so n [os más eficaces
f'lltno: todils los fárma cos de esta categoría.
Aspectos químicos
l os .:los f.i rm.1cos prototipicos de esta c-.llegorlu son la furosemida y
el ;'leido etarnnico. l.as estructuras de ambos se incluyen en la figu -
r:o. 15·7, A.demás de la ru rosc mida, otro~ diuréticos sulfonamidicrn;
con acción en el usu d~' HL'llle ron la bumetanid;l y la to rsemida,
El acidCJ etacrinko (que no es un derivado sulfonamídico) es
un de rivado del ácido Ccnoxiacético, que co ntiene u na celona y
11n gru po metileno arl p centes (fig. 15 -7). El grupo metilcnico
(som breado en la ligura) forma un ad uclo con el grupo sulf·
hidriliC() li bre de la cisteina. El ad ucto co n cisteína al parecer
COnst ltll)'C un a fo r mol ¡¡ct iva dd fármaco.
Los diuréticos orgánicus mercuriulc-s t¡-¡Illbién inhiben el
trJllsporte de cJOT\lf() de sodio en TAL, pero no se les utiliza, por
sus t· r~" lus tóxicos.
Farmacoclnétlca
Los diuréticos con acción en el asa de Henle se absorben con ra-
pidez}' el riíí.ón los elimina por t1ltradón glomt:rular )' secreción
tubula r. La absorción de 1:0. to r~emida después de su administra-
ción ural es mús ní pida (1 h) que la de la furoscmida (2 a 3 h ), Y
cosi es t¡1O com pleta co mo la que ocurre después de administm-
ción int ra venoso!. 1~1. dur¡-¡ción del efecto de la fu rosem ida es de
NH_CH' O
.
el
H2N- 0 2S
-o-
~3
5 6
2\\
,\
Furosemlda
COOH
o
el el
H'C=T-~--U--O-CH'-COOH
C,H,
ÁCido etacrínlco
FIGURA' 5-7 Oos diurético5 con acción en el dSO de Heole, El grupo
metileno (som breado) en el .tiddo etacrinico es reactivo y se puede
combinar con los grupos sulfh idrilo libres.
2 a J h, Y la de la torsemida, 4 a 6 h. La vida media depende de la
función renal. Los ngentes de esta categoria actúan en la cara Iu-
minal del túbulo, y por ello su actividad di urética guarda relaciÓD
co n su secreció n po r parte del túb ulo proximal. La d ismi nucio.
en la secreción de los di uréticos co n acción en el asa de Heok
puede ser consecuencia de la admin istración simul tá nea de agen-
tes como los anriinflamatorios no eslero ideos o probeneeid, que
compiten por la secreción de ácidos déb iles en el túb ulo proxi-
mal. Se han identificado metabolitos del ácido etacrinico y de 11.
furosemida pero no se sabe si poseen actividad diurélica alguna.
La torsemida tiene como m ínimo un m etabolito acti vo con una
vida media mucho más larga q ue la del comp ues to original.
Farmacodinámica
L08 diuréticos con acción en el asa de Henle inhiben NKCC.
el transportador luminal de Na - /K- /2C1- en la TAL del asa dt
Benle. Al inhibir el transportador lumi nal los diuréticos de CSI
categoría dism inuyen la resorció n de cloruro de sodio y tambien
reducen el potencial "luz-posi tivo" que proviene del reciclado dt
potasio (lig. 15-3). Este potencial normalme nte "impulsa" la re-
sorc ión de cationes divalentes en el asa de Henle (fig. 15-3), }' al
disminuir el potencial, los diuréticos de esa clase hacen que au-
mente la excreción de magnesio y calcio. El uso duradero de esl05
fármacos puede ocasionar hipomagnesiemia notable en algunOf
sujetos. La absorción intestinal del calcio inducida por vitami-
na O también puede ¡-¡ ume n ta r y se reso rbe ac tivamente dic ho
ion en DCT ; por esa razón, los d iuréticos con acción en el aSl
de Henle por Jo común no causan h ipocaJciemia. Si n embargo.
en trastornos que o riginan hiPercalciemil¡ se puede intensificar en
forma provechosa la excreción de calcio con la administración de-
diuréticos con acciÓn en el asa de H enle en combinación con la
admi nistración de soluciones salinas eo goteo endovenoso.
Tam bién se demostró que los diuréticos con acción en el asa
de Heme ind ucen la expresión de una de las cidooxigcnaSolS
(COX-2), que participa en la s~ntes i s de prostaglandinas a partir
del ácido ¡¡raqllid6nico. Se sabe que cuando menos una de las
prostaglandinas (PGE2), inhibe el tra nspo rte de cloruro de sodio
en TAL, Y con ello participa en las accio nes de los diuréticOl
con actividad en el asa de Henle de los riñones. Los anliinü,lma-
to rios no esleroideos (NSAlDs; nOMsteroidal antiinjlammatory-
dmgs) (como la indometacina) que d isminu)'enla acti vidad de-

.:idooxigenasa, interfi eren en las acciones de los diuréticos que
.:tUan en el asa de Henle al aminorar la sí ntesis de prost'lglan-
dinas por los riñones; dich a interferencia es mínima en suje-
lOS por lo demás normales, pero puede ser grave en individuos
con síndrome nefrótico o cirrosis hepática. Los diuréticos de
esta categoría tie~en efectos directos en la corriente sanguínea
.& diversos lechos vasculares. La fu roscmida intemificn la co-
rrien te sanguínea por riñone~ . El fármaco en cuestiÓn y el ácido
l'tacrínico, según algunos estudios, disminuyen la congestión
pulmonar y las tensiones de llenado de ventricu lo izquierdo en
b insufic iencia cardiaca antes que se produzca U ll incremen -
10 mesurable en la diuresis. Los efectos en cuestión en el tono
nscular periférico también pueden provenir de la liberación de
f'rostaglandi nas por los riñones, inducida por la fu rosemida.
Indicaciones clinicas y dosis (cuadro 15-4)
Las indicaciones más importa ntes para utilizar los diuréticos
ron acción en el asa de Hen le incluyen edema pulmonar ag udo,
otro s cuadros edematosos e hipercalciemia aguda. El usu de los
diu réticos de esta categoría en los trastornos mencionados se ex-
pone en el apartado de Farmacología clínica. Otras indicaciones
para usa rlos comprenden hiperpotasiemia, insuficiencia renal
aguda y sobredosis de aniones.
A, Hiperpotasiemia
En la forma leve de la hiperpolasiemia O desp ués del tratamiento
inmediato de un cuadro grave de ésta con otros recursos, los
diuréticos con acción en el asa de Henle intensifican de manera
significativa la excreción de potasio por la o ri na; la respuesta an-
terior se am plifica por la administración simultánea de cloruro
de sodio yagua.
8 . Insuficiencia renal aguda
Los agentes con acción en el asa de HenIl' inc rementan el Dujo
de orina y su rapidez, e intensifican la excreción de potasio en
caso de insuficiencia renal aguda. Sin embargo, no acortan la
duració n de este último problema. Si la insuficiencia en cues-
tión se desencadenó por una gran carga de pigmentos (de o rigen
sangu íneo) (o existe tal amenaza), los agentes con acción en el
asa de Henle pueden expulsar cilindros intratubulares y aliviar la
obstrucción intrat ubular. Por otra parte, tales agentes en teo -
ría pueden empeorar la formación de cüind ros en elmieloma y
la nefrop atía de cadenas ligel"Js.
C. Sobredosis de aniones
Los diu réticos con acción en el asa de Henle son lltües para comba-
tir la ingestión de bromuro, fluo ruro y yoduro en niveles toxicns,
que son resorbidos en TAL. Hay que administrar solución salina
CUADRO 15-4 Dosis típicas de diuréticos con aécl6n
en e l asa d e Henle
F.6rmaco Dosis diar!,. t otal inger!ble '
Bumetanida 0.S·2 mg
Ácido etacrínico 50-200 mg
Furosemida 20-80 mg
Torsemld a S-20 mg
·En dosis únk. o ~ n dos fraCCione,.
c APl r ULO 15 Dh,rélico9 259
para reponer las pérdidOls de sodio por orin a )' apor tar d oruro y
a~ievitar el agotamiento volumétrico ex tracelul<!r.
Efectos tóxicos
A. Alcalosis metabólica hipopotasiémica
Los diuréticos con acción en el asu de Hl·nle••11 inh ibir \" re-
so rción de cloruro de sodio en TA L, Incrementan la llegndCl de
dicha sUSlancia al cond ucto colC'C tor, fle'nÓllleno que 0(a"ion.1
pUf parle de éste un aumento en la secreción de iones de pll
tasio e hidrógeno, y asi s\lrge olcnlosis melabólica hipopOug1 ~ ­
mica (cuildro 15 -2). Dicho efecto tóxico está ~'Il [um:ión dl' la
magn itud de la diuresis y se revierle por reposkiól1 de potaSiO y
corrección de la hi povolem ia.
B.Ototoxicidad
En ocasiones los diuréticos con acción en el asa de Henle ca llMn
hipoacusia vinculada tuB la dosis, que ~l1e!e ~e r reversible. Es
má.s frecuente en sujetus ~ ue m uest rnn di smi nución de la (undón
re nal o que también reciben otros ~ gen te ~ ototóxicos como los
anlibióticos amin oglucósidos.
C. Hipe ruricemia
Los diuréticus con acción en el a<;.1 de I lenle pueden uri!:(illar hí-
peruricemia y desencadenar ataques de gota; I'! lIo depende de la in-
tensificación de la resQrciúll die' acido tl rico en el nihulo proximal,
vinculada con la hipuvuh:mhl. Se puaie prevenir ~i M: utilizan dosi~
menores de dicho~ diurélicos, pam evitar que ~ urj~ hípovo l e.ml~ .
D. Hipomagnesiemia
El agotamiento de magnesio es Ulla comeClI('nci" ,H1tidp~n l e
del empleo dura dero de agentes COIl ¡lcóón en elas;\ dI' Henlt: y
afe.:ta con mayor frecuencia a per:iOlll1S que mueMran dt flciencl:¡
de magnesio en su alimentación. Se puede reverlir si seadminis-
Tran p reparados ingeribles de dicho mineral.
E. Reacciones alérgicas y de otro tipo
Todos los diuréticos con acción en el a.'kl de Ilenle, con exccpcióll
del ácido clacrínico, son sulfonamidas. Por ese motivo, entre los
efectos adllcrsos adicion,lles de tales fármacos e.~tá n eru pciones
cutáneas, eusinofllia y, COIl menor frecuenda, nefritis inte r'licial.
Los efectos tóxicos por lo común muestran l'\'!soluc!ón rápida des-
pués que se inlerrwnpe el uso del medicamen to. Las rc-..ccioncs
alérgicas son Ulucho menos frecu entes con el ácido ctacrílli~u.
El asa de Henil' se encarga de manera indirecta de la n 'sor-
ción de agua por parte del conduclo colector situado en un punto
anterógrado, ra71m por la cual los d i u r~licos de este tipo p uedln
originar deshidratación intensa. La h iponatriemia es me no~ fre-
cuente que con lus tiaúdicos (véase adelal1td, pero las pers(lna~
que incrementan su ingesta de agua en rt'acciÓn a la sed inuUI.:ida
por hipovolemia pueden presenta r hi ponatriemia muy intensa si
reciben agentes con acción en el asa de Henle. Estos lll timos a
veces se utilizan por su efecto cakiúrico, pero la hipercalciemia
a veces se observa en sujetos con disminución volumétrica y cuyo
exceso de calcio tiencotro origen (oculto). como serian las metás-
tasis del carcinoma mamario o del pulmonar epidermoide.
Contraindicaciones
La furosc mida, bumeta nida y torsemida pueden mostrar una
reactividad alérgica cruzada (común) en personas sensibles a
s • =~

260 SECCIÓN III Fármacos cardiovasculares y renales

otras sulfonamidas, aunque tal situación al parecer es muy rara. H

elc eNi
El uso excesivo de cualquier diurético es peligroso en caso de
ci rrosis hepática, insuficiencia renal apenas compensada o insu-
ficiencia cardiaca.
H N-
2
O S
2
~ I . . .NH
S ......
0,
TIAZiDICOS
Hidroc io rotiazlda
Los diurético~ tiazídicos fueron producto de los intentos de
sintetizar inhibidores mlÍs potentes de In anhidrasa carbónica.
Más adelante ~e supo que las tiazidas inhibían el transporte de
e,H,
cloruro de sodio de manera predominante en el túbulo conlOr-
m'ado distal. Sin embargo, algunos miembros de esta calegoría
r e¡ iellen actividad inhibitoria notable de anhidrasa carbónica; la
tia?.idn prototípica es la hidrodorotiazida.

Aspectos qulmlcos y farmacocinética

el \
H2N-02S
-o ¡; Co-NH-N
\ ¡;
lndapami da
Todas las tiazidas, a semejanza de los inhibidores de anhidrasa
carbónka y muchos diuréticos con acción en el asa de Henle,

ce;
H
tienen un grupu ~ul(oIlUlllídico no SllStituido (fig. 15-8) .
Se plledlo'll ;¡dmini.~trar las tia7.ida~ por 'lla oral pero existen
dlferencii;ts en su metabolismo. La dorotiazida, el fármaco ori-
i
el -::;.....-- I CH3

ginal en este grupo, no es muy liposolublc y debe administrarse

l'll dosis relnth'-,llllente grandes. Es la única tiazida que se fabrica
H
2N-02S ~ NX)
en presentación parcntcral. La dortaliduna se absorbe en forma
lenta y su duración de acl,jón es mayor. La indupamida se excre-
° CH 3 0-..
I

ta dC' manCHl predomillnnle por el sistema biliar, pero una can- Metolazona
tidad suficiente de la forma activa se elimina por el riñón, para
ejl':rcer ~.~¡ .~ ll efecto diurético en el túbulo contorneado distal.
FIGURA 1 S-8 Hidroclorotiazida y agentes sim il ares.
Todas las tiazidas se secretan por el sistema de sC'creción de
ácidos orgánicos en cltúbulo prox im,ll y esl ablecen competen -
cia por la secreción de ácido úrico, en ese sistema. Como conse-
cuencia, el consumo J¡; tiuúJus pl,.l.edc aminorar la s~'(rCdÓll de
dicho :l.cido, y así incrementar su concentración en suero.
CUADRO 15-5 Tiazidas y diuréticos similares

Do sIs diaria t otal Frecuencia de

Farmacodlnámlca Fármaco ingerib l e administración

L\s ti.uidas inhiben la resorción de cloruro de sodio desde el Bendroflumetazida 2.5· 10 mg Dosis única
ladu luminal de las células epiteliales en el túbulo contorneado
distal, <1 1 hloCJ.near el transportador de sodio/doro (NCCi Na+ / ( I orotia~ida 0.5-2 9 Dos dosis
el InmSpOrll'r ). A diferencin de 1<1 situ<1ción que priva en TAL en fraccionadas
la ¡,;uul 1us diL.Ll"clicos con acción en el usa de Henle inhiben I~ re-
sorción de calcio, las tiazidas en realidad intensifican la resorción Clol1alidona ' 25-50 mg Dosis única
dt: dicho mineral. Tal intensificación, sC'gún algunos expertos, es
¡,;ullsecumciu dl' efectos Cilios (llbulos contorne<ldos proximal y Hidroclo rotiazida 25 -100mg Dosis única
dislal. En el lúbulo proxim.\I, la dismi1ltlCión volumétrica indu-
cida pOrtllla tiazida causa incremento dd sodio y rcsurción pasi- Hidroflumetazida 12.5-50 mg Dos dosis
fraccionadas
va del calcio. En el túbl.llu cunturneado dislalIa dismi nución del
sodio intracelular por el bloqueo de 1<1 penetración de dicho ion,
Indapamida' 2.5- 10mg Dosis única
indncido por la tiazida, intensifica el intercambio de Na+!CaH
en la membrana basolateral (tI,II;. 15 -4) e incremen ta la resorción
Meticlotiazida 2.5-10mg Dosis única
global de calcio. L,'ls tiazida s rara ve7. originan hipen:alciemia
como consecuencia de la mayor reso rción, pero pueden "desen-
Metolazona' 2.5- 10 mg Dosis única
mascararh1", si C'stá presente por aIras ((lusas (corno hiperpara-
tiroid i~m o, carcinoma, sarcoidosis). Las tiazidas son útiles para
Politiazida 1-4mg Dosis única
tratar los cálculos rC'nales causados por hipercakiuria.
La acci on de las tia;ddas depende en parte de l~ prodlJCción Quinetazona' 25 - 100mg Dosis única
de prost<lglandinas por riúoJles. Como se describió al exponer ,l
los diu r¿ticos con acción en el asa de Henle, las acdones de las Triclormet iaz ida " ·4mg Dosis única
tia ~.idas tambi én pueden ser inhibidas por antiinflamatorios no
esteroideos, en algunas sil uaciones o enfermedades . ' No e, UM ¡iazida. pero es una sullo namida cual i1a1ivamente sim ilJ r J las ti az i d~l .

icaciones clínicas y dosis
al adro 1S-S)
principales indicaciones de los d iuréticos tiazídicos son:
hipertensió n; 2) inSlffi ciencia card iaca; J) nefrolitiasis por
rcalciuria idiopática, y 4) d iabetes insípida nefrógena. El
empleo de las tiazidas en cada uno de los trastornos mendo·
-.los se describe en el apartado de Farmacología clínica de los
eticos.
Efectos tóxicos
A.. Alcalosis metabólica hipopotasiémica
e- hi peruricemia
-".OS dos efectos tóxicos comentados son semej antes a los que
mcgen con los d iuréticos que actúan en el asa de Henle. (Con-
RÚtar el apartado alllerior y el cuadro 15-2.)
3. Intolerancia a carbohldratos
La hiperglucem ia puede observarse en individuos franca-
~nt e diabéticos o cuyas pruebas de tolerancia a la glucosa
son levemente anormales. El efecto en cuestión proviene de
b dismi n ución de la liberación de insuli na por el páncreas, y
~ la menor utilización de glucosa por los tejidos. La hiper-
~uc e m i a puede ser reversible, en pa rle. si se corrige la hipo-
potasiem ia.
C. Hiperlipidemi a
Las tiazidas aumentan 5 a 15% las concen traciones de colesterol
serico total y las lipoproteínas de baja densidad (LDL; low-den-
sity lipoproteins); los niveles pueden regresar a los in iciales o
basales después de uso duradero.
D. Hiponatriemia
La hiponatriemia es un efecto adversu importante de las tiazidas.
Es consecue ncia de una. combinación de incremento de ADH
ind ucido por hipovolemia, dismin ución de la capacidad de dilu-
ción del ririón e intensificación de la sed. Se evita al disminuir la
dosis del fármaco o limitar la ingesta de agua.
E. Reacciones alérgicas
Las tiazidas son sulfonarnidas y tienen reactividad cruzada con
otros miembros de ese grupo qufmico. En ocasiones raras se
advierte fotosensibilidad o dermatitis generalizada. En COnfa -
das ocasiones aparecen reacciones alérgicas graves que incluyen
anemia hemolitica. trombocito penia y pancreatitis necrosante
aguda.
F. Otros efectos tóxicos
Pueden observa rse debilidad, fa tiga fácil y parestesias similares 11
las que causan los inhibido res de la anhidrasa carbónica. Se han
señalado casos de impotencia, pero quizá dependa de disminu-
ción volumétrica.
Contraindicaciones
El uso excesivo de cualquier diurético es peligroso en personas
con cirrosis hepática, insuficiencia renal apenas compensada O
insuficiencia cardiaca (consúltese el texto siguiente).
CAPfr ULO 15 Diuréricos 26 1
DIURÉTICOS AHORRADORES
DE POTASIO
Estos d iuréticos evitan la ~creción de potasio al antagon i1..ar los
efectos de la :lldosterona en la porc.ió n dista l y la cortical de tú-
bulos colectores. iu inhibición puede aparecer por antagonismo
farmacolób>i.co d irecto de los receptofes mineralocorticoides (es
piro nolactona, eplcrenona) o por inhibición de la pellelnu:ión
de sodio. a t ra\'~~ de lo~ conductos de dicho ion en la membrana
lulllinal (am ilorida , t ria mtereno).
Aspectos qufmicos y farmacocinética
Las estructuras d~ la ~spiro!lol aClOn a y la amilorida se indtlycn
Cil la fig ura 15-9.
La C"spironolactonu e~ un t'~tt'ru i Je si nL~tico que actll<l [(\lnO
:m tagonista competitivo de la aldosterona; su comicnw de ac-
ción }' la duración de lu misma dept'nden di'" la cinética de ],1
respuesta de aldosterOTlil en el Tej ido "efector". En el hígado hay
no t.1.ble inactivación de dicho fármaco. lk manera global, el co-
mienzo de acción de la espironolactona es bastant e lento y se ne
cesita que transcurran :\lgunos d íd .~ para o btener el etecto tera-
péutico pleno. L:\ eplerenona es un análogo de espironolacto na
con una .~ electi\'idad mucho mayor por el receptor mineralocor-
ticoide. Es varios cientos de veces menos activa en lo~ r~'c~'p t o n;,s
de andrógeno y progesterona. que la espi ronolaoon.l , y por r.ll
motivo tiene un n úmero mucho menor dI'" efectos adversos.
La amilorida y el lnamtcreno son inhibidores dilectos de 1"
penetración (le sodio en el túbulo colector cortical (CCT; corll-
ctll colle("/ing tl/bule). El triamtereno se metabol i7~' en el higado.
pero el riñón es la ruta principal de excreción reliminación de la
fo rma activa y de sus metabolitos. El triamtereno se metaboliza
en forma ex t en ~ a. razón por la cual su vida media es más breve }'
debe administrarse con mayor frec.uenci<t que la am ilorida (que
no es metabolizada).
Farmacodinámica
Los diuréticos ahorradores de potasio disminuyen la absor-
ción de sodio en Jos túbulos}' los co nduel os coleelores. Dicha
H
,C
o
". 11
o 'S - C - CH~
Espirooolactona
C'():CO-NH-[ NH,
H;¡N N NH 2
Ami lorida
FIGURA 15·9 Diuréticos aho rradores de potasio.

262 SF.CCIÓN '" Fármacos cardiovasculares y renales
abso rción (y la secrecion de putasio) en ese sitio tS regulada por
la aldosterona, como se descrihe en párrafos anteriores. Los an -
tagonistas de a ld!! ~ Il'ron3 Ult erfierell en tal proceso. Se observan
efectos similares en relació n con la biotransformad 6n del ion
h idrógeno por par tl! de las células intcrcalart's del t(¡hulo colec-
tor y ellu explica en park la acidosis m etl'lhóli ca observada con
lus all tagollistas d e aldosterona (clll'ld ro 15-2).
La c:spironolacto na y In eplerenoll3 ~ unen a los receptores
de minerolocort icllitles y d isminuyen la actividad de aldostero·
na. lo'l umi lu rida y Id triamtcrcno no bloquean estn últ ima hor-
mlllla, ~ ill o que, en vez de ello, interfieren de modo di recto en
la pC'llI:Lnción de so.::ilo n través de los conductos epiteliales de
didlU ion (ENaC) de 11'1 m embrana ap ical del túbulo colector.
La sccccd ón de potn... io está ncoplnda <l 1;.1 penetración de sodio
eH ese segm ento, raZón por la cuall us agentes de esta calego ría
también ~un diu ré ticos eficaces ahorradorl's de po tasio.
La~ ucciones de los antagonistl'ls de aldosteroIlll dependen de la
producción de prostaglullI.l ina por riño llt~s. Las accioncs de los d iu-
rél icos aho rradore¡, de potasio pueden inhibirse por lus an tiínfla -
matorios no esteroideos, en algu nas situaciones y enfermedades.
Indicaciones cllnlcas y dosis (cuadro 15-6)
Los dilln~liC()~ ahorradores de putasio .~O ll muy útil e.~ en estados
de exceso de mi rwralocorticoides o en el hipcraldosteronismo
(tam bién llamado aldosterollis rno), causado por hipersecreción
primaria (slndrume de Conll, producción ectópica de ho rmona
ndrenocorticotrópica) O de hipcral dosteronisIllo secundario (des-
encadenado por insuficiencia card iaca, cirrosis hepática, sindrome
nl'frúlicu u otros trastornos que se aco mpañan de dism inución del
volumen intrava.qcular l'reclivo). Los diuréticos como las tiazidas u
agenlt's con acción en el asa de Henlc causan o exacerban la con-
lntcción volu mét rica y pueden lK.<lSionor hiperaldosteronislllo .~e ­
cundario. Dentro del marco de una mayor secred ón de minernlu-
lUrticoides y t': l aporte excesivo dl' sodio a sitios de la nefrona distal,
se produce climinaci ún (pérd ida) de potasio por riñones. Lo ~ di u-
nético5 ahorrador!;'!> de potasio de uno o ambos tipos son útiles ell
tal situación, para aminora r la rf5puesta secretora de dicho ion.
CUADRO 15-6 OIuri!tlcos ahorradores de potasio
y combInaciones (disponibles con dlferfmtes nombres
comerciales)
AV_Rt. ahorrfidor
Nomb re [omen:ial d_potulo Hidroclorotia:dd.
Ald ~(t,lZi d c Esplronolactona, 25 mg SO mg
Ald.sdone Espl rono lacto na,
Z5,5 0 0 100 mg
Dynidt Triamt!:!r!:!no, 37.5 mg Z5 mg
Dyrcnlurn Trillmt@r@no,
SOo 100mg
Impra' Epl eff'n ona, '
25,500100mg
Triamtereno. 75 mg
SOmy
M~~7.lde-1 S mg Triamll#reno, 37.5"'9 lS mg
Mida mor Amilorld &. 5 mg
Mod\Jretic Ami lorld a. S mg SO 019
'[ " l• ...:tu~lod~d ..n ~1flldM Unidos se h,:¡ aprobado ~ l. .. pI,r "IlQ"~ ",la COn!r~ ..,
hlpe!lcmlón
=
También se ha ol>servado que las dosis pequeñas de e plerenolll
(25 a 50 mgldia) pueden interferir en algunos de los efectos fibróti-
cos e inflamatorios de la aldosterona. Al realiza r tal tarea aminorao.
la evolució n de la alb uminuria en d iabéticos. De mayo r importan-
cia f5 que se ha observado que la eplerenon3 di~mi n uye los defec-
tos del riego del miocardio después de infarto de dicha capa. En UIl
estudio clínico, la eplereIlona di ~ minuyó 15% la cifra de mortah-
dild (en cnmp.uución con placebo) en personas co n insuficiencia
card iaca leve o moderada, después de infarto del miocardio.
Efectos tóxicos
A. Hiperpotasiemia
A diferencia de muchos otros diméticos, los que aho rran potasirla.
d isminuyen la exc reción de dicho ion por la orina (cuad ro 15-2
y pueden ocasionar h iperpotas iemia leve, moderada o inclUSllr
letal. El riesgo de di cha complicación se agrava en fo rma nota-
ble por la presencia de nefropatfa (en la cual puede disminw:
la excreción máxi ma de potasio), o por el uso de otros fármacm
que arnino mn o inhiben la actividad de renina (bloqueadores IL
NSAID, aliskireno) o la actividad de angiotensina ][ (inhibido-
res de la enzima convertidora de angiotensina [ACEJ, inhi bidores
del re<:epmr de angiotensinógeno). Muchos de los demás diuréti-
(Os causan pérdida de potasio, razón por la cual es más frecu enk
la hiperpotasiemia cuando se utilizan como diuréticos únicos le»
aho rradores de potasio, en l'special en personas con insuficiencia
renal.
En el caso de las combinaciones fijas de diuréticos ahorrado-
res de pota sio y t iazidas. la hipopotasiemia inducida por estas úJ..
lilIlas y la alcalosis metabólica no son ta n intensas. Sin em bargo.
dadas las variaciones en la biodisponibilidad de los compo nen-
tes de preparados con dosis f1ja~, suelen predominar los efecta.
ad ve rsos propios de las ¡¡azidas. Por tal mo ti vo, a menudo ts
preferible ajustar las dosis de los fármacos por separado.
B. Acidosis metabólica hiperclorémica
Los d iuréticos ahorradores de potasio, al inhibir la secreción dt
hidrogeniones juniO con la de potasio, pueden origina r acidosi.
similar a la que surge con la acidosis tubul ar renal de tipo IV.
C. Ginecomastia
Los esteroides sintéticos pueden ocasionar anomalías endocri.n21
al actuar l'n los re<ep to res de otros esteroides. Se han señalado ca.
la espiro nolacto na gine<:omastia, impotencia e hiperplasia prosta-
tica benigna, mism as que no se han señalado con la eplerenooa.
porque es mucho más selectiva que la espironolactona en relacia.
con el receptor mineralocorticoide, pues es prácticamente inacti-
va al nivel de los receptores de and rógenos o de progesterona.
O. lnsuficiencia renal aguda
Se ha info rmado que la combinación de triamlereno e indomto-
tacina causa insuficiencia renal aguda, situación q ue no se ha
señalado con otros diuréticos allOrradores de potasio .
E. Cálculos renales
El tria rntereno tiene escasa solubilidad)' puede p recipitarse en la
orina y originar cálculos renales.
Contraindicaciones
Los agentes ahorradores de potasio pueden ocasiona r h iperpola-
siemia grave y a veces letal en s ujetossusceplibles. Es importantt

interrumpir la administración de potasio por vía oral si se admi-
nistran dichos diuréticos. Los pacien tes con insuficiencia renal
crónica son en especial vuln erables a tal problema r sólo en raras
ocasiones deben recibir ese tipo de diuréticos. El empleo con-
comitante de otros agentes que amino ran la actividad del siste-
ma de renina-angiotensina (bloqueadores Po inhibidores de la
ACE) agrava la posibilidad de hipcrpolasiemia. Los individuos
con hepatopatías pueden mostrar disminución del metabolismo
de triamtereno y espironolactona, situación en la cual hay que
ajustar con gran cuidado su dosis. Los inhibidores poten tes de
la enzima CY P3A4 (como el celoconazol y el itracona7..0l) pue-
den incrementar en grado extraordinario las concentraciones de
~le renona en la sangre.
AGENTES QUE ALTERAN
LA EXCRECiÓN DE AGUA
DIURIlTICOS OSMÓTICOS
El túbulo proximal y la porción descendente del asa de I-Ienle
son muy permeables al agua (cuadro 15-1). Cualquier agente
osmóticamenle activo filtrad o por el glomerulo, pero que no es
resorbido, origina retención de agua en los segmentos men cio-
nados y estimula la diuresis hidrica, Los fármacos de esta (atego-
ria se utilizan para disminuir la presión intracraneal y estimular
la eliminación rápida de toxinas por riñont!s. El prototipo del
diurético osmótico es el manito!.
Farmacocinética
La absorción del manitol en el tubo digestivo es insignificante, y
después de su administración oral origina diarrea de tipo osmó-
t¡(o. Para obtener un efecto a nivel general debe administrarse
por vía parentera!. Dicho producto no se metaboliza y se excre-
ta po r filtración glomerular en término de 30 a 60 min, sin que
ocurra resorción o secreción tubular importante.
Farmacodinámica
Los diuréticos osmóticos aClúan principal mente en el túbulo
prox:imal y la porción descendente del a$..1 de Henle. Por sus
efectos osmóticos antagonizan la acción de ADH en el túbulo
colector. La presencia de un soluto no resorbible como el ma -
nitol impide la absorción normal de agua al "interponer» una
fue rza osmótica contraria y, como co nsecuencia, aumenta el vo-
lumen de orina. Este incremento hace que disminuya el tiempo
de contacto entre el líquido y el epitelio tubular y con ello ami -
nora la resorción de sodio y de agua. La natriuresis res~lta nte
es de menor magnitud que la diuresis hídrica y al final surgen
pérdida hídrica e hipernatriemia excesivas.
Indicaciones clínicas y dosis
A.lncremento del volumen de orina
Los diuréticos osmóticos se utilizan para incrementar la excre-
ción de agua, y no la de sodio; tal efecto puede ser útil cuando
la retención ávida de dicho ion limita la respuesta a fármacos
corrientes. Se puede utilizar para conservar el volumen de ori-
CA. PiTULO 15 l) i Ll réli co~ 263
na y evitar la anun a, que en otraS circunstancias, surgirla por la
"presentación de grandes cargas de pigmentos al riñón (';O lllO
n
hemólisis o rabdomióli sis) . Algunos sujetos oligúrkos no TI:
accionan a los diuréticos osmóticos; en consecuencia, huy qUI:
utilizar una dosis de pru eha de manitol (12.5 g por vía cndo-
venosa) antes de comenzar a adm inistrarlo en goteo continuo
por la vena. Es importante interrumpir el u.~o de dicha sustancia,
salvo que se ad\'ierta IIn incremento en la diuresis a más de 50
mUh durante las primeras 3 h después de introducir la dosis de
prueba. Cada 1 a 2 h se puede repetir la dosis de 12.5 a 25 g de
manitol para conservar la diureliili (;on uIla velo(idad mo)'or
de 100 mI/h. No conviene utilizar el manitol por largo tiempo.
B. Disminución de las presiones intracraneal
e Intraocular
Los diuréticos osmóticos alt eran las fuerus de Starlin g y con ello
el agua sale de las células)' tli¡;minure el volumen intracelular. El
efecto en cuestión se utiliza para disminuir la presión intracra -
ncal en trastornos neumlógicos y reducir la presión intraocular
antes de procedimientos oft almológicos. Por vía endovenosa se
administra una dosis de 1 u 2 g de maniloUkg de peso. La pre
sión íntracraneal. que debe ser medida en form,3 serj,3d,3, debe
d i.~ minuir en un plaw de 60 a 90 mill.
Efectos tóxicos
A_ Expansión del volumen extracelular
Elma nitol se distribuye rápida mente en el compartimiento cx-
tracdular y extrae agua de las celulas. Antes de la dlmesis, tal
acción permite la expansión del volumen exlrao,.'lular y la 'Ip.\ri-
ción de hiponatriemia. El efecto mencionado complica la inslJó-
ciencia cardiaca y puede originar edema pulmonar muy intenso:
En individuos que reciben diuréticos osmóticos suelen obser-
varse cefalea, náu~cas y vómitos.
B. Deshidratación, hlperpotasiemia
e hipernatriemia
El uso excesivo de manitol sin reposición adecuada ue a~ua, al
final cul mi nará en deshidrdtación profunda, pérdida de agua
libre e hipernatriemia. Al ser extra ída el agua de las célu las
au menta la concf'ntración de potasio en el in terior de ellas, lo
cual origina perdidas celula res e hiperpotasiemia. Es importante
evitar las complicaciones señaladas, por atención cuidados.\ ¡\ la
composición de iones en suero y el f'qui lihrio hídrico.
C. Hiponatriemia
Cuando se utiliza en personas con disminución de la fun ción
renal, el manitol por vía parenteral es retenido en el interior de
las venas y causa extracción osmótica del agua, desde las células,
lodo lo cual ocasiona hiponatriemia.
AGONISTAS DE HORMONA
ANTIDIURÉTICA (ADH)
La vasopresina y la desmopresina se utilizan en el tratamiento
de la diabetes insípida central. Sus datos se exponen en el capí-
tulo 37. La acción que ejercen en riñones al parecer es mediada
de modo predomi nante por los receptores V2' si bien pueden
participar los receptores Vlo.
• .
264 SECCiÓ N 111 Fármacos cardiov;ls<:ulares y renales
ANTAGONISTAS DE HORMONA
ANTIDIUR~TICA (ADH)
Diversos trastor nos clinieos que comprenden la insuficien -
cia cardiaca congestiva y el síndrome de secreción ¡na propiada
de ADH (SIAD H; syndrome of inappropriate ADH secretion)
originan retención de agua como consecuencia del exceso de la
hormona antidiurética (ADH; alltidiuretic hormolle) , y de ello
puede resultar hiponatriemia peligrosa. En Estados Unidos se
han estudiado algunos antagonistas no péptidos del receptor de
ADH (vaplanos) con resultados cllnicos alentado res. pero hasta
la fecha se ha aprobado ,~ó lo el conivaptán. El fárm aco en cues-
lión (!\e distribuye únicamente en la presentación para uso intra-
ve no.m ) p<l.'>ec actividad contmlos receptores V la r V! (véase ade-
lante). Los agentes looY:.lptán y lolvaptán, ingeriblcs, muestríll1
actividad selectiva contra el receplor V 2; estos últimos fármacos
se han estl1di ad{)~ I!n fonn;¡ amplia y t::s posible que a corto pla7.o
apruebe su us.o la FDA en el j.laís mencionado. Poseen efectos
confn AOH do:'. agentes no sela:tivos que son el litio (se expone
en detalle en el capítulo 29) y la demeclodclina (an timicrobia-
no t,'trucidinico lleñalado en el capitulo 44). pero lienen muchos
efectos adversos y no se nrlliz.1n contra la h iponatriemia.
Farmacocinétlca
El conivaptán )' la democidina tiene n vida media de 5 a JO h.
Farmacodinámlca
Los ílntagonistas de la hormona antidinrética inhiben los efectos
de tí\1 hormona en el lóbul o colector. El COni V¡lptán antagoniza
dichil ilcción al nivd Ue los receptores V l. Y Vl" El litio Yla deme-
docidina al parecer dism inuyen la formación del monofosfato
delico de adenosin:l (("AMP) en respuesta a ADH .
Indicaciones clínicas y dosis
A. Síndrome de secreción inaproplada de ADH
Los antagonista¡; dt 1:\ ho rmona í\ntidiurética se utilizan para tra-
tar SIAO H cuando esto no se corrige con la restricción hídrica.
mfra¡;lorno suele Up¡u~'(c r en el entorno extra hospitalario en q ue
es impo¡;ible practicar lu restricción de agua, o dentro del hospi -
ta\, en que se n ece~i t:1T1 p.lra otros fines grandes volúmen es de
soluciones intrav c no.~f1.S. 1<:1 carbonato de litio se puede utilizar
pm·1! combatir dicho síndrome, pero la resp uesta no es predeci-
hle. 1...1 demeduciclina en dosIs de fiOO a 1 200 mgldia produce un
re.~ult;)do más pre<k-cibJc y t.'S menOll tóxica. Dehen conscnrarse,
u truvés de \;gilanci;), concentraciones plasmáticas adec uadas (2
~l glIl11 ). A dift'rCIKia de la demcclocid ina, el conivaptán se ndmi-
nlstra pM inyección IV, de tal forma que no ~e le puede utiliza r
por hugo tiem po fucr:\ del hospital. Pron to estarán disponibles
tn t'l llleIcado cllix.ivaptán y el tolvaptán para conSUlTlO CTilI.
a . Otras causéis de incremento
en las concentraciones de hormona antldiuretica
La hormona ant ¡JiurJtica ta mbién aumenta en reacción a la
disminución del voluml!n sanguíneo circulante efectivo, como
sue ll! ohserVUIse en lu insuficiencia cardiaca congestiva. Si 110
,onvienc la reposición volumétrica puede surgi r hiponatriemla.
Comn ocurre en el caso Je $iADH. el tra tamiento más indica-
do suele ser lu restricción hldrica. En personas con insu fi ciencia
cardiaca congestiva. no se obtienen buenos resultados con t..I.
estrategia. por la intensific ación de la sed y por el gran número
de fármacos ingeribles que se utilizan. En dichos enfermos el ro-
nivaptán puede ser en particular útil porque se ha observado qDt
el bloqueo de los receptores V II que origina hace que d isminuya:
la resistencia vascular periférica y aume nle el gasto cardiaco.
Efectos tóxicos
A. Diabetes insípida nefrógena
Si no se miden tn forma seriada las concent raciones s~rica s de
sodio, los anta.go nistas de AD H pueden origina r hiperna triernia
profunda y d i:lbetes insípida ncfrógena. Si se utiliza litio co ntea
a1b'Ú n trastorno psiquiá trico, la diabe tes insípida nefrógcn a SIl;
puede tratar con diuré ticos ti azídicos o arnilorida.
a.lnsuficiencia renal
Se ha reportado que el lilio y la demcclociclina causan insufi-
ciencia renal aguda. La administración del primero por largB
tiempo también causa nefritis intersticial crónica.
C. Otros·efectos
En el capítulo 29 se señalan los efectos advers.os que surgen con
administración de litio. Es mejor no utilizar la demeclociclina 5
personas con hepalopalía (cap. 44) y en niños menores de 12 años.
COMBINACIONES DE DIURÉTICOS
FÁRMACOS CON ACClON EN EL ASA
DE HENLE Y TIAZIDAS
Algunos pacientes se tornan resistentes a 1:15 dosis usuales de dio-
réticos con acción en el asa de Henle o Jo son después de mostrJl"
una respuesta iniciul positiva. Dichos fármacos tienen una vida
media breve (2 a 6 h), Y por ello el est:ldo resistente puede de-
pender de un intervalo excesivo entre una y otra dosis. La reteo-
ción de s.odio por los riño nes puede aumentar enormemente es
el lapso ('n que deja de estar activo el fá rmaco. Después de lle\..
al mínimo el intervalo entre otra dosis de fá rmacos con acción ea.
el asa de Hcnle o llevar al máximo la dosis. el empleo de los dar
medicamentos que actúan en sitios diferentes de la nefrona puedt
mostrar sinergia extraordinaria. Los fármacos con acdón en el asa
de Henle y las tiazidas en combinación, suelen generar diur~
cuando ningu no de los dos, solos, tiene eficacia mínima en est
sentido. Se han identificado algu nas causas de dicho fe nómeno.
En p rimer lugllr, la res.o rd ón de cloru ro de sodio en TAL o 5
DCT puede aumentar cuando se bloquea el otro. La inh ibid O.
de ambos, par todo lo comentado, origina algo más que um.
respuesta diurética activa. En segundo lugar, las tiazidas suelts
originar natriuresis leve en el túbulo proximal. que suele ser eh-
si mulada por la mayor resorción en TAL Por 10 mencionado,
1:1 combinac ió n de diu réticos con :lcd ó n en el asa de fl enle \'"
tiazidas bloquean la resorción de sodio, en cierta medida, en lo.
tres segmentos en cuestión.
La metolazona es un fármaco si milar a tiazidas que suele uti-
li7.arse en personas refractarias a los agentes con acción en d
asa de Henle 50105, si bien es posible que otras tiazidas tengar:.
la misma eficacia. Aún más. el fármaco en cuestión se distribu-
ye sólo en preparados ingerible:'.. en lan to que la clorotiazida Sf'
puede administrar por vía parenteral.

La com binación de diuréticos con acción en el asa. de Hen[e y
tiazidas moviliza enormes volúmenes de líquido incluso en IX'rso-
nas que no tuvieron respuesta a los agente~ solos. Por esa razón, es
esencial la vigilancia hemodinámica minuciosa. No se recomienda
el uso sistematico fuera de hospitales. Aún más, la pérdida de po-
o tasio es muy frecuente y obliga a administrar dicho ion por via p;:¡-
ren teral, con mediciones cuidadosas del estado hidroflectrolitico.
DIURI!TICOS AHORRADORES DE POTASIO
Y AGENTES CON ACCiÓN EN EL ASA
DE HENLE O TIAZIDAS
~I ucho s de los pacientes que recihen diuréticos con acción en el
asa de He nle o tiazidas desarrollan hipopotasiemia de manera
FARMACOLOGíA CLINICA DE LOS DIUR~TICOS - -- - --
En el cuadro 15-2 se inclu}'e u n resu men de los efectos de los
diu réticos en la excreción de electrólitos por la orina.
ESTADOS EDEMATOSOS
Una justificación frecuente del uso de diuréticos es la disminu -
ción del edema periférico o pulmonar, en el cual se acumuló Jj-
quido como consecuencia de trastornos del corazón. riñones o
vasos, que am inoran la llegada de sangre a los ri ñones. Dic!m
reducción es "percibida" como vol umen arterial efectivo insu-
ficiente }' culmi na en retenció n de sod io yagua y la aparición
de edema. El empleo cu idadoso de los d iuréticos moviliza dicho
edema inte rsticial sin disminuir de mane ra significativa el vo-
lumen plasmático. Sin embargo, [a administración excesiv:1 de
di uréticos puede disminuir todaví .. más el volumen arterial efec-
tivo, y con ello aminorar el riego de ó rganos vitales. Por todo lo
expuesto, el empleo de diuréticó para movilizar líquido de ede-
ma obliga a la vigilancia cuidadosa del estado hemodinámico y a
conoce r la fisiopatologia de la enfermedad primaria.
INSUFICIENCIA CARDIACA
Cuando disminuye el gasto del corazón por insuficiencia cardiaca,
el cambio resultante en la presión arterial}' el flu jo sanguíneo en
los riñones se "pe rcibe ~ como hipovolemia, y ellos pueden re tener
sodio yagua. Al inicio, tal respuesta fi siológica incrementa el vo-
lumen intravascular y el retorno venoso al corazón, y puede res-
taurar en forma parcial el gasto cardiaco, a lo normal (cap. 13).
Si la enfermedad primaria causa deterioro del gasto cardiaco
pese a la expansión del volumen plasmático. los riñoneli siguen
rete niendo sod io y agua, que en un momento pueden fugarse de
los vasos y ac umularse en el plano intersticial o en los pulmo nes
en forma de edema. En este punto se necesitan los diuréticos
para d ism inuir la acumulación de liquido de edema. en particu-
lar en los pulmones. La dismi nución de la congestión vascular
pulmonar por medio de diuréticos puede mejorar la oxigenación
y con ello la función del miocardio. La disminución de la precar-
ga aminora el tamano del co razón y éste puede funcionar con
una longitud más eficaz de sus fibras musculares. El edema que
acompaña a la insuficiencia cardiaca puede ceder con diuréticos
con acció n en el asa de HenIl'. En algunos casos, la retención de
-
CA "(lULO 15 Diurdicrn. 265
eventual; por lo gcnC'ml, el lru tarn ienln implica rest ricción .-le
cloruro de sodio de los alimentos o suplemenLos de clor uro
de potasio; si no hay re s pu~s tu pw.:uc agregarse un di urético ;¡ho-
rrador de pota~io para dismimli r 1" exaeción de dicho ion en
fOl'll1;l not"ble. L" e~TrnTegi a anterior suele ser innucua, lJ~ro L'S
mejor no utilizarla en s uj~tos con insuficiencia renol y I:! n quie
nes reciben anlagonistas de angiukn ~i na, como lo~ inhibJdores
de la ACE, en quienes .~ u eJ e apa recer hiperpotaslcmla letal en
reacción a [os d iuréticos aho rrado res de potasio.
- - ..........- ...
sodio yagua es ta n in lC'llsa que' se necesi ta una combin3c1ón de
tialidas y diuréticos con acción en dicha asa.
Al combatir Jj insuficiencia cardiaca con diuréticos h ay '1\.1~'
recordar siempre que el gasto cardiaco cn tales enfermos Slj con
serva en parte gracias a las 't!n~iol1l:~ grandes de- IkmldQ, En con
secuenci a, el uso excesivo de dicJl()s fiÍ.rmacos puede dism inui r
el retorno venoso)' reducir todavía más el gasto cardiaco, ~i tU ;l ­
clón en espe<.:ial crítica en la insufióe ncia del ventriculo derecho.
El signo definitorio Ol' este problema es la congc.<ltitln al n ivel sts-
t6mico, más que de vaSOS pulmonares. Como signo anticipabh:.
la con tracción vol l1m ~trica inducida por diuréli(.·os am inonl el
reto rno ve noso y puede afectar fuertemente el g¡¡slo canli¡lco si 1;1
pre.~i ón de llenado del ventriculo áq uierdo dism inuye il me n o~
de 15 mmHg (cap. 13), La disminución del gasto C:lrcl la co que
es consecuencia de disfunción de Yl'Illrículo izquierdo o derecho
culmina en disfunción renal, como consecuencia d~'lu red ,K-
ción de las presion es de riego o perfu sión .
El mayor aporte de sodio a la rama ascendente gruesa (TAL)
activa la macula densa ydismi nuye la fll tración glomerular (GFR;
glomerllltlr fi[tmtio" rate). por retroalimentación tubuloglolllcru-
lar (TG). El mecan ismo que explica dicha retroalimentació n (.' S
la secreción de adenosin3 por parte de Ia.~ células de la m acul¡¡
densa. que en forma local causa constricció n de arteriolns oferen
tes, fe nómeno que disminuye la fillración glolUerular. La d i~rni ­
nución de G FR mediada por re troalimentación tubu [og[onll!: rl!-
lar exacerba la disminució n que ori~llú al inicio e [ rlll!:nor ga~to
cardiaco. Investigaciones rccicntl'S collllntagonist;ls del l'eceptor
de adenosina (como rolofllina) sl"ilalan que ql1i z.¡\ en un futuro
no lejano sea posible evitar esta complicación del triltamiento con
di uréticos en individuos con insuficiencia cardiaca. El uso de ro-
10fi1ina junto con un diurético permite la diuresis eficaz en sujetos
con insuficiencia cardiaca. sin produci r descompensación renal.
La alcalosis metabólica ind ucida por diuréticos es otra reac-
ción adversa que puede daña r todavía más la función card iaca;
tal complicación se puede tratar con la reposición de potasio y la
restauración del volumen intravascular con solución salina; sin
embargo, no se puede utilizar la solución mencionada en la in-
suficiencia cardiaca gf;lve, incluso en personas que han recibido
dosis excesivas de diu réticos. En tales casos, el empleo com ple-
mentario de acetazolamida permite corregir la alcalosis.
Otro efecto tóxico grave del uso de diuréticos. en particular
en el cardiópata, es la hipopotasiem ia, misma que puede exacerbar
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gJOUJ tu ,{ \lI Jod Sl.' J!lYISOJ Pl lf s,molSUJI 5C¡ Jp OI U;nUdlJ U! uo,
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n JJS Jp~nd OJIlWJn 0 l.(J10 "OJ~X91 OJ ¡w~nbs l odn OIp Bpn21l
° -ua¡Ul SOU:lW sopuS HI!SUJ) Jnb SlS![ j.1P & SOPll¡nUOS SU[ usn ¡:lU!
~l<ll IlpUJP!jIlSU! el "lfAOl ¡0l!UElU [<l Olnb ap SOlCp Aet¡ ou 'cpuiJ
.gp JO d Te¡nqnl U9pJnJlsqo E¡ J!nU1WSIP llpOJl UJ Á SOllU;)Sm¡
G{IllJ0I1!da S1l1n1y' SC¡ J;)CJ¡UO' uOIPJnd OInbJOd '¡Ol!UIIW id muo,
" '1l9lOS0 sOJ!lyJn! p ;)P osn P Ud s;uOII U1 UI)S¡e dIS1X;) 'OUl!l¡1)
.IOd "SlSH?!PJJd <l p aSll) UJ slslT?!P 11 SOPP<lWOS sOl<lfns U.J lD!J)
° ]l1UJJ cptT<Jp1]nsul \11!S "e n2e <lp A UOl ::lS;' Jp U91JU.:'l):ll m1U!~!JO
-wJ n ¡OA llillllJJJqOS ll¡lllllq wo, eJlld SJ!! líl JJS uap;:md '(lllP/SW
e 0\7) IIp!WJSOln) Jp S;JJOUJW 0lj,n w slSo P ,{ (lll P¡'SW 01 Il S)
"ftIOZe ¡Ol~W J p U9PElI!qWO, llun o '(&lPfl: P!UlasOJry Jp S ur OOS
IIISIlI'U!) S!SOP Stll¡t! ua 'a1 uJH ap llse ¡<I U<I u9pn u o:) SOJll1JnlP
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m UOJ lluosJad uun U d SISJJn lp e¡ Jl! lnW!lSd IlJ1:d o!Jes;¡,Ju OS\ld
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~11yqB lp C¡ JC¡nJ lpcd ua Á 'EJlcdoJn;¡ u :lp SlllU10) sE unil¡v
"uoJCUOPU;,lt!;)S :lnb sopoln"C):lJd SOlUJlwe[el):lS sOl Jll¡¡nSuO:l
xr<:l¡'\UOJ 'll'EIPJlr.! epu:lp!J nsu 1 0I1S1X<lO' IS Á '2t:J!P Ánw J.)5 Jp:lnd
tOJ llyJnl P <lp U9Plll¡SlU!WPC &¡ ' u91SUJ U:xJ!4 o cWdpa JJJJEdE
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'SeU! PUll¡SlllSOld 'S<lJ 01'!JI~U O:lOS-eA :lp u9pC.!Jq![ ll[ :lp O!pJW 100
'souIl8.!9 Sil¡r.l U~ H![nqn¡ t191)1ll1J U[ Á U9p-e¡1l:l1!Jül:l!W U¡,)p u9P
-llrn8:u Il¡ U;) OUJ01SUl l Fl ;lU;¡L¡\J<llll! ~¿! n b e¡p ua O.lJd 'UQPUJ IJJ
[ll l Jp esnCJ ll"[ ;'[Jel;)p UJ .nouO) <lS 0 N "Sd UOgJ1 SOl .lOO rnSc Á 0lP
-os dP U9pUJ131 U\lSneJ 'OJ1W? 1S!S U~"OlClUOl¡¡Jól sndn¡ p SlllllFllli °
SJlJqmp 111 uo, u ;:¡SJns Jnb Sll¡ OUl O) 'SCjl1:do[n.!:lwo¡íf smpnW
"OZUle! Olüe¡ \.' So p\!![m"aJ sor ua ;¡¡qr.laplS lI OJ Epu;,pUaJSI'J I
J UJ!I ou OJJd 'llprúle fIlU31 lllJuapunS ul UOJ S~ IU. !? ~'<.l S;1I&1 U ~ sop
-mbn.lp SOUJ01 SLlJI sOl Cf¿E¡d ;1A"<l.!q 11 J E1C.ll ued ¡lIt;! ~:I sO'lPJl11P
;¡p U9P\~J lS1U!WPl" e¡ :lnb mn1pll¡ tlUl<J¡ qoJ d "Isa ap SO!PIllS;1 SOl
SOPOI !SE:) "UpI1UOpU;:llll EDU:lPUIl,"U! 1:[ Jp ' 4 rZIJUI OOS a OO¡. Jp
JOU;l UL S!SJJ 1l1P UOJ '"s &:) !J~fi !lo .. Sl!llilOj ~U[ "nb 0:lllS9UOJd JO[
-JlU UJu:m ep uap t]nstl1;)P od!l OtplP ap "Sl.'JPI.l'5 no OUn ~"C wJOJ
~t![ anb II .Jq;,p JSOlla !\.'Pl 'S&1EU;).! cpuapunSUjl!1 J p lT9 p ll Ulw¡nJ
B1 o PIlP!SU:lIU1'!¡ UI!J,Jl¡ll SO:)q ~j 111P s01 IS :lp ClU~ II!--' [a J\!ppn nr
mcd S11<J) U! [~JlS !sqn s 'O~U !l [1) JOd "S!s!1"!lI"[' "rS<HIO¡SJ5 E.r¡O ,( CUl l
;}J1U;:J o p!nb![.lp SO¡\!SOl")X;:J SJUawl"110"\ U~U;}IIJ.I o putm, '( UTUll1l11
S I B S J p 11l¡ru:lwo[B U~! ")I>..llrJ) epuJ P UJ p o Ilpll,lP!)flSU ! :lp sos
'SJlu;)pcd:;p ()J :lwl)u lIluS u n \l SOJ1 ¡~JnlP J SJ \!JISllll l11pC u,JpJ nd
'OjhllqWd 1l lS "1.'J!lr.ll1jJleu e¡s;:JndS:ll euo Jl!A.I<JS UO:;J o J\lJJ UólS
llled u9P LlJ11U C¡ clSllq o u anbJod 'SO'!lílJn!P ~nl so so PUJua q
oJOd UM (U!UIflUI S OIp JUU ólW lt:¡n.l;)Wo~ u<)pnll[fJ) "1o\lU~ SJ
u9g1J pp SOU.IO.lSCJl SO¡ ~ p sOl{Jnw OJ;¡d 'O!POS .)p Ep!pJ?cI u\' s
-llTn sll!1\1d oJj Ol U seUltll[v "B'!Jl;1wn[OA "Il!S1l1so.)mOl¡ Ll¡ UJ sa UO\!!J
SO[ ;)P ¡CI!A U9Pcd!)!1Jcd El Ud U;)'!(J~p:! IUl s;)pep-'IU J<:Ij UJ SL"iJólA!G
1VN311 "IJN31J1~n5NI3 S"I.1"dOIl~3N
"EtpUUl U3 S<lUOPUS!1S<)AU! <lp SOlCP UOJ U(!JZ:)J"t~pSJ JS Stlpnr Sl~r
:lnb ~¡q1so d S3: "¡llU:!J 119PlmJ q Uil SOAPOU U SUSUPlPUJq ~Ol"";)P
UJ:lJ:l fil !S Á il'>JC""ll[lln u;,qJp :lnb na ospJld OI\1óllUOW [C OJUEn,
UJ OSUJS UO, <I¡SIX<J Ol! ol;)d 'so,eUUVj S04'!P :Ir SO) !U!P so!pn¡S"Cl
SdlqCJJw nuu! OPCZ!¡'l:!J UCl{ as "0)\!lP11:) QWlll'l [J Á Jll¡nJSIlA OUnl
¡;¡ UJ sOp;'j;} J;ma[<J fL1 'S,JUOtTP Jod e n~c Á U1 POS dP U9p:-J1JXJ n¡
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sOl laW~l\! d SOl l c¡n'IlP,Jds;:J U:lUCtU ap &lO(dW "U9Z\lJOJ [:"Ir
epn8u Ilp u apynsu! C¡l!<J lc:q[qn t:J l~d (U!lU/8)[/~u OS TI ~""!) \! ~ll!J
-1l1n:lp IlSOUJA\!J¡U l Uppll11Slu!mp\1ll¡ c![dtue "ClUlO) U;} OPIl!pnlS;¡
clf :>S "Jll¡nJ;)UlO~ U9p 1lJ~m II I Clt!.JUIlH' ¡\lB' 01 UD' (;>IU;).IJ):> ¡:I
IlJU1':iUdIU ! 01) O¡IU j)WO¡jf U;) ;'lU;,JJJC [C!1JIJC J010lUOSEA OUO¡ J;) EJ
-OU!U!C u r lqur1!1 'J 1! [n:)s1:¡\ OS!1 O"[T1'S1)UI la u:! s(JjJ")<1 SlW <lp O!p<lW
JOd ";)Iua l ll~lsqns JUpill0:l O¡nql"lJ ¡:l U,J 0iPOS ,Jp t19"lO ~.1J Il[ J1~1
-oulwe IlJ &d OU!.DBled OWSlU llJJW u n JOd 1l ~l pl: ,( [ClslP 0 luql,ll
pp Sa¡eH<l lld,J Sll"[T1¡-ilJ sUI UJ ;lJnpmd ~ llU!lIl[!poJO E'" l "O'II.¡lJlllP
:llU:lW¡\lW.!O) 0PIlWBJ11;lS r.ppod A 'sauoyu olod \!n::lr. ,( 01POS ;lp
SOIlJ " [1 o un O[9~ OJild 'sop!ld-?d SOlj'IP 1l w:)J)?J1l1Jl&U OlUO' U;))
-OUO) as "SOIPCp!A!pe s ns U\lI!W! Jnb (lllU PU Il(!poJn] up!1!le¡1l Á
ld N Hl CP! ILJ1S<lU '[dNVl ep!IP:ld.re) SOJ!29¡OJllUlJllj sd) ua8c ~';IJ l
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-nSU! u o, SOWJJ)U;:J JllleJI Ulld 'SOO!lyJ1l!lIIlU sop!ldyd sOl UDS :mb
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J! u;}pl!d le JlllPllOS [e J1l1JAJ :lp:lnd ~s JO!lJ¡ UC O[ 0 POl ~ SOJm.¡ !S!p
;)P SOJ !X91 SO pJjJ II J lnqPlUOJ ,{ SJ jU;}:lIlÁqns S\l:lC!pJllJ Sll!W llJJC
99,
E

En ocasiones son útiles los diuréticos cuando la ascitis y el
edema son intensos. Sin embargo, los cirróticos suelen ser resis-
:.entes a la acción de los diu réticos con acción en el asa de Henle,
por la meno r secreción de d ichos fá rmacos en el líquido tubular
r por los n iveles altos de aldostcrona. A diferencia de ellos, el
«lema de origen cirrótico por lo comun reacciona de manera
extrao rdinaria a la espirollolactona y la ep lereno na. En algunos
pacientes es útil la combinación de diuréticos con acción en el
~ de Henle y un antagon ista del receptor de aldostero na.
Es importante destacar, y en particular en la insuficiencia car-
diaca, que puede ser desastroso en la situación anterior el U!iO in-
tensivo de los diuréticos. La administración de grandes do~is de
dios puede causar ago tamiento importante del volumen inlnlvas-
rular, h ipopotasiem ia y alcalosis metabólica.
Consecuencias desafortunadas del uso excesivo de estos fár-
macos en el enfermo cirrótico son el síndrome hepatorrenal y la
encefalopatía hepática.
EDEMA IDIOpATICO
A pesar de estud ios intensivos. no se conoce en detalle la fislo-
patología del edema idiopático (retención fluctuante de sodio, y
edema). Algunos estudios sugieren que el empleo intermitente
de d iuréticos contribuye a tal síndrome. El edema men cionado
quizá deba tra tarse sólo con la restricción moderada de sod io, en
la medida de lo posible.
ESTADOS NO EDEMATOSOS
HIPERTENSiÓN
Las acciones diurética y vasodilatadora leve de las tiazidas son úti-
les para tratar a casi todos los individuos con hipertensión esen-
cial y p udiera ser suficiente en muchos de ellos. Los diuréticos con
acción en el asa de Henle por lo com ún se reservan para sujetos
con insuficiencia renal o cardiaca. Se demostró que la restricción
moderada de la ingesta de sodio en alimentos (60 a 100 meq/día)
puede potenciar los efectos de los di uréticos en la hipertensión
esencial y aminora r la pérdida de potasio por riñones.
Los datos de un estudio reciente muy gran de (más de 30 000
participantes) indicaro n que los diuréticos baratos como las tia-
zidas causan resul tados sim ilares o superiores que los obtenidos
con algún inhibido r de la ACE o un antagonista de los cond uc-
tos de calcio. Este resultado importante refuerza la utilidad de
las tiazidas en la hipertensión.
COIl los diuré ticos se obtienen a menudo buenos resultados
como fármacos únicos, pero también son importantes en perso-
nas que necesitan de varios medicamentos para controlar su pre-
sión arte rial. Los diuréticos intensifican la eficacia de muchos fár -
macos, en particular los inhibidores de la ACE. Los pacientes que
reciben vasodilatadores potentes como h idralazina o m inoxidil,
por lo regular necesitan diuréticos de manera simultánea,' porque
los vasodilatadores o riginan retención notable de sodio yagua.
NEFROLlTIASIS
En promedio, 66% de los cálculos renales contienen fos fato u
oxalato de cakio. Muchas personas que tienen tal problema pre-
senta n un defecto en la resorció n de calcio en el túbulo proximal,
CA PiTULO 15 Diuréticos 267
lo cual origina hipercakiur ia que p uede tr.1ta rse con tiazidas que
intensific;m la resorción de calcio en el tóbulo contorneadu d is-
tal. y as! aminoran la conn:ntración de di cho ion en la orina. Es
important!:! en tal sit uación disminui r la ingestu de )Quiu, por-
que el exceso de cloruro de sodio en los alimentos p uede ~ an u1ar
por exceso" (abrumar) el efec to hipocaldúrico de l a.~ t i az ida ~.
Los cálculos de calcio mmbién pueden surgir por aumentu en la
absorción de dicho ion por los intestinus o !.llldiCftlll ser idi0l'á-
ticos. En tales situacion<.' s ta mb ién son eficaces las tiazidas. pero
deben utUiz¡\rse com o complemento de otras med idas.
HIPERCALCIEMIA
El cuad ro en cuestió n puede C"Ollstiluir una u rgencia médica.
l.os diuréticos con acción en el asa de 1¡en le disminuyen en e¡ra-
do signitlC<ltivo la resorci ón de calcio. y por ello son mu y efi
caces para e.~ti m u la r la expulsión de d ich o ion por la orilla. Sin
embargo, los diuréticos m encion .. do$, si se IIMn solos, pueden
ocasionar notable contracción volumétrka; ell caso de surgir,
los diuréticos comentados son ind1c,u::es (y;1 veces mntrapru-
ducentes) porque intensifican la rt>so rció a de cal cio en el tó bulo
proximal. Po r tal razón , se debe mlm inistra r solución salina en
forma simuhánea con los diuréticos de ese tipo. para conservar
asila diuresis encaz de calcio. La estrategia usual es admilli)tnlr
por la vena !iOlución salina normal y furoscrnida (80 a 120 llllS)'
Una vez que comienza la diuresis debe compararse e igualarse la
velocidad de goteo de solución salina CO Il la de la diuresis a fin
de evitar la disminución \"Olumétrka. Según se ne'esi t~. ~e puede
agregar cloruro de pntC\slo a la soluci ón salina en vellodisis.
DIABETES INSíPIDA
La diabel,·s insípida proviene de la producción udl cicnte d", hor
mona antidi uré tica (diabetes inslplda neurógcna tl central), o de
la reaclividad inadecuada a la acción de dicha hormona (diabe-
tes insípida nefrógena). S6lo en la d iabetes insípida central es
efica z la administración de ADH com plemellrarl~ o alguno de
su s análogos. Las liaú das disminuyen la poliu ri~ y la polidipsia
en am bos tipos de diabetes insípida; este efecto bendkioso "p"-
rentemen te paradójico es mediado p()r la dismin ución volumé-
trica de plasma, con el decrementn acompafiante de la filtradón
glomerular, intensificación de la re~o rc ión proximal de dOfuro
de sodio y agua, y por una meno r llegada de Ilqu ido a los seg-
men tos encarlSad us de la d ilución, en puntos ulteriores. Dc este
modo, d isminuye el vol umen m áximo de orina d iluida que pue-
de produdrsc y las tillzidas aminoran de m anera signlfi,ativu
la d iuresis en el sujeto poli ürico_ En tal situación, la restricción
de sodio en alimentos puooc potencia r los efeCIOS beneficioso:t ell:
las tiazidas en el volurru:n de orina. El litio (U·) IItili:tado en el
tratamiento de trastornos maniacodepresivos, es una causa fre -
cuen te de diabetes insipida nefrógena y pueden ser útiles las tia-
zidas para combatirla. Es importa nte medir co n gran cuidado las
concentraciones séricas de litio en los pacientes mencionados
porque los d iuréticos pueden disminuir la eliminación de dicho
mineral por los riñones y hacer que aumenten di chas concen-
traciones y llegar a lim ites tóxicos (cap. 29). La poliuria ind u-
cida por litio puede revertirse en fo rma parcial por amilonda
que bloquea la penetración de dicho m ineral en las células de los
conductos colectores, en grado muy similar a la forma en que
bloquea la penetración de sodio.
268 SECCiÓN III fármacos carJiovasculares y renales

Acetazo lamida y La irlhibiciórl de la enzim a Dism inuye la resorción Glaucoma, mal de Se cuenta con preparados
otros evita la deshidrataciórl de de HC0 3- en el riñón y asi montaña y edema con de administración olal
H,CO¡ y la hidratación or igina diuresis autolim1tada alca losis y tóp icos· duración de
deCO, .Ia acidosis metabólica acción: en promedio 8 a
hiperdorém ica disminuye 12 h. Efecto, róxiw,: acidosis
(acidifica) el pH corporal y metabólica, cálculos renales,
aminora la presión intraocular hiperamoniemia en (i¡róticos
- flrln~olamiaa, aarz%m ida: fópi,o~, para glaucoma
DIURÉTICOS CON ACCiÓN EN EL ASA DE HENLE
- F urosemid ~ Inhibición del Inoemento notable de la Ed ema pulmonar, edema Preparados ingeribles y
tr"n~po¡t~dor de N,,!Kl2CI excreción de NaCl, moderada periférico, hipertensión, parenterales - duración
en la porción ascendente pérdida de potasio, alcalosis hipercalciemia o de acción, 2 a 4 h. Efectas
d el asa de Henle met~b6I1c~ hlpopotaslémlca hiperpotasiemia aguda, tóxÍ(:os: olotoxicidad,
y mayor excreción d~ cal<::io y insuficiencia renal aguda, hipovolemia, pérdida de
magnesio por orin~ sobredosis aniónica --potasio, hiperuricemia e
hipomagnesiemia
Bumetollida, forsem ida: 5ulfonamfdiW5 wmo la furosemido, con occión en el oso de Henle
Acido etacrínica; na es una sulfonamido, pera pasee octividod típico en el asa de Henle y l1JoQer(l(i(l (lcc¡ón vr¡( osúrica
TIAZIDAS
• Hidroclorotiazida Inhibición del Incremento pequeño en la Hipertensión, insuficiencia Preparado ingerible· duración
transportador de Na/CI excreción de NaCl ,pérdida de cardiaca leve, nefrolit iasis, de acción, 8 a 12 h - Efectos
en el túbu lo co nto rn eado potasio mod erada - ~IcJ l osis diabetes in sípida tóxicos: alcalosis metabólica
di,tal metabólica hipopotasiemic~: nefrógena h ipopotas iémica, hiperurieemia,
menor cantidad de calcio en h iperglucemi a, hiponatriemia
orina
Melolazona: gron aCeptaCiÓn para ufilizar con agentes con efecro en el asa de Henil', para obtener efectos sinérgicos
Clororlarida: sólo se dispone de la presentoción parenteral (IV)
DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO
• Espirono lactona Arltagoni sta Disminuye la retención de Aldosteronismo de Lentitud am que inicia y
farmacológico de la sodio y la pérdid a de potasio cualquier causa. desaparece el efecto - duración
~Idust~,una: anta goni sta por riñone,· antagonismo de la hipopotasiernia por otros de efecto, 24 a 48 h· Efectos
débil de los rece ptores de aldosterona en corazón y vasos, diuréticos· estado ulterior tóxiC05; hiperpotasiemi a,
andrógen o poco dilucidada al infarto del miocardio ginecomastia Icon la
espironolactona, p€ro no con La
eplerenona)· intera cción aditiva
COrl otros fármacos que reti enen
potasio
, Arnilorida Antagon iza lo, conductos Di'irn in uye la retención de Hipopotasiemia por otros Activa después de su
de sodio epiteliales en los sodio y la pérdida de potasio· diuréticos· disminuye la administración oral- duración
t(¡bulos co lectores incrementa la eliminación de poliu ria inducida por li tio de acción, 24 h. Efectos
litio tóxicos: acidosis metabólica
hiperpotasiémica
FIJll'rerrwlfl: simi/"'llln I'Spironlllllclllrr<J, pero mós selectivo en reloción con el receptor de o/dosterona
Triomtereno~ meconismo deaccióllsimi/ar a la de ami/orida, mue/lO men05 po/ente pero mds tóxico

DIURt!:TICOS OSMÓTICOS
· MJnltol ~fecto osmótico físico er'\
I~ dist ri bución de agua
hí~t i(~ , po,']u e éS retenido
en él compa rt imiento
v~scular
Ir'\crememo notable en
la producción dé orina;
disminución del vol umen
en cefálico, menor presi ón
intr~ocul~r; hiponatrie-
mia inicial seguida por
hipernat riem ia
Insuficiencia renal por Administración IV· Efectos
una rnayor carga de tóxicos: náuseas, vómitos,
solutos (rabd omiólisi s, cefalea
quimioterápicosl,
incremento de la presión
intracraneal, glaucoma

OTROS AGENTE5
• Conivaptá'n Antagonista al nivel de Disminuye la resorción de agua Hiponatriemia Presentación IV solJmente·
receptores de ADH Vr• y V2 e incrementa la concentraci ón EfeCfOStÓ",iC05: reacc iones en el
de sod io p lasmático sitio de venoclisis
 CAPiTULO 15 Diuni:lico.\ 269

"~.,".:.,o.~.ms.;d.: N..T. ..A C..I..O..N..E. 5...0..1. 5..P..O..N..~.:••~.L..: • S....................~~

..

Vía oral: com primí<l!» <1" 125 r 250 mS
Producto ingerible de libemció n sostenida: cápsulas de
Vía parenlera!: polvo para inyección, con SO() mg
Amilorida
Vía ora\: comprimidos con 5 mg
Bendroflumetlazlda
Vía oral: comprimidos de 5 y lO mg
Brinll:olamlda Ipilra trastornos oculares)
Preparado oftálmicO'. suspensi6n al I ~
Bumetanlda
Vía oral: comprimiJiJS con 0. 5, 1 }' 2 mg
Vía parenkral: ampolleta con 0.5 mg/2 mi para inyecci6n IV o 1M
~() Y XCI rnl:; snluciuna m¡;en1Jle! ,on 6
Vlp 01111: comprimidO& de 20,
~ mg y 10mB1ml
Vía parcn¡cub 10 mglrnlparu inye",ió n 1M o IV
Hidroclorotiaz ida
Vla oral: cripsulas ¡fe 12 _ ~ m¡;; U"II]>1 illIlJrn; u~ 25, 50 r IOQ 111g, w ll1"ón
Ingerlble o m 1())' 100"'¡;Il1Il
Hidronum.tlllidll
Vía "nll: COlllp rullidos de 50 nlg
Ind.pllmld.
Vía oral: co mprimidos de 1.2$ r ,2,5 mS
Mllnitol
Vi~ pu cntcnJ: solución al 5, 10, 1~ Y 20o¡¡. ]l.ml ill )'C~lÍtlll

Clorotlalida M.tazolamida (!)'Ira trastornos ocula res)

Vía 01"111: comprimidos con 250 y 5()0 mil: suspensión jn¡:;~nble con Vía oral; comprimido, con 2$)' 50 mg
250 rng/S mI M.tklotlnfd.
Vía paren tcral: SOO mg, p;tra inye<:dón Vi... or~l: comprimidos de 2.5 y S ms
Clortalidona M.toJazon.
Vía oral: comprlmidos de 25, 50 Y lOO mg Vía o!'al: com primidO! de 0.5 (M)'krox): 2.5, 5 Y ID mg 1 "I.lITIl~nly n)
Conlvapt;ín Politin:lda
Vía parenteral: 5 mglml para iny«ci6n IV Vía oral; comprimidos 1, 2 Y 4 nlg
Demedocidina Quin.tuon.
Via oml: com primidos y cápSulas CM ISO mg; eomptimido~ eon Via oral; cOlll primidm de JO mI!
300m,
Espiron ol.ctonl
Didorfenamlda Vía olal; (Omprimido! de 25, ~)' 100 m.s:
Vía oral: comprimidos de 50 mg
Tors. mld.
Dorzolamida (pa ra trl5tornos ocular.s) Vía oral; comprimidos de 5. 10.20 Y 100 mg
Preparado oft'álmlco: solución al 2% Vla 1y,1ren¡¡:ml, 1U "'gl mll,arllll1j'n:Gión
Eplerenona Triamte re no
Vla oral: com pri midos de 25 y 50 mg Via oral: cápsulas de 50 r 100 mg
Ácido etacrinico Triclorm ttl.lidl
Vía oral: comp rimidos de 25 y 50 mg Vla oml: wmp rimido:< de 2 y 4 mI:
Vía parenteral: 50 mg, para inyección IV

BIBLlOGRAFrA
ALLH AT Officers and Coo rdinutors for the A LL H AT Collnhorntive
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Histamina, serotonina
y alcaloides del cornezuelo
Bertram G. Katzung, MD, PhD
CA SO CLíNICO
Un varón de 35 ailOS acude al médico familiar, por p resentar
ampollas rojas, elevadas y pruriginosas en brazos y piernas.
Dos días antes, consumió un platillo picante y condimenta-
do en un restaurante al que había ido por primera vez. En la
mañana siguiente observó que las palmas y las plan tas estaban
enrojecidas y con prurito. En el transc urso del día en brazos y
piernas aparecieron lesiones similares, elevadas y pru ríticas
y al momento de la consulta tenia algunas más en el tro nco.
Scnala que unos dos años antes tuvo un cuadro similar, del
Un hecho sabido de tiempo atrás es que muchos tejidos contie-
nen sustancias que después de ser liberadas debido a algunos
estimulos, causan efectos fisiológicos como rubor de ]D piel,
dolor o prurito y broncoespasmo. También se sabe que mu-
chas de las sustancias en cuestión estaban en el tejido nervioso
y que poselan múltiples fu nciones. La histamina y la seroton ina
(5-h id roxitriptamina) son ami nas biológicamen te activas que
actúan a manera de neurotransmisores, se les detecta en tej idos
diferentes del nervioso, ejercen efectos fisiológicos y patológi-
cos complejos a través de receptores de múltiples subtipos y
suelen ser liberadas de manera local. Tunto con los péptidos en-
dógenos (véase cap. J 7), las prostaglandinas y Jos Jeucotrienos
-
CAPfTULO
cual se recuperó sill tratamienlo. En la explo ración fls lca no
se advierten síntomas de vfa.~ respiratnri;ts ni manifesfacionts
de edema faríngeo. El m~dico fum iliar plantea el diagnóstico de
urticaria causada por alergia a alimentos y sugiere qu~ el pu-
ciente ingiera un antihistamfnico que se obtiene sin prescrip-
ción médica. Al día siguiente el pac iente llama para señalar
que el antihistamínico aplacó en forma moderada el prurito,
pero que persisten las ampollas y aparederon o tras nuevas.
¿Qué Olras medidas terapéutlc.1.s son apropiada.~?
(cap. 18) Ylas citocinas (véase cap. 55), collstituyw d grupo de
autacoides.
La histamina y la st!rotonina, por sus efectos am plios r en gran
medida adveTSOs, no tienen aplicación clínica en el tratamiento
de enfermedades. Sin embargo, poseen enonne interés clínico los
compuestos que activan selectivamente algunos subtipos de recep-
tores o antagonizan de ese mismo modo las acciones de tales ami-
nas. En este capítulo se destacan los aspectos farmacológicos bási -
cos de las aminas agonistas y la farmacología clínica de los agentes
agonistas y antagonistas más selectivos. Al final, se revisan los alca-
loides de cornezuelo de centeno, compuestos que poseen actividad
agonista parcial en los receptores serotonínicos y de otros tipos.
271

272 SECCiÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
HISTAMINA -_ ._-~
La histamina fue sintetizada en 1907 y aislada ulteriormente de
tejidos de mamíferos. Las hipótesis iniciales en cua nto a las po-
sibles acciones fisiol ógicas de la histamina hística se basaron en
semejanzas entre los efectos de la histamina intravenosa y los
síntomas de choque anaflláctico y dailo hístico. Se observó enor-
Ill e variación de una especie a otra, pero en los seres humanos,
la sustancia constituyó un mediador importante de reacciones
aUrgicas (como la ur ticaria) e inna malorias inmed iatas, aunque
sólo bubo una parti cipació n Pl'llur=ñn en la anafilaxia. La sustan-
cia mencionada interviene de manera importante en la secreción
de ácido por d estÓmago (cap. 62) y nctúa como neurot ransmi-
sor y neu romod ulador (cups. 6 y 21 ). Nuevas prue bas indican
que tumbit-n interviene en la quimiotaxis de los leucocit os.
FARMACOLOGIA BAslCA
DE LA HISTAMINA
Aspectos quimicos y farmacocinétlca
1", hlm.mina esto\. distribuida en plantas y en tejidos de animales
yes componen te de al¡;unos venenos y secreciones urticantes.
Dicho com puesto se forma pordescarooxilación del aminoáci -
do L-histidina, r .....lcción catalizada en tcjidns de mamíferos por la
enzima histidina dcscarhoxi lasa . Una vez formada, la histamina se
alm;"lcena o se inactiva COIl rapidez. Muy poca se excreta en su for-
ma oriJilimü. Las principales vías metabólicas comprenden la COIl-
versión en N-metilh istamina y ácido Illetili midazolacetico (IAA;
imulll zoleacetic acid). Al guna.~ neoplasias (mastod losis sistemi -
ca, urticaria pigmentaria, carci noide gástrico y a veces leucemia
m; e:lógtna) se .\com parmll de un mayor número de mastodtos o
basóflJos y una ma)'or excreción de hist:lmina y sus metabolitos.
F\.CH 2 - 0'¡~-NH2
HN / N
'-../
Hlstamlna
Casi toda la histamina hística está secuestrada y almacenada
el' gr~J1ttlos (veslclllas) en l11<1stocitos o basófilos; el contenido
hisr:lllllrdcCl de muchos tejidos guarda relación directa con el
número de ma.~toci tos. 1.1 forma ~ a l m aCl' llada " se inactiva desde
d punto de vista biológico, pero como se mencionó, inn ume-
rablp.,<; p.¡;tinllllos dese ncadenan su liberación desde las célu las
comentadas y permiten que la ami n ~l libre ejerza sus acciones en
tejidos vecinos. l.os mnstocitos abundan, en especial, en sitios
en (.Iue puede haber algu na lesión h ístÍ(a como cond uctos na-
sa li!..~t boca y pk:.; superu(;ies internas corporales y vasos sanguí-
neos, en particular en pu ntos de presión y bifurcac iones.
En alsu!los tt'jidos, como el en céfalo, se detecta h istamina que
no está pre.~en t e en lns l1l<1stocitos, qu~' aclúa cumo neurotrans-
m bor en los mismos. l'ruebas de p e~C1 indican que la histamina
endógena, en l\.U ;u:.c.¡.in como nC'lIfotransmisora, interviene en
IIlU C.hIlS funciones encefálicas, como co ntrol neu roendocrino,
regulaciones cJ.rd io \,;lsc.ular, térmica y de peso corporal, dormir
y dt:!~pt:!rt ar (caps. 21 y 37).
Un sitio extral1eurnnal import ante de alm uc.enamiento
de histn mina y su liberación son las células si milares a las
... ..
.... _._- -
enterocromafi nes (EeL; enterochromaffin-like cells) del fa:
del estómago. Las células Ee L liberan histamina, uno de los
cretagogos primarios de ácido gástrico para activar a las céll
parietales de la mucosa y así producir el ácido (cap. 62).
Almacenamiento y liberación de histamina
La histamina almacenada en los mastocitos puede liberarse
varios meci1nismos.
A. Liberación i nmunitaria
El principal mecanismo fls iopatológico de la liberación de hi
mina por mastocitos y basómos es inmunitario. Las células ro-
d onadas, sensibilizadas por los anticuerpos ¡gE adheridos a
membranas superficiales, se desgranulan explosivamente c'
do se exponen al antigeno apropiado (fig. 55-5, fa se efecto:
La liberación de ese tipo o bliga a contar con energía y calcio.
desgranulación ocasiona la liberación simultánea de histarniDI.
trifosfato de adenosina (AT P) y otros mediadores almacena,
en los gránulos. La histamina liberada por el mecanismo a:
Tior es mediado ra de reacciones alérgicas inmed iatas (de ti po
como la rinilis alérgica primaveral y la urticaria aguda. Las
ta ndas liberadas durante las reacciones in mun itarias medi
por IgG o IgM que activan la cascada de complemento tam
liberan hislamina de células cebadas y basófilos.
Por un mecanismo de co ntrol retroalimentario negativo
d iado por receptores H 2, al parecer la h istamina modula su
pía liberación y la de o tros mediadores, desde mastocitos se'
bilizados, en algunos tejidos. En seres humanos, dichas c ~1
de la piel y los basófllos presentan el mecanismo retroalimerua
rio negativo citado y no lo tienen los mastodtos del pulmón.
ese modo, la h islamina puede actuar y limita r la inlensidad de
reacción alérgica en la piel y la sa ngre.
La histamina endógena tiene una función moduladora en
versas reacdones inflamatorias e inmunitarias. U na vez lcsioi
el tejido, la histamina liberada causa vaso dilatación local y salida
mediadores de inflamación aguda (complemento, proteína e Tea;.
tiva) y anticuerpos, presentes en el plasma. Dicha sustancia a'
por quimiotaxis activa, células inflamatorias (neutrófilos, eosi
los, basót1los, rnonocitos y linfocitos); también inhibe la liberad
del contenido del lisosoma y algunas de las funciones de lin(( .
T Y B. Muchas de las acciones en cuestión son mediadas por los
ceplores H y H~. Es probable que también la histamina moduk
liberación Je péptidos desde nervios, en reacción a la inflama, .
y en este ca.ro actnaria por medio de receptores HJ presináptiCOL
B. Liberación química y mecánica
Algunas aminas. que incluyen fá nnacos como la morfina y la
bocurarina, desplazan la histamina de su forma "almacenada-
el interior de las células; para la liberación de ese tipo no senecr
sita energía, lesión ni J esgranulación de mastocitos. La pérdida
gnínulos de estas últimas celulas también libera h istamina, poTqllo<
los iones de sodio en el líquido extracelular desplaza n con rapil
la amina del complejo en que está. La lesión química y med~
de mastocitos cau~ desgr,lIlulación y con eUo liberación de lu.
tamina. El compuesto 48/80, de tipo experimental, libera seleca
vamente histamina de los rn.!stocitos hísticos por un proceso
desgranulación exocitótica en que se necesitan energía )' calcio.
 CApfTUI_O 16 Histamina, seroronina y alcaloides del cornezuelo
ar macodinámica
Mecanismo de acción
...z histamina ejerce sus acciones b iológicas al combi n ars~ con
l'eaptores específicos que están en la mem brana superficial de la
.:aula. Los cuatro receptores distintos de tal sustancia identifica-
hasta la fecha se clasificaron como H¡ a HJ y se describen en
G cuadro 16- 1. A diferencia de otros recept ores de tran smisores
m:linicos que ya se revisaron, dentro de los tipos principales de
esta catego rfa no hay subfam ilias, aunque se han descrito algu -
as va riantes ~con empalmes" de varios tipos de receptores.
Se logró la clonación de los cuatro tipos de receptores}' perte-
K'Cen a la gran superfamilia de tales estructmas que lienen siete
regio nes de membrana y se acoplan con las p roteínas G (G PCR;
G proleins coupling regions ). La estructura de los receptores
HJ )' H 2 difi ere de ma nera sign ifica tiva y al parecer gua rda una
:nayor semejanz,1 con los re<epto res muscarinicos}' d~ 5-HT I ,
respectivamente, que entre sí. El recepto r H4 tiene homologia
~roximada de 40% con el receptor 1-1), aunque al parecer no
guarda una relación cercana con otros receptores hista mlnicos.
Se ha demostrado que los cuatro receptores muestran actividad
ronstitu tiva en algunos órganos y sistem as; de este m odo, se
creía de manera tradicional que algunos antihistamínicos eran
los antagon istas farm acológicos, pero ahora se les califica de
.agonistas inve rsos (caps. I y 2). Por tal razón, muchos de los an -
tago nistas de receptores H J' de la primera y de la segunda gene-
raciones (véase adelante) probablemen te so n agonistas inversos.
Además, una sola molécula puede actuar como agonista en un
receptor hista mínico y ser an tago nista en otra. Por ejem p lo el
do benpropit, ago nista de receptores H 4' es antagonista O ago-
nis ta inverso en los rece ptores H J (cuadro 16- 1).
En el encéfalo, los receptores HI y I'Lz se encuentra n en las
membranas postsiná pticas, en tanlo que los receptores H) son
presináplicos de ma nera predominan te. La activación de los re-
ceptores H¡ que están en endo telio, células de músculo liso y
terminaciones (termin ales) ne rviosas, suelen desencadenar u n
incremento en la h idrólisis de fosfoinositol y también en la con -
centración de calcio in tracelular. La activació n de los feoceptores
H, presentes en la mucosa gástrica, m iocardiocitos y algunas cé-
luias inmu nitarias incrementa las concentraciones int racelulares
de mon ofosfato cíclico de adenosina (cAM P) por m edio de G,.
A semejan za del ad renorreceptor P2' en algunas circ unstancias
el receptor Hl puede aco plarse a G y activar la cascada de IP1-
DAG (l,4,S-tri fosfato d e inosilOl-c1iacilgl icerol) . La activación
de los re<eptores HJ disminuye la liberación del transmisor desde
las neuronas h istam inérgicas y de o tro tipo, quizá mediado por
CUADRO 16-1 Subtipos del receptor de histamlna
Subtipo del Ml!ca ~l ,mo
receptor Dtstrlbu clón posrecept or
H, Músculo tiso, endotelio, cerebro G", f IP l" DAG
H, Muco~ de estómago. miocardio, Gs' i cAMP
maslocitos, cerebro
H, Presinlipticas: neuronas de encéfalo, G, J. cAMP
plexo mientérico y otras
Eosin6filos, neutrófi los.llnfocitos G" cAMP
CDH
Agonisl~ il1Vl.'<SO.
273
una disminución en la pen etració/l oc calcio a tnwl'S ele los con ·
duetos ele tipo N ot' oicho io n en las terminaciones nerviosas.
Los receptores H, aparecen pri nci pal mente en le u coci t u~ ~ 1l la
médula ósea roja y en la sangn: ci rculantt'. Tales f('Ccptofes;t1
parecer d e~empeña ll efeocLo$ quimiot:kticos imporu nrcs en los
eosi nófilos)' mastocitos. En dicha situación p udieran inl r:r\'cnir
en fo rma parcial en la infla mación y la alergia: también pueden
modul ar la pmducción de estos t i po ~ cdulares)' meelinr, tnl \'el.
en parte, lus efectos que se h abíl1Jl ident ificado de la h¡6t aJ1l in ~" e"
la producción ue cit oc i na ~.
B, Efectos de la histamina en t ejidos,
órganos y s istemas
La hi~laIT1illa liellc efectos potentes en el músculo liso y en m io-
cardiocitos, en <llgunas cdulas enaoteli ales y nervIosas, ~n IlIs
:>ecretOnl5 del estó mago)' en aquellas que intervienen ,'n la ill
flama ció n. Si n emhargo, la sensibtlidad a d icha sustancia va ría
eno rmeme nte de una e.~pecie a o tra. Los cobayos son mu y sensi·
bies; lo son ~ n grado u n poco me nor los seres hU11l:mos, perros
y gatos; y son m ucho menos sensihles los m lnnes y fatas.
1. Sistema nervioso. La hista m illa e~ un estimulante> poto~l'te de
t.erminaciones ne rviosas sen sitivas, en particular las I.jlll.' IIw,Jifln
el dolo r}' el prurito. Dicho efeclO mediado por H l tfS un cumpo-
ne nte im portan te de la respuesta urticariana }' de las TCU¡;ÓUlIeS
a las p icadurcl~ de insectos y de ortigas. Algunas pruebas sllgi~ren
que las concentraciones locales grandes también despolari:LUn las
ter minaciones ne rviosas eferentes (axónicas) (eollsúltcse "Tri·
ple respucsta .. ). En el ratón y tal " el en los sw.!s humanos, los
receptores H¡ "modul an" el envío de seña les para la inspiraCión
}' la espi ración a las neuronas que intervienen en 1" respiració n.
Los re.:eptores HJ presi nápticos también intelvienen dtf manera
importante en la modulación de la liberación de neurotransmI-
sores en el si.~tema nenioso. Los agon istas de HJ dis mi nuyen la
liberación de acetilcolina, transm isores amín icos }' pepl idos en
diversas zonas del encéfal o y de nervi os p eriféricos.
2. Aparato cardlovascular. En los ~eres humanos, la inyección
o la venoclisis de histamina causan disminució n de las pre.~ioncs
sistólicas y diastólicas generales)' aceleración dI.' la frecuencia
card iaca. Los cambios en las presiones mem:il.)lJat!as son can-
sados por acción vasodilatadora directa de d icha sustancia en
las nrte riolas y cn los esfín teres precapilares: la acclcrud óll 01.'
la frecuend n cardiaca incluye las Olcü ones esti mulantes d ~ la
histamina en el corazón y laq ltica rdi3 refl eja. Comn un fenómeno
congruen te con la ...-asodil atac:ión, duran te la adm inistración
de histamina también pueden surgir hiperemia facial, sensación de
Agonistas parcialmente
s.lectivos AntagonIstas parcialmente selectivos
Histaprodifen Mepiramina, niprolidina, cetirlzina
Amtamina Cimetldina, ranitidina,' tiotidina
Met ilhistamlna R-a, Imet it, Tiopt!ramina, yodofen pro pil, do~nprop it,'
immepip tr i po ll ~ r¡t'
Clobenpropit, imetit, Tio pe ramld~
doxa pina

274 SECCi ÓN IV fármacos con acciones importantes en el músculo liso
calor y cefalea. La vasodilatación ocasionada por dosis pequeñas de
histamina depende de la activación del receptor H 1 y es mediada
en forma principal por la liberación de óxido nítrico, desde el en-
dotelio (cap. 19). La disminución de la presión arterial suele acom-
pañarse de taquicardia refl eja. Dosis mayores de histamina activan
el proct'SO de vasodilatación y estimulación cardiaca directa en que
interviene cAMP mediado por H l' En los sere!\ humanos, los efec-
. histam ina es un estimul<1.nte potente de la secreción de ácil
lu~ carJiovasculares dI! dosis pequeñas de histamina por lo común
~on antagonizados sólo por antagonistas dld r('ceptor HI'
El edema inducido por hi.~tam i na es co nsecuencia de la ac-
ción de dicha amina en los receptores H I en los vasos de la micro-
circulación, en particular los poscapilares. Tal efecto proviene de
la ~eparadón de las células endotclialcs, que permite el trasuda·
do de liquido y moléculas del mismo tam año que las proteínas
pequi:fms en el tejido periva~cul ar . El efecto es el q ue causa la
\1rtkaria, que denota la liberación de histamina en la piel. Los
estud i o.~ de células endotdiules sugieren quc la actina }' la mio-
sina se contraen en el interiur de d ichas célulO\s, con lo cual se
,~epara n las células endotdiules y aumenta la permeabilidad.
I.o.~ efectos d irectos de la hislumilla C1\ el miocardio inclu ·
yen mayor contractilidad y aceleración del ritmo de descarga
del mi1.rcapasos. Amhm efectos son mediados de manera prin ·
cipal por los receptores H,. En el miocardi o auricular de los se·
res humanos la histamina "también disminuye la contractilidO\d,
efe~lo mediado por los receptores H l' No ~ ha dilucidado la
importancia fi siológica de las acciones mencionadas, en el cora-
;¿ón. Algunos de los signos y sin tomas anafilacticos en el aparato
cardiovascular provienen de la histamillt\ liberada, si bien otros
med iadores intervienen y al parecer son más importantes que la
pfopi¡¡ hi stamina en l o~ ~eres humanos.
3, MU~1I10 liso bronqulolor. En los seres humanos y cobayos la
histum ina origina broncocon.<ltricción mediada por los recepto·
res Hl' En los cobayos, l.tI. ~{('cto es la causa de fallecimiento por
1;1 :tcci6n tóxica de la histamina, pero en los seres humanos con
ví¡¡.~ respi r<1.torias normales no es intensa la brollcoconstricción
despllés de que se "dmln;stran dosis pcqueflas de tal sustallcill.
Sin embargo, los aSIl1;\tkos son muy ~enslbles a la histamina.
La broncoconstrü:dón inducida en ellos qu i7..1 rep resenta una
re.~puest a nerviosa hi pcractiva. porque tales (.'lIfcrmos también
f(';)ccionan ('n fo rma excesiva a olros estimulas, y la respuesta
II b histamina puede hloquearse con flinnacos que bloquean el
sistC'lIlll autó nomo, como los agentes bloqueadores ganglionares
y t'lmbién por nn tngnni stas de receptores H I (cap. 20). La prueba
de provocucióll con illt!taco!ina t!s muy utilizada, pero también se
ha n.'Currido a métodos que emplean dosis pequeñas de histamina
inhal:ui.:l, en el diagnóstico de hiperreactividad bronquial, en quie-
nes se sospech a asma o fibrosis quística. A (lifercncia de las pero
sonos norlllllles, ellos pueden ser 100 a 1 000 veces más sensibles
I1 la hi ~ta lT1in<1. (y la metacolina), Unas cuantas especies (cumu el
CO I1 CJO) reaccionan a la histamina con bru llcodi/¡llación, lo cual
rctlcja el predomi!lio del re.:eptor H 2 en sus vías respiratorias.
4, Mllsculo liso de tubo digestivo. La h lstamina contrae el
musculo liso del lubo digestivo)' la contrucció n indudda por
ella el1 el lleon de cubayo es un bioensayo estándar para identi-
licur la um inu. El intestino de los se res humanos no es tan sensi-
ble co mo el de! cobayo, pero dosis grandes de histamina pueden
ocasionar dia rrea, en parle COIllO consecuencia de dicho efecto;
lal aCdÓ1] de la histamina es mediada por receptores Hl'
5. Otro.\' órgano.\' de músculo liso. En los seres humanos, la
h islllmina por lo común no ejerce efectos significativos en el
'"
músculo liso del ojo y tubo digestivo. Sin embargo, las embara-
zadas que sufren reacciones anafi1ácticas pueden abortar coJm'
consecuencia de contracciones inducidas por histamina, y ~
algunas especies la sensibilidad del úte ro basta para utilizad¡,
como base para un bioensayo.
6. Tejido secretor, Desde hace mucho se ha aceptado que
por el estómago, y en menor magnitud, de la pepsin<1. gástrica
de la producción del factor intrínseco. El efecto es causado ver
activación de los receptores H1 en células parietales del estó¡m
go y se acompal) a de una mayor actividad de adenili1cic1asa,
u na mayor concentración de cAM P y también de increme
en la concentración de calcio intracelular. O tros estimulan'
de la secreción de ácido por el estómago como la acetilcoli na
la gastrina n o incrementan la concentración de cAMP a pes.
de que los antagonistas del receptor Hz pueden disminuir
efectos máximos en la producción de ácido (pero no queda abe
lido). Las acciones comentadas se exponen en mayor detall~
el capítulo 62. La histamina también estimula la secreción en
intestino delgado y el colon. A diferencia de ello, los agon!
histaminicos con selectividad por H, inhiben la secreción de áci
do en el estómago estimulada por ali mentos o pentaga srri na,
algunas especies.
La h istamina ejerce efectos menores en la actividad de o
tej idos glandulares, en concentraciones corrie ntes. Las concs
tradones muy gra ndes p ueden o riginar descarga de médula
prarrenal.
7, Efectos metabólicos. Estudios recientes en ratones ,
bloqueo génico del receptor H) demueslran que la ausencia
mismo en los animales hace que awnente la ingesta de alimen
dismin uya el conswnodeenergía y surja obesidad También, los
males muestran resistencia a la insulina y concentraciones may
de !eplina e insulina en la sangre. No se ha dil ucidado si el rec,
H] ejerce una función similar en los seres humanos, pero están
marcha investigaciones intensivas para dilucidar si se pueden
li7.ar los agonist<1.s de H) en el tratamiento de la obesidad.
8 , Lo " triple respuesto". La inyección intradérmica de hi.
mina causa una respuesta característica que incluye rubor, edr.
ma y eritema, descrita por primera vez hace tiempo. El e f~
comprende la interven ción de tres tipos de células diferentes:
lulas de músculo li so en la microcircul ación; endotelio de ca,
lares o veni1! as yterminadones sensitivas. En el sitio de la inr~
ción aparece una ?Ona de enrojecimiento por dilatación de \";
fi nos, seguida a muy corto plazo por una roncha edematosa en
sitio mencionado y un eritema rojizo e irregular alrededor de
roncha. Se ha repo rtado que el eritema es causado por un re;
axónÍCo. Todos los efectos anteriores se pueden acompañar
una sensación de pntrito.
Es posible obtener efectos locales se mejantes, con la inyeo
de liberadores de h istamina (compuesto 4f!/80, morHna y O'
por vía intradérmica o al aplicar los antígenos apropiados a.la
de una persona sensibilizada. Muchos de los efectos locales
pUl-den evitar con dosis adecuadas de un agente bloqueador del
ceptor H j , pero también pudieran panicipar tos receptores ~ y ~
9. Otros efectos mediados posiblemente por re ceptores
histamínicos. Además de la estimulacióll local de termi nacil.
/les nerviosas del dolor en la periferia, por medio de re<:ep"
H., y Hl' la histamina puede participar en los mecan ismos
nocicepció n en el sistema nervioso central. Se demostró qlK
 CAPiTULO 16 Histamina, serolOnina y Illcltluillcs del cornaudo
Mrimamida, elección inicial para la acción bloqueadora de re-
.::rpIores Hz y análogos nuevos sin efecto en los receptores H l ' H 2
HJ' posee acción analgésica significativa cn roedores cuan do
!Ir les administra en el interior del sistema nervioso central. Se-
_ e:-::pertos, la analgesia es simi lar a la producida por opioides.
~ no se han señalado con tal compuesto fenómenos como to-
to"ancia, depresión respiratoria ni estreñÍJllicnto. Se desconoce
el mecanismo de dicha acción, pero los com puestos comentados
~ie ran constituir una clase nueva e importante de analgésicos.
Otros agonistas de histamina
'mtituciones pequeñas en el anillo imidazólico de la h istami·
~ modifican en grado significativo la selectividad de 105 corn·
?tiestos. por los subtipos de receptores hi stamínkos. Algunos de
dios se incluyen en el cuadro 16-1.
FARMACOLOGIA CLINICA
DE LA HISTAMINA
Usos clínicos
En laboratorios de función pulmonar se ha utiliz.1do la histami·
na en aerosol como prueba de provocación de bipcrreaclividad
b ronquial. En la actualidad no tiene otras aplicaciones en los
seres humanos.
Efectos tóxicos y contraindicaciones
Los efectos adversos de la liberación de histamina, como los que
se observan después de administrar tal sustancia, dependen de
la dosis. Surgen hiperemia cutánea, hipotensión, taqu icardia.
cefalea. ronchas, broncoconstricción y perturbaciones gastroin·
lestinales, efectos que también se observan después de ingerir
pescado descompuesto (intoxicación por cscómbridos) y hay
datos de que la h istamina producida por acción bacteria na en la
carne del pez constituye el principal agente causal.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H, - - - - - - - - - -
Los compuestos que bloquean en forma competitiva ];, hista-
mina al nivel de los receptores H l se nan utilizado para tratar
trastornos alérgicos y desde hace muchos años en Estados Uni-
dos se expenden en el comercio muchos antagonistas de dicho
receptor. Es posible obtener sin prescripción médica muchos de
ellos, solos}' en combinaciones como las "tabletas contra res-
friados~ y somníferos suaves (cap. 63).
FARMACOLOGIA BAslCA
DE LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H,
Aspectos qulmicos y farmacocinética
Por comodidad se ha dividido a los antagonistas de receptor H l
en los de la primera y los de la segunda generación. Los grupos en
cuestió n se diferencian por los efectos sedantes relativamen te
275
Es importante no administrar histamina ¡¡ usmátiws (Slllvo
como parte de una valoración de lu función pulmona r cuidado-
samente vigilada) o II perSllllas con ulceropati" activa o hemo-
rragia de tubo d igesti\'o.
ANTAGONISTAS DE HISTAMINA
Los efectos de la bistumi na liherada en el organismo pueden
disminuirse ell Vari3S for mas. Los an tagonisla~ fisioI6gko$,
CIl particula r la ad renalina, actúan en el mú.sculo liso, en fllTma
con1raria a como lo hace la histaminu, pero en diferen tes recep-
tores. Lo anterior asume imporlancio dinica porque la inyec·
ción de adrenalina puede s¡-¡lvar la vida ~n la anafi laxia sistémicu
yen otr05 I,;uauros en que se produce la liberadón lTIaSiV~l ,k,
histamina (y dt: olros llIedi<1dores).
Los inhibidoces de 111 liberación aminoran la dt:sgranulacióu
de mastocitos que es consecuencia de factores inmunitarios des-
encadenant~~, por la interacc:ion dtl antígeno con IgE. Al pa-
recer poseen este efecto d crolllolin }' el nednCf('Imil (cap. 20)
y se utilizan pa ra tratar el asma, si bieIlno ~ conoce en det.1l1c
el mecanismo molecular en que se fu nda su acción. Al parecer
también aplacan la liberución de histamina los agoni.~tas de
:\drenorreccplorcs P2.
Los antagonistas de receptores de hislamin a constitl1yen el
tercer recurso para dismin uir las respuestas mediadas por di-
cha sustancia. Desde h uce más de 60 años se ha podido contar
co n compuestos que untagoniZtlll en forma competitiva mu-
chas d e las acciones dI;:: la hislam.illa en el mU~Cll JO liso. Sin em-
ba rgo, apenas en 1972, con el advenim ien to de la bu ri mamida,
antagonista de receptor 1\. hle posihle antagonizar la act ivi -
dad estimulante de acido gástrico, por mecHo de la histamllla.
La obtención de antagonistas seleclivm de receptor 1-11 logró
que se contara con medios más eficaCes para tra1ar la enferme
dad péptica (cap. 62). No se cuenta con antagonis1as se.lectiv()s
de H.1 y H1 para empleo en seres humanos. Sin emhar):!o, se
encuentran en fase cxpetimental !lntagonislas poten tes y par-
cialmente selectivos del receptor HJ' como sonia tioperamid a
)' el clobenpropir.
potentes de mucho~ dc l o~ miembros de la primera gmcración.
Los agt'nte.s de e.~e grupo también tienen muyor capacidad de
bloquear los receptores del sistema autónomo. Los antagonistas
de H] de la segunda generación tienen acción Illenos ~d;¡nte,
lo cual se debe en parte ti su distribuciÓn mellaS compl eta den-
tro del sistema nervioso central. Todos los antagonistas Je e~ta
categoría son aminas estables con la estructura general que se
muestra en la figu ra 16- 1. Las dosis de algunos de ellos se seña-
lan en el cuadro 16-2.
Los agentes de este grupo SI.' absorben con rapidez una vez
administrados, y alcanzan sus concentraciones máximas en
sangre en 1 a 2 h. Su distribució n en el cuerpo es muy amplia y
los agentes de la primera generación penctran con facilidad en
el sistema nervioso central. Algunos de ellos se metabalizan de
manera extensa mas bien por sistemas microsómicos en el hígado.
Algunos de los productos de la segunda generación se metabo-
lizan por el sistema CYP3A4 y con ello presentan interacciones
• • .
276 SECCIÓ N IV f ármacos con acciones impo rtantes en ti músculo liso

Estructura general Deri vados de éter o etanolaml na

F\
<( eH,

X- V- C- C- N
\
I ' L f \CH- O--CH 2 -CH2 -

O/
\

eH,

Ó~ h
X es: CoN
Y9S; C, O, os6 omile
" ¡,
Dlfcnhldramina o dimcnhldrlnato

Oerl va do nlqullomínlco Derivados plperldinlcos

el
-o
~ J¡
CH- CH 2 - CH 2
- NI
\
eH,

< }-b-o
OH

01
" N¡,
eH,

6 OH eH,
Clorofenlramlna
dH 2 - CH2 - CH2 -6 H- Q\'( - 6 - COOH
- I
eH,
Fexofenadlna

FIGURA 16-1 Estructura gene ral de los a ntagon istas dll' receptor H, y ejemplos de los principales subgrupos. Los subgrupos qu lmicos están
sel'lalados por la zona sombread.l.

I mpMt.1 n te~
cuando a iras fa rmacQs (como el cetaco ll llzol) in -
hiben este subtipo de las enúmas del citocromo P4 50. Muchos
de los fármacos tienen una acción eficaz que dura 4 a 6 h des -
pués de usar una sola do~i.~, pero 1" medicina y algunos agentes
de la scgundn generación tienen una acción más duradera, 12
a 24 h. Los agen tes nuevos son mucho menos liposoluhles que
los de la primera g~n ~ r;lci ón y sirven de sustratos dd trans-
portador de P-glucopro telna en la barrera hematoencefálica;
como r~sllltad() , penetra n co n difi cuhad en el sistema nervioso
central o no lo hacen. Mud ws antagonistas de HI poseen meta-
bolitos activos; por ejemplo, se pueden obtener los metabolitos
uclivu~ de hidroxizina, terfenadina v loratadina en la fo rma de
fa rmacos (cctlriztn a, fenoxifenadin; y desloratad ina, respecti -
vamente).
F~rmacodinámica
1.(ls antogonistas de H l neutros y los agonistas HJ inversos ami-
nnra n () bloquó': an las accionó':S de la histamina, por un ión co m-
!'t'liti..,a reversible con los receptores 11 1, Se demostró que algu -
nos son agonistas inversos, y es posible q ue todos actúen por
medio de ese mecanismo, Es muy pequeiía ~u potencia al nivel
riel recC'ptor H 2 y POC(\ eJl el receptor HJ' PQr ejemplo, los agentes
mencionados pueden bloquea r por completo la co nt r<lcci ón del
rn {¡~'\l lo liso de bronquiolos o de tubo digestivo inducida po r
h i~t a m ¡ n a, pero no cambi::m los efectos q ue tienen en la secre-
ció n de ácido por el estómago )' la q ue se observa en el corazón.
Los antagonistas de receptor H I de la primó':ra generació n
pO~ó':ó':n muchas acciones paro bloquear los efC'ctos de la his-
lamina. El gran numero de dichas accio nes quizá sea conse-
c uencia de la semejanza de la estructura general (flg. 16-1 )
la que ti enen fármacOS que ejercen efectos al nivel del coH
cepror musca rfnico, del adrenoceplor a, de la seroto nina y
o tros sitios recepto res de anestésicos locales. Algun as de
propiedades son útiles en el tratamiento y o tras son indesea!
(adversas) .
J. Sedación. La sedación es un efecto frecuente de la pri.Jntr
generació n de antagonistas de H l' pero la intensidad de ella
ría de uno a o tro subgrupos químicos (cuadro 16-2) y tam
entre los pacientes. El efecto es lo bastante no table con algUIlllo
fármacos al grado de utilizarlos como "somníferos auxili3I$
(cap. 63), pero 11 0 SOll id6neos para utiliza r en horas diurna.
El efecto se asemeja ¡jJ de algunos ant imuscarín icos y es
diferente de la sedación "desinhib ida" producida por los seda
tes-hipnóticos. No se ha señalado su consum o compulsivo.
las dosis corrientes, en ocasiones niños (y raras veces adul
manifiestan excitació n y no sedación. Co n dosis muy gra
al nivel tóxico an tes del co ma surgen estimulaci6n, agita ·
intensa e incluso convulsiones. La segunda generación de
tagonistas de 1-1 1 tiene esca~o o nulo efecto sedante o estiml
lante. También tienen menos efectos en el sistema autón,
(los metabolitos activos) que la primera generación de an!"
~ m~i = '
2. Acciones antinauseosas y antieméticas. Algunos a:
gonistas de H, de la primera generación son muy activos
evitar la cinetosis (cuadro 16-2). Su efi cacia es menor contra
episodio de ella, una ve ... desencadenado. Algunos antagon'
de H , y en particular la doxilamina (presente en el Bendectin
utilizaron mucho en el tratamiento de las náuseas y los vónm.
del embarazo (véase adelante).
 CA P1TULO 16 Hislamlnll, se rolonill:'¡ y ltk¡¡!oicles del l;orner.uclo 277

CUADRO 16-2 Algunos antihistllmfnicos con acción en receptor H1 , de empleo en seres humanos

F';;rmac;o Dosis usu,! d,l,dulto Actividad afttlcolim!rgic. Comen'arlo,

ANTIHISTAM1NICOS DE PRIMERA GFNERACIÓN

Etanol amln as

(arbinoxamina 4-8mg +++ Sed<lcióo leve o moderade

Dimennidrln ato (sill de la 50 mg ++ . Sec!ilción II\te ro ~; activid~d contra la

difenhidram ina) dneto~i ~

Oifennidramina 2S -S0 mg +++ Sedación inronsa; activida d contra le

ci llel0515

Derivados de plpernina

Hidroxizina 'S -IOCmg Sedación hile" .,.)

"
Cidizina 2S-S0 mg Sedación leve; actividad contlit Id onclOsis

Medízína 2S-S0mg Sedación leve; activid ..d contta la cinetoo;is

Alqu ilamlnas

Bromofeniramina 4-8mg + SedaCión leve

C!o,ofeni,amina 4-8 mg + Sedación leve; comporum te comun de

preparados antlgrlp<lles que se eXpi"nden
sin prescrlpclO n medica

Derivados fenotiazinicos

Prometazlna 10-25 mg +++ Sed"ción notable; antiemét iCO; bloqul!o (X

Diversos

Cipronl!ptadina 4mg + SedaclOn motle.,,,Ja; po >ee lamblen

actividad antlserotonlniciI

ANTlHISTAMINlCOS DE SEGUNDA GENERACiÓN

Pipe,idina

Fexofenadlna 60mg

Diversos

Loratadina 10mg Acción más du radera

Cetirizi na 5-10 mg

3. Efectos antiparkinsonianos. Algunos de los an tagonistas
del receptor H L, y en particular la difenhidramina, muestran
efectos supresores inmediatos de los síntomas extrapiramidales
que surgen con algunos antipsicóticos. El fármaco se administra
por vía parenteral contra l as reacciones distónicas agudas a los
antipsicóticos.
4. Acciones anticolinoceptoras. Muchos agentes de la pri -
mera generación. en part icular los de los subgrupos de la
etanolamina y la etilendiamina, muestran efectos al ropini -
form es notables en los rece ptores muscarínicos perifé ri cos .
Tal acción pud ie ra explica r algunos de los beneficios (n o co-
rroborados) señalados en casos de rinorrea no alérgica, pero
tamb ién pueden ocasiona r retención de orina y visión borro-
sa (d iplopía).
5. Acciones de bloqueo de adr@nomu:eptores. Lus efectu)
de bloqueo de receptores a pueden demostrarse en el ~'aso de
muchos anrago ni sta.~ de receptores H" cn particl1 l.,r los del gru-
po de 1., fenotiazina, como la prometazina. l a acción en cuestión
puede originar hipotensión ortostátlca en personas susceptibles.
No se observa bloqu ~o del re ceptor~ .
6_ Acción de bloqueo de seroton/na. En algunos de los anta-
gonistas de HJ de la primerd generación y en particular la cipro-
heptadina, se han detectado intensos cfectos de bloqueo de los
receptores de serotonina. Dicho fármaco se distribuyó como un
agente antiserotonínico, y se señalan sus características con ese
grupo de fá rmacos. A pesar de ello, su estructura se asemeja a la
de los antihistamínicos del subgru po de la fenotiazina y es un
poten te antagonista del receptor H"
278 ~a~CCI ÓN IV F:ifm3cos con acciones importantes en el músculo liso
7. Anestesia ID cal. Algunos antagonistas de H¡ de la primera
genc'.lción son anes,lésJcos locales p()tentes. Bloquean Jos .::on -
duetos de! ~odio en membranas, excit[)bles en lil misma forma
que lu hacen la procaína y la lidocaina. La dlfcnhiurlll1lin3 y la
promel¡ui na en realidad so n más potentes que la procalna como
;ult:sLtskos loca1cs,. A veces se utilizan para obtener anestesia lOCal
en ind ividuos alérgicos a los anestésicos loc<lles corrientes. Un
corto nlJmcro de los agentes de esta categoria también ¡¡ntagoni -
7,an los conductos de potasio, d icha acción se expone en párrafos
~i¡;uientes (consúltese Efectns tóxicos).
8. OtraJ (f(~/DneS_ Algunus anlagonistas de H¡ como la eCli-
ri'l.il1<l, inhiben la liberación de hi.~tamilla por parte de los mas-
tochos )' tumbién de oLros mediadores de inflamación. Dicho
fenómeno no depende del bloqueo del rccc:ptor H¡ y pudiera re-
/leja r un efecto en el recepto r H4 (véase adelante). No se conoce
en detalle el mecanismo que interviene en tal situación, pero pu-
dkril participar en los efectos beneficiosos de dichol! fármacos
en el tratamiento de alc:rgias como la rinitis. Unos cuanto§ anta-
gunista s de HJ (como terfenadina, acrivastina) inhiben el trans-
portador de P-glucoproteína que aparece en células cancerosas,
el epitelio de inLestinos y los capilares del cerebro. Se desconoce
la importancia de dicho efecto.
FARMACOLOGíA CLINICA
DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H,
Usos clínicos
La primera generación de anragonistas de receptofes H¡ inclu-
ye ~lgun{)s de los [armacos más promovidos y qU(· se expenden
~in prescripción m~dica. La prl·valencia de cuadros alérgicos y la
inocuidad ,,'/¡¡I iva de tale8 productus contribuyen a su consumo
intenso. El hecho de que no C;1U~en sedació n contribuye a que
muchos ~ntjhistarnfnicos de la segunda gen.eración se prescri-
b~n (y L()¡¡~UllHlIl) con gran frecuencia.
A. Reacciones ahirgicas
Los anlihisramínlcos con acción en HJ suelen ser algunos de los
fti nnacos que se utilizan como primera opción para evitar O
cumuatir los síntomas de rca.:.:iollcs <llérgkas. En la rinitis o la
rillusinusitis primaveral alérgka y la urtic.lria, en la.~ cuales la his-
tami na t:s el mediador primario. Ins antagonistas de H¡ consti-
tuyen los fármacos de primera lí nea y suelen ser muy eficaces si
se administran ante.~ de la exposición a alergenús. Sin embargo,
en el asma hronquial , en el cual parlicipan algunos mediadores,
dichos antU¡¡;Ullistas son muy ineficaces.
El ,lIlgioedema puede desencadenarse por la liberación de
histamlna, pero 111 pafl;'Cer es pt' r~mado por las cininas péptidas
n
l{Ul' no se ";mlago¡1izan por los antihistaminicos. En la derma-
titi.~ atóplca se utilizan antihistamínicos como la difenhidnuni-
na. más bi('n por Sil efecto ~eda nte secundario que disminuye el
prurito.
Por lo común se prefiere a Jos anl ihistamínicos con acción en H¡
utilizados par..t cllmbatir cuadros alérgicos como la rinosi nusitis,
en un intento de lleva r al mínimo lo.~ efectos sedantes; en Esta-
d!1~ Unidos los mas utilizados ron las alquil~1llinas}' agentes no
$C'dantes (le ];1 segunda generación. Sin embargo, de una a otra
pcrsonn vnria mucho el efecto sedante y la eficacia ternpéutica
de diversos productos de esta categoría. Además, la eficacia
nica de un grupo puede disminuir con el uso ininterrumpido.
el cambio a otro grupo puede recuperar la eficacia por un mea-
nismo no expl icado.
Los antagonistas de H ¡ de la segunda generación se utili7M
mas bien para tratar la rinitis alérgica y la urticaria crónica. Al""
nas comparaciones doblemente anónimas con tlgentes antigua'
(como la fluorofeniramina) señalaron que su eficacia terapéutica
em casi igual. Sin embargo, la sedación)' la interferencia en
mnncJo seguro de máquinas y motores que se observa casi en
mitad de personas que reciben antihistamínicos de la primera g!'-
ncración, se detectaron sólo en 7% de quienes recibieron agen:
de la segunda generación. Los nuevos fármacos son mucho II:Ja
caros, incluso en presentaciones que se obtienen sin prescripciOl
médica.
B. Cinetosls y alteraciones vestibulares
La escopolamina (cap. 8) y algunos antagonistas de H¡ de la pe.-
mera geneT(leión son los agentes disponibles más eficaces p'
evitar la cinetosis. Los antihistamínicos con la máxima efka
en esta situación son la difenhidramina y la prometazina. El
menhidrinato, que se anuncia casi exclusivamente para tratar
cinetosis, es una sal de la difenhid ramina. Las piperazinas (a.
clizina y meclizina) también poseen actividad importante
evitar tal problema, y ron menos sedantes que la difenhidramial
en casi todos los pacientes. La dosis es igual a la recomend:
contra trasto rnos alérgico~ (cuadro 16-2). La escopolamina r
antagonistas de H¡ son más eficaces para evitar la cinetosis y
combinan con efedrina o anfetamina.
Se ha afirmado que los antihistamínicos que son eficaces p;a
evitar la cinetosi.~ también lo son contra el síndrome de Méni,·
pero tal aseveración no se ha corroborado.
C. Náuseas y vóm itos del embarazo
Se han estudiado a algunos antagonistas de Hl por su pos:
utilidad para combatir el "malestar matinal"'. Los derivados PI
perazinicos dejaron de ulilizarse con tal indicación cuando
demostró que tenían efectos teratógenos en roedores, La dcm-
lamlna. anta¡;onista etanolamínico de H I' se recomendó para
aplicación como componente del Bendectin, un fármaco que
obtenía con prescripció n médica y que también contenía pirida
xin<J. Los posibles efectos de la doxilamina se publicaron en foF
ma amplia en la prensa no especializada después de 1978, co:
consecuencia de algunos señalamientos de malformaciones -
tales posiblemente vinculados con la ingestión de Bendectin
la gestante. Sin embargo, algunos estudios prospectivos gran,
en donde participaron más de 60 000 embarazadas, de las cu.
más de 3 000 ingirieron llendcctin, no identificaron increm
alguno en la incidencia de defectos congénitos. A pesar de tal ·
formació n. el fa bricante del fármaco lo retiró del mercado
la controversia incesante, publicidad adversa y juicios legales.
Efectos tóxicos
En p,irrafos anteriores se describió la variedad de efectos
antihistamínicos de los antihistamínicos al nivel de H¡; se
utilizado algunos de estos efectos (sedación, acción antimusca-
rínica) con fines terapéuticos, en particular, de preparados -:
se obtienen sin prescripción médica (cap. 63). A pesar de eft;
 CAPiTULO 16
.os dos efectos comentados siguen siendo las dos reacciones ad-
~s más frecuentes cuando se utilizan tales fármacos como
.Ii:ltagonistas de los receptores histamínkos.
Entre los efectos tóxicos menos frecuentes del uso sistémico
están la excitación y las convulsiones en niños, la hipotensión
postural y las respu estas alérgicas. Las acciones medicamento-
gs alérgicas son relativamente frocuentes después del uso t6pi-
.:o de an tagonistas de H l' Los efectos de la sobredosis siSlémi-
.:;¡¡ excesiva de los antiguos fá rmacos son parecidos a los de la
:SObredosis de atropina, y el tratamient o C~ d mismo (caps. 8 y
- ). La sobredosis de astcmi1.01 o de terfenadina puede inducir
.uritmias cardiacas, éstos ya no se distribuyen en Estados Uni-
dos. El mismo efecto puede ser causado con dosis normales, por
mteracci6n con inhibidorcs enzimáticos (véase Interacciones
medicamentosas) .
Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que recibieron los primeros agentes de la
segunda generación de fármacos, como tc rfenadina o astemizol,
al exponerse a cetoconazol, ¡traconazol o antib ióticos macró-
lidos como la eritromicina, de modo simultá neo, presentaron
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H, - - - - - - - - - - - -------
La síntesis de los antagonistas del receptor H, se basó en la ob-
servación de que los agonistas del receptor H1 no influlan en
la secreción de ácido del estómago inducida por histamina . La
manipul ación de b molécula de histamina dio como res ultado
la obtención de fármacos que bloqueaban la secreción de ácido
gástrico, pero que no te nían efectos agonistas o antagon istas al
nivel de H 1. A semejan za de los o tros receptores histamínicos, el
receptor H 2 muestra actividad constitutiva y algunos antagonis-
las de H2 son agonistas inversos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H3 Y H. - - - - - - - - - -
No se dispone hoy en d la de los ligandos .~el ec[ivos con HJ o H 4
para empleo clínico general, pero existe enorme interés por sus
posibi lidades terapéuticas. l os ligandos con selectividad por 1-1]
pudieran ser útiles en trastornos del sueño, la obesidad y proble-
mas de la esfera cognitiva y psiquiátrica. Según investigaciones,
el tripolisant, agonista inverso de receptor H J , disminuye los
ciclos del sueno en ra tones mutantes y en seres humanos con
narcolepsia. Se ha demostrado intensificación de la obesidad en
ra tones con bloqueo génlco de receptores H ¡ ), H J'
SEROTONINA (S-HIDROXITRIPTAMINA) - - - - - - - - - - - -
Antes de la iden tificación de 5-hidroxitriptamina (S-HT) se sabía
que si dejaba coagular la sangre, el coágulo liberaba al suero una
sustancia vasoconstrictora (tó nica); se le llamó seroto nina. Estu-
dios independientes definieron la existencia de un estimulante
Hist~lllina. serotonina y alclllu;d~ del C01'nt'!welo 279
arritmias ventr icu lar~s letales. Los antimicóticos y los anlillli -
crobianos mencionados inhiben el lIletabolismo (le muchos
fá rmacos que depende de CYP3A4. y han'u que' rt llll1t"l1 ten ~1)
forma significativa las concentrnciones de Il!,~ anlihislamiJliCi').~
en la sangre. El mt'¡;Ulll~mU JI.' lal efedo toxico coml"rc':M.de el
bloqueo de los conductos del pota.~io HERG 01:,) en el corazón.
encargauosue la re polarización d~1 potencial de acclón (cap. 14).
El result,¡do es que el potencial de acción se prolollMa )' ~ i d fl'-
tardo es excesivo, cul minará en arrilmia~ . En Est¡, dos Unidos ~I':
retiraron del mercauu la lcrCE'IHld ilhl y el ¡¡st.-mi1.ol, al identificar
tales problemas. En p::lises en que aún estan disponibles habrá
que considera rlo¡; como contraindicados en sujetos que recilx'u
cetoconazol. itraco naml o macrólidos.)' en personas con hepato
patía. El jugo de toronja también Illhibe CYP3A1 e inaemenT:I
en grado notable los niveles slln~llin ('os de terfen.,l'Ih1;1.
En d caso de los antagonista¡; de 11 1 que causan sedación
profundll, el empleo concomitante de otros medicamentos 4 ~W
dep rimen el sisll'ma nervioso centr:¡1 origina efectos adi l ivo~ y
están conlrailldicudos en perron:¡~ que conducen vdlí¡,:uJm II
operan maquinaria. En forma simibl', los efecto~ de hloqueo del
sistema autónomo que tienen los alltih¡staminic¡) .~ originales se
agregan a los de los fármacos de bloqueos muscarlnicu y a.
-- - - ~- -
La dcvada incide ncia de enfermedad ulcerosa péptica des
perló gran intcres por las posibilidades terapt:!u l ka~ de los un
tagonistas del receptor H2 cuando se le si ntetb:ó originalmente. A
pesa r de que no constituyen lo ~ ag cllll'S llltlS ctlcnccs di~ponJ ­
bIes, su capacidad de dis mi nuir 1:1 secreción de ,kiLlo gá,trico
con efectos tóxicos muy pequeños, 1m hall vuelto muy popui::l-
res e incluso se expenden sin prescr ipción médica. lJn eJ capítulo
62 se describen con mayor d et ~lIe.
Los antllgonistas de H~ podrían utilizarse en cuuu rv~ infla -
matorios crónicos como el asma, en que intervienel1 de nmllcrn
decisiva los eosinófUos y los m3S1ocitos. No se cuenta con un 11
gando con selectividad por H¡ p,lfa usar en ,~e r e5 hllmallos, pcw
además de los agenres en inves tig~dúlI inciLtidos en el cu;'tdro
16-1, mudlOs antagonistas con !;t'lecti'd d ad por HI (difenhidra-
mina, cetirizina )' lo ratadina) tienen afinidad moderad:1 por di -
cho receptor. Algunos estudios sugieren que los antagonistas del
receptor H, pudieran ser útiles contra el prurito.
d e músculo liso en la mucosa intestinal al que se dio el nom-
bre de enteramina. La síntesis de 5-h idroxitriptamina en 1951
logró esclarecer que la serolon ina y la enleramina eran el mismo
metabolito del 5-hidroxitriptófano.
 -=
-'~.-

280 SECCiÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso

La serotonina es un neurotransmisor importante, hormona glándula pineal la serotonina es un a precursora de la m elalo

local en el intestino, componente de! proceso de coagulación
por parte de plaquetas y según algunos expertos, interviene en
las migrañas. También es uno de los mediadores de los signos y
síntomas del síndrome carcinoide, manifestación poco usual de
un tumor carcinoide, que es una neoplasia de células enterocro-
111afines. En persona~ LUyO tumor no es operable puede ser útil
un an tagonista de la serotonina.
FARMACOLOGIA BÁSICA
DE LA SEROTONINA
Aspectos químicos y farmacocinética
A seme}am;a .11;' la histamina, la serotonina está ampliamente
di~trib\lida I;'n la naturaleza, y se le localiza en tejidos yegetales y
aIlimall;'~, Vt'nenus y sustancias uren tes (depositadas en picadu-
ras). Se sintetiza en sistemas biológicos a partir del aminoácidu
l . triptófa110 por hidroxilaci6n del ~l.nillo indólico, a la que sigue
descarboxilación del aminoácido (frg. 16-2). Ln h idroxílación
en e5 es la fase cineticolimitante }' pu¡;d¡; ser bloqu¡;ada por la
p -.:1omfenilalal1Í11:1 (pePA; fen.:1onina) y por la p -doroanfera-
mina. Ambos agentes se han utilizado en experimentos para dis-
minuir la síntesis de serotonina en el síndrome carcinoide, pero
.~Ol1 del1l:l.~ i:l do ttlxkos p:tra ser emple:tdos en seres humanos.
Despué~ de la síntesis la amina libre es almacen¡¡d¡¡ o inacti-
vada a muy corto plazo, por lo común por oxidación por part¡;
de la monoaminooxidasa (MAO: monoamine oxidase). En la
;/- ,CH2 ..,...NH +
nina, hormona estimulante de melanocitos. En los mamífer.
(incluidos los seres humanos), más de 90% de la serotonina al
el organismo se encuentra en las células enterocromafines end
tubo digestivo. En la sangre, dicha sustancia está en las plaqueta
que concentran la amina por medio de un mecanismo de tram--
porte de serotonina activo (SERT; serotonin transporter mee'-
f1ism), similar al que está en la membrana de las terminacioB5
nerviosas serotonérgica~. Una vez transportada 5-HT al inten.r
de la plaqueta o a una terminación nerviosa, es concentrada
vesículas por un transportador propio de ellas (VAT; vesici!
a.~ .~ociated transporta), que es bloqueado por la reserpina.
serotoni na también está presente en los núcleos del rafe del 1;
encefálico que contiene el pericarion (cuerpo) de las neuro:
serotonérgicas, que sintetizan, almacenan y liberan serotoru.
como transmisor.
Las neuronas serotoninérgicas cerebrales participan en inm,
merables flindones difusas como e! ánimo, sueño, apetito r re-
gulación de la temperatura, así como en la percepción del do!
regulación de la presión arterial y e! vómito (cap. 21). Al par~
la serotonina también interviene en situaciones clínicas COI
depresión, ansiedad y migraña. Las neuronas serotoninérgi
también se encuentran en el sistema nervioso entérico del tIb
digestivo y alrededor de vasos sanguíneos. En roedores (pero
en seres humanos) se encuentra en los mastocitos.
No se conoce en detalle la fundón de la seroton ina en
células enterocromafines, las cuales sintentizan serotonina,
m.\cenan en gránulos la amina en un complejo con ATP r
otras sustancias y la liberan en respuesta a estímulos mecáni;
y neuronales. Dicha serotonina paracrina interactúa con algz:
nos receptores de 5-HT en el intestino. Parte de la serotoru:.
liberada difunde al interior de vaSOS sanguíneos y es captada
almacenada en las plaquetas.
La serotonina almacenada puede ser agotada por la reser

Q)I
0.
I

"N
'eH "COO-
' pina, por un mecanismo muy similar al que utiliza esta úlliml
para agotar las catecolami nas de Ye~ículas en los nervios adre-
nérgicos (cap. 6) .
H La serotonina se metaboliza por la monoaminooxidasa f
producto intermedio, 5-hidroxiindolacetaldehído es oxida.1&.
L-trip1áfano
todavía más por la aldehído deshidrogenasa hasta obtener áci

t 5-hidroxiindolacético (5-HllAA; 5-hydroxyindoleacetic acil

En seres humanos que consumen una dieta normal, la excreciD¡¡
HO
~
10' n
~..,.- " N..,.-
CH 2 'eH;NH,
de 5-HIAA es un índice de la síntesis de serotonina. Por lO sa Do
;>;ón e~ posible utilizar la excreción de 5-HIAA durante 24 h COi
método diagnóstico para identificar tumores que sintetizan ca
tidades excesiyas de serotonina, en especial el tumor carcinor
H Unos cuantos alimentos (como las bananas) contienen gro
S-hidroxitrlptamlna (serotonlna) des cantidades de serotonina o sus precursores, y es import:
no consumirlos durante la practica de las pruebas diagnóstial
mencionadas.
1 H
Farmacodinámica
HC
/0 /'-..
'(/ ¡r-------¡r CH
2 'eH: N" C./ CH 3

~AJ
2
11 A. Mecanismos de acción
N o
H
La serotonina pos¡;e innumerables acciones, }' al igual que
histamina, muestra diferencias entre muchas especies, lo ro&.
Melalonina
(N-acetll-s-metoxlserotonlna) dificulta las generalizaciones. Las acciones de la serotonina
mediadas por un número extraordinariamente grande de reccp
FIGURA 16-2 Slntesis de serotonina y melatonina a partir del tores de membrana celular. En el cuadro 16-3 se incluyen l os~
c-triptófano . ceptores de serotonina identificados hasta la fecha. Se han det~-
 CAP(T ULO 16 Histarnina, .<.erotonllla y alcaloides del cornezuelo 281

CUADRO 16-3 Subtipos del receptor de serotonina (consultar el ca pitulo 21)

Agonistas parci a lmll nte Antilgonlst'l

Subt ipo d . rK.pteN" Distribución Mec:a ni smo po5leceplor $.ele cli..-os p.rclillm.nrl ..lectivo.

><IT" Núcleos del rafe, G~ J. o\MP 8.QH· DPAT WAY1 0063S

hipocampo

><IT" Sustan cia negra. globo G~ J. cAMP Sumatriptá n CP931 29

pálido, ganglios basa h~s

><IT" Cerebro G~.t..cAMP Sumatriptán

><IT" (oneza ce~bral, putamen Gf ! cAMP

S-HT" Corteza cerebra l, G~ J. cAMP LYJJ4370

h ipocampo

S-HT" Sistema nerviOsO enté rico Go' EPSP le nto 5 Hldroxiindalpi na Re n 7.~rrid,l

~HT. Pla quetas, músculo li >o, Gq, i IPl n·M~til- S·HT Ketanserlna
corteza celebral

S-HT]\! Fondo del estómago Gq' t IP) a Mc til-5-HT 51Q04741

5-HTlC Caroides, hipocampo, G", ¡ IP, u -Metil -S-HT M es u1euJIIlil

sustancia negra

S.HTJ Área postrema, nelVio ~ El recept ores un cond uelo 2·Metfl·S-HT, Gr,mis.etr6n, oml;",....,1 n~ ll,
sensitivo y entérico iónico de ~io y potilsio m·d orofenilbigUJlnldJl tropi~etrÓf1

S·HT. Neuronas del SNC y G.. J.cAMP S· Metoxitripl JlmlllJl,

m ienter ic a~, músculo liso fenzaprida,
ll1~hxlopramid~

S-HTS/úl Ce reb ro J.cAMP

S-HTu Cerebro Gy fcAMP CloLlpina (S -HT¡l

8-OH-{)PA T _ 8-hldro~I·2-(dl·,...propilamin~)te1rallna; CP93129 • 5-hid'OId-3(4-1 ,2.S,&-te1rahidropiridilo~lndol; LYJ34370 '" rumafllto de 5-(4-HuOIollf'Al'nlln).lmlno·3 (I -rn"trlp'·
pWdina-4-iloj· l H· indol; SB20474 1 • N-(1 -metil· S· indolilj-/oI'-(l-metil-5-isoti.lzohlju'N; WAYl 006JS ~ N-wr·butH 34-(2·nwtoxlfenlljplpe'alln" 1 ¡Iu· Henil,lI nJlilnamida.

tado siete fam ihas de subtipos del receptor de 5-HT (a los que se
han dado subscritos del 1 al 7), seis que incluyen los recepto res
acoplados a proteína G del tipo usual serpentino 7-lranSlllcm-
brana y un canal iónico regulado por ligando. Este úllimo re·
ceptor (5-HT 3 ) es un miembro de la fa milia de ácido nicOlinicol
GABA A de las proteínas de los conductos de sod io y pOlasio.
B. Efectos en tej idos, órganos y sistemas
1. Sistema nervioso. La serotonina se encuentra en diversos
sitios del encéfalo. En los capítulos 21 y 30 se expone su participa.
ción como neurotransmisor y su relación con las acciones dc fár-
macos que muestran actividad en el sistema nervioso central. Ella
es precursora de la melatonina en la glándula pineal (fig. 16-2);
véase el recuadro: Aspectos farma cológicos de la melatonin a) .
Los receptores de 5-I-IT 3 en el tubo digestivo y en el cehtro del
vómito en el bulbo raquídeo parlicipan en el reflejo del vómito
(cap. 62). Asumen importancia particular en el vómito causado
por sustancias quim icas "emetógenas" como los quimiolerapéu-
ticos antineoplásicos. Los receptores 5- I-IT Jp }' 5- HT4 lambién
intervienen de manera importante en la función del sistema
nervioso enlérico.
A semejanza de la histamina, la seroton ina es un estimulante
potente de las term inaciones nerviosas sensitivas que transpor-
tan impulsos del dolor y prurito y de ella dependen algunos de
los sintomas causados por picaduras de insectos y contacto con
plantas urU.;antes, Además, J¡¡ !H.' J'úlonin<'l es 11 11 ~ctlv~dor pn-
tellte dt: la~ tt:rminacioncs quimioscnsibles qu~' ~'sttill ~'Jl d lecho
de los vasos coronarios. 1....1 activaciÓn de los receptores 5 HT J
que t•.'stán (' 11 las l erlll i llacione.~ vagal~s aferentes, es parle del
refle jo quintiorreceptor (cullocido ta mbi;'n Ce"lme"l de Bezolcl -
Jarisch). La respucsla refleja consiste en bradicardia e hipOTen-
sión notables, :mnquc se desconoce ~ u impvrlanclll fisiol ógica.
La bradicardia es mediada pe"lr lo.~ impulsos vagalt:s '1 u/,; lk ~ltll lll
corazón i' puede ser bloqueada por a t ropin~. La hipO lcnsión es
consecuencia de la disminución del gu~to cardiaco que " su W7.
es resultado de la bradicardia. ()Iros agenles activan el rd lcjo
quimio rreceptor, y entre ellos se encuen tran los ago nlst:ls coli.
noceptores nicotínicos, y algunos glucósidos cardiacus como la
ouabaína.
2. Aparato respiratorio. La scrutoniri¡¡ l'j{,fce U11 pequei'l o
efecto cslimulanle direclo en el músculo liso de briJnquiolos en
seres humanos normales, tal Ve"l por intcCIlK'diación de l o.~ re-
cepto res 5-HT 2A• Al parecer también facilita la liberación de
acelilcolina desde las term inaciones "agales en bronquios. En
personas con el síndrome carcinoide surgen episodios de bron-
coconstricción en respuesta a las mayores concenlraciones de la
amina o de péptidos liberados por el tumor. La serOlonina tam-
bién puede ocasionar hiperventilación como consecuencia del
reflejo quim iorre<:eptor o de estimulación de las lerminaciones
nerviosas sensitivas en bro nqu ios.
282 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
Aspectos farmacológicos de la melatonina
La melatonina es N-acetil-5-metoxitriptamina (fig. 16-2). un pro-
ducto metoxilado y N-acetilado simple de la serotonina presente
en la glándula pineal. Se produce y libera más bien por la noche y
desde hace mucho se sospecha que interviene en los ciclos diur-
nos de <lnimales y en el comportamiento de sueño y vigilia de los
seres humanos.
Los receptores de melatonina se han identitlcado e n el siste-
ma nervioso central y algunos tejidos periféricos. En el cerebro,
aparecen MT I y MT l en membranas de neu ronas en el núcleo su-
praquiasmático del hipotálamo, una zona vinculada (en el caso
de experimentos con lesiones), con el ritmo circadiano. MTI y MT:¡
son receptores acoplados a protelna GI' en número de siete-trans-
membrana. El resultado de la unión con el receptor es la inhibición
de la adenili lciclasa. El tercer receptor MT) es una enzima; la uniÓn
a .. s.. sitio ti .. n.. una participación fisio lógica poco definida qui-
zá vinculada con la tensión intraocular. La activación del receptor
MT I C¡¡USil somnolencia, en tanto que lil del receptor MT2 pudiera
vincul¡¡rse con la sincroniz¡¡ción luzloscuridild del relOj circadiano
3. Aparato cardiovascular. Lo! serolonina produ.ce directa-
mente wntnlcción dd músculo liso vascular, por mediación de
los receptores 5-HT, . En los seres humanos tal sustancia es un
vasoconstrictor pote;'te, excepto en músculo estriado y en mio-
c~¡rdio , en lo~ qut: dilata los va~os. Dicha vasüdilatación induci-
da por , -HT, necesita, cuando menos en parte:, de la presencia
de células del endore lio vascular. Si hay lesión de dicha capa se
conlrat:n los va~os coronarios. Como se mencionó, la serütünina
también desencadena bradicardia refleja por activación de los
receptores 5 -HT~ en las terminaciones nerviosas quimiorrecep-
toras .•to. menudo surge una respuesta trifásica en la presión arte-
r.i.ul dl'~pués de illyc'cttlr serotonilltlc·ll animales de experimenta-
ción. Al principio se advit:rtt: disminuóón de la frt:cuencia y dd
gasto c~f[liacns y de l~ presión arteri al, causados por b respuesta
quimiorreceptora. Después de tal disminución aumenta la pre-
sión arterial, como consecuencia de vasoconstricciÓn . La tercera
lase indlly~ de nllt:vo disminución de la presión arterial, atribui-
da a diht~cil"Ín de . .rasos q¡le l1ev~n sangre al músculo estriado.
Los vasos en pulmones y !"ifiones al parecer son en particular
sensibles a la acción Irasocon strictoru de la scrotonina.
T.a ¡.;~rntnnin~ t<1ll1 hit~n contrae l<1s venas; la venoconstricción
comentada, con incremento del llenado capilar, al parecer es
d origen de la hiperemia cutánea que se observa después de la
allminislraciún de dicha ~us lan úa o cuando la libera un tumor
C<1IYinoiril". '.,1Sl" r·otonina ejerce efectos cIOnotrópicos e inotró-
picos p()~itiv()s directos de poca magnitud en el cora7.ón, que
quizá no tengan importancia dlnica. A pesar de ello, d incre-
menlo duradern de las concentraciones de serotonina en sangre
(como se observa en el síndrome carci noide), se acomparla de
alteraciones patológicas en d endocardio (fibroplasia subendo -
nírdica) que pudieraIl culminar en di slunúont:s valv\llares o de
la wnrillccil"Ín eléctrica.
La serotonina hace que las plaquetas se agreguen, al ,lCtivar
los reccptorcs 5-HT 2; tal n:sp,lcsta, a diferencia dt: la agregación
ind uódn durnnte In formación de coágulo, no se acompaíí.a de la
liher<1ción de serotonina almacenada en las plaquetas. No se ha
dilucidado la importancia de dicho efecto.
4. Tubo digestivo. La serotonina es UTl estimulante potente del
mú.~Cl1 1 o liw del tuho digestivo, r en ellas intensifica su tono y
biológico. Se ha dicho también que la melatonina interviene en et
metabolismo energético y la obesidad y su administración amino-
ra el peso corporal en algunos modelos anima les. Sin embargo, es
poco lo que se sabe de su participación en los procesos menciona-
dos y no hay prueba de que la propia melatonina sea útil contra la
. obesidad en seres humanos.
La melatonina se ha anunciado en el comercio como un fac ili-
tador del sueño por la industria de suplementos alimenticios (cap.
64). El ramelteón es un agonista selectivo de MTI y MT. se apro bó
para el tratami@ntomédicod@linsomnio.Noti@necapacidadadie·
tiva (no es una sustancia controlada) y al parecer es más eficaz que
la melatonina (pero menos eficaz que las benzodiazepinas) como
hipnótico. Se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 y no
debe utilizarse en personas que reciben inhibidores de CYPl A2. Su
vida media es de 1 a 3 h Yposee un metabolito activo con una vida
media incluso de 5 h. No se han definido con precisión los efectos
tóxicos del ramelteón, pero en un estudio clín ico hubo incremento
de los niveles de prolactina.
facilita el peristaltismo. Las acciones en cuestión son causadas pm'
la actividad directa de la serotonina en los rt:ceptores S-I-IT, ~
músculo liso, además de una acción estimulante en células gan-
glionares que están en el sistema nervioso entérico (cap. 6). U.
activación de los receptores S-HT1 en el sistema nervioso entéri-
co hace que se intensifique la liberación de acetilcolina, y con en..
media el efecto prodnético o de intensiflcación de la motilidaC
propio de agonistas selt:ctivos de la serotonina como la cisaprilh.
Los agentes de esa categoria son útiles en algunos trastornos d.!iI
tubo digestivo (cap. (2) . La producción excesiva de serotonina ~"I"
otras sustancias) por el tumor carcinoide se acompaña de dia m:a
intensa. Son escasos los efectos que tiene en las secreciones, r l.
índole de ellos, en términos gent:rales, es inhibitoria.
5. Músculo estriado. En las membranas del músculo estria-
do están presentes receptores 5-HT 2, pero no se ha dilucidada
su importancia fisiológica . El síndrome por serotonina es w;¡
cuadro que se acompaña de contracciones de músculo estriada
y se desencadena cuando se administran inhibidores de mono-
aminooxidasa junto con agonistas de serotonina, en particut.:
los 3ntidepresivos de la clase del inhibidor sdectivo dt: la recap-
tación de serotonina (SSRls; se/ective serotonin reuptake illm-
bitor; véase capítulo 30). La hipertermia del síndrome serotoru-
nico es consecuencia de la contracción muscular excesiva, pCRI
el síndrome en cuestión probablemente dep ..nda del efecto <¡Uf'
dichos fármacos ejercen en el siskma nervioso central (cuadro
16-4 y recuadro: Síndrome por serotonina y cuadros similaresl
FARMACOLOGIA CLINICA
DE LA SEROTONINA
Agonistas de serotonina
La serotonina no es usada como fármaco en seres humanos. Sin
embargo, algunos agonistas con selectividad por subtipos de re-
ceptores han resultado ser útiles. Se ha puesto gran interés en b.
buspirona, agonista de S-HT l A' por su utilidad corno tlllsiolítico
eficaz no benzodiazepínico (cap. 22). La dexfenfluramina, otro
 CA PjTUJ,O 1(, Histamina, st'wtonina rakaloide~ del cornezuelo 283

CU ADRO 16-4 Caracterfsticas del síndrome por serotonina y otros síndromes con hipertermia

SindromR Fármlleos d.'RnClldenllntRs Cuadro eUnleo Inicial Tratamiento '

Sindrome por serotonina
SSRls, antid ep resivos de la ~egunda
generación; MAOI, linezolid,
tram<tdol. meperidina, rentanil o,
ondan setrón, $u matriptán, MOMA,
lSD, hipérico, g inseng
Hipert@nslón.hlperreflexia,temblor,
clono, hiperterm ia, hiperactlvldad
de ruidos Intestinales, dlallea,
midriasis, agitación, coma ;
comienza en t érmino de horas
Sedación (beozodiilz@pinils),
partilisis, intub'.IC:ió n y
ventilac:ión; ¡:>eliXIr "'" dnt,l1)únizar
S-HT¡ co[] ciprohep l ddlfM o
clo rp, orndzin~

SUidrome neurotéptico Antipsicótlcos con bloqueo de D¡ Parkinsorrisrno 111lcn50 agudo; DifRnhidrilmina (parentera!),
hiperlenslón, hipertermia.. ruid os Pflfnamientú si la temperatura
intest inales normales o apagados; es muy alta; sedación con
comienzo ('n t~rmino de 1 a::l benzodiazepinas

Hipertermia mali gna Anestésicos vo látil es, succ inilcolina Hipertermia. rig idez mu scul'lr, Dantrolena, enfrio'lmi@nto
hipertenSión, taq u lc~rd la; co mi enza
en térm ino de minutos

& importam.. imeuumplr Inmedialilmente el uso ~ lOS r~rm"os desoenaoo.""ntt1. El tr~t~m"'nIO de p.lmH8 If~ ~Iá sel\alitdu en " eg .Ita¡.
loIJ.OI. inhibido~ de monoamlnooxidasa; MDMA. metl lendioxi-metanfelami .... riAtiI..i.).55RI. inhrbldOfe. d. l. rtupt;>d6" "'Iectl...... de seroronlna_

~go nista S- I-n selectivo. se utilizó ampliamente como anorexí-
geno. pero se le retiró del mercado por sus efectos tóxicos. La su-
presión del apetito al parecer se vincula con la acción agonista al
nivel de los receptores S- HT K en el sistema nervioso centraL El
sumatriptán y sus congéneres son agonistas eJicact:s para tratar
la migraña aguda y los alaques de cefalea en brotes.
Agonistas de 5-HT lD1lB y migraña
Los agonistas de S-HT w / IB (triptanos) se utilizan casi en forma
exclusiva contra la migraña. La forma "clásica" de este trastorno
se caracteriza por un aura de d uración variable que puede acom -
pañarse de nauseas, vómitos y escotomas visuales e incluso he-
mianopsia y anomalías del habla; después del aura surge cefalea
intensa. pulsatil y unilateral que dura horas o incluso uno o dus
días. La m igraila ~comú ll " no tiene la fase de aura, pero el dolor
es similar. Después de un siglo de estudius intcnsos /la se conoce
en detalle la fisiopalología de la migraña y es un punto sujeto a
controversias. El perfH sinto matico varía de un pacien te a otro,
pero la in tensidad del dolor justifica el tratamien to intensivo en
la mayor parte de los casos.
La migraña abarca la distribución delnc rvio trigémino y ar-
terias intracraneales (y posiblemente extracraneales); los nervios
en cuestión liberan neurotransmisores péptidos y en particular
el péptido del gen de caJcitonina (GGRP; calcitonin gelle-rela-
ted peptide; capítulo 17), vasodilatador muy potente. Pud ieran
participar la sustancia P y la neurocinina A. Al parecer el signo
común de los modelos de migraña en animales y fragmentos
de biopsia de sujetos migrañosos es la extravasación de plasma
y proteínas plasm¡iticas al interio r del espacio perivascular. y
probablemente constitu}'3 el efecto de los neuropéptidos en los
vasos. Ladistensión mecánica causada por dicho edema perivas-
cular puede ser la causa inmediata de activación de las termina-
ciones nerviosas del dolor en la duramadre. El comienw de la
cefalea a veces se acompaña de un incremento extraordinario en
la am plitud de las pulsaciones de la arteria temporal, y el alivio
del dolor por medio de tratamiento eficaz en ocasiones se asocia
con dism inución de ¡as pulsaciones mencionadas.
No se conocen en detalJe los mecanismos de acción de fár-
macos antim igrai'losos, y ello se debe en parte a que son muy
variados los grupos y las acciones de medicamentos. Además de
los triptanos, comprenden alcaloides del corncwclo, analgési-
cos antiinflmnatorios no estero id eos, bloqueadores de adreno-
reccpton.·s ~ y también de conductos del calcio, anlidep resorcs
triciclicos)' $$Rl}' algunos anticonvu lsivos. AlÍn más, algunos
de los gru pos de ffit."dicalllentos son eficaces sóln par.l profilaxis
}' no para combati r el ataque agudu.
Se han planteado dos hipótesis primarias pllnl explicar la ae
ción de I n.~ fármacos comentados. En primer IU,ll;ur, lo~ triplanos,
loS alcaloides del corn e;>:\lelCl y ICls antidepresort:s PU¡;UC Il alli-
var los receptores 5-HT ll)!1¡j en las term ¡nJc¡on e~ presinápticas
d<!lnervio trigémino para inhibir la liberación ~le }k'ptilios va -
sodilatadores, y los agentes an ticonvulsivos put:den suprilllir el
desencadenamiento excesivo de impulsos de dicha.~ Terminacio-
nes nerviosas. En segundo lugar, la.~ at.:t.:io!les vasoco n s t rictoru~
de los agonistas dt: 5-HT directos (triptanos y come7.llelo) pueden
evitar la va~odi lalación y la distensión de las termi n ~lcio nts de l
dolor. Es posible que ambos mecanismos contribuYll1l a tal ae
clón, en el caso de al guno~ fármacos . En la actualidad el suma-
Iriptan y sus congcnercs son prod uctos de primer.lllnt..l contra
los ataque~ agudos e intensos de lIIigraila. en llludlOS enfermns
(6g. 16-3). Sin <!mbargo, es mejor no utilizarlos en individuos que
se encuentran en riesgo de Il'l(MTrar arteriopatfa corUllaria. P<lH\
controlar el dolor de la m igral'a Stlelen ser útil es los analgésicos
con acción antiínflamatoria como el ácido acctll salldlico y el
ibuprofeno. En raras ocasioues, como en ':;1..~0~ resistentes al tra-
tamien tn, son neccsarios opioidcs parenterales. En in d ivid uo.~
con náuseas yv6mitos muy inlensos pudiera ser út il la lIletod o-
pramida pa rent<!raL
Se ha observado que el propranolol, la amilriplilina y algunos
antagonistas dc conductos del calcio, ~on eficaces en la profi1axi~
de la migrai'ta en algunos mfcrmos y no tiellel' 11tillii.,d en el tra-
tamiento de la migraña aguda. También se ha ob~rvado que el
ácido valproico yel topiramato (anticonvulsivos) ("'''p. 2'1). IlIUes-
tran eficacia proftláctica satisfuctoria en muchos pacientes con
migraña. La flunari zina, un antagonista de conductos del calcio
que se UtUi1.a. en Europa, según algunos señalamientos de estudios
en seres humanos. disminuye de manera eficaz la intensidad del
ataque agudo y evita sus repeticiones. El verapamil al parecer po-
see eficacia pequeii.a como profiláctico contra la migraii.a.
El sumatriptan y los demás triptanos son agonistas selectivos
de receptores S-HT 1D y S-HT 18; es posible identificar la semcjanza
 ~
•
284 SECCiÓN IV Fármacos eOll acciones import antes en el músculo liso

Síndrome de serotonína y cuadros similares

El exceso de serotonina en las sinapsis causa un síndrome grave
que puede ser letal y se diagnostica por el antecedente de admi-
nistración de un serotoninérgico pocas semanas antes. y por los
signos físicos (cuadro 16-4). Posee algunas características comunes
con el síndrome neuroléptico maligno (NMS; nellfoleptic malignallt
syndrome) y la hipertermia maligna (MH; malignanr hipenhermia),
pero son muy diferentes su fisiología y tratamiento.
Como lo sugieren los fá rmacos que Jo desencadenan, el slnd ro-
me en cuestión surge cuando una sobredosis de un solo fármaco
o el empleo concomitante de varios culmina e n actividad seroto-
ninérgica excesiva e n el sistema ne rv ioso centra l, Es predeci ble y
no idiosincrtlsico. pero con frecuencia se diagnostica n de manera
errónea formas menos intensas. En modelos anima les de experi-
mentaciÓn es posible revertir muchos de los sig nos del slndrome
con administración de antagonistas de S-HTi sin embargo, tam-
bien pudieran participar otro s receptores de 5-HT. El dantroleno
no es ú ti l, a diferencia de su utilidad para tra tar MH. NMS es ¡dio-
sincrático y no predecible y al parecer se vincula con hipe rsensibi-
lidad a los efectos de antipsic6ticos que bloquean D~ inductores
de parkinsonismo, en algunos ind ividuos. MH se relaciona con un
d efecto genético en los co nducto s de calcio RyR l del retlculo sar-
coplásmico de músculo estriado, lo cual permite la liberación no
contro lada de ca lcio a partir de SR cuando se administran f~rma­
cos desencadenantes (cap. 27).

de la esLr ucLur,¡ lit' lu~ tripta nos co n la del núcleo 5-1-IT, e n el
esquema qu t' 1Se muestnl. Los tipos de receptu res mencionados
.~e de tectan en \'3 S05 cerebrales)' meningeos y t'n dios median su
con~tricdón . '1'ambien est<i n presentes en neuronas }' probable-
menLe ach.ian como receptores inhibitorios presinápti cos.
C / CH:¡
CH, NH SO~_ CH;?Új
I \': H2 - CH2 - N ' CH3
" -
Sumltrlptán
Todos los J.gonistns de 5- HT¡ dd tipo de los triptan l)~ Cl)n tra
1,\ mi gr·'l!la tienen la Illi ~ rna cHcilcia o incluso mayor que la de
ntrns fúm¡¡cos pllm cmpko illllleuiuto. como los alcaloides del
cornezuelo, en presentacio nes pa renterales, orales y rectales.
fa rmacocinétic.'1 de los triptanos difiere notablemente y se se:'
en el cuadro 16-5. Muchos efectos adversos son leves e incluy
disestesias (hormigueo, calor y otras), mareos, debilidad rn USCII
lar, dolor cervi cal y en el caso de la presentació n parenteral
sumatriptán, rt!'ucciones en el sitio de la inyección. En 1 a
de los pacientes hay molestias retroesternales y se ha señalad
Jolo r de ese tipo, probablemente porque los fár macos puede!
causar vasoespasmo coronario. Por tal razón, están cont rain'
cados en sujetos con arterio patia coronar ia y en individuos,
angina. O t •.1 desventaja es el hecho de que los efectos de
d uran menos que lo que la cefalea (en particular de almo trip·
su mat riptán, rizatri pta n )' 7..olmi triptán, cuadro 16-5). Ca:
cunsecuencia, en ocasio nes son neasa rias varias dosis du raaa.
un ataque duradero de migrarla, y sus efectos adversos limitan
dosis m áxima segma diaria. Además. los productos en cues· ·
son caros. El naratriptán y el eletriptán están contrain dicados
individllos con deficiencia hepática o renal grave o síndrOme!
vascu]¡¡rcs perifé ricos; el frovatriptán no está indicado en pe
nas con vasc ulo pa tía periférica y tampoco lo está el zolmitripl
e n individuos co n el s'nd rome de W olff- Parkinson- White.

100 l··························· ......................... .. ........................................ Otros agonistas serotonínicos

Dulur Náusea Fotofobia de empleo clínico
80 pa:,!.i~~.~.~.~~ .. ...p..~~!~!~.~ .t.e... .......................
~ La cisaprid a, agonista de 5- HT 4 , se utilizó par:l tratar el refl
E
w
'0 gastroesofágico )' tr:lstornos de motilidad. Por sus efectos tám.
~ 60 ..... .................. cos, en la actualidad en Estados Unidos sólo se le distribuye pan:
n• fines humanitarios. El tegaserod, agonista parcial de 5 - H T~.
.~ utiliza en el síndrome de colon irritable con estreñ imiento.
•~ <o ..... ............. ......
datos de estos fármacos se expo nen en el capítulo 62.
Entre los fárma cos de mayor uso para tratar la depre
~
20 ...... ......... .....- • }< y cuadros simila res están los compuestos co mo la fl uoxetina
o tros SSRI que modula n la tra nsmisió n seroto ninérgica al bL
quear la rcraptació n del transmisor. Los fárm acos se expo~
O
p S P S P S en el capítulo 30.
Tratamiento (P '" placebo. S '" sumatriptán)

FIGURA' 6 -3 Efectos del sumatrlpt~n (734 pacie ntes) o el placebo
(370 pacie nte~) en sínto mas de mtgraña aguda 60 min después de la
inyecc.ión de 6 mg por lIia sulxut.!lnea. Todas las dife renc ias entre el
pl,>¡cebo y pi <,umalriptán tUllieron significación estildlstlca. tCQn iOutOl'in""
ÓQn d e C,dy RK y 'Qt~ Tre~!mt!rn uf acu!p m!g",11\!' wlth suIxUIJI'II'OU' 'umatrlpra....
JAMA 1991;26S:l831.)
ANTAGONISTAS DE SEROTONINA
Las acdones de la sero tonina, a semejanza de las de histam;
se pueden antagoniza r en varias formas. El antagonismo es
talmente deseable en pacientes poco comunes que tiene n twma
carcinoide, y ta mbién pudiera ser útil en otros t'dstornos .
 CAPíTULO 16 Histamina, serotonilla y akaloides dd cornezuelo
CUADRO 16-5 Fa rma coci nética de los triptanos
Ti empo que media hasta el
Fa rmaco Vías comie nzo de acción (ho ras)
Al motriptán Oral 1.6
Eletriptán Oral 1 20-40
Fro~at¡iptán Oral 3 2.5
Naratr iptán Oral 1 1·2.5
Riza t riptán Oral 1-2.5
Su m atriptán Oral, nasal y subcutánea 1.5 (0.2 por vla subcutánea)
Zoim itriptán Ora l, nasa l 1.5-3
Como se mencionó antes, la síntesis de serotonina puede
inh ibirse por p -clorofenilalanin a y por p -c1oroanfetaminn. Sin
embargo, los dos agentes son demasiado tóxicos para uso ge-
neral. El almacenamien to de la serotonina se puede inhibir con
reserpina, pero su empleo en e! carcinoide es prácticamente
imposible, por los efectos simpa ticolíticos de tal producto (cap.
11) y las concentraciones altas de serotonina circulante que son
consecuencia de su liberación. Por tales razones, el bloqueo de
receptores constituye la estrategia terapéutica más importante
en situaciones de exceso de serotonina.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
DE SEROTONINA
~I uy diversos fármacos que actúan en otros receptores (como
serían los adrenorreceptores a , y los receptores histamínicos
HI) también bloquean los receptores serotonínicos. La fen oxi-
benzamina (cap. 10) produce bloqueo perdurable al Ilivel de los
receptores S-HI lo Además, los alcaloídes del cornezuelo (ex-
puestos en el último aparlado de este capítulo), son agonistas
parciales al nivel de los receptores de serotonina.
La cipr oheptadina se asemeja a los antihístamínicos fenotia-
zínicos en su estructura química y posee notable efecto de anta-
gonista del receptor H 1 Ytambién de antagonista de 5-HI z. Las
acciones de dicho fármaco se pueden anticipar a partir de sus
afmidades por receptores histamínicos HI y de 5-H'I'. Evita los
efectos de ambas aminas al nivel de! músculo liso, pero no actúa
en la secreción estomacal estimulada por la histamina. También
muestra notables efectos antimuscarínkos y causa sedación.
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO
Los alcalo ides de esta categoría son producidos por Clllviceps
purpurea , hongo que ataca hierbas y granos y en particular el
centeno almacenado en un medio húmedo o apiií.ado. El hongo
sintetiza histamina, acetilcolina, tiramina y otros productos bio-
lógicamente activos, además de los peculiares alcaloides que lle-
van su nombre. Los alcaloides modifican los adrenorreceptores
a, los receptores dopamínicos, los receptores de S-HT y quizá
otros tipos de tales estructuras. Los hongos que parasitan otras
plantas he rbáceas generan alcaloides similares.
285
Dosis única {m!J} Dosis má xima al dla (mg) Vida media {horll~l
6.25-125 15 3.3
80 ,
7.5 27
5 5.5
5-10 30 1
25-100 (oral) 100 2
1.25·2.5 10 2.'
Las aplicaciolles clínicas principales de la ciproheptadina in-
cluyen el tratamiento de manifestaciones del tumor careinoide en
músculo liso y la urticaria criúgena. La dosis usual en adultos es de
12 a 16 mgldía divididos en tres o cuatro dosis. Tiene lllgllntllltih-
dad en el síndrome por serotollllHl, I.ll'ro tUlte el hecho de que sólo
está disponibl<:' en comprimidos, se debe triturar la ciproheptadim\
y administrarla en una sonda gástrica en personas inconscientes.
La ketallserina (fig. 16-2) es un antagonista de los receptores
5- HT, en músculo liso y otros tej idos, y posee actividad antago-
nista mínima o nula en otros receptores 5- HT () H,. Sin emb;1f-
go, el fármaco comentado bloq uea potell temente l o~ adreno
receptores a l en vasos. Elmcdicameuto es lln tllltagonisla de
los receptores 5- HT.1 en plaquetas y de la agregación plaquetaria
estimulada por la serotonina. El mecanismo que interviene en
la acción hipotensora de la ketanserina probablemente abarca el
bloqueo de adrenorreceptores a l en mayor grado que el antago -
nismo de! receptor 5-HT;> . En Europa se dispone de la kentanse-
fina para tratar la hipertensión y cuadros vasoespásticos. pero 511
uso !la se ha aprobado C!l Eslados Unidos.
La r itanserina, orro antagonista de 5-HT 7 , tiene poca o nin -
guna acción bloqueadora a . Se ha señalado qu~ modifi ca ~ l ti ~m
po de hemorragia y aminora la formación de tromboxulIo, q lliLi:Í
al alterar la función plaquetaria.
El ondansetrón es el prototlpico antagonista de 5-HT3" Él Ysus
análogos asumen gran importancia pa ra evitar la náusea y vómito
que surgen con operaciones y con quimiMer<1.péutko" <111tineoplá-
sicos. Sus característica., se exponen en el capitulo 62.
Después de considerar los efectos diversos atribuidos a la seroto-
nina y la naturalC'.l<\ heterogénea de los receptores de 5-HT podrían
ser clínicamente útiles otros antagunistas ~¡;J¡; c t ivus de 5-HT.
Desde hace mas de 2 000 aiios se reconocieron los trastornos
característicos que surgen en epidemias de intoxicación por cor-
nezuelo (ergotismo), por ingestión accidental de sus alcaloides.
Los efectos más impresionantes de la intoxicación son la de-
menc ia con alucinaciones floridas ; el vasoespasmo duradero que
puede culminar en gangrena, y la estimulación del músculo liso
del útero, la cual en el embarazo puede ocasionar aborto. Desde
la época medieval se dio el nombre de fu ego de San Antonio al
ergotismo, pues se recurría a dicho santo para disminuir e! dolor
 ""
286 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso

ardoroso de la isquemia vasoespástica. En la época actual se ha

Ergotismo: flagelo aún vivo
Como se seña la en el te;o;to, de manera esporádica ~ n
antiguas y en la Edad Media surgieron epidemias de ergotis-
mo o intoxic<'Icl6n por granos contaminados con cornezuelo
de centeno. Es fa eil imllglnar el caos social que originaron el
dolor intenso, la gangrena, las alucinaciones, las convulsio-
nes y 10$ abonos, q ue su rg ieron en forma simultánea en t o-
dos los miembros de una com unidad, en la cual todos o casi
todos creflln en la b rUjería, la posesión demonIaca y castigos
sobrenaturales en los seres humanos por sus pecados. Las
creen cias mencionadas son poco comunes en muchas cu ltu -
ras actuales, pero el egotismo no ha d esaparecido. Una de-
mostración convincente surg ió en la pequeña ald ea francesa
de POn t-$aint-Espirit en 1951, situación descrita en el Br/(/sh
Medical Joumal en ese año (Gabbai et al., 1951 ) Yen u na narra·
ción en un libIO (Fuller, 1968). Algunos cientos de individuos
sufrieron síntomas, alucinaciones, convulsiones e Isquemia (y
algunos fallecieron) después de consumir pan hecho con ha·
rina contaminada. Se han producido ca sos similares en fecha
más reciente en situacion es en que la pobreza, el hambre o
la incompetencia cu lminaron en el con sumo de granos con -
taminados. Los efecto s tóxi cos d el corn ezuelo causa d os por
la automedlca clón excesiva con preparados farmacéuticos d e
ese tipo, se hiJn señalado ocasionalmente.
identificado epidemias esporádicas (consúltese el recuadro: ETgIo
tismo: flagelo aún vivo) y ello obliga a la supervisión ininterrum
~poca s pida de todos los granos que sirven de alintento. Es frec ue nte
aparición del problema en animales de pasloreo de muchas zo ~
porque los hongos pueden proliferar en la hierba que consumea
Ademá!'. de los efectos comentados, los alcaloides del CO I""IK'"
' zuelo causan otros trastornos en el sistema nervioso centIllo
y m nas periféricas. El análisis detallado de estructura/actividad.
las modificaciones semisintéticas adecuadas perm iten obte~
diversos agentes de interés farmacológico.
FARMACOLOGIA BAslCA DE ALCALOIDES
DEL CORNEZUELO
Aspectos químicos y farmacocinétíca
Se pueden identificar dos grandes familias de co mpuestos
incorporan el núcleo de ergolina tetradcl ico: los alcaloides aIDl
nicos y los alcaloides pepticos (cuadro 16-6). Los dos grupos '
du >'en productos de importancia terapéutica y toxicológica.
Los alcaloides del cornezuelo se absorben en fOfma \'ari:
en el tubo digestivo. La dosis de ergotam ina ingerida es 10 W(I!I
mayor que la que se aplica por vla intramuscular, pero la rapi,

CUADRO 16· 6 Principales derivados ergolinlcos (alcaloides del cornezuelo de centeno)

AlcalOides aminlC05 Alca loides péptidos

's

H
0 yY
11 R'
C-NH2 ~-""""
O
N

l'
OJ-N~O
N...... H R'
CH3 5

AI - N
,

R, R, R, ,
R' ,
R'

>
6-metilergolina - H - H
Er9otamil'la' -H - CH)
A..ido h~tJgico - 11 - COOH - CH,-<
Di['tilamida del - H o
ácido li'>érg lco 11 (l-ergocriptioa - H - CH{CH Y1 - CH 2- CH{CH Yl
(lSD) - C - N{CH 2- CH1I1

E.gonovll'la - H o CH,oH I 6romocriptin¡ - s, - CH{CH¡h -CH1- CH(CHJ 1l

(ergometrin¡) 11 I
- C - NHCHCH,

'la d¡l1¡drohergotamlna no p05ee el doble enlace de los Gubono$ <) y 10.


CUADRO 16-7 Efectos de los alcaloides del cornezue lo en diversos re<:eptores'
Alc~Joide del cornezuelo Adrenorreceptor o.
Bromocrlptina
&gonovina +++
&gotamina - - (PAI
OietUamlda del ácido O H+
!isérgico (LSD¡
Metisergida + /0
loJ efectol 8gon ilta, e'tán ind i(~do~ por +; 10$ anlagon ina, por-, la ~u,e n c I 8 ~ ef~lo por Cl.l8 ~flnld "d 'elat iva po' el 'ecepto' 1,1 :.cIk.o IJ ~ I número de
..,Ina pa ,cial lpue<le n d etect"r~ ambos efe<:to$ a!iooista y an t.goni,ta) . SNC .. ~iltem~ '"'..... iolo (enlr. l.
de absorción y las concentraciones sanguíneas máximas después de
Lt ingeslión del fármaco se pueden mejonlr con el consumo
de cafeína (véase más adelante). Los alcaloides amínicos lam -
bien se absorben en el recto y el vestíbulo bucal y después de
b aplicación por aerosol en inhalador. En términos generales, la
absorción después de inyección in tramuscular es lenLa pero fi,\ -
ble. La bromocriptina y la carbegolina se absorben de mancra
satisfacto ria en el tubo digestivo.
Ll¡s alcaloides del cornezuelo se metabolizan de manera c)( -
tensa en el organismo. Los metabolitos primarios son hidroxila-
dos en el anillo A y los alcaloides péptidos son modificados cn
la fracción péptida .
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
Los alcaloides del cornezuelo actúan en receptores de diversos ti-
pos, Como lo indican los perfiles de color cn el cuadro 16-6, cnl..
estructura del cornezuelo se detectan los núcleos de catecolami-
nas (fenilctilamina, conjunto izquierdo)}' 5-HT (indol, C0I1jUlltO
derecho). Los efectos incluyen acciones agonista, agonista parcial
y antagonista al nivel de los adrenorreceptores a y los reccptores
serotonínicos (en particular 5- HT I " y 5-H1'lI.l; en menor grado,
5- HT 2 Y5-HT J ), Yacciones agonistas y agonistas parciales en
los receptores dopamínicos del sistema nervioso central (cuadro
16- 7). Además, algunos miembros de la fam ilia del cornezue-
lo poseen notable afinidad por receptores presinápticos, en tan to
que otros muestran mayor selectividad por los que están después
de la unión (posunionales) . Se advierte un potente efecto estimu-
lante en el útero, que al parecer guarda un vínculo íntimo con
los efectos agonistas o agonistas parciales al nivel de los recepto-
res 5-1-iT2. Las variaciones estructurales intensifican la selectivi-
dad de algunos miembros de la famil ia por tipos específicos de
receptores.
B. Efectos en órganos y sistemas
1. Sistema nervioso central. Como lo indican las descrip-
ciones tradicionales del ergotismo, algunos de los alcaloides
nat urales son alucinógenos potentes. La dietilamida del ácido
n
lisérgico (LSD; Iysergic acid diethylalllide o "ácido es un com-
puesto sintético del cornezuelo que demuestra nítidamente tal
acción. El fármaco se utilizó en el laboratorio como antagonista
periférico potente de 5-HTl' pero pruebas de peso sugieren que
CAPfTUW 16 Histamina, serolOllllla y al.:aloid~ del corncluclo 2B7
fleceptor de ~e rotonina ESlimulaclón d.1 músculo
Receptor de dopamina (S-HT 2) liso en utero
+ + .... O
-(PA) + ++
O +(PA) H+
+
++ enSNC
+/0 - -- /PA) + /0
+ o ,igno, - , PA ,ignilic~
sus efectos en el comportamiento son mediados por IQ~ t:lt:c:to.~
agonistru al nivel de los receptores de 5-11'1'2 que están anlo:s u
después de la sinapsis (preuniona1cs o posunionales) e11 d Slste
ma nervioso cemral. A p"sar dI;' investiguciulIl;'!; alllplias, lIú S~
ha identificado alguna utilidud d ínica de los efectos de la !'I ietll-
amida del áódo Iisergico en el sisLema llt'.rvioso central. El abuso
de dicho producto ha p¡lsaJo por etapas de l.':Íervescencla y de
rervescencia, pero allll es ilmplio (~e expone en el capitulo 32) .
Los recepto res dopilminicos en el sistema nervioso cenlral
int('rvienen de manen! importante en el control motor extrapi-
ramidal y en la regulación de la l ib~ración de prolactina por la
hipófisis. En el capítulo 28 s~' Cxpoll(,lllas <!c..::tones tie b hromo-
crlpUna, ergolina péplida ~'Il d sistema extrapiramidal. De 1m
derivados del cornezuelo disponibles en el comercio, lu brú-
mocriptilla, la cabergolina y la pergolida son los que muestran
mayor seleclividad pur lus n:ccpLores dopamínicos en la hipMl -
siso ~:stos suprimen de manera directa la secrecióll de pruludiull
de los pituicitos, al activar los receptures dopaminicos regnlMio.
res (cap. 37) . Establ ecen competencia por la unión (':u1l tule) si-
tios, con la propia dop.'lmln.'l y con otros agonistas doparnlnicos
como la apomorfina .
2. Músculo liso vascular. lAI acci<;1I de los akaloidí.'s dd cor-
nezuelo en el músculo liso vascular depende del fármaco, (le la
especie y de cada tipo de vaso, y por d Io sólo se pueden hncer
pocas generalizaciones. En los sr:res humanos, la ergotamin:l y
compuestos similarC'S contraen cllsi ludo!; los vaws, si se USan
en concentraciones nu nomolares (frg. 16-4), El v:J.~eRp:J.smo es
duradero; dicha respuesta puede ser bloqueada en forma parcial
por los agentes corrientes de bloqueo a. Sin embargo. el efecto
de la ergotam ina tamhién abarca la llamada "inversión de adre-
nalina" (cap. 10) Yel Moqueo de la respuesta a oLros agonistas 0..
Este doble efecto refleja la acción agonisla parcial <.ld [¡inlliU:o
(cuadro 16-7). La ergotamina se disocia con gnm lentitud dd
receptor n, razón por la cual sus electos agonista y antagollista
duran largo tiempo, en ese receptor. El efecto en los adrennrre-
ceptores 13 es mínimo o nulo.
Gran parte de la vasoconslricción causada por los alcaloides
del cornezuelo se puede atribuir a los efectos agonistas parcia-
les al nivel de los adrenorreceplores a, pero una parte podría ser
consecuencia de los efeclos al nivel de los receptores de 5-HT.
) En los receptores 5-HT1 en vasos se manifiestan los agonistas
parciales de ergotamina, ergonovina y metisergida. La acción
antimigrañosa especifica e intensa de los derivados del corne-
zuelo, según se pensó originalmente, provenia de su acción en
288 SECCiÓN IV Fármacos con acciones im port antes en el músculo liso

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~
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MS
~
O
~ -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4
Concentración (lag M)

FIGURA 16-4 Efectos de derivados del cornezuelo en la contraccl6n de segmentos aislados de tiras del tronco basilar de seres humanosextra m
du rante cirugia. Todos los derivildos del corn ezuelo son agon istas parciales y todos son más potentes que los agonistas completos, noradrenalina
sero toni na_ DH!; dihidrocrgotamina; ERG, ergotamina; 5-HT, serotonina; MS. metisergida; MT, metilergometrina; NE, noradrenalina, (Con ~urorlud6n
Mall<,:.·srnw<':lnltz~r E. En, S ·Hydl'O.o/ll)'Pr"ml~t Aokdlanisml in Pnmory tkodachts. OIHOO J. S.lXefla PR ledirorsl. RaV1!l1 Press. 1992.)

los receptores serolollíllicos de vasos. No obstante, las hipóLesis FARMACOLOGIA CLINICA

,Klu¡¡l!:) u!::)l¡¡c¡¡n:)u ¡¡cdón en los receptores de 5-HT de neuro-
nas prcsinápticas.
Después de una sobredosis (on ergotamilla y fármacos simi-
lares. d vasoespasmo es intenso y duradero (consú[tese Efectos
lóxicos y co ntrai nd icaciones, má... adelante); tal trastorno no
puede revertirse fúcilmente con los antagonistas n, con los anla-
gonistas de serolonina ni con combinaciones de ambos.
Entre los alcaloides del corne7.uelo, un rasgo típico de la er-
gotamina. es su espo!ctro do! acci6n vasocons1rictora potente. La
hidrogen<1ción de los alcaloides mencionados en las posiciolll:S 9
y I() (c\1¡¡d ro 16-6) gcnerfl ckrivudos ¿ihidro quc tiencn menores
efectos ago llistas parciales de serotonina y mayorés acciones de
bloqu~o sel~( tiYO d~ r ec~pt o r es (1.,.
3. Músculo liso en útero. la acción estim ulante de [os alea-
loirles del cornezuelo en elúteJ'O, al igual que en músculo liso
\-ascular, al pa r~cer es una combinación de efectos agon ista Ct.
serotoninico y de otra Indole. Ad e nl.i~, la sensibilidad de[ tÍtero a
lu ~ l{ccto ~ estimulalltl.'S del corne:wdo auml:nta de manera im-
presionanl!: dun1ll1!: el emburazo, quizá por el predominio cada
V~1. ll1<1yor ele receptorl's a l al evolucionar la gestación. Como
consecuencia., el útero en el té rmino del emhara~.O es m6s sensi-
ble al cornezuelo que en 1m comienws de tal etapa, y mas sensible
que el órgano sin embarazo.
fu dosis muy pt'(.Iuf:ñu~, los prf:parados del cornezuelo des-
~l1 c.,dl" n<1 n cOlltr.lcciones )' relajaciones rítmicas dd útero. En
concemraciones mayores inductn contractura potente}' du -
radera. la ergonovina es más selectiva que otros alcaloides del
corne'wdo pam actuar en el útero y es el agente mas Indicado
para apl iraciolles ob~l~l ricus dI:! estos fármacos.
4, Otros órganos con músculo liso. En muchos enfermos los
ukaloieles del com ",,,¡d o casi no ejercen efectos importantes (o
no los ejer(cn) l ' ll músculo liso dI:! bronquios o vias urinarias.
Por otra parte, son muy sensibles a ellos el tubo digestivo. En
"Igunos pacientes, incluso dosis pequeñas pueden inducir náu-
seas, \'Ómitos y diarrea. TDI efecto es congruente con la acción ('n
el centro emético del sistema nervioso central yen los receptores
Sl'rotonínicos del tubo d igestivo.
DE LOS ALCALOIDES DEL CORNEZUELO
Usos clinicos
A pesar de sus efectos tóxicos significativos, los alcaloides
cornezuelo aún se utilizan en forma ampüa en individuos
migraña o disfunción hipofisaria y a veces inmediatamente
pues del parto.
A.Migraña
Los derivados del co rnezuelo son muy especificas contra el
lor de la migraña; no producen analges ia en otros cuadros.
fármacos de triplano que se revisaron son los preferidos
muchos clínicos y pacientes, pero el tratamiento tradicional
ergotamina también puede ser efica z si se utiliza durante el
d romo de un ataque; si se retrasa su uso se torna cada vez m
efi ca1~ El tartrato de ergotamina se d istribuye en presentad
oral, sublingual, de supositorio y para inhalador. Se le com
a menudo con cafeína (100 mg de cafeína por cada miligramo
tartrato de ergotamina), para facilitar la absorci ón del alcalo!
la vasoconstricción inducida por ergotamina dura 10",,;::-
tiempo y es acumulativa si se administra repetidas veces el ¡m:,
dkamento, como ocurre en los ataques intensos de migraña.
tal razón se debe infor mar cuidadosamente al paciente de o
no reciba más de 6 mg del preparado ingerible, en cada ataque.
exceda de 10 mg por semana. En el caso de ataques muy inte'
se pueden apüca r por vía endovenosa o intramuscularO.25 a- ~
mg del tartrato mencionado. Muchos cl ín icos prefieren t
la migraña resistente con dihidroergotamina a razón de 0.5.1.
mg por via endovenosa. Tambien es eficaz la didroergot a ~
intranasal. La mctisergida, utilizada en el pasado para la pr_
la.-tis de la migraña, se retiró del mercado por sus efectos tó
(véase más adelante).
B. Hiperprolactinemia
Las concentraciones séticas mayores de la prolactina, hOflDOlll
adenohipoflsaria, surgen con los tumores secretores de & .
 CAPfT ULO 16 Hisllllllina, semtonill:l y a1calllideli dd cornezuelo
t.mdula y también con el uso de antagonistas dopaminicos de
.. n central, en particular los fármacos antipsicóticos que blo-
_..:.eaJ\ Dr La hiperprolactinemia, por efectos de retroalimenta-
_. "Il negativos, se acompaña de amenorrea e infecundidad de
.meres, y de galactorrea en personas de ambos sexos.
La b romocriptina es muy eficaz para disminuir las concen-
tnriones altas de prolactina que son consecuencia de tumores
'IIpOfisarios, y en algun os casos se ha vinculado con regresión del
lImI.or. La dosis usual de dicho fár maco es de 2.5 mg dos a tres
~ al día. La cabergolina tiene propiedades similares pero es
.as potente. También se utiliza la bromocriptina en las mismas
- para suprimir la lactancia fisiológica. Sin embargo, con el
aso duradero de bromocriplina o pergolida se han señalado efec-
tóxicos graves en el aparato cardiovascular después del parla,
món por la cual no se les emplea para tal indicación (cap. 37).
c.. Hemo rragia pospa rto
El utero al té rmino de la gestación es muy sensible a la acción
estim ulante del cornezuelo e incluso dosis moderadas generan
espasmo duradero}' potente de tal ó rgano muscular, lotalml'nte
4i.ferente del parto natural. Por tal razón, los derivados d ~1 cor-
arzuelo se utilizan sólo para el control de la hl'IllOrragia uterina
w día y nunca se administran antes del parto. La oxitocina es el
.-gente preferido para controlar la hemorrngia pos parto, pero si
es ineficaz, cabe probar 0.2 mg de maleato de ergonovina por vla
Illtramuscular. Por lo comun es eficaz en término de 1 aS mi n
... menos tóxico que otros de rivados del cornezuelo, para dicha
;aplicación. Se aplica al momento del nacimiento de la placen !.. O
mmediatamente después si la hemorragia es profusa.
D_Diagnóstico de la angina variante
La ergonovina por vía endovenosa causa vasoconstricción inme-
diata dura nte la angiografla coronaria para diagnosticar angina
variante, si existen segmentos reactivos de las coronarias.
E, Insuficiencia cerebral senil
La dihidroergotoxina , una mezcla de dihidro-u-ergocriplin:"l y
tres alcaloides similares péptidos dihidrogenados del cornezue-
kI (mesilatos de ergolo ide), durante anos han sido preconizados
para el alivio de los efectos de la senilidad y en fe cha más re-
ciente para tratamiento d~ la cnfl'rmedad de A.1zh eimer. No hay
pruebas útiles de que con ellos se obtenga beneficio imporlant·e.
289
Efectos tóxicos y contraindicaciones
Los efectos tóxicos más frecuentes de los (lerivnul1s dd oome-
zuelo son alteraciones gastroi ntest inales, que incluyen diarrea,
náuseas)' vómitos. Tn l ervien~ ~ n tal situació n la aclivad ón del
centro emeT6geno del bulbo}' de los r«eptores de serolonina en
el tubo digestivo. Los ataqul's de migraila suden >lcompaflarse
de los s[nto nHls mencionados, antes de comenzar el tratumiento,
y por esa razó n los efectos adversos n\r~ vel COIlSLi tuyen (o ntr;\-
indicaciones para usar los d .. ,.¡vll<los del cornezuelo.
El {'(l'eto tóxico más pd;gro.~ de la dosis excesiva df.' f¡¡rllla
cos como la ergotamina y la crgonovinll es el v:lsnespasrno dura-
dero; este signo de estimuladón de musculo liso vascular puede
culminar en gnllgnma y obligar a am putación. Se han scfmlwJu
cusos de infarto de inteSTin o en d()Jlde también es Ilecesarifl b
ablaci6n. El vasoespasmo periférico causado por J criv;ldos. del
cornezuelo es resistente a la acdóll JI.' muchos vasodibT,\dores,
pero se han obtenido buenos resultndos en algunos casos ,on la
administ ración de grandes dosis de nltroprusi:lto o llitroglice.·i-
na en goteo endovascular.
La admini~tmción de 1:1 melisergida. por largo tiempo se
vinculó con la prolifemcic.n de tej ido conj untivo ~n d c~pa ­
cío reLroperitoneal, cavidad pleura l y tejido cndocdH1ico. T..o~
cambios surgieron en forma insidiosa en cueslión dl' meses r
asumieron el tipo inicial de h idrollcfrosis (por obst rucción de
los uréteres) o soplos card iacos (por distorsión de las válvu las
cardiacas). En algu nos casos, el dailo valvular obligó tl su sus-
tit ución quirllrgica. Como consecuencia, el fármaco se retiró
del comercio estadounidense. Cambios fihrMico s similun:s hall
sido consecuencia del U50 de los ¡¡gon istas de 5-HT a largu vla-
zo, pre coni7~1d o en épocas pasauas pan! <ldelgtl7.iH (fen fl urami-
na, desfenfl uramina).
Otros efectos tóxicos de lus a1culo idl'S del co.·ne7.uelo incluyen
somnolencia y en caso de la metiscrgida, situaciu nes ocusiOll<lles
de estimulación del sistema nervioS{) central y alucinaciones. Dc
hecho, entre miembros de la ~clllt\1rtl de las drogas" a veces:>e
utilizó a b m <!ti~ergida como sustitutu de la LSD.
Las con traindicaciones para uli]¡z¡¡c los; derivad{1~ del co rne-
zuelo incluyen enfermedades vasculares obstructívas y colage-
nopatías.
No existen pruebas de que d uso co rriente de ergoTam ina
contra migrañns SCl' peligrnso en embarazadas. Sin embargo,
muchos clínicos aconsejan cu utela }' restringir el empleo de di·
chos derivados en ellas.
290 SECCIÓN IV fármacos con ¡¡ccion~s importa nlc~ en el muscuJo liso

RESUMEN Fármacos con acciones en los receptores de histamina y serotoniria; alcaloides del cornezuelo

ANTl HISTAMINICOS CON A<C10N EN El RECEPTO R H,

Pr imer~ 'iener~dÓ!l:

• Difenhidramina Anl "gonlsmo competitivo a Disminuye o evita los IgE media las alergias Vías oral y p<lrenteral. duración
nivel de los rffeptores H, efectos histaminicos en p<lnlcular en de acción 4 a 6 h . Efectos tóxicos;
en músculo liso. en la rinitis alérgica sed ación cu ando se I,ltilita en
cé lulas I n m l,lni t ~ri¡¡s · primaveral y la la rin itis alérgica primaveral: en
también ant agon iz~ los unicari a · empleo sín t oma s de bl oqueo musca rlnlco
rece ptores muscarlnlcos moderado como y en hipotensión onostátlca ·
y los "d renoceptores a sedante. antiemético Inremaiones: sedación aditiva
• fuenemente sedante y contra la clnetosls junto con otros sedantes,lncluido
el alcohol · inhibición moderada de
CYP2D6; puede prolongar la acción
de algunos bloqueadores jl
Sev... nd~ g ene r.ciÓ!l:
• (elirizina Antagonismo competitivo Disminuye o evita los IgE media alergias, Vía oral · duración de iKclón 12-24 h
al nivel de los receptores H, efectos hlstamlnlcos en en p<lnicular la rinitis - Efectos tóxicos: con dosis e~cesivas.
musculo liso y en células alérgica primaveral y sedación y arritmias· Imeracclones:
inmunitarias la unlcarl a mlnimas
- Otros antagon istas d! recep for H, de la primera generación: la ciorfeniramina es (In antagonista de esta categoría COI1 menor efecro sedantey efectos escaSIX
en el ~ i5t!!ffW a u fÓno1ll0
• Antagonistas de receptores H ~ de la segunda generoción: la IOfolodillo y la fexofenodina 50n muy semejontes o lo ceririzina

ANTlHISTAMINI COS CON ACC I6N EN RECEPTOR H,

- Ometidina (cap. 62)

AGONISTAS DE SERO TO NINA

5-HT"/1":
- SUlnatriJ.ll.'in Agonistll pllrcilll lll nivel de No se conocen bien
los receptores 5-HT'I>'l{l sus efectos · puede
disminuir la libera ción
del pépt ido propio del
gen de ca lclto nlna y el
edema perlvascu lar en
la circulac ión cerebral
• Ot/05 triptanm: semejantes 01 svmatriptdn,. excepto su farmacoclnldca (su acción dura 2 a 6 h)
Migrana y cefalea en Vias oral. nasal y parenteral .
brot es duraci ón de acci6n, 2 h . Efecros
tóxicas: parestesias. mareos,
vawconstricción corona rla -
Interacciones: acción ad itiva con
otros v/lsoco nstri Clores

j
S-HT.:
• Ttgaserod. Consulll:rrel
caplru/ov]

ANTAGONISTAS DE LA SEROTON INA 5-HT I :

• Ket~nseri n ~ (no I Antagonista com petitivo Evita la vasoconstricc ión Hipertensión . síndro- Via oral . duraci6n, 12-24 h • Efectos
dispon ible en En~ d os al nive l de los receptores y el broncoespas mo del me ca rci noide propio tóxicas: hipot ensi6n - Interacciones:
Unidos) 5-HT1 slm.lrome CJ rcinoide del tum or carci noide no se dispone de da tos
• S-HT•."ondo05etrón (cap. 62)

ALCALOID ES DEL COR NEZU ELO DE CENTENO

Va5os~ec:t¡yO~

- Ergolamina Efectos mixtos de agonista Causa conl riKción Migrafla y cefalea en Vías oral. p.1renteral - duraci6n de
parcial ,,1 nivel de S-HT, y Intensa de músculo brotes acc¡ÓfI. 12 a 24 h ; Efectos tóxicos:
adrenerreceptores (1 liso. bloquea la vaso- el vasoespasmo duradero origina
const ricción IIgonista el gangrena; eSp<lsmo uterino
Ute rll lielllctivoli:
• ~ rgo novi na Efectos mixtos de agonista Igual que la ergotamina Hemorragia puerperal Vías oral. parenteral (metllergonovina
p ar~la l al nivel de 5-HT¡ y • poca selectividad por • migra ña • duración. 2 a 4 h • Efectos tóxicos:
adrenorreceptores a músculO liso del útero como la erg otam ina'
Con selectivi d;Jd por el liiltllml nllrvlol o , . ntra!:
• Dietil.lmida del ¡jCldo I Agonista de 5-HT1 Ydopaml-I Alucinaciones . fii rmaco I Ninguna · producto I Vía oral - duración de acción. varias
lisérgico nll en el SNC · ant.lgonista de pslcotlcomimético del que se abusa horas · Efectos róxicos;estado
5·HTlen tejidos periféficos ampliamente psicótico duradero. · revlviscencla·
• Bromrxrlptlrl(!, pergolido: derivado del comezuelo que se utiliza en la enfermedad de Parkinson (rop. 2B) y en el proJactinoma (cap. 37)
 CAPITULO 16 Histamina, serotonin.l y 3kaloide.~ del ¡:orne7.u",lo 291

P.R~E. S.. E. .N. T.. A. .C. .I .O. .N. .E .S. . .D. .I .S. P. .O. .N. .I .B. .L .E. S.. . . . . . . . . . . .~("
.. \ ,\

ANTIHISTAMfNICOS (ANTAGONISTAS l.",,,I,I,I,,

Vfa oral: comprimidol de 5 mil
~
DE RECEPTOR Hl)* Lo rat"d lna
Aulutina Vla oral: comprimido, de 10 mil; comprimido, m~ti'ilb!cs de
Vb nasal: nebuli,.ador n:,lS~1 que expulsa lJ7 V-g (gammas)f\x.K;anada 5 mg; comprimidos de 10 ms de dcsl/llegr;I<;ión r;ipid~; jarabe ton
Preparado oftilmioo: solución con OS mglm l I mglml
Bromfeniramina Med izlna
Vla oral: comprimi dos d( 6 Y 12 mg de Uberadón extendida;comprimi - Via oml: comprimido, d~ 125. 25 Y50 m&". cipsula con 15 mg; compri -
dos masticables de 12 rng; suspensión con 2. 8 r 12 mg/S m! midos masticables de 25 mg
Budlllna Olopatadina
Vfa oral: comprimidos de SO ms puparado oftilmiCo: soluciól\ al 0.1%
Carbonoxamina Fe nlndamlna
VI~ oral: comprimidos de 4 mg; cá psulas de 8 y 10 mg d~ Ii~radón Vía oral: cumprimid(lli de 25 mi!
extendida; liquido con 1.5, J.6 Y<1 m¡;l5 mi
Prometa:ri na
Ce tirizina Vía oral: coJllprimidur; <1" 12.5, 25 Y.~() mg;jllmbe mn n_5 m&,~ mi
Via oral: comprimidos de Sr 10 mg; compri midos masticables de 5 r 10 Via pa",nlcral, 5OIU(:lón con 25 o 50 mglml rara inyección
ms; jarabe con 5 mgl3 mi Vía rectal: supositoriOll con iJ.S.1S y SO mil:
C10rfenlramlna Trtpolidina
Vía oral: comprimidos masticables, de 2 mg; comprimidO!> de 4 mg; ja- Vía lOral: liquido con 1.25 mg/5 m i
robe C(lll 2 rngl5 mi
Vla oral. liberación extendida: comprimidos de 8, 12 Y 16 mg; Cápslllas
de8y12mg ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H,
Clemutlna
Con sultar el capítulo 62.
Vía oral: comprimidos con 1.34 y 2.68 mg; jarabe con 0.67 mgl5 mi
Clcllllnao
Vla oral: comprimidos de SO mg AGONISTAS DE S-HIDROXITRIPTAMINA
Clproh. pta dina
Vla (lral: comprimid(J$ d~ 4 mg; jar.lbc con 2 mgf5 mi Almotriptan
Vla oral: comprimidos con 6.25 y 12.5 mg
Desloratao d ina
Vía oral: comprimidos de S mg; comprimidos de 2.5 y 5 mg de desinte - Eletriptán
gración nípida; jarabe con 2.S mgl5 mi Vía oral: comp rim!do~ con 24.2 )" 48.5 mg (eQuivalen a 20)' 40 mg d~
l aba~)
Dexclorfeniramina
Vla (lraJ: comprimidos tk 4 Y6 O1g de liberación ext~ndida; jarab~ con 2 Froviltriptán
rnglSml Vía oral: comp rimidos con 2.5 rng

Dlmenhld rlnato Naratriptán

Vla o ral: comp rimidos de SO mg; comprimidos mastkables d~ SO mg;
Hquido con 12.515 mi, 12.5 mgf4 mi y 15.62 mg/S mi
Vía parenteral: SO mglml para inyección 1M o IV
Dlfe nhldramlna
Vía oral: comprimidos mastic.ables de 12.5 y 2S mg; comprimidos de 25
y SO mg; cápsulas de 12.5 mg, y comprimi dos de desintegración onll;
elixir y jaral>e con 12.5,25 mglS mi
Via parenteral: 50 mg/ml para lnye<:c!ón
Em ao dao stinll
Vía oral: colnl' r imidos (011 I Y 2.5 mi!
Ai:ratrlptán
Vía oral; comprimidOli (011 S u 10 nlS; (;l>lTIl'nn lld", de 5 1> IU me CIln
de5integradó n en la boca
Sumaotriptin
VIa oral comprimidos con 25. SO r 100 nog
VJa nasal: di.positivo, de aerOK>l que expulsan S <> 20 m8 wudad" por
dosi.
Vf.~ parcntcml: 4, 6 mg10.5 mi en IInldodrs ~\1toinyect~ble! con do,¡, fiJA

Preparado oftálmico: wlución al 0.05% para inyección suhcutnncn

Ep lnutl ne Zo lmltrlptin
Preparado oftálmico: wlu(ión al 0.05% Vía oral: comprimido, dt 2.5 f S fUt;: ~"'''pri lllld{)~ de 2.5 de o.l",;mlc -
sración t n la b«a.
Fexofe nildinil ,
Vla nasal: 5mg
Via otlli: comprimidos de 30, 60 Y 180 mg; comprimidos de 30 mg <k <ks-
inltgraci6n r:ípi<b; SUS(lCII$ión con 6 Illglml
Hi-drOlli:rinil ANTAGONISTAS DE 5-HT
Vía (lraJ: comprimidos de 10, 2S y SO mg; dpsulas con 25, 50 Y100 mg; Cons .. ltesc cl capitulo 62
Jarabe con 10 mgl5 mi; suspensión con 2S mg/5 mi
Vla parenttra l: 25 y SO mgfml para inyección
Ketotife no
AGONISTAS DEL RECEPTOR
Preparado oftálmico: solución al 0.025% DE MELATONINA
Levocabastina Ril melteón
Preparado oftálmico: solución al 0.05% VJa orol: comprimidos de 8 mS

292 SECCi ÓN I V Fármacos con acciones imporLante& en el músculo liso
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO
DECENTEND
Oihidfo . rgotll mina
Via IIftW:.o¡ mgtml en aerosol nasal
v¡~ pArenteral (D.H E, 45): t mglml pum !nYl'Cclón
Irgllnllyina
Vil ()r~J: comprimido, d( 0.2 mg
'Ol rol "nhh ;.,I~m;n;a" ,~ ~xpenden solamente en cQmblnaciones, por ~j~mrJo , (011)0 1:0 fenil~fr;na.
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Mezclas de ergota mlna
Via oral: comvrimic\os co n 1 rng de ergotamina/lOO rng de cafeína
Vía r«lat: supositorios con 2 mg de ergotarnina/lOO mg de cafeína
Ta rtrato d e e-rgota mlna
Via subtingu~l: tabletas sublinguales de 2 mg
Me tilergonoYin il
Vía ural: cQmvrimidos con 0.2 mg
Vía parenteral: 0.2 "'g/mi para inyección
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Péptidos vasoactivos
Jan A. Reid, PhD
CASO CLiNICO
En una revisión sistemática se observó que un varón de 45
años tenía hipertensión arterial (165/ 100 mmHg), cifra que
continuó igual en dos consultas de vigilancia. El médico le
recetó inicialmente hidroclorotiazida, un diurético que suele
utilizarse para combatir la hipertensión. Aunque dicho fár-
maco disminuyó la presión, ésta persistió en niveles aún altos
(145/95 mmHg) y por ello se envió al paciente a una clínica
universitaria de hipertensión. La valoración del méd ico en esa
institución indicó incremento de la actividad de ren ina plas-
mática y de la concentración de aldosterona. Por esa causa se
sustituyó la hidroc1orotiazida por enalapril, un inhibidor de
Los péptidos son ut ilizados por casi todos los tejidos para la
comu nicación intercelular. Como se señala en los capítulos 6
}' 21, desempeñan func iones importan tes en los sistemas ner·
viosos autónomo y central. Algunos péptidos también ejercen
efect os directos decisivos en músculo liso vascular y en Olro~
sitios; incluyen los vasoconstrictores (angiotellsilla I1, vaso-
ANGIOTENSINA - -
BloslNTESIS
la vía para la formación y el metabolismo de la angiotensina 1I
se resume en la fi gu ra 17-1. Las fases principales incluyen la se-
paración de la angiotensina I a partir del angiotensinógeno, por
acción enzimática de la ren ina; conversión de angiotensina I
en angiotens ina I [ por la enzima convertidora, y degradación de
angiotensina [1 por algunas peptidasas.
e A P TUL o
la enzima convertidora de angiotcnsina (ACE¡ angiotmsin-
converling enzymc). Con d nuevo fárma co la presión llep;ó a
niveles casi normales. Sin embargo, despui..s de algunas .~ema­
nas de recibir ese fá rmaco, el paciente volvió al médico y se-
ñaló que tenl;! tos persistente. Ademús. ~e dett.>chl ron algunos
signos de angioedema. ¿Cuál es el mt:canisrno por el que el
enalapril disminuye la presión arterial? t Por qué en ocnsione~
causa tos y angi<X!dema? ¿Qué otros f:irn1aco~ son úlilies para
inhibir la secreción de renina o suprimir el sistema de nmin;l-
angiotensina y disminu ir la pre.~ i ó n anerial. sin los credos ad-
versos del enalapril?
presina, cndotelinas, neuropéptldo Y y urotensilln) y los
vasodilatadores (bradicinina y dninas similares, péptidos
natriurctico e intestinal \'asoaclivo, susta ncia P, neurolen-
sina, pcptldo del gcn de calcitonin:¡ y adcenomedullna). El
capitulo presen te se ocupa de las acciones de los r~ptidos en
el mú sculo liso.
Renina y factores que controlan
su secreción
La renina es una aspanil proteasa quc cataliza en fo rma específi -
ca la hidrólisis del decapéptido angiotensina 1 a partir del angioten-
sinógeno. Se sintetiza en la forma de prehonnona, que es mtxlific-.lda
hasta el tipo de prorrenina, sustancia inactiva, y después;! la for-
ma de renina activa, glucoproteina com puesta de 340 aminoácidos.
293
294 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro -Phe-His-Leu-Val -Il e-His-Asn-A
Angiotensinógeno
Pro".nlna -----1¡enlna l
Asp-Arg-Val-Tyr.lle -His- Pro-Phe-His-Leu
Anglotensina I
Enzlm. conv.rlldor8
Asp-A rQ-Val -Tyr- lIe-His-Pro-Phe
Anglotensina 11
Aminopepll,!-u
Arg-Vel -T 'Ir -lIe-His-Pro-Phe
All9iotensina 111
1nQlo.....,na!.. 1
Fragmentos péptidos
FIGURA 17-1 Estruct urilSqulmlcas de compo nentes del sistema
de reniM-anglotenslna . Se muestJa la '>{'cuenda de aminoácidos del
extremo olminico del ¡mgiolemln6g ~no humano. R denota el resto de la
molkulll prolelnica. Cunsultew el t(')(tO para Identificar fases adiciona-
les en la formación y i!1 metabollsmo de péptidos de angiotl!Osina.
La renina en la drculadón proviene de los rj¡lones. En algunos
tej idos (,.'xtrarrenoJes, que incluyen vasos sanguíneos, útero, glán-
dulas salivales y corll..'za supl'¡¡rrenal, están presentes enzi.mas con
actividad reniniCurllll..'. pero no se ha definido si tienen alguna ac-
tividad fisiológica. En el riñó n . la renina se si nteti7.a y almacena
en ti aparato yux taglomemlar UI;! la llcfrona. El sitio de sintesis,
almacenamiento y lib.-mción de la renina son células granulo-
sas !:spl:ciaü:mdas JJn1llada.~ yuxtaglomerulares. La mácula densa
el; un ~~m('nlo espe.::ia]¡7.ado de la nefrona en relación con los
compom:n les vasculares del aparato yuxta~lomcrular. Los com-
ponente:; va.~cu l ar y tubular del aparato m~ncionado, incluidas
sus cehd;¡$, rt:dnen estlmulos de Ileuron¡¡¡; nl.lradrenérglcas.
La rapidez con que los riñon('S secretan renina y la cantidad
qUe producen son el faclor dell;!rminante de la actividad del siste-
ma de renina-angiotellsina. L., forma activa de la enzima es libera-
da por exocilosis if1rn~Jiatamente de,~pué~ de la eslimulación del
apanllo yuxtaglomerular. La prorn:nina se libera en forma cons-
titutiva con una rapidez y canUdad mayores que las de la reni na
activ¡¡, 10 cual explica el hecho de que I¡¡ prorren ina constituye SO a
90% de la Tellina totall..'n la circulación . Al fi nal de este apartado se
t;xpone la importancia de la prorrenina circulante. La secreción de
rt;nini'l activa es controlada por d iversos factores como el receptor
va~uJ.lr renal, la mácula densa, el sistema nervioso simpático y la
angioten.~ina 11.
A. Receptor vascular renal
El receptor vascular renal actua como un barorrcceptor; la dismi-
nlJdon de la tensión que capta origina mayor liberación de renina
y el f(!núm~( l o contrario (incremento de la tensión) la disminu-
ye. Al parecer el receptor esta en las arteriolas aferen tes, quizá el
las células yuxtaglomerulares. Los cambios que induce la tensiOl
en la liberación de reni na son mediados por modificaciones en
concentración de calcio en las células yuxtaglom erulares.
B. Mácula densa
La estructura mencionada contiene un mecanismo de receptod
dife rente, sensible a cambios en la llegada (mayor o menor)
sodio o el cloruro al tubulo distal. La menor llegada a la zona di.
estimula la secreción de renina, y el fenómeno contrario, la dislm
nu ye. Entre los posibles compuestos que intervienen en la lranslm
sión de señales entre la mácula densa y las células yuxtaglomerua.
res se incluyen adenosina, prostaglandinas r óxido nítrico.
C. Sistema nervioso simpático
Las maniobras que intensifican la actividad nerviosa renal esa.-
mulan la secreción de renina, en tanto que la desnervación '
los riñones suprime tal fenómeno. La noradrenalina estimula
secreción de renina por acción directa en las células }'UXta",
merulares, y en los seres hu manos d icho efecto es mediado
los adrenorrcceptores PI'
La adrenalina y la noradrenalina circulantes actuan tal vez
los m ismos mecanismos que lo hace la noradrenalina liberada
forma local desde los nervios simpáticos de riñones, pero ha)' di-
tos de que un componente importante de la respuesta secretl
de renina a las catecalaminas circulantes es m ediada po r recepw
res Pextrarrenales.
D. Angiotensina
La angiotensina 11 inhibe la secreción de reni na. Tal inhibicic:.
que es consecuencia de la acción di recta del péptido en las cél
yux taglomerulares, es la base del mecanismo de retroalimefltl.
dó n negativa del a~ corta que controla la secreción de renina.
interrupción de e~e elemento de retroalimentación por medio
inhibidores del sistema de renina-angiotensina (véase adela.ruc:
estimula la secreción de renina.
E. Vfas de señalización intracelulares
Datos de investigaciones sugieren que la secreción de renina
p."lfte de las células yuxtaglomerulares es controlada por la inlem-
lación de tre~ mensajeros intracelulares que son el monoros'
clclico de adenosina (cAMP; cyc/ic adenosine m07lOphospharc
el monofosfato cíclico de guanosina (cCMP; cyc1ic guano;
monophosphate) y la concentración de caldo citosólico libre f ..
17-2). AJ parecer la inlervendón más importante es la del cAMI'.
Casi todas las maniobras (tal vez todas) que incrementen las coa-
centraciones de cAMP, incluida la activación de la adenililcid
la inhibición de la Cosfodiesterasa de cAMP y la administraciónc"
análogos del monofosfato en cuestión, aumentan la secreciIJ
de renina. El monofosfato cíclico de guanosina y el calcio al pare-
cer modifican en forma indirecta la secreción de renina, al cam
biar las concentraciones de cAMP.
F. Alteración farmacológica de la liberación
de renina
La liberación de renina se altera por d ive rsos fárm acos. Di
liberación eS estimulada por vasodilatado res (hidralazina, ID
noxidil, nitroprusiato), por ago nistas de adrenorreceptares P
por antagonistas de adrenorreceptores a, por inhibidores de fOl

Nervios
simpáticos
renales
~
Presión
de arteria
cAMP
• • Ca 2+
• ANP
•
Ca 2+
PKA
•
FIGURA 17~2 Estímulos fisiológ icos importantes para la secreción de ren ina y (propuesta) integrac ión con las vías de ser'lalización en la cé lula yux-
tagl omerular. AC, adeni lilciclasa; Ang 11, angiotensina 11; ANP, péptido natriurético auricular; cGK, proteincinasa G; GC -A, guanil ilciclasa en partículas;
1P1, inositol trifosfato; NO, óxido nítrico; PDE3, fosfodiesterasa-3; PKA, proteincinasa A; PLC, fosfolipasa C; sGC, guanllilciclasa soluble. Icon auto rln ción
de Schwe d. F el. l: Renin rele.,e . Physio logy 2007;22;310.)
fo diesterasa (como teoftlina, mUrinona y rolipram) y por gran
parte de los diuréticos y anestésicos. La estimulación menciona-
da podría intervenir en los mecanismos de control descritos. En
los apartados siguientes se revisan los fármacos que inhiben la
liberación de renina.
Angiotensinógeno
El angiotensinógeno es el sustrato proteínico circulante a par-
tir del cual la renina "separa" la angiotensina 1. Es sintetizado
en el hígado. La forma human a de tal sustancia es una glu-
coproteina con peso molecular aproximado de 57 000. En la
figura 17 -1 se incluyen los 14 aminoácidos de la terminación
amínica de la molécula. En los seres humanos, la concentra-
ción de angiotensinógeno en la circulación eS menur que Km
de la reacción de renina/angiotensinógeno, y por tal causa es
un elemento determinante del ritmo y cantidad de formación
de angiotensina.
La producción de angiotensinógeno aumenta por acción de
corticoesteroides, estrógenos, hormonas tiroideas y angioten-
sina II. También incrementa en el embarazo y en mujeres que
reciben anticonceptivos que contienen estrógeno. la mayor
concentración plasmática de anagiotensinógeno, según ex-
pertos, contribuye a la hipertensión que a veces surge en tales
situaciones.
CAPITULO 17 Pé-ptidos vasoactivos 2~5
Carga
de sodio ~ NO
de la mácula
densa
----~c:>~---- CGMP
e(E>
-0 CGK
Ranina
activa
Angiotensina I
Aunque la angiotensina Tcontiene las series de péptidos nece~a­
rias para todas las acciones del sistema de rcn ina-angiorcnsina,
su actividad biológica es mínima o nula. En vez de ello se nc-.:c-
sita que la enzima convertidora la transforme en ungiotensim\ 11
(fig. 17-1). La angiotensina 1 tambi~n puede recibir la acción de
aminopeptidasas plasmáticas o histicas para formar [des-Asp' J
angiotensina I que a su vez se transformará en [des-Aspl ]angio
tensina II (conocida comónmen te como angiotensina II), por
acción de la enzima convertidora.
Enzima convert idora (ACE, dipeptidasa
de peptidilo, cininasa 11)
La enzima convertidora es una dipeptidil carbox.ipeptida:;a que
cataliza la separación de dipéptidos desde el carboxilo terminal de
algunos péptidos. Sus principales sustratos son angiotensina I que
se transforma en angiotensina ll, y la bradicinina, que ella inactiva
(véase adelante). También separa (desdobla) las encefalinas y la
sustancia P, aunque no se ha definido la importancia fisiológica de
tales efectos. El penúltimo residuO prolílico anula la acción de la
enzima convertidota y, por tal motivo, la angiotensina 11 no se hi-
droliza por dicha enzima. La enzima convertidora está distribuida
en forma extensa en el organismo. En muchos tejidos está situada
296 SECCIÓN I V Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
en la superficie luminal de las células del endotelio vascular, y por
consecuencia, en íntimo contacto con la sangre circulante.
En fecha reciente se observó que las células endoteliales vascu-
lares de riñones, corazón y testículos expresaban en forma abu n-
dante un homólogo de la enzima convertido ra, conocida como
ACE2. A difen-ncia de la enzima original, ACE2 sólo posee un
sitio activo y aclua como carboxipeptidasa y no como dipeplidi!-.
ca rboxipeptirh~a. Separa un solo aminoácido de la terminal C de
angiotensina I que fo rma angiotensina (1 -9) inactiva, pero que
es transformada en angiotensina ( 1-7) por acción de la ACE, La
ACE2 tam b¡{~n degrada angiolensina 11 en angiotensina (1 -7) y
esta llltima, que po~ee actividad vasodilatadora, posiblemente sea
antagonista de la actividad vasoconstricto r.l de angioteosina I\.
La ACE2 tambi~11 difiere de la ACE en que no hidroliza la bradi-
cinina y no es an11lada por los inhibidores de la enzima conver-
tidora (vease adelante). Por consiguil:!utl:!. la enzima !>i' asemeja
más bien a una angi ulcnsinasa y no a la enl.ima convertidora.
Se ha planteado que la ACE2 interviene en enfermedades
cardiovascula res y renales, diabetes, embarazo }' neumopatia.
Como aspecto interesan te actúa como receptor de coronavirus,
pa n ÍClll<ls quc origi nan el síndrome d~ neumonía coron<lvírica
<lgud :\ y gra.ve.
Angiotensinasa
La angiolcllsilla n, cU),a vida media plasmatica es de 15 a 60 s,
se elimina con rapidez dl' la órculación por diversas peptidasas
al Mcid;¡.~ en forma global como angiotl'nsinasa. Se metaboliza
dllmn ll' su p.1 SO PO!' nmchos de los lechos vasculares (una excep-
ción notable ~on los pulmones). Mllcho~ de los metabolitos de
angiotl'nsina II son biológicamente inactivos, pero el producto
inldal de la acción de la aminopeptidas3, que es Ides-AsplJan-
giotensina 11, conserva intensa actividad b iológica,
ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA 11
J!stil ('nzima ejerce acciones importantes en músculo liso vascu-
lar, en cortel...1 suprarrenal, riñones, corazón y cerebro, Por me-
dio de las acciones comentadas, el sistema de renina-angio tensi-
n a in terviene de manera decisiva en la regulación del equi librio
hidruelectrolíticQ y (1) la presión ar h! rial. La actividad excesiva
d(' dicho ~ i slema puede ocasionar hipertensión y perturbacio-
nes de la h omeostrt~ia (j e liquidos y electrólitos.
Presión arterial
1.1 angiote nsina 1I t:r. un agente p reso r mu)' potente (sobre bases
molares tiene una palencia 40 veces maror, en promedio, que la
de la noradrenalina). i<l resp uesta presorn ti ltl adminiMración
endo ve nosa de dichu ~u~lancill comienza en 10 a 15 s y persis-
te duntnte d goteo dur(1d~m . Un componente importa nte de la
resp ues ta presara proviene de la contracción directa del múscu-
lo lisú vascular (en pnrticul;\r arteriolas). Sin embargo, la angio-
ten¡,i na TI intensifica 3dem~s la presión arterial, por acciones en
el ce r ~hro y el sistema ne rvioso autónomo. l.a respuesta presora
(1 di ch<l SllMancia ~ue l e aco mpañarse de escasa o nula bradicar-
d ia nefleja, porque el péptido actúa en el ~llcefalo para "re<lj ustar"
el control reflejo por barorrcccptorcs de la frecuencia cardiaca, a
ulla presión mayor.
t., angiútensina 11 ta m bién interactúa con el sistema ne rvio-
so autónomo; estimulu los ganglios de dicho sistema, in tensi fi -
ca la liberación de adrenalina y noradrenalina desde la médn-
la suprarrenal)' como factor de mayor importancia, facilita
transmisión simpática al actuar en las terminaciones nervi ~
adre nérgicas; este úl timo efecto comprende el incremento en
liberación y disminución en la recaptación de noradrenali.oaJ
La angiotensina Ir también tiene una acción inotrópica posi '
directa menos im po rtante en el corazón.
Corteza suprarrenal
L, angio te nsina 11 actúa en forma d irecta en la zona glome:
de la corteza suprarrenal en donde est imula la síntesis y li be~
ción de aldosterona. En concentraciones grandes, dicho age
ta mbién estimul:\ la síntesis de g1ucoco rticoides.
Riñones
La angiotensina 11 actúa en los riñones al producir la constrif::
ción de los vasos, incrementar la reso rción de sod io en tú
p roximal e inhi bir la secreción de re nin a.
Sistema nervioso central
Además de sus efectos centrales en la presión arte rial, la angi
tensina 11 ac túa en el sistema nervioso central para estimular
ingestión de líquidos (efecto dipsógeno) y aumentar la secTl
de vasopresina )' hormo na adrenocorticotrópica (ACTH; a,
nocorticotropic hormone). No se conoce en detalle la impon.'
cia fisi ológica de los efectm de la angiotensi na 11 en la sed (ef«
dipsógeno) y la secreción de hormonas de la hipófisis.
Crecimiento celular
La angiotensina 11 ejerce una fu nción mitógena en las células
\'asos y de miocardio y puede co ntribuir a la génesis y evolul .
de la hipertrofia cardiovascular. También posee efectos imi
tan tes en el cndotelio vascular. Por todo esto, se ha dicho
la hiperacti vidad del sist~ma de renina·angiotensina consti
uno de los fa ctores más importan tes en la génesis de la \ 'i
lopad a hipenensiva. Pruebas abundantes indican que los iflhQi
dores de la ACE y los antago nistas del rece ptor de angioten
11 (véase adelante) lentifican O imp iden los cambios morfo1-...
cos (remodelación) después del infarto del miocardio, que
otras circunstancias culminarían en insuficiencia cardiaca.
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
y MECANISMO DE ACCiÓN
Los receptores dI:! angiotensina Ir están distribuidos de ma:
amplia en el organismo, ya semejanza de los que correspo
a otras hormo nas péptidas. los destinados a ella se encuen'
en la membra na plasmática de células "efectoras", situación
permite el in icio rapido de sus dive rsas acCiones.
Se han identificado dos subtipos particulares de recepl1
de angiotensina !I que ha n sido llamados AT , }' AT 2' con
en su afinidad difere ncial por antagonistas. y su sensibilid.M
agentes reductores de sulihidrilo. Los receptores AT 1 tien en
gran afinidad por ellosartán y escasa afinidad por PO 123l
(antagon ista no péptido en experimentación), en ta nto que
receptores AT1 muestran eno rme afi n idad por el ago nista e:
rimen tal mencionado)' escasa afinidad por ellosartán. La an~

ansina JI Y la saralasina (véase adelante) se ligan por igual a los
subtipos. La proporción relativa en que están ambos subti-
?JS varía de un tejido a otro: los receptores A T 1 predominan en
el músculo liso vascular.
~{ uchas de las acciones conocidas de la angiotensina 11 son
mediadas por el receptor AT¡ que es un receptor acoplado a la
;."'Oleína G . La unión de angiotensina JI a receptores AT ¡ en el
músculo li~o vascular activa la fosfolipasa C y genera ¡nositol
aisfosfato y diacilglicerol (cap. 2). Los fenómenos comentados,
que suceden en término de segundos, culminan en la contrac-
ción del músculo liso.
La estim uladón del crecimiento vascular y cardiaco por la
.angioten sina TI es mediada por otras vías, quizá por cinilsas de
m asina que actúan o no como receptores como la cinasa de ti-
rosina Janus Jak2 y, la mayor transcripción de genes especifica s
cap. 2).
El receptor AT¡ posee una estructura y una afinidad por la
angiotensina II semejantes a las que muestra al nivel de receptor
AT I . Sin embargo, a diferencia de 10 señalado, la estimulación de
los receptores AT 2 causa vasodilatación, que podría antagonizar
la vasoconstricción que es consecuencia de la estimulación del
ret:eptor AT ¡. La vasodilatación mediada por el receptor AT 2 al
parecer depende del óxido nítrico (NO) y pudiera participar la
vía del receptor Bl de bradicinina-óxido nítrico-cGMP.
Los receptores AT> están en gran número en todos los teji -
dos durante el desarrollo fetal, pero son menos abundantes en
el adulto, en que se expresan en cantidades suficientes y gran -
des sólo en la médula suprarrenal, tejidos de órganos de repro-
ducción, endotelio vascular y zonas del cerebro. El número de
receptores AT z aumenta en cuadros patológicos como la insu-
ficiencia cardiaca y el infarto del miocardio. Las funciones de
dicho receptor al parecer incluyen el desarrollo de tejido fetal,
inhibición del crecimiento y la proliferación, diferenciación ce-
lular, apoptosis yvasodilatación .
INHIBICION DEL SISTEMA
DE RENINA-ANGIOTENSINA
Ante la importancia del sistema recién señalado en enfermeda-
des cardiovasculares, se han realizado intentos importantes por
la obtención de fármacos que 10 inhiban. Se dispone ahora de
gran variedad de agentes que antagonizan la formación o la ac-
ción de angjotensina II. Algunos de ellos bloquean la secreción
de renina, pero los nuevos inhiben la conversión de angiotensi-
na I en II, bloquean los receptores AT¡ y angiotensina e inhiben
la acción enzimática de la renina.
Fármacos que antagonizan la secreción
de renina
Algunos medicamentos que interfieren en el sistema nervioso
simpático inhiben la secreción de renina, 'i entre los ejemplos
están la cJonidina y el propranolol. La primera inhibe la secre-
ción de renina al disminuir la actividad de nervios simpáticos
en riñones, acción mediada por estructuras centrales del sistema
nervioso y también pudiera ejercer una acción intrarrenal direc-
ta. El propranolol )' otros agentes que antagonizan los adreno-
receptores ~ actúan al uanular~ los receptores ~ in trarrenales y
extrarrenales que participan en el control nervioso de la secre-
ción de renina.
CA PITULO 17 P('ptitlus Vl1SUlH.;[ivus 297
Inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina
Hoyen día se utiliza en forma amplia una clase importante de in-
hibidorcs de la ACE activos por vía oral. Ejemplos de los m,b po-
tentes en el comercio son el captopril y el enalapril. Difieren en
su estmctura y farmJcocinética, pero en la practica corriente puede
utilizarse de manera indistinta el WlO o el otro. Los inhibidores de •
la ACE dismillu)'enla resistencia vl1K\llar ~istémit.:¡l sin a¡;elerar la
frecuencia cardiaca, y estimulan liJ n<ltrinresis. Como ~e de,~crihió
en los capírulos 11 }' 13 son eficaces para tratar la hipertensión, dis-
min uir la morbilidau y la mortalidad en la insuficiencia cardiiJCiJ
yen la d isfunción del ventrículo izquierdo después de infarto del
miocardio, y retrasar la progresión de la ndropatía diabtli<,:u.
Los inhibidores de la ACE, además de bloyul·ur 1u conversión
de iJngiotensina Ten TT, también inhiben la degradación de otras
sustancias, que incluyen hradicinina, sustancia P)' encdalina~ .
La acción de tales inhibidores para anular Id melubulislUU lle
bradicinina contribuye en forma Iloluble a su acción hipotenso-
ra (fig. t t -5), '1 al parecer son la causa de algu nos de los efectos
adversos como tos y angioedema.
Antagonistas del receptor de anglotensina
Se cuenta con potentes antagonistas peptidos de la acción de all-
giotensina II y el mejor conocido es la saralasina, agofil~cla pllr-
cial. El fármaco disminuye la presi6n arterial en sujetus hiperten
sos, pero puede desencadenar respuestas presuras ell particular
cuando las concentraciUllCS cin:ulunles de angiotcnsina TT son
pequefi.as. Debe administrarse por vía endovenosa, ra;<,ón por la
cual se utiliza sólo para fines r.le inwstigación en la hipertensión
que depende de renina y otros estados hiperreninémicm.
Poseen interés muchu mayor los anl,lgonista s 110 fléptidos
del receptor de angiotensina II (AREs; Imgio/¡;n:;in receptor
blockers). Después de ingeridos, losartán, valsartán, eprosar-
tán, irbesartán, candesartán, olmesartán y telmisartán son
antagonistas competitivos activos, potentes y especíílcos, de los
receptores AT¡ de angiotensina. La eficacia de ell08 <::n la hiper-
tensión es semejante a la de los inhibidor<::s de la ACE, pero se
acompañan de una menor incidencia de tos. A semej anza de los
inhibir.lures de la ACE, los ARB lentifiCiJnla evolución de la ne-
fropatia diabética. Los antagoni stas también son eficaces en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca )' constituyen unu ulter-
nativa útil si BU se luleran en (orIlla adecuada los inhibidores de
la ACE. A semejal17..a de estos últimos, son tolerados de modo
satisfactorio, pero no deben adminislrar~e a individuos con 11(' -
fropatía no diabética, ni a mujeres e¡nbant:Ludas.
Los ant¡¡gonistas no péptidm del receptor de angiorensina 11
actuales muestran selectividad por el receptor AT¡. El uso durade-
ro de tales fármaco s desinhibe la secreción de fI-'lIina e incrementa
las concentraciunes de angiotensil1a JI circulantes; por esa razón,
puede haber una mayor esti111ulaci6n de los receptores Al 2, si-
tuación que puede ser importante, porque h an surgir.lo datos de
que la activación del receptor recién mencionado origina '~J.sodi ­
latación y otros efectos beneficiosos. Para fines de investigación se
cuenta con antagonistas del receptor AT 2 como PD 123177, pero
por el momento no tiene aplicaciones en seres humanos.
Los beneficios clínicos de ARB son similares a los de los inhi-
bidores de ACE, pero no se sabe si un grupo de fármacos posee
ventajas netas en comparación con el otro. Las combinaciones de
fármacos en que se mezclen un inhibidor de la ACE y un ARB,
poseen varias ventajas posibles, y son obieto de investigaciones.
 298 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liMl

Inhibidores de ren ina o rl..,---

La separación del angiotensinógeno por acci ón de la renina "S~
(fig. 17-1) es la fase cineticolimitante en la formación de an -
giotensina JI y por ello re prese nta un sitio lógico para la in- ~
f
h ibición del sistema de ren ina-angiotensina. D esde hace años
se cuenta con fár macos que in hiben la Teni na, pero entre sus
aspectos limitantes se encuentran su potencia baja, hiodispo-
t-IOH
•

nibilidad deficiente y acción breve. Sin embargo, en fec ha re·

ciente S(" ha obten ido una llueva clase de inhibidores activos
después de su administración oral, de bajo peso molecular y
que no son péptidos.
El aliskiren es el más \\vullzado de todos, y en Estados Uni-
•
j -20
,
15
1
OD
"""'" 111 Si"61 I"
--¡
dos fue el pri mero en recibir ap robución puru tratur la h iper- l
tensión. En sujetos sanos el fármaco d isminuye la aclividad
~
l I t! re n ina pla:;mática, )' las concentraciones de angiotensina
I y JI Y aldosterona, todo ello inde pendiente de la dosis. En
iud ill iduos con hi pertensión, de los cuales muchos muestran
~

!•
incremento de la re ni na pl:l...:¡¡n atica, el aliskiren suprime la ac-
1iv iJau de dÍ(.:hu enzima y disminuye la presión arterial (efecto
I
~
que depende de I ~ dosiS) en forma similar a los inhibidores de
lu ACE (f'ig. 17· 3) . La inocuidad y tolerancia del ali skiren al ~
"¡
p:lrecer son similares a 13~ de los an tagon istas de angiotcl1sina
y al placebo.
La inhibición del sistema de ren ina-angiotensina COIl lnhibi- ~
,
~ -40 ~

-ao tL_ _ __ _ __ _ __ _ __ _..J

dores de la ACE o con ARD pudiera ser incompleta, porq ue los
f.im1a cos interrumpen o pl'rturlJUIl la acción de retroalimenta-
ción negati va de angiotcnsina 1I en la secreción de renina y en
(Ollst'(.·uencia incrementan la actividad de renina plasmática.
Otros Ilutihiperlcnsures, en particular la hidrodorotiazida y otros
diuréticos, también intensifican la actividad de renina plasmática.
El aliskiren no sólo disminuye Ir! actividad basal de esta última en
personas hipertensas, tam biél1 elim inn el incremento producido
por 10$ inh ibidores dI" la ACr, ARE )' diurét icu~, y con ello pro pi-
da \1 1\ mayor efecto antih ipertensillo (f'ig. 17-3). Por lo expuesto.
la inhibición de renina ha terminado por ser una estrategia nueva
e importante en el tmtw n iento Je la hipertensión.
Receptores prorrenlna
Dunmte muchos años:>c consideró que la prorrenina era un precur-
sor Inactivo de la renin;-t, sin función propia. Por tal motivo, causó
sorpresa la observación hecha en apartados anteriores en la sección
.~obrc renina, de (jne la prorrenina cin.:ulaba en altas concentrado-
I1 <!S. Sin t>mbargo, en lecha reciente se identificó un receptor que ~e
une dI': manera es~ca a la prorrenina; dado que también SI! liga
u lu rcnina acth'a se conoce como el receptor "{pro)renina".
El recep tor es una proteína de 350 am inoácidos con un solo
domi nio tnmsmembrana. Cuando la prorrenina se liga al recep-
tor experimenta un cambio de conformación y se turn¡¡ plena -
mente activa. La actividad catalítica de la renina activa aumenta
todavia mi~ cuando se lisa al receptor de (pro)reTlina. Lu pro-
d Aliskiren Aamiprit Al isklren
y ramlprll
FIGURA 17-3 Cambios a partir de la presió n arterial y la actillidac:
d e renina plasmática iniciales (basa tes) en personas con diabe tes e
hipertensión, que re<:i bie ron aliskiren (1SO mg/dia) o ramipril (S mg/
dra) como fárm acos únicos, o ta com binación de SO mg de alis kirenl
d ía y S mg de ramiprl l/dla.ICon autorizac ión de Uresin y ~ta l : Efflcacyand
n fety ofth e dire<;l ren in inMi bilQr ~ I i ~kiren and ram ipri t dton e or In CQ mbln ~ tlQn
in p~tle nts with diabeteS and hi~erten l ion . J Ren in An gioten si n Aldost ~ ron e Sy!t
1001;8:190.)
renina activada y la ren ina interactúan con el a llgiote ns i nó~
no circulante para fo rmar angiolensina (fig. 17- 1). Sin embargo
la unión de la prorrenina al recep tor también activa las vías dt
señalización in tracelulares que difie ren con base en el tipo
de célula. Por ejemplo , en células de músculo liso vascular y dei
mcsangio, la unión de prorrenina activa MA P cinasas )' la n -
presión de moléculas profibróticas. Del modo comentado, las
concentraciones mayores de prorrenina (corno se observarían.
por ejemplo, en la d iabetes m ellitus) pueden producir dive rsol
efectos adversos, con la mediación de las vías que dependen
que no dependen de angiotensina.
El nuevo receptor mencionado podría ser importante en lis
enfe rmedades cardiollasculares, pero observaciones recientes
sugieren que sus funciones so n tal vez mucho más amplias. fu
surgido gran interés por la obtención de fá rmacos que antagoni-
zan el receptor de (pro)renlna.

_ CININAS
BloslNTESIS DE CININAS
Las clnlnas son péptidos vasod ilatadoref. poten tes sinte tizados
por la acción de en1.im¡¡s conocidas como calicrc[nas o d ninoge-
nasas que actúa n en los sustratos proteínicos llamados ci n i n~
genos. El sistema de calicreina-cinina tiene algunas característicaf
en común con el de ren ina-angiotensina

Calicreínas
....as calicreínas están en el plasma y algunos tejidos, como los
rulOnes, páncreas, intestinos, glándulas sudoríparas y glán -
salivales, La precalicreína plasmática puede ser activada
li2Sta la forma de calicreína por acción de la tripsina, el factor
z Hageman y posiblemente la propia calicreína, En términos
~rales, las propiedades bioquímicas de las calicreínas hísticas
diferentes de las plasmáticas, Las calicreínas transforman la
¡rorrenina activa, pero no se ha definido la importancia fisioló -
.!JI:a de dicha acción,
Cininógenos
los ci ninógenos (precursores de cininas y sus trato de calicreí-
ras) apareccn en plasma, linfa y líquido intersticial. En el plas-
Q3. se han identificado dos cininógenos: la forma de baju pesu
~l e cular (cininógeno LMW) y la fo rma de alto peso molecular
cininógeno HMW), Se sabe que 15 a 20% del cininógeno total
m plasma está en la forma HMW, Se ha pensado que el cininó-
geno LM\V cruza las paredes de capilares y sirve como sustrato
para las calicreínas hísticas, en tanto que el cininógeno HMW
~ á circunscrito a la corriente sanguínea y sirve de sustrato para
la ca¡¡creína plasmática,
FORMACiÓN DE CININAS EN PLASMA
y TEJIDOS
La vía para la formación y el metabolismo de las cininas se in-
cluye en la figura 17·4, En los mamíferos se han identificado tres
cininas: bradicillina, lisilbradicinina (conocida también como
calidina) y metionillisUbradicillilla, y en su estructura cada
una contiene bradicinina,
Cada cinina se forma a partir de un cininógel1o, por la ac·
ción de una enzima diferente, La bradinicinil1a se libera por la
acción de la calicreína plasm<Ítica ; la lisilbradicinina, por in-
tervención de la calicreína hística y la metionillisilbradicinina,
por acción de la pepsina y enzimas similares a ella, Se han iden -
Factor de HagamaTl
Tripsina
Calieroina
+ un efecto constanl!" en las terminaciones ele nervius simpáticos
Precalicreína_ aliere;!]a plasmática
plasmática
+ aumenten la presión y el flujo en el lecho capilar, }' ello facilita
CininÓQeno HMW _ Bradicinina_
Aminopeptldasas
Cininógeno LMW _ _ Calidilla _ _
+ corriente linfática y puede surgir edema,
Calicremas hísticas
FIGURA 17-4 Sistem¡¡ de calicreílla-cinina, La cininasa 11 es idéntica
a la enzima convertidora peptidi l dipeptidasa (ACE), HMW '" ci ninógeno
de alto peso molecular; LMW '" cin inógeno de bajo pes o molecular.
CAPÍTULO 17 Péptidos va~üactivos 299
tificado las tres cininas en plasma y orina, La bradicinin<1 es la
que predomina en el plasma, en tanto que la lisilbradicin ina es
la principal forma en la orina,
EFECTOS FISIOLÓGICOS Y PATOLÓGICOS
DE LAS CININAS
Efectos en el aparato cardiovascular
Las cininas originan intensa vasodilalación en algunos lechos
vasculares como los de corazón, rj¡1.(mes, int!"Mino, rTll'IM::ulu es-
triado e hígado. En ese sentido, ellas son 10 veces más potentes
(sobre bases molares), que la histamina, La dilatación pudiera
ser consecuencia del efecto inhibidor directo de las cin in <l ~ en el
músculo liso de arteriolas o bien ser mediada por la liberación
de óxido nitrico o prosj¡¡glnndinas vasodill1tadoras como PGE¡ Y
PGll , A diferencia de ello, el efecto predominante de las cininas en
venas es su contracción; una \,(,1: más, estlJ PU¡;J¡; ser (unsecuencia
de la estirnulación directa del músculo liso vascular o dc In libc-
ración de prostaglandina~ venoconstrictoras corno PGF w ' Ll ~
cininas también contraen gran parte Jel músculo liso vascular,
l~IS cininas, ndmin istrndas por vía intravenosa, hncen quc
disminuya en forma d.pida pero breve la presión arterinl, efec-
to que depende J¡; su acción dilatadura de arteriolas, El goteo
in travenoso del péptido no origina un decl'emento sostenidlJ d~ la
presión arterial; es posible obtener hipotensión dUfadefil por
la aceleración progre~iva de la velocidad de goteo, L., reversibi -
lidad rápida de la respuesta hipotensura a las cininas depende
básicarn¡;nt¡; J¡; acd¡;raciones reflejas de la frecuencia cardiaca e
incremen to de la contractilidad del miocardio y dd gasto cardia-
co. En algunas e~pecies, la bradicinina origina un cambio bi(ásko
de la presión arterial, en la que hay una respuesta hiporcnsora
inicial, a la que sigue un incremento por arriba del nivel previo a
la inye¡;ción, El incremento de la presión arterial puede provenir
de la activación refleja del sistema nervioso simpático, pero
en algunas situaciones, la bradicinina libera de manera directa
catecolaminas de la médula suprarrenal y estimula los gangl ios
simpáticos, La bradicinina también aumenta la presión arterial si se
inyecta en el sistema nervioso central, pero no se ha precisado
b importancia fisiológica de tal efecto, porque es poco probable
'lIle [as cininas crucen la barrera hematoenccfaJica. (Sin embar-
go, hay que destacar que la braclicinina incrementa la permeabi-
li dad de dichn barrera a ulras sustancia s.) Las cininas no tienen
o parasimpáticos,
La dilatación arteriolar producida por las cininas hace que
la salida de líquido de la sangre a los tejidos; el efecto anterior
puede ser facilitado por el incremento de la permeabilidad capi -
lar que es consecuencia de la contracción de células endnteli a-
les y en~anchamiento de uniones intercelulares, y tambil'n por
aumento de la lensión venusa como consecuencia de constric-
ción de las venas, Como resultado de estos cambios, el agua y
los solutos pasan dc la sangre al liquido extracelular, aumenta la
No se ha definido del todo la participación que tienen las
cininas endógenas en la regulación de la presión arteriaL Al
parecer no participan en el control de dicha tensión en situa -
ciones de reposo, pero pudieran intervenir en la hipotensión
después del ejercicio,
•
300 SECCi ÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
Efectos en glándulas endocrinas y exocrinas
Como se mencionó, las precalicreínas y las caHcrcinas están en
algunas glándulas, como el páncreas, y además riño nes, ¡nles-
tino~, glándulas salivales y sudoríparas, }' pueden ser liberadas
en los líquidos que ellas secretan. No se conoce la función de las
t'u'Limas en tales tejidos; estas (o las cininas activas) pueden di-
fundir desdt: los órganos hasta la sangre y actuar como modula-
dorí!:S locales de la corriente sunguíne:l. I.as cin inas tienen dichos
ó:feclos intensos en el músculo liso y lambi~n mndlllan el tono de
conduclos salivales y pancreáticos e in tervienen en la regulación
de la motilidad gastrointestinal. La.<; cin i ml,Q tllmbién influyen en
d transporte de agua. dec t ról i llJ~. glucu:.a y am inoácidos a fra -
r
v¿ • ..Id epitdiQ pueJen regular ti transporte de esas sustancia);
en ti tubo Jigestivo y riíloncs, Por último, las calicreínas pueden
irHervcnir en la activadón fisiológica de algunas prohormonas
r
illduida la proinsulina la prorn:nina,
Participación en la inflamación
Desde hace m ucho se sabe que la bradicillillU prm.luce los cuatro
~igl1\)~ c!ásims de I~ i ntlnrnación: rubor, calor local, h inchazón y
dolor . .Estas se generan con rap idez desput!:s de I~sión de tejidos
>' desempcflan una función importante en la génesis y la perpe-
tuación de tales procesos inflamatorios.
Efectos en nervios sensitivos
La~ cinin<lS son potentes productos algóge nos, es decir, genera-
dores de dolor, ~i se apli can a una base ,U11pollosa o se inyectan
en 13 dermis _Desencadenan dolor al estimular los aferentes no-
clcepfivos en la piel y 100s visceras.
Otros efectos
Sr hlln publicado datos de que la bradicinina pudiera tener una
función be llellciu~n y protectora en algunas enfermedades car-
diovnscu lllres r en la lt'sión encefálica inducida por accidente is-
quéJllico cl'rebrovascular. Por otm parte, se ha dicho que parti-
cipa en la génesis del cáncer y algunas enfermedades del sistema
nervioso central.
RECEPTORES DE CININAS y MECANISMOS
DE ACCiÓN
Lm; acciolles biológicas de las cininas so n mediadas por re<ep-
tore~ específicos que se encuentran en las membranas de los
tt!jidus "efectores". Se han identillcado dos tipos de receptores
de cinina, llamados B] y 1::1 2, con base en órd enes jerárquicos de
pott.llci<ls de 'lgonistas. (Obsérvese ljue la letra B seflala a la bra-
didllina y no al adrcnorreceptor ~.) La bradicin ina muest ra su
max irna a ll nidad en muchos de los sistemas de receptor B" y
le sigue la Iis-bradici nina y después [a met -lis -bradicinina. Üna
e.xcepción \;sd receptor 1::1, que media la contracción de múscltlo
li so vasclllarj al parecN SL~ sellsibilidad es máxima a la lis-bradi-
( i!lina. Prud lus recienles sugieren la existencia de dos subtipos
del receptor B2, que han ¡¡ido cal ifiCildos como B!.\ y B1 ll"
J.o~ recepto res I:I r al pllrt-'Ce r tienen una distribución muy esca!;¡)
en tl'jidos de mamUeros, y son pocas sus funciones idenlificadO!s.
,
Los estudios en ratones a los que se eliminaron los receptores 8
funcionales sugieren que estos últimos participan en la respuestz
inflamatoria y pudieran ser importantes en Jos efectos a largo plazr
de cminas, como la síntesis de colágeno y la multiplicación celub:::
A diferencia de ello, los receplores 82 tienen una distribución mur
amplia, lo cual concuerda con la multitud de efectos biológicos qtr
son mediados por tal estructura. Los receptores B2 están acoplacb.
a la protein3 G, y su unión con el agonista pone en marcha múJ:;.
pIes fenómenos de transd ucción de sei'lales que incluyen moviliza.
ción del caldo, tr,¡,nspo rte de cloruro, formación de óxido nítrico
aclivación de fosfolipasa e y A 2 Y de adenili1ciclasu.
METABOLISMO DE CININAS
Las cin inas ~e m etabolizan rápidamente (su vida media es mt'
nm de 15 s) por exopeptidasas o endopeptidasas inespedfias
lIamadlls comúnmente dn inllsas. Se ha n defmido con precisi·
dos cin inasas plasmáticas. La cininasa 1, que al parecer se sintea
za en el higado, es una carboxipeptidas.1 que libera el residuo r -
gininico en el radical carboxilo te rm inal. La dninasa 11 aparea'
en el plasma y en células del endotelio vascular en todo el cuero
po. Es idéntica a la enzi ma convertidora de angiotensina (Aa.
peplidil dipeptidasa), que se expuso en párrafos anteriores.
cininasa n inactiva las cininas al sepa rar el dipé ptido fenila laru.
arginina en lO! te rm inació n carboxilo. A semejanza de la angia
te nsina r, la bradicin ina se hidroliza en fo rma casi total dura;
un solo paso por el lecho vascular de los pulmones.
FÁRMACOS QUE MODIFICAN EL SISTEMA
DE CALICREINA-CININAS
E"islen fa rmacos que modifican la actividad del sistema
calicreina y de ci ninas, pero ninguno se ha utilizado en fo nm
amplia en seres hum<lnos. Intentos notables se han oriental
a la obtención de antagonistas del receptor de cininas, porqtL
pudieran tener utilidad terapéutica notable como antiinfla¡na.
torios y antinociceptivos. Se cuenta para fmes de investigad
con antagonistas competitivos de los recepto res B] y 132; entre
ejemplos de los antagonis tas de receplor B1 están los péptidar
[Le u8 ~ des - Arg9I bradicinina y Lis{Leu 8 -des Arg9 Jbradicinina.
Los primeros antagonistas de los receptores B2 descubiertos fue-
ron ta mh ién derivlldos péptidos de la bradicinina. Tales antaga
niSllls de la primera generación se utilizaron en forma amplia
eSTUdios de aspectos fa rmacológicos del receptor de ciuinas,
animales. Sin embargo, su vida m edia es breve y casi no mU5-
tran actividad en el recepto r B2 de humanos.
El icatihant es llll antagonista de la segunda generación ci!i
recepto r 132. Después de su admini stración oral es activo, pD-
ten te y selectivo, y su acción dura más de 60 mi n, muestra gra
afinidad por el receptor Bo en seres humanos y en otras espea.esJ
en que se ha estudiado. El fármaco también se utiliza en estudios ea
an imales para antagonizar la bradicinina exógena y endógem:
y en estudios en seres humanos para valorar la intervención ~
las cinioas en el dolor, la hiperalgesia y la inflamación. Tient-
caracteristic,lS promisorias para utilizar en el tratam iento del axr
gioedema hereditario y del dolor.
En fecha reciente surgió una tercera generación de antago nis-
tas del receptor B1 yenl re ellos están FR 173657, FR 172357 YNPC
18884. Los antagonislas en cuestión bloquean los receptores B~ ea

hu manos y animales}' son activos después de administrarlos
1Er1::S
\'la oral. Según reportes, inhiben la broncoconstricció n in-
axida por bradicinina en cobayos, las respuestas inflamatorias
aducidas por carragenina en ratas}' la nocicepción inducida por
~ici na el1 ratones. Sus caracteríslicas los vuelven promisorios
ma tratamiento del dolor por inflamación en seres humanos.
SSR1406 12 es un nUe\-O y potente antagonista sclt:ctivo de recep-
..-es Bl en seres humanos }' algunas especies animales, }' es activo
Je;pués de su administración oral. Presenta actividades analgésicas
mtiinflamatorias en ratones y ratas, y se encucntra en fa~e de estu-
tia predinico para tratar el dolor de inflamación y el ncurógeno.
La síntesis de cininas se puede anular con la aprotinlna. in-
.midor de calicreína. Las acciones de cin inas mediadas por la
VASOPRESINA
La. ,-asopresina (hormona an tidiurética, ADH) es un compues-
JO importante para el control a largo plazo de la presión arterial.
por medio de su acción en los riñones para incrementar la re-
mrción de agua; el aspecto anterior y otras funciones de dicha
sustancia se exponen en los capítulos 15 }' 37.
La vasopresina también es importante en la regulación a corto
plazo de la presión arterial, por su acción vasoconstriclora. In-
.:rementa la resistencia periférica total cuando se le administra en
goteo endovenoso en dosis menores de las necesarias para pro-
ducir la concentración máxima de orina. Las dosis en cuestión nor-
malmente no incrementan la presión arterial porque la act ividad
\dsopresora del péptido se ~a nlagon i 7..a" por un decremento refle-
jo en el gasto cardiaco. Si desaparece la influencia de dicho reflejo
como en el caso del choque, aumenta en forma notable la st'mi -
bilidad presora a la vasopresina; este óltimo fenómeno ta mbién
increm enta en indi ....iduos con hipotensión ortostática idiopatica_
las dosis mu)'ores de vasopresina in tensifican la presión arterial,
incluso si los reflejos barorreceptores están intactos.
RECEPTORES Y ANTAGONISTAS
DE VASOPRESINA
Se han identificado tres subtipos de receplo res de ...."sopresina
acoplados a proteína G. Los receptores V io median la acción va -
soconstrictora de la vasopresina; los receptores V lb potencian
la liberación de ACfH por células corticotrópicas hi pofisarias y
los recep to res V 2 m edian la acción antidiurélica. Los efcctos de
VI> son mediados por activación de la fosfo lipasa e, fo rmación
del trifosfato de inos itol e incremento de la concentración in-
tracelular de calcio. Los efcctos de V 2 son mediados por la acti-
\'ación de la aden ili1ciclasa.
Se han si ntet izado péptidos "asopresiniformes (simila res
a vasopresina). que pueden m ostrar en forma selecliva ac-
_ PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS ---------
Síntesís y estructura
Las aurículas y otros tejidos de mamíferos contienen una fa milia
de péptidos con propiedades nalriuréticas, diuréticas, vasorre-
lajantes y de otra índole; comprenden los péptidos natriurélico
CAP iTULO 17 Pépfidos l'aMlatLivt'ls .301
generación de proslaglandinas ¡Juellcll an ula rse en forma ines-
peclfica con sustancius que inhiban la SÚllesi¡; de tales compuestos,
como el ácido acetilsalidlico. Por lo contrario, las ;¡(dones de la.\
cinin;¡s pueden in tensificarse por inhibidort'~ dt: 11.1 ACE, que
bloquean la degradación de péptidos. l~n consecuencia, como
se mencionó. la inhibición (11'1 melnb,,1 iS!l1O de bradicinil1a por
inhibidores de la ACE contrib uye e n gmdo signi tic;¡tivo a su
acción anti hipertensora.
Se encuen tran en estudio ;¡gonislas selectivos de B;¡ y. según
algunos datos. son eficaces en unos cuantos modelos en anima-
les de enfermedades cardiovasnilun:s ot: humanos. Tienen po-
sib ilidades para administrarse en el tratamiento de la hipe.rlen
siÓn. hipertrofia del m iocil n lio y otras enfermedades.
- - -------------- ---
tividu(l V<lsocon .~tr i c t ora o antidiurética. El agonista vllsocons-
triclor de VI m¡'¡¡; t:s pecífko sintetizado hasta la fecha es fF'e2.
Ué . Orn 8 lvasotocintl. Lus an;\lo go~ antidiurétlcos con sl;'lt'c-
tlvidad por V2 incluyen l -desam inn[D-ArgH] arglllina vasopre-
sina (dDAVP)}' l -desam i no [Va l\D-Arg~l ¡¡ r¡;i nina vasoprcsina
(dVDAVP)_
En los últimos 10 ;1ño& se ha observado qu(;' la v¡¡~opres i na l$
ben eficiosa cn el tratumientu dc cstados de choque por vasodila-
tación, cuando menos en parte por su actividad ago nista 1;'/1 V, .
Tamhién es eficaz la terlipresina ( I riglicill i ~Íll<l vasopresilu l.
análogo sintético que es tra nsformado en li,<;ina vasopresina (;'n
el organismo; pudiera tener algunas ven Lajus (cspC'Cto a la \'a<;l)
pre~ina potqu e muestra mayor sl'iectividad por 105 recepr{)f C~
V, y su vida m edia es más l¡¡rga.
Asimismo, se dispone de antagonistas de la acción vaso-
constricto ra de la vasopn.'Si.na. El ,m tagonista péptido (1 -ácido
[~- me rcapto-P-P-cid openlametil propíónico l- 2-[0 -m ctil lti ro -
sina) arginina vasop resina también poset' tlCtividiln nntioxitód-
cn, pero no ant3.gonlza la acción anlidülIética de la vascpIf'sin<'l.
En fecha rcciente St' han identificado antagon istas de rI;'Cept oH' ~
V 110 péptidos y con acti vidad después de ¡¡{lm in i.<itrarlos por
la
vía o ral y un ejemplo es el reko\'uptúll_
Los ant agon i s t a~ "asopresores de la vasup rcsina son en par
ticular útiles para identificar la part icipaci ón importante que la
hormona (anlidiuré licn ) dc~empef1a ellla regulaciól1 de la pn'-
sión arterial. en situaciones como des hidratación y hemu rragm.
Pueden ser beneficiosos para tratar la h ipertensión y la insufi-
ciencia cardiaca. 1lasla la f«ha, muchos de los eswd ios se han
o rientado a la ins ufidencia cardhl/;n y S<' ha n uolenido resulta-
dos promjsorio~ .;on antagoni stns de V o' Sin embargo, tambien
pudieran ser útiles los antagonistl1~ de VI:' y en Estados Un idos se
ha aprobado el uso de coni\'aplán (YM087). q ue pos~ efectos
antagonistas de los recepto res V l. }' V ~ para tratar la hiponatrie-
mia (cap_ 15).
-- - - -- -- -- ------ -
aul'iclllar (ANP; atrial narriuretic pepride); el natriurético cere-
bral (BNP; brain l1atriuretic peptide) yel natriuréti co de tipo e
(C~ P; C-type natriureric peptide). Los tres péptidos comparten
un anillo disulfuro de 17 aminoácidos común, con extremos
C- y ~ - (fig. 17-5). Un cuarto pépt ido, la urodilanti na, posee la
..
:ln2 SECCIÓN I V Fúmacos con :I~ciom's iJ\Jp()rtallt~ s
"OOC
~s.. rPtoJ L'f.lI~
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FIGURA 17-5 Estruct Urili de los péptidos natriurél ico auricu lar
(ANP); nan!urétlco c~rebra l (BNP) y natriurético de tipo e (CNPI, En ver-
de se sei'lala n las secuencias que son comunes a los tres péptldos.
Gly:; glicina; Phe '" fenila lanlna; Tyr '" tlroslna; Lys = lisina; Gln '" g lma-
mina; Cys. cisterna.
misma estrudurd que ANP, con una extensión de cuatro am i-
noicidos t:! n d extremo N-.
La ANP provkne del extremo carboxilu de un Im~cllr~ or co-
mun llamado preproANP. El pcplido natriu rético auricular se
sintetiza de manera principal en células de 1u aurícula cardiaca,
pero también lo huce en d miocardio ventricular, por neurOllns
en los sis l ema~ nervioso central y perifhico, y en los pulmones.
El estimulo mis Ilotablll pllra la libemción (le ANP desde el
corJ.l,ón es la distensión o eSTiramiento au ric war a través de los
m nduclOS fónicos mecanosensiblcs. La liberación de ANP tam -
bién aumenta por la expansión volumctrkll, 1,1cambiar el suj eto
de la pusición de hlpediación a la de decúbito, y con el ejercicio.
Lu liberació n de AN P tamh¡¿'n puede inuelllenlarse por estim u-
lación simpatica IXlC medio de adct'nurreceplOres U I.~ ' endotelinas
a través del subtipo de receptor ET A (véase adelante), glucocor-
ticoidl'~ y vasop resinas. La concentración plasmáticn del pép-
lido ;luricular aumenta en varios estados patológicos como la
¡llSuficiencia GlrdiaCB, aklostcronismo primario, insuficiencia rellal
crónica )' slndro mlt de Sff.reció n inupropiada de hormona anti-
d iurética.
La administración del pept irJo nl\triurético auricular inere-
mcnlu en forma rápida ~ in l en ~a la ~crcció n de sodio y el flujo
de orina. Aumenl¡¡ l¡¡ filtración gl om~ rular, con cambio~ peque-
í'l!~S o sin ellos el1 el Oujo sunguínco renal, de tal forma que au-
mentólla {rocCÍón de I1lt raCÍÓn. La natriuresis inducida por ANP
provienlt del incrementu en la fi ltración glomerula r y disminu -
ciÓn Cl1la reso rciún de ~odio en el t(¡bulo proximal. Asimismo.
el ANP Inhibe la secreción de re nina, aldmlernna y vasopresina,
cambios <¡ue también put.>dcn illlensificar la cxcred ón de sodio
,
en el músculo liso
yagua. Por últimll, el ANP causa vasodilatación y disminuye b
p re~itÍn arterial. La supresión de la p roducción del AN P O el blo-
queo de su acción, an ula la res puesta natri urética a la expansiÓlilo
volumétrica e increm enta la presión arterial.
Al principio se aisló el péptido natriurético cerebral (fi NP) cid
cerebro de cerdos, pero a semejanza del ANP se sintetiza de !TIa-
nera pri ncipal en el corazón. Se conocen dos formas de éste, que
- tknen 26 o 32 aminoácidos (fig. 17-5). A semejanza de ANP, 11
li~raci ón de BNP al parecer depende d~l vol umen y por ello pue-
dll haber secreción conjunta de los dos péptidos. BNP mueslta
actividades natriurética, diurética e hipotensora semejantes a las
d~ ANP, pero circula en menor concentración.
El I'éptido natriurérico de tipo C (CNP) está compuesto de
22 am inoácidos (fi g. 17-5) Y se sitúa predomina ntemente en d
sistema n~r vioso central. aunque también puede estar en otre:.
tejidos como el endotelio de vasos, los riñones e intestino. ~"
se le ha de lectado en concentraciones importan tes en la circula-
ción. Dicho péptido tiene menor actividad natriu ré tica y diu~
rica que ANP y ENP, pero es un vasodi1atador potente y pudiera
intervenir en la regulnción de la resistencia perifé rica.
La u rodilatina se sintetiza en los túbulos distales de los riño-
nes por el ~ procesami e nto ~ alternativo del precursor del ANP_
Desencadena en forma potente natriuresis y diuresis y por el
actúa como un regulador parac rino de la excreción de sodio
agua. También relaja el músculo liso vascular.
Farmacodinámica y farmacocinética
Las acciones biológiC'dS de los péptidos natriuréticos son mediadai
por la "'asociación" con receptores específicos de gran afin idad
que se encuentran en la superficie de las celulas ~ efectoras". St
han identificad o tres subtipos de receptores llamados ANP",
ANP !I Y ANP e El r~ceptor ANP A consiste en una proteina <¡ut'
abarca toda la membrana)' que tiene 120 kDa, y su actividad
enzimatica está vinculada con su dominio intracelular. Sus b-
gandos primarios son ANP y BNP. El receptor ANPs tiene er
tructura similar al de ANP A' pero su ligando primario al parece
es el CNP. Los receptores ANP A Ya ANP s' pero no el ANP c' sea
las enzimas de la familia de las guan ililcidasas.
Los peptidos llatri uréticos tie nen una vida media breve en b
circulación. Se m etabolizan en los riñones, hígado y pulmones
por la endopcptidasa neutra, NEP 24.11. La inhibición de esu
última hace que aumen te n en la circul<lción las concentraciono
de péptidos natriureticos y haya mayor natriu resis y d i u res~
l.os péptidos ta mbién se eliminan de la circulación al unirse JI
receptores ANP e en el endotelio vascular. D icho receptor se une
a los peptidos natriu reticos con igual afinidad. El receptor r d
pépt ido a él unidos so n internalizados. El péptido es degradada-
por mecan ismos enzimáticos y el receptor vuelve a la supcrficir'
celular.
La admin istración de BNP en la fo rma de n esi['ilid a (cap.
13) en individuos co n insuficie ncia cardiaca grave in cremenu;
la excreciÓn de sodio y mejonlla hemodinámica. Sin embargo.
dicho peptido se ha adm in istrado en goteo in travenoso cons-
tante, y ha originado daño renal letal. La ula ri tida, que es la
forma sintét ica de la urodilatina, ejerce efectos beneficiosos en
ri ñones y aparato cardiovascular en individ uos con insuficien-
cia cardia ca descompensada o cirrosis con retención de sodio..
También es necesario administrarla por goteo endovenoso.
Una estrategia mÁs promisoria pudiera ser utilizar fármaco.
que inhiban la endopeptid asa neutra q ue se ocupa de la degea-

4.Jción de ANP, situación que se comenta en líneas siguientes
en el apartado de Inhibidores de vasopeptidasa. Los sujetos
con insuficiencia cardiaca tienen concentraciones plasmáticas
INHIBIDORES DE VASOPEPTIDASA - - -- - - -- -- - - - -
Los inhibidores de vasopeptidasa son una nueva clase de fármacos
con efectos cardiovascuJares que inhiben dos enzimas de meta -
ioproteasa, NEP 24.11 Yla enzima convertidora de angiolensina;
dios incrementan en fo rma simultánea las concentraciones de
péptidos natriuréticos y disminuyen la formación de angiotensina
JI. Como consecuencia, incrementan la vasodilatación, reducen
b vasoconstricción y aumentan la secreción de sodio, lo cual a SLI
\~l am inora la resistencia vascular periférica y la presiÓn arterial.
ENDOTElINAS - -- - - _....._............._ - -- - - - - - - --
El endotelio puede generar diversas sustancias con actividades
\"asodilatadores (PGI 2 y óxido nítrico) y vasoconstrictoTaS; estas
últimas incluyen la familia de la endotelina, péptidos vasocons-
tricto res potentes que fueron aislados en forma original de célu-
las del endotelio de la aorta.
Biosfntesis, estructura y e liminación
Se han identificado tres isoformas de endotelina: la descrita ori-
ginalmente (ET- l ), y dos péptidos similares, ET -2 Y ET -3. Cada
isoforma es producto de un gen d iferente y se sintetiza en la
fo rma prepro, que es modificada hasta obtener un propéptido
y después el péptido maduro. La preparación hasta los péptidos
maduros se produce por acción de la enzima convertidora de
endotelina. Cada endotelina es un péptido de 21 aminoácidos
que contiene dos enlaces disulfuro. La estructura de ET- l se
muest ra en la figura 17-6.
Las endotelinas están d istribuidas de manera amplia en el
o rganismo. La predo minante es ET-I, secretada por el endote-
lio vascular. También la producen las neuronas y los astrocitos
en el sistema nervioso central, y cndometrio, mesangio renal,
células de Sertoli, epitelio mamario y otras células. Los princi -
pales productores de ET -2 son los riñones e intestinos, en tanto
que ET-3 se le detecta en concentraciones máximas en el encé-
fa lo, pero también en el tubo digestivo, pulmones y ri i'lones.
Las endotelinas están presentes en la sangre, aunque en con-
centración pequeña; al parecer actúan en forma local por un
mecanismo pa racri no o autocrino)' no como hormona~ circu-
lantes.
leu As¡> 1... lIe Trp
FIGURA 17-6 Estructura de la endotetina-l hum<ln <l.
Cys'" cisterna; Lys '" lisina; Tyr '" tirosina; Phe = fen ilalanina.
CA I'{TUJ.O 17 Pép¡idoSV3S0aC¡tvos 303
grandes de ANP y BNP; este IllHmo ha terminado por ser un
marcador diagnósticu )' pronóstico de la enfermedad mencIo-
nada.
El omapatrilat, sampatrllat )' fa.ddotri lat son tres de los inhi-
bidores de vasopcplidasa sintetizados en forma reciente. El prime-
ro, al cual se ha presmdo Illa)'o r atención, dislllillll y~· la p r~'s ió lI
arterial en modelos animale.~ de hiptrten~ion y tamhitÓn ..n pacien-
tes hipertensos; asimismo, mejora la función cardiaca en persoMs
con insLlJlciencia del corazOll. Por desgracia, el omapatrilat cau~a
una incidenci,l grande de (lngioedcma ademús de to, )' llnln'os. )'
no se ha aprobado su uso clínico.
l.a expresión del gen ET- I se intensif'iG\ por f,KtOI"L'S de cre-
cimiento}' citocinas, il1cluido el fuctor ~ tran~torm a nt e de creci
miento (TGIl.~ ; trmzsforml,zg growtlt factor-m y la intedeIJ r.in~ I
(IL-l) , sustancias vasoactivas que inc1u)'cn angiotcnslna 11 y V3S0-
presilla, y cargas ll lccúJ licus. Su expresión es inhibida por d óxido
nít rico, la proslacicJina y d pepti{lo natriurétko lIuricuhlf.
L..1 eliminación de endotelinas desde la circLllación es rápida y
en ella inte....iene la degradación enzimática por NEP 24.11 )' b
eliminación por d receptor ET n.
Acciones
Las endotdinas ejercen amplias acciones en el organismo. En pM-
ticular, causan constricción que depende de su dmi .~, en muchos
de los lechos vasculares. La admini.~tr<1ci(,n endovenoM de ¡-;,T - t
disminuye en forma rápida y transitoria la presión arteria], se-
guida de incremento dUTll(lero. La rt'spuesta depresora e5 come-
cuenda de la liberadón dt prostacidini1 y oxido Ililricn, por el
endotelio \'3scular, en tanto que la respuesta presora proviene de
la contracción directa del músculo liso vascular. L1s elldllll'l i n¡¡.~
también ejercen acciolles inotrópica y crono trÓpica positivas y di-
rectas en el corazón y son potente.~ va.<,()const r ictore.~ corn ll¡¡r i tl~.
Actúan en los rijlones hastil C ¡lu~¡r va!>OCunslricción, y di:;minuir
la filtraciÓn glomerular y la excreción de sodio r agua. En el "pa-
rllto respiratorio causan contracción potente del músculo liso en
tráqLlea y hronquios. Las ~n dnte1in;¡ s inZerilCtóan con algunos sis-
temas endocrinos, e intensifican la secreción de renina, aldosteron<1,
vasopresina y péptido natriu rético auricular. Talllbi~n lIlUI;'~tnl ll
d iversas acciones en los sistemas nerviosos central y ptriférico,
tubo degestivo, hígado, \'Ias urinarias, aparatos reprod uctores
masculino y femeni no, el ojo, el sistema locomotor y la piel. Por
último, ET -1 es un potente mitógeno de células de músculo liso
vascular, miocardiocitos ycélulas de mesangio glomerular.
Los receptores de endotelina están distribuidos en forma
amplia en el cuerpo. Se han clonado dos subtipos de recep!Ores
e de endotelina, llamados ET A Y ETs Y se han definido sus se-
cuencias. Los receptores ET A muestran gran afinidad por ET- l
)' poca afinidad por ET -3}' se encuen tran en células de músculo
liso, en las cuales media n la vasoconstricción (fi g. 17-7). Los
• '"'
304 SECCiÓ N IV Fármaws con acciones importalltes en 1'1 mu~cll l(1liso

-Fuerras de Fueriás de
cizaHamienlo grandes
Sangre Angiotenslna 11 NO
CitOOf'\89 PGt.
Trombina ANP

Endotelio ECE
ProproET· l ---+ ET-! gra nde ---+ El-,
vascular

El-1 NO PGI 2

Intersticio

ET,

o
Vasoconstricción vasodilatación
Proliferaclón Antfpro liferación
Músculo
liso vascular
o
o
FIGURA 17·7 Generación de la endotelina-l (ET- 1) en el endotelio vascular y sus efectos directo e indirecto en células de músculo liso, medlacb
por los rp.ceptores ET ~ Y ET S" ANP, péptido natri urético ~uricular; ECe, enzima conve rtidora endotellal; NO. óxido nítrico; PGI:¡. prostaglandina 12,

rtce p tore_~ FT 11 tienen nfinidades casi iguales por ET-l y El -)
Y estan mas bien sobre cél ulas del endott!lio vasc:ular, sitio en
el cual median la liuerudón de PGl 2 y óxido nítrico. Algunos
receplOres ET g tambien están pre!\erll es I!n célu las de músculo
liso y median la vasocollslricción. Ambos subtipos de recepto-
re~ pertenecen a la familla de ell os COIl un dominio transmem-
bru rm sépluplc acoplndos a proteínas G.
Los mecanismos de transducción de scíiales desencadena,
por la unión de ET -1 a sus recepto res vasculares incluyen la 5-
timulación de fosfo lipasa e, fo rmación de inositol trisfosfato
liberación de caldo desde el retículo endoplásmico. todo lo
culmina en vasoconstricción. En cambio. la estimulación de
síntesis de PGlz y de óxido nítrico hace que disminuya la c<
centración de calcio intracelular y surja vasodilatación.

_ INHIBIDORES DE LA SíNTESIS Y LA ACCION DE ENDOTELlNA ---

r. 1sistema de el1dotelina puede ser blnqueadu pur antagonistas
,le receptores y fármacos que inactiven la enzima convertidora de
endotclina. Los receptores ET" o ET" de errdotelina pueden ser
blt)l. lu~¡rdos en forma selectiva, o por medio de antagon i ~ tas no
selectivos (ET,\ -ET ").
El bosentán es un antagoni~ta de receptores no selectivos.
Se activa luego dI! su administración oral y bloquea las res-
jlu es(ns depresora transitoria inicial (ET a), y la pre~ora du -
radera (ET A) a la endote tina endovenos,l. Se han sintetizado
Innumerables an tagonistas del receptor de endotelina que son
activos después de ingeridos, con una rlrtlyur select ividad, y
se les utiliza en investigacio nes. Entre los ejem plos se cncue.
tran los antagonistas selectivos de ET A sitaxentán y am bri-
sentán.
La fo rmación de endote1inas se puede bloquear al inhi
con tosfo ramidón, la enzima convertidora de endotelina.
sustancia mencionada no muestra especificidad por la enziml
convertidora de endotehna, pero se cuenta para investigaciOr
con otros inllibidores más selectivos. La capacidad terapéutica
de [os fárm acos mencionados pareció ser similar a la de
an tagonistas de receptores de endoteti na (véase adelante), ¡>en'
su uso ha sido rebasado por estos úhimos antagonistas.

============~===~ - .. ~-- ~~

BosenllÍn
ACCIONES FISIOLÓGICAS Y PATOLÓGICAS
DE LA ENDOTELlNA: EFECTOS DE SUS
AN TAGONISTAS
L..a administración sistém ica de antagonistas del receptor de
m<lotelina o los inhibidores de la enúma convertidora de ell a
.::lusa vasodilatación y di smi nuye la presión arterial en seres
aumanos y en animales de experi mentac ión. La administra-
.:ión en doll rterial de tales fármacos origina también vJ.~odi ­
"lación del antebrazo, de inicio len to en los seres humanos.
Las observacio nes anteri ores se han aceptado como prueba de
que el sistema de endotelina participa en la regulación del tono
nscula r, incluso en situaciones de reposo. La actividad de di-
.:ho sistema es mayo r en varones q ue en mujeres; aumenta con
PÉPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Este péptido (VIP; vasoactive intestinal pepride) es un péptido
de 28 aminoácidos que pertenece a la fa milia peptídica de g1uca-
gon-secretina. El VIP está ampliamente distribuido en los siste·
mas nerviosos central y perifé rico, en los que actúa como uno
de los principales neurotransmisores péptidos. Está presente en
neuronas presinápticas colinérgicas del sistema nervioso central
y en neuronas peptidérgicas periféricas que se dist ribuyen en te-
jidos diversos como los de corazÓn, pulmones, tubo digestivo
y vías urogenitales, piel, ojos, ovarios y gló'nd ula tiroides. En la
sangre, donde también está presente el V[P, muestra degradació n
rápida, pero al parecer no actúa como ho rmo na. El péptido en
cuestión participa en muy diver&as fun ciones biológicas co'!l0
son procesos metabólicos, secreción de glándulas endocrinas y
exocrinas, diferenciación celular, relajación de músculo liso y lo
respuesta inmunitaria.
El VIP ejerce efectos notables en el aparalO cardiovascular.
En muchos de los lechos vasculares causa dilatación extraordi-
naria y en este sentido, sobre bases molares, es mas potente que
la acetilcolin il. En el corazón, el YIP origina dilatación de vasos
coronarios y ejerce efectos inotrópico }' cronotrópico positi vo.
Por tal razón puede participar en la regulación de la corriente
coronaria, la contracción y frecuencia cardiacas.
-
CAPiTULO J 7 Péptid us vasuacl ivos 305
la edad , efecto que pudiera ser antagoni7.ado por los t:jt:rcicio:.
aeróbicos regulares .
Se ha dicho que la mayor producción de ET · 1 interviene en
diversas en fermedades ca rdi OVl,\sc ulurc~ ,"omo hipertensión, hi -
pertrofi a e insuficien cia canlincns, nteroesclerosis, artcrioplltla
coronaria e infarto del mioca rd io. ET - 1 l'l mbi~ n participa en
neurnopathts, que incluycn asma e hipertensión pulmona r. a.~i
como en algunas nefTOra Lías.
Los amagonislas de endotelina pueden tener enorme utilidad
panll nt tar las enfermedades mencionadas. Por consiguiente. el
antagonismo de dicha sustal1ciu CO I1 bosentán, sitaxsentán yalll-
briscntán ha tenido eficacia moderada r ha conslit uido un trata-
miento tolerado de manera satisfactoria (en términos generales)
por pacientes con hipertcl\sió n ¡J(> in arlt'rin pulmonar. Otros
cu adro~ en que podrían actuar tnles ~,í.nnacos so n 1a hipcrtl'u
sión resistente, nefropatía crÓn ica, co tagenopatía s y hemorragill
Sub.l nlcnoidea. Por otra parte, los datos de estudios de los f.\r -
macos en el tratamien to dt: la insuficiencia C3rdiaca congcst i"lt
de seres humanos no han sido alentadores.
En ocasiones los antagonistas de endOlelina originan hipo-
tensinn sistémica, acelernn In frecuencia cardiaca e inlensifkllO
la hiperemia o el edema facial y GlU~l1 cefall;'lIS. Enlre los po-
sibles efectos en el tubo digestivo se en cuentran náusea, vo -
mitos y estreiiimienLo. Los antagonistas mencionados, por M J ~
efectos teratógenos, están co nt ra indicados en el embllrllzo. El
bose ntán se ha vinculado co n hepatll tux icidmllet 111 y si se ad-
ministra a un paciente cada mes hay que practicar t studi l)s de
funció n he-pátil;a. Toda mujer en edad reproductiva que recibe
el rárm llco necesita que los resultados de la prueba de emb:l ra-
1.0 sean negativos.
Los efectos de VIP son medindos por r('cep l ore~ lKoplados a
protclna G; se han clonado a partir de lejidos humanos 110s sttb-
tipos, VPAC I y VPAC2. Ambos se encuentran dist ribuidos " n
fO fllm amplia en el sistema nervioso central)' en el corazón, va·
sos s..'l nguínros}' o tros tejidos. El VI P muestra gran afinidad por
Ambos subtipos. L'l unión del pértido a sus rC'Ceptores actin la
adenllllciclasa}' la formación de cAMP, que es la sustancia qut:
origIna la vasodilatación y muchos de los otros efeclos de VIP.
Ot ras acciones pueden ser mediadas por la síntesis de inositol
trlsfosfoto y la movilización de calcio.
Los agonistas selectivos de receptores VPACl y VPAC2, asi
como los agonistas no selectivos, se utilizan con fines de inves-
tigación. Podrían ser útiles como agentes terapéuticos de enfer-
medadeS cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinales y del
sistema nen rjoso }' también tal vez sean eficaces para combatir
algunas enfermedades inflamatorias}' la diabetes. Por esas r.1W
nes, están en fase de estudio preclínico y clínico derivados de VIP
para tratar la diabetes tipo 2 y la neumopatía ohstructiva crtltl icn.
Por desgracia, no es fact ible su empleo, por mostrar algunos tlS -
pectos impropios corno escasa disponibilidad después de su ad·
ministración oral, metabolismo rápido en &angre e hipotensión.
Están en fase de síntesis los Il1I/agonistas del receptor de VIP.
 - - - - - - - - - --
'U9WplS ap lm!U
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'1m! E[ Á Il!UlJ.:nod!l{ el <lp ;}IU<l¡od I!IS!Uogelul'! u n sa Ol<lW!Jd
1698l>"ijS) IUcuau!pam JOd ,{ V8tr6ZJtmS so pndyd ou se¡
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'¡llJapuod ep!pJ?d el ua ,{ nmnJ al'
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m lI11Ji3!p nd U9pll?lnsaAU! ap aSE) 1I;) SO)UUIly; SOl 'lLLIN
1691N 'lL91N '1991N 'E9 16v10d U<lÁn¡:H]! a (O -S) IN "'1'
d?d SOBOglUl! UDS sopo 1 'l!'mJ,I)UaOlllW<lt¡ t!J<llJUq e¡ Ue1
¡mb EU!SU<ll01n,) u,)p SelS!UO~e 0P1U:>lqo ueq;)s uillqwe.L
' u9!';)<lPS <l p S\1u~<ll oJd
~p emUl e) el <lp <lped ~ .lnb CUCJq lU:>lUsu ell O!lf! WOP 0los
UO;) cuploJd eu n 5<1 ' l N 101d<l~J 1<1 ~CUCJqlUaWSU p.JI SOl U
p <ll<llS u ~od a nb ' ~ lmplOJd e¡ e sope[dooe Cl[!wCjl?dns
l'
U<I:>;)U;)lJad S;)lOld;naJ soulU]Jd Sop 50'] ,(l.N Á tJ.N ,IJ.N
u'8 !S;)P;)S f...iN s'!Jolda:>al <lp SOd !lqns S<lJI UOJp.uop as
'SOJ1l9J!sdnuc SOJCLU1"f} lod
. npo1d 501u S;lllfe(;:¡w;:¡s S;llopa01 sOl ua SOPóJj;) llll!8!JO pUl
¡<lhlU ¡1l .LN <lp ugp1l1lS!U!Wpe cl<lnb OpllJ1SOlU<lp Cl¡ <lS op
)U<l W 1<1 UOJ ;)IUamSUOJ op<ldse OWO:) "seSOJp <lp osnqe ¡<I
lmS up(led ap pep.lwJ.ljU<I el 'ej U<lJjOZlnbsé/ e l OWOJ SCJju~wed
stl,,\ ucdplIJed ;)nb U<I SOJIU!P sOJpem U;) 1!U;)I\.I;)IU ! Cl;)!pnd
, d E[ Á 'so:>!u! w edop sema!sls sOl f.. eU1su:)JOJn:m e¡ <lJ1U<I
J U1 sO[n:> U!h UaU<ljApe ,}S ¡eJlu,):> OSOll\.l;')u eW<llS!S id u::!
-------~~ ------------
"((:9 'deJ) lUC1!daJde opcwcn
"1 OIS ,~ so:>!dyJatO! lU ¡nb sO¡lOd 50ppnpll! SOl!w 9h ,( l'dSn~U
121],\a eJed SOP!uf) SOPIllS] UOI 9qolde ;)S 501101 ~p OJ:llU1Jd I:I
"dVJ;)IO!lU!nb Jod II p!:>npUj S!S;} W<I e[ JCl!Iw Á SOUJ01SCJI SOJIO
!saJd;)p el JelllJ j eJed sa[lll.l J X ueJOI!pn d OInb OpP.:l!PU! ueq
<ll:>aJ sO:>jU)p SO!pmS1 "o[ej~>:>u;) ¡a U;) UeJ10lUOId ,{ leJO u 9 DeJl
~ pe ns ap s~n dsOlp SOA!PC Á sOhllXJr~ ,(nlU uos Á Opi:Zpdl
UU4 JS l)IN opndi1d Ol! JOtdaJOIJ [OIP St!ISlUOSl'lll ll sou n¡}IV
"OPltlJ dp u9pUZm'\OW e l \! Á OltljSOj)J1IOl!SOU! PP
lU,S e¡ e ue¡doJ1l;)s SO¡1d Jp sodnqns Sé/JI S01,1)[N S<llOldJ:lJl
Jod Sop\! jpaw UOS O:>!J9j]Jad ¡., [U1IUOI:) ¡,}A!U 1e d epuelsns
;,p SOPOIP 501 <lp ;)lJed uelS 'SOUCUIIll( SOIJ<lS SOl ti!) 'JOjd;)JaJ
. JOd a¡qulou pepluge UCllSd nw Uy!qwe l 9 Á V SCU1U1X>J
-wu sel 'oSJcqW;) U!S 'oue wn4 0 11lJ?:>ua 101 UOl OIlueU!WOpald eu
jnbUl OI p JOld;):>aJ ,l )l N JO lda:>aJ pp Opp;));)Jd op u eS" p s,)
'l9 u elsn s C'] '()lN ,( ~N (1)lN sopelUl'1I OP!S uel( :mb '9 ell
1d \! sO pllldo;)e eu! uP!nbe¡ a p s;)Jolda;)al saJI Jod Sllpe!p.lw
'iI ,{ V seu!upOlnall se¡ ,( d epUClsns e1 ;Jp SOIlIOpJe sq
' - - - - - -- ------------- - - - - - - - -- - d VIJNV.LSnS _
OS!] o¡nJ~1;t tU 1;J UOI S;JIUlllJod lU! ~UOP){l uo) ~()J\lWJH Al NQI:) :)3:S
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,{ nu ![npawou.JJp8 cI .Jpu.JJdwOJ 'OIJ lnpUI <lp sywa p\! <lllb (SOP
. !ld~d a p ) llll!uOIPleJ ,)p e!1!WE) E¡ ;')p OJqtuajW un S<I (ap!Jdad
P3JV/3J-311<lS 1I!IIOJP/I1J ~ dll~:» o pcuopualll lI?O~ op!ld?d 1'3
VNINO.LIJ1VJ:lO N:I!) 1:10 OOI.Ld:ld _
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U9pc [ n UI~ .\ 021l W~lsa la JOd llu!sd.Jd ,( opp~ a p U9paJ:><lS n¡
ap U9PjqlqU! 'e!lUaJn l~Jad!4 'sc]JcsUod!40u;Jpe SIlUO lUlOt¡
sUI ;JI' se ung¡1l Jp U9P;)J;)JS JO¡(IlW 'JIlln,SEA pEPlIlqeawJad
Jo.<elU ' U':'!SUOJ IOdL 4 ' UI;U 'UIC IH)OSU A eS IlID IlJp,;J)p.Jd u9]:t1J1
-nJlp 111 UJ ep"lU1S!UjWpV 'e' !ll ¡wedop U':'!S!lUSU CJIUJIL;1U L!l
,Jp U9ptl¡npolU ,\ U9Pd<lJpOUllUe "l! ¡WJJlod!!.l OlUOJ SJ1UJJod
SUl';))'" .l:lJar" [lUIU aJ [aAIU [Il 1l1IS1UfWPr. JS opunn:) "IlJl;))p:ld
111 U() 1IDO! llU OWlOq llun ui'!í.Jwu¡ .\ lu~H¡n OSO!.i\JólU EUT~:¡S!S
];J ua CIOPC¡llpOlUO.m;JU o tllOSl lU SU1JJlOJIlau $:1 'S:lUOpUI\; sop
<lU<ln CU!SU<llU.m.lU B[ 'SUPlld¡IL!OJllaU SOJIO ap Ilzue(JillJS V
".LN <lp ( 1 le 8 lap UOS .Jnb 'sop
-pyou!we SOWP¡9 sps sOl Joo epl!lpaU1 sa .L'l ~p Pcp¡ .... !pe IlI;1P
;1ucd UIlJO 'So lUJw!le Jp u 9Psagul1l¡"P s?ndsap u,:,pc¡n"J!" e[ 1:
Ul:laJ:laS as so p!1d,;Jd sop sO'"J 'Ol1x oqJn:> OWa.I1XJ p UJ N EUIP:>W
-OJ n¡HI <lp CP U;11D;1S e¡ J UJ!lUU:l <llLh O!:! IJWCI JOÁ\1W .Jp o pqd.;td
OlIO Á .T,N Jp U9pHUJOj el ua!q SJ!lU ClIO!SC"JO U9pClUJUJSUI:..J1
e[ 'otq¡S<lllI! ]J U3: "seSOlhJJU S;¡UOpIlUj"lUl;¡¡ S\!I JpS;¡P selun[ sep
-eJ<lq![ tlo.' <lnb 'N ClllP<lWOJ[\;JlI .\ IN "'p 1I9PllllUOJ El UJ u,)!'!
s~tu uuu!w¡nJ lOSlnJ;¡ld IdP S<luüpOC'JLl !POlU SI!I 'OJq<lJ<lJ 1" U']
'sopp~
-oulwn Sj"S UOJ lN re Jll{!W!S oppd?d u n 'N eIJTpaUlOJn;1U el
a U;)]l llOJ U?!qUlcl anb a puIl12 s~w 10SJIlxud un ,)P ,)lJud OUlO:>
eZ! I.))U!S as "U9perrDJp el U;) ¡., OI\!lSJíf¡p oql\l p u a U?!qwlll eq\!l
·S;) ;)nb oo ns as s;mdsap anbunc ' leJ IU <I) OSO!,U.l U ClU.lIS!S 10JP 011
- UaWICu!5!JO OPIl¡S!l' opjld?(h~XJp!J 1 UII S~ (.L N) IlUTSU;:JjOJ n,)u 1'11
VNISNUOUn:lN _
'SlSall1"¡lltm.{ SlS;)JO!P
1lSne;) 's:luog)J SO¡ ua '.J.. 5:11t.-I.!Ies sClnpuy¡fi Sl![ <lp lUJD<lJ:J<lS Il[ CI
-nU/l lsa U~!qWl'.L "so!nbuuJ4 Á SOU !15alU l 'J U¡II;)SUt. OS![ O¡Il.;lSI.lW 1"
')CllUO~ d EpU'elsns l'¡'O!qLUP.:lU:'¡ '0!l310pU;1 I;JP '0:)1111U {)P ! X~1 ap
U9pIlJ,)Q" e l Jod epElp.lW 5:1 U9IJe¡euposl'.A lq ' S;)~ llIIu e s~p;Jd
-sa sll un8[1l Á so u Ilwn4 saJ;)S ua llpuryOJd U9ISU 9l¡od¡q egne~ ¡(
;)wa¡od lUlo!)alJlllOpUl Il[! P u n ~a "Slsawa ,{ sll,)snyu ' U9!S 9lJcl91 p
'pep<l]strc 'Olu:wuepodUloo outrn ~OP;}d~B u;:, 'J[[Ulap ua SIlP!X>U
-O:> ou IUIUOI:> odlJ ;lr S:ltlopJe seS.!:I¡\]p clJ~dtua~~( 1 "scuruP!llbnl
Clp U![!LUUj el <lp ,ll Ulll-wdw! sv w OJqwOI\.U P $" ti \'1?~I1'lsm 1'1
"(9 "dEJ) IUJll[IJUUUlJOlj OlUO:;' ,\ OJ]JjllU.J
OS0¡AJOIU \'UlJlS!5 P U~ lOg!LUSU'eJl ~p J!AJ<I~ ul<1!pnd anb U,) 'OA! I
-sag¡p oqnl P UJ ¡., '( Il "du;)) JOS¡WSU\llIOJ\\<lU OUlOJ el)pe :mb 1:1
tlJ '{1!ll UOI' OSO I Al~U ClU<I!S!S ]a ua eJ IUan'll.l as d RPUUlSns Ir]
"sop ! ¡d?d't~:>p uos s'tUl U Dom~u sop sel
;Jnb 1I1U!!1 u,) 'op!ld;¡¡de::l<lpun un so} d ep utllSns l'1 "1) ,{ y ntJTup
· OJn;)u sel uos E!HUlej e¡ ;)P SOlqUI;J!lU !WJIO "U \llu o:> 0 nxoqllD
OW,UIX3 p U;} 1;)~\,-n<l1 -¡"I~- X -,) 4J IlpUOIn)<lS t i t1-"+fl!dmo, <lnb '"el[
-luPlnbul lll ap Sop!ldyd ap "lJltlLUllj II I 11 aJ<l u ;J1Jad epuulsns ejs:::r
I
90\

A semejanza de I::a calcitonina, CGRP aparece en grandes ca n-
tidades de las células C del tiroides. Está distribuido ampliamen-
~ en los sistemas nerviosos central y perif¿rico, en los aparatos
.:.:ardiovascular, digestivo y urogen ital. También aparece junto
.:on la sustancia P (véase antes) en algunas de las regiones men-
cionadas; y en otras, coexiste con la acetilcolina.
Cuando se inyeCla CG RP en el sistema nervioso central causa
dectos d iversos como hipertensión y supresión de la alimenta-
06n. Si se le inyecta en la ci rculación sistémica puede originar
hipotensión y taquicardia. La acción hipotensora es consecuen-
cia de la acción vasodilatadora potente de dicho péptido: en
consecuencia, CGRP es el vasodilatador mas potente que se ha
descubierto. Dilata múltiples lechos vasculares, pero es en parti-
cular sensible la circulación coronaria.
ADRENOMEDULlNA
la adrenomedulina (AM) se descubrió en el tejido de feocromo-
a lOma de la médula suprarrenal de seres humanos. Es un péplido
de 52 aminoácidos y un anillo de seis aminoácidos }' una secuen-
cia de amidación en el extremo carboxilo. A semejanza de CGRP,
..\...\ ., es miembro de la familia de péptidos de 1.'1 calcitonina.
La adrenomedulina está distri buida ampliamente en el orga-
nismo y su máxima concent ración se localiza en las glándula/;
suprarrenales, hipotálamo y adenohipófisis, aunque también se
detectan concentraciones grandes en riñones, pulmones, apara-
tos cardiovascular y d igestivo. La adrenomedulina en plasma al
parecer proviene del corazón y los vasos.
En los animales, la adrenomedulina dilata los vasos de resisten-
cia en los riñones, encéfalo. pulmones, extremidades posteriores
y mesenterio, con lo cual surge hipotensión duradera y notable.
Tal situación a 5U vez o rigina incrementos reflejos en la frecuencia
y gasto cardiacos. L'IS respuestas en cuestión también se observan
durante el goteo enJovenoso del péptido en seres humanos sanos.
La adrenOOledulina también actúa en los riflOnes e incrementa la
excreción de 50dio }' ejerce algunos efectos endocrinos como in-
hibición de la secreción de aldosterona y de insulina. En el sistema
nervioso central intensifica la corriente simpática "de salida".
NEUROP~PTIDO y - - - - - - - - - - --
El neuropépt ido Y (NPY) es miembro de una fami lia a la que
pertenecen los péptidos YY y el polipéptido pancreático. Cada
péptido contiene 36 aminoácidos.
El N PY es uno de los neuropéptidos más abundantes en los
sistemas nerviosos central y periférico. En el sistema ne rvioso
sim pático suele localizarse en las neuronas noradrenérg'icas y al
parecer actúa como vasoconslrictor y cotransmisor con la nor-
adrenalina. El péptido YY rel polipéptido pancreático son pépti-
dos endocrinos de intestino.
El NPY ejerce muy diversos efectos en el sistema nervio~o
central. como el deseo más intenso de comer (constituye una
de las más potentes moléculas orexígenas del encéfalo), hipo-
tensión, hipotermia. depresión respiratoria y activación del
eje hipotálam o-hipófisis-suprarrenales. Otros efectos incluyen
constricción de los vasos sanguíneos cerebrales, acciones crono-
trópica e inotrópica positivas en el corazón, e hipertensión. Es
CAP [TULU 17 Péplidosvasoactivos ,)07
Las acciones de CGRP son mediada.~ por dos grupos de sie-
te domi nios trnnsmembrona ll a nla{lo~ CGRP I }' CGRPz. Se han
obtenido antagonistas ptplidos y no peptidos de dichos reccp-
tores. De los productos no péptidos con que se I:ucuta, c1ll1ejor
dellnido es BIBN4096BS que muestra afi nidad yespeci fl cic!;-tli
notables por el receptor de CGRP en ¡;e~/; humano/;.
Se han acumulado pruebas d~' que la liberación de CCRP
desde el nervio trigémino interviene de manera rlecisivól en
la fisiopatologla de la membrana. El péptido se libera duran-
te ataques de migraña. y d trlllaJlli~'IlIIJ salisfactorio de (!icho
tmstorno con UII agonista selectivo de serotonina norrnilll-':il
las concent racio n e~ intracraneal es de CGRP. [n fecha recien-
te se demostró que BIBN4096BS es eficaz y tolcntdo contra lfl
migrafla.
Las acciones de la adrenomedulina son mediadas por lu~ re-
ceplores similllrcs al de cakitollilla acoplado a proteína G, cnn
siete dominios lramllnelllbrana (CRLR) , que muestra coensam-
blaje con los tipos 2 y 3 de una familia dI" proll"intls lIlodifl-
cadordS de la actividad de los receptores (RAMP) y COIl ello se
forma un sislema de rcceptor-correccptor. L'I unión de adrl"llU
medulina con CRLll al:liva Cs' estimula la (ormación de cAMP
en células de musculo liso vascular e intensifica la prodUCCión dI"
óxido nhrico en células endoteliaks. También participan otros
vías de señalización.
Las concentraciones de A¡\,'I circulante aumentan durante Id
ejercicio inten¡;o y también lo hacen en otros estados patolúgi-
cos que im:hlycll hipertensión esencial, insuficiencia cardlac.1 y
reMI y choque séptico. No se ha definido la participación ¡Je AM
en los estados mencionados, pero en la actualidad ~e piensa qlle
dicho péprido actúa como antagonista fis iológico de las acciones
de vasocollstrictores como ET· l r ongiotensin¡\ 11. Por las accio-
nes comentadas, l\M podrlo protegl.:r contra ~obrl·U¡r»U y k'sión
cardiovasc uhues y también podría ser beneficioso pan! tratar al-
guno~ lra!itornos en esa misma esfera.
- -- ---- ------------
un vasoconstrictor potente en riñones, en donde suprime la S\.' -
cred ón de renin:1, pero causa diuresis}' narriuresis. Las a<.:cioncs
neuronales presi nápticas incluyen inhibición de la liberació n dc
transmisores, de los nervios simpáticos y parasimpátit:os. Las ac-
ciones en \'asos comprenden constricción directa, potenciación
de la acción de los vasoconstrictores e inhibidon de 1:1 acdól) de
vasodilatadores.
Los efectos dive rsos rnencionado~ son mediados ror mll l-
tiples receptores clasificados como Y¡ a Yó ' y salvo el receptor
Y3' todos los demás se clonaron}' reswtaron ser receptores aco
piados a proteína G, vinculado~ con la movilización de c¡¡lcio y
la inhibición de la adenilikiclasa. Los receptores Y I y y ! tie llen
gran importancia en los efecto~ dd péptido. en aparato cardio-
vascular}' en zonas periférica~ , de olra índole. Los receptores Y~
muestran gran afinidad por el polipéptido pancreático y pudie-
ran ser receptores del péptido pancreático y no de NPY. Los re-
- 308 SECCiÓN IV fármacos con acdones importantes en el músculo liso
II (cptores Y_se identifi can más bien en el ~ i stcm a nervioso central
y pudierJ.~ parLidpar en el control de la ingesta de alimentos.
T ambién median la activación del eje hipotálamo-hipófisis-su-
prarrenales por el ~PY. Los receptores Y6 al parecer no contri-
buyen ten gruuo importante a los efectos f1siológicos JI' NPY en
seres humanos.
R~ posible contar mll antagon istas no péptidos selectivos del
receptor NPY, para investigación . El primer antagonista de ese
tipo (receptor Y 1J. HI HP3226 se estudió con mayol- deten ¡mien-
to. TI1 vivo tiene una vion media breve. En modelos animales,
bloquea lJ.s n:spuestas vasoconstrictora y presara al NPY. En-
Iré los anlllgoniMas con é$lruduni similar (Y) se encuentran
nm03304 y TI409/22, los cuales se han estudiado en seres hu-
_ UROTENSINA - - - - - - - - - -
La urotensina 1I (U-I I) se identitkó originalmente en peces, pero se
sabe que algunas isoformas están en especies de mamíferos, inclui-
dos seres humanos, ratones, ratas y cerdos, La V-U humana es un
péptido con 1I aminolÍCidos, y los sitios principales de expresión de
dicha sustancia en seres luuBanos incluyen cerebro, médula espi -
nal y riñones, También aparece en el pla~ma y el péptido circulante
pudiera provenir de manera predominante de los riii.ones. In vitro,
U -U es un constrictor potente del músculo liso vascular; su activi-
dad d~pende dellipu de vasu y de la especie de la cual se obtuvo.
1~"l constricción aparece principalmente en arterias, en las cuales
U -U puede ser más potente quc la cndotelina 1 y la vuelven así el
V"asoconstrictor mas potente que se conoce. Sin embargo, en algu-
nas situacium's tambien puede causar vasodilatación. In vivo, posee
efectos hemodinámicos complejos y los más notables son vaso-
constricción regional y depresión cardi:l.ca. En cierta forma, tales
etCctos se asemejan a los producidos por ET-l. A pesar de ello, al
parecer no es grande la participación del péptido en la regulación
normal dd tCl!lO vascular y la presión arterial en seres huma nos.
•
manos. SR120107 A y SR120819A son antagonistas de Y¡ aclÍ\'
después de ingeridos y tienen una acción duradera. BIIE0246
el primer antagonista no péptido con selectividad por el rec~
tor Y, .
L¿s fármacos anteriores son útiles para analizar la imPOrtaD
cia de NPY en la regulación cardiovascular. Al parecer, se . .
que dicho péptido no es tan indispensable en la regulación de
hemodinámica en situaciones normales de reposo, pero pue .
tener mayor trascendencia en trastornos cardiovasculares, indm
das hipertensión e insuficiencia cardiaca. Otros estudios sen;
que el NPY puede intervenir en trastornos de la alimentaao.
Cúnvulsiones, ansiedad y diabetes, y los antagonistas de recepta
res Y, y Y" pudieran servir como agentes contra la obesidad.
L1S acciones de u-u son mediadas por un receptor acapl;
a proteína G conocido como receptor de VT, que está ampbl.
mente distribuido en el encéfalo, médula espinal, corazón, múscda.
liso vascular, músculo estriado y páncreas. Algunos efecto ~
péptido, incluida la vasoconstricción, son mediados por la fosir-
lipasa e, vía de transducción de senales de IP ~ - DAG.
l.as modificaciones del puente disulfuro de U-U han gent"D-
do antagonistas del receptor de UI, y está en fase obtención
antagonista no péptido, el palosurán.
A ungue al parccer U -II sólo interviene en un grado pequeii
en la salud, se han acumulado datos de que part icipa en enf5-
med<ldes cardiovasculares y de otra índule. En particular, se
sellalado que los niveles de U-II plasmáticos aumentan en
hipertensión, insuficiencia cardiaca, diabetes meJlitus e insc:-
ciencia renal. Además, los datos del primer estudio que uti'-
un antagonista del receptor UT en seres humanos, sugieren
el palosurán pudiera ser beneficioso en diabéticos con ne;
patía.
 CAPIT ULO 17 P~plidll~ vasoa¡;1ivm JOIJ

RESUMEN Fármacos que interactúan con sistemas de péptidos vasoacbvos

.urTAGONISTAS DE lOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

• V"lsartan Ant"gonist" competitivo y Dilatación art~riolar · m~nor s!Cr!Clón d~ Hi~nenslón
selectivo de los receptores AT, aldosterona· Mayor e~c redón d e sodio y •
d e angiolensina <lgu<l

· Son slmilores olvolsorrdn:eprosortdn, irbe~rtdn, conde5aftdn, o/me~rtdn y telmlsartdn

HI81DORES DE ENZIMA CONVERTIDORA

• Enalaprll Inhibe la conversión de Dllata dón arterlo lar . menor secreción de Hipertens ió n. insuficiencia cardiaca
"ngiotenslna I en angiotensina 11 aldosterona . moyor excreción de sodio y
ag ua

· f/ captoprllyorros nombres: semeJontes al enalapril

INHI81DORES DE RENINA
• Aliski ren Inhibe la actividad cat"lítica de la Dil"tación arterlolar · menor secreción de Hipertensión
renina aldosterona · mayor e)tcreclón de sodio y
agua

ANTAGONI STAS DE CININA

• lcatibam Antagonista selectivo de los Bloquea los efectos de cinlnas en dolor. Uso posible (Onhil el dolor de origen
receptores.61 d e (inina hiperalgesla e Inflamación innilrnillorro y lit innarna(ión

AGONISTAS DE VA SOPRESINA
• V"sopresina Agonist" de los receptores V, Iy V1l I Vasoconsnlcdón I Choque por vasodilatación
dearginin"
I de vasopreslna

• Terlipresinc: mayorselectil'ldad por el receptor V¡

ANTAGONISTA S DE VASOPRESINA
• Conivaptán Antagon ista de receptores V, (y V¡)
de vasopresina
I Vasod il atac ión Uso posible en hipertensión e
insuficie ncia cJldiaca · hiponat riemia
I
• Relcovaptón: mayor selectividad porel receptor V,

PÉPT1DOS NATRIURÉTICOS
• Neslritlda Agonista de receptores de péptido Mayor e~creclón de sodio yagua· Insuficiencia ca rd iaca'
natriurético vasodilatación

INHI81DORES DE VASOPEPTIDASA
• Omapatrilat Disminuye el metabolismo Vasodila tación · m"yore)tcr!Ción d e sodio Hlpertemión . insuficiencia cardiaca l
de péptidos natriurétioos y la yagua
formación de anglotensin¡¡ 1I

I
ANTAGONISTAS DE ENDOTtllNA
• Basen tán Antagonista no selectivo de Va5Odllil\acJón I Hipl?rtl?llsión dI? ilrtl?ria pulmonar

I receptores El A Y El. de endotelina

• $itoxsemdn, ambrlsentdn: muestran selectividad par reCfprares ErA

AGONISTAS DEL PÉPTIDO INTESTINAL VA SOACTI VO

• En fase Agonistas selectivos y no selectivos Vilsodi lil taciÓn. multiples efectos Di~betes de t ipo 1 · neumopatia
de obtención de receptores VPACl y VPAC2 metabólicos. endocr inOS~ de otro tipo obstructi va crónica'

ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P
• Aprep itant Antagonista se lectivo de los Antagoniza algunos efectos de la SUSTancia P Prevenció n de niÍusea ~ vómito
receptores NK, taquicininicos en el sistema neNioso c~n t ra l Inducidos por q uimioterapia

(cantin¡)a)
 .
•
] 1O SECCIÓN 1V Fármacos con acciones importantes en el músculo liso

RESUMEN Fármacos qu~'- i-':;;~'~~ctúan con sistemas d~;;é'~tid~~~~soactív~~- icont;nuación}

s;;b~i~:-e~liTI'N;1ln.1iHI¡:~'!Mec~~i5mo de a(d6:-t¡:.J1itl1EfÉ¡;ct:SWltlf!~i!;/fi/f:.¡t¡~ 'A~lk~~io~es ~Ii~i~~s ~:J¡f';:';i>~1'"

""";!"-'f''='''JtoWI1§II'1lfJtHl:if-iJ'#;;~J:¿'~,w}.~W!i,~H,gi!i~;!t:!<t:{~~~.;!p.,?1 ;-"t"4.~_J;- __ , "" ,,,,_.ti. _ , .:1" :e"~~~' ,-;~"
AGONISTAS DE NEUROTENSINA

• PD1491 63 Agonist~ d~ receptores centrales Interactúa con sistemas Posibi lida d de us o paril trata r la
de neu rotenslllfl dopamfnicos centra les esq u izofren ia y la e nfe rmedad de
Parkinson

ANTAGO NISTAS DE NEUROTE NSI NA

• Meclin e rt~nt Antago nista dO! rece pto res Ar'ltagorl iza alg ur'las acc iorles No se han identificado
centrales y perifé ri cos de cen tra les y pe rifér icas
neu rotensi n ~ (vasodilataci6rl) de la neurotensina

ANTAGONISTAS DEL plPTIDO DEL GEN DE CALCITONINA

• B18N409685 Ant<lgonistas del péptido del Ar'ltagoniza algu na s de las Migraña'

g en de calcitoni na ((GRP) acciones centrales y periféricas
(vasodilatadorasl de CGRP

ANTAGONISTAS DEL NEUROPt!:PTIDO y

• BIBP3226 Antagon istas select ivos de Antagon iza la respuesta No se han identificado
recepto res Y I del neuropéptido vasocorlstrictora a la neurotensina

ANTAGON ISTAS DE UROTENSINA

• PalOSllrán Antagonista pépt ido de Antago niza la acció n InsuficienCia rena l de o rigen
rece pto res de urote nsina vasoconstrictora poterlte de la d iabét ico '
en doteli rla

'en fa,~ d ~ ~va l uaClón pre<: l oni<:~ Q , línica .

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Eicosanoides:
prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos
y compuestos similares
Emer M. Smyth, PhD y Garret A. FitzGerald, MD*
Los eicosanoides son productos de oxigenación de ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga. En el reino animal están amplia-
mente distribuidos y también lo están en diversas plantas (junto
con sus precursores). Constituyen una familia muy grande de
compuestos muy potentes y cuyo espectro de actividad biológica
es amplísimo. Ante dicha amplitud de actividades, los eicosanoi -
des, sus antagonistas de receptores específicos e inhibidores emi-
máticos, y sus precursores en aceites vegetales y de peces, poseen
enormes posibilidades de ser usados con fines terapéuticos.
ACIDO ARAQUIDÓNICO y OTROS
PRECURSORES POLIINSATURADOS
El ácido araquidónico (AA), o ácido 5,8 ,1 1,14-eicosatetraenoi-
CO, que es el más abundante de los precursores eicQsanoides, es
un ácido graso de 20 carbonos (C20) que posee cuatro ligadu-
ras dobles (su fórmula es C20:4-6). En primer lugar es necesario
que el AA sea liberado o movilizado desde su posición sn -2 de
los fosfolípi do~ de la membrana, por acción de una o más Ji-
pasas del tipo de la fosfolipasa Az (PLA) (fig. 18-1) para que
se produzc<ll<l síntesis de eicosanoides. Tres fosfolipasas (como
mínimo) median la liberación de ácido araquidónico a partir de
los lípidos de la membrana: fosfolipasa citosólica (cPLA,); se-
cretora (sPLA 2) e independiente del calcio (iPLA). cPLA: es el
compuesto que predomina en la liberación inmediata del ácido
araquidónico, en tanto que sPLA, inducible e~ el producto que
participa en casos de estirnulación- sostenida o intensa de la pro -
ducción de AA. El ácido araquidónico también puede ser libera-
do por la combinación de fosfolipasa e y lipasa de diglicérido.
El ácido araquidónico, después de ser movilizado, es oxigenado
por cuatro vías independientes: las de cidooxigt!nasa (COX), li-
pooxigena&a, de P450 epoxigenasa,)' la de eicosanoide (frg. 18-1).
Entre los factores que rigen el tipo de eicosanoides sintetizados
están: 1) la especie de Iípido que actúa como sustrato; 2) el tipo de
'Los HutOffS agradecen la, con tribucion es de los Dre,. Ma rie L. Fo~gh )' Peter
W Ramwell que elaboraron e,te capitulo en la edic ión ant nior de esta ob ra.
e A P TU L o
célula, y 3) el fenoUpo particular ut' célula. Las canu::l¡:ri!;,Jicas
de los eicosanoides sintetizados suele reflejar 4) la fOrlna por- la
cual eS estimulada la célula. Es p0sible b formóld<\n de product()~
diferentes pero afines, a partir de precursores distintos del {¡Cido
araquidónico. Por ejemplo, los ácidos homo-y-IiMI..ko (C20:3-6)
o eicosapentaenoico (C20:5-3, EP Al, generan pmduct()~ difere11te,s
en cantidad 'l características, de<1- los qtlf prmienen de AA. Dicho
cambio en la formación de un producto es el ..Jemenlo básico para
usar ácidos gmsQS obtenidos de peces poiquilotérmio:.:os o de plun
tas, como complementos nutricionales en humanos. Por ejemplo, Id
tromboxano (TXA),porente vasoconstrictor y agonista de plaqlle-
tos, es sintetizado a partir de AA, por la vía de COX El metabolismo
de EPA por esa vía genera TXA y compuesto relativamente inac-
tivo. En la actualidad se investigan de manera activa la hipótesis de
que la sustitución de ácido araquidónico en los alimentos, por ácido
eicosapentaenoico, pudiera disminuir la incidencia de trastornos
cardiovasculares agudos, gracias a efectos que llevan al mínimo la
trombosis y las arritmil\.'l, y que disminuycnla tcmión arlcri.u.
SINTESIS DE EICOSANOIDES
Productos de las sintasas de endoperóxido
de prostaglandina (ciclooxigenasas)
Dos isoenzimas peculiares de la cic100xigenasa transforman el
ácido araquidónico en endoperoxidasas dc proslaglanrJina. La
sintasa H -1 de prostaglandina (PG) (COX-l) se expresa en forma
constitutiva en casi todas las células. A diferencia de ello, la sin-
tasa 2PGH (COX-2) es inducible; ,~uexpre~ión varía notablemen-
te con el estímulo. COX -2 es 11n producto génico inmedi ato de
respuesta temprana CUyd cantidad aumenta extrilordinilri~111ente
por fUfOrzas de cizallamiento, factores de crecimiento, oncoesti-
mulantes y citocinas. COX-l genera prostanoides para "fum:iollfOs
de mantenimiento interno" como la citoprotección del epitelio
gástrico, en tanto que COX-2 es la fuente principal de prostanoi-
des en la inflamación y el cáncer. No obstante, la diferenciación
anterior es muy simple; cada enzima participa de modo priva-
tivo en procesos fisiológicos y fisíopatológicos, pero existen otras
situaciones cn que ambas actúan coordinadamente. Por ejemplo,
313
314 SECCION IV f'¡írmacos con ...cciones importantes en el músculo lisu

SIGLAS promedio cndn vez mayo r), la serie es: celecoxib::diclofcnaco

rofecoxib::lumiracoxib < etoricox ib. El ácido acetilsalicílko
AA Acldo araquidónicv lAradlido/!;c llcid) tila e inhibe en forma covalente ambas enzimas; dos is pequ
COX Ciclouxlgcnasa (Cydooxygcnase) de ella menores de 100 mg/día inhiben de modo preferente ('
DHET Ácido dihioroxiclcosl.1trienoicu (Di/¡ydroxyeico- no exclusivo), COX- l de plaquetas, en tanto q ue dos is ma}'
mtrl¡)/loic acid)
inhiben COX-I y COX-2 a nivel sistémico.
EET Acldo epoúo:iwS¡¡lric: noico (Eptl-xyeit:osalrlmoic
Las dos ciclooxigenasas mencionadas (I y 2) estimulan
umf)
eaplación de dos moléculas de oxígeno por cicJi:wción del á,
HETE Ácido h i droxieic ('l~lItetra{'no! co (Hydro:cye iw$rIle -
nraquidónieo para generar C 9 -C 11 cndoperóxido C I5 hidJ"l
trrttrloic acld)
róx ido (flg. 18-2): dicho producto es PGG 2, mCldificado
HPETE Acido hidrox ipcrux it:kosatctra~nQico (Hydro).'ype-
ra pidez gracias a la fracción peroxidasa de la e nzima COX,
TIIxyeiwsuMmenoic acid)
agregar un grupo lS-hidroxilo esencinl para la actividad biol
LTE,I,Te L~ucotrienos B, e, o!tc. (uuknrrl('1le B, e, ere.)
LipooXlgo!¡l~S~ (Upnxygel1i1sc)
ca; el producto en cuestión es PG~ . Ambos endoperóxidos
LOX
l.XA,I.X B LipOJ(inn A, B (Upuxin A, B) muy inestables. Familias análogas (PGH ¡ y PGH l Ysus pr,
NSJ\ tn AnlI111f1a m ato rio~ nu C"$teroideos (Nol1 steroidal ami- tos subsecuentes) son generadas a partir de los ácidos hom
¡njlummutory drllg$) linol¿ nico y eicosapentílenoiw, respectivamente.
J>GE. PGF Pmstaglandinas f, F, etc (Pros/tlxlandin E, F, etc,) Las prostaglandinas, el trom boxano y la prostaciclina, d,
1'1.A, PLC ¡'; osfolipas;\s A, C. (Jll1ojpholipase A, e) minados en conjunto como prostanoides, son generados a
TXA,TXR Tromboxanos A, B (Thro mboxlme A, B) de PGHl' por acción de isomerasas y sintasas en fases ulteri,
Dicha.. enzimas terminales se expresan con relativa dtoesp d
cidad, dado que muchas de las células elaboran uno o dos
COX -2 e nd ütl!lial ~s la fuente principal de prostacidin:l vasc ular tanoides predominantes. Las prostaglandinas difieren entre $l.
(PGl z), t:1l tanto que los prostulloides derh'<ldus de COX-2 renal dos formas: 1) en los sustituyentes del anillo pentano (señ;
son importantes pUnl d desa rrollo normal de los riño nes y la con - por la última letra; por ejemplo, E y F en PGE y PGF) Y 1
servación de ¡;m funcio nes. En perros se ha desuito una varia nte el número de dobles ligad uras en las cadenas laterales (señ;
mús dI!' C.OX, la COX-3, pero 110 se ha conflrmadosu importancia por el subindice, por ejemplo, PGE¡o PGE 2 ) . PGH l es me
y la do! otras variantes de COX- l obtenidas por empalme o hibri- lizada por sintasas (S) de proslaciclina, tromboxano y PG F
dación, en las funciones biológicas de humanos. formar PGI 1, TXA 2 Y PGF 10 ' respectivamente, Dos enzimas .......
Lu~ ;mtiinflama to rios no este ro ideos (NSAID) (capitulo 36) que son la reductasa de 9, Il-endoper6x.ido y la 9-cetorredlKDl.
ejercen 5\.15 efectos terapéuticos por la inhibición de ciclooxigena- se encargan de la síntesis de PG F~n a partir de PGH 1 y PGE"
sas, La indometacina y el sulindnco mnestran mínima ~eleclividad pectivamente. Se han identificado, COmo mínimo, tres
por COX-l. El mcclofenamato y el ibuprofeno tienen casi la mis- de PGE 2: la microsómica (m) PGES- I; m PGES-2, de induca. :·
ma pohmcia en rd¡ción con CO): -! )'COX-2, en ta nto que, Cilio mas facil, y PGES dtosólica. Se han identificado dos isoforml.-
que respecta a la inhibició n de COX-2 (en o rden de selectividad d ife rentes: pGDS de tipo lipocalina y PGOS hemato poyética..

!t1···....·I!"""-
~~ ;;;;~ ]¡¡I NI 1
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1 ~.'I.-;, .:~I I I lo" IVI Iái ., t: lilIjl:t ·:1

1Ii"
. UIl lIi I!!I
¡I!I m!Ili! ~1 Ul
.
lit! IJU ,¡,·Ilit Ácido araqU1dónlCQ estenheado en IfIJ ti !fu 1111 ~ ::ti
d.,.m,m'''Ñ !l1IIUU
I I UI.Hii"Ii"~~~2
".
H11 ir· M los 100'011,." 'IJ
Radicales libres
Diversos eslfmulOl> iisieos,
quimicos, inllamato /ios y mitógerl06 --+- Fosfolipasa A2
Ácidos epüXleicosatriel'lOicos Isoprostanos
(EET)
9 , 6' ,
~ .~ COOH

AA (20:4 cls 05,8,11 ,14)

20
12 14 15
" "
LipooKigenasBs C/c~igenasas
(LOX) (COX)

HETE PrOSta 9lBodinas}

Leucotrlenos Prostadclina PTostanoides
Lipoxinas Trombok8/lO

FI<iURA 18-1 Ví~s de la liberación y del metabolismo dt!! kido a raqu id6nico (AA).
 CAPÍT ULO l B Eicosanoides: prost ug[¡mdinas, trom bOlmnos, leucutrietlOS y comp uestos similares 31 5

~OOH
Ácido araquld6nlco

Cic/ooxigsnasa 1COX·1
COX·2

?71"~ COOH
o~
: j PGG 2 1
OOH

Peroxidasa 1 COX-l
COX·2

~OOH CQOH

~
,.o:
O
,,~
~
~
:
OH
' COOH

TXA2
/

(tromboxa no)
/ OH
' §il
I PGH,
-------..
~
Hq ~
'?
IJ,'
'r
OH
,J~
-\
PG?
(proatac cUna)
V'Y/'>-..............,/ .
6H
J-r-'~COOH ~OH P1GF

~
HO
"
OH IPGE2 !
HO
,
Jr'-~ COOH
! O :
OH
\
IPGD2
'-
~ ~ ~
HO :
OH IPGFa I
1S_dasoxl·¡\12.14
•PGJ2

FIGURA 18-2 Biosíntesis de prostanoides. l os nombrE'S de los compuestos estén den tro de rectéllgulos.

Algunos productos de la serie del ácido araquidón ico tienen
utilidad clínica. El alprostadi.l (PGE 1) puede aprowcharse por
sus efectos de relajación del músculo liso para conservar permea-
ble el cond ucto arterioso en algu nos recién nacidos en espera de
ser operados del corazÓn, yen el tratamien to de la impotencia.
El misoprostol, derivado de PGE1, es una prostaglandina cilo-
protectora usada para evitar la úlcera péptica y en combinación
con la mifepristo na (RU-486), para terminar el embarazo en sus
comienzos. Las PGE1 y PGF10 se utiliza n en obstetricia par.! in-
duc ir el parto. El latanoprost y compuestos si mi¡ are~ muestran
actividad tópica com o derivados de PGE.o:. y se usan en oftal-
mología p ara tratar el glaucoma de ángulo abierto. La proslaci -
c1ina ( PG~. epoprostenol) es sintetizada preferentemente po r
el endotelio de va sos y es un vasodilatador e inhibidor intenso
de la agregación plaquetaria; se le utiliza para combatir- las h i-
pertensiones p ulmonar y portopulmomu. A diferencia de ello.
el tromboxano (T XA,) posee propiedades daii.inas (agregación
de plaquetas, vasoconst ricd ón). Por esa razón, se han sintetizado
antagon istas del receptor de T XA, e inhibidores de su síntesis,
para uso en tr.!sto rnos cardiovasculares, si bien ambos ti pos de
compuestos (salvo el ácido acetilsalicilico) aún no han demos-
trado su uti lidad en seres humanos. Todos los productos natura-
les de COX son objeto de metabolismo rápido hasta formar con
productos inactivos, por medio de h id ratación {en lo que toca
a PGI. y TXAz>, o por oxidación del grupo fundamental 15· hi-
droxilo hasta formar la cetona correspondiente. por acción de la
dcsh idrogenasa 15-0H de prosl.lglandina . El metabolismo lIHi~
avanzado se hace por red ucción L\11, oxidación 13 u oxiuaüón ro_
Las metaboli tos inactivos se pueden identifi car y medir en sangre
y o rina por inm unoanálisis o por ~sp cc tromet ria de masas, como
un "ret1ejo" de la síntesis in vivo JI:' sus cOmptl estos de origen.
Productos de l. lipooxigenasa
El metabolismo del ácido araq llidónko por p~ rte de las So, 12-,
15- li pooxigen a~s (LOX) origina los :leidos hidroperoxieicosat e.
traenoicos (HPETE), que son tramfurmados ni pklamenre en de·
rivados hidroxi (H ETE) y en lcucotrienos (fig. 18-3); de estos
últimos, los más estudiados son los prod ucidos por 5-LOX que
está en los leucoci to~ (ncutrófilos, basúfilus, eosinófilos y monoci·
tos-m:lcrófagos) y otras células que intervienen en 1" inflam ación,
como las cebadas y las dendrí ticas. La via antt'ri or es de enorme
inlerés porque está vinculada con el asma, el choque anafil áctico
y co n enfe rmedades cardiov',.¡sculares. la estimulación de dichas
células incrementa las c oncellt mc ion ~ de caldo Intracelular y
origina la liberación de ácido ar;\qllidónico¡ la incorporación del
oxígeno mole~'ular por 5-l 0 X, 1"11 COl1jUI1TO con una proteiull
aclivadonl de 5-LOX (FLAP), y en ese momento genera elleu-
cotricno A4, un epóxido inestable (l.TA~ ) . Dicho compuesto in -
termedio se transforma en el dihldroxileucolri(;'no B~ (LTBJ, o ~
 ~

•
316 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importanll'S en el mllsC\¡Jo liso

~ COOH

~ "
Ácido araqUidÓn ico,\YP2~ ~ COOH

FLAP 15oLOX \
CYPJA, 4A. 4F
~ ~ _ __ ~

OOH \ !11 ,12-EET' I

~COOH ' ~COOH
~ ~CH20H
r
I SOC¡SOCl_""Hp:::'=T=-
- '1
,
15-WX
I 2O-H'T" I

9t... COQH
~
~ ~asa de LTA4
Sintasa deLTC
y
/ I L.TA4 I OH OH
OH
, ~COOH
r r
~ COOH -
r
C _ CsH l1
,
S- Cys - Gly '" I LTB 4 1
f LTC4 1 ~111

l
-é OT
· OL
, OH

Clstel nll ~v:/ COOH

leucotrienos
(CysL.n ~

1:'LTD4
eH
~
:
11 S - Cys - Gly

11 Dipeptidas a • ~COOH
,
OH

~C5H11~ - Cys
I , I:~E~ I
FIGURA 18-3 6iosintesis de leucotrienos (Ln. Se ha ca lificado colect ivamente como cisteini l (eys) Ll , a los leucotrienos l Te" LTD. Y l TE • . FLR'
protelna actlvadora de 5-LOX; GT, g l ut~mi l transpeptidasa; GL, g luta rni l leucotrienasa. *Productos ad icional es incluyen S, 6-; 8, 9-; Y 14, 15- EET; Y 19-
18-, 17-,y1 6-HETE.

coníuga con glutatión para generar leucolrieno C4 (LTC), que es
someTido a degradación seriada de la fracción glutati6n por parte
d" p"ptid;¡~;¡~, para general' LTD i YLTE 4 , Los tres productos men -
cionados han si do denominados cisteinilleucotrienos. Los II:'\1co-
trknos son í1cncrados predominantemente en los leucocitos, pero
células no leucocíticas (como las endotcliales) que expresan en-
li..llH1S de la vía de 5-LOX/FLAP p\1edl:m captarlo.~ y trandormJ.r
LTAJ derivado (k' leUC()(jtü~, en un fenómeno llamado biosíntesis
transcelular. TambiCn se ha demostrado la formación transcelular
de prost<lgl;¡ndi ln~; p0r ejempl0, bs celulas endoteliales pueden
Iltili1.ar IlGH ) plaquetarill pura sintetizar PGI 2.
LTC~ y LT D 4 son broncoconstriclores y se les conoce como
los wmponentes primarios de la sustancia de reacción lenta de
Jn lIllílfilnxi,1 (SRS-A) . Son cuatro las categorías cn la obtención
ele 1111 f~rmac() C()f'ltra leuc()lrien()~, según sus m ecanismos, y son:
lus illhibidores de la enzima 5-LQX; antagonistas del receptor de
leucotrieno; inhibidores de FLAP e inhibidores de fosfolipasa Az.
LT A1 , pr0ducto principal de S-LOX, se puede tran sformar
en las plaqLlctas pOI' mediación de 12-LOX, en lipoxillus LXAi y
LXB~. Los dos mediadores también surgen por medio del meta-
bolismo por parte de 5-LOX, de 15-HETE, produclo generado a
SIl vez del metabolismo por medi o de 15 -LOX-2, del aeido ara-
quidónico. La 15-LOX-1 prefiere como sustrato al ácido linoleico
pn rn (OrrTH\1' úci dn 15S-hidrnxioctadecudienoico. El isómero este"
reoquí mico, 15R-HETE puede ubtenerse por la acción de COX,_
acetilado por ácido acetilsalicílico y transformado ulteriorm
en los leucocitos por acción de 5-LOX, en 15-epi-LXA i o 15
LXB 4 , las llamadas lipoxinas activadas por ácido acetilsalidti.:l
12-HETE, producto de 12-LOX, también puede ser som
a redisposición molecular catalizada, hasta la fo rma de á, .
epoxihidroxi eicosatrienoicos, llamados hepoxilinas. Los ,
puestos mencionados se pueden obtener in vitro, y una vez
tetizados, pueden tener potentes efectos biológicos; sin emb,
no se ha definido la importancia que tienen los compuestos
d6genos en las funciones biológicas del ser humano.
La~ LOX que están en las dlulas de la epidermis son difen
de las enzimas "habituales" y al parecer, los ácidos araquidó'
y linoleico no son los sustratos naturales para LOX epidérJlÚ,;:ll
La acumulación epidérmica de 12R-HETE constituye una cara
terística de la psoriasis e ictiosis y está en fas e de investiga;
para tratar las dos dermatosis proliferativas mencionadas.
Productos de epoxigenasa
Isoenzimas específicas de las monooxigenasas micros ó~
del citocromo P450 transforman los AA en ácidos hidrl
o epoxieicosatrienoicos (figs. 18-1 y 18-3). Los productos son :!l
 CAPfTUlO 18 Eicosanoides: prostaglan di nas, tromboxanos, leucotrimus y Wl ll p Lt es tns ~il11i LlI"~s
HITE, generado por las hi droxi lasa~ de CYP (CY P3A , 4A y 4F),
y los ácidos 5,6-, 8,9-, 11 ,12-, Y 14,15-cpoxleicosatrienoicos
l iT) que se obtienen a partir de la epoxigenasa de CYP (2),
X). La biosíntesis de tales productos puede ser alterada por fac-
ODres farmacológicos. nutricionalcs y genéticos que cambian la
expresió n de P45Q, Las acciones biológicas de los EET dism inu-
~ cuando son convertidos a los áci do~ dihidroxieicosatrienoi-
.:os (DHET ) correspondientes, aunque biológicamente menos
.activ os, por acción de las epoxidohidroxilasas. A d iferenc ia de
bs prostaglandinas se pueden incorporar las EET y DI JET en
Jos fosfolípidos, y con ello p ueden actuar como sitios de alma-
.;¡;onamiento . Las proteínas que se unen a ácidos grasos intra-
~e1u1ares pueden fijarse de manera d iferencial a EET y DHET
Y con ello modular su metabolismo, actividades y sus po5iblcs
"blancos moleculares". Los EET so n sintetizados en las células
endoteliales r originan dilatación en d iversos lechos vasculares
;al Kabrir" los conductos de potasio activados por calcio, de gran
ronductancia, en el músculo liso; lo anterior ocasiona hiperpola-
rización de células de músculo liso y vasod ilataci6n, con lo cual
disminuye la tensión arterial. Pruebas de peso indican que EET
pudieran actuar como faclo res h iper palar lzantes derivados
de endotelio, particularmente en la circulación coronaria. En
consecuencia, ha surgido interés por los in hibidores de la epoxi-
dohidrolilsa soluble, corno posibles fárm acos <lntitrombóticos y
antihipertensores. T ambién se han señalado acciones antiinfla-
matorias, antiapoptósicas y proangiógenas de los EET.
Isoeicosanoides
Los isoeicosanoides. familia de isómeros de eicos,moides, se for-
man por mecanismos no enzimáticos, por acción directa de ra-
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS EICOSANOIDES -
MECANISMOS Y EFECTOS
DE LOS EICOSANOIDES
Mecanismos de receptores
Los eicosanoides, COIllO consecuencia de su cona vida media, ac-
túan de modo autocrino}' también paracrino, es decir, cerca del
sitio en que son sintetizados, y no como hormon as circulantes.
Los ligandos en cuestión se fijan a receptores en la superficie
celular }' su especificidad farmacológica dl':pl':nde del núme-
ro y del tipo de receptores en d iferentes células (fig. 18-4). Se
ha identific:ldo u n solo producto genico para los receptores de
PGI1 (IP), PGF 1q (FP) Y TXA 2 ('1'11), en tanto que se han clonado
cuatro rl':ceptores diferentes para PGE 2 (EP 1-4), Ydos recepto-
res de PGD l (DP , y DP1). Pueden surgir por medio del corte y
empalme diferenciall':s de mA RN, ¡sofofmas adicionales de los
receptores h umanos TP Ca y~) FP (A y B), Y EP 1 (1, Ir, 111 , IV, V,
VI, e y O. Existen dos receptores para LT8 4 (BLT I Y BLT2) Y los
cisteinil leucotrienos (cysLT 1 y cys LT 2)' El TI':Ceptor formilopé p-
tido (fMPL)- l puede ser activado por la lipoxina A4, y por esa
razón, se le ha ll amado el receptor de ALX. Todos los receptores
comentados están acoplados a la proteína G yen el cuadro 18-1
se incluyen las propiedades de los más estudiados.
Los recep tores EP2' EP., IP Y DP I activan la adenilikidasa por
medio de G,. Ello ocasiona incremento de los niveles intracelu -
-
3 \'
dicales libres en el álido ¡uaquidónico y líp idm; !\imjlare~. Lo~
isoprostanos son estereoisó meros de prostaglandinas; dud1,.l
que estas últimas pueden lener lIHldlOS ccntros :lsimét ricn~,
existe un gran n úmero <le pnsihle!\ eM~roisómeros. No se nece-
r
si ta de COX pa ra la formaciÓn de los isoprostallos, ~ u ill1.ib i-
ción con ácido acdilsulidlico II otros NSA rn no dt!be altemr la
vía isoprostállku. El mecan ismo de I':pimeri7.adón pri mario C ~
l:l peroxidación del ácido araquidón¡co, por parte de r.l d icllk·~
libres. La peroxidación se ~ rod llce mientras el ~; idn mencio-
nado está at"ul esterifkiHin con In~ fosfo lípidos de la membru-
na. Por lo expuesto, u diferencia de 1(15 prll~ l a ¡.;t.1l1dil1;¡S , d k hos
estereoisónwros son "almacenados" como parte de la mernlmt-
na; más adelante son d esdoblados por las fosfohpos:Js. d rCIl
lan y son excretados ellla Orin:l. lo~ i"")prostanos aparecen en
cantid ades rel:Jtivamente sr:lltd es (su nivel es 10 YI:(.:I:S muyo r
en la sangre ren la orina, que las prostllglnndinils derivadas de
COX). Ejercen poteotes efectos vasoconstrictorcs cuando se in -
troducen en go teo en el lecho vascular de riüones y otros órga
nos, y pueden activar los recepto re~ de prostcll1oid .. s. T,11l1hUn
pueden modllllu otros aspectns de 1" funci ón vascular, que in
duyen las inter:lcciones de adhesión de ku<.:o(Ítos y plaqueta~
y la angiogénesis. Se ha pensado que pm'den cont ribu ir:ll me-
canismo fisiopatológico de las respuestas inflam:ltorias, de una
manera no sensible a los inhib idores de COX. Una dificultad
particular par:l iden tificar las posibles funciones biológi(.:as de
los isoprostanos (se ha demostrado que algunos uctuau como
ligandos ocasion:ll~s en los receptores de prostllg!;Uld inas), e.~
que si bi en se necesiTln (1 VeceS grandl:s cOllcentnH.; iunes de
isoprostanos indivi d \ll l e~ para desen¡;adcJHu llllll rl~s puest;¡, il!
vivo se forman simultáneamenlc múlliples compue~tos en un
en torno de I':st res oxidativo. Se han descrito isómeros de lenco
trienos}' EET, lInálogos.
- - -- -
larl's de cAMP, lo cual a su vez activa prnteincinasas espedficas
(capitulo 2), EPI' FP YTP activa n 1':1 metabolismo del fusfatidil-
inositol, con lo cual se forJl1:l trifosfato de inositol, }' como cons('-
cuenda, se movilizan las reservas de calcio y :lumenta la con-
Cl':ntración intracdular d(· dicho ion libre. T P tnrnhién se acopla
a múlTiples protcinas G, incluidas G Il.I JJ' G 16• para e.~ti mula r las
"i:ls de envío de señales de pru tt'Ína G peo:¡ueí'ia, y pUl':dl':n activar
o in hib ir la adenililcicl asu por medio de G, (TPrt) o G, (TP~ ).
rl':spectivamente. Las isoformas de EP l pueden "inclllarse con
el incremento del calcio intracelular o con el aumento o dismi-
nuci6n de cAM Po El receptor DPz (collo~-ido también como 13
mol6:ula homóloga del receptor quirnioatrayente expresado en
las células TH2, o CRTH 2), sin relación con los o tros recepto ·
res de proslanoides, es miemhro de la superfamilia del receptor
fMLP (MctLeuPhe fo rmilado); el receptor comentado se acopla
por medio de una proteína G de tipo G;, 10 cual inhibe la síntesis
de cAMP y aumenta el nivel de calcio e/1 el interior de d iversos
tipos de células.
LTB~ también origina liberación del trifosfato de inositol por
medio del rl':ceptor BLT l' y ello origina activación, desgranula-
ció n y generación de aniones super6xido en los leucocitos. El
receptor BLTl , que posee poca afinidad por LTB 4, también es fi -
jado con afinidad razonabll': por el 125- y por 12R-HET E, si bien
no se ha definido la importancia biológica de tal observación.
CysLT ¡ y cysLT 2 se acoplan a G~ y con ello aumenm la concen -
• -' -
318 SECCI()N 1V Fúrnlll.cos co n acciones importantes en d músculo liso

"·"'¡ai "contráct il' "inhibidor" FAM ILIA DEL RECEPTOR f MLP

~ ~
~D -1 ~,

~~ ,

, +
Act ivación de Rho
¡
1'Ca'~ --
I
'-.. /' 8

t
1'cAMP
I
, + ____ 8 ____ _ _1

FIGURA 18- 4 Receptores de prostanoides y sus vl"s de emisiÓn de sefia les_fMLP, MetLeuPhe, formilado, un receptor de péptidos pequeños; pu:.
fosfo lipasa e -[:3. Todos los receptores mostrados son del tipo 7-transmembran¿¡, acoplados a proteína G. Los términos "relajante", "contráctil" e "
bidor" se refieren a la ca ra cte rización fi logenética de sus efectos primarios. ''''Todas las isotormas EP.l se acoplan de G1, pero algunas también a
las vías G, o de Gll/ll , RhoGEF, fa ctor de intercambio rha del nucleótido de guan ina. (onsúltese el texto en busca de detal les.

trad6n intracdular de calcio. Algunos estudios han si tuado a G¡
en pasos subSl.'cuenles de la vla de cysLTr
Lo~ proslanoide~ estimulan los receptores activados por el
proliferador de peroxisoma (PPAR), si se allUden ir¡ vitro en un
número suficiente, pero no hay certeza de que los co mpuestos
en cuestión alcHncen un número suLldente para actuar in vivo
corno ligandos de receptores nucleares endógenos.
Efectos d e prostaglandinas y tromboxanos
Las pro~taglandinas y los tromboxanos ejercen efectos impor-
tant~s ~n músculo liso de vasos y de vías respiratorias, gastro-
imesrinales y reproductivas. La contracción del músculo men-
ciunado es nH:'uiadu por la liberación de calcio, en tanto que los
efectos relajantes 10 son por la generación de cAl"rp. Muchos de
los efectos contráctiles de los eicosanoides en músculo liso son
inhibidos por la disminución del calcio extracelular o por me-
dio de fármacos que bloquean los conductos de ese ion. Otros
sitios ef('ctor('s importantes son plaquetas y monocilus, rillO nes,
~i~tema nerviuso o:.:entral, terminaciones de nervios autónomos
prl.'sin¡\pticos, terminaciones de nervios sensitivos, órganos en-
docrinos, tejído adiposo)' los ojos (los efectos en estos últimos
pueden incluir la participación d(' músculo liso).
A. Músculo liso
1. V"SQs. TXA l es un vasoconstrictor poten!!:; también es un
mitógeno de las células de músculo liso y es el único eicmanoide
que posee tal efecto, con base en datos convincentes. El efecto
mitógeno es potenciado por la exposición de las células de mus
lo liso a la testosterona, que incrementa la expresión de TP en
células de ese tipo de músculo. PGF 2" también es vasoconsl:
ra, pero no mitógena de músculo liso. Otro vasoconstriclOf5
isoprostano 8-iso- PGP 20;' conocido también como iPF '(llII.
puede actuar a través del receptor 'J'P.
Las prostaglandinas dilatadoras, y en particular PGI 2 )' PGI!
activan la vasodilatación al incrementar la concentración
cAMP y d ism inuir la de calcio intracelular en el músculo
predominantemente por medio de los receptores IP y EP4.
vascular es sintetizada por células de músculo liso y de en,
lío, y en este último tipo de células, la contribuyente prin;
es la isoforma de COX-2. En la microcirculaci6n, PG E2 es
susta ncia vasodilatadora producida por las células endo:
les; también puede actuar con la misma función (en partil
como un mediador dominante de la hiperemia inducida ;
la niadna, un hipolipemiante), si b ien la importancia de di
prostanoide en el aparato cardiovascular está en investigad ·
2, Tubo digestivo. Gran parte de las prost~glandinas y
boxanos activan el músculo liso del tubo digestivo. PGE,
medio del receptor EP3 ) y PGF 2a (por medio de PF) cauSa.
contracción del músculo longitudinal, en tanto que PG Fl a
sa la contracción potente del músculo circular y de modo
bU por PCl l en tanto que P GE~produce relajación (por
de EP 4). La administración de PGE1 o de PGF 2a origina .
cos (consúltese Farmacología clínica de los eicosanoides..
párrafos siguientes). Los leucotrienos también ejercen ef.
contráctiles potentes.
 CA PfTUlO 18 Eicosanoidcs: prostaglandina¡¡, lrom boxnnos, 1cu(Otno:llU~ y CO!llpuesll\S simJlMci 319

CUADRO 18-1 Receptores de eicosanoides 1

Rece ptor ligando Ugandos Proteio, G; segundo Fenotipos principales e n rltone,

(h umano) e ndóge no secund a rlos me n sajero ( 0 1'1 a blaci6n g . nlcl

DP, PO, C,: l' cAMP ! Asma ~Iergicd

DP2'C RT¡;2 PG01 ISd·PGJ1 G¡ t( a]· ;. J.cAMP t Inflamlción illé!gica dp vfas reJplratOflas
i Inflamación cut';nea

EP, PGE1 PGI) G,tiú 1-, i CMcinuyéne-;ls del colon

EP, PG E1 G,: tcAMP Pertu rbaciones de I;¡ ovulación y la fl!'Cundl¡( iún

Hlpe ~nsión natriosenslble

EP3, 1, 11, 111, IV, V, PG E2 G~ J.cAMP, TCa;>', Rcslstenclll a 105 ptragenm;

VI,e, f

G.; t cAMP J.lnflamaciÓn cut.inea aguda

l
G,; t PLC rCa "

EP, PGE l G.;J.CAMP J. Ma~a y den5idad Ó5ea~ en raton es .nosus

T Respuesta inflamilto,ia/lnmunltllria de intl"Stinos

J. Carcinogéne$is de l colon

Conducto 2rterioso pe¡~i5t()nre

FPA.'
"". isoPs G,,;tPlC, t e,1 2-; Defi ciencia en las fases d el parto

IP PGI 2 PG', G,;tcAMP t Respuesta t rombótiL1

t Respuesta a lesión vaKu lar

t Ateroesclerosis

t FibJOsls cilFdiaca

Hipertensión sensib le ~I sod io

.(, Inflamación articula r

TP~ TXA, iSOPs G", G\lI1l' GHI' j plC, lCa' \ j TIempo de h~rnorragJa
activación de Rno

Jo Respuesta a lesión vdscul;¡r

.L Ateroesci e rosls

1 Supervivencia d es pués de colocar un aloinjerto de

corazón

BlT, LTB, Gtu G,; tea! '" J.cAMP Moderada su presión de 1& re~pue~td inflamato ria

BLT1 LTB. 12(S)-HETE GQ,GfG1l' t(~h¡ Sed~conoce

12(R)-Hm

(ySlT I LTO, lTC/lTE. GQ; TPlC, T ea ' -, J. Respu esta illJldta y ild~p!ativ~ Inmunitaria de la
permedl!illd~d de lIasos

T Respuesta inmunltMia y fil!rótica de pulmones

CySlT1 lTC/lTO, lTE, Gqo' t ple, Tea l . , ! Respucsta inflamatoria '1 fibrótlca de pulmones

'w Ya,~mes hlb,ida~ de Io~ 'f:<:t pto'es de ric:osanoldes e~tán sei'lalad.. cuando ~sl conviene.
(a". C<l1do ;ntr~celular, cAMP. 3'S'·monofosf~to dellco de ad enoSlna, PLC, fosfolip:asa C: Isol's, lsopromno.; ISd-PGJ .. IS-de50xl-~'¡'''-PCJ J '

320 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
3. Vias respiratorios. El músculo liso de vías resp iratorias se
relaja por la acción de PGE 2 y PGI ¡ Yse contrae por PGD r TXA,
y PGF 2(.<. Los estudios hechos en ratones con ablación génica de
DP I y DP1 sugieren que d icho proslanoide tiene una función
importante en el asma. si bien datos contradictorios obtenidos en
ralones con deficiencia de D P2sugieren notable complej idad en
la [unción de PGD2 l'n la inflamación de las vías mencionadas.
Los cisteinilleuco trienos ta mbién son broncoconstrictores: ac-
túan principalmente en el músculo liso de las vlas respi ratorias
peri fé ricas y su pOl enci;, e~ l1Iil vec~ mayor que la de la his-
t.amin<l. il! vitro e i,¡ vivo. Estimulan la ~ecreción de moco en
bronquios y originan edema de la mucosa. En casi 10% de las
personas que redben NSAID surge broncoespasl1lo. tal ve7. po r
el cambio del metaboliSm O de ácido araquidónico, proveniente
del metabolismo de COX, con la formación de leucotrienos.
4. Aparato rftproductor. La.~ acciones de las pros l;l gl "nd ina~
en el músculo liso del aparato reproductor se exponen en la sec-
ción D, 6rganos dI.' la rep roducción, de este capitulo.
B. Plaquetas
La agregación plaquetaria es influida extraordinariamente por
los eicosanoidcs. La~ concentraciones pequeñas de PGEl la in -
tensifican (por mediu Jd receptor EPj)' en tanto que las grandes
las inhiben (a través de IP). La¡; PGD1 r PGT1 inhiben 101 O1grega-
ción por medio dd incremento en la generación de cAMP, que
depende de DP J y de lP. A difere ncia de sus equivuhmtes en
seres humanos, las plaquetas de ratón no eXpre5.111 OP J • TXA 2
es el prinüpal producto de CQX-l, que es la única isoforma de
dichaoxigena.~a expre¡;¡ada en plaquetas maduras. TXA~. que por
$; mi~mo es un agregante plaquetario, amplifica los e"fectos de
otros agonistas plaquetari os más potentes como la trombin a. La
vín de seú¡¡les T P - G~ aumenta la cOIlCCIl\ración de calcio intra-
celular y activa la proteincinasa C, lo cual facilita la agregOlción
pl¡¡lluetaria y la biosintesis de TXA r La aclivución de GIl /G I3
induce la regulación (que depende de la Rh o/Rho-ci na~ ) de la
fusfo rÜilc.ión de la cadenil ligem de miosina, lo cual cambia la for-
ma de las plaquetas. Una sol" m utación puntual en TP humano
origina I1n trastorno hemorrágico leve. Las acciones de TXA, en
las plaquetas son ~ res tringid" s" il! vivo por PGI 2• que illhibe la
agr~¡;aci ón plaquetaria, por parle de todos los agonistas conoci-
dos. La biosíntesis de TXA 2 derivado de COX- l plaquetaria au -
menta durante la activilción y la agregación de los trombocitos y
es inhibida d~ man~ra irreversible por la admin imación de do-
sis peqlleñas de ácido acet il ~ali cílico , por lurgo tiempo. La canti-
dad dI' melabol itu ~ Je TXAz en orina aumenta en los sindromes
c1inicos de activación plaq ueta ria, como el infarto del miocardio
y el accidente cerebrovilscular. La COX-2 de macrófagos al pa-
recer abarca, en prom('dio, 10% del incremento en la hios(ntesis
de TXA , observado en fumadores. y el resto proviene de COX- l
pl aqu d~r ia_ UII:l LOlllribución variable, quizá proveniente de
COX-2 de macrófagos. qui7..3. no ~ea sensible a los efectos del
,ícido aceti1~¡¡licíli co en dusis pt~qU{·ñas . No se han realizado es-
ludíos (omparatlvo~ de las acciones cardioprotectoras de dosis
pequeñas y do~is gra nde.<; de ¡icido ace lil sulidlico. No obstante,
la¡; cnmparncilllles ind irectas hechas en investigaciones en que
los testigos recibieron placebo, no han sugerido un beneficio
mayor cuando se aumentan las dOSis; de hecho, los datos sugie-
re n u na relación illvt'rsu de dosis/rcsp uesta, que tal vez refleja el
Incremento de 13, inh ibición de la s ín ks i ~ PGI" con dosis más
gnmrles de fi ddo acelilsalidlico. - que hay infil tración de células infla mntoriils (como en la:
='
C. Riñones
La médula y la corteza renal sintetizan prostaglandina, la pridlo
ra sustancialmente más que la segunda. la COX-l se expresl
for ma predomin an te en los túbulos colectores de corteza r
dula renales, en células mesangiales, endotelio arteriolar y c.
epitel iales de la cápsula de Bowman. La COX-2 se circunsc
[as céluJas intersticiales de la médula renal, la mácula densa
porción ascendente gruesa cortical.
Los principales productos eicosanoides de riñones son
y PG11' }' le siguen en frecuencia PGF 2U }' TXAl.' Los
también sintetizan varios ácidos hidroxieicosatetrael1oicos,
cotrienos, productos de! citocro mo P450 y epóxidos. Las
taglandinas intervienen importantem ente en la conservacióa
la tensión arterial y en la regulación de la fun ción renal,
tirular cn riliones que fu ncionan en niveles apenas s ufici~
y en estados de contmcción volumétrica. En las ci rcunsta.nr.::&.
mencionadas, las PG El y PG I2 derivadas de COX -2 de la
renal conservan la corrie nte sanguínea por riñones y la filtra.:i..cl
glomerular, por med io de sus efectos vasodihl\"dores locales..
Las prostagland inas mencionadas también modulan la
sión arlerial si~témica, por medio de regulación de la excretiin
de agua y sodio. Si aumenta el consumo de cloruro de
se incrementa la cxpresión de COX-2 y mPGES- l de
renal. Los prostanoides derivados de COX-2 inlensifican b
rriente sanguinea por la médula mencionada e inh iben la
ción tubular de sod io, en tanto que los productos derivadm; ·...
COX-l estimulan la excreción de sodio en los tubos colectar'-..
La mayor eliminación de agua quizá sea resultado de un "o
litamien to" de ~1 acción de la hormona antidiurética (ADH
la adenililciclasa. La pérdida de los efectos comentados .
ra explicar la génesis de la hipertensión sistémica o "sensibk: '"
sodio", que suele surgir con la inhibición de la COX. Un
certo erróneo frecuente (que a menudo se plantea al comea:.
los efectos tóxicos de productos como el rofecoxib en el .
cardiovascular), es que la hi pertensión que es consecuencia '"
la administración de NSAID en cierta forma n o depende
inhibición de las pro¡¡taglandinas. Los d iuréticos con accio.. ~
asa de Henle, como la furosemida, basan parte de su efecto
estimulación de la actividad de COX. En los riñones
ello intensifica la sintesis de las prostaglandi nas
Por lo comen tado, la respuesta de un paciente a un di
acción en asa de Henle disminuye si se admini stra .
mente un inhibidor de CO X (cap. 15).
Los efectos de las prostaglandinas renales tiencn otros ... ·
pectos complejos más. A diferencia de la enzima medula:
expresión de COX-2 cortical aumenta cuando la persona CII,
sume poca sal de mesa, lo que hace que aumente la liberacio..l.&::
renina; ello au menta la fi lt ración glomerular y coo tribuye
se intensifique la resorció n de sodio y aumente la tensión
rial. Según se piensa. PG E2 estimula la liberación de renina?l r
medio de activación de receptores EP~ o El\- La PGl 2 tarna.r
puede estimular la liberación de dicha sus~ancia y tal situaca-'
pudiera ser decisiva para la conservación de la tensión
en cuadros con contracción volumétrica y en la patogenia
la hipertensión renovascular. La inhibición de COX-2 en
situación pudiera disminuir la tensión mencionada.
TX.i\ origin a vasoconstricción intrarrenal (y quizá un ef!
f,i milar al de In hormo na antidiurctica), con lo cual dism:'
la función de los riñones. Los órganos normales si ntetizan
cantidades pequeñas de TX A r Sin embargo, en nefropatias
 CA P'TULO 18 Eicosnnoides: prostnglandinnl>. trurn[)o;>;3nos, k u,olricllOJ ywmrue~M ~¡mllor{'s
merulonefrilis y el rcrhazo de un riMn injertado). las células de
m1lamación (monocitos-macrófagos) liberan cantidades sustan-
.:iales de TXA 2. En teoría, los inhibidores de la sintasa de TX A.
o los antago nistas de su receptor deben mejorar la función renal
en esos pacientes, pero no se cuenta todavía con un fárJllllco de
ese tipo para humanos. La hipertensión se acompai\a de Incre-
mento en la'síntesis de TXA 2 y de disminución de la de PGE l y
PGI, en algunos modelos animales, como el modelo de riñón
Golclblatt. Se desconoce si los cambi os mencionados co nstitu-
~n facto res contribuyentes primarios o respuestas secundarias.
En forma similar, se ha seiíalado que aumenta la formació n de
TX..-\, en la nefrotroxicidad inducida por ciclosporirm, pero no
se ha-corrobo rado que exista una relación causal.
D. Órganos de la reproducción
l. Órganos reproductores de la mujer. Los estudios en ani-
males demuestran la participación de PGE1 y PG F~tI en la fase
inicial de fenómenos de lil re producción como la ovulación, la
luteólisis y la fecundilci6n, El músculo ut ~rino se contrae po r
acción de PGr la' TX Al y concentraciones peq ueñas de PG El; lo
relajan PGT 2 y concentraciones grandes de PGE l . PGFltl,junto
con la oxitocina, es esencial para el desencadenamiento del par-
to. En párrafos siguientes se expondrán los efectos de las pros-
taglandinas en lil funció n uterina (véase Filrrnacologia clínica de
los eicosanoides),
2. Órganos reproductivos del varón. A pesar de que en ellí-
quido seminal se descubriero n lils prostaglandinil5 y que poseen
efectos uterotr6picos, lils acciones de ellas en el semen son hipoté-
ticas. Lil fuente principal de dichas sllst¡¡ncias es lil vet;icula semi-
nal; la próstata, a pesar de que su nombre se usó para acunar el de
"prostaglandinil", y los testiculos. sinteti7.an solamente cantidades
pequeñas_ No se conocen en detalle los factores que regulan la
concentración de prostaglandinas en el plasma seminill del varón,
pero la producción de ellas es estimulada por la testosterona. En el
plasmil seminal no se han identificado tromboxano ni leucotrie-
nos. Los varones con una concentración pequeña de prostaglan -
dinas en el liquido seminal son relativamente infecundos.
Las prostaglandinils que relajan el músculo liso como la PGE I in-
tensifican la erección del pene al reliljilr el musculo liso de los cuer-
pos cavernosos (véase Farmnculogía clíniCil de los eicosanoides),
E. Sistema nervioso central y periférico
7. Fiebre. PGE, incrementa la temperntu ril co rporal, predomi-
nantemente por intervención de EPI' aunque tambien participa
EPI' en particular cuando se admiIlistrn de manera di recta en
los ventrículos cerebrales. La ild mi n i ~trac i óll de PGf 2u Y PGI2
exógenas, induce fiebre, sit U¡lción que no ocurre con PGD 2 y
TX A 1 . Los pirógenos endógenos liber.m interleucina-I, lo que a
su vez estimula la síntesis y la liberación de PGE,. Dicha s-intesis
es bloqueada por el ácido acetilsalícílico y otros antipiréticos,
2. Dormír (s ueño). Cuando se introduce en goteo PGD1 en los
ventrículos cerebrales origina sueño natural (como lo confirma
el análisis electroencefalográfico) por activación de los receptores
DP¡ y la liberación secundaria de adenosina, El goteo de PGE 2 en
la porción posterior del hipotálamo origina el estado de vigilia,
3. NeurotransmisiÓn. Los compuestos de PGE inhiben la li -
beración de no radrenalinil desde las terminaciones de nervios
simpáticos posganglionares. Aún más, los ilntiinflamatorios no
32 1
esteroideo s incrementan itl vivo la liberacióu de norad renalina,
lo cual sugiere que las prostaglandma!'i pudieran tener una par-
ticipación fisio lógica en tal proce$O. Por todo lo comentado, la
vasoconstricción qll" surge Ju rante el tratamiento con inh ibido·
res de COX puede provenir, en purtc, de III rrr aynr liberación de
noradrcnalina, y (le 1I1 inhihición de la slntcsis endolldiul de los
Vilsodilatadores PGE l y PUJ...¡. Allrblls prostagland inas sensibili-
:ltIn a lils term inaciones de nervios periféricos, a estlmulu!! dulu-
rosos, al intensificilr su e.\:citabilidnd (le membrana terminal. Las
prosl,¡glandillJ.s tambitn modulan d dulor a nivel cen lwl.
COX-l y COX -2 son expresadas en la médula espinal >, libe
r.lll proslaglandinas en reacci6 n I1 t'sthnulns dolorosos p~ ri teri ·
r
coso PGE~ tal ve.. tamhi¿n PGDl , PGI: y PGPla , wnLribuY"n a
la llamada sensibilizlIdúII centml, incremento en la e-,:dtabilid ad
de hls neuronas del asta dorsal de la mMula, 10 cunl in t ~ !l s ifI Cil
el dolor, amplla el área de percepción dulo rosa y OC<ls ioll,l do lor
proveniente de estímulos antes inocuos.
F. lnflamación e Inmunidad
PGE l y PG I. son los prostanoides predominanteS que intervie-
nen en la infl amación. Ambos intensitku n extraordinarimne¡It e 1.1
formilci6 n de edema y la infrltlllciólI de leucocitos al enimular la
llegada de sangre illa región inflamada. Las dos prost agl¡¡ lI d i nlL~
señaladas. por medio de lIctivlIción de EP z y de IP, respectivamen-
te, incrern entilll la permeabilidad vascular y la infiltra ción de leu-
cocito~. TXA" por medio de su ncciÚIl como ,lgon ista plaquetario
también illcr~mellta b s inlemcciones plaquetas/leucocitus.
I.as prostaglandlnas, a pesar de quc tal vez no sean elaboradas
por linfocitos, pue<len con tri buir de manera poslti"lI o m:KuliVll
il la funció n de ellos, PGEz suprime la re spue~t(\ inmull ológi-
ca al inhibir la diferenciación de los li nfoci tos TI el1 p l a ~ma cito s
secretores de anticuerpos, y con ello deprimen la respuesta de
anticuerpos humorales. Tambien inhibe la proliferación de los
linfocitos T estimulada por mitógeno y la liberación dc citodnas
por p" rte de linfoc i to~ T HI sensibilizados, La PGE l y d TXA 2
también pudieran intervenir en el desarrollo de linfocitos T al
regular la ¡lpopto~i~ de timocltos Inmad uros. PGD z' product ' I
principal de las célu]¡ls cl!badas, e,~ un poderoso quimluulrayente
de eosinón.Jos, en lus cuales tilmbién induce la desgranulación y
la biosintesis de Itucotrienos. PGIJ, lambien induce la quimio-
taxis r la migración de li nfocitos Tia., más bien por activación
de DP2' aunque también se ha ddirlid() b i n t ~ rvell ci 6 n de DP ¡.
No se ha dilucidado la torma en qUt los dos receptores señalados
coord iniln las acciones de PGDl en la infl amación )' Ia inmuni-
dad. El p roducto de degradación de PGD 2, 15d-PG Jr en lils con-
centraciones que se forma n en la realidad hl vivo, I nlllb i ~n p ucde
activtlr lus eos in ófilos por medio del receptor DP l (CRTH2).
G. Metabolismo de h uesos
Las prostaglilnd inils abundan en el tejido del esqueleto y son
producidas por los osteoblastos y por células hematopoyéticas
vecinas. El principal efecto de las prostaglandinas (en particu-
lar PGE 2, que actúa en EP.J itl vivo es incrementar el recambio
óseo, es decir, estimulan la resorción y la fo rmación de hueso.
La deleción del receptor EP~ en mtones ocasiona desequilibrio
entre lil osteoc1asia y la osteogénesis, con lo cual surge un baliln-
ce negativo de la masa y la densidad óseas en anim ales de mayor
edad. Las prostaglandinils pueden mediar lo s efectos de fuerzas
mecánicas en huesos y cambios en ellos d urante la inflamación.
L1 deleción del receptor EP4 y la inhibición de la biosintesis de

322 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
pros taglandinas, se han relacionado con re tardo de la consoli -
dación de frac turas en modelos animales. Los inhibidores de
COX también lentifican la cicatrización del m úsculo estriado al
interferir en los efectos prostaglandín icos en la proliferación, la
difere nciación y la fib rosis de miocitos en respuesta a lesiones.
Las prostaglandinas pud ieran contribui r a la dism inución de la
masa ósea que se observa en la menopausia; se ha propuesto que
los antiinflamatorios no esteroideos pudieran tener utilidad te-
rapé utica cont ra la osteoporosis y evita r la pérdida ósea en ancia-
nas. Sin embargo, no se han reali7;ldo evaluaciones con test igos
(le dichas inte rvenciones correctoras. Los NSAID, en particular
los qlll:' son especificas para la inhibició n de COX -2, retraS3 n la
cicatr17.adón ósea en los modelos experim entales de fractura.
H, Ojos
Los de rivados de PGE y PGF disminu y;m la tensió n intraocular.
No se ha dilucidlldo el mecanismo de acción de lul fenómeno,
pt'TO quid com pre nde u n incremento dt' 1.1 salida del humor
acuoso, de la Cám¡lm ante rior del ojo, por la vla uvcoemt'ral
("t"3S(' Fonnacologia clínica de los eicusuno ides),
l. Cáncer
Ha surgirlo gran inll'rés por la participación de las prostaglan -
dinas, y en particulur la vía COX -2, en la etiopatogenia de los
c¡in~res. La inhi bición farm acológi ca o la deleción genética de
COX-2 fre na la formación de tu m ores en modelos de cánceres
de colon, mama, pulmones y otros órganos. Grandes estudios
epidmliológicos en .~eres humanos han ~eñaludo que el uso e.~ ­
porádico ele anriinflam atorios no t'sleroideos &e acompaña de
di¡;minuciones significativas en el riesgo relativo de que surjan
dich os cánceres y 0 1ros má.s. En individuos CO I! poliposis coló-
niell de !ipl) fa miliar, los inhibiJores de COX d ismitlUyen sig-
nificativam ente la forrnaóÚI1 de pólipos. Los polimorftsmos de
COX-2 se han vi nculado con un mayor riesgo de que surjan al-
gunos c¡inceres. Los datos de ulg1.lnos t'st udlos ha n sugerido que
la expresIón de COX-2 ;;e acompafla de marcadores de evolu-
ción tumoral en cáncer de mama. En tejido m amario de ra to nes
hembra, í.OX-2 es proonc6geno, en tan lo que el uso de NSAID
se acompafi,1 I,.k uismlilll cion del ri e~go de cáncer mamario en
illujere.. ('n particular el de los tumores con posi tivid.1d de re·
ceptores de hormonll~. A pes.1T de los claro~ en apoyo de COX·2
como la fllt'nlt' predominante de prostaglandinas p roollcóge n .1~,
no.~ I11Ul reali udo estudios c1inlcos con asignación al a7..ar para
d ilucidar silos cfc< to~ anl io llcógenos superiores acaecen con la
inhibiCión selectiva COX"2, en com paración con la acción no
selecti va de NSAID. Por lo com cntndn, los da tos obtenidos de
modclo~ unimalt:S )' de estud i o.~ epidemiológicos cn humanos,
cnncuerlian en la participación de COX- l y tamoién de COX-2
en la producción de pro~t an nides proonc6genos.
La PGE 2, con~id erada como el principnl pm~ t all oid e prooncó-
geno, facUlta el com ienzo, la evolución y la.~ metástasis twnorales, )'
pllfa ello se vale de múltiples efectos biológico~ como incremento
de la proliferación y UCla a n giogénes¡ ~, inhibición de la ap op to~is
e intensitic,1óó n de la capacidad de invasión celular y de modula -
I ción de la inmunos uprl"sión. F..stán en inve.~tigación las acciones
I pruo ncogenas y antioncóg('Jlus de otros pros t anoide.~ r ha surgi-
df! T X A ~ como olro posible mediado r procnrcill óge no, derivado
de r..oX -2 de: milcrófugos O de COX·¡ de plaquetas. Los estud ios
en r,¡lnne~ con ablación de los receptores EPI' EP2 n EPi confir-
man la dism inución de la en fermedad el1 múltiples modelos de
~
carci nogénesis. A diferencia de ello, EP3 no interviene en alguu.
cánceres o incluso tienc una acción proteclora contra ellos. St
vinculado la transactivación del receptor del factor de creci rnir!ll
to epidé rmico, con la actividad prooncógena de PGE 2•
Efectos de los metabolitos de IipooxigenaSl
y derivados del citocromo P450
Las acciones de las lipooxigenasas generan com puestos que
gulan las respues tas celulares específicas que son importan t.
la infl<1m ación y la inmunidad. Los metabolitos derivados
citocromo P450 afectan las funcio nes de transpo rte de ne'
de manera d irecta o por medio del metabolismo hasta la fo
ción de compuestos activos (véase adelante). Se desconocen
gra n medida las funcio nes biológicas de los ácidos hid roxieil
satelmenoico e hid roperoxieicosaeno ico, pero su potencia -
macológica es impresionante.
A, Cé lulas hemáticas e inflamación
LTB~, al actuar en BLT I , es u n po tente quim ioatra)'eme
li nfocllos T, eos inófilos, monocilOS y posiblemente células
badas; los cisteinil leucotrienos son quimioatrayentes pOI
de eosinófilos y linfocitos '1': dichas sustancias tam bién ge'
grupos diferentes de citoci nas, al activar cys LT¡ y cysLT¡ de
lu las cebadas. En conce ntracion es mayores, dichos leucotn
también estimulan la adherl"ncia y la desgranulación de ea:
filo.~, la liberación de cilocinas o qu imiocinas y la formaciÓll
radicales oxigeno. Los cisteinilleucotrienos ta mbién con
yen a la inflamación al incrementar la pl"rmeabilidad endoti
y con ello estimular la migración de células de inllamació&
sitio en que ella apa rece. Desde hace m ucho se ha dicho en
ma decid ida q ue los leucotrienos intervienen en la patogeni.J.
1<1 inflamación, especialmente en en fermedades crónicas I
el asma )' la enteropatía infla matoria.
Las lipoxi nas ejercen efectos diversos en los leucocitos,
incluyen activación de monodlOs y m acrófagos e inh ibiciÓD
neutrófil os y eosinófllos, así como activación de lin focitos.
Iipoxinas A y B inhiben la citotoxiddad natural de los linf(
citolítico~.
B. Miocard io y músculo liso
,. Aparato cardiovascular. 12 (S)-HETE estimula la prl
ración de las células de músculo liso en vasos y su migración..
concentraciones pequcñas; pudiera interven ir en la prolife
de la m iointima que se observa des pués de daño vascular, (1
el cllusado por a ngiop l a .~tia. Su estereoisómero. 12(R)·HETE
e~ quim ioatra)'ente pero sí potente inhibidor de la ATPasa
sodio y potasio en la córnea. Los LTC.1 y LT IJ4 disminuyen
contractilidad del mioca rdio )' la corriente coro naria, lo cual
mina en de presión cardiac,1. Las lipoxinas A }' B poseen ef,
vasoco nstrictores coronarios in vitro.
2. Tubo digestivo. Las células epiteliales del colon de hu
sintetizan LTB4 , qu imioul raye nte de neutrÓfllos. La mucosa
colon de individuos co n enteropatia infl amatoria contiene
tidades sustancialmente mayores de LTB~.
3. Vfas resp iratorios. Los cisteinilleucotrienos, yen parti
LTC4 y LTD 4, son potentes broncoconstrictores e intensifican
pcrmt'abilidad microv,lscular, el exudado de plasma y la seaI
 CA Pi TULO 18 Ekosanoides: prostaglandin:ls . lrumb())(anos.lc:ucolr iC:l1o~ y wmpuc:slos similarc:s
dón de moco en las vías respiratorias. Persisten co ntroversias
RSpecto a si las características y especificidad de los receptores
de leucotrienos di fi eren en modelos an imales y en humanos.
Los receptores específi cos de LTC 4 no han sido identificados en
[ejido pulmonar de humanos. en tanto que están presentes los
, LDT. de a fi nidad grande o pequeña.
recepto res de
C. Riñones
E:asten pruebas sólidas de la participación de los productos de
qx>xigenasa en la regulación de la función renal, si bien no se ha
dilucidado su impol1 ancia ex;lCta en el rjiión h umano. En el teji-
do renal son generados 20· HETE y EET. El primero (20-HETE)
que bloquea potentemente el canal de potasio activado por cal-
cio en células de músculo liso y ocasiona constricción de las ar-
terias renales, según algunos autores, participa en la patogeni a
de la hipertensión. A diferencia de ello. los datos de algunos
tstudios refu erzan la posibilidad de que EET tengan un efecto
antihipertensor, por sus acciones vasodilatadora y natriurética.
Se han obtenido como posibles antihipcrtemores nuevos, los in-
hibidorcs de la epóxido hidrolasa soluble, que prolo nga n las ac-
tÍ\'Ídades biológicas de los EET. Los datos de estud ios in \litro y
de modelos animales refuerzan la posibilidad de que la epóxido
hidrolasa soluble pueda co ntrolar la tensión arterial.
D. Funciones diversas
:\"0 se han dilucidado los efectos de los productos de esta cate-
goría en los órganos de la reproducción. En forma semejante, se
han sugerido (pero no confirmado) acciones en el sistema ner-
vioso. EI I2-HETE estimula la liberación de aJdosterona desde la
corteza suprarrenal y media un segmento de la liberación de d icha
hormona, estimulada por angiotensina 11, pero no la proven ien -
te de la hormona ad renocorticotr6pi ca. Las concentraciones pe-
queñisimas de LTC~ y las concentraci ones mayores de epóxidos
derivados de ácido aruquidóllico incrementan la Iiberución de
hormona lutcinizalllc (LT) y la hormona que la libera. en células
adenolüpofisa rias aisladas de rata.
INHIBICiÓN DE LA SINTESIS
DE EICOSANOIDES
Los corlicocstcroides bloquean todas las vías conocidas de la
sintesis de eicosanoides, en parte tal vez al estimular la s í n t e~ i s
de algunas pro teinas inhibidoras. llamadas en forma colectiva
anexinas o Iipocorti nas. Inhiben la actividad de la fosfolipa sa A,
quizás al interferir en la unión co n fosfolipidos y con ello evitar
la liberación de ácido araquidón ico.
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS EICOSANOIDES - - - - -- -
Se han lltilizado algunas estrategias en la aplicación clínica de
los eicosano ides. En primer lugar se han sintetizado análogos
orales o parente rales estables y de larga acción, de las prosta-
glandinas narurales. En otros países se ha aprobado el uso de
dichos compuestos en humanos y en la act ualidad están en fase
de introducció n en Estados Unidos (fig. 18-5). En segundo lu-
gar se han obten ido inhibidores de enúmas y antagonistas de
receptores pa ra interferir en la síntesis o los efectos de los eico-
323
Lm antiinflamatorios no esteroideos (como indometaci.l1a e
ibuprofeno; cap. 36) bloquean la fo rmació n de prostagland l-
nas}' tromboxanos al inhibir de modo reversible la activirlarl rle
COK Los anlii ntlamatorios acostum brados no muestran selec-
tividad por COX· J ni por COX-2. Lus i llh ib idcJfl~;; ~Iecti\'o;; de
COX·2 fueron obten idos más recientemente, }' en ellos varia $U
grado de selectividad (como ocurría con los fármacos antiguos).
Por tal razón, se advierte notable variabilidad entre las personas
(incluso en In mismn persono) en 1.1 selectividad ohtell ida CllTl 1.1
m i ~ma dosis del mismo antiinfla matorio no esteroideo. El l eido
acetilsalicilico es un inhibidor irreversible de COX. .En plaque·
tas, célul n~ Sil1 nllc1eo, nu puedl;' almacl;' narse de ll uevo COX- l
(la lmica isofaTlna expresada en plaquetas I11Jdu rJ$), pM merl lo
de la biosíntesis proteinica. de lo cual resulta inhibición "exten -
dida" de la biosln lcsis de TXA,.
.Están en ~'s ludio los agonistas y los antagonistas del recepto r
EP en el tratam ien to de la fructuru dI;' h ul;'sos y la o.~ lt'lJpo [(js is, 1.'11
tanto que se estudi an los an tagonistas del receptor TP eJ'1 CII.1 IHO
a su utilldad para tratar síndromes cardiovasculan:s. Tambi('1l se
investiga la posible eficacia terapéutica de la inhibióón d irectll
de la biosílltesis d~ P G~ por ml.>diú de inhibición se!cl·tiva (le
la isoform,1 ind llcible mPGES p contra el dolor y la inllHHaeión,
enfermedades ca rrl io\"asculares )' qu imiopre\'ención del cáncer.
En sujetos con a.sma leve o moderada se han utilir..ado un ¡nh i-
bidor de 5-LOX (zUcuton) y antagonistas ~ 1t.'C livos del rcc(.·ptor
cysLT 1de leucolrienos (zafirluka5t, ruonteluw l )' pnmIllkílst;
cap. 20), pero han sido menos efi caces que los corticocsleroides
inhulados. L;I abuudante información COII re!>pecto <1 1<1 pa rti
cipación tlt· los ll.'uco lricllos 1.'11 eniermedades cardi oVllsc.u"H"t~S
ha ampliado las posibl~s apl i ca ci ol1l~s clinicas de sus mOli ifica -
dores. En estudius all imall;'s se han obten ido datos antagónicos.
y ello dependió dd modelo de l"Ilfcrmedad lIsalio y la molécula
que se buscaba modific ar (S · LOX en comparación c·on FLAP).
Los estud ios gcnúicos en humanos han demostrado un vínculo
entre la~ enfermedades cardiovasculares y los polimortlsmos en
las enzimas bi osintét icas de lellcotri enos, en pJrri ClllJ1" ¡'; I..AI',
en algunas poblaciones.
Por lo común los antilntlamatorios no esleroideos no inhi·
ben la actividad de Iipooxigcllasa en las concentmciones q ue ¡n·
hibenla (le COX. f)~ 11I.'ch<), los fárm acos mencionados, al evit... r
la conversión de ácido araquidóni co por la vla de COX. hacen
que sea metabolizada una cantidad mayor de su strato. por me
dio de las vías (le lipooxigena......l , lo cual culm ina en una mayor
síntesis de leucotrienos infla matorios. Incluso cn las v!as que
dcpelldcn dc COX, la inhibid ón de la síntesis de un derivado
puede incrementar la de un producto cnzimáticamentc similar.
Por esa razón, están ell fase de obtención fá rmacos que ¡nh ¡hell
COX y lipoox.igenasa.
sanoi des. La identificación de COX-2 como la fuen te principal
de prostanoides infl amatorios permitió obtener inhibidores co n
selectividad por COX-2 en un intento de conservar las fu ncio-
nes del tubo d igest ivo y riñones, dirigidas po r medio de COX· l,
y de este modo aminorar los efectos tóxicos. Sin embargo, la dis-
minución notable de la biosíntesis de PGJ2 que es consecuencia
de la inhibición de COX-2 y que surge sin una inhibición con-
com itante de TXA l derivado de COX- l plaquetario, elimina un
 '"
324 SECCiÓN IV FArmacos con acciones importantes en el músculo liso

o HO
COOH
COOH

HO~ # ~&-

HO OH
OH
Alprostadil Prostaglandlna F2a.
(pro staglandina E,) (PGF 2cJ

OH
I
eOCH
o
COOCHa
HO
eH,
H3C OH
OH Carboprost trometamina
HO
(an álo go de prostaglandlna F2u:)
MI.oprostol
(análogo de prostagtandtna Ell

eOCH
j¡
O O
/
COOH

HO &- HO~#
OH OH
Olnoproslona Epoprostenol
(prostaglandlna E2. PGE2) (prostacicllna, PGI2l

OH eOCH
H
~
".""I OH 1I0prost

eH,
H
OCH 2C02' &'
Na'
Treprostrinil sódico OH OH

FIGURA 1 8 - 5 E ~tructuras Químicas de algunas prOSlaglandinas y sus analogos que se usan en clínica.

"freno" protector en los mediadores endógenos de d isfu nción
canJiuvuswlar y con ello aumenta el numero de cuad ros cardio-
vasculares agudosi;'n personas que reciben inhibidores selectivos
de COX-2. En tercer lugar ~ utilizun ampliamente (en 1" forma de
productos que se obtienen sin receta y dietas en que se imiste
en el consu mo mayor de aceiti;'s de peces de aguas frías), en los
Intentos de munipulució n dietética (cambiar los precursores de
ámlos grasos poH i n.~aturados en los fosfolípidos de la Illembra-
na celular y con ellu modi fi car la síntesis de eicosanoldes).
I Aparato reproductor de la muje r
I se ha ada ptado para uso clínico común. Diversos estudios a
Lo~ estudios en ra!One~ somet idos 11 ablatión génica ha n confir-
mado la participación dl' las prostaglandinas en la re producción
yel parto. Al parecer es importante PGF la derivada de COX-l
.. n lllluteól isis, lo que es compatible con el retraso del parlO ratas
hembra con deficiencia de COX -l. Es de máxima impo~
en el comienzo del parto la interrelación compleja entre _
la oxitocina. Las rlltas hembras con deficie ncia del receptor S
mostraron un defecto previo al implante del embrión, lo
explicaría algunas de las dificultades de crianza observada
animales con ablación genica de COX-2.
A. Aborto
PCE1 y PGI\(1 poseen potentes acciones oxit6dcas. La cap a~
de las prostaglandinas E y F Yde sus análogos para terminar el
baraw en cualquier fase, al estimular las contracciones ute'
mundial han definido que la administración de prostaglan
termina eficazmente la gestación. Los fármacos de esta cat
se utilizan para el aborto en el primero y el segundo trimes'
para "condicionar" o madurar el cuello uterino antes del a'
 CAPiTULO 18 Eicosanoides: pro5taglalldillaló, Iromooxanos, leucot ri(nos y co mpll(stO$ similares
las prostaglandinas comentadas al parecer ~ablanda n " el cuello
ute rino al incrementar ~u contenido de proteoglucanos y cambiolr
las propiedades bioflsicas del colágeno.
La dinopros ton a es un preparado sintético de PGE 2 que se
aplica por vía vaginal como oxitócico. En Estados Unidos se ha
ap robado su uso para inducir el aborto en el segundo tri mestre de
b gestació n, p ara casos de aborto diferido, en la mola hidatiforme
benigna y para la "maduración" del cuello uterino en la inducción
del parto en mujeres en el término del embarazo o en fe<:ha cer-
cana al mis mo. La dinoprosto na estim ula la contracción del útero
du rante todo el embara7.0; al evolucionar éste, el útero intensifica
su respuesta contráctil y también es potenciado un efecto igual
de la oxitocina. La d inoprostona modifica d irectamente la cola-
genasa del cuello uterino)' lo ablanda. La prostaglandina por vla
vaginal penetra ellla circulación de la parturienta y una cantidad
peque ña es absorbida en forma directa por el útero, a través del
C\lello uterino y del sistem a linfático. La dino pros tona es metabo ·
lizada en los tejidos locales, y en el ~pri m er paso" a través de los
pulmones (95%, en promedio). Los mctabolitos son excretados
predominantemente por la orina. La vida media plasmática es de
25a 5 m in o
Para inducir el parto se usa la dilloprostona en la (o rma de
gel (con 0.5 m g de PGE 2) o en una presentación de liberació n
controlada (lO rng de PGE 2), que libera dicha prostaglandina in
vivo a razón de 0.3 mgl ho ra (aproxim3darnente) en un 13pso de
12 horas. Una ve ntaja de la presentación recién mencionada es
la menor incidencia de efectos ad versos que genera en las vlas
gastroin testinales « 1%).
Como abortivo, la dosis recomendada es un óvulo vaginal
con 20 m g de dinoprostona, que se repite a in te rvalos de 3 a 5 h ,
según la reacción del útero . El lapso medio hasta la expuhión del
producto es de 17 h , pero en más de 25% de los casos el aborto es
incom pleto y obliga a in tervenciones adicionales.
Para el a blandamie nto del cuello ute rino e n el te rm ino de la
gestación , los preparados utilizados son un solo óvulo vagin al
que contiene 10 mg de PGElo un gel por la m isma vía que contiene
0.5 mg de PGE 1, aplicado cada seis horas. El ablandamiento del
cuello uterino para inducir el parto acorta notablem ente el lapso
que media en tre el co m ienw de tal fenómeno y la expulsión del
prod ucto.
Los antiprogestágenos (com o la mifepris tona) se han com -
bi nado con el misoprostol, análogo sintético oxit6cico de PGE1
ingerible, para inducir abo rto en fa se tempra na. El régim en ante·
rio r se puede practicar en Estados Unidos y en Euro pa (cap. 39).
La facilidad de uso y kl eficacia de dicha combi nación han des-
pertado enorme oposición en algunos sectores. Los principales
efectos tóxicos son dolor, cólico y d iarrea. L..s vías de admi n istra -
ción oral y vaginal son igualme nte eficaces, pero se ha vinculado
a la segunda con una mayo r incidencia de septicemia, por lo cual
se reco mienda ahora la primera.
También se h a utilizado en obstetricia un análogo de PG F2(r'
la carbop rost tro m etamina (l S-m etil-PGF 2C1.; el gru po 15 -m(!-
tilo prolonga la d uració n de acción), para inducir el aborto del
segundo trimestre y coh ibir la hemo rragia puerperal que no ceSa
con los m étodos acos tum brados de tratamiento. El índice de bue·
nos resultados es de 80%, en promedio. Se le aplica en una sola
inyección intram usc ular de 250 )Jg que se repite si es necesario.
Por lo regular surge n vó m itos y diarrea, tal vez por estim ulació n
del músculo liso del tubo digestivo. En algunas perso nas apare<:e
broncoconstricción transitoria. En casi 12.5% de las pacientes
aumenta tra nsitoriame nte la temperatura corporal.
325
B. Facilitació n del parto
Tn numerabl ~s estudios han demostrado que PGE1 , P (jl~l<, Y sus
análogos dese ncadena n y estimula n efi cazmente el parto. pero
PGF2\l1 tie ne la décima parte de la potencia de PCEl . 1\1 purecer
no existe d ife rencia en la efi cacia de las dos prostaglandin as men-
cio nadas si sc admi nistran por lo \'ena; si n embargo, el uso ma ~
comün es la apl icación de análogos de PGEl (dinoprostona) pura
cstim ular el pll Ttu por m ediu del "Ilhl¡¡ ndam iell tn" o J1lildu ración
del cuello uterino. Con los agentes me ncionados y con la oxitoci-
na se obtit'ncn índices sim ilares J ~ huenos res ultados e inl'~ rva los
parecidos del lapso que media entre la inducción y 11"1 expulsión
del producto. Los efectm ¡ulverSQS de las prostaglandinas son
moderados y hay una incidencia levem ente mayor Jt.' mÍllSC'dS,
vómitos y c\iarrcn, que lus que oca~ i o n a la oxitoc1na. 1..1 PGF2"
origina m as efectos tóxicos en el tubu Jig~s UYQ q w~ PGE 2 . L II S
dos prostuglundi nus nu muesLmn notables efectos tóxicos el1 1<1
esfera ca rd iova.~cu l ar d~ la parturien ta, en las dosis recomenda·
.
das. De hedlO, es Ilccesario administrar en goleo endovelloso
PGE con Wla velocidad 20 vec~s mayo r que la usada para Indu- .
cír el parto, para dismi nuir la tensión arteri¡tl y fU::el~rar el laLldo
cardiaco. La PGF2u es bron coc(l n~t rictma y debe usarst con cau·
tela en asmáticas; sin cmbargo, durante la inducción lid purto no
se han ob strvn du l1 t(iques de asma n i bJ'oncoconstricciÓl1. LiIS dos
prolaglandinas (PGE l y PGF.la) cruzan la barrera fetoplllc"n turia ,
pero pocas veces se manifiestan efectos tóxicos en el feto.
Se ha n compa rado los efedos de la administración JlG E2 oral
(0.5-1.5 mg/hora), con los de la oxilocina endovcnosa y 1(1 de-
moxitocin a oral (un derivudo), en la ind ucción del pil rt o. La PGEJ
oral fue s uperior respecto ill derivado ing~ ribl c de oxlroclna, y
en muchos estudios tuvo la misma eficaóa que la oxitoc.inu en-
dovenosa. JlG I\" ingerida origina demasiados efectos tllxiClts en
el a parato gastrointestinal. com o paru ser útil por tal vía.
En tcorla, las dos prostaglanclinas (PGE1 )' PG I\ u) deberían
ser superiores a la oxitocina pa Tll induci r el parto en m ujeres
con prccc1ampsia·edampsia o con canliopatias o nefropatías
porque, a diferencia de b oxitocina, no p oseen efecto ;\ Iltidimé·
tico. Además, PGE! tien~ efl.':ctos natrluréticos. Sin embargo, no
se han corrooorndo los belleCicins cl in icos de dichos I.':f'e ctos. En
el caso de óbito tetal, al parecer las proslaglandinas solas o con
oxitoci na logran s u expulsión efical..
C. Dismenorrea
La dismenorrea primaria pudiera ser atribuida a u ll n 1l1U yur s rn·
tesis de PGE l r PGFlo; endomctrlalcs dmante la m~ n str u nció n .
con co ntracciones uterin as que ocasionarían J olor de origen
isquémico. Los antiinfl am ato rios no esteroideos Inhiben ade-
cuadamente la formación de d ichas prostaglandl nas (cap. 36) y
por ello alivian la dismeno rrea en 75 a 85% de los casos. Algu·
nos de los med icamen tos me ncionados se obtienen sin n'ccta.
El ácido acet ilsalid lico ta mbién es eficaz contra la dismenorrea,
pero po r su poca potencia e hidrólisis rápida, se necesitan dosis
grandes y ad m inistración frec uente. Además, la acetil ación de
COX plaquetaria, que origina inhibición irrevers ible de la srnte-
sis de TXA! por los trombocitos, puede incrementar el volu men
de líquido me nstrual.
Aparato reproductor del varón
La segunda opción en el tra tamiento de la d isfu nción eréctil es
la inyección de alp rostadil (PGE j ) intracave rnosa o en una can·
326 SECCiÓ N IV Fármacos con accionl!s importantes en el musculo liso
deliJIa uretral. Se utilizan dosis de 2.;;-25 ~S. Un efecto adverso
frec ucnte es el dolor del pene, que pudiera depe nder de las pro-
piedades alg¿sicas de los derivados de PGE; sin embargo. sblo
unos cuantos varones interru mpen su uso a causa del dolor. La
erección du radera y el priapismo son reacciones advers;.\s que se
observan en menos de 4% de los pacientes y se llevan al míni-
mo por aj uste cu idadoso hastllllegar ala dosis eficaz mínim a. El
alprostadil, inyectado. puede usarse como fár maco úni co O en
combinación con papaverina o fentolall1ina.
Riñones
La mayor biosín tesis de prostagland inas se ha \'inculado con
una forma del síndrome de Bartter, enfermedad rara cnracte-
ri1~1 da por lellsÍI'm arterial baja o normal, menor se nsi bilidad a
la angintellsi na; hipene n i IIl'm ia, hiperaldosteronismo y pérdida
excesiva de potasio; también aumenta la excrecion de prosta-
~Il\ndi n¡¡ s, en particular metabolitos de PGE. en la orina. Des-
pues de administrar por largo tiempo inhibidores de COX, se
normali1.an la so.: nsihilil]¡lll u la ¡,ngiotensina, las cifras de renína
J11l\~I1Hitka y la concentración de aldosterona en plasma. A pesar
de que aumenta el potasio plasmático, permanece en nivel b'ljO
}' p~'rsiS I<: la pérdida de dicho ion por orina. Se desconoce si la
intensificación de la biosíntesis de prostag l andina~ e.~ la caus"
del sindrome, () un rdlcjo de un defecto fis iológico básico.
Aparato cardiovascular
LoS efedos vasud ilatadores de los compuestos de PGE se han
estudiado ampliamcnte en sujdOS hip~mensos; dichos compues-
ros también estimulan la d iuresis de sodio. Para tener aplicución
prúctica es necesario que dichos prodUCTOS sean derivados que
conserven su act ividad llespuésJe ingeridos, y tengan vidas me-
dias mis largas y menos efectos adversos.
A. Hipertensión pulmonar
PG I1 disminuye la resistencia periféricu, pulmonar y coronaria.
Sc le ha utilizado para combatir las hipertensione.~ pul monares
primaria y secuncl<lria, que a v('Ces surgen de operaciones de la
válvula mitral. Adema.~, se han obtenido buenos resultados con
la l'ft)stacidilla paru tmtar la hipertensión portopulmonar que
es consecuencia de hepatopatías. El primer preparado comercial
de PClz (epoprostcnol) apro bado en Estados Unido,~ para tratar
la hipertensión primaria de la plllmonllr, mejora los síntomas,
prolonga la supervivencia y difiere o evita ]" nece.~ ida d de tras-
p l antt~ de pu lmones o de p ulmón-corazón . Entre sus efectos ad-
versos ('stán hiperem ia, cefalea, hipotensión, n au~as y d ia rrea.
La enrta vida media (3 a 5 min) del epoproslenol obliga al goteo
l'llIJovenoso continuo por un catéter cen tral en el tratamien to
a brgo plaw, toJu In clwl constituy" su máxima limitación. Se
han obtenido y utili7"ado en humanos algunos anúlugos de pros-
tllcid illa con \/illa ffil'dia más largs. El Uoprost (vida media de
unos 30 min ), por 10 coml'm se inhala 6 a 9 veces al dhl, si bien se
lut!nta con una presentación para administración endavenosa,
fue ra de F.~ tados Unidos. El lreprostinil (Vida media de unas 4 h)
put'de administrarse por goteo subcutáneo o intravennw.
B. Vasculopatías periféricas
En varios estudios se ha investigado el empleo de compuestos de
PGEI y PGI~ contra el fenómeno de Raynaud y la enfermedad
arterial periférica. Sin embargo, ca~i todos son pequeños r
grupo testigo, razón por la cual esas formas terapéut icas no
tenido cabida en el tratamiento de dichas enfermedades.
C. Conducto arterioso persistente
El libre tránsito de sangre por el conducto arterioso del
depende de PGE 2 derivada de COX-2, que actúa en el r,
tor EP4. En el nacimiento, al dism in ui r las concentraciones
PGE, como consecuencia del incremento de su metaboli
se ci~rra el conduelO arterioso. En algunas cardiopatías c,
nitas (como transposición de grandes arterias, y atresia o
nosis d e la pulmonar) es importante conservar el libre
por el conducto arterioso del recién nacido antes de empr~
cirugía correctora. La medida anterior se logra con alpr~
(PGE ¡) y, a semejanza de PG E2, es un vasodilatador e inhibir. ..
de la agregación plaquetaria y contrae el músculo liso de
e intestinos. Ent re sus efectos adve rsos están apnea, bra·
dia, hipotensión e hiperpire.xia. Los pulmones elim inan rá
mente dicha prostaglandina (su vida media es de 5 a 10 mia
adultos y recién nacidos sanos), }' por esa razón debe ser
nistrada en gOleo endovenoso continuo con velocidad
de 0.05 -0.1 j.lg/kg/min, que puede aumentarse a O.4l!g/kgl...:~
La administración por largo tiempo se ha vinculado con f~
dad y ro tura del cond ucto arterioso.
En d cierre difer ido del mismo se utilizan a menudo le.
hibidores de COX para inhibir la s(n tesis de PGEz y cerrar m
estructura. Los prematuros en qu ienes surge insuficiencia
ratoria porque no se cierra el conducto pueden ser tratados
indometacina, y con ella se obtiene un índice mayor de b·
res ultados; con dicho antiinflamatorio se evita la necesidad ....tl
cierre quirúrgico del conducto.
Sangre
Corno comen tumos, los eicosanoides participan en la ITO
sis, porque TXA 2 e~t imula la agregación plaquetaria. en
que PGlz y posibleme nte también PGE 2 y PGD 2 so n antag~··
ta.s plaquetarios. La administración de ácido acetilsalicílico r
largo tiempo y en dosis pequei'las (81mgldía) inh ibe de
selectiva e irreversible COX· ) plaquetaria, sin mod ificar la
tividad de COX-l o COX -2 a nivel sistémico (cap. 34).
de los márgenes típicos de dosificación ~us efectos son ce,·
bies, y por ello los NSATD no selectivos (como el i bupr of~
no reproducen dicho efecto. Además de activar las plaqudL..j
TXA ] amplifica la respuesta a otros agonistas plaquetarios.
tal razón. la inhibiciÓn de su síntesis anula la agregación
cundaria de plaquetas inducida por ADP, por concen t rad~
pequeñas de trombina y colágeno, y por adrenaJ ina. Los !
bidores selectivos de COX-2 no alteran la biosíntesis de
plaquetario, ni son inhibidores de tales células. Sin cm
la generación de PGI, derivada de COX· 2 queda susta
mente suprimida dur;nte la inhibición sejectiva de COI·
con lo cual se elimina un factor Iimitante de la acción de
en aparato card iovascular, y de otros agonistas plaquet
Es muy probable que la depresión select iva de la gener:
de PGT z cOn lri b\lya al increm ento del número de probl
trombóticos agudos en seres humanos que reciben inhibi·
selectivos de COX·2.
Los análisis globales han sefla\;¡do que el ácido acetilsali.
en dosis pequeñas disminuye 25%, en promedio, la incid,
secundaria de infarto del miocardio y accidente cerebrova:
 CAPtT ULO 18 Eicosanoidcs: prostagl:mdinas, (nJIILboxanos, leuc\Jtricll\Js r COJl1puCSM~ simtlares
Sin embargo, incrementa el riesgo pequeño de hemorragia grave
del lubo digestivo. unas dos veces más que el placebo. El ácido
ICelilsalicilico en dosis pequeñas también aminora la incidenc ia
.id primer infa rto del miocardio. Sin embargo, en dicho caso no
ti!: ha dilucidado el benefi cio, en comparación con el riesgo de
bemorragia d~l tubo digestivo. Los efectos del ácido acetilsali -
roico en la fun ción plaquetaria se señalan con mayor detalle en
el capítulo 34.
Aparato respiratorio
Lr. PGE2 es un broncodilatador potente en aerosol. Por desgra-
da, también desencadena tos}' no sc ha pod ido obtener un aná-
logo que posea s610 sus prop iedades bron codilatadoras.
L'l PGF 2« y el TXA1 son potentes broncocollstrictores y tll-
guna vez se pensó que eran mediadores primarios en el asma.
~ han vinculado los polimorfismos en los genes de la sintasa de
PGDl y TP con el asma en seres humanos, y la deleción de DP L
mlinora netamente la infiltración de leucocitos y eosinófi los y
12 hiperreactividad de vías re~p irato rias, ambas inducidas po r
~e rgenos. No obstante, los cisteinilleucotrienos (LTC t , LTO" y
LTE) probablemente predominen en la constricción asmática
de las vías respiratorias. Como se describe en el capítulo 20, son
dicaces en el asma los inhibidores del receptor de leucotrieno
zafi rlukast y montelukast). También se ha utilizado en dicha
m fermedad un inhibidor de lipooxigenasa (zileuton), pero no
tiene tanta aceptación como los inhibidorcs del receptor. No se
sabe si los leucotrienos ocasionan, cuando menos en parte, el
sindrome de dificuJ tad respiratoria aguda.
Los corticoesteroides y el cromoglicato disódico son útiles en
el asma; los primeros inhiben la síntesis de eicosanoides y con
eUo limitan las cantidades del mediador de dicha sustancia, dis-
ponible para su liberación. El cromoglicato al parecer inhibe la
liberación de eicosanoides }' otros mediadorcs como la hislami-
na }' el factor activador de plaquetas, provenientes de las células
cebadas.
Tubo digestivo
El término "citoprotección" se acuñó pam denotar el notahle
efec to protector de las prostaglandinas E, contra úlceras pépticas
en animales, en dosis que no disminuían la secreció n de ácido.
Desde ese momento, innumerables investigaciones experimen-
tales yelínicas han demostrado que los com puestos de PG E}' sus
análogos, protegen contra úlceras pépticas causa das por corti-
coesteroides O antiinflam ntori os no est eroldeos. El misoprostol
es un análogo sintético de PGB , que es activo después de inge-
rido. En ESlados Unidos la ind icación aprobada por la FDA
incluyó la prevención de úlceras péplicas inducidas por NSAID.
El producto se administra en una dosis de 200 flg cuatro veces
al día, con los ali mentos. El análogo comen tado de PGE y otros
mas (como el enprostil) son citoprotectores en dosis pequeñas e
inhiben en dosis mayores la secreción de ácido por el estómago.
Se usa poco el misoprostol, tal vez por sus efectos adversos que
incluyen molestias abdominales}' a veces diarrea. En sujetos con
hepatopatias que recibieron por largo tiempo PGE se han des-
crito dolor óseo e hiperostosis, ambos dependientes de la dosis.
Se obtuvieron los inhibidores seLecti\'os de COX -2 en un
in tento de conservar COX- l del estómago, para que no se al-
terara la citoprotección natu ral por parte de PGE, y PGI, si n-
327
tetiz.'ldas locaLmenl e (cap. 36). Sin embargo, dicho bcnetlcio se
iden tificó solamente con inh ibidores muy selectivos y pudiera
ser anulado por el incremento en los eCectos tóxicos en el apa-
rato cardiovascular .
Sistema Inmunitario
Las cél ulas dd sistem¡l inmunitario contribuyen sustancialmen·
te a la biosíntesis de eico~an o i des durante una rC[l cciúTl iLLlllU-
nitaria. Los linfocitos T y I ~ no constituyen fuentes slnté t ica~
primarias. Sin embargo. pueden aportllr ácido nraql1;dónico a
los monocilos-macrófugos pa ra la síntesis de eicosanoidcs. Ade-
más existen prue ba ~ de interacciones i IJ 1~rc~lu l are.~ mediadas
por eicosanuides, por p:lrte de pli\quet3S, eritrodto~, lclU:ocitos
}' célLl las endoteliales.
Los eicoSanoides mod uhm los efectos del sistema inmunita-
rio. La PGE 2 y PGTl limi tan in virro la prolife ración <,k· liILfoc ito8
T, al igual que lo hacen los corticOl'steruilles. La PGEl tambien
inhibe In difraenciación de linfocitos JI y con dio suprime la res-
puesta inlllunitaria. La expansión clolllil Je células T dismin llye:
por la inhibición de ItI expresió n de las imerleuclnas-} y -2 Yla
JeI anlígeno de clase 11 por parte de macrófagos u otra:. c~lulas
presentadoras de antígeno. Los leucotrienos, el TXA? y el factor
activador de plaquetas estimulan la expansión clonal de células
T. Los co mpuestos mencionados estim ulan la formui,:Íón de in-
lerleucin as- j y -2 Y la expresión de lo~ n:ccpton:s de t!sta ¡'lltima
interleuci na. Los leucotricnos también uclivan la Jiber;\ción de
interferón y r pucclen sustituir a la interleucina-2 como e.~li mu­
lador de dicha fo rma J e interfe.ron. La P"O, induce la 4uituiotaxia
y In migración de linfocitoS TH2. Los efe"d us ir! vitro mencio-
nados de los cicosanoides cOllcuerdan con l o~ ()h~e:rva dos· in
vivo en animales con (('charo agudo de un órgano en trasplante,
como describiremos.
A. Rechazo mediado por células
de un órgano trasplantado
El rechazo agudo de un ó rgano trasplantado es ulla respuestll
inmunitaria mediada por células (Clip. 56). La administración
de PGI 2 a sujetos que han recibido un riñón en tmsplant(' ha
revertido el proceso de rechazo en algunos Lasos. Los dntos de
experimentus in vi/ro e ir¡ vivo indican que PGE1 }' PGI. aplacan
la proliferación de células T yel rechazu, que también se nb~l....a
con fá rmacos que inhiben la síntesis de TXA l y Icucntrienos. EJI
personas que han recihido un órgano en trasplanh.·. aumenta la
excreción de metabolitos de TXA t por 1[1 orina, durante la fase
de rechazu agudo. Los curti coesten1ides, fármacos de primera lí-
nea utilizados para tratar el rechaZO agudo por sus t:!ft:<: t ()~ linfo-
tóxicos, inhiben la fosfolipasa y la actividad de COX-2.
B, Inflamación
Desde ¡HIce casi 100 alias se ha utilizado el ácido uct'lilsalicílico
para tratllr Las artritis, pero apena.~ en 1971 se identificó su meca-
nismo de acción (inh ibición de la actividad de COX). Al parecer
COX-2 eS la form a de la enzi ma que mayor relación tiene con
células que participan en el proceso inflamatorio, aunque como
describimos, COX 1 también contribuye ~¡gnificativ!lm (' nt (' a In
biosintesis de proslaglandinas d urante la inflamación. En el c.a -
pítulo 36 se expone la informacion sobre el ácido "cetilsalidlico
y otros antiinflamatorios que inhiben la COX.
•
328 SECCIÚN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
C. Artritis reumatoide
En la enfermedad comentada se depositan complejos inmunita-
rios en las articulaciones afectadas y originan una respuesta in-
flamatoria que es amplificada por los eicosanoides. En la mem-
b rana sinovial se acumulan linfoci tos y macrófagos, en tanto que
otros leucocitos se localizan primordialmente en el líquido sino-
vial. Los principales cicasanoidcs p roducidos por los leucocitos
.\ion los leucotrienos, que facilitan la proliferación de li nfoci tos T
y que actúan como quimioatrayentes. Los macrófagos de seres
humanos sintetizan los productos de COX, PGE1 y TXA 2 y gran-
de~ cantidade~ de leucntrienos.
D_ Infección
No se ha definido con exactitud b relación de los eicosalloides
con la infecc ión. ~ ha curruburadu plenamente el vínculo de los
corlicoesteroides antiinOamatorios y e! mayor peligro de infec -
cion. Sin embargo, los NSAID al parecer no alteran las respues-
tas de los pacientes a las infecciones.
Glaucoma
El primer prosLalloidc utilizado con tra el glaucoma fue ello1t 3-
no prost, que es un derivado estable de PGF;>u de lar!!a a.:dúo.
Los buenos resultados que se obtuviernn con él estimu laron la
obtención de prostan oidcs similares con e["ctos h ipotensores
en el ojo y en la actualidad se dispone de biOlatopro5 t, travo-
I,rost y unoprostona , fármacos que actúan en d receptor FP y
se auminisLnm en forma de gotas en el saco conjunti\'al una o
dos \'ecc~ al d ra. Entre sus efectos adversos se encuentran pig-
mentJ.ción parda irreversible del iris y las pestaiías, xeroftalmía
y co njuntivitis.
PRESENTACIONES DISPONIBLES
LOS ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS SE EXPONEN
_ Latanoprost
EN El CAPITULO 36
Alproit.dil
lu~ n ~i<ill ~Il ~I pcn~:
Pll lvo ~,éri1 ton 5, 10, 20, 40 ¡.¡g pIlrG rtcons -
tltu'lón.
Ví~ puenUt;lllJnpollctlJ con ~ ¡.tglml
8ima toprost
('tI,la, "n:\lmirJlt;: 60Iudón al 0.03%
Carbo pron trome t. mln.
Vía puenten.!: ampolleta.s con l50 ¡.tI: ole carooprosl y 113 'jg de tro -
metamina por mi
Dinopr05tona (prostag h'ndlna E, J
Vf~ v~gin~¡: óvulos de 20 ms: sel con 0.5 ms; sistema de libera,lón cou-
trnb¡J~ , wn 10 mg
Epopn:utunol (prostu i, lina)
Via i"t'ave"""", p"lvo r.un n.s Q l .; mg pora rl.'Comtltllción
...,
MANIPULACIÓN ALIMENTARIA
DEL METABOLISMO DEL ÁCIDO
ARAQUIDÓNICO
El ácido araquidónico pro\'¡ene de los ácidos linoleico y linor
a de los alimentos, que son ácidos grasos esenciales; por esa
zón se han estudiado ampliamente los efectos de la manipuJ
de! metabolismo de ácido araquidónico por medio de la alilDi!!lt
tación. Se han usado dos estrategias. En la primera se agregan a
alimentos aceites de malz, cártamo y girasol que contienen '
linoleico (C18:2) . La segunda agrega aceites que contienen
dos cicosapt:ntenoico (C20:5) y docosahexaenoico (C22:6),
mados ácidos grasos omega 3, de peces de agua fría. Las dos
tratcgias alimentarias cambian la composición de
las membranas celulares. al sustituir el ácido araqu
ácidos grasos de los alimentos. Se ha demostrado que las di.
abundantes aceites de pece~ modifican los índices ex vivo de
ción plaquetaria y de leucocitos, tensión arterial }' triglicéridos,
diferentes relaciones de dosis/respuesta. Se cuenta con innu:
bies datos epidemiológicos que vinculan las dietas con abunda:::Je.
aceites de pescado, con Ulla disminución en la incidencia de ¡ro.
to del miocardio y muerte repentina de origen cardiaco, aunque]"".
datos son más ambiguos en cuanto al accidente cerebrova.
Por supuesto, los datos epidemiológicos pueden ocasionar el
sión en las dietas mencionadas, con disminución de dietas sal
das y otros elementos del modo de vida ~sa no". Además, algu:ll-
datos obtenidos de estudios prospectivos con asignación .
sugieren que las intervenciones alimentarias de ese lipo .
disminuir la incidencia de muerte repentina. Los experiment05l ..
vitro sugieren que los aceites de peces protegen de la arri ~
ncsis inducida experimentalmente, la agregación plaquetaria.. 1.6
espasmo vasomotor y el metaboli smo de colesterol.
( jI
n.,....
Inlulad6n: $OJuc¡ón ron 10 IJglml
Aplicación tópica: solución oftálmica con 0.005%
Misoprostol
Vía or,¡l: comprimidos con 100 y 200 118
Montelukast
Vía oral: comprimidos masticables de 4 y 5 ms; comprlmldos de 10 ~
Ygclnulos de 4 mg
Travoprolt
Solución olUlmiq¡: 0.00496
Treprosti nil
Vía parenleraL: 1,2.5,5 Y 10 mslml para gOleo endQvenQSO o vía sm.-
cutánea
Zafirlukast
Vla oral: cmllprimidos de 10 o 20 mg
Zileuton
Vía oral: comprimidos de 600 mg

Oxido nítrico
Sam ie R. Jaffrey, MD, PhD*
El óxido nítrico (NO) es una molécula señal gaseosa que se
difunde con facilidad a través de las m embranas celulares y
regula una amplia variedad de procesos fi siológicos y fisiopa-
tológicos que incluyen funciones cardiovasculares, dI;' infla-
DESCUBRIMIENTO DEL ÓXIDO NITRICO
DE PRODUCCiÓN ENDÓGENA
El primer índice de que se produce NO en las células provino de
estudios en cultivos de mucrófagos, que mostraron que el trata-
miento con mediadores de inflamación, COIllO las endotoxinas
bacterianas, producía la emisión de nitrato}' nitrito, moléculas
que se pueden formar a partir de la degradación de NO; de ma-
nera similar, la inyección de una endoloxina en animales au-
me ntaba la co ncentración de n itritos}' nitratos en la orina.
El segundo índice provino de estudios dI: regulación vascu-
lar. Se sabía que varias moIeculas, como la acetilcolina, causaban
relajación de los vasos sanguíncos. Ese efecto ocurría sólo cuan-
do los vasos estaban preparados de manera que se conservasen
las células endoteliales luminalcs que cubrían almusculo liso de la
pared vascular. Estudios posteriores mostraro n que llls células
endo teliales responden a esos relajantes vasculares por emisión
de un factor de relajación derivado del endotelio (EDRF) que
actua sobre el músculo vascular para ese efecto. Tales dulos die-
ron luga r a una búsqueda intensiva de la identidad de dicho fac -
lar de relajación (EDRF).
SINTESIS DE ÓXIDO NíTRICO, MECANISMOS
DE SEÑALIZACIÓN E INACTIVACIÓN - - --
Síntesis
El NO, expresado como NO' indica que contiene un electró n
impar en su estructura química, o simplemenle NO, correspon -
de a una molécula de seiíalización altam ente reactiva form ada
por la acción de una o más de tres isoenzimas relacionadas, las
CAPITULO
mación , inmunitarias y neuronales. No d ~bt' confundirse al
óxido nílrico con el óxido nitroso (N,O), un 1l.1s aIlL'sll?Si~o,
O con el dió xido de ni trógeno (NO, ), "un gas tÓxico irritan !!:!
pulmonar. •
Se sabía quc la aplicación exógena de NO o uilratos orgá·
nicos, que se degradan hasta NO, despertaba una diversidad
de efectos celulares que incluían la inh ibición de la .1gr~gadón
p laq uetaria y relajación vllscular. Lns erectos celul "res del NO
eran en Pllrlicular intrigantes porque pa recían inducir la ac·
tivación de respuestas fi sio lógicas muy espec/Jicas, más bitl\
que respuestas ciLo tóxiclls más generales. L.1 comparación de
las propiedades bioqufmicas y farmacológicas ,k EDRF Y NO
llevó a la conclusión de que el NO es \In compollcnte bioactl·
vo impo rta nte de ED RF. Esos hallazgos hicieron claro que los
compuestos de aplicación endógeua dc NO o que lo liberabim
(ni tratos, nitrito~, nitropTIlsiato; capitulos 11 )' 12 ) producían
sus efecto s por reclut amiento vías J~' ~ ~'flaliza ción fistol<'lgh':M
que responden al NO de producció n endógena, Dcspué..~ se ob·
servó que el NO se sintetiza y tiene participació n como sei\ 1I1
en otros tejidos, ademá ~ <le las céluhls cndoteliaJes. de mane·
ra notable en neUf()nas. células dd s isl~'ma inmunitario y del
músculo esquelético.
-
sintetasas de NO (NOS, EC 1.14 .1 3.49). cuda una de ellas codifi·
cada por Ull gen separado y nombrada por el tipo ct!;lular in icial
' El aUTor agradece la conlribu, ión de los autores previos d~ este capitulo. George
Thomas, PhD r Peter Ramwt ll. Ph D.
331
 'eU!50JIl ~p OleJl !u Jew Joj eJed 0 p!X9J adns I~ UOl J e U ople~J ilpilnd ON liI O"!lep llro S7 J¡S<I a p sauOPIPUOJ o[eo ' ~ QS~UP
ftljilloJd Itl OWOl 'd~~P ap S\?JOllaj" seujillOJd lo d W;)l lilP S!,alUjS el ap U9Jl e"!lll? ,;nnpOJd iln b '(OII?IIUen5 <lp esePll "fa 'd i 5eUjillOJdolU;llj ~ I'I ua
la UOl o[aldwol un eWJoj ON EI 'OlUl!U OP!X9 <lp e-selalU!S el e iKl II.IU! VWWN"' 13 '(ON) Ol!.lI!U OP!X91i1P S<l uo!JJeaJ" S!'i<llUIS L-6l YltnDlj
'8 eseU!::l eU)8¡OJd
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~ PP ledpu!Jd JOPiljiI 0!l!S 13 'W;)l[ odnJ8 PP OJJilll[ P IllPild 'oP IIl-'.'IP u(?! un .)p l'!uJ;}loJd ~lU(l pu nqe eun 'eU!lnpOIllIl!') El UOl
Dd 'S<l[111"W S0l UO::l t!1) PI11 <llUl ON 13: 'SDU}IJJOJdoIOJIJW"' sO(Jldmoj llU!JO] OJ!19S0~P 0P IE~ m'IUSOI!:J IJ ti,) 01J11l' rip u9Jl
-IlJjU":JUO:J 111 UEl uJwne :mb sos.;>JOJd Á S<llU ;¡Sn Jod nUripelU"
1-6 1 'lIg) O N ;)P sdlcdp u]Jd S<lJOP dj;} S0!l!S s;}Jl ,(C H 'SI1tJ!<ll
' Silp ilS ON :lp SlS,)lUls el 'SON" ,< SONu ilr OSI1-' p u:J '(OV:!)
· !rel "p "lu"I"C'\O:) u9PC:>!j!pOUl el Jod SOI'''JiI sns C! PdW ON 13.
IlU !U~rl: J. eu!,\e[J Jp 0pnt;><lpnu!p l~ .{ CUPil¡c!O!qOJP!1{IlJPl El
u9peZ!leyas ap SOWS!Uelaw 'W.;>4 OdlUS ¡J OUJO) 'SllUI!ZUJ 'll SOP¡UlI S;)lOl:JCJOJ ilÁnp ul 1J:)1ll}U!
-rw" U9p l C<lJ 1l"1 '(I -6T ,S!!) eu!u ¡5J1!-'l o ppyOU!WC [ilr 1!I.n~d
e HdOVN Á Z o ilp illU<llPU;)cl.)p uC)pleJJ Eun U" ON lICJiluilg
'ON <lp S<Jpllppu"CJ s<JJO,{CtU Jp u9pel<JU;)8 e¡ S'll,UJOjOS! s<llcL 'll¡s<lndJ"dns u9 pnQ!JlS¡P CUJ1 llU:J Opl1l1Jtu Il
NI :lp U9pClnumle cl UOl eU!UIIn:J <J nb O[ 'SON! <Jp U<JS ¡<Jp .{ '>dJc¡n1JJ SOO[1 "P pnp:l)J'M l'!!]dwl'! CU llll<J m~J(h:;¡ ;¡s 's.nqmolT
U9p e"!lle ffinn pOld u9p ew egul " P S;UOPC!P'lW sns "'1' JUs.hl II '(í:-SON o SON~) 11:!I"IOPU<I SON 111 ,( '(Z"SO N
"SOIll'![n [J' sodn SOJ10 SOUUA ,{ SOSt1]9JJlltu S0l U3 'uqnlqsllol o SON!) .'I¡qpnpu¡ u so.5Cj9J?I:UI ilp SON cl '(r-sot\' o SON U)
<lp e¡\llJll Sil <lnb OU!S 'OPIIlJ P Jod qníl"J "S ou SONl ¡ellOJn:)u SON e ] 'st!wj:wa Sl'S3: '(1 -6 T OJpnn:J) 9IS¡t: ;)S ;)llb I.;>P
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.
 CAJ>fTUt.O 19 Oxido nitrico 333

GM P cíclico a parti r del trifosfato de guanosina (GTP). La sGC
contiene un grupo hem que se une fácilmente con el NO Y activ·J.
a la cnzima, con elevación de la concentración intracelular de
cGMPi éste activa a la prote(na cinasa G (PKG), que fosforila
proteínas específicas. En los vasos san guineas, los aumen tos de
NO, cG MP y la actividad de PKG dependiente de NO producen
fosforilaci6n de proteínas, lo que da lugar a una disminución del
calcio del citosol y el menoscabo subsiguien te de la contracdón
del músculo liso vascular. El NO también tiene efectos citotóxi-
cos cuando se sintetiza en grandes cantidades, por ejemplo por
macrófagos activados. Por ejemplo, el NO inh ibe a las metalo-
proteínas involucradas en la respiración celular, como la enzima
del ciclo del ácido ddico, aconitasa, y la protelna oxidasa de d -
tocromo de la cadena de transporte de electrones. La inhibidón
por el NO de las enzimas del citocromo P450 que contienen
grupos hem es un mecanismo patógeno de importancia en la
enfermedad hepática inflamatoria.
2. Tioles. El NO reacciona con lo.~ tioles (compuestos que con-
tienen un grupo -SH ) para fo rmar nitrotioles. En las proteínas,
la porción tiol se encue ntra en el aminoácido cisteína. Ante la
exposición al 1\0, ciertas proteínas acumulan nitrotioles, los
cuales pueden estimular e inhibir la actividad de dichas protd -
nas. Esa modificación postraducción, denominada S-nitrosiJa-
ción o S-nitrosación, requiere metales u oxígeno para catali zar
la fo rmación del aducID n itrosotiol. De hecho. el NO presen -
ta reacciones tanto de oxidación como de reducción, que dan
como resultado la formac ión de una diversidad de óxidos de:
nit rógeno que pueden nitrosila r tioles, n itrosar tirosinas (véa -
se más adelante) o que son productos de oxidación estables
(cuadro 19-2). Aunque no se han dilucidado por completo las
participaciones fisiológicas de la nitrosilación de las protei-
nas, los sitios principales de la reacción de S-nitrosilació n son
H-ras, un regulador de la proliferación celular que es actiyado,
y la enzima metabólica deshidrogenasa de g1iceraldehído-3 -fos-
fato, que es inhibida. Se comprende de mallera incompleta la
nitrosilación de las proteínas pero puede involucrar enzimas
como la tiorredoxina, o la reducción química por agentes intra-
celu lares. El glutatión, un compuesto intracelular importante
que contiene un grupo SUlOl id.-ilo ta moién puede S- nitrosilarse
bajo condiciones fisiológicas pura producir S-nitrosoglutatlÓn.
El nitrosogll1t:ni6n puede servir como ad1.1 Cro endógeno dI.'
vida prolongada o transportador de NO. El glutatión v",';cular
disminuye en la diabeles mellitus }' la ateroesdC'rosis, y la de-
fi ciencia resultulIte de S - n itro~(lgJ utati 6n puede contribuir a la
mayor incidencia de cumplicaciones cardiovasculares ~'U esas
enfermedades.
3. Nltrosilac/6n de la t/rosina. El NO reacciona en forl11u di-
caz con el superóxido J.'ara formar peroxiniLrito (ONOO l, un
oxidante altaml:Iltl.' rE":lCtivo que lleva a daño dd fiNA , 1(1 nitro-
siJación de la tirosina y oxidación de la cisLdna u disl1lhlm~ o
diversos óx idos de 3mfre (SO ..). Varias enzima,'; celulares sin -
tetizan el superóxido y la activida d de esa~ enzimas, asl cumo
la sintesis de NO se incremenl¡l en n\l1"erosas cnfefIuo.'J.ldcs
in flama torias y degenerativas, (on cul minación en un aumento
de la concentración de pcroxinitrito . Se ha observado que nu-
merosas proteínas son su ~ceplibl es a la nltrosilacióu Jc ltl ti rosi -
na catalizada por el peroxin ilrito, yesa modiÍicu(ló n ;rre,·er.sible
se puede vincular con activación o inhibkiún de la fllnción de
la proteína. La presencia de nilrosilación de la tirosi11~ en los
tejidos se correlaciona con su dUliu, aunque no ¡;e ha establecido
de manera definitiva una relación de callsa directJ. de la nilro-
silación de la rirosina en b. patogenia de algt1lla cnfermedud. La
n ilrosiladón de la tirosina t.'U las pro teína.~ también se usa como
marcador de la presencia t.le cstres oxida.tivo. La modificocion
proteínica mediada por d pcroxinitritn ~e regula pur la. concen
traciones in tracelulares de glutatión. que puede prOlcgcr conlra
d dalio hísrico al eliminarlo. Los f<lcto re¡; que regulan la bIOSÍII-
tesis y de~onlposición de glutatión pUl'dl' ll tener Cf)n s ecucm: ia ~
importantes sobre la toxicidad del NO.
Inactivaclón
La labilidad del NO tielle relación con su rápida I"c<\(ción cCln los
mdules y especies reactivas de oxigeno. As!, el NO n:accionn con
el hem )' las heiUoprotelnas, incluida la oxihemoglobina, que ca-
talizan la oxidación del NO hasta nitr>1TO. l.as reacciom.·~ Jel NO

CUADRO 19-2 Oxidas de nitrógeno

Nombre Estructura Función cono<ida

Óxido nitrlco (NO) N=O· V~sod i latador, Inhlbldor plilquetario, regulador Inmunitario, netlrotrilnsmlJ or

Pe-roxinitríto (NO J 1 O=N-0-O- Agente oxidante y de ninogenaclón

Anión nltroxilo (NO-) Pued e formarse a partir de la donación inespe clfka de un electrón de metales a NO'
No tiene efectos simi lares a NO, tal vez por Qxidarse primero a NO

Óxido nitroso (N,Ol Anestésico

Tr ióxido de d initrógeno {NPJ Producto de aul ooxldación que puede nltrosilar grupos t io l de tas proteinas

O=N-O""" Produao e-slable- de-la oxidación del NO'

Degradado lentamente hasta nitrosotioles y se descompone hasta NO en un pH ¡lcido

o· Producto estable de la oxidación de NO-

I
O=Nt_O-
 334 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el tnúsculo lisu

Acetilcolina,
bradlcinlna

CélUla endotelial

Relículo
endoplásmico

"'~OOI"'.~Ió~:KG+-'Gr:':~~~~~,9Z:~ del músculo

liso vascular

fiGURA 19· 2 Regulación de la relajaCión vascular por e l óxido niuico derivado del endotelio (NO). l os vilsodila tadores endógenos, p. ej~ ace-
lí lcoli na 'J b',ld icinlnil, activan la slntesls de NO e n las células del e ndotelio lumina l, lo que ll eva a la salida de calcio (Cal. ) desde el retic ulo endoplás-
mico al Ci topla sma. El calcio se une (on la calmodulinil ((aM), que ¡)ctivil a la sintetasa de NO endotelial (eNOS) '1 la producción de NO a partir de
I.-arginina. El NO se difunde a las células d(!1m ú~ ulo liso donde activa ali! ciclasa de guani la!o soluble 'j la síntesis de cGMP a partir de trifosfato de
guanoslna (GTP). El eGMP se une a la proteína (i na sa G y la activa (PKGl, con el resultado de una disminución globa l del ingreso de calcio e inhibiciOC'>
de la contraccl6n muscular dependiente de ese ion. La PKG también puede bloquear otras vías que llevan a la contracción muscu lar. La señal de
cGMI' termina por acción dI" las rosfodiesterasas, que convierten el cGMP en monofosfato de guanosina (GMP).

con la hemoglobina también callSan S-nilrosil¡¡ción parcial de los recuperadores del anión superóxido, como la dismutasa
lu pro teína , con el resultado dell f:lmporte de NO a través de la supcróxido, pueden proteger al NO, con aumento de su potca
VJ.~cll!J.tUl"a. El NO también es inuctivudo por el supcróxic!o, y cia y prolongación de su duración de acción.

_ MANIPULACiÓN FARMACOLÓGICA DEL ÓXIDO NíTRICO

Inhlbldores de la slntesls del óxido nítrico
¡.1 ~.~tra l~gia primaria para disminuir la generación de NO en las
células es utilizar inh ibidores de la NOS. En ~u mayor parte,
I"slus inhibidores SOLl a n á l ogo~ de la arginina, que se unen al
sitio de unión de arginina de In NOS. Puesto que cada una de
las isofon na.s de la NOS tiene sim ilitud de secuencia elevada,
casi ningún Inhibidor mueslru selectivillad por alguna de ellas.
EII Ira~lorn05 inflamatorios e Infecciones (véase más adclJ.ntc),
la inhibición de la isoforrna iNOS es putencialmente util, en
tanto en los Imstornos neurodegenerativos se requieren inhibi-
dores e~pedfkos de nNOS. No obstante, la administr ación de
inhibiuures II U sdl'"clivos de la NOS He,-a a la inhibición con-
comitante de la eNOS, lo que altera sus señaleshomeOSlfiticas y
también produn ' vasocunsl ricción y dailo isqllém ico potencial.
Por ell o, se en cllentran en proCeSO de diseño nuevos inhibido-
re.~ seh':ctivos de isoformas de la NOS para explotar diferencias
sutiles ell los sitio5 de uni ón de ~tl5trat.o s entre las isoformas,
'l .~i como illhibidores más redentes que previenen la dimeri -
zación dI" la NOS, un camb io de conformación requerido para
su actividad enzim{¡¡ ica. Lll efi cacia de los inh ibidores selecti-
vos de isofonnas de la NOS en trastornos médicos está en pro-
ceso de esttaliu.
Donadores de óxido nitrico
Los donadores de NO que liberan esa sustancia o especies re-
lacionadas se utilizan pa ra producir relajación del músa:d;o
liso. Diferentes clases de donadores de NO tienen propi~d ad5
biológicas diversas relacionadas con la naturale7.8 de la esp~
de NO que se emite y el mecanismo que se reladona con ~
proceso.
J. Nitratos orgánicos. Ltl nitroglicerina, que dilata las venz.
y arterias coronarias, es degra dada hasta NO por la redllctasa
de aldehídos mitocondrial, una enzima abundante en el mÚSCl2-'
lo liso venoso que contribuye a la potente acti\'idad de veDO-
dilatación de esa molécula. Otros n it ra to~ orgánicos. como e.
dinilra to de isosorbida, se degradan hasta especies emisora
de NO a través de una vía cnzimática aún no identificada.
diferencia del NO, los nitratos orgánicos tienen efectos m ellOl
significlltivos sobre la agregación p1aquetaria, que parece cau-
cer de [as vías em:imáticas necesaria5 para la activación rápida
del metabolismo. Los nitratos orgán icos muestran tolerancu
durante la administración cont inua, que pudiese derivarse de
la inhibición de la reductasa de aldehidos milocondrial media-
da por NO.

.2. Nitritos orgánicos. Los nitritos orgánicos como el agente
¡;:¡tianginoso volátil, nitrito de amilo, tambien requieren activa·
.:JDn metabólica para producir relajación vascular, aunque no se
ide ntificado la enzi ma encargada. Los nitritos son vasodila-
I:Idores arteriales y no muestra n la rápida tolerancia observada
.:00 los nitra t o~.
.1. Nitroprusiato de sodio. El nitroprusiato de sodio, que se
para una dism inución rá pida de la presión en la hi perten-
lión arterial, genera NO en respuesta a la lu z, así como ante me-
.::mismos químicos y enzimáticos en las membranas celulares.
-éase el capítulo tI para comentarios adic ionale.~.
ÓXIDO NITRICO EN LAS ENFERMEDADES - - - - . - --
EFECTOS VASCULARES
El NO tiene un efecto signi ficativo sobre el to no cid músculo
&so vascular y la presión arterial. Nume rosos vasod ilatado res
.!ependie ntes del endotelio, como acetilcolina y bradicinina, ac-
oían au mentando la cifra de calcio intracelular, que induce la
Rn tesis de NO. Los ra tones con una mutación p roducida por
mgeniería genética en el gen de la eNOS muestran (wmento del
:oono m uscular y elevación de la presión arterial media, que indi-
ca que la eNOS es reguladora fundamental de la presión arterial.
Los efectos de los fá rmacos vasopresores aumentan por la inhi-
bición de la NOS.
Además de ser un vasodilatador, el NO protege contra las
U"ombosis y la aterogénesis por varios mecanismos. Un me-
canismo importa nte imp lica la inhibición y la proliferación y
migración del músculo liso vascular. En modelos animales, la
proliferación de la mioíntima después de la angioplastia puede
ser bloqueada por los donado res de NO, por la tra nsferencia del
gen de la NOS y por inhalación de NO.
Los efectos an titrombóticos del NO también son mediados
por inhibición de la agregación plaquetaria dependiente del
XO. Tanto las células endoteliales como las plaquetas contienen
eNOS. que actúa para regula r la formación de trombos. Asi, la
disfunción endotelial y el decremento vinculado en la genera-
ción de NO pueden causar una fu nción plaq uetaria anormal.
Como en el músculo liso vascular, el GMPc media el efecto del
NO en las plaquetas. El NO puede tener un efecto inhibitorio
adicional sobre la coagulación sanguínea por aumento de fib ri-
nólisis a través de un efecto en el plasminógeno.
El NO también disminuye la adhesión endotdial de mono-
citos y leucocitos, características clave del desarrollo temprano
de placas ateromatosas. Ese efecto se debe él la inhibición del
NO sobre la expresió n de moléculas de adhesión en la superfi -
cie endotelial. Además, el NO puede actuar como antioxidante,
al bloquear la oxidaciÓn de las lipoproteínas de baja densidad y
evitar o disminu ir así la formació n de células espumosas ell la
pared vascular. También se afecta la formación de la placa con
dis minución de la permeabilidad de las células endotelial es a
las lipoproteínas, dependiente del NO. La importancia de la
eNOS en las enferm edades vasculares se respalda por los ex-
perimen tos que muestran aumentos de la ateroesclerosis en
an imales con deficiencia de eNOS por inhibición farmaco lógi-
ca. Los factore s de riesgo d e ateroesclerosi s, como tabaquismo.
hiperlipidemia, diabetes e h ipertensió n, se vinculan con una
CA PiTULO 19 ÚxidonU riw 335
4. Inhalación del NO gaseoso. El NO mismo pu(;'(.!c USoa rse dI'
manera terapéutica y su inhalación produce disminución I.k· 1<1
presión de la arteria pulmonar y mejor.:lla perfusión de las zonas
ventiladas del pulmón. El NO inhaIadose usa para la hipertensión
pulmonar, la hipoxemia aguda y la reanimación cardioplllmonar.
y hay pmebas ue mejoría a co rto plazo ue la función pulmonar.
5. EstrategIas alternativos. Otro meonismo para aL.lIlH:nlln
la sciialización del NO es impulsar la vía de señali7.adón de NO.
Los inhibidores de la fosfo diesterasa de tipo 5. {·OIllO el sildena-
fi l. causan prolongación de la elevación del eGMP inducid a por
el NO en una variedad de tejidos (cap. 12).
- - - -.
disminu ción de la prod ucci ón de NO enuotc1inl y, pnr tanto,
au mento de la aterogéut'sis.
CHOQUE S~PTICO
La septicemia es una respuesta intlamatoria sistémico causarla
por una infecció n. Los componentes endotoxínkos dl·la pared
bacteriana junto con el factor CI.. de Iltcrosis tumoral. dt: prod uc-
ción endógena, y o lras CitOdllilS, in ducen la sfn tesis de ¡NOS en
macróf<lgos. neuttótllos y c~lulas T. así CO!11() en hcpalocilos,
células de mú,culo liso, endoteliales y fib l"Obl a .~ t()¡; . La gencn·
ción amplia de NO pruduce hipotensión i n t~· lISa. ch oque y, en
algunos (asos. la muerre. Esa hipotensión SI' revierte con clu so
de inh ibidorcs de la NOS 1'1\ los seres humanos, así como en
modelos anim ¡-¡les (cuad ro 19-3). Se produce una re versión si-
milar de la h ipotensión por compuestos que impiden la acci Ón
d el NO (como el inhibido r de sec, Dzul dI' metileno) asi como
por captadores de NO (p. ej ., hemoglobina). Lus rarone,~ con
bloqwo génko que carecen de un gen dI' ¡NOS funciollu l son
más resistentes lilas endotoxinas que Jos nat unle$. Sin embargo,
hasta ahora no existe correlación entre los efectos hClUodiná-
micos de los illltibidores de la NOS relativamente no selectivos
y la tasa dI' supervi vencia en la up rlcemia por grumnegati -
vos en seres humanos. l.a ausencia de bl:llcficlo puede re11ejar la
inca pacidad de los inhibidores de la NOS para d ife renciar entre
sus isoformas, o pudiese reflej:l r la inhibición concomitant e de
aspectos beneficiosos de las seri ales de la iNOS.
INFLAMACION
La respuesta del hos pedador a la infección o lesión implica el
reclulamiento de leucocitos y la liberación de mediadores de in-
flamación, com o el factor de necrosis tumoral y la inlerleucina 1,
que llevan a la inducción de la iNOS en leucocitos, fibroblas tos y
otros tipos celulares, que da como resul tado mayores concenl ra-
ciones de NO; éste, junto con el peroxinitrito, que fo rma a partir
de su interacción con el superóxido, es un microbicida im por-
ta nte y puede tener participación significativa en la adaptación
de los tejidos a los eSlados de inflamación. Estudios recientes
reportan que el NO estimula la síntesis de prostaglandinas in-
flamatorias por activación de la isoenzi ma 2 de la ciclooxigena-
sa (COX-2). Además, el NO generado d urante la infla mación
 !

336 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso

CUADRO 19-3 Algunos inhibidores de la síntesis sículas, el NO no se almacena sino que se sintetiza a demanda yo
o acción del óxido nitrico de inmediato se difu nde a las células vecinas. La síntesis de NO es
inducida en los sitios presinápticos de las neuronas, más a menu-
Innibldor Meaoni5mo Comentarlo do por activación del subtipo NMDA del receptor del glutamato.
que produce ingreso de calcio y activación de la nNOS. En vari",
M1LMonomet il-..- Inhibidor Inhibid or no selectivo
¡¡rginin¡¡ (c-NMMA)
subtipos neuronales, también está presente la eNOS v se actÍ\"~
competitivo. se une delaNOS
al sitio de unión de por vías de n eurotransmisión que llevan al ingreso d~ calcio. El
arginina en la NOS NO sintetizado en ubicación postsináptica puede actuar como
mensajero retrógrado y difundirse hacia la terminal presináptiCl
tster mettlico de Inhibidor Inhibidor no selKtivo para im pulsar la efkacia de la emisión de neurotransmisores por
N (l I NilflK-¡¡rginina competitivo. se une d e la NOS
un mecanismo dependie nte del cG MP o la S-nil rosilaciÓn. Se su-
(I~ NAME) al sitio de unión de
argin!na en la NOS
giere una participación importante del NO en la regulación de la
plasticidad sináptica. el proceso de reforzamien to de la sinapsil
7-Nl troln dazol In hibidor Inhibldor parcia lment e q\le participa en el aprendizaje}' la memoria.
competitivo, selKtivo de la NOS-I
se u n~a la ¡n vivo
tetrahldrobioptcrin.a
ya los sitios de SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
unión de arglnlna en
I ~ NOS Las neuronas no adrenérgicas o no colinérgicas (NAN C, 110ft-
adrenergic. noncholinergic) están distribu idas en forma amplia
005-2 Inhibe la Tambi~n Inhibe
en los tejidos periféricos, en especial en ellubo digestivo)' ór-
dlmeriza<ión de la débilmente él nNOS y
ganos de la reproducción (cap. 6). Numerusas pruebas involu-
INOS eNOS
cra n al NO como mediado r de ciertas reacciones de NANC"
HemOCJlobina Ca ptador del NO algunas neuronas de ese tipo parecen liberar NO. Se cree que b
erección peniana es causada por la emisión de NO por neuron.
NOS, ~I nl elaw de ó.ido niIJico.
NANC; está bien de mostrado que el NO promueve la relajacic.
del músculo liso en los cuerpos cavernosos, el factor de inicio de
participa. en la vasodilatación, permeabilidad vascular y edema erección pcniana. y los inhibidores de la NOS han mostrado jm...
subsigll iente vinculados con lu illfianltlci6n aguda . Si n em bargo, pedir la erección causada por esti mulación de ne rvios pélvicOl
en ambos traslornos, inflamatorios ag udos y crónicos, la pro- en la rata. Así, la impotencia es una posible indicación clínica
ducció n prolongaua ~xcesiva de NO puede exacerbar la lesión del uso de un donador de NO y se han hecho estudios con el un-
hbtica. La producción exce~iva de NO tiene un efecto lesivo en güento y el parche de nitroglicerina. Un abo rdaje establecido es
lllod~los crónico.~ de artritis; los complementos de I.-arginina inhibir la degradación de cGMP por la fosfod iesterasa (isofollDl
en la dieta exacerban lo ürtritis. en (anlo que con b. i1\hibición de 5 de PDE) presente en el músculo liso de los cuerpos cavernosc.
la iNOS se ob~ervtl pnMcción. El liquido sinovial de pacientes con fármacos como si ldenaf¡J, tadalafil y vardenafil (cap. 12).
CO II urll'itis cont iene Hna mayor canlidad de productos de oxi-
dfld¡'1Il (I~I NO, en particular peroxinitrito. l as lesio ncs psoriá-
~icas, el epitelio de las vias respira torias C II el asma y las lesiones ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
intestinaks intlanmlu rias en seres hum;¡ nos muestran cifras de-
vada ~ Jl' NO e iNO. As!, la inhibición de la vía dd NO puede El NO .~ e administra por inhalaciÓ n (véase Presentaciones dis-
tener un efecto bcnclkioso sobre unu variedad de enfermedades ponibles) a los recién nacidos con insuficiencia respiratoria hi-
r
inJlalUutorias aguJ as crónicas. póxica vinculada con h ipertensiÓn pulmonar. El tra tamiento
S111 (~mba rso, el NO también parece tener una funció n pro- actual del intercambio de gases notoriamente defectuoso en d
tectoril importante en el cuerpo a trnvés de las (éJuJa~ inmuni- recién nacido es mediante oxigenación con memb rana extracoc-
tarias. CuanJo hay exposición n an lígenos extrai'los. las células pórea (ECMO, eXlracorporeai membrane oxygenalionl . que ..
THI (C¡¡p. 55) re... ponden mediante la síntesis de NO. La inhibi- modi fica en forma directa las presiones vasculares pulmonares.
ción de la NOS y el bloqueo génico dI:! gen ue la iNOS pueden La inhalación de NO dilata los vasos pulmonares y da como re--
alter.lr de manera signifi cativa la respuesta protectora ante los sultado una menor resistencia vascular puhnonar ydisminuciOa
pa r:t~{ro.~ inyectados en mvJdos animules. de la presión arterial pulmonar. El NO inhalado también mejor!.
la oxigenación al dis minuir el equ il ibrio de la ventilació n r
perfusión en el pu.l món. La inhalación de NO produce dilaa-
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ción de los vasos pulmonares en lOnas del pulmón con mejor
ventilación, redistribuyendo así el riego sanguíneo pulmoflZ"
El NO tiene una función importante en el sistema nervioso central lejos de las :tOllas mal ventiladas. La inhalació n de NO por lo e&-
como neurotransmisor. ¡\ diferencia Uf.: los lransmi ~ores clásicos, mún no ejerce efectos notorios sobre la circulaciÓn sistémica. e
corno glutamato o Jupamilla. que se almacenan en las vesículas NO inhalad o 11[\ mostrado mejorar la fun ción cardiopulmoBar
.~ i náp t{cas y se liberan ~'n hendidura sin¡iptica por fusión de ve- en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar.
 CA PITULO 19 Oxidu llftrku JJ7

RESUMEN Óxido nítrico

ÓXIDO NfTRICO (NO)

Activ<l <lla (idaSd de
gllanllato solub le para
incrementar las de cGMP en
el músculo liso vascular
V<lsodllatador· relaja otros Insuficiencia respiratoria Gas Inh ~ l ado · Toxkldad:
músculos lisos · Ia inhalación de hipó~ica e hipertensión meMhemogloblnemla
NO produce aumento de l riego pulmonar
sanguíneo en porciones del
pulmón e_puestas y disminución
de la resistencia vascular
pUlmonar

. P.
.R . .E. S. .E. N
.. l. .A. .
' . I. O
.. N
. .E. .S. ..
D.I. S
. .P. .
O. . B.L. .E. S............~(" \ \
N.I. .
Óxido nrtrlco (INOmáx)
Inhalación: gas 100. 800 ppm
~

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Fármacos utilizados
en el asma
Homer A. Boushey, MD
,
CASO ClINICO
Una niña de 10 años con antecedente de asma mal controlada
acude al departamento de urgencias con disnea importante
y sibilancias inspiratorias)' espi ratorias; se encuentrJ. pálida,
rechaza acostarse y parece en extremo alemori7.ada. Su pulso
es de 120 latidos por minuto (lpm) y la frecuencia r.:spiratoria
de 32/min. Su madre señala que apenas se recuperó de una
crisis leve de gripe y parecía tranquila hasta esa tarde. La niña
El asma se caracteriza en la clínica por crisis re<:urrentes de
disnea, rigidez torácica y sibilancias, a menudo vinculadas con
KIos; fi siológicam ente por estenosis amplia reversible de l a~ vías
~pi rato rjas c incremento notable de la capacidad de respues-
ta bronquial a los estímulos inhalatorios, y desde el punto de
lista histopatológico por inflama ción linfodt ica y eosinofílica
de la mucosa bronquial. También se cM<lcteriza en forma histo-
D
patológica por el "remodelado de la mucosa bronquial, con
ntgrosamiento de la lámina ret icular bajo el epiteHo de las vías
respiratoria e hiperplasia de las céltllas de todos los dementos
estructurales de las paredes vasculares de las vías respiratorias, el
músculo liso así como las glándulas secretoras }' caliciformes.
En el asma leve los síntomas ocurren sólo de manera ocasio-
nal, por ejemplo, ante la exposición a alergenos o ciertos con-
tam inan tes, con el ejercicio o después de una infección viral de
las vías respiratorias superiores. Las formas más graves de aSma
se vinculan por ataques frecuentes de disnea con sibilanci¡lS, en
especial por la noche, o con estenosis crónica de las vías respi-
ratorias, que producen alteración crónica de la respiración. Esas
consecuencias se consideran en gran parte evitables porque se
cuenta con tratamientos eficaces para el alivio de la broncocons-
tricción aguda ("proveedores de alivio a corto plazo") y para la
disminución de los síntomas y la prevención de ataques ("pro-
veedores de control a largo pla7.0"). Se considera que la per-
s.istencia de los altos costos médicos de los cuidados del aSilla,
e A P TUL o
utiliza un inhalador (alhuterol) pero "sólo Cll,lIldo ('11 i'l,¡¡liJau
10 necesita" porque sus padres tienen temor de que se vuelva
muy dependien te del medicamento. Ella SI!' administró do~
d('scargas <:011 ,su inhalador poco ante~ de acudir al hnspital
pero ~csto !lO parece haber ayudado en <lIgo " ,Qué medi(las
de urgencia están indicadas? ¿Cómo dcbl;' modi!l carse su tra-
tamiento a largo p lazo?
impulsados sobre todo por los departamentos d~ urgencias o el
tratamiento hospitalario de las cxacerbaciom:s, ft'Ocja una sub-
utilización de los tralamimtos disponibles.
Las causas de la estenosis de 1M vías respiratorias en los at<l -
qlles agudos de asma (o "exacerbaciones dd asma") inclu}'en la
conlr,¡cción del músculo liso de las vlas respiratori:lSi lmp;\cción
de ta pones de moco viscoso en 1;\ luz de estas "ias y engrosa-
miento de la mucosa bronquial por edema. infiltración celular
e h iperplasia de las células secretoras, vaHculares y de músct1lo
liso. De esas causas de obstmcción de !;lS "i;lS respiratorias, la
contracci611 del músculo liso se revierte con mayor facilidad po r
cllralamÜ."nlo actual; la reversión del edema e infiltración celular
requieren tratamiento wstenido ':01) agentes antiin(1amalorios.
De esta manera ~e logra el aliv io a corlo plazo de forma
eficaz por los agentes que relajan el músculo de las vías respi-
ratorias, de los cuales los esti.mulantes de adrenorre<:eptores ~
(cap. 9) son los más eflcaces}' de uso más popular. La teomina,
una metilxantina, y los agentes an timuscarínicos (cap. 8) tam-
bién se utilizan para la reversión de la constricción de las vías
respiratorias.
El control a largo plazo tiene mayor éxito con u n agente an-
tiinflama torío, como un corticoesteroide inhalado; también son
útiles los arHagonistas de la vía delleucotrieno o los inhibidores
de la desgranulación de los mastocitos, como el cromolín o el
nedocromil aunque su eficacia es menor. Finalmente, los estu-
339

340 SECCIÓN IV f;\rnJacos con acciones importantes en el músculo liso
dios clínicos han establecido la eficacia del tratamien lo del asma
grave con un anticuerpo monoclonal humanizado. el olllalizu"
mab. específicamente dirigido contra la ¡gE. el anticuerpo causal
de la sensibilización alérgica.
La diferencia entre "proveedores de alivio a corto plazo~ y
"proveedores de control a largo pla1.O" no está bien definida. Los
corticocsteroides inhalados. considerados proveedores de control
a largo plazo. producen broncodilatación le...·e inmediata. La teo-
filina, que se considera un broncodilatador. inhibe algunas fu n-
ciones de los linfocitos y aminora en fo rma leve la inflamación
de la mucosa de las vías respi ratorias; también puede aumentar la
capaódaJ antiillflamatoria de los corticoesteroide~ inhalados, lo
cual tambi¿n es dlido para los estimulantes de adrellorreceptores
~ de acdón prolongudn, como salmeterol y formoterol, Que son
eficaccs pa f" mejorar el control del asma cuando st! HgregHn al
tratamiento con cortiwestl'roides inhal;¡dos, aunque ninguno es
antiinfiulIlutorio cuando se ;¡dm ini ~tra como agente único.
En estc capituln .~e pr~senta la farmacología básica de las me ~
tihantina5, el cramolln, los inhibidores de la vía dcJleucotrieno
y los anticuerpos monodonales uHti-lgE, cuyo uso en medicina
es casi en forma exclusiva para neullIopatías. Las OTras clases de
fárm acos an tl's menciollados se reviSll ll en rebción con el trata-
miento dt!l a.~rna .
PATOGENIA DEL ASMA
El modelo inmunitario clásico del asma lo presenta como enfer-
medad mediada por una inmunoglobulina reagínic.1 (lgE). Los
materiales cxtraño~ I.jUI;' provocan la producción de 'gE se de~­
criben como "alcrgenos"; los más comunes son las proteinas de
ácaros dd polvo cusero, C l1car¡¡cha~, caspa de animales, mohos y
pólenes, La tendeIlcia Ll producir anticuerpos ' gE está ddermi-
nada grnéticamellte; el asma y otras enfermedades alérgicas tie-
m"u agruplKlón f.111lili:IL Una vez producidos, los anticuerpos
I¡.¡E ~e LLllt:1l a los mastocilm en la mucosa de las vías respirato-
rias (flg. 20 1). AIH,e una nu eva exposición a un aler¡o\eno espe-
cific(), la Itlteracción an Lígeno -anticuerpo en In superficie de los
mastocitos descllclldenullllilJeración de mediMlore¡;; almacena-
dos l' ll los gráuulos de esas cél tl la.~ r la slntesis y secreción de
o tros med iadores. La hl.~[ami n a, la triptusa, los Jcucotrienos C~
y D, Y l~ prostaglandinu D1 se difunden;¡ traves (le l a~ mucosas
di! las vÍ!\s r¡;splmtorhls )' desencadenan la contracción muscu-
lar y 111 l'xtravusaÓ{lIl causales de la broncoconstricción aguda
en 1.. "resllllt'sta asmática tem prana", Que a men udo se sigue en
4 a 6 h por una .~egunda respuesta dl' brOllcOCollstricción m;is
sostenida, la "re~pul'shl asmática tard ía", que ~ vincula con el
illgr'eMJ dl' crlulas illfla111atMias hada la mucosa bronquial e in-
cn'mtnto.11': la reactividad bronquial q ue pudiese durar varias
semanas despues de ulla sola inhalaóon del alergeno. Se cree
qUl" los IIIl'd iadores t'IlGlrgados de la respuesta tardia son las
citocinas, producidas de manera caruckrística por los li nfoci-
LOS Tu2, en espl'cinl las intt'rleucinas (1L) 5, 9 Y \J. Se picnsa
qu e eSaS c il {)cina ,~ <ltmen y activan a los eosinótllos, estimulan
la prodllcción de I~E por los linfocitos B y In dt! mnco por las
célulus dd epi telio bronquiaL No SI! s,,1he si los linfoci tos o los
mastoci lo.~ de la mucosa d" las vlas respiratorias son la fuente
primaria de los mediadmes encargados de la respuesta infla-
maloria tllrdín, pero los beneficios dd tra tamiento COll corti-
coesteroides se atribuyen a su inhibición de la producción de
citocinas proinflamatorlas en las vías respiratorias.
..
El modelo de exposición a alergenos no reproduce todas las
manifestaciones del asma. La mayor parte de las crisis no se des-
encadena por la inhalación de alergenos, sino por una infección
viral respiratoria. Algunos adultos con asma no tienen manifes-
tacio nes de sensibilidad ante los alergenos, e incluso en personas
con sensibilidad alérgica la intensidad de los síntomas se corrt'-
¡aciona poco con la concentración de alergenos en la atmósfe-
ra. Es más, se puede provocar broncoespasmo por estímulos no
alt'rgénicos como aquellos con agua destilada, ejercicio, aire frio.
dióxido de azufre y maniobras respiratorias rápidas.
La tendencia a presentar broncoespasmo ¡mte estímulos qut'
no afec tan la s vías respiratorias de sujetos sanos sin la enfer-
medad es característica del asmn ya veces se llama Kh iperacli_
vidad bronquial inespedlka" pa ra disti nguirla de la respuesu
bronquial de antígenos específicos. La reactividad bronquial SC'
valora determinando el decremento del volumen espiratorU
forzado en 1 s (FEV ¡) provocado por la inhalación de concen-
traciones crecit'ntes de metacolina en aerosol. La reactividad
exagerada de las vías respiratorias parece fund amental para la
patogenia dc! asma, puesto que es casi ubicun en pacientes ca.
la enfermedad y su grado se correlac iona con la gravedad clíni-
ca del tra~torno .
Los mecanismos que subyacen a la hiperactivida d branquia.
de alguna forma tienen relación con la in fl amación de la muco-
sa de las vías respiratorias. Los agentes que aumentan la reacthi-
dad bronquial, como en la exposición a ozono, la inhalación de-
alergenos y la infección po r virus respirat orios también causaD
inflamación de las vías respiratorias. El aumento en la react i\i-
dad por inhalación de alergenos se vincula con un incremen
de eosinMilos y leucocitos poli morfonucleares en e1líquido de-
lavado bronquial. El aumento en la reactividad que se vincub.
con la res puesta asmática tardía ante la inhalación de alergen,
(fig. 20- 1) es sostenido, y corno éste se evita por el tratamien
co n un co rticoesteroide inhalado, se cree que es cau sado por
inflamación de las vlas respiratorias.
Cualquiera que sea el mecanismo encargado de la hiperreac-
tividad bronquinl, la bronCüconslricción misma parece ser ~
sultado no ~ó l o del efecto directo de los mediadures emitidos.
sino también de la activación de vías nCLIrales o h\Jmorales. La
pruebas de la importancia de las vías neurales surgen sobre toc»
de estudios t'n an imales de laboratorio. El broncoespasrnc
provocado en perros por la inhalación de histamina disminuw
con el tratamiento previo con un agente anestésico tópico inh.a.·
lado, el corte transversal de los nervios vagos y el tratamien
previo con atropina. Los estudios en seres humanos con asm&
sin embargo, han mostrado que el tratamiento con atro pina calb'.
sólo una disminución de respuesta broncoespást ica, no su abo-
lición, ante antígenos y estímulos no antigénicos. Es pos ible q1
la actividad en otra vía neural, como el sistema no adrellérgiCQ-
no colinérgico, contribuya a las respuestas motoras bronquiales
(fig.20-2)"
La hipótesis sugerida por esos estudios, \:le que el broncoes-
pasmo asmático es resultado de una combinación de secreCKa
de mediadores y una exageraci6n de la respuesta a sus efeclm.
predice que el asma puede ser tratada de manera eficaz con fárroa
cos con diferentes formas de acción. Es posible revertir o evi~
el broncoespasmo, por ejemplo, con fármacos que disminuyes
la cantidad de 19E unida a m¡¡slrxitos (anticuerpos contra ¡SE
al evitar la desgranulació n de los mastocitos (cromolíll o nedl>-
crornil. con farmacos simpaticomiméticos, antagonistas de
conductos del calcio), sustancias que obstaculizan la acción de
 CAPITULO 20 Fárm\\cos \lt; li ~.adns en el asma 341

'00

75
0·'"""''-'';
T~mpo(h) ~
,

Pared
de las vías
respiratorias
Musculo liso Vaso s angulneo '. : • .

__:i>~
.
.. ..
==
: '. : : ' . Infiltración por célulns

IL... ECP Proteaoos

IL-5 • MBP PilF
I ;~M.CSF
TNF

i
TGF

Eosinófilo
@Ncutróhlo

FIGURA 20-1 Modelo co nceptual de I¡¡ inmunop.ltogenia del asma. La exposición a un i1lergeno produce slntesls de IgE, que w une
a los mastocitos de la mucosa de las vías respiratorias. Ante una nueva exposición al alergeno,la interacción antlge no·¡mticucrpo en la
superfiCie de los rnastocitos desencadena la liberación de med iadores de la onafila)(iil: histamina, trl ptasa, prostilglandina D, (PGD¡).leucoTrleno
C~ y filClor activildor de plaquetils (PAF). Esos agentes provOCiln contracción del múscu lo liso de las vla s respiratorias y ' ilusan broncoconstrkclón
inmediatil, segun se renejil por unil declinació n del FEV1 (vol umen espirilto,io forzado en un segundol. la reexpo~lciól1 al alergeno también caUSi!
la síntesis y emisión de una diversidad de chacinas, como las interleucinas ~ y 5, el factor estlmulilnte de culonias de granuloclros·mauófagos
GM·CSF), el factor de necrosis tumo ral (TNF) y el factor de crecimiento tisular (TGFl por las célula5 T y ceb~d ~s. Esas c¡toclnas a su vez a\rilen y
acti van a los eosin6filos y neutrófilos, cuyos productos incluyen la proteína catiónic.l cosinofíl ica (ECPl,la proteírlil bilska mayor (MBP) las pro·
teasas y el filctor activado' de plaquetas. Esos me<liadores causan edema, hipersecreclón de moco, contracción del musculo liso y@1aumentu d~
la reactividad bronquial vinculado con la respuesta asmá tica tardía, señalada por un decremento en el FEV, de dos a ocho horas después de 1..
exposición.

los productos liberados (antih istaminicos y antagonist:ls del re·
ceptor de leucotrienos), que inhiben el efecto de la aceti1colina
libe rada por 105 nervios motores vagales (antagonistas musca-
rí nicos) o que relajan directamente el músculo liso de las vías
respí ratorias (agentes simpaticomiméticos, teomina) .
El segundo abordaje de tra ta miento del asma pretende no
sólo evitar o revertir el broncoespasmo agudo, sino disminuir
el grado de la respuesta bronquial. Puesto que la mayor n~spues ­
ta parece vinculada con la in (1amadón de las vlas respiratorias
y dado que ésta es una manifestación de la respuesta asmática
tardía, esa estrategia se implement>t al disminuir la exposición >t
alergenos que provocan inflamación y con tratamiento prolon -
gado con age ntes an tiin(1ama to rios, en especial los corticoeste-
roides inhalados.

FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS AGENTES UTILIZADOS

EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA
-_... _-_. __ .

Los fár macos de uso más frecuente para el tratamiento del asma cos (ut ilizados como "proveedores de alivio" o bro ncod ilatado -
son ago nistas de ad renorreceptores o agentes simpaticomiméti- res)}' los corticoesteroides inhalados ("proveedo res de con trol"
 'OUlUU? 1 ns E S S ;,p srw u9P o ¡n:>Si)w Ji efE¡~J r~ s~J old<l);IJ SO¡ ;11' u 9 peIIlUl!¡S3 e[ ' ¡ UJ<J I M~
-tildS;u l'¡la Ualap la ,( el<l¡dmo) ISI!) u9PeJ !dsu! eun UO) elUa[ tIa 'SJlO ld3):lJlOU::lJpe ;'Ip Ilpu,)saJd el ~p se!JdUle seq~n J d UOO
~:relp.4U! ns lOd p.1Uamne ¡OSOJJ'l' un ¡¡pSap [e!nbuoJq OI!S9rl ejuJn) J~' <~I!UI!lunl.( SUpOllllldsJl Sil!" SIl[ :lp OUl!ll~ ,)1&<1 :>1' e l
~ 13 '¡¡sleleqXd u ,:¡p,:¡nd Á Sllp! pu;¡dsns U;¡UilPUUUJ ::lS u n; l u 1 ::lp -Jdll p e,!w d w!S U9peA.l ¡)u ! i!u n ;lp So¡ep Ál!q 0 11 ':lI1h UllV 'OS ![
QJO UilUJ selnJjlled S1!l ';'I8up'ej o K'Oq i!1 ua 'C1!sod;¡p ;¡S ¡OSOlil1.! O ¡ nJ~1) lU ¡ap 119Pll[11I;¡1 el SJ SI!POlll1!ds,Jl SCJ" se¡ Ua S;ll Old;l;);l
~ J1!'10) S!SOP el ,)p %06 Il 08 'uni S e l ;!P SOUllld9 S3l!WI[ sor 3p -ou':¡lpe ,:¡p sels!uo3e )'O [ ;lp Upt."Z!l¡¡peJI!) .lOf,lIU lH?pJll Ir¡
Uilp Se¡n)fued uo) osnpu¡ 'S1!POIEl !dsaJ SE¡A SC¡ ilp epl;! w oo8 .(( ·m: 'S!J) l lllnp'OlIIIl .J1r\ry;');)P U<.lpew
_\ u9peJ¡dsiIJ e ¡ 3p u 9J lcd P 'clnJJ.lJ p.d el:;>p OI)CWCl ¡ap apuJd . JO) e¡ uelU.lmne,( '!) elOpeldo.)e eUI;noJd el Jp S?ACJJ t' CScpp
~ e!" elS;! lod !ffiput:lsns ;:Ip OllSgdilp 13" 'IlJ!UI~ I S ! S P1!:VPPCOl lH! u J p e 'el 'C ue"!l'u ~ SUIS! U O~ 1' sOl 'SO p! [<I , SOllÚ U~ OUlO:! ·so ll"
DlilW I!t UO) Sllpole1!ds;)J S1!!,\ S1!1 <lp o~![ O[I\)SI,ll.U ¡¡¡ UiI OlU!xym SOl ;"Ip pl'p!A!PU 111 ;Jp OjU;¡U1;)l )U! 100 11l1lpo:mw 31JodSUUl p
p:xll OP;¡P P ':¡U,)!lqO ilS !SIl ;mblo d U9 !JIl¡Ul¡U! Jod lOÍJUI UIl11 UllIuaUlne Á emle¡n'S'CAOl '! W c¡ U;) sc5nj sUI 1.!J(l!l!U! 'OlllS!W!~li
GU!wpe <lS ,',)101d':¡).)JIOll<l1PU ;!P SU1S!uofi1! s01 'I1!l;:lUiI'il' ti!] ~solp01SCW sOl ¡¡p U9lJJ].l jSUOJOlU(11Q "p ~;UOPC!p')U1 SOl op U91S
'(:;>IUl!lilpl! S1}UI -!tu,) '111 uaq!llu!,} S\lpOllll!ds;u Se!A sel 3p OS!! 0ln,s~w Id u~r~l ~ll
,\) siI[epdds;! s;!Uopenl!S IlJed u e.U,)S31 ::lS U9ZllJ {UllOd 'Cu 'ewse p p 01U:I!Welell Id eJed 5;IU'C:uodul! \10'> anb Sl!l!S910)I!LU
saJOld¡¡)ill lOd a lu:lwltldp u pd Il pll!p;Jw) SeJ e¡ pl t:) U9P)I)J1UO) -leJ S¡¡Uop)e SI!!J~A U¡¡UiI!1 salOld;;¡)auo u;;upc 3p S\lls!uofin GOl
Ell¡¡ry Á epu,)n),)I) el UC luawm: ¡ouaJ<lloJdos! p Á l'U!J1!' UilJpU
·(t-Ol ''il'!J) SOA!P':¡PS S3¡Uil'il'u sOllO OmO;) 1Sl' 'I01J¡nqll! .{
tu SOJI1~WIWOJI1VdWIS 50JVWIIY~
l310ldos! 'euPP':¡j3 'r.U!1IlUJlpl! tI<I.{nplJ! muse [3 1' OlU::lIUlUl
-en ¡¡¡ U;¡ ueZ!I!l n ,:¡s opnU3UJ 11 ;/llb sO:'1lyUl!ltloJ!ludw!s SOl
'SOS1<1Apl! 'l!utSll{l! 1I9pn¡':¡J no;") njilOrO)l!UIJej ns ESIA;)J
~jil OWO) opeplS,) 0 lnlsi)tu p p JO¡qwdl Á C!pJI!)!llbe¡ CSIH!) as ¡nbv ·(61; ,( 6 's(hlJ) 01)(';)1 .l1s,);'P s:ItIOp'~ sellO U;l ')lIn') p UO,
gJope!I)~w ap U9!XlJ);lS e¡ <K[!LJ U! 'Sl!po¡tU !dsaJ SIl!,\ se¡ <Jp OS!! elll.lS;'ld;,s tl) !S'\fq 1f,~O¡O)eWlej ns ·(SO!JOH'lUI'HU!!WI! S.l¡O.lSC o
'OS!l 0lnJs¡;lw I;¡ P uQ!))eJ1UOJ el Ue lnW!lS;¡ ;¡lU;W ~l~liIlIP
~ b Id epuelsns "[a 'd) seuluPlnbel ; ll !Wa f.. e[aIJIiI; uQPJIJlSUOJOJUOlq eun Jep!u! eJ~d sa¡uaJaJI! S;¡Jo'U;¡JaJ 501 je l mlj ¡l$~ u~pa nd lt!6 nl op un lSliIS' UJ
'So¡p01SeW SOl ap SOJIWlnb SaJOpelPIilW ap uQpel<lq !1el JeUaplDUi.ap uilpilnd 'OJaW!Jd 'SOlUS!UI!:t.3W S<llq!sod so pe" lOd UQP'PlSUO'OJUOJq
.IDOAOJd uapand sopele 4UI Sale!JIiI¡l'w SOl 'se!JoleJ!dsaJ se]/\ seJ ap 0511 0lnJs{lw li ua SOl !ulJeJSnw xlJo¡da:t.3J e aun as anb (4JV) I'UUOllllale U2Jaq
-!I saJeUO!l6U26sod seJqu se1 'sa¡uaJaj.d sO!l6ue6 501epe4 u,IJJnJsueJ111!1lUal osol/IJau ewalSIS lap sa¡uaJaJ<I se!,,- sel !(:lNS) I('J lu,)) OSO!AJ~U ewaUIS
p I!Uell ua6!J!p <K so6eA SO!AJOIU sal ap ~aluaJal e se,,, se1'1nlPI P SalUaJl'Ápp uaJl'Á an b SI!PVIjIWI!J sale6er. sal!'uO'iuas sauoOI?U!WJill UOJ P;)JeO el
ap leSJa/\sueu a1JO) un ua o!do)SOJJIW le sl?llOleJ,dsaJ se!" sel UelU<Kald as 'sopele4U! SliIluellllJ sOl e \,}SliIndS<I1 ap SOWS!ueJaW t -Ol VHO!)¡:I
E'So::mw JElnl":lIl'IS9ndseJ
opP.¡IlI.lU! eIUp.I!lJ ¡
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¡e!lOSUaS JO¡deoal::l - -...:.,,...¡ ¡9U!SOO o OjlOOlsew)
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OS!! o¡n:>Sl)w [.l ua S';lIUl'llJodw! S.lUOpll' UOJ SOJI'lWlf:{ A l NQ D ::>:JS ltr{
 CAPíTULO 20 Fármacos utili:zados ~n el asma 343

Tono bronquial
~D.~r--T-~-m-,"-,-'
.AMP
Acetilcolina ----0-;+ +;:-0- Ader106lna
Antagonistas
mU6carinlcos
- ~ .
Teolll108 )
Broncoconstrlccl6n

FIG URA 20-3 l a bro ncodilatación es promovida por el cAMPoSe pueden aumentar la s cifras intracelul,u es de cAMP por el uso de ~goni5ta s de
lIdrenorreceptores 6, que aumentan su velocidad de sintesis por la adenllil ciclasa; o por inhibidores de la fosfodiesterilsa (POr), como la teofilin .., qu e
;:i5minuyen su velocidad de degra dación. la bronCOconstri cci6n puede Inhibirse par el uso de antagonistas musca rlnicos y tal vez pOI ~I de amago-
'lIII5US de ade nosina.

La adrenalina es una hormona con acción broncodilatadoru,
apida y eficaz cuando se administra por vía subcutánea (004 mi
de una solución 1:1 000) o si se inhala como microaerosol desdc
UD cilindro metálico a presión (320 ).lg por descarga) .
Se logra la broncodilatación máxima 15 min después de la
inhalació n}' dura de 60 a 90 mino Puesto que la adrenalina esti-
mula receptores a }' ~ l así como ~ l' la taquicardia, las arritmias y
el empeoramiento de la angina de pecho son efectos secundarios
problemáticos. Los efectos cardiovasculares del fármaco son de
utilidad para tratar i::l. vasodilatadón aguda y el choque, así como
el broncoe~pasmo de la annf1huia, pero su uso cn el U~llla se h¡l
sustituido por otros agcntes más selectivos de tipo ~ "
Lu efedrina se utilizó en C h illa dur:lnte más d¡,:2 000 niío~
antes de ~u introducción a la IIlcdicin¡'l occidental cn l Y24. En
compur.J.ción COllla adrenalina, la efedrina tiene una dUfnóón
más prolongn da, actividad po r vía oral, efect os centrales más
pronullciado~ y menor potencia qu!.: h\ 'H"lrellallna. En la ac'
tuali dad se utiliza cnda vez menos la efedrilll\ para truar el
asma por el perfeccionamiento de agonistas ~ck(tivos Ji~ mas
eficaces.

Isoproterenol Terbuto!lllna

Metaproterenol Albuterol (salbutamol)

Salmeterol

FIGURA 20-4 Estructuras del isoproterenol y varios análogos selectivos B~.

344 SECCIÓN IV Fármacos con acciones ÍffijXIrtantes en el mllSl:ul0 liso
El isoproterenol es un potente broncodilatador; cuando se
inhala como microaerosol desde un cili nd ro metálico a presión,
80 a 120 Ilg produce broncodilatació n máxima en 5 mi n; tiene
una duración de acción de 60 a 90 m in. Un aumento en la tasa de
mortalidad por asma que ocurrió en Gran Bretai'la a mediados
del decenio de 1960 se atribuyó a arritmias cardiacas resultantes del
uso de dosis altas de isoproterenol inhalado . Hoy rara vel se uti-
liza para d icho trastorno.
FARMACOS SELECTIVOS 13,
En la Dctualidad, los fá rmacos agunistas de adrenorreceptores ~l
select ivos, en particular el albuterol, son los simpaticomiméticos
de mo más COlllCIJl parn el tratamiento de la broncoconstric-
ción dd usma (fig. 20-4). Esos agen tes difi eren de la ad re nalina
desde el punto de vista estructuntl por tener una sustitució n más
gra n de en el grupu amino y en In po~ic i ó n del grupo hidroxilo
del an ill o aromáticu. Son d icaces d e~pués de su inhalación o ad -
ministración oral y lieuen una duración de acción prolongad ...
El a1buteroJ, la tcrbutalilla, el metaproterenol y el pirbulcrol
se encuentran disponibles en inhaladores de dosis medidas. Cuan-
do se admin istran por inhalación causan una broncodilatación
equivalente a la producida por el isoproterenol. La broncodila-
tacitm e~ máxima en 15 a 30 mi n y persiste durante 3 a 4 h. Se
pu eden diluir en sol ución salina para su a dm;ni ~ t ración con un
n ebulizador de mano. Las partículas generadas por un nebuli-
:laJo!" son mucho más grandes q ue las de un inhalador de dosis
Illedidll, por tanto, se tienen que adll1i n i ~ tmr cantidades mucho
mayon:s (2.5 a 5.0 mg, en comparación con 100 a 400 p g), pero
no SUIl más efi cac ~s. Por lal razón, el tratamiento por nebuliza-
Ci Úll d('be reservarse para pacientes que nu pueden coordinar la
aplicución desde un inhalador de dosis medü.b.
Casi todos lo¡;; preparados de fá rmacus ~1 selectivos son u na
mezchl de los isómeros R y S. Sólu el isómero R activa al receptor
11 \.nl1 el rnona111iCnto de que el isómero S puec1e promover la
infla mación se perfeCcio nó un prepnrado purificado del isómero
R del albulerol (lcvulbulerol). No se ha demostrado si esto en
realidad rcp reWllta ll n,l ventaja significativa l' ll la clínica.
Tll Jl1hién s~ di~p on e de albuterol y terbulali na en comprimi -
rl o.~ y tI e.~uema de administrnciún usual es de uno cada B a 12 h;
los principales cfed us ndversos son temblores del m úsculo es-
triado, n c rv io~i ~lllO y dehilldad ocasional r pueden disminuirse
cvn el uso de comprlmid os a la mitad de hl dosis durante las pri-
mera¡;; dos s~ma n as del tratam ienlo. Esta vía de administración
no represe nta una Vcltlllja sobre el tratamiento inhalatorio y, pur
tanto, rara vez s.c p rescrihe.
De estos agente.~ sólo la tcrbutalina se ellcuentra c1isponi blc
para inye«:ión subcutánea (0.25 Illg). Las ind icaciones de esta vía
son similares a la ~ de la lldrenalina whcuti nea. asma grave que re-
q uiere Inllamiento de urgencia cuando no ~ dispone de aerosoles
o é.~to.( fueron ineficaces, pero J ebe recorda rse que la duración
más prolongada de];¡ terbut.,lina indica que pudiesen obselVol rse
dedos m::nmulativos después de ~u inYl;!cl'iún repetida.
Una nueva generación de !I ¡.;o n i ~t as selectivos ~l de acció n
prolongada induYI:! salmelerol y fOrn1oterol. Ambos son <lgu-
ni sta s~:¿ sel t;ctiv().~ potentes q lle logran una duración de acción
prolongada (12 h u más) co mo resultado de su elevada liposolu-
bilidad. ESlo le~ ptrmile disolverse en !a mcmb rana de la célula
del musculo liso en concenl r<lciones altas o posiblemente un irse
:1 molécul as "fljadoras" en la vecindad del adrenorreceptCiT. [ s-
tos fármacos parecen interactua r con los corticoesteroides
halado s para mejorar el con trol del asma. Puesto que no tie ~
acción antiinflamatoria, no se recomiendan como monotera'
para dicha enfermedad. Tampoco deben utilizarse en el t~
miento del broncoespasmo agudo.
. Toxicidad
El uso de agentes simpaticomiméticos por inhalación hi7.0 SU_:
al principio temores de posibles arritmias cardiacas e hip<W'
mía aguda, asi como taquifilaxia o tolerancia, al adm inistrar
de manera repetida. Es válido que la acción vasodil atadora
tratamiento con un agonista ~1 puede aumentar la perfusión
un idades pulmonares mal ventiladas, lo que transitoriaIDell
te disminuye la presió n pardal de oxígeno arterial (Pao).
efecto suele ser pequeño , sin embargo, ~'pudiese presentarse
cualquier fármaco broncodilatado r: el significado de tal efi
depende de la Pao 2 inicial del paciente. La admin istración
oxigeno complementario, sisterni tica en el tratamiento de
ataque grave agudo de asma, elimina cualquier preocupación
bre ese efecto.
Otra preocupación, de que las dosis usuales del tratami·
con agon istas ~ pudiesen causar arritm ias cardiacas letales, PI
rece carecer de sustento. En pacientes que acuden para el tra:J
miento de asma grave, las irregularidades en el ritmo card."
mejoran con un mejor intercambio de gases obtenido por el lB-
tamiento con broncodilatador y la admin istración de oxígeno.
El co ncepto de que los fá rmaco agonistas ~ pud iesen empM
rar el asma clinico por inducció n de taqu ifil axia ante su pr,
acción aú n no se defi ne. La mayor parle de los est udios ha mea,
trado sólo un pequeño cambio en la respuesta de broncodilm
ción ante la estimulación ~ después del lratamiento prolongaa.
con fármacos agonistas ~, pero algunos estudios han most
una pérd ida de la capacidad dcl tratamiento con agonistas p
inhibir la respuesta a un reto subsiguiente co n ejercicio, meta
colina o antígenos (referido COIllO pérdida de la acción de bn:.
coprotección).
Aunque es válido que los agon istas de los adreno rreccpM>
res ~l' al parecer broncodilatadores seguros y eficaces euanA.
tomados "según sea necesario" par¡¡ el alivio de los sí nto~
hay algu nas pruebas de un riesgo de efectos adversos por el la
tamiento crónico con agunistas ~ de acción prolo ngada. Ese.
riesgos p ueden ser mayores para algunos individuos que pon..
una variante genética del receptor ~ específica. Dos estudios ~
trospectivos y uno prospectivo han mostrado difere ncias en:
pacientes homocigo tos para la glicina en comparación con
arginina en c1locus 8 - 16 del receptor ~ . Entre los pacientes
mocigulos para la argin ina, un genotipo encontrado en 16<\j¡,
1.. población de raza blanC<l estadounidense, pero más frecu~
en afroestado unide nses, el con trol del asma se deterioró con
uso regul ar de albutero! o salmeterol. en tanto mejoró con
tratam iento en aq ueUos homocigotos p,lJ;a la glicina en el mi
locus. Es tentador especular que una variante genética puda
subyacer al informe de un aumento en la mo rtalid<ld po r asm.
con el uso regular de agonislas ~ de acción prolongada en ti-
tud ios con un número muy grande de pacientes (véase el te:o.
siguien te). Si n embargo, debería notarse que sólo se obser.-aIOI
d iferencias triviales en parámetros múltiples de cont rol de1 3SI11¡
en u n estudio de comparació n de pacientes con los genoti"
Arg/Arg O Gly/Gly tratados con salmeterol en comb inación cr:.
un corticocsteroide inhalado.

ETILXANTINAS
~ tres metilxantinas importantes son tcoftHna, teobrom ina y
.::ñe.ina, cuya fuente principal es en bebidas (té, chocola te y café,
!lll5p«tivamcI1te). L, importancia de la tcofilina C0l110 sustan ·
aa terapéutica para el asma decreció conforme se obtuvieron
~ Ies adrenérgfcos inhalados con mayor eficacia para el asma
.apxia y antiinflamatorio ~ inhalados para el asma crónica, pero
a muy bajo costo de la leofilina es una vcntaja imporlílllte para
pacientes con quebrant'os económicos en sociedades donde los
RCUrsOS para la atención de la sal ud son limitados.
Química
~ ¡eofilin a es la 1,3·dimetilxantina; la teobrOm ina c8 1a 3,7-
.:mtetilxantina, y la cafeína es la 1,3,7 -trimetilxantina. La ami-
8Oftlina, un preparado de tcofil ina usado co múnmen te para fi nes
taapeuticos, es un complejo de teofilin a-etilendiamina. A con -
tm uación se discute el uso clínico de la teofilin a. Sus productos
JDttabólicos, xantinas parcialmen te desmetiladas (no el ácido
arico), se excretan en la orina.
o CH3
:lj(~)
o N N h istonas hacia el sitio de transcripción de l""SO S gelles, Il n.'l acción
I reforzada por lu leofilillil ;\ dosis baja. Esa illt(,1"<lcó ón podría
C~,
b ntlna Teobromlna
o esteroidcs en pacientes co n :t .~ ma que fuman )' t'll aquellf).~ con
~'Cljc~)
o N N
I Farmacodinamia de las metilxantinas
CH,
Cllfeína Tloll1 lr1a
Mecanismos de acción
Se han propuesto varios mecanismos para las acciones de las
metilxantinas pero ninguno se ha establecido fumcmente. A
conce ntraciones alt¡¡s p ueden mostrar in vil re l¡¡ inhi biciÓn de
''3.rios miembros de la fa milia de enzimas de la fosfodiestera-
53 (PDE) (fi g. 20-3). Pueslo q ue las fosfod iesterasas hidrolizan
nudeólidos cíclicos, esa inhibició n prod uce una mayo r concen -
tración de AMI' cíclico intracelul ar (cAMP) y de cG MP .en al -
gunos tejidos. El cAM P se encarga de una miríada de fu nciones
celulares que incluyen, pero sin li mitarse a, la estímulació n de la
func ión cardiaca, la relaj ación del músculo liso y la d isminución
de la actividad inmu nitaria e inflam atoria de células específicas.
De las varias isoformas de la fosfodiesterasa que se han iden -
tificado, la PDE4 parece la más di rectamente involucrada en las
accio nes de las metílxantinas sobre el músculo liso de las vías
respi rato rias y las células que intervienen en el proceso de la in -
flamación. La inh ibición de PDE4 en esas células dismin uye su
secreción de citocinas y quimiocinas, lo que a su vez causa un
CAPíTULO 20 Fármacos ulilir.ados en el ~s m a 345
decr~Ul l'll to de la migración y acti vación de las c~H ul a s il1n1\1n; -
tarias.
Para disminu ir la toxicidad mient ras se malllk·ul' la eficacj,l
terapéulica, se perreccionaron inhibido res más sl:b.: livos rle 1:15
diferenles isoforllllts de PD E4 (p. ej., roflumill1sl, dlomilnst y
tofimilast), parlicularnK'llt"e para ~l tr:ltamienlo de la {,l1f~'nn e
dad pulmonar obslrucliv11 ("Túnica (COPD), pero se abullllu -
naron después de que los e~ tud ios dil11cos mostraron qUl' 5U
toxicidad manifiesta por míusea, ctfale" }' diarrea, restrillgíu b s
dosis a ci fras sublerapéut iC".ls. Una nueva generación de in!a¡u¡ -
dores selectivos de PDE4 I.'~ hí hoy en ptrfecci()namientu, p~'J'o
ninguno parece cercano u lu llproba ción p:lra US () c!inÍi:u.
Otro mecanismo pro p uc~ lo es la inh ihición de los recq.ltores
de superfi cie celular de la aJ enosina, los cuales re~ul uJllu 11Cli-
vidad de adenilil ciclasa }' se ha demostrado Que la adellusina
provoca cuntracción de1111lJsculo liso de vlas rcspiraluriu): l¡j ~ I:I ­
da.~)' la secreción de h istami n3 de los maswcitos d~' dicha!> vias.
Se ha. demostrado, no o!.Jst¡LlI ll', que los deri vados de xalltUl<1S
carentes de antagonismo ,k adcnosil1 n (p. ~j ., enprufilillu) P\l l'-
den ser potentes inhi!.Jidon's dl' la broncoconstrkeiúlI m $uJcto s
con asma.
Algunas investigaciolll.'s sugieren que la eficacia J e las t('ofi ·
Jinas puede deberse ti un tercer meca nismo de acciÓn: rc{orzu
miento de la desacetilaeión de histonas. La. a.cetiJación de histo-
Ilas medulares es necesaria para la uctivadón de la transcripción
de genes que p;¡rticipan en la inflaultlciÓn. Los conicoestero iJes
actúa n , \11 menos en parte, por reclutamiento d" desacetilasas de
predeci r que el tralamielltu <.: on teofllin a a dosis baja aUlll~'Ht<1ría
la efi cacia de los corticocsteroides y ulgllllOS e ~tudios c1íniC(Jl!,
de hecho, res paldan la idea de que el lmlalll iellto ( o n tenfili na
es eflca1. para restablecer la capacidad de reSp\l e~ t ¡¡ a los cortku-
alguJ1:ts fo rmas de COPD (ellfcrmed:td pulmonar ubsl ructiva
cró nica).
Las metilxantinn s tienen efectos sobre el sistem,l ne-r"ioso ct:n-
y r
tral, el riñó n el músculo card iaco esquelético, así C011l0 d
músculo liso. De los t re~ agentes, la tcufilina es el más selectivo
en sus efectos subre d m úsc ulo liso, en tan to la cafeína tien f
acciones más 1l0tOri as en el sistema m'rvioso central.
A_ Efectos en el sistema nervioso central
En dosis bajas y moderadas, las met il xantillas, en especial la ca-
feí na, causan estimulació n co rlical leve con aumento del estado
de aJerta }' re traso de la fat iga. La cafeína co ntenida en las bebi-
das, p. ej., 100 mg en una taza de café, es suficiente para causar
nerviosismo e insomnio en individuos sen sibles r ligera brollco-
dilatació n en pacientes con asma. Las dosis mayores necesarias
para una bro ncodilatación más eficaz por 10 general producen
nerviosismo y temblor en algunos sujetos. La cantidades muy
altas por sobredosis accidental o su icida causan estimulación del
bulbo raquídeo y convulsiones que pueden llevar a la muerte.
B. Efectos cardiovasculares
Las metilxantinas tienen efectos cro not r6picos e inotrópicos po-
sitivos. A concentraciones bajas esos efectos pa rece n resultado

346 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
de la inh ibición de los receptores de adenosina presinápticos en
los nervios simpáticos, que aumenta la emisión de catecolami-
nas en las terminaciones nerviosas. Las concentraciones mayo-
res (más de 10 ).lmol/L, 2 mg/L) vinc uladas con la inhibición de
la fosfod iesterasa y los aumentos de cAMP pueden causar un ma-
yor ingreso de calcio. A concentraciones mucho mayores (más
de 100 ).Iffiol/L) se altera el secuestro de calcio por el retículo
sarcoplásmico.
La expresión clínica de esos efectos sobre la función cardio-
vascular varía entre individuos. El consumo ordinario de café y
otras bebidas que contienen metilxantinas suele producir taqui-
cardia ligera, un aumento del gasto cardiaco y de la resistencia
periférica con incremento leve de la presión ar\t'rial. En indivi-
duos sensibles, el consumo de unas cuantas talas de café puede
causar arritmias. ln grandes dosis esos agentes también relajan
el músculo li su vascular. excepto ell terrilorios cerebrales donde
causan su contracción.
Las metilxantinas disminuyen la \iscosidad sanguínea y pue-
den mejorar el riego sanguíneo bajo ciertas condiciones. No se
ha de ti nido bien el rnecanisrno de I:'SU ucr;ión, pero el efecto se ex-
plota el1 d trntllmieuto de III duudicación intermitente con pen-
toxifilina, un agente dimetilxantlnico. Sin emhargo, ninguna
prueba sugiere que ese tratamiento sea superior al acondiciona-
miel1to por ejercicio.
C. Efectos en el tubo digestivo
Las meti!xantinas estimulan la secreción de ácido gástrico y en -
zimas digestivas. Sin embargo, aun el café descafeinado tiene un
pOTente efecto estimulante sobre la secreción, lo que sign ifica
qtle el secretagogo primario en el café no es la cafeína.
D. Efectos en el riñón
La, metilxantinas, en especial la teotllina, son diuréticos débiles.
be d~ctü ptl~dc involucrar una mayor tlltración glomerular y
¡Ji,minuciún de la resorción de sodio en los túbulos. La diuresis
no ~~ 1.11.' sutkiente magnitud para tener utilidad terapéutica.
E. Efectos sobre el músculo liso
L.! bn)llcuJilalación proJudJu por las m etilxantinas es su prin-
dpal ucción terupéuticu en el asma. No aparece tolerancia, pero
lus "i"clu~ advcrsu~, en c)pccinl en el sistema nervioso central,
pueL]"n limitar las dosi~ (véose más adelante). Además de su
efecto sobre el mlÍsculo liso de las vías [espiratorias, estos agen-
tes, ¡¡ ,,:ollcentradón suficiente, inhibcn la secreción de histami-
1M inducida por antígenos en el tejido pulmon¡¡r; se desconoce
su efecto ~obre el tr,ln~I)()fte mucociliar.
F. Efectos en el músculo estriado
l.a5 ocdones f('spiratorias de las metilxantinas tal vez no se
co nfinen a las vías rl:'sp iralurias, ya qtle tmnbi¿'n refuerzan la
c011tracción dd músculo estriado aislado in vil ro y mejoran
la contractilidad y revierten la fatiga del diafragma en pacien-
ks cun COI)]). Esk efecto sobre el de~empeño diafragmático,
más bien que sobre el cent ro respiratorio. puede contrib llir a la
capacidad de la teofilina de mejorar la respuesta ventilatoria a
la hipoxia y d isminuir In disnea. incluso en pacientes con obs-
trucción i rrever~ible de las vías respirato rias.
·
Uso clínico de las metilxantinas
De las xantinas, la teomina es el broncodilatador más eficaz r~
ha demostrado repetidamente que alivia la obstrucción de \'ÍaS
respiratorias en el asma aguda y aminora la intensidad de 1M
síntomas y el tiempo laboral o escolar perdido en pacientes coa
asma crónica. La base de la teofilina es sólo ligeramente solubk
en agua por lo que se ha administrado en diversas sales que con-
tienen cantidades variables de teofilina base. Casi todos los pr~
parados se absorben bien del tubo digestivo pero la absorción z
partir de supositorios rectales no es confiable.
ws perfeccionamientos de los preparados de teofilina pro\y-
nen de las alteraciones del estado tlsico más bien de nue\~as fórmo-
las químicas. Por ejemplo, la mayor superficie de la teofilina anhi-
dra en una forma micro cristalina facilita su solubilización para ..
absorción completa y rápida después de su administración oral Se
dispone de numerosos preparados de liberación sostenida (presen-
taciones disponibles) y pueden producir cifras sanguíneas terapeu-
ticas duran te 12 horas o más. Estos preparados ofrecen las venta;"
de una administración menos frecuente . menor fluctuación de bs
cifras sanguíneas de tcomina y, en muchos casos, un tratamien~
más eficaz del broncoespasmo nocturno.
La teofilina debería usarse sólo cuando se dispone de méto-
dos para cuantíficar su cifra sanguínea, debido a que tie ne ~
margen terapéutico estrecho y sus efectos terapéuticos y tóxiCOlo
tienen relación con la concentración sanguínea. La mejoría en b:
función pulmonar tienen relación con la concentración pla s ~
tica entre 5 y 20 mglL. Ocurren anorexia, náusea, vómito, m ales-
tar abdominal, cefalea y ansiedad a concentraciones de 15 mgii
en algunos pacientes. y se tornan frecuentes a concentracionts
mayores de 20 mg/L. las cifras más altas (m ás de 40 mgiL) plM'-
den causar convulsiones o arritm ias; éstas tal vez no sean prec-C'-
didas por síntomas de alarma digestivos o neurológicos.
La depuración plasmática de la teofilina varía ampliame n~
Se degrada en el hígado. de modo que las dosis usuales puede-.
llevar a concentraciones tóxicas del fármaco en pacientes coa
hepat0patía. Por el contrario. la depuración puede aumentar por
la inducción de enzimas hepáticas por el tabaquismo de cigarri-
llos o cambios en la dieta. En adultos normales, la depuraciáa
plasmática promedio es de 0.69 ml/kgiminuto. Los niilos depo-
ran más rápido la teofilina que los adultos (1 - 1.5 ml/kg/rninuto
Los recién nacidos y lactantes menores tienen la depuració n m~
lenta (cap. 59). Incluso cuando SI:' modifican las dosis de mant~
nimiento para corregir los factores previos, las concentracionts
plasmáticas varían ampliamente.
La teofilina mejora el control a largo plazo del asma cuan&'
tomada como único tratamiento de mantenimiento o agregadl.
a corticoesleroides inhalados. Es barata y se puede tomar por
vía oral. Su uso, sin embargo, también requiere cuantificacioc.
ocasional de las cifra.~ plasmáticas; a menudo produce efectM
secundarios menores desagradables (en especial insomnio). T
ulla sobredosis accidental o in tencional puede causar toxicida!!
grave o la muerte. Para el tratamiento oral con las fórmulas ~
liberación rápida, la dosis usual de 3-4 mg/kg de teomina cadz
seis horas. Los cambios en la dosis producen una concentrad O¡¡
equilibrada de teomina en uno a dos días, de modo que la dosil
pueda aumentarse a intervalos de dos a tres días hasta alcanzar
concentraciones plasmáticas terapéuticas (lO-20 mg/L) o hasa
la aparición de efectos adversos.

AGENTES ANTIMUSCARINICOS
La observación del uso de hojas de la planta Datura stramo-
azum para el tra ta m iento del asma en la India ll~ó al descubri-
miento de la atropina, un potente inhibidor competi tivo de la
.acetilcolina en receptores muscarínico s posganglionares, como
Droncodilatado r.-El interés por el valor pote ncial de los agenl ~
mtimuscarínicos aumentó con la demostración de la importan -
tia de los nervios vagos en las respuestas de broncocspasmo de
animales de laboratorio y por el perfeccionamiento de un po-
!mIl' análogo de la atropina que se absorbe poco des pués de su
administración en aerosol y, por tanro, está relativamente libre
dt efectos sistémico s similares a los de la at ro pina.
Mecanismo de acción
Los antagonistas muscarinicos inh iben COmpelltlvamente el
etecto de la acetilcolina en receptores lllusc<1rínicos (cap. 8). En
bs vías respiratorias la acetilcolina se emite desde terminaciones
d erentes de los nervios vagos y los antagon istas lllul>carinicos
bloquean la con tracción del músculo liso de vías respimto rias y
d aum ento en la secreción del moco que ncurren en respuesta ti
b actividad vagal (fi g. 20-2). Se requieren concentracio ncs nllly
iltas, bastante por arriba de las alcanzadas incluso con el trata -
miento máximo, para in hibir la resp uesta del músculo liso de las
\ias respiratorias a la estimulación no muscarínica. Esa sclecti-
ndad de los antago nistas muscarínicos contribuye a su utilidad
como recursos de investigación para revisa r la participación de
las vías parasimpáticas en las respuestas motoras bl'onq1.1i .. les,
pero limita su provecho en la prevención del broncoespasmo.
.-\ las dosis que suelen administrarsc, los age ntes an timuscarí-
nicos inhiben sólo esa porción de la respuesta mediada por los
receptores muscarínicos, que cambia de acuerdo con el estímulo
\. que parece variar además entre res puestas individuales al mis-
mo estímulo.
Uso clínico de los antagonistas muscarínicos
Los agentes antimuscarínicos son broncodilatadorcs eficaces.
Cuando es administrada por vía intravenosa, la atro pina, antago-
nista muscarinico prototipo, prod uce vaso dilatación a una dosis
meno r que la necesaria para causar un aumento de la frecuencia
cardiaca. La selectividad del efecto de la atflJpina puede aumen-
tar más por la admi nistración del fá rmaco por inhalación o el
uso de un derivado de amonio cuaternario más selectivo de la
atro pina, el bromuro de ¡pratrapio. El ipra tropio puede admi-
nistrarse en dosis altas por esta vla debido a que se absorbe mal
hacia la ci rculación y no fácilmente ingresa al sistema nen'Íoso
central. Los estudios con este agente han mostrado que el gra-
do de participación de las vías parasimpáticas en las resp uestas
motoras bronquiales varía entre sujetos. En algunos, la bronco -
constr icción se inh ibe eficazmente; en otros, sólo en fo rma leve.
El fracaso de las dosis mayores del antagonista muscarínico para
inhibir de manera adicional la respuesta en esos individuos indi -
ca que deben particip<1r mecanismos diferentes a las vías reflejas
parasimpáticas.
Incluso en los sujetos menos protegidos por este agente an-
tim uscarínico, si n embargo, la broncodilatación }' la inhibición
parcial de la broncoconst ricción provocada son de utilidad d í-
nicn potencial>, los agentes antimuscarÍnicos son valiosos en pa-
CA PfTULO 20 Fármacos utilizad os en el asma 347
cientes que no toleran Jos age ntes agonistas ~ inh01I01 nos. Aunque
los f~f1n acos antimuscarfnicos parcc~'1l ligerTunenle m~no s efi -
caces {juc los agentes agonistas ~ pan revertir el broncoespaslllo
asmático, la ad ición de ipratropio aumenta In bro ncodil;uación
producida por el al buterol nebulizado en el asma aguda grave.
El ipra tro pio parece ser al menos tan eficaz ~'Il ¡;alÍL'lltes con
COPD, lo que incluye un COll1ponen te parcial men Lc reversible.
Un agente antimu~(arinico de acció n más prolongada, el hulro-
pin, tiene aprobación para id tratami ento de 1:\ r.OPD. Se um'
a los recepto res M l' M! Y ~\ con afi nidad equivalenle, pero se
disocia con rapidez máxima de los recepto res M, c_'-presados en
terminacione ~ nerviosas er..'rentes. Esto significa q ue el Liotrvpiu
no elimin a la inhibición mnliltda por ~l receptor M 2 de 1<1 secre-
ción de acetilcolina y, por tunto, l'onfiere un grado de selectiVI-
dad de recept.or. El tiotropio tambien puede admlnislnu$c por
inhalación y una sola dos i~ de 18 p g tiene una duradún Jo,; ac-
ción de 24 horas. La inhalación diari<l ele tiotro plo ha mUSitado
no sólo mejora r la capacidad funcional de padellttes con COPD
si no tnmbien disminuir la frecuencia ,k ('xarerb;¡ci one~ del t ra~ ­
torno. Actualmente está ten estudio su ellcada como alte!'l1:ltiva
de los agonistns I~ de acción prolongada panl d tratamiento del
asma controlada de m anera insuficiente por los (orticoesteroi -
des inhalados solos.
CORTICOESTEROIDES
Mecanismo de acción
Los corticoesteroid es se han usado pllnl lr~t nr el il~ma desdt: el
decenio de 1950 }' se presume qu t: actúa pOI' su ampli<l etlcacia
antiinflamatoria, mediada cn parte por la inhibición <,k. d to-
cinas inllam:ltori<lS (cap. 3Y). No relaj.Ul el mú~cul{) liso de las
vias respiratorias Jirect<lmente, p ero aminoran la re,lctividild
bronquial y red ucen la (rct:uencia de e;x:acerbadones dd as ma
CU<lndo se to man cn form;¡ rtegular. Su efecto sobre )¡l obstruc-
ción de las vías respiratorias puede debe rse en parte a la con-
tracción de vasos ingurgitados en b nmcosa b ronquial y su po -
te nciación de los efectos de los agon istas de ('t'ccptores B, pero
su acció n más importanl~' es la inhibició n de la in filt ración de
las vías respiratorias del p:lclente con aSIll<1 por linfociTOS, msi-
nófilos r mastocitos.
Uso clínico de los cortico8steroides
Los estud ios clínicos de los conicocstcroides m uestran cansis-
tcntemente que son eficaces para mejorar todos los ílldices de
control del as ma, intensid ad de los sí ntomas, pruebas de cali -
b re de vías respiratorias y rcactividad bronq ui:\l, frecue ncia de
exacer baciones >' calidad de vida. Debido a sus efectos adversos
graves cuando administrados en fo rma crónica, los cortkoes te-
roides orales y parente rales se reservan para pacientes que re-
quieren tra tam iento urge nte, p. ej., aquellos que no mejoraron
adecuadamente con broncodilatadores o que experimentan em-
peoramien to de los síntomas a pesar del tratamiento del mante-
nimiento. El tratam iento regular o ~de control " se mantiene con
corticoesteroides en aerosol.
El tra tamiento urgen te suele empezarse con una dosis oral de
30-60 mg de prednisona al día o una dosis in travenosa de 1 mgl
kg de metilprednisolona cada seis horas; la dosis d iaria dismin u -
ye después de que mejora la obstrucción de vías respiratorias.
•
348 SECCIÓ:"ol I V Fármacos con acciones importantes en el músculo li ~o
En casi todos los pacientes, el tratamiento sistémico con cortico-
esteroides puede discontinuarse en una semana o 10 días, pero en
otros los síntomas de los pacientes pueden empeorar conforme
decrece la dosis. Puesto que la supresión sup ra rre nal por los cor-
ticoestcroides tiene relación con la dosis y dado que la secreción
de corticoesteroides endógenos tiene una variación diurna los
corticoesteroides suelen adm inist rarse temprano en la maña-
na, después de que la secreción endógena de ACTH alcanzó su
máximo. Para la p revenció n del asma nocturna , sin embargo, los
corticoestero ides o rales o inhalados son más eficaces cuando se
administran ya avanzada la larde.
El tratamiento en aerosul es el ¡mi.s eficaz par" evitar I()s efec-
tos ~ilité m i cos adversos de los corticoesteroides. La introd ucción
de preparados como hedometasona, budesonida, cidcsonida,
flunisolida, fLutlcasona , momctasOIm y triamcinolona ha he-
cho posible ad mi nistrar corticoesteroides a las ví a ~ respi ratorias
con mín ima absorción sistémica. Una dosis dia ria promedio de
cuat ro descargas cada 12 horas de bedomelasuna (4 00 ~ gld ia) es
equivalente a l U- 15 mgld ia de prednisoJona oral para el co ntrol
del asma, co n muchos menos efectos sistémicos. De hecho, una
de las precauciollt's para ca mbiar a los pacientes del tra ta mien -
to ami ,,1 inhah¡do de corticoesteroides es disminuir en rorma
grallual la dosis oral lentamente para prevenir la precipitación
de una insuficiencia supr.lfrenal. En pacientes que requieren
tratamiento cuntinuo con p rednisona a pesar de la inhahlciÓn
de do, is ~s lálldilr de \111 cMtlcoesteroidc en aerosol, las dmi~ ma-
yores pueden ser más eficaces; la inhalación de dosis ahas que
fl nticasona y cidt:sonida, po r ejemplo. ha mostrado eficada en
el retiro de pacientes de un tratamiento crónico cun prcdnisona.
Aun que estas dosb altas de es t e roid e ~ inhalados p Ul.:dcn causar
su pre.~ i ó n suprarrenal, lus r ¡~sgos de toxicidad sistémica por su
uso crón ico parecell mín imos en comparación con los del tr.lla-
mIento oral con los corticocsteroides quc sustituyen.
Un problem;1 especial ca usado por los corticoesteroidcs in -
halados es la aparición de cundidiasis b ucofarl ngea. El riesgo de
esa complicación puede d isminuine si se indica a los pacientes
hacer gú rlilaras ':0 11 a gll~ y escupir después de cada trata miento
de inhalació n. Tam bién puede ocurrir ro nq uera por efeClo lo -
cal d ir ~c t o de los corticocsteruides inhalados sobre las cuerdas
voc.1I es. Estos agentes csttin notori"mente libres de otras com-
plicaciones a corto plam ~n los adultos pero pueden au m~ n ta r
d n esgo de n"l ~n porosis y cataratas a largo plazo. En n iños. el
tralamiento con corticoestcroides inhulados h'l l11ostrado dismi-
nuir 13 velocidad del crecimiento, pem f~ un efecto que parece
transitorio. El asma en sí ret rasa la pubertad }' no hay datos de
que el tratamien to ( on m rticoesteroides inhalados en la infancia
influya subre la ta11" de adulto.
U n nhordaje novedoso de disminu ir al míni mo el riesgo de
toxicidad por la ahsorción sbl~Ul iGI de corticoe~teroides inhalados
es el del perfen:ionumiento de b cideso nida, co rticoc~ teroide de
aprubud ólI l"cdenh:" que se inhala como profármacu)' se acti -
va po r degradación por eslerasas en las células epiteliales bron -
quiales. Cuando es ubsorbido 3 la circulación sistémica el producto
activo cstli fu erlemente unido a p rot c lna~ s~ri'as, de modo que
, i~.n e poco acceso a lo s rec('ptores de glucocol"licoides en la piel,
el ojo y el hueso, d isminu yendo así al mínimo el riesgo de cau -
sar (! d t!l~ü 7.am i ento cutaneo, cataratas, osteoporosis o dismin u-
ción temporal de la velocidad del creci miento. I.a ciclesonida ha
mostrado eíkacia para mejorar el con trol dd asma en algunos
estudios d fnicos pcro aún n o se ha demost rado en otros q ue su
uso se vincule con una disminución significativa de la toxicidad
sistémica predicha por su di seÍío como profárm aco con poa
actividad de corticocsteroide, a menos que se active h asta un a:
nista potente de corticoestero ides por la acción de esterasas el
sus sitios de depósito en las vías respiratorias.
El uso crónico de corticoesteroides inhalados disminuye eS
cazmente los sínto mas)' mejora la funció n pulmonar en paciea
tes con asma leve. Tal uso tam bién disminuye o elim ina la ~
cesidad de corticoesteroides orales en pacientes con en fermedM
más grave. A diferencia de los agentes estimulantes Py la teo.
fiJ ina, el uso crón ico de co rticoesleroides inhalados d ismimnr
la reactividad bronq uial. Debido a la eficacia }' seguridad de
corticoesteroidcs inhalados, hoy se prescriben de manera siste-
mática para pacientes que req uieren má s que ocasionales im-
laciones de un ago nista 13 para el alivio de los sintomas. Did.
tra t ~ miento se continúa durante 10 a 12 semanas y después
interrumpe para determinar si se requiere prolongarlo aún m. .
Los corticQ(steroides inhalados no son curativos. En la mayoJ'Jil.
(le los pacientes las manifestaciones del asma reto rna n en ~
cuantas semanas después de interrum pir el tratamiento, incJ:
si es administrado a dosis altas dura nle dos aiios o más. En
estudio prospectivo controlado y con placebo del uso tempram.
y sostenido de corticoesteroides inhalados en n iños peque-
con asma se mostró mejoría sign ificativamente más importa
en los síntomas, la funciÓn pulmo nar)' la frecuencia de las eA-
cerbadones du ra nte Jos dos años de tratam ien to, pero no hiO
direrencia del control global del asma después del término
estudio. Los corticoesteroides inhalados se etiquetan apropQ-
damente como KcontroI.1dores". No son curativos y su clk acia d ~
mientras se a dmini ~tra n.
CROMOLiN y NEDOCROMIL
El cromoJin sódico (cromoglucato disódico) y el ncdocrom U:
dico son sales estables pero extremadamente insolubles (véam..
las cstmctums a continuaciÓn). Cuando se usan como aero ~
(por nebulizador O inhalador de dosis medida) inhiben efi eal·
mente el a.~ ma inducida por antígenos y ejercicio, }' su uso cróniol
(cada seis homs) aminora levemente el grado global de reacthi dad
bronquial. No obstan te, estos fármacos carecen de efecto sobre
lona del músculo li so de las vías respirat orias y son inefica,
en la reversión del broncocspasmo asmático; sólo tienen utili,
tomados de manera profiláctica.
o O
11 11
Na.. -oc w o y I W'.:.::
I CO- Na"
O
:::-... OH h
I
O OCH 2CHCH 20 O
Cromolín sódico
O H3CCH 2 CH?CH?CH1. O
11 1 11
Ne"' -OC _N O CO-Na+
".-:-
O O
Nedocromil sódico

El cromolín se absorbe mal del tubo digestivo)' debe inhalar-
Ir como un polvo microfino o suspendido en aeroso\. El nedo-
.:romil tiene también muy baja biodisponibilidad r se presenta
en forma de aerosol con dosis medidas.
ecanismo de acción
aomoHn y el nedocromil difieren est ructuralmente, pero se
..:n!'t q ue
comparten un mecan ismo de acción comú n: modifica-
don en la funci ón de los conductos de cloro tardíos en la mem-
JnJla celular, que inhiben la activación celular. Se cree que esta
a:.ctón del nooocromil sobre los nervios de las vías respiratorias
wcncarga de la inhibición de la tos; en los mastocitos, de la in-
aibidón de la respues ta temprana al reto de antígenos; y en eosi-
.o6Ios, de la inhibición de la resp uesta infl amatoria a la inhala-
.:iOn de alergenos. El efecto inhibitorio en los mastodtos parece
~dfico del tipo celular, ya que el cromolín tiene poco efecto
mhibito rio sobre la liberació n de mediadort!~ por los basófilos
lrumanos. También puede ser específico para órganos diferentes,
q que el cromolín inhibe la desgra nuladón de mastocitos en el
rclmón humano y de primates, pero no en la piel. Esto ti su vez
puede reflejar diferencias conocidas en los mastocitos que se en -
.:nentra n en sitios diferentes, como en su contenid('l de proteasa
DeUtra.
Hasta fecha reciente, la idea de que el cromolín inhibe la des-
granulación de los mastocitos fue tan bien aceptada que se pensó
~e la inhibición de una respuesta por el cromolín indicaba la
participación de mastocilOS en ella. Esa idea simplista ha sido
~a rtada antes por el hallazgo de que el cromolín y el nedo-
.:romil inhiben la función de células diferentes a las cebadas y
~ parte por el hallazgo de que el nedocrom il inhibe la aparición
de respuesta tardla incluso cuando se administra desp\.lés de la
ttSpuesta primaria a un reto con antígeno, p. ej., después de que
ha ocurrido la desgra nulación dc los mastocitos.
Usos clínicos de cromolín y nedocromil
En estudios cl ínicos a corto plazo, el tra ta miento previo con CTO-
molín O nedocromil bloqueó la broncoconstricción cau sada por
inhalación de alergcnos, por el ejercicio, por el dióxido de azufre
y por una diversidad de causas de asma ocupacional. Ese efecto
protector agudo de un tratamiento único hace al cromolín útil
para su administración poco antes del ejercicio o de la exposi-
ción incvitable a un alergeno.
Cuando se usa en fo rma regular (2-4 descargas cada seis a 12
horas) por pacien tes con asma perenne (no estacional), ambos
agentes disminuyen leve pero significativamente la intensidad de
los síntomas y la necesidad de medicamentos broncodilatadores.
Estos fármacos no son tan potentes o predeciblemente efi caces
como los corticoesteroides inhalados. En general, los pacientes
jóvenes con asma extrínseca tienen mas probabilidad de respon-
der favorablemente. En la actualidad la única forma de deter-
minar si un paciente responderá es por un intento te rapéutico
d urante cuatro semanas. La adición de nedocromil a una dosis
estándar de lUl corticosteroide inhalado parece mejorar el con-
trol del asma.
Las soluciones de cromolín y nedocromil también son útUes
para disminuir los síntomas de la rinoconj unth'itis alérgica. La
aplicación de la solución por nebulizador nasal o gotas oculares
CAPITUtO 20 fárm aco., uLilizados en d asma 349
varia!> veces al dia es cfkaz en casi 75% de los pa~lc ll lcs, incluso
d urante 1", temporada de máx ima presencia de polt>n.
Debido a que los f¡¡fln,Kos son tan mal absorbidos. 1m ¡,:ú·I.IOS
ad ver~s del cromolín )' el nedocrumil son mel1orf'~ y SI": locali -
z,,1n en los sitios de depósitu e incluyen síntomas menore), tales
COmo irritación faringe;'!, tos y ~equedad de boca y, rara ve 1~ ri -
gidez todcicn y sihilancias. Algunos di.: esos sl rHomas pueden
prevenirse por inhalacion d(! U11 ~go n ¡sla de adrcnorrecepton>s
J3 z antes del tra tamiento con cromolín o nt:docrom iL Los efec-
tos adversos graves son raros. Ocurrf' n dermatitis, miositis o
gastroenteritis reversibles en mt>nos del 2% de los pacientes y
se han com unicado muy pocos casos de inCi!Lradón pulmonnr
con eosinot1l1a y anafilaxia. Esta falta de toxicidad contribuye
al uso am plio p revio de cromolín Cll uifIos. en especial ;'Iquellos
con ed ade~ dI.' nipido crll':c:imiento. Su utilidilu ('Jl el tratO\!"len-
lo del asma infantil hu Jismüm idl'l últitrlament¡,:, sin (;,lIlbllrgn,
debido a la significati . . amente marOf etkacia terapéutica d(.' iv~
conicocstcroides incluso a dosis naja r por el rcc(¡ nocwuen ln
de que los efectos inhibi torios dll':l crecimiento dd tratamien to
con corticocsteruid~'s inh¡¡l¡¡do8 ,~Oll peqlleños. transitorios y ~i l1
co n~ecuen cia sobre la talla fi nal de :tdulto.
INHIBIDORES DE LA VIA
DE LEUCOTRIENOS
Debido a las pruebas de la participación de lo~ IcucotciC'llos en
m\lcha~ en fermedades inflanlatnrias (cap. 18) yen la un(lfi!¡\xi;¡,
se ha dedicado conside!'<lble esfuerzo al perfcccio nanüentu ue
fármacos que bloquean las sín Lesis de estos derivados del ácido
araquidón ico o sus recl?ptores. Los 1eu co t rieno~ son resultado
de acción de la 5 - lipooxigena~a ~obl'ú el kido ar<\quidó nico y se
sintetizan por una variedad de células inOilllH1tor"Lls e11 l.1s "las
res piratn rias, que incluY\" n cosi n ófl1 o~, mastocitos, macrófagos y
basófllos. El leucotrieno B4 ( LTB~) es un pote nte quimioalraycn-
te de neutrólllos, en tanto LTC~ y 1.1'1)" cJcrcen m uchos efectns
que se sabe ocurre n en el asma, inch!idos la hron coconstric¡;i{Hl.
el aumen to de la reactividad bronquial, el cdema de mtU:o~'" y la
hipersecreción de moco. Estudios tempranos establecieroll q ue
el reto cun antígenos de tejido pulmu!lar humano sensibiH7.ado
produce la generación de lel1cotri en os, en tanto oLros estudios
de sujetos humanos han mostrado que la inhalación de leucú-
trienos causa no sólo broncucollstricció n, sino también un au-
mento de la reactividad bronquial a la h istam ina qu~ persiste
durante varios días.
Dos abordajes para la inlcrru ¡.x:ión de 1.1 vía de leuwlriellos
se han pretendido: inh ibición de la S-Iipooxigcnasa, que im pide
la síntesis de leucot rienos, )' de la unión de I..TI\ a su rece pto r
en tejidos diana, 10 que así impide Su acción. Se ha demostrado
la eficacia en el bloqueo de la respuesta de vías respiratorias al
ejercicio y al re to con antígenos para fármacos de ambascatego-
d as: zilcuton, un inhibidor de la 5-1ipooxigenasa y zafirJukast
y motelukast, antagonistas del rece ptor LTD.¡' Todos han
mostrado el control del asma y disminuir la frec uencia de sus
exacerbaciones en estudios cl ínicos de pacientes externos. Sus
efectos sobre los síntomas, el calibre de las vías res piratorias, la
reactividad bronquial y la infla mación de las vías respiratorias
so n menos noto rios que los de 105 co rticoesteroid es inhalados,
pero logran una dismi nució n casi equivalente de la frecuen cia
de exacerbaciones. Su principal ventaja es que se toman po r vla
oral; algunos pacientes, en especial los niños, incumplen los tra-
 350 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importaIltes en el lllúsculo liso

tamientos inhala torios. El montelukast tiene aprobación de uso comidas y por la conveniencia de su tratamien to con un a s'
! en niños tan pequeños como de seis años de edad. dosis al día.

OCH,
OTROS FÁRMACOS PARA
o o H
° :-..11 ¡ '" I EL TRATAMIENTO DEL ASMA
~ S -NH
¡
"" "('O Anticuerpos monoclonales anti-lgE
O-CH' H, ""
C
f
N
Un abordaje totalmente nuevo del tnllamienfO del asma exploca
Zafirlukast
los avances en la biologla molecular que hacen dian a en los anti-
cuerpos IgE. A partir de una colecdón de anticuerpos monada
~~COO-Nn~ nales producidos en ratones contra anticuerpos IgE se selcccia
"" " nó uno que se d irige contra la pordón de la IgE que se une a sm.

:)~;Ú
¿. N~
e, receptores (receptores FCE-Rl y FCE- R2) en mastocitos y otra
'" que participan en el proceso inflamatorio. El omalizumab (_
anticuerpo monoclonal anti-lgE) inhibe la unión de IgE a b
H:¡~:¡c mastocitos pero no activa a la que ya está unida a esas células ~
Monlcluka61 por tanto, no provoca su desgranulación. También puede inhU.
la síntesis de [gE por los leucocitos B. El anticuerpo murino

"'vc¡;' .
(
""
S

"
/,
C><,
i
o
11
N C, N.... 2
I
OH
Zilwton
Algunos pacir:ntes p;J recen tener respuestas particularmente
favorables pero uingün rasgo clínico permite la identillcaci6n de
"quienes presentarán respuesta" antes de un intento tempéutica.
En E~tados Unidos el zileuton tiene aprohación de uso a dosis
Mal de 1 200 mM de la forma de liberación sostenida cada 12 ha-
rH: el zatlrlukasL, 20 mg cada 12 horas: )' elmontdukast, 10 mg
(en adultos) o 4 mg (en niñm), una vez al dla.
Los intento~ Il;'rJ.péuticos con inhi bidores de leucolr il;'nos han
mo~Lr!\do su participación impOrtante en el nsma inducida por
ácido acetilsalidlico. Se ha sabido durante mucho tiempo que 5
n 10% de los a8mático~ svn sumamente ,~en~ibJes al ácido acetil-
5.1Iid lioo, dI: mam'ra que la ingestión de incluso una dosis muy
pequefia Ci\u ~a prufunda broncoconstricción y sínto mas de se-
creción ~ht¿'Illica de histamina. COIllO rubor y cólicos abdomina-
les. Debirlt) ;l. qUe esta reacción ante el :iddo ace til~aJjcílico no se
vincula con algún datu J ~ sensibilir.ación alérgica a la sustnncia o
.~II~ metabolitos )' puesto que es producida por cualquiera de los
agentes anliinflal!latorios no e~teroideos, se cree que I:S re~ul tado
dI: la inhibición dt' la sintetasa de prostaglandinas (cic1ooxige-
nasa) , qUt· (lesvia d metabolismo del ácido lIr.Iquidónico de la
vía de pro~tagJandinas a la de lt;!ucotricllos. Se dio respaldo a esta
iliea por 1" demostración de In vía de leucofrienos d isminuYl:n
de manera notoria lu rcsl.Jllesta al reto con ácido acetilsalicílico y
mejoran d wll trol global de .Hma en forma cotidiana.
DI: estos agenu:s, el zileuton es el qlll: menos Se prescribe
por informes de toxicÍl.lud hepática ocasional. Los antagonis-
tas del r('ceplur parecen tener poca toxicidad. Los in formes del
síndrome de Churg-Strauss (una va ~c ulitis sistémica acompa-
ñada por emp"orllm ien to del asma, in fil trados pul monares y
eosi llufili a) parecen haber sido co incidentales con el síndrome
desenmascarado por la disminución de la dosis de predn iso-
na que s{' húu po~ible al añadir zafirlukast o monlelukast. De
estas dos sustancias, el montdukast es el que se prcscrib\.' más
a menudo. tal vez porque puede tomarse sin relació n con las
ha humanizado genéticamente al sustituir todos sus aminoát:i-
dos, excepto unil pequeña fracció n, con los que se encuentran es
protelnas humanas, y no parece causar sensibilizaci6n cuandocs
administrado a los seres humanos.
La admin istración de omaliwmab a individuos con aSIDl
durante diez semanas disminuye la IgE plasmática hasta cifras iD-
detectables y aminora significativamente su magnitud de
resp uestas broncoespásticas temprana }' tardía al reto con ao-
tigenos. La administraci6n repetida disminuye la intensidad dd
asma y el requerimiento de corticoesteroides en pacientes a.
enfermedad moderada a grave, en especial aquellos con un da!'
factor precipitante de antígenos ambiental, y mejoran loS SUl-
tomas nasales y conJunl ivales en pacientes con r initis alérgicl
perenne o estacional. El efecto más importante del o rnali zu ~
es la disminución de la frecuencia e intensidad de las exacerba-
ciones del asma, al tiempo que permite incluso una dismin ucK.
de los requerimieTltos de corticoesteroides. El análisis combin2--
do de varios estud ios clínicos ha mostrado que los pacientes a.
lIl~xima probabilidad de responder son aquellos con anteceden-
te de exacerbuciones repetidas, alto requ~rim iento de tratamien.
to con corticoeste roides y mala funci 6n pulmonar. De manen.
similar, las exacerbaciones que más se previenen son aquellz;,
de mayor importancia para el efecto. El tratamiento con omafi..-
zumab d isminuyó por 88% las exacerbaciones que requirieroa
hospitalización. Esos beneficios justifican el alto costo de e!i(-
tratamiento en individuos seleccionados con enfermedad gran:..
caraClerizadn por exacerbaciones frecuentes.
Tratamientos futuros posibles
El rá pido avance de la descripción científica de la inmunopato-
genirt del asma ha impulsado el desarrollo de muchos}' nUe\'m
tratamientos que hacen diana en diferentes sitios de la casea-
da inm unitaria e incluyen anticuerpos monoclonales dirigidOL
contra citocinas (lL-4. 1L-5 e JL-13), antagonistas de moléculal
de adhesión celular. inh ibidores de prateasa. así como inmuno-
reguladores que se pretende desvíen los linfocitos CD4 del f~
notipo TH2 al TH1. o la inhibición selectiva del subgrupo de lin-
focitos TH2 dirigidos contra antígenos particulares. Hay pruebai
de que el asma puede agravarse, o incluso ser causada, por la in-
fección crónica de vías respiratorias por Chlamydia pneumotliíX

~ up/asma pneumoniae, lo que pu~d~ explicar los informes
:.codicias del tratamiento con antibióticos macrólidos y de
A RMACOLOGíA CLrNICA DE LOS AGENTES
SADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA
2.idine de la mejor fo rm a al asma como una enfermed;td con
dominios temporal es. En el dominio presente es importante
el malestar que causa, la tos, los despertares nocturnos y la
que alteran la capacidad de hacer ejercicio o de cumplir
bs actividades deseadas. Para el asma leve tal vez todo lo que
aquiera sea el uso estacio nal de un broncodilatador. Para el
más grave se req uiere el tratamiento con un controlador a
.: plazo, como un corticoe ~teroid e in halado, para pr~vcnir los
.-..omas y restablecer la función. El segundo dom in io del asma
ti riesgo que representa de eventos futuros, co mo las exaccr-
nes o una pérdida progresiva de la función pulmonar. La
~cci ón de un paciente con su capacidad de cont rolar los
mas y mantener la función con el uso frecuente de un n.go-
~ 13, inhalado no significa que también se controle el riesgo
~~;e ñtos fut uros. De hecho, el lL~O de dos o más cilindros me-
de un agonista ad renérgico Pinhalado por mes es índice
un mayor riesgo de mortalidad por aSilla.
Los retos de la determinación de la intensidad y el ajuste del
=ñamiento para esoSdos dominios del asma son difere nt es. Para
~ ui\io del malestar en el dominio presen te se puede obtener
lIIIDrmación clave haciendo preguntas especitk as en cuanto a la
~en c ia e intensidad de los síntomas, la frecuencia de uso del
J!!'Dllista ad renérgico P2 inhalado para alivio de los slnlOmas, la
~encia de los despertares nocturnos y la capacidad de hacer
«rtticio. El cálculo del riesgo de exacerbaciones fmu ras es más
~. En general, los pacientes con síntomas ma l controlados
al: el presente tienen un riesgo aumentado de exacerbaciones
Jamras, pero algunos parecen no percatarse de la gravedad de ~u
tlbstrucción de vías respirato rias subyacente (a veces dE'scritos
;:]]1110 "pacientes con mala percepción ") y se pueden identit1car
mio por cuantificación de la función pulmonar, como se hace
?"f espirometria. La dism inución de FEV ¡ se correlaciona con
ml riesgo aumentado de ataques de asma en el fut uro. Otros po-
lKtIes marcadores del riesgo aumentado son una fu ncion pul-
:;:¡]Onar inestable (grandes variaciones de f.E V ¡ de una consulta
.31 otra, un cambio importan te del tratamiento con broncodila·
adores), la reactÍ\·idad bronquial extrema o cifras elevadas de
msinófilos en el esputo o de óxido nítrico en el aire exhalado. La
qjoración de esas características permite identificar pacientes
que necesitan aumento del tratamiento para su protección con-
:ra las exacerbacio nes.
BRONCODILATADORES
Los broncodilatadores, como el albuterol inhalado, son rápida-
mente eficaces, seguros y baratos. Los pacientes con sólo sínto·
;:nas OCasionales de asma no requieren mas que un agonista de
receptores P2 inhalado, ad ministrado según sea necesario. Si los
sintomas requieren eSle tratamiento de "rescate" más de dos ve-
ces por semana, si aparecen sintomas nocturnos más de dos veces
a1 mes o si el FEV] es menor de 80% del predicho, se requiere
uatamicnto adicional. El primer esquema terapéutico recomen-
dado es una dosis baja de un corticoesteroide inhalado, si bien se
puede usar aquel con un antagonista del receptor de leucot rienos
CApiTULO 20 Fármacos utilizados en el asma 35 1
co nfir marse, c.~t¡mul arfa el perfeccionam iento di! nue\'() ~ mtto-
dos d iagn ó~ ticos y tratamientos unlimicrobii1 no5.
- ----_...._ -
o cromolín. La teom ina SI: rl:SCrVil hoy en gran parte para P:I-
cien tes cuyos sintomas S~ mantienen CO Il mal control a pesar de
la combinación del tratami~n t o regular con 1m ~ge ntc antiinflll-
matorio inhalado}' el U SQ de UH agonista Pl según .~ca necesario.
Si la adici6n de tcomi na no meJor.l los sí nt()ma.~ O si los ef~c
tos adveIW~ se vuelven muy 1ll01e~ t()s, es importulltr: vt'r¡liear In
concentración pla~matica de tt::onl ina para aSC ~ 1.1rilrSe que 5t
encuentra dentro de los límites te rap ~ uticus (10-20 mg! l.l .
Una desventaja impur tante para pacie n t e.~ con asma kve es
que aunque el riesgo de un ataque grave que pOlle e11 pehKru la
\'ida es meno r que en pacientes COII asma gravr:, 110 ~·s lI ulo. Do! -
berla imtruir$t a todos los ptlcien/t'$ ((111 asma nc.! rC¡1 de un plan
de accí6n simple IInlr ataq¡¡es graves atemorizantes: {ld min islmr
CiuHro ncbulizllciolll!s de l1/brJterol cada 20 mi /w los ([IIT/m l e rmll
hom. Si no se obsen'a mejorla clara C{¡:SPIIÓ de esos primems tUQ -
lro "dJUlizados deber{cll1 Jomllr Ir¡¡lfI",iellto.~ adiciollale:; mien -
tras se dirigen a I/n dC'parrame1/Jo Ile urgencias () algún otro mvd
de atención médk'¡l rmÍ5 elevado.
ANTAGONISTAS MUSCARINICOS
Los antagonistas muscarínicos inhalados han ganado hasta :l no-
ra un lugar Iimitfl do en el tratamiento dld asma. Cl1<l nno ~ e ad-
m inistran dosis adecuadas su efecto sobre la resiste' l1 d a ba~a l de
vías respiratoria$ es casi tan grandr COIllO el de un fárma.:o sim -
paticomimético. Los efectos de los fármucos antimuscari nkos
}' simpaticomi métkos en las vías respiratorias ad mi nistrados"
dosis completa han mostrfl do ser aditivos sólo en paci'.'Iltes c.Q¡,
obstrucción grave de' vías respiratorias que íll;UU\:lI ].lara "ten-
ción de urgencia. Los agentes antimuscafÍnicos parecen ser de
gran utilidad en la COPD, tal vez más que en el aSilla. También
son útiles como tratamiento alternativo para pacientes intole-
rantes de los agonistas de adrellorr~cepto re s ~2'
Si bien se predijo que los antagonistas ml1 scflr{niws secarían
las secr ec io n e.~ de vías respirato!'ias e' interferirí:ln (;011 la depu-
ración mucociliar, las determinaciones directas del volumen dI:
liquido de la secreción de las g13 ndulas submucosas de vías r~s
piratorias únicaseJl animales muestran que l:l :ltropi nadisminu
ye sólo ligeramente la tasa de secreción basal. Los fármacos, sin
embargu, inhiben el aumento de secreci ón de moco causado por
la estimulación vaga!. No se han comunicado casos de impac-
d ón de moco después de la ad ministració n de esos fár macos.
CORTICOESTEROIDES
Si los síntomas asmaticos se presentan frecuentemente o si per-
siste la obstrucción significativa de las vías respi ratorias a pesar
del tratamiento con broncodilatadores, deberían iniciarse co r-
ticoesteroides inhalados. Para pacientes con símomas graves y
obstrucción importante de las vías respiratorias o grave (p. ej. ,
FEV¡ <50% del predicho), el tratamiento in icial con una com-
binación de corticoesteroides inhalados y o rales (p. ej., 30 mg/
día de prednisona durante tres semanas) es apropiado. Una vez
352 SECCIÓN IV Fármacos con acciones importantes en el músculo liso
que se observa mejoría clínica, por lo general después de siete a
10 días, debería discontinuarse la dosís oral o disminuirse al mí-
nimo necesario para controlar los síntomas.
Un aspecto importante de! tratamiento con corticoesteroides
inhalados es el cumplimiento del paciente. El análisis del resur-
tido de prescripciones muestra que los corticoesleroides son to-
mados en forma regular por una minoría de los pacientes. Esto
puede ser producto de Ulla "fobia contra los esteroides" general
Impulsada por el énfasis en la prensa lega acerca de los peligros
del tratamknto a largo plazo con corticoesteroides orales y por
ignoranciJ de la uiferencia entre corticoesteroides y los esteroi-
des anabólicos que se toman para aumentar la fortaleza mmcular
por atletas ahora en descrédito. Ese temor de la toxicidad de los
corlicoesteroides dificulta persuadir a los pacientes cuyos sín-
tomas han mejorado después de iniciar el tratamiento, de que
deberían LUnlinuarlo para su protección contra los ataques. Este
contexto contribuye al interés por informes de que la instruc-
ciun u lu~ pacientes con asma leve pero persistente de lomar cor-
licoeskroides inhalados sólo cuando sus síntomas empeoran es
lan e(¡eu: para mantener la función pulmonar)' evitar ataques
como lomar los corticoesteroides inhalados dos veces al día.
En pacientes con asma mas grave, cuyos síntomas se controlan
inudecuadamente con un" dosis estándar de corticoesteroides
inhalados, se pueden considemr dos opciones: duplicar la dosis
del corliwesteroide inhalado o combinarlu con olro r,írmaco.
La adición de teofilina a un antagonista del receptor de Icuco-
trieT1o~ Ill ejom Iigem mente el control del asma, pero se observan
los beneficios mas impresionuntes por la adición de un agunista
del receptor 13 2 in halado de acción prolongada (salmererol o for-
moterol). Muchos estudius han demostrado que ese tratamientu
combinado es más eficaz (!lJe duplicar la dosis del corticoeste-
roide inhaladu para disminuir los sÍntumas, aminorur el uso de
¡¡Ibuterol según sea necesario y prevenir ataq1,lcs dc asma. Las
combinaciones de un corticot:'steroide inhalado y un agonista 13
dc acción prulungada en un solo inhalador se prescriben ahora
con frecuencia (tluticasona)' salmeterol [AdvairJ), budesonida
y rmlllnl erol (Symbicort). En detrimento de los claros benefi-
cios hay pruebas de un aumento estudísticamente significati-
vo en el muy bajo riesgo de un ataque de asma monal por el uso
de \111 agoTlislu p de acción prolongada, tal vez incluso cuandrl
tomado en combinación con un corticoesteroide inhalado. Esas
pruebas llevaron a la Faad alld Drug Administratioll (FDA) a
emllir una "notll precautoria" de que el uso Je un agonista ~
de al:C1Óll prolongada ~e reladóna con un incremento pequeno
pero estadísticamente significativo en el riesgo de muerte o casi
por un ataque de asma, en e~peci<ll en afroestadounidenses. La
r DA no retiró la aprobación de esos fármacos purque reconoce
qlle son clínicamell te eficaces. La~ principales implicaciones de
la nota precautoria para el médicu ,un las siguientes: 1) que los
pacil;'nles CU[l aSIIHI l<,ve a moderado deberían tratarse sólo con
c orl¡mesleroide~ inhalados a dosis bajas, y considcrar un trata-
miento adü.:iunnl únicamente si el aSilla no es bien controlada;
2) si el asma no es bien controlada debería discutirse d posible
aUJllento dd riesgo de lUl evento raro, mortalidad por asma, al
presentar las upóones terapéuticas, p. ej., aumentar a una dosis
mayor dd corticoesteroide inhalado o agregar un agonista Pde
acción prolungada.
La nota pr~cautoria de la fDA no ha tenido hasta ahora mu-
cho efecto sobre las prescripciones de combinaciones de cortico-
esteroides inhalados con un agonista Pde acción prolongada, tal
vez porque dicha combinación en un solo inhalador ofrece varias
ventajas. Los inhaladores combinados son convenientes; asegu-
ran que no se tome el agonista 13 de acción prolongada como roo-
noterapia (que se sabe no protege contra los ataques), y produces;.
mejoría rápida y sostenida de los síntomas clínicos y la funcia.
pulmonar así como disminución de la frecuencia de exacerb;z...
ciones que requieren tratamiento con corticoesteroides orales.
Es importante proveer instrucciones explícitas a los pacientes"
quienes se prescribe [al tratamiento combinado, de que deberil
usarse un agonista ~ ) inhalado de acción rápida, como el albut.!"-
rol, según sea necesa~io, para el alivio de los síntomas agudos.
CROMOLIN y NEDOCROMIL;
ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS
El cromolín o e! nedocromil por inhalación, o un antagonista da
receptor de leucotrienos en comprimidos orales, se puede const-
derar alternativas del tratamiento con corticoesteroides inhaladai
en pacientes con síntomas que se presentan más de dos veces ab
semana o que despiertan del sueño por síntomas de asma más &
dos veces al mes. Ningún tratamiento es tan eficaz como inclw;o
una dosis baja de un corticoesteroide inhalado, pero ambos evita
el aspecto de "la fobia a los esteroides" antes descrito.
El cromolín y el nedocromiltambién pueden ser útiles en pi-
cientes cuyos síntomas se presentan en forma estacional o des-
pués de estímulos provocadores bien detlnidos, como el ejercía.
o la exposición a la caspa de animales o irritantes. En pacienus
cuyos síntomas son continuos o que se presentan sin un estí m~
incitante obvio, la utilidad de esos fármacos se puede establear-
sólo con un intento terapéutico de uso de un preparado inhalade
cada seis horas durante cuatro semanas. Si e! paciente respolKir
a este tratamiento puede entonces hacerse óptima la dosis.
El tratamiento por un antagon ista del receptor dellcucotrie-
nos, l;'Il particular montelukast, se prescribe ampliamente, en es--
peciallos proveedores de atención primaria . Los antagonistasde
receptor de leucotrienos tomados por vía oral son fáciles de USZ'"
y parecen utilizursl' más regularmente que los corticoesteroirus
inhalados. Rara vez se vinculan con efectos secundarios problc~
ticos. El tratamiento de mantenimiento con un antagonista <k
leucotrienos, cromolín o nedocromil, parece tan eficaz como el
correspondiente con teomina. Debido a preocupaciones acera
de la posible toxicidad a largo plazo por la absorción sistémica dE>
cortícoesteroides in halados, este tratamiento de mantenimientiJ
se \¡sa ampliamente en niños e~tadou nidenscs.
ANTICUERPO MONOCLONAL CONTRA IgE
El tratamiento con omalizumab, el anticuerpo monodonal bu-
manizado contra TgE, se reserva para pacientes con asma cróni-
ca grave inadecuadamente controlada por corticoesteroides in-
halados a dosis alta más un agonista Pde acción prolongada es
combinación (p. ej., 500 ).lg de fluticasona más 50 !lg de salllX'-
terol por inhalación cada 12 horas). Este tratamiento disminu-
ye la inflamación bronquial linfucítica, eosinofilica, y amin o~
etlcazmente la frecuencia e intensidad de las exacerbaciones. Sr
reserva para pacientes con sensibilidad demostrada mediada pcr
IgE (por una prueba cutánea pusitiva o la prueba de radioalerg¡>
sorbcnte [RAST] ante alergenos comunes) y una concentrad O.
de IgE dentro de límites que pueden disminuirse lo sufk ie ~
por inyecciones subcutáneas dos veces por semana.

OTROS TRATAMIENTOS
ANTIINFLAMATORIOS
~\lgu nos informes sugieren que los agen tes de uso frec uente para
::r.;¡tar la artritis reumatoidc ta mbién pueden utili 7.arsc en pacien -
25 con asma cróJlica depe ndiente de esleroides. Es importante
d perfeccionamiento de u n tratamiento alte rnativo po rque el
crónico con corticoesteroides orales puede causar osteo porosis,
ca.taratas, intolerancia de glucosa, empeoramiento de la hi per-
¡ensión y cambios de aspecto cushi ngoide. Los estudios inicia-
les sugi rieron que el metotrexato oral o las inyecciones de sales
de oro eran benéficos en pacientes con asma dependiente de
b p redn ison<\, pero Jos estu dios subsiguiell tes n o con firm aron
esa prem isa. Por contraste, el beneficio del tratamiento con ci-
dosporin a parece real. No obstante, la gran toxicidad de este fár-
maco convierte a ese hallazgo en sólo una fu ente de cSp<'ranzil de
que otros tratam ientos de in m unorregulación n nalmente se per-
fec cionen para el pequeño porcen taje de pacientes cuya asma se
puede tratar sólo con dosis orales altas de prednisona . Un trata-
miento in munorregulador recientemente com unicado que me-
jora el asma es el de inycrción de etanercepl, un antagonista del
fac tor de necrosis tumoral (TNF) a usado para el tratam iento
de la espondilitis anquilosan te y la artritis reum atoide grave.
TRATAMIENTO PARA EL ASMA AGUDA
El tratamiento de los ataques agudos de asma en pacientes que
acude n al hospital req uiere valoració n clínica estrecha y conti -
nua, y cua ntificación objetiv·a repetida de la fun ción pulmo nar.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR _ _ _____.
OBSTRUCTIVA CRÓNICA
La CO PO se caracteriza por limitación de/flujo de aire que no es
por completo reversible por el tratamiento con broncvclilaflldores.
La lim itación del fl ujo de aire suele ser progresiva y se cree refleja
Ulla respuesta inflamatoria anormal del p ulmón au te partículas
o gases nocivos. El trastorno es más a menudo consecuencia del
tabaquismo de cigarrillos habitual prolongado, pero casi 15% de
[os casos se presenta en no fu m ado res.
Si bien el asma y la CO PO se caracterizan por inflamación
de vías respirator ias, disminución del flujo espiratorio m áx imo
y exacerbaciones episódicas de la obstrucción de vlas respi ra-
torias, más a menudo dese ncadenadas por una infección viral
res pi ratoria, d ifieren en muc hos aspectos importantes. De im-
porta ncia máxima entre ellos son las diferencias en la población
afectada, las características de la inflamación de las vías respi -
ratorias, la reversibilidad de la obstrucción del flujo de aire, la
capac idad de respues ta al tratamiento con corticoesteroides, así
como la evoluci ón y el pronóstico. En comparación con el asm a,
la COPO se presenta en pacien tes de mayor edad, se vincula con
inflamación neut rofilica más bien que eosinomica, tiene mala
respuesta incl uso al tratamiento con corticoesteroides inhalados
a dosis altas y se vincula con pérdida progresÍ\"3 e inexorable de
la func ió n p ul monar con el paso del tiem po, en especial si se
continúa el tabaquismo.
CAPiTULO 20 Fármacos utili:t:ados en d asma 353
Para pacientes con ataq ues le\"es, la inhalación de un agon ista
de receptores Pl es tan eficaz como la inyección subcutá nt'!<1 de
ad renalina. Ambos tratam ientos son m ás etlcaccs o:.¡ue h1 odmi -
nistracio n intravenosa de aminofilína (u na s.11 .roluble de tco-
mina). Los ut¡¡ques graves requieren tratamknto con oxlseno,
adm inistració n frecuente o continua de alhuterol ton aerosol y
uso sistémico de prednisollu o metil pred nisolona (0.5 mglkg
cada sei~ hor<ls). In cluso este tratalllil.'nto int ensivo no C~ illva-
riablemente eficaz. y debé-ril vigilarse a los 1-l,IÓenles de manera
estrecha en cuan to a sign u ~ de dete rioro. La a n estc ~ iu gClleml, la
intubación y la ventilación mecánica de pacientes con aHIIl<1 no
pueden tomarse a la ligera, pero p udiescn salvar la vida si O(llITC
insu ficiencia res pirato ria.
PROSPECTOS PARA LA PREVENCIÓN
La elevada prevalencia de asma en p"ises desarrollados y su .HI -
m ento rá pido en aquellos en vía ~ de desarrollo requieren ulla
estrategia de prevención primaria. Lu evitación ~.~fricta de all -
tígenos durante la lactancia, que alguna vez Sl' ronsidl'ró .~cn ­
sible, hoy ha mostrado ineficacia. De hecho, el aiarst' desde el
nacimiento en un hogar donde !;e tienen gatos y pr.-rrus C0ll10
mascotas parece prnteger contra la apnrición del aSilla. La mcjor
esperanza parece )'acer en la compresión de la importancia de
las expo~icio ncs microbianas durante la laclancia para Lo nfor-
mar \lna reSp\leSla inmllnitaria equil ibradA y es m otivo J(" espe-
ra nza la demoslración en un estudio l!(;' que la adm in istr.tciólI
de LtU:fobaciJIlIS case;; a lacta nTes nacidos dc padres alérgicos
d isminuyó la tasa de de rmatitis alérgic<l a l o~ dos años.
A pesar de esas diferencias, los abo rdajes te rapéuticos son
sim ilares para as m a y COPO, si bien los beneficios e.~ perad os}'
alcanzados son menores paro la COPO que para el asma. PM.l
el aliv io de l o~ síntomas agudos suck s~' r eficaz lA inh ala, i¡;1l
de un agon ist<1 ~ de acción b reve (p. ej ., albuterol), un fárma-
co anticoli nérgico (p. ej., bro m uro de ip ratrol-lio), o los dos en
combin ación. Para pacientes co n sín tomas persistell les de dis-
nea de ejercicio}' lim itación de act ividades, está indicado el
uso regular de un bro ncod ilatador de acción prolongada, ya
sea un agonista ~ (p. ej ., salmeterol) o un anti coli nérgico (p.
ej., tiotro pio). Para pac ientes con obstrucc ión grave de las vías
respi ratorias O ant eced ente de exace rbaciones, el uso regular
de corlicoesteroides inhalados d ismin uye la incidcncia de exa -
cerbaciones fu turas. La teofilina puede tener un sit io particular
en la CO PO, puesto que la1 vez m ejore la funci ón cont rác til
del d iafragma y así también. la capacidad ventilato ria. Puede
requ erirse oxígeno nasal conti nuo conforme la en fermedad
avanza.
La principal diferencia en el trata miento en las exacerba-
ciones yace en el uso sistemático d e antibió ticos, porque las de
COPO con mucha mayo r frecuencia im plican una infección
bacteriana de las vías respiratorias bajas que lo que ocurre en
el asm a.
354 SECCIÓN 1V Fármacos con acciones importantes en elmusculo liso

AGONiSTAS BETA
• Albl./terol Agonista 5t'lectivo ~1 Broncodilatación A5ma. enfermedad Inl'lalación en lIerosol . duración de
r~pida yeflcaz pulmonar ObSlruCliva varias horas ·ta mblén disponible pa ra
crón ica (COPD).lármaco uso por nebu lizador y pa rentera l.
ideal en el broncoespasmo • Toxicidad: temblor. taquicardia
asmático agudo • sobredo sis; arritmias

• Salmeterol Agonista 5t'lectivo IJ, Inido Iento,':ci6n principalmente Profilaxis del asma Inhalación en aerosol · duraci6n
Pfeventiva; potencia los efectos 12·24 h · Toxiddod:temblor,
de 10l cortlcoestero i de~ taquicardia; sobredosis: Mritmias

Mefoprotertnol. terburallna; l /mUar al albufcyol; lo ferbufoli"o ~Sfo disponible tn presentación ami

f:ormorl!fOi: "'mil,,, el wlmeterol

Adr~\,]lina AgOnista Jl y ex n.o BrMcodililliKiOn m,h todos lo!.
Jelectivo otros efe(lOS srmpaticomlmetlcos
sobre el apalMo cJrdiovas(ulM
y otros órg~ no s. apa ratos y
sistemas (cap. 9)
Anafilaxia, urna. otros (c.-p. Aerosol, por nebulizador o pa rentera! ·
9) . ,1Ir.! vez usado pdfil el véase Cilpítulo 9
asma (se prefieren agentes
selecti vos ~ll

• isoproterenol Broncod,latacl6n m.lS efectos Asma, pero se prefieren los Aerosol, por nebullzador. véase
cardlovaKulares PQtemes agentes selectivos P, capítul09

CORTICOESTEROIDES INHALADOS
AlterJ la e~prelión Dism inuye los medi~dores de Asma · coad yuvante en la AerO'5ol. dUladón: halas. Toxicidad:
yel~tka Inflamación . Profil~xi~ intensa COPO limitada pOI aplkadón en aerosol
de exacerbadones ·lnfKciOn por es~ies de Condida,
cambios de cuerdas vocales

• OfClome!a,ona. budesorrldl1, !/urliw!ida, otms: Jim/larl'I o flUf/casona

CORTI COESTEROIDES SISTtM ICO S

• Prtdnlsonll I Como flutic"..., ..... I Como flutlca10M Asma . c:oadyuvante en la
COPO
Oral· duración 12·24 horas. ' Toxicidod:
multiple· véaJe capitulo 39

• MftllprednlsolonO' n9f'n1~ Im,enrewl como la prerinilOna

ESTA IIILIlA NTES DE MASTOCITOS y OTR AS

Crornolin, AIt.r4l1a función de
nedoaomil 101 (onductO'i del
CIOrol~,di,,~ · Inhibe la
,¡ctivación di cilulu
Infl ~ "M tori " ,
Previene el bronwe5p",mo Asma (SI usan Otras vías Aerosol · durildón de seis a ocho h~
"gudo para IIlerglas OClJlares. • Toxicidad: tO'i' no se abSOfbe. por lo
nasale5 y gastrointestinilles) que son mínimas otras toxicidildes

METILXA NTlNAS
• Tpufilin.. Incierto · lnhiblc:l6n
de la losfodiem !rd:;.!
• Jnla gonista del
IIKO!ptor de adtnOllna
Brontodll"tacl6n, estimulación Asma. COPO Oral . duración ele 8 a 12 ho<as, pero
{ilrdiiK'a, aumento de 111 10rt&lezlI a menudo 5t' usan preparados de
del mU$culo tstrlado (diafragma) li beració n prolongac:l~, Toxicidad:
mu lti ple (véase texto)

ANT AGONISTAS DE L!UCOTRIENOS

Montelukast. Bloquea los reo::epto,es Bloqlle~ la respuesta de vfas Profilaxis del asma, en Oral · dura.::ión ele horas ' Toxicidad:
raflrlukllSl delleuwt,¡e.. o D. ,espiratorias al eJercido y elleto tspe<:ial en nii'los y en el mlnima
con antlgenos asmo1 inducida por ,,¡( ido
~cet i lsalicil lco

• Zi/{'U!on; Inhibe o lo Ilpooxigtnoso. dlsmlnvye lo '{inresls de leucorrleno5

ANT ICU!RP0 5IgE

• Om311ZIImab Anticuelpo IgE Dismlnl.ry't la fle~uenc ia de A~mayrJve ~a rentera l · dur"clÓl1 de dos a cuatro
h~man i l!do que exace rb.'cloncs de l Jsma ¡ n adeo::uad~me nte dlas · Toxi(idad: reacció n en el ~itio de
disminuye I~ Igr< control~da por los agentes Inyecci ó n {la anafila~ia es en e~tremo
cllculdnte antes 5t'ñiltados rara)

- -- - ------- ---- - -
 CA PfTULO 20 Fármaco. utilizados en el asma 355

. .P. R
. .E. .
S .E. .
N. .
T .A
. .C. .
' .
O. N
.. E
. .S. . D
.. '. S.
. P. .O. .N. .
' .B. L
. .E. ............
S ~~' \ \
SIMPA TlCQMIMÉTICOS USADOS
EN EL ASMA
FlutlCIJonllFlov.ntl '-..V
Aerosol,44, 110 Y 220 Jl gldtM:argatn rtClplentcs dl-1 20 Josis; polvo 50,
lOO, 250 ~glactivadÓn .
Albutero l (g e nérico, Proventil, Ve ntolin) FlutlCl5o na/Salmeterol {Advai r Diskusl
lnhalaloria: aerosol con 90 ~g1d~rga; sol udón al 0.021 , 0.042, 0.083, Inhalatoria: 100,250,500 Ilg de flutlcasona + SO ¡..l8 de saim .. tcroll
0.5, 0.63% para nebulización unidad
O ral: comprimidos de 2. 4 mg; jarabe de 2 mg/5 m I Mometuona (Alm.lntX Twb thaler)
O ral de I1bcraóón prolongada: comprimidos de 4, 8 rng lnhalatoria: t 10, 220 [lgi' activ:lci6n en unldad~$ de \4 ,30, bO ~ 120 ,106i~
Albuterol/lpratropio ¡Combivent. DwoNeb l Triamci no lona (AzmiI(orl)
In halaloria: 103 ~g de albu l~rol lllás 18 ~g dt Iprat rop lo/dcscarga; Aerosol: iS !J gldes<:~ rV' en rt:Cl p¡~nle de 240 dosis
3 mg de albuterol más 0.5 mg de ipratrop io /3 mi en soluci6n para
nebu lización
Mormoterol (Brovana) INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS
Inhalatoria: 1511812 mI en solución para neb uJilación
Mont, luka~t (Si ngulair)
Bitolterol (Tornalate)
Oul: comprimidos de 10 mI!, cOnlprimldo~ mu ~licob l es de 4, S m[;;
lnhalatoría: solución al 0.2% p~ra nebulización
8nlnulo~ de 4 mglraquete
Ef~ rina (gené rico)
Zlflrlukast (Accolate)
O ral: cá~ulas de 25 mg
Oral: comprimidO/; d~ IU, 20 111[;
Pa rcnteral: 50 mglm l para inye¡:ción
ZII.uton (Ziflo)
Ad renalina (genérico, Adrena Un )
O r"; comprim idos <1" hilO mil; oomprlmldos de ll bemcinn prulou¡!;ada
lnhalatoria: 1, 10 mgl ml pam nebulización; 0.22 mgl dcsclTS'J JI' adre-
de 600 mg
nalina base en aerosol
Parent ~ral : 1:10000 (0.1 mglrn!) , 1:1 ()()() (l mg/ml)
Form ottrol (Foradi l)
Inhalaloria: 121lg/unidad de polvo para inhalación; solución al 1% para
CROMOLlN y NEDOCROM'L SODICO
nebulfzaci6n . Cromolfn sódico
Isottarina (genéricol ACrosol¡",11110 '"'' (eell erlco, lmal): 800 flgldl"SCUfgn ¡ n recipi entes de
lnhalatorla: solución all % pam nooul i1..1dón 200 dosl.; 20 mgl2 mI pUIIl nebuliz.:lóón (en el asma).
Aero$Ol nasal (Nas;ol Crom), 5.1 mgldt5Carga (para la n"'''fe del heno).
Iso prote re nol (genirico, Is uprtl)
Oral (Gasmx:rom): 100 mglS mi oc concentrado (para a1ergla~ gaslro-
lnhalaloria: 0.5, 1% para neblditación; 80, 131 I-lglde.lcarga en acro~ol
intcstinale~)
Pa renteral: 0.02, 0. 2 mgl ml para in rección
ltvalbuterol ¡Xenopexl
lnhalatoria: 0.31, 0.63, 1.25 mg/3 mi de sol ución
METlLXANTlNAS: TEOFILlNA
Metaproterenol (!jenérico, Alupent)
lnhal atoria: 0.65 mgldescarga en a~rosol en recipientes de 7, 14 g; al 0.4, y SUS DERIVADOS
0.6, 5'.1(, para oebuliución
Amlno fílina (theophyllineet/lend;omIM, Iheophylline 79%1
Pirbuterol (Maxair) {ge n4-rico)
r
Inhalatoria: 0.2 mgldescarga en aerosol en recipientes de 80 300 dosis Oral: comprimidos de 100,200 mg
Salmet.rol (Serevtnt) Parellteral: 250 msllO n11 , para inyección
Polvo pam inhalación: 50 ~glunidad Teofíllna (g e n. rlco, Eli _opnyllin. Slo-f'hylln, Unlphyl, Theo-Dur,
Salmete ro l/Fluticasona (Advair Dlskus) Tht!O-24, otros)
Inhal atorla: 100,250,500 Il g de nutlcasona más 50 flg de so lmeterol/ am i: clfxir de SO miliS mi
unidad Oral de Iibcroci6n prolongada, 12 horas: ,omprimidus d~ 100, 200, 300,
Terbuta lin a (ge né rico, Brethine) >lSO mg
Oral: comp rimidos de 2.5, 5 mg Oml de l iheroeión prolong~da, 24 hornt: comprimidos y cápsulas de
100. 200, 300 mg; wmprimido/; de >100, 600 rog
Parentelal: I mglml para inyección
Parentera!: 0.08, 1.6, 2.0, 3.2,4 mglmL de t.-omina ydextro ~a al 5% para
in~~cción

CORTlCOESTEROIDES EN AEROSOL
IvMsE TAMBltN CAPITULO 39) OTRAS METILXANTINAS
B.clometasona (aVAR ) Difillna (Dylil(, Lufyllin )
Aerosol: 40, 80 Ilgldescarga en recipientes de 100 dosis Oral: wmprirnldos de 200, 400 mg; elixir de lOO mgllS mI
Budesonlda (Pulmicort) Pe ntOKlfll ina {gtnérl(o, Trent~1)
Polvo en aerosol (Turbuhaler): 160 Il glacti"a¡:iÓn. 01'111: comprimidos normal~ r comprimidos de liberación controlada
Suspen sión para inhalación (Respules): 0.2 5, 0.5 mgl2 ml de 400 mg
Fluni$olida {AeroBid, Aerospan) Nol<J: la penloxifilina tiene auto rización de uso sólo ea la daudicaci6n
Aerosol: SO, 250 !1g1descarga en recipientes de SO, 100 Y120dosis intermiten te.
356 SECCiÓN IV Fármacos con acciones importantes el] el múscu lo liso
FÁRMACOS ANTIMUSCARINICOS
USADOS EN EL ASMA
Ipratroplo (ge nérico, Atrovent)
Aerosol: 17 (sin freón), 181-lgldescarga en inhalador de 200 dosis medi o
das; 0.2% (500 ¡..tgffrasco ~mpula) para nebuH¡;adón
Nebuli~ador nasal: 21, 42 J.lgfdescarga
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Tratamiento de la COPO
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ITuctive Lung Diseasc Glo bal 5tratcgy fo r the Diagnosis, Managemeu.
and Prcvention of Chronie Obstructiv~ P ulmo nar)' Disease Medic:ai
w mmunicalions Re.\.ources, lil e. 2007. http://ww\\'.gold.:opd.colll

Introducción
a la farmacología
en el SNC
Roger A. Nicoll, MD
Las sustancias que actúan en el sistema nervioso central (SNC)
fueron de las primeras en descubrirse por el hombre primitivo}'
~ú n son el grupo de agentes farmacológicos más utilizado. Ade-
más de su uso en el tratamiento, muchos de los fármacos que
~ct úan en el SNC se utilizan sin prescripción para aumentar la
sensación de bienestar.
Los mecanismos por Jos que actuan d ivcrsos fármacos en el
SNC no siempre se conocen bien. En los últimos tres decenios
se han hecho avances notorios en la metodología de la farmaco-
logía en el SNC, Hoyes posible estudiar la acción de un fármaco
en células individuales e incluso en conductos iónicos únicos
de ntro de las sinapsis. La información obtenida por esos méto-
dos forma la base de varios perfeccionamienlos mayores en los
estudios del SNC.
En primer término, es claro que casi todos los fármacos con
efectos en el SNC actúan sobre receptor(.'s específi cos que re-
gulan la transmisión sináptica. Unos cuantos agentes, como
los anestésicos generales y el alcohol, pueden tener funciones
¡nespecíficas en las membranas (si bien esas excepciones no se
aceptan por completo), pero incluso tales func iones no media-
das por receptores producen alteraciones demostrables en la
transmisión sináptica.
En segundo término, los fármacos son de los recursos más im-
portantes para estudiar todos los aspectos de la fisiología del SNC,
desde el mecanismo de las convulsiones hasta el deterioro de la
memoria a largo plazo. Como se describe a continuación, los ago-
nistas que simulan transmisores naturales (yen muchos casos
son más selectivos que las sustancias endógenas) y los antagonis-
tas son en extremo útiles en tales estud ios. En el recuadro, Toxinas
naturales: elementos para conocer las características de los con-
ductos iónicos, se describen unas cuantas de esas sustancias.
En tercer lugar, descubrir las acciones de los fármacos con efi-
cacia clínica conocida ha llevado a algunas de las hipótesis más
e A P TUI. o
fnJcti feras en cuanto a los mecanismos de la eufl.'rIlll-dad. Por
ejemplo, la información sobre 1;\ accion de los fárma cos antipsi-
cóticos sobre los receptures de dopamilla constituye b b.1st' dt
hipótesis import.1ntes acerca de I~ fisiopa tulogla de la esquizofre-
nia. Los estudios de los efecto~ de una diverskbd de "goni stas y
antagonistas sobre los receptores dl: ácido amillo!Jutírko gamma
(GABA) ha dado lugar.1 nuevos conceptus respecto li la fis iopato-
logía de varias en ferm edadc.~, induidas ansiedad y epilepsia_
En eslc Cal'ílulo se provee una introducción a 13 organiza-
ción funcional del SNC r sus tr"nsmisores .~ináplic(>,~, cumo base
para comprender las acciones de los fármaco s dc~,rilo~ mios
sigukntes capitulos.
Métodos para el estudio
de la farmacología en el SNC
Como en muchas áreas de la ciencia, el progreso im purtantl' en
d estudio de fármacos en el SNC depende del perfeccionamiento
de nuevas técnicas experimentales. La primera descripción deta-
llada de la transmisión sináptica se hizo posible por la invención
de microelectrodos de vid rio que permiten el registro intracelu-
lar. El desarrollo de la técnica de cortes de tejido cerebral per-
mitió un amilisis de la fi siología y farmacología de la sinapsis. Se
facilitaron los estudios electrofisiológicos detallados de la acción
de los fármacos sobre los conductos de voltaje y dependientes de
transmisores con la introducción de la técnica de pinzamiento
ronal de membrana, que permite el registro de la corriente a tra-
\'és de conductos ión icos. Los conductos se pueden expresar eu
células en cultivo y se registran los corrientes producidas por su
activación (Hg. 21- 1). Los métodos histoquímicos, in mun itarios
y radioisotópicos han hecho posible localizar la distribució n de
transmisores específicos, sus sistemas enzimáticos y receptores
357
358 SECCiÓN V Fármacos que aClúan en el siSlema nervioso central

vinculados. La clonación molecular tiene un impacto importaD-

Toxinas naturales: elementos
para conocer las características
de los conductos jónicos
El perfeccionamiento de las toxinas naturales tiene una evO-
lución constante. Es posible una gran cantidad de variaciones
incluso con un pequeño número de aminoácidos y péptidos, y
estos últimos sólo constituyen uno de una amplia variedad de
compuestos tóxicos. Por ejemplo. se ca lcula que el caracol ma-
rino predador del género (onus inctuye al mrmos 500 especies
diferentes, cada una que mata o paraliza a su presa con un ve-
neno que contiene 50 a 200 péptidos y proteínas diferentes. Es
más. hay poca duplicaCión de péptldos en las especies de Conu$.
Otros anlm.lles con to.inas útiles InCluyen serp¡ent~. r"mas. ara-
nas. abeJu, avispas y cscorpiones. Existe una gran variedad de
especies de pla ntas con sustancias tóxicas (o terllpéutic1!s) para
mencionarlas aquí; se hace referencia a ellas en muchos capítu-
los de este telfto.
Exlst!n muchas loxlnas que actúan sobre conductos lónlcos
y proveen múltiples recursos qulmlcos para estudiar la fun ción
de esos cond uctos. De hecho, gran parte de la comprensión
actulll de las propieda(.h?s de los conductos ión leos proviene de
estudios de uso de sólo un pequeño porcentaje de las toxinas al'
tamente potentes y selectivas hoy disponibles. Las toxinas suelen
actuar ~ob r e conductos iónicos sensI bles al voltaje, pero varias
toxinas muy útiles bloquean los receptores de neurotransmiso-
res lonotr6picos. En el cuadro 21-1 se numeran algunas de las
toxinas de uso mas frecuente en la investigación. su fo rma de
acción y su origen.
te sobre la comprensión de los receptores del SNC. Estas te.:
nicas hacen posible determinar la estructura molecular precisl:
de los receptores y sus conductos vinculados. Finalmente,
ratones con genes mutados para receptores o enzimas especiñ
cos (ratones co n bloqueo génico) pueden proveer informao
a,;erca de la participación fi siológica y fa rmacológica de eSOII
componentes.
CONDUCTOS IONICOS y RECEPTORES
DE NEUROTRANSMISORES
Las membranas de las células nerviosas contienen dos tipos
conductos defi nidos con base en los mecanismos que controlan
abertura y cierre: los conductos controlados por voltaje y los ca.
trolados por liga ndo (fig. 21 -2A Y B). Los conductos controla&:.
por voltaje responden ante cambios en el potencial de la membD-
na celular. El conducto de sodio controlado por voltaje de5Crill
en el capitulo 14 para el corazón es un ejemplo del primer tipo
conducto. En las células nerviosas esos conductos se concentr"a
cn el segmento inicial y el axón y sc encargan del rápido poten- .
de acción que transmite la señal del cuerpo celular a la termina
ción nerviosa. Hay muchos tipos de conductos de calcio y potas..
sensibles al voltaje en el cuerpo celular, las dendritas y el segm~
inicial, que actúan en relación con una escala de tiempo mucho ~
lenta y regulan la velocidad a la que la neurona produce descarg;tt.
Por ejemplo. algunos tipos de conductos de potasio que se abrar
por despolarización de la célula producen disminución de la w"
cidad de la despolarización subsiguiente y actúan como freno pa!J:
limi tar la descarga adicional de potenciales de acción.

A B e D
Glulamalo Glutama lo mas STG Glulamalo Glutamalo más STG

~
...... -
-- -- -- -- - --- - - --~
-- -- -- ----- - - --
- - --
- -- ---- -- - - - -- ---
- - - - - - -- --
'( = 2.9 ms '( ráptdo '" 5.9 ms
"tlollto :: 26 ms (22%)
!J\I~~~ -~-
:F= ==I=~==i='= ::
- t- -- - - - -- -- - - - - -- -- - -
=== = == --
----- --- ------
~~
- --
-- - ----- -~ --- --
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- --- ---=-tmU-
--- ~--
-- --
- - -- -
---
-
1'0
.·. .
20PA
pA
SOms SO ms
1
-- rr·'~ - ----
-~ --
-------- -- ~0~1
--- --------
- --
- :~::;U ~

FIGURA 21 - 1 Corrientes en la célula completa y un solo conducto. Las técnicas modernas permiten registrar las corrientes neuronales en
respuesta a I~ aplicación d~ transmisores y reguladores de la transmisión. A: corrl~ntes de células completas promediadas y sumadas evocadas por
la aplicación de glutamato (las corrl~ntes de Ingreso son descendentes). 8: las corrientes provocadas por el glutamato en presencia de un regulador
(estargaclna, STG). C: corrientes de un conducto evocadas por el glutamato solo. O: corrientes de un solo conducto evocada!. pm glutamato más
e~targacina. Nótense las aberturas prolongadas de 105 conductos en presencia de estargaci na.IR ~prodllc i d~ ,on aUlorizaclón de Tornlta et al: Sta'gazin
modulat..,; AMPA foec~p tOf gD!lng aoo lI~ffu:~lng by distinc! domalns . Naturt 2005;.]5:1052.)
 CAPITULO 21 Introducción a la far m¡lI;o]ogía en el SKC 359

OJADR021-1 Algunas toxina s utilizadas La segunda clase de receptor de neurotransmisores se conoce

caracterizar conductos iónicos
!5aJa como recepto res metabotrópicos. Son receptores acoplados con
protelnas G con siete dom inios transmembrana del tipo descri-
Fo rma de acció n to en el capítulo 2. La unión del neurotransmisor a este tipo de
TIPOs de conducto dala tOlCi na Fuente receptor no cauSa abe rtura o cierre directo de un conducto. Más
Controlados por' bien, la unión al receptor involucra a una proteina G, lo que da
....¡. como resultado la producción de segundos mensajeros que re-
gulan los conduCIOS controlados por voltaje. Esas interacciones
Conductos de sodio pueden ocurrir por completo en el plano de la membrana y se
TetrodotOKin a (TTX) Bloql.Jea el conducto Pez globo
conocen como vf~s del imitadas poe la mem brana (fig. 21 -2C) .
desde afuera En este caso, la protelna G (a menudo la subunid"d ~y) interlC-
lúa dire<-tamente con el conducto ió nico controlado por voltaje.
BatracotoKina (ene) Hace más lenta la
¡"actlyación, desvfa la
activación
"'"'
colombiana
En general dos conductos iónicos controlados por voltaje son
sitios efectores de este lipo de seilal: los conductos de calcio )'
potasio. Cuando las proteínas G interactúan con los conduLlos
Cond uctos de del calcio inhiben su fun ción. Ese mecanismo contri buye a 1<1
potasio inhihición presináplica que ocurr~' cuando se activan los recep-
to res metabotrópicos pres i ná pri co.~. En cambio. cuando ,-,stos
~mina Bloquea el conduelO de Abej<l
K ' pequetio activado
receptores son postsinápticos, activan (causan la abertura) a los
por Ca' co nductos úe potasio, lo que da como resultado unu inhibición
postsináptica lenta. Los receptores mctabotrópicos t<lm bién pue-
Cari bdotoxina Bloquea el conducto de K Escorpión den regular conductos controlados por voltaje de manera menus
' grande activildo por Ca" directa por la generadón de segundos mensajeros difusiblu
Conductos de '<lIcio (fig. 21-2D). Un ejemplo clásico d(' ese tipo de acción es provlslu
con el receptor adren~rgico ~, que gl'll('ra cAMP ti [r¡¡vés de 1;1
(onotoxina omega Bloqueo conductos Caracol cónico activaciÓn de la adenilalo ciclas'l (o;:"p. 2). En tanto las accione~
(ro-CTX-GV1A) de tipo N del Pacífico delimitadas por membrana ocurren dentro delm icmJominio
Ag,lIoxina Bloqueil conduclOi Araña d e telaraña en esa estructura, los efectos mediados por segundos meno;.:¡Jeros
(m-AGA-rVA) de tipo p en embudo pueden presentarse a distancias considerables. (:i na lmente. una
consecuencia importante de la participación de las proteínas r.
Contro lad os po r en las seii.ales de receptores es 'lue, a diferencia del efecto breve
lig a ndo
de 10$ receptores ionotrópicos, los efectos de la acti\'~r.:iÓ n de re-
Receptor nkotinic:o ceptores mclabotrópicos pueden durar de décimas de segundo
de ACh a minutos. Estos ú1ti m(J.~ recepto res predominan en los sistemas
neuronales difusos del SNC (véase más adelante).
Bungarotollina ct Antagonista irreversible Serpiente marina

Recepto r GABA~
SINAPSIS y SUS POTENCIALES
Picroto){ina Bloquea conductos Planta del
Pacífjcosur
La comunicación entre neuronas en el SNC ocurre a través de
Receptor de glicina sinapsis químicas ell la mayor parte de los casos. (Se han d('-
mostrado unos cuantos ejemplos de acoplamiento el~c trico en-
Estricnina Antagonista competitivo Planta indi~ tre neuronas y puede tener participación en la ~irH.;roni:t.acióll de
Receptor de AMPA Sll S descargas. Sin embargo, es poco probable que es.1S si napsis
el~ctricas sean un sitio importante de acción farmacológica.) Los
Fjlantoto~ i na Bloquea conductos Avispa eventos involucrados en la transmisión sináptica pueden resu-
mirse de la siguiente manera.
Un potencial de acción en la fibra presináptica se propaga ha-
Los neurotransm isores ejercen sus efectos en las neuronas cia la terminal sináptica y activa conductos de calcio sensibles al
por unión a dos clases diferentes de receptor. La primera se voltaje en su membrana (fig. 6-3). Los conductos de C3lcio enC3r-
conoce como conductos controlados por ligando o recep- garlos de la em isión del transmisor son en general resistentes a
tores iOllotrópicos. El receptor está constituido por subuni- los agentes antagonistas de Jos conductos del calcio revisados en
da des y la unión del ligando abre di reCIamente el conducto, el capitulo 12 (verapamil, etc. ), pero son sensibles al bloqueo por
que es una parte integral del complejo del receptor (fig. 22-6). ciertos iones metálicos y toxinas marinas (cuadros 21-1 y 12-4).
Estos conductos son insensibles o sólo sensibles en forma dé- El calcio fluye hacia la terminal y el aumento de concentración
bil al potencial de membrana. Su activación por 10 general del ion en su interior promueve la fusión de las veskulas sinápti-
prod uce una abertura breve (unos cuan tos milisegundos a cas con la membrana presináptica. El transmisor contenido en las
decenas de milisegundos) del condu cto. Los conductos con- vesículas se libera hacia la hendidura sináptica y se difunde hacia
trolados por ligando se encargan de la transmisión sináptica los receptores en la membrana postsináptica. La unión del trans-
rápida común de las vías jerárquicas en el SNC (véase el texto misor a su receptor causa un breve cambio en la conductancia de
a continuación). la membrana (permeabilidad a los iones) de la célula postsináp-
360 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

A B
Controlad o por vo ltaje Conducto iÓnico contro lado
por ligando (ionotrópico)

•
~
++ ' IH'i
,
; , ~,.,. ;: ' ~.. ::; ,,, .~,.;.

e
Conducto iónico delimitado por la membrana

~
Proteína G

D
Conduelo iónlco metabolróplCO COIl segundo mensajero difusible

-
"Proteína G
'1
............
........ .... ....
I .... \
Mensajero dilusible

FIGURA 21 -2 Tipos d~ conductos jónicos y receptores de neurOtransmisores en el SNC. A muestra un conducto cont ro lado por vo ltaje donc:le
un ~nsor componente de voltaje de la protelna controla la abf!ortura y cierre (flecha imerrumpida) del cond ucto, 8 mUe5tra un conducto controlado
por Iig~rH..I o dund e 1" uni6n del neurotran smi sor al receptor del conducto ionotr6pico regula la abertura y el cierre (flecha discominua) del conducto..
e muestra Uf! re~c ptor acoplado ~ 111 protelnil G (metabotr6pico), que cuando se une activa una proteina G que después interactúa directamente paI3I
regular un co nducto ¡ónim. O mUl!!stra un re<:eptor acoplado a una proteína G. que cua ndo se une la activa y después ésta activa a una enzima. La
~nzl ma activada genera un segundo mensajero d ifusible, por ejemplo cAMP, que interactúa para regular un conducto iÓnico.

tica. El retraso temporal de~de el arr ibo del potencial de acció n

presinaptko hasta el inicio de lu respuesta pos l.~ináptica es d~' casi
05 nH y en gran parte se consume por el proc eso de emisión, en
partk1llar el tiempo Ilccesario para que se abran los conduclos de
c.1lcio.
01 El microelectrodo
ingresa a la cé lula

El primer <lllrilisb ~íste mátko de los potencj¡lles si nápticos en mV

el SNC se Ilizo a p rii1ci pi(]~ del decenio de 1950 por Eceles er al., E E
I.juienes re.11i7..1ron registros intracelulares desde neu ronas moto- ¡ ¡ Umbral
ra~ raquideas. Cuando u n nJicrod eclrodo ingresa a la célula hay -60 >- -
un cambio súbüo del potenci:ll registrado, que sude ser de casi -70
mV (l1g. 21 · 3). ~s l e es el potencial de membrana en reposo de EPSP ............ L fQ.I~:.n.9~~e.D .!IP,2so
- 70
la neuro na. Dos tipos de v1as, excitadoras e inhíbitorias, inciden
en la neurona m otora. TIempo - ,
Cuandu se estimula un a via excitadora se registra una despo·
larización pequeflU, potencial excitador poslsimlptico (EPSP,
FIGURA 21 -3 Potenciales excitadores postslnápticos (EPSP) y
,'xáflllvry pastsynapJic poremia/), que se debe ¡¡ la acción del
de espigas. la fig ura mUe5tra el ingreso de un microe lectr::P-
g~ne ración
transmisor excitador sobr\;! un receptor ionotrópico que ca usa do a una célu la post sináptica y el registro subsiguiente del poten cial CI!
aumento de la perml'abilidad il los cationes. El cambio en la in· membranas en reposo de -70 mV.la esti mulaci6n de una ... ra excitac;o.
tensidad del estímulo hacia la vía y. por tanto, el número de fi- ra (E) genera la despolarización transitoria. El aumento de la fuerza de.
bras presinápticas activadas, produce modificación gradual en el est imulo (segundo El aumenta el grado de despolarizaci6n de maneBo
tumaíio de la d t!spolarilacióll. Cuando S~ activa un número suA · que se origine el umbral para la generaci6n de una espig a.

~te de fibras excitadoras, el polencial excitador postsináplico
lariza la célula postsimipl ica hasta el umbral excitador y se
fa un potencial de acción de tipo todo o nada.
Cuando se estimula una vía inhibiloria, la membrana postsi-
·ca se hiperpolariza debido a la abertu ra selectiva de conductos
CI- que prod4cen un pOlencial postsináptico inhibitorio
P, inh ibi/ory postsynap/ic pote/l/ial) (fig. 21-4). Sin em-
Jugo, como el potencial de equilibrio de CI- es apenas un poco
IUS negativo que el potencial de reposo (- -65 mV), la hiper-
polarización es pequeña y contribuye sólo algo a la acción inh i-
oria. La abertu ra del conduelo de CI- du rante el potencial
tsi náptico inhibitorio hace que la membrana presente "esca-
~ .., de manera que es más dificil alcanzar camb ios del potencial
.:Ir membrana. Este efecto de desviación disminuye el cambio
en el potencial de membrana durante el potencial postsináptico
cuitador. Como res ultado un potencial postsináptico excitrldor
~ provocó un potencial de acciÓn bajo condiciones de n:pnso
. , lo puede hacer durante el potencial de inhibición postsináp-
iJCa (fig. 21-4). Un segundo tipo de inhabilitación es la inhibi-
ción p resináptica, descrita por primera vez para fibras senso-
rules que entran a la médula espinal, do nde las te rminadones
acitadoras hacen sinapsis llamadas axoaxónicas (descritas más
.ielante). Cuando se activan, las sinapsis axoaxónicas disminu -
w n la cantidad de transmisor emitido desde las te rminales de las
libras senso riales. Es interesante que los receptores inhibitorios
presinápricos estén presentes en ca~ i todas las terminales presi-
aapticas del cerebro, aunque las sinapsis axoaxónicas parecen
RS tringidas a la médula espinal. En el cerebro, el transmisor se
dis tribuye hacia las sinapsis vecinas pa ra activar a los receptores
presinápticos.
SITIOS DE ACCiÓN FARMACOLÓGICA
Todos los fármacos que actúan sobre el SNC, de manera vir-
rual, producen sus efectos por modificación de algún paso en l<l
tra nsmis ió n qu ímica sináptica. La figu ra 21-5 incluye algunos de
los pasos que se pueden modificar. Esas acciones dependientes
de transmisores se pueden dividir en categorías presináptica y
postsiná ptica.
mV E E
1 1 Umbral
-70
--- ---
IPS P
Tiempo_
FIGURA 21 -4 Interacción de las sinapsis excitadora e inhibitoria. A
la Izq uierda se aplica un estímulo supraumbral a una vía excítadora (El
'1 se provoca un potencial de acción. A la derecha, se aplica ese mismo
estimulo poco después de activar una via inhibitoria (1), lo que da como
resultado un potencial inhibitorio postsln~ptico (l PSP) que impide que
el potencial de excitación alcance el umbral.
CA PíTULO 21 Introducción a la farmawlogía en el SNC 36 1
Los fá rmacos que actúan sobre la síntesis., almacenamiento,
metabolismo y em isión de neurotransmisores se encuentran en
la categoría de presinápticos. La transmisión sin:í.ptica puede de-
primirse por bloqueo de la síntesis o el ;¡Imacenaje de transmiso-
res. Por ejemplo, la reserpina causa agotamiento del tran"misor
de las sinapsis monoamínicas por interferencia con su almacena-
miento intracelular. El bloqueo del catabolismo del transmisor
dentro de la terminal nerviosa puede aumentar su concentración
)' se ha comunicado que incrementa la cantidad de transmisor
liberado en cada impulso. Los fármacos también pueden altcl1lr
la emisión del transmisor. El l'Stimulante anfetamina indue{' la
liberación de catecolaminas desde sinapsis adrenérgicas (caps. 6
)' 32), La capsaicina prodllce libcr.1ción del péptido, su~landa P.
desde neuronas sensoriales y la toxina tetánica bloq u.eu lu cmi
si6n de transmisores. Después de que se ha liberado un tnmsmi-
sor hacia la hendidura sin:í.ptica .~ u acción termina por capl¡,dón
o degradación. Para la muyor parte de los neurotransm1 sores h~y
mecanismos de captrlción ~n la terminal sináplica y lambiéll en
las células de neuroglia d rcunclantes. La coúlin3, por ~jempln,
impide la captadón de catecolaminas en las sinapsi.'! adrel lérg,icas
y así potencia la acción de esas amina.~. Sin embargo, la aceti\co-
lino. se inactiva por degnldació n enúmátka, no por recaptadcin.
Las anticolinesterasas impiden la degradación de la ~cetilc\J l illU
y, por tanto, prolongan su ac<.:it'H!. No se ha encontrado un meca-
nismo de captación para ninguno de los numerosos péptidos dd
SNC y aún time que dCll1o str"r~e ~i la degrrldJción en?'im~\tic<t
específica termina con I¡¡ ,u:dón ..1e los tra mmisorc~ peptidicos.
En la región poslsináptica el receptor del transmi:;o!" prQvee
el sitio primario de acción farmacológica. Los hirmacos pueden
actuar como agonistas de neurotransmisores, como los opio¡d~s,
si mula n la acción de la encefali na, o pueden bloquear la nll1-
ción del receptor. El antagon ismo dd receptor es un mecanismo
comun de acción de los fármacos ~n el SNC. Un ejemplo es el
bloqueo del receptor del transmisor inhibitorio, glicina, pClT la
estricnina, que reC:Jka la acción convulsiva de la stlst<1ncla e ilus-
tm cómo el bloqueo de un proceso inhibitorio causa excitación.
Los fármacos también pueden actuar en [arma dir ect ~ sohre 1::1
conducto iónico de lo~ n.'c~'plore's ionotrópicos. Por ejemplo, lo~
barbitúricos pueden ingresar y hl()quear al conducto de mue.hos
recep tores ionoln'ipico.~ excitadores. En el caso de los recepto-
res metabotrópicos, los fármacos pueden actuar en cualquiera
de los sigu ientes a la unió n del fármaco con su receptor. Tal \'('z
el mejor ejemplo es provisto por las metilxa ntinas, que pueden
modificar las respuestas de lo.~ neurot ransmisores Illt'diad¡¡s por
el segundo mensajero, cAMPo A concentraciones altas la~ IIlC -
lilxantinas elevan la concentración de cAMP por bloqueo de su
metabol ismo, y así, prolongan su acció n.
El concepto usual de la sinapsis es que act úa como una vál-
vula, con transmisión unidireccional de la información. Sin
emb:"lrgo, hoy se sabe que la sinapsis puede generar señales que
re troalimentan hacia la te rminal presináptica para modificar la
emisió n de tra nsmisores. Los endocanabino ides son el ejem-
plo mejor demostrado de tales señales retrógradas. La actividad
postsiná ptica lleva a la sinlesis y liberación de endoca nabinoi-
des, que después se unen a receptores en la terminal presinápti-
ca. Aunque se ha propuesto du rante mucho tiem po al gas, óxido
nítrico (NO), como mensajero relrógrado, aún no se compre nde
bien su participación fisiológica en el SNC.
La selectividad de la acciÓn de fármacos en el SNC se b~sa casi
por completo en el hecho de que se usan diferentes transmiso-
res por diversos grupos de neuronas. Es más, esos tra nsmisores
362 SECC iÓ N V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

Célula de la glía
Síntesis Metabolismo

®~AI~,",j)
0

,
Captación
o
Degraoación
• ®
Receptor

lConduc,a~cia ióOlca@
FIGURA 2 1-5 Sitios de acción fa rmacológi ca. Esquema de los pa¡,os por los que los fármacos pueden alterar la transmisión sináptica. <D poten-
cial de acc ión en una fibra presináptica; a> síntesis del transmisor; ~ almacenaje; ® metabolismo; ~ emisión; tl recaptaclón en la terminal nerviosa
captación ¡¡llnterior de un.1 célula de la gUa; ~ degradación; {f; receptor para el tra nsmisor; ~ aumento o disminución de la conductancla jónica il
(idos por el rco::eptol; :!I' señal retrógradll.

ti menudo se segreg.1n en sistemas neuro nales que participan en Emisión

fun ciones ampliamente d iversas Jd SNC. Sin tal segregación se-
ria ímposible IlluJificar en forma selectiva la func ión del SNc' in-
duw ~i hubiera un fármaco que funcionara sobre un solo sistema
de ncurolransmislón. El que tal segregación ocurra ha provisto a
los ncurodentificos de U II aburdaje farmacológico poderoso para
analiz.ar la función del $NC y tril lar trastornos patológicos.
IDENTlFICACION
DE LOS NEUROTRANSMISORES
CENTRALES
Puesto qu<'! la selectividad fanlla co!ógica se basa en el hecho de
que dif<'!rentes VÜ1S utilizan transmisores diversos, un propósito
primario de los "lleurofarmacóJogos" es identific<u 10$ lnl.llsmi-
SOTes en las v i\!5 del SNC. El establecimiento de que una sustan-
cia quimico es un transmisor ha ¡¡ido bastante más dificil en las
s iIlapsi~ centrales que en las periféricas. Se han establecido los
siguienus criterios para la identificación de los transmisores.
Localización
Los abordajes que Se han utilizado para comprobar que un
lransmisur que se sospecha se encuen tra en la terminal prO'si-
náptica de la vía en estudio incluyen análisis bioquímicos de las
concentraciones regionales de los transmisores que se suponen
y técnicas inmunocitoquímicas para enzimas y péptidos.
Para determina r si la sustancia se libera de una región partia
lar, a veces puede hacerse la colección local (in vivo) dellíq·
extracelular. Además. se pueden estimular rebanadas de ti -
cerebral il! vitro en fo rma eléctrica o química y cua ntificar
su~tanda s liberadas. Para determinar si la emisión es impon.
te para la transmisión sináptica es primordial establecer que
es dependien te del calcio.
Simulación sináptica
Finalmente, la aplicación de la sustancia que se sospecha
producir una res puesta que simule la acción del transmiil.
emitido por cstimulación nerviosa. Es más, la aplicación de
antagonista selectivo debe bloquear la respuesta. La micro:
to foresis. que penn ite la administració n muy localizada de
fár maco, ha sido una técn ica valiosa para determinar la ac·
de los transmisores. Por la complejidad del SNC, el antago,
mo farmacológico especifico de una res'puesta sináptica prl
una técnica en particular poderosa para la identifi cación de
tra nsmisores.
ORGANIZAClON CELULAR DEL CEREBRO
Casi todos los sistemas ne uronales en el SNC se pueden
vid ir en dos amplias categorías: jerárquicos e inespecificos
difusos.

Sistemas jerárquicos
Incluyen todas las vías directamente involucradas en la per-
o:epción sensorial y el control motor. Las vías están en general
claramente delineadas, constituidas por grandes fibras mielini-
zadas, que a menuqo conducen potenciales de acción a una velo-
o dad de más de 50 mis. La información por lo general es fásica
~ ocurre en descargas de potenciales de acción. En los sistemas
sensoriales la información se procesa en forma secuencial por
integraciones sucesivas en cada núcleo de relevo de su vía hacia
b corteza. Una lesión de cualquier vínculo incapacita al sistema.
Dentro de cada núcleo y en la corteza hay dos tipos de células:
neuronas de relevo o proyección y neuronas de circuito local
6g. 21 -6A). Las neuronas de proyección que forman las vías
de interconexión transmiten señales en distancias largas. Los
cuerpos celulares son relativamente grandes y sus axones emi-
ten colaterales que se ramifican en forma amplia en la vecindad
de la neurona. Esas neuronas son excitadoras y sus influencias
.sinápticas que involucran a receptores ionolrópicos son de muy
corta duración.
A
Estimulación ante rógrada
e interacción recurrente
B
Interacción a)(oaxónica
Estimulación anterógrada
Neuronas de
circuito local
Neuronas
de relevo
"""¡
)~(
Neuronas
de relevo
(
FIGURA 21 -6 Vías en el sistema nervioso central. En A se
muestran las partes de tres neuronas de relevo (azul) y dos tipos
de vías inhibitorias, recurrente y de alimentación anterógrada. Las
neuronas inhibitorias se muestran en gris. En Bse muestra la vía
cargada de la inhibició n presináptica donde el a)(ón de una neurona
inhibitoria (gris) hace sinapsis con la termina l a)(ónica de una fi bra
excitadora (azu l).
CAPfTUlO 21 Introducción a la farmacología en el $:-..tC 363
El transmisor excitador liberado de esla célwa es, en la mayor
parte de los casos, glulamato. Las neurona~ de circuitos locales
por lo general son más pequerias que las de proyección)' sus
axones se ramifican en la vecindad inmediata del cuerpo celular.
La mayor parte de esas neuronas es inhibiloria y emite GABA
o glicina. Hacen sinapsis principalmente sobre el cuerpo celular
de las neuronas de proyección, pero t.lmbién pueden hacerlo en
dendritas de ncuronas de proy\xción y enlre dla~ mismas. Do~
tipos comunes de vías para estas neuronas (fig. 21 -6A) inLlu-
yell las de retroalimentación recurrente y las ,k alimentación
anterógrada. Una clase especial de neuronas de circuito local en
la médula espinal hace sinapsis axoaxóniCHs en hI> tenIlin(\l e~
de axones sensoriales (fig. 21 -6B). En algLlllas vías sensoriales.
como las de la retina y el bulbo olf.1torio, las neuronas de dl'-
(uito local eu rcalid<ld pucdm care\:~T de 1I11 ,i.'í.Úll Yemilir 111.:1.1-
rotransmisores desde sinapsis dendríticas en forma gradual , en
ausencia de potenciale~ de acción .
Aunque hay un" gran variedad de conexiom:s sinú.pticíl~ en
estos sislemas jerárquicos, el hecho de que esa~ neuronas usen
un nlunero limitado de transmisores indica que cualqllier mu-
nipulación farmaco lógica mayor dd sistema tendrá un cfecto
profundo en la excitabilidad global del SNC. Por ejemplu, el blu-
queo selectivo de receplores GABA A por un fármaco, corno una
picrotoxina, produa convulsiones genemlizadas. Así, aunque el
mecanismo de acción de la picroloxiua es cspedúco de bloqueo
de los efectos de GABA, el efecto funcional global pMece ser b<ls-
tante inespedfico. dado que la inhibición simÍ-ptica mediada por
GABA es muy utilizada en el cerebro.
Sistemas neuronales inespecíficos o difusos
Los sistemas neuronales que contienen una de dos monoaminas,
noradrenalina, dopamina o S-hidroxitriptamina (scrotonina),
proveen ejemplos de e&.1 categoría . Algl1nas vías que emanan
de la formación reticular y posiblemente algunas que contienen
péptidos tamhién entran en eSa categoria. Tales ~istem<ls ditle-
ren en formas fundamenlales de los jerár4uico~ y lo~ si~tema~
noradrenérgicos sirven para ilustrar las diferencias.
Los \:uerpos de células noradrenúgicas se eIKuenlran prin-
cipalmente en un grupo compacto de células llamado loclls ce-
rúleo (núcleo azul), locali7.ado en la materia gris centrul pontina
caudal. En la rala, el número de neuronas en ese grupo (dular es
pequeño, de casi 1 SOO, a cada lado del cerebro.
Debido a que esos axones son finos y no midinüados. tie-
nen una conducción de casi 0.5 mIs, muy lenta. Los axones se
ramifican en forma repetida y son extraordinariamente diver-
gentes. Las ramas de la misma neurona pueden ¡nervar varias
partes diferentes desde el punto de vista funciona l del SNC. En
la neocorteza esas fibras tienen una organización tangencial y,
por tanto, pueden influir sobre grandes superficies de la corte-
za en forma monosináptica. El patrón de inervación por fibras
noradrenérgicas en la corteza y los núcleos de los sistemas je-
rárquicos es difuso y esas fibras forman un porcentaje muy pe-
queño del número total en la zona. Además, los axones tienen
crecimientos periódicos llamados varicosidades que contienen
grandes cifras de vesículas. En algunos casos esas varicosidades
no forman contactos sinápticos, lo que sugiere que se puede
emitir noradrenalina en una forma más bien difusa, como ocu-
rre con la inervación adrenérgica autonómica del músculo liso.
Esto indica que los sitios efectores celulares de esos sistemas es-
------ --
----- --
364 SECCIÓN V fármacos q ue actúan en el sistema nervioso cenlral

tán determinados en gran pa rte por la localización de los recep-
tores, más que por la de los sitios de liberación. Finalmente, casi
todos los neurotransmisores utili zados po r sistemas neurona-
les difusos, incluida la 110radrenalina, actúan tal vez de mane-
ra exclusiva en receptores metabotrópicos y, por tanto, inician
efectos sinápticos du raderos. Con base en estas observaciones,
es claro que los sistemas monoamínicos no pueden conduci r
tipos específicos de informació n topográfica; más bien se de-
ben abarcar grandes áreas del SNC de manera simultánea yen
una fo rma bastante unifo rme. No es de sorprender entonces
que estos sistemas se hayan señalado en funcion es globales tales
como el sueií.o y el despertar, la atención, el apetito y los estal
emocionales.
NEUROTRANSMISORES CENTRALES
Se ha aislado un gran número de moléculas del encéfalo; en
~uad ro 2 1-2 se enumeran estudios reali1..ados con diversos ~
todos que sugieren que tales sustancias son neurotransmisons.
A continuación se presenta un breve resumen de la ev¡de:
disponible para estos compuestos.

CUADRO 21-2 Resumen de la farma cologia de 105 neurotransmisores en . Isist, me ne rvioso ce ntral
Subrlpos de receptores Antagonistas
Tra n sml50f Anato ml. y flgonÍJUl5 pnf.rido5 del r.<eptor Mecanismos

Acetiltolina Cuerpos celulares en todos los Musca/lnlcos (MI): Pire-nct-plna, atropina Excitadores:! conductanc la de K" :
niveles; coneJllones largas y musca/loa iIP,. DAG
cortas

Muscarinicos (M¡): Atropina, Inhibito rios: i conductancla de K- ·

muscarlna, bet aneco l metoctramln a '¡cAMP

Sinapsi$ de c\!lulas de Rel'lShaw- Nlcotlnlcos: nicotina Dihid ro-¡3-erltroldlna, Excitadores: i conductancla de

motoneuronas bung aroto)(l na (l cat iones

Oopamina Cuerpos celulares en todos D, Fenotiaclnas Inhibitorios (¿?): t cAMP

los nllleles; conexiones cOltas,
intermedias y largas

Di bromocrip¡ina Feno¡iacinas, Inhibitor ios (presinc'lpticos): J.

butirofenonas Ca H ; Inhibitorios (postsinc'lpticosJ .
conductancia de K+, J, cAMP

GARA Interneu ronas raquídeas y GABA_: musclmol Bicuculina, Inhibitorios: i conductancla de Ct

~uprarraqu(dus invo lucradas picrotoxln a
en la Inhibición pres ináptica y
postsln,jptlca

GABAe: ba clofeno 2.oH ~clofeno In hibitorios (presiniipt lcos): J.

conductancia de Ca l - : Inhlbltorlos
(poruinápticos): t conductancla dt

Glu¡amalO Neuronas de relevo en todos IlIS N-metll-o-aspartato 2-amin o-5-fosfovalerato,

"
Excitadores: i conductancla de
niveles y algunas interneuronas (NMOA): NMOA dizocilpina cationes, en particular Cal~

AMPAAMPA CNQX Excitado res: i conductancla de

cationes

( ai Mto, ácido calnico,

ácido d omoko

Metabotr6plcos: ACPD, MePG Inhibitorios (p resináptlcos): J,

quisqualate conduetancia de ea l ', J, cAMP;
excit<ldores: J, conductancla de K-
t IP)'OAG

Glicina Intemeuronas raquldeas y Taurin a, alanina ~ Estr ic nina Inhibitorios: t conductancla de a-

algunas in terneuronas de tallo
ce rebral

S-hld roxltriptam lna Cuerpos celul ares en el 5-HTu : L5D Metergolina, Inhibitorios: i conductanda de K-
(serotonlna ) mesencéfalo y la p rotuberancia espipe rona .!.cAMP
anular se proyectan a IOdos los
niveles

(eo
 CA PITULO 21 Introducción ala farmacología en el S:-;¡C 365

CUADRO 21 -2 Resumen de la farmacología de neurotransmisores en el sistema nervioso central. (Continuación)

Subtipos de rece ptores Antagonistas

Tranlmlsor Anatomía y agonistas preferidos del receptor

Ketanseri n Excltadores:.t condu ctancia de K' ,

i IP" DAG

5-HT,: 2-metil -5-HT Ondansetr6n Excit adores: i condudancia de

cat iones

ExCi tadores:.t conductancia de K-

Noradrenallna Los cuerpos celulares en la « ,: fen llefrina Prazosina Excltadores:.t condudancia de K+,
protuberancia anular y el ta llo i IP" DAG
cerebral se proyectan a todos
105 niveles

~: clonidina Yohimbin a Inhibitorios (presinápt ic05):

.t conductancia de Ca H : inhibitorios:
i conductanci a de K+ ,.t cAMP

~,: isoprolere'!nol, Atenolol, practolol Excit adores: ¡ conductancia de K' ,

dobutamina tcAMP

(3,: albu terol Butoxamina Inhlbltorlos: pueden involucrar T

en la bomba el Ktrogénic~ de sodio,
T cAMP

Histamina Célu las en el h ipotá lamo H, : 2(m-fl uorofen il) - Mcpiramin~ Excitado/es: J. co nduct 311cla de K ,
ve ntral anterior hlst aml na t IP DAG
"
H,' dimapril Rilnit idina Excitadores:! conductan( ia de K· ,
i cAMP

HJ: R-o.-metil-hlstamina Hoperamida Autoneceptores inhibito riO!>

P'ptldos oploldes Cuerpos celul ares en todos Mu: bendorfina Naloxona Inhibitol ios Ip rcsináptiCO'lil!
los niveles; conexiones largas conductancla de Ca H , ! cAMP
'1 corta s

Delta: encefallna Naloxona In hlblt orlos (po~t~i ná pti co~): t

cond u ctil nci~ de K~ , 1 ,AMI'

Kap pa: d inorflna Naloxon a

Taq ukininas Neuronas sensoriales NK1: sust ancia P, éster Aprt'Pitanl Ex cit3dOles:.J, conductancla de K
primarias. cuerpos celulares en metílico, aprepitant i IP)'DAG
todos los niveles; conexiones
largas y cortas

NK2

NKl

Endocanablnold es De amp li a d istribu ció n CB1 : anandam ida, Rlmonabant Inhlblt orlos (preslnáptlcos):
2-araquido nilglicerol .J, cond uctan cla de (a' - ,.t cAMP

NoI~: se han Identlfkado mucllos otros transmisores c!ffiu~ les (véa", textol.
ACPO, lTCVlJ-l-~mlno-<lcI~ntil- l.3- dic~rboxilalO; AMPA, OL-(l- amino-3-hidroxl-S-metIlSOl<nol-4-proplooalo; cAMPo monofosfal Oclclko de wnoslna; CQNX. 6-clano-l·nltrOqul-
noulln;l-2.). dloroa; OAG. dlac llglicffO!; IP3. trffosl"alo ele Inosilo/; LSD. dietilamida del Addo Ilsérgico; MCPG; ll-metil-4-urboxlf!ffiilglldna.

Aminoácidos
lAs aminoácidos de interés primario para el farmacólogo en -
tran en dos categorías: el ácido glutamato, y los neutros, glicina y
GA BA. Todos estos compuestos se encuentran en concentracio-
nes elevadas en el SNC y son modificadores de la excitabilidad
neuronal, potentes en extremo.
A. Glutamato
La transmisión sináptica excitadora es mediada por el glul ama -
10, presente en concentraciones muy altas en las vesículas sináp-
ricas de excitación (- 100 mM) . El glutamato se emite hacia la
hendidura presináptica por exocitosis dependiente de CaH (fig.
21 -7). El glutamato liberado actúa sobre los receptores poslsi-
nápticos de glutamato y se elimina por transportadores de glu-
366 SECCIÓN V Fármacos quc actúan cn el sistcma nervioso central

A
Glutamlna
l G/I/taminasa

~
Glutamato Na+,Ca"

Glutamlna ~

.-_. . .'. ~

l Sintotas8
de glvtamina
Glulttmato , ) ~ • '
•
..
• . • .. ..
•
.'••
•
~.
• ~

AMPAA
B

FIGURA 21-7 E~ uema de una slnapslsde glutamato. La glutamlna se Importa a la neurona glutamatérgica (A) y se convierte en glutamato
acción de la gluraminasa. Elglutamato se concentra entonces en las veslculas por el tramportador de g!utamato vesicular. Al liberarse hacia la
sls el glutamato puede interactuar con los conductos de receptores ionotr6picos AMPA y NMDA (AMPAR, NMDAR) en la densidad postsinápticiI
y con receptores metabotrópicos (MGluRJ en la célula postslntlptlca (B). La transmisión sintlptica termina por transporte activo del glutilmato haal
unil (élul~ de la glla vecina (e) por un transpo rtador de glutamato. Se sintetiza glutamina a partir de éste por acción de la sintetasa de glutamina
exporta al axón glutamatérgico. En [Ol se muestra un moot!lo del conducto del complejo receptor de NMDA constituido por una proteína tetralT8 '"
que se loma permeable iI Na ' y Ca' t cuando se une a una molécula de glutamato.

tamato presentes en las células de la glía circundantes. En estas
últimas el glutamato se convierte en glutamina por acción de la
sintetasa de glutamina emitida por las células de la g1la, capta-
da por la terminal nerviosa y convertida otra vez en glutamato
por acción de la enzima glutaminasa. La elevada concentración
de glutamato en las vesículas sinápticas se logra por acción del
transportador vesicular de glutamato (VGLUT, vesicular gil/-
rama/e /ransporter) .
Casi todas las neuronas que se han estudiado son excitadas
intensamente por el glutamato, por activación de receptores io-
notrópicos y metabotrópicos. quese han caracterizado ampliamen-
te por clonació n molecular. Los receptores ionotrópicos pueden
dividirse en tres subt ipos con base en la acción de agonistas selec-
tivos: ácido a -amino-3-h idroxi -5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA, a -amino-3-hydroxy-S-merllyliroxawle-4-propionic (Icid),
ácido cainico (kA, kainic acid) y ,1\l-metil-D-aspartalo (NMDA,
N-mcthyl-D-aspn rrate). Todos Jos receptores ionotrópicos están
formados por cuatro subunidades. Los receptores de AMPA,
presentes en todas las neurona$, son heterotetrámeros ensam-
blados de cuatro subunidades (GluAl -GluA4). Gran parte de los
receptores de AMP contiene la subun idad GluA2 y es permea-
ble a Na I y K'¡' , pero no a Ca2+. Algunos receptores de AMPA,
por lo general presentes en neuronas inhibitorias, carecen de la
subunidad GluA2 y también son permeables a CaH .
Los receptores de cainato no se encuentran distribuidol
manera tan uniforme como los de AMP A Yse expresan en
centraciones altas en el h ipocampo, el cerebelo y la médula
pina!. Están constituidos por un número de combinaciona ..t:!
subunidades (GluK l -GluK5). Aunque GluK4 y GluK5 no ¡-
den formar conductos por sí mismos, su presencia en el recq' ..,
cambia su afinidad y cinética. A semejanza de los receptores. ~
A.i\fPA, los de cainato son permeables a Na+ y K+ Y en _
combinaciones de subunidadcs también pueden ser perme:a..,..t
a Ca1+.
Los receptores de NM DA son tan ubicuos como los de A.\tr ..j
presentes esencialmente en todas las neuronas del $NC.
los receptores de NMDA requieren la presencia de la subunio.-:J
de GluKl. El conducto también contiene una o dos subu ni~ .
NRl (GluN2A-D). A diferencia de los receptores de AN
cainato, todos los receptores de NMDA son muy perrneabb. ,
Cal - así como a Na '" y K'¡' . La función del receptor NMO,
controlada por varias vías entramadas. Además de la u:
glutamato, el conducto también requiere la unió n a glicink
un sitio separado. No se ha definido la participación fisi
de la unión a glicina porque el sitio de la glicina parece sal
ante concentraciones ambientales normales de la misma.
diferencia clave entre los receptores de AMPA y cainalO pcIl'
lado y los receptores de NMDA por el otro, es que la acti'
 - - - - . . = =- - - - - - - - - - - -
.;5d receptor de AMP A Y cainato produce abertura del conducto
ante el potencial de membrana en reposo, en tanto la activación
dd receptor NMDA no. Esto se debe al bloqueo dependiente del
woI.taje del poro de NMDA por el Mg l • extrace1ular. Cuando la
.eurona está fuertemente despolarizada, corno ocurre con la ae-
Q\";lción intensa de la sinapsis o por la activación de las sinar-
m \"feínas, el Mg H se expulsa y el conducto se abre. Así, hay
dos requerimientos para la abertura del conducto del receptor
de NMDA: el glutamato debe unirse al receptor y la membra-
Da debe despolarizarse. El aumento en el Cal+ intracelular que
.acompaña a la abertura del conducto produce un reforzamiento
duradero en la fortaleza sináptica que se conoce como poten-
ciación a largo plazo (LTP, long-term potelltiatioll). El cambio
puede durar muchas horas o incluso días y en general se acepta
romo mecanismo celular importante que subyace al aprendizaje
v la memoria.
Los receptores metabotrópicos de glutamato son receptores
xoplados a proteína G que actúan de manera indirecta sobre
ronductos iónícos a través de esas proteínas. Los receptores me-
tabot rópicos (mGluRI y mGluR8) se diyiden en tres grupos (1,
D YIII). Se ha perfeccionado una yariedad de agonistas y antago-
nistas que interactúan en forma selectiva con diferentes grupos.
Los receptores del grupo I por lo general se localizan después de
b sinapsís y se cree que causan excitación por activación no se-
lectiva de un conducto catiÓnico. Estos receptores también actí-
\dn a la fosfolipasa e, que lleva a la emisión del Cal ¡ intracelular
mediada por IP J" En cambio, los receptores de los grupos II y III
por lo general se localizan en las terminaciones nerviosas presi-
nápticas y no como autorreceptores inhibitorios. La activación
de esos receptores causa inhibición de los conductos de CaH
que ocasiona inhibición de la liberación de transmisores. Estos
receptores se activan sólo cuando la concentración de glutamato
aumenta a cifras altas durante la cstimulación repetitiva en la
sinapsis. La activación de tales receptores origina inhibición de
la adenilato ciclasa y disminuye la generación de cAMPo
La membrana postsináptica en sinapsis excitadoras está en -
grosada y se conoce como densidad postsináptica (PSD, postsy-
naptic dcnsity); (fig. 21 -7). fsta es una estructura altamente
compleja que contiene receptores de glutamato, proteínas seña -
lizadoras, proteínas estructurales y proteínas del citoesqueleto.
Una sinapsis excitadora usual contiene receptores de AMPA,
que por lo común se localizan en la periferia, y receptores de
~M DA que se concentran en el centro. Los receptores de cai-
nato están presentes en un subgrupo de sinapsis excitador, pero
se desconoce su localización exacta. Los receptores metabotró-
picos de glutamato (grupo 1) que se localizan apenas afuera de
la densidad poslsináptica, también están presentes en algunas
sinopsis excitadoras.
B. GABA Yglicina
El GABA Y la glicina son neurotransmisores inhibitorios que
por lo general se emiten desde interneuronas locales. Las inter-
neuronas que emiten glicina se restrin gen a la méd ula espinal
}' tallo cerebral, en tanto las que emiten GABA están presentes
en todo el SNC, incluida la médula espinal. Es interesante que
algunas interneuronas en la médula espinal emiten GAHA y gli-
cina. Los receptores de esta última son estructuras pentaméricas
permeables a CI~ de manera selectiva. La estricnina, que es un
convulsivo potente en la médula espinal y se utiliza en algunos
venenos para ratas, bloquea de manera selectiva a los receptores
de glicina.
---
CAPíTULO 21 Introducción a la farmacología en el SNC 367
Los receptores de GABA se dividen en dos tipos principales:
GABA", yGABA s . Los potenciales postsinápticos inhibitorios en
muchas zonas del cerebro tienen un componente rápido y uno
lento. El componente rápido es mediado por receptores GA1M A
Y dlento por receptores G ABAs- La diferencia en la cinética
proviene de las diverge ncias en el acoplamiento de los recepto-
res a los conductos iÓnicos. Los receptores de GABA A son iono -
trópicos y, a semejanza de los de glicina, se trata de estructuras
pentaméricas con permeabilidad selectiva a Cl~, receptores que
se inhiben en forma selectiva por la picrotoxina y la bicuculína;
ambas pneden producir convulsiones generalizadas. Se han clo -
nado muchas más subunidades de receptores de GABAA ; eslo
contribuye a la gran diversidad en la farmacología de tales re-
ceptores, que [os hace objetivos de fármacos clínicamente útiles
(cap. 22). Los receptores GABA s son metabotrópicos, activados
selectivamente por el fármaco antiespasmódico, baclofeno. És -
tos se acoplan con las proteínas G, que de acuerdo con su localiza-
ción celular, inhiben Jos conductos de CaH o activan los del K+.
El componente GABAn del potencial postsináptico inhibitorio
se debe a un aumento selectivo de la conductancia de K ¡ . Ese
potencial inhibitorio postsináptico es de duración prolongada y
lento, porque el acoplamiento de la activación del receptor con
la abertura del conducto K+ es indirecto y tardío. Los recepto -
res de GAIlA B se localizan en la región perisináptica y, po r tanto,
necesitan la liber;lcíón de GABA n desde la hendidura sináptica.
Los receptores GA BAI) también se encuentran en las terminales
aXóllicas de muchas sinapsis excitadoras e inhibitor\as. En este
caso el GABA se dispersa sobre los receptores GA nA K prcsináp -
ticos e inhibe la liberación de transmisores por inhibit;;iún de los
conductos de CaH , Además de su acoplamiento a los conuuctos
iúnicos, los receptores de GABAB también inhiben u la adenilalo
ciclasa y disminuyen la prodllcción de cAMPo
Acetilcollna
La acetilcolina fu e el primer compuesto identifica do fa rmJco-
lógicamente como transmisor en el S)jc. Eccles mostró a prin -
cipios del decenio de 1950 qu e se bloljueaha la c.\ci tación de las
células de Rcnsha ....' por colaterales axónicas motoras w lu mé-
dula espinal por efecto de antagonistas nicotínicos. Es más, las
células de Renshaw eran en extremo sensibles a tales agonistas.
Esos experimentos fueron notables por dos motivos. Primero, ~u
éxito temprano de identificación de una ~inapsi5 central fut
seguido por el desaliento debido a que sigu.ió simdo la única
sinapsis central de la que se conocía un tran smisor hasta fin a-
les del decenio de 1960, cuando se obtuvieron datos compambles
de GAHA y gliCina. En segunJú lug,\¡", la sinapsis cob teral del
a.xón motor es aún uno de los ejemplos mejor docum enTados
de una sinapsis nicotínica colinérgica en d SNC de los mamífe-
ros, a pesar de la distrihuciilIl bastante ampliu de lu~ receplores
nicotínicos, según se ha dt f¡nido por estudios de hibridación
in si/u. Casi IOdas las respuestlls del SN C a la (lcdilcoli na MJll
mediadas por una gran familia de receptores rnuscarínicos f1CO -
pIados a la proteína G. EnlIluy pocos silios la aceti1coJina caU$a
inhibición lenta de la membrana por la activación del subti po
M2 de receptores, qut abre los conductos de potasio. Una acción
muscarínica baSTa nte más amplia en respuest.a a la acelilcolina eb
la de excitación lenta, que en algunos casos es mediada por rc-
ceptores M¡ . Tales efectos muscarín icos son mucho más lentos
que los efectos n icotínicos en las células de Renshaw o los de los
aminoácidos. Es más, esta excitación muscarínica M¡ es inusual
368 SECCIÓK V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
porque la acetilcolina la produce disminuyendo la permeabili-
dad de la membrana al potasio, por ejemplo, proceso opuesto a
la acción de transmisión convencional.
Varias vías contienen aceti!colina, incluyendo las neu ronas
del neoestriado, el núcleo seplal medial y la formaci ón reticular.
Las vías colinérgicas parecen tener una participación importan te
en las funcio nes cognitivas, en especial la memoria. La demencia
presenil de tipo Alzheimer se vincula según informes con una
pérdida importante de neuronas colinérgicas. Sin embargo. se
ha cuestionado la especificidad de esa pérdida porque las con-
centraciones de otros transmisores putativos, p. ej., somatoslati-
na, también están disminuidas.
Monoaminas
Las monoaminw; incluyen las catecolaminas (dopamina y nor-
adrenalina) y la 5-h idroxitriptam ina. Aunque estos compues-
tos toStan presenles en cantidades muy pequeñas en el SNC, se
pueden localizar utilizando métodos histoquÍmicos en extremo
sensibles. Tales via.~ son ~itins de acción de muchos tarmacos;
por ejemplo, los estimulantes del SNC, cocaína y anfetamina,
parecen actuar principalmente en la~~inap~¡s catecolaminicas. L.1
cocaína bloquea la recaptación de dopamina y noradrenalina, en
tanto las anfetaminas causan emisión de esos transmisores de las
terminales presinápticas.
A. Dopamina
Las principales vias que con tiene dopamina son la proyección
que enlaza la sustancia negra COII el /lL"Ocstriado}' la que hace 10
propio con la región tegmentarirt ventral y las estructuras ¡¡mbi-
cas, en particular la corteza. La acción terapéutica del farmaco
antiparkinsoniano levodop" se vincula con la primera región
(cap. 28), en tanto la acción terapéutica dc los fármacos ami-
psicóticos ~e cree que se vincula con est<\ última (cap. 29). Las
neuronas que contienen dopamina en el hipotálamo ventral tu-
berobasal tienen participación importante en la regulación de
la fun ción hipotalamohipofisaria. Se han identificado cinco re-
ceptores de dopamina y entran en dos categorías: similares a DI
(DI Y Ds) y similares a D2 (D1• D J, D.). Todos los receptores de
dopamina son metabotrópicos. Este neurotransmisor en general
ejerce una acción inhibitoria lenta sobre las neuronas del SNC,
que se ha caracterizado mejor en las de la sustancia negra que
contienen dopamina, donde la activación del receptor D2 abre
los conductos de potasio a través de una proteína de acopia-
miento G¡.
B. Noradrenalina
La mayor parte de las neuronas noradrenérgicas se locaBza en
el locus cerúleo o la región tegmentaria lateral de la formación
reticular. Aunque la densidad de las fibras que inervan diversos
sitios difiere de manera considerable, la mayor parte de las re-
giones del SNC recibe impulsos noradrenérgicos difusos. Todos
los subtipos de receptores noradrenérgicos son metabotrópicos.
Cuando la noradr('lHüina se al-'lica a las neuronas puede hiper-
polarizarlas por aumento de la conductancia de potasio. Ese
efecto es mediado por receptores <X, y se caracteriza en forma
más amplia en neuronas del locus cenileo. En muchas regiones
del SNC la noradrenalina en realidad aumenta los impulsos ex-
citadores por mecanismos directos e indirectos. El mecanismo
ind irecto implica desinh ibición, esto es, se inhabilitan neuronas
inhibitorias de circuito local. El mecanismo directo implica el
bloqueo de la conductancia del potasio que hace más lenta la
descarga neuronal. De acuerdo con el tipo de neurona ese efecto
es mediado por receptores <X l o [l La facilitación de la transmi-
sión sinaptica excitadora está en concordancia con muchos de
los procesos conductuales que se cree involucran vías no radre-
nérgicas, como por ejemplo la atención y la excitación.
C. 5-hidroxitriptam ina
Casi todas las vías de la j -hidroxitriptamina (5-HT. serotonina)
se originan desde neuronas en el rafe o las regiones de la línea
media de la protuberancia anular y la porción superior del tallo
cerebral. La 5-HT está contenida en fibras no mielinizadas que
inervan de manera difusa casi todas las regiones del SNC, pero
la densidad de tal inervación varía. La 5-HT actúa en más de una
docena de subtipos de receptores. Excepto por el receptor 5-HT),
todos son metabotrópicos. El receptor 5-HT) ionotr6 pico ejerce
una acción excitadora rápida en un número muy limitado de si-
tios del SNC. En casi todas las regiones del SNC, la 5-HT tiene
una fuerte acción inhibitoria mediada por receptores 5-HTI ... y
está relacionada con la hiperpolarización de la membrana causada
por un aumento de la conductancia del potasio. Se ha encontrado
que los receptores de S-HIlA y GASAs activan el mismo grupo
de conductos de potasio. Algunos tipos celulares se excitan lenta-
mente por 5- HT debido a su bloqueo de los conductos del potasio
a través de receptores 5-HT2 o 5- HT4• Pueden ocurrir acciones
excitadoras o inhibitorias en la misma neurona. A menudo se ha
especulado que las vías de S-HT pueden estar involucradas en las
alucinaciones inducidas por elLSD (ácido lisérgico), puesto que
este compuesto puede antagonizar las acciones periférica~ de la
5-HT. Sin embargo, el L.'iD no parece ser un antagonista de 5-HT
en el SNC y aun puede observarse una conducta usual inducida
por LSD después de que se destruyen los núcleos del rafe en los
animales. Otras funciones reguladoras propuestas de neuronas
que contienen 5-J-1T incluyen sueño, temperatura, apetito}' con-
trol neuroendocrino.
Péptidos
Se han descubierto varios péptidos que producen efectos noto-
rios en la conducta de los animales y la actividad de neuronas
individuales. Muchos de ellos se han localizado con técnicas de
inmunohistoquímica e incluyen a los péptidos opioides (p. ej.,
encefalinas, endorfinas), neurotensina, sustancia P, somatosta-
tina, colecistocinina, polipéptido intestinal vasoactivo, hormona
liberadora de tirotropina y neuropéptido Y. Como en el sistema
nervioso autónomo periférico, los péptidos a menudo coexisten
con un transm isor no peptfdico convencional en la misma neu-
rona. Un buen ejemplo de los abordajes usados para definir la
participación de esos péptidos en el SNC proviene de estudios de
la sustancia P y su vinculo con fibras sensoriales. Tal sustancia
está contenida en pequeñas neuronas s~nsoriales primarias no
mielinizadas de la médula espinal y el tallo cerebral, que la em i-
ten y causan un potencial postsináptico excitador lento en las
neuronas efectoras. Se sabe que esas fibras sensoriales transmi-
ten estimulas nocivos y, por tanto, es sorp rendente que, aunque
los antagonístas del receptor de la sustancia P pueden modificar
la respuesta a ciertos tipos de dolor, no impiden la misma. El
glutamato, que es emitido con la sustancia P desde esas sinapsis,
al parecer tiene una func ión importante en la transmisión de es-

wnulos dolorosos. La sustancia P ciertamente participa en mu-
.:has otras funciones porque se encuentra en múltiples regiones
id SNC que no tienen relación con vías del dolor.
Casi todos estos péptidos se encuentran también en estruc-
::aras periféricas, incluyendo las sinapsis y se describen en los
~ítul os 6 y 17.
Óxido nítrico
El SNC contiene una cantidad sustancial de la sintetasa de óxi-
.;30 nítrico (NOS, nitric oxide synthase) , que se encuentra dentro
~ ciertas clases de neuronas. Esa NOS neuronal es una enzima
M:tivada por calcio-calmodulina, y la activación de receptores
&! NMDA que aumenta el calcio intracelular da lugar a gene-
ración de óxido nítrico. Aunque se ha establecido claramente
la. utilidad fisiológica de este último en el músculo liso vascular,
su participación en la transmisión y plasticidad sinápticas sigue
siendo motivo de controversia. Tal vez el ejemplo más sólido de
b intervención del óxido nítrico en la señalización neuronal
del SNC ocurre en la depresión a largo plazo de la transmisión
sináp tica en el cerebelo.
Endocanabinoides
E1 principal ingrediente psicoactivo de la planta Cannabis sativa,
el .ó.9-tetrahidrocanabinol (.ó.9 - THC), actúa en el cerebro princi-
palmente activando un recepto r específico de canabinoides, el
CB]" Los receptores CB¡ se expresan en altas concentraciones
en muchas regiones cereb rales y se localizan principalmente en
terminales presinápticas. Varios Jípidos cerebrales endógenos,
incluidos la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), se
ha n idelltificado como li gandos de CB I , que no se almacenan
(como los neurotransmisores clásicos) sino que se sintetizan rá-
pidamente por las neuronas en respuesta a la despolarización y
subsiguiente entrada de calcio. La activación de receptores me-
tabotrópicos (p. ej., por acetilcolina y glutamato) también puede
promover la formación de 2-AG. Además, en contraposición a
los neurotransmisores comunes, los canabinoides endógenos
pueden actuar como mensajeros retrógrados en las sinapsis. Se
emiten desde neuronas postsinápticas y viajan de retorno a tra-
vés de la sinapsis activando los receptores CB ] en las neuronas
presinápticas, lo que suprime la emisión de transmisores. Dicha
supresión puede ser transitoria o duradera, dependiendo del pa-
CAPíTULO 21 Introducción a la farmacología en el SNC 369
trón de actividad. Los canabinoides pueden afectar la memoria,
la cognición y la percepción del dolor por ese mecanismo.
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, -

Fármacos
sedantes-hipnóticos
Anthony J. Trevor, PhD y Walter L. Way, MD
CASO CllNICO
En su revisión m édica anual, una maest ra de enseñanza media
de 53 años man ifiesta que ha tenido difi cul tades para dormir-
se y que después de lograrlo despierta varias veces durante la
noche. Esto ocurre casi todas las noches }' está interfiriendo
con su desempeño laboral. Ha intentado varios remedios para
el sueño de los que se venden sin receta, pero fueron de poca
ayuda y ella experimenta "sensación de resaca" en el día si ·
guiente a su uso. Su estado de salud es bueno en general, no
Que un fárm aco pertenezca a la clase de sedantes-hipnóticos
indica que puede causar sedación (con alivio concomil<mle de
la ansiedad) y que favorece el sueño. Debido a que ha y varia -
ción química considerable en este grupo de fármacos, su c1asi-
FARMACOLOGíA BAslCA DE LOS SEDANTES-HIPNOTICOS
Un sedante eficaz (agente ansi olítico) debe aminorar la ansie-
dad y ejercer un efecto calmante. El grado de depresión del
sistema nervioso central causado por un sedante debería ser
mfn imo, en concorda ncia con su efi cac ia terapéutica. Un fár-
maco hipnótico debe producir somnolencia y alentar el inicio
y mantenimienlo de un estado de sueño. Los efectos hipnó-
ticos involucran una depresión más pronunciada del s~ t e ma
nervioso central que la sedación y esto se puede lograr con
muchos fármacos de esa clase simplemente con aumenlO de la
dosis. La depresión de la fu nción del sistema nervioso central
dependiente de las dosis graduales es una caraClerística de casi
todos los sedan les-hipnóticos. Sin embargo, los fármacos indi-
viduales difieren en la relación entre dosis>, grado de dep resión
del sistema nervioso ce ntral. En la figura 22-1 se muestran dos
CAPITULO
•
tiene sobrepeso y 110 toma fármac os de prescripción . Heue c¡¡fé
descafein ado pero sólo una taza por la mañana; sin emb ur~o ,
ingiere hasta seis latas de bebidas de cola de d ieta al d ía. Toma
un vaso de vino con la com ida vesperti na pero no le guStan las
bebidas en mayor graduació n alcohólica. ¿Qué otros aspectos
de los antecedentes ele esta pacie nle de~ca ría conocer su médi -
co? ¿Qué medidas terapéuticas SOII apropiadas para ella ? ¿Qué
fármacn () fá rmacos prescribiría?
fkación ~e basa en los usos c!fn!cos mh que en las similitudes
estructuralts. Los estados de ansIedad y los tnlstornos del sueñu
son problem as frecuentes y los fármacOS sedantes - h ipnólicu~ se
prescriben ampliamente en todo el mundo.
- - - _•.......-
ejemplos de tales relacion es de dosis-respuesta. Ln pen die 11te
lineal para el f:\nnaco A es común a muchos de 10$ h i p n ótko ~ ­
sedantes antiguos, incluyendo burbililr1cos y aknhole6. Cun
tales fárma cos el aumentu a Ulm ~iosis mayor de la necesaria
para la hipnosis puede llevar a un estado de anl'stesia gelll'-
ral. A dosis toduvía mayores esos scdantes-hipnólicos pueden
deprimir los ce ntros respiratorios y V3somotores en el lmll}()
raquídeo y causar coma y muerte. La desvinción de 11 11a rela-
ción de dosis-respuesta li neal, como se muestra con el f!l. rma-
co B, requiere pro porcionalmente mayures dosis para alcanl..ar
una depresió n del sistema nervioso central mAs profnndll que
la hipnosis. Este parece ser el caso de li.1s benzodia7.cpinas y
ciertos hipnóticos más recientes que tienen un mecfH1l sl1lo de
acción similar.
371
372 SECCIÓN V Fármacos q ue actúan en el sistema nervioso cenlral

Coma 'e--------------------------..----., Clasificación química

Las benzodiazepinas son sedantes-hipnóticos muy utilizados.
ü Anestesia Todas las estructuras que se muestran en la figura 22-2 co-
z
rresponden a las 1,4-henzodiazepinas y casi todas contienen
'"o;e / ~ Fá rmacoB
un grupo carhoxamida en la posición 7 de la estructura anular
• Hipnosis
heterodclica. Se requiere un radical en la posición 7. como un
9• h.alógeno o un grupo nitro. para la actividad sedante-hipnótica.
~I Sedación Las estructuras del triazolam y alprazolam incluyen la adición de
una anillo triazólico en la posición 1,2.
En la figura 22·3 se muestran las estructuras qulmicas de
algunos sedantes-hipnóticos más antiguos y de uso mellaS fre-
cuente, que incluyen varios barbitúricos. La glutetimida y el
Dosis creciente
meprohamato tienen una estructura química diferente pero son
FIGURA 22-1 Curvas de dosis respuesta de dos sedantes·hipnÓtl- prácticamente equivalentes a los barbitúricos en sus efeClos far-
cos hipotéticos. macológicos. Rara vez se usan. La clase de sedantes-hipnóticos

/e2HS
e Hr e H2-N
H:¡e o " I o \ 2
"1¡e", N~ e "5
k4-lI

el
'\ 5ijN r{
el
ij",
o o-CF v
N

Ü
el
10
Olllzepam Clorodlacepóxldo
'"
Flurazepam

o o o

~~ ~~o" ~--Y0"
'\
< ~N
", "

r .el

I ~)I
/ '/
el el el
""v.
'"
Oeamellldlazapam Oxazepam
"'" Lorazepam

"oC ",e

o:::J
o
'1 I '1 I
.~ ~"
~"J el : I
CI /~~

N0 2 ~"
'/ el ,-:::
1
~ ~
Nllrazepam Trlazolam
"'"
Alprazolam

fiGURA 22-2 Estructura qufmlca de las benzodiazepinas.

 CAP(TULO 22 Farmacos sedantes-hipnóticos 373

o
HN]x
~HN
" R"
o 2 ,
3 4 ~: R2;- CH-CH;:CH 2-CH;¡ R2:- CH - CH 2- CH 2- CH S
, O
1 1
CH, CH,
Núcleo de los Pentobarbital Secobarbltal Fenobarbital
barbitúricos

o C 3H1 O
o 11 1 ~
H2N-C- O- CHrC-CH:rO- C- NH 2
1
CH,

Glutetimida Meprobamato Hidrato de cloral

FIGURA 22-3 Es truclU ra químiu de algunos barbitúricos y otros sedantes-hipnóticos.

tam bién incluye compuestos de estructura química m ás simple, La liposolubilidad tiene una participación important e en la
como el etanol (cap. 23) y el hidrato de cloral. dete rm inación de la velocidad a la que un sedante-hipnótico
En fechas recientes se han introducido varios fármacos con particular penetra al sistema nervioso central, propiedad cau-
estructuras químicas nuevas para utilizarlos en trastornos del sante del inicio rápido de los efectos de triazolam. tiopental (cap.
sueño. El zolpidem , una imidazolpiridina, el zaleploll, una pim- 25), y los h ipnóticos más recie ntes en dicho sistema.
zolonpirimidina y la eszopiclona, una cidopirrolona (fig. 22·4),
aunque estructuralmente no relacionados con las benzodiaze-
pi nas, comparten un mecanismo de acción similar, como se
describe m ás adelante. La eszopiclon a es el enantióm ero (S) de
lopiclona, un fármaco hipnótico disponible fuera de Estados
Unidos desde 1989. El ramelteon, un agon ista del re<:eptor de
melatonina, es un fármaco h ipnótico nuevo (véase el recuadro
Ramelteon). La buspiro na es un agente ansiolitico de inicio len-
10 cuyas acciones son bastantes d iferentes de las de los sedantes-
hi pnóticos convencional es (véase el recuadro Buspirona). Zolpide m
Otra5 clases de fármacos que ej ercen efectos sedantes inclu-
ye n a los antipsic6t icos (cap. 29) y muchos antidepresivos (cap.
30). Estos últimos se usan en la act ualidad ampliamente para
N- ce -CHa
I
el tratam iento de los trastornos crónicos de ansiedad. Ciertos CHr CH)
antihistaminicos, incluidos hidroxizina y proml'lacina (cap. 16)
ta mbién son sedantes. Dichos age ntes por lo general también
tie nen efectos notorios sobre el sistema nervioso autónomo pe-
rifé rico. Ciertos fárma cos 3ntih istamínicos con efectos sedantes
están disponibles como tratamien tos auxiliares para el sueilU
que se obtienen sin receta.

Zaleplon
Farmacocinética
A. Absorción y distribución
Las velocidades de absorción oral de sedantes-hipnóticos difie-
re n con base en varios factores. que incluyen la lipofilicidad. Por
ejemplo, la abso rción de Iriazolam es en extremo rápida}' la de
diazepam y el meta bolito activo del c1oracepato es más rápida
que la de otras benzodiazepi nas de uso frecuente. El doracepato,
un profármaco, se convierte a su forma activa, desmetildia~epa111
(nordiazepam), por hidrólisis ácida en el estómago. Gran parte
Eszopiclona
de los barbitúricos y otros más antiguos sedantes-hipnóticos, asi
como los hipnóticos más recientes (eszopiclona, zaleplon. 7.01-
pidem ), se abso rben con rapidez hada la sangre después de su FIGURA 22·4 Estructu ras quimicas de los hipnóticos muió
administración oral. recientes.

374 SECCIÓN V l'árma1;\)~ que actúan m d sistema nervioso ccntral
Ram~lt~on
Se cree que los receptores de melatonina participan en el man-
tenimiento de los ritmos circadianos que subyacen al ciclo vigi-
lia-1ueño (cap_ 16). El ramelteon, un Mrmaco hipnótico nuevo
prescrito específicamente para pacientes con dificultad para
conciliar el sueño, es un agonista de los receptores de melatoni-
na MT1 y MTllocalizados en los núcleos supraquiasmáticos del
cerebro. El fármaco no tiene efecto directo sobre la neurotrans-
misión GABAérgica en el sistema neNioso central. En estudios
por polisomnografía de pacientes con insomnio crónico, el ra-
melteon disminuyó la urgencia del sueño persistente sin efectos
sobre la estructura del sueño, insomnio de rebote o síntomas
sign ificativos de abstinencia. El fármaco se absorbe con rapidez
después de su administrilción orill y se somete al metabolismo
de primer paso amplio, con la formación de un metilbolito activo
con vid" medi" más prolongada (2-5 h) que el fármaco origina l.
La isotorma CYP1A2 del citocromo P450 se encarga principal-
mente del metabolismo del ramelteon, pero también participa
la isoforma CYP2C9. El fármaco no debe usarse en combinación
con inhibidores de CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacina, fluvoxamina,
tacrina, zileuton) o CYP2C9 (p. ej., f1uconazol) y deben usarse con
precaución en pacientes con di sfunción hepática. La rifampicina
induce al sistema CYP y disminuye notoriamente la concentra-
ci6n plasmática de ramelteon y su meta bolito activo. Los efectos
adversos del ramelteon incluyen mareo, somnolencia, fatig a y
cilmbios endocrinos, ilsí como disminución de la testosterona
y ilumento de la prolactina. El ramelteon no es una sustancia
controlada.
lodos h~ sedantes-hipnóticos atraviesan la barrera placenta-
ria durante el embarazo. Si se administran sedan les-hipnóticos
antes del parto, esto puede contribuir a la depresión de las fun-
ciones vitales del recién nacido. los sedantes-hipnóticos tam-
bién son detectables en la leche materna y pueden ejercer efectos
depresores en el lactante.
B. Biotransformación
Es necesaria la transformación metabólica a sustancias más hi-
drosolubles para la depuración de los sedantes-hipnóticos del
cuerpo. Los sistemas enzimáticos de metabolismo de fá rmacos
en los microsomas del hígado son los más importantes a ese res-
pecto, por lo que la vida media de eliminación de estos fármacos
depende sobre todo de la velocidad de su transformación meta-
bólica.
1. Benzodiozepinos_ El metabolismo hepático contribuye a
la depuración de todas las benzodiazepinas. Los patron es y las
velocidades del metabolismo depe nden de los fármacos indi-
viduales. Casi todas las benzodiazepinas presentan oxidación
microsómica (reacciones de fase I) que incluyen la N-desal-
quilación y la hidroxilación alifática catalizada por isoenzimas
del citocromo P450, en especial CYP3A4. Los metabolitos se
conjugan después (reacciones de fase JI) para formar glucu-
rónidos que se excretan en la orina. Sin embargo, muchos
metaboli tos de fase 1 de las benzodiazepinas tienen activi-
dad farmacológica, algunos con vida media prolongada (fig.
22 -5). Por ejemplo, el desmetildiazepam, que tiene una vida
-•
Buspirona
La buspirona tiene efectos ansiolíticos selectivos y sus carac-
ter(sticas farmacológ icas son diferentes de las de otros fárma -
cos descritos en este capítulo. La buspirona alivia la ansiedad
sin causar efectos seda ntes-hipnóticos o eufóricos notorios. A
<:liferencia de las benzodiazepinas, el fármaco no tiene propie-
dades anticonvulsivas o relajantes musculares. La buspirona
no interactúa directamente con sistemas GABAérgicos. Puede
ejercer sus efectos ansiolíticos por acción como agonista par-
cial en receptores cerebrales 5-HT1A pero también tiene afi-
nidad con los receptores D2 de dopa mina en el cerebro. Los
pacientes tratados con buspirona no muestran ansiedad de
rebote o signos de abstinencia ante su interrupción súbita. El
fármaco no es eficaz para bloquear el síndrome de abstinencia
aguda resultante del cese abrupto de benzodiazepinas u otros
sedantes-hipnóticos. La buspirona tiene mínima tendencia de
abuso. A diferencia de las benzodiazepinas, los efectos ansiolí-
ticos de la buspirona pueden requerir más de una semana para
establecerse, lo que hace al fármaco inadecuado para el trata-
miento de los estados de ansiedad aguda y se usa en estados
de ansiedad generalizada pero es menos eficaz en los t rastor-
nos de pánico.
La buspirona se absorbe con rapidez por vía oral pero pre-
senta metabolismo extenso de primer paso por reacciones de
hidroxilación y desalquilación para formar varios metabolitos
activos. El principa l metabolito es la 1-(2-pirimidil)-piperacina
(l -PP), que tiene acciones bloqueadoras de receptores adre-
nérgicos a 2 y que penetra al sistema neNioso central para al-
canzar concentraciones más altas que el fármaco origina l. No
se sabe qué participación tiene la ' -PP en las acciones centra-
les de la buspirona. La vida media de eliminación de la bus-
pirona es de 2-4 h y la disfunción hepática puede hacer más
lenta su depuración . La rifampicina, un inductor del citocromo
P450, disminuye la vida media de la buspirona; los inhibidores
de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, cetoconazol, jugo de toronja,
nefazodona) pueden aumentar notoriamente sus co ncentra-
ciones plasmáticas.
La buspirona causa menos alteración psicomotriz que las
benzodiazepinas y no afecta las destrezas de conducción de
automóviles. El fármaco no potencia los efectos de los sedan-
tes-hipnóticos convencionales, el etanol o los antidepresivos
tricíclicos y los pacientes de edad avanzada no parecen ser más
sensibles a sus acciones. Pueden presentarse dolor torácico
inespecífico, taquicard ia, palpitaciones, mareo, nerviosismo, si-
bilancias y síntomas gastrointestinales, así como las parestesia s
y una constricción pupilar dependiente de la dosis. La presión
arterial tal vez se eleve significativamente en pacientes que reci-
ben inhibidores de la MAO. La buspirona tiene categoría B de la
FDA en cuanto a su uso durante el embarazo.
media de eliminación de más de 40 h, es un metabolito activo
del c1o rodiacepóxido, diazepam, prazepam y c1oracepato. El
alprazolam y el triazolam presentan hidroxilación alfa y los
rnetabolitos resultantes parecen ejercer efectos farmacológi -
cos breves debido a que se conjugan con rapidez para formar
glucurónidos inactivos. La vida media breve de eliminación
del triazolam (2-3 h) favorece su uso como h ipnótico más que
como sedante.
 CAPfTUtO 22 Fármacos sedantcs-hipn ótico~ 375

Clorodlacepóxido Diazepam Prazepam Cloracepato (inactivo)

¡
Desm etilclorodiacepóxido'

¡
Demoxepam·
\ 1/• Desmetildiazepam ' Alprazolam y tl'iazolam

l
Oxazepam *
l
Metabolitos al/a·hidloxi'

Flurazepam
Hldroxielil-
~ flurazepam '
J
CONJUGACiÓN
~ ••~----- Lorazepam

~ Desalquil- /
flurazepam-

EXCRECiÓN
URINARIA

FIGURA 22- 5 Biotransformación de las benzodlazepinas. Se señalan l os f~rmacos disponibles para uso clín ico en va rios países;* metabolito activo.

La formación de metabolitos activos ha compl icado los estu-
dios de fa rmacocinética de las benzodiazepinas en seres huma-
nos porque la vida media de eliminación del fármaco original
puede tener poca relación con los efectos farmacológicos en
cuanto al tiempo. Las benzodiazepinas, cuyo fármaco original o
metabolito activo tien e vida media prolong<lda, son las que con
toda probabilidad causarán efectos acumulativos con múltiples
dosis. Los efectos acumulativos y residuales como la SQmnolell-
cía excesiva parecen menos problemáticos con fármacos como
el esta7.0lam. oxazepillll y lorazepam, que tienen vida media re-
lativamente breve y se degradan dirKtamente a glu,"urónidos
inactivos. En el cuadro 22-1 se enumeran a¡guna.~ propieebdes
farm~\ coc inéticus de bcnzodiazepin as selectas. El mduuolismo
de vari:lS benzodiazepinus de uso frccucnlf.:, que incluyen dia.-
zeparn, rnidazolam y triazolam, es afectado por inhibidorcs c
inductorcs de las isoe l1 zima~ hepáticas P450 (cap. 4).

CUADRO 22 -' Propiedades farmacocjnéticas de algunas benzodiazepinas y los hipnóticos

más recientes en seres humanos

Fármaco T.....' (hl t' (11 {h) Comentarios

Alp razolam '-2 12-15 AbSOlcl6n oral rápida

Clolodiacepóxldo 2-4 15..'lO Met3bolitos 3ctivos. blodisponibllidad eflá tica por inyección 1M

Cloracepa to 1-2 (nordlazepaml 50-100 ProMrmaco: hidrollzado en fOlma activa en el estóm.ago

Diazepam ' -2 20-80 Metabolitos activos: blod isponibilidad errática por inyección 1M

Eszoplclona 6 Melabolitos activos menores

,..
Flurazepam '-2 40-100 Metabolitos activos con vida media prolongada

Lorazepam 10·20 Sin metabofitos activos

Oxazepam 2-4 10-20 Sin metaboli to s activos

Temazepam 2-' 10-40 Absorción oral lenta

Triazolam 2-' IUpldo Inicio, breve duración de acción

Zaleplon Degradado a través de la desr.idrogenasa de aldeh ídos

Zolpidem
",-, '-2

1.5-3,5 Sin meta bolitas activos

'Tiempo ha.ti alcanzar la con<~tracl6n 5angulnN máxilNl.

'Inclu~ vida media M 10i plÍfK¡pales meubol¡tos.
376 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
2. Barbitúricos. Con excepdó n del fenobarbital, se excretan
sólo cantidades insignificantes de barbitúricos sin cambios. Las
principales vías metabólicas implican oxidación por enzimas
hepáticas para formar alcoholes, ácidos y cetonas, que aparecen
en la orina como conjugados glucurónicos. La tasa global del
metabolismo hepático en seres humanos depende del fármaco
individua\' pero (con excepción de los tiobarbitúricos) suele ser
lento. La vida media de eliminación de secobarbital y pentobar-
bital es de 18 a 48 h en individuos diferentes. La vida media de
eliminación del fenobarbital en seres humanos es de cuatro a
cinco días. Las dosis múltiples de estos agentes pueden llevar a efec-
tos acumulativos.
3. Hipnóticos más recientes. Después de la administración
oral de la fórmula estándar, zolpidem, el fármaco alcanza cifras
plasmáticas máximas en 1.6 h. Una fórmula de liberaciÓn bifá-
sica extiende las cifras plasmáticas hasta por casi 2 h. El zolpidem
es degradado con rapidez a meta bolitas inactivos a través de la
oxidación e hidroxilación por enúmas IK' páticas del citocromo
P150, que incluyen a la isoenzima CYP3A4. La vida media de
eliminación del fármaco es de 1.5-3.5 h, con disminución de la
depuración en pacientes de edad <lv<ln7.ada . El 7.a leplon es de -
gradado a metabolitm inadivos principalmcnte por la oxidasa
de aldehídos hepática y en parte por la isoforma CYP3A4 del
citocmmo P450. La vida media del fármaco es de casi 1 h. Con-
vendría disminuir la dosis en pacientes con alteraciÓn hepáti-
ca r en los de edad avanzada. La dmetidina , que inhibe tanto
a la deshidrogenasa de aldehídos como a la CYP3A4, aumenta
notoriamente la concentración plasmática máxima de 7.aleplon.
I..J. eszopiclona es degradada por las enzimas hepáticas del citocro-
1110 P450 (en especial CYP3A4) para formar el derivado N-óxido
in.Ktivo y la desmetileszopiclona, con actividad débil. La vida
medi.'! de la eszopiclona es de casi fi h Yse prolonga en individuos
de edad avanzada y en presencia de inhibidores dc la CYP3A4
(p. ej., (etoconazol). Los inductores de la CYP3A4 (p. ej ., rifam-
picina) aumentan e! metabolismo hepático de eszopiclona.
C. Excreción
Los metabolitos hidrosolubles de los sedantes-hipnóticos, for -
mados principalmente por conjugación de metabolitos de fase
1, se excretan sobre todo a través del riñón. En la mayor parte
de los casos, los cambios en la función renal no tienen un efecto
notorio sobre la eliminación de los fármacos originales. El fe-
nobarbital se excreta sin cambios en la orina hasta cierto grado
(20-30% en seres humanos) y su tasa de eliminación puede au-
mentar significativamente por la alcalinización de la orina, lo
que se debe en parte a la mayor ionización a pH alcalino, ya que
el fenobarbital es un ácido débil con pK. de 7.4.
D. Factores que afectan la biodisponibilidad
La biodisponibilidad de los sedantes-hipnóticos puede tener in -
fluencia de varios factores, en particular de las alteraciones de la
función hepática resultantes de enfermedades, aumentos o de-
crementos de la actividad de enzimas microsómicas inducidos
por fármacos (cap. 4).
En pacientes de edad muy avanzada y aquellos con hepatopa -
tía grave, la vida media de eliminación de estos fármacos a me-
nudo aumenta de manera significativa. En tales casos, las dosis
múltiples normales de esos sedantes-hipnóticos pueden causar
efectos excesivos en el sistema nervioso centraL
La actividad de las enzimas microsómicas hepáticas del me-
tabolismo de fármacos puede aumentar en pacientes expuestos
a ciertos sedantes-hipnóticos más antiguos a largo plazo (induc-
ción enzimática, cap. 4). Los barbitúricos (en especial el feno -
barbital) y el meprobamato con toda probabilidad causarán este
efecto, que puede dar lugar a un aumento de su metabolismo
hepático, así como el de otros fármacos. La mayor biotransfor-
mación de estos agentes farmacológicos, como resultado de in -
ducción enzimática por los barbitúricos, es un mecanismo po-
tencial subyacente de alteraciones fa rmacológicas (cap. 66) . Por
el contrario, las benzodiazepinas y los hipnóticos más recientes
no cambian la actividad enzimática del metabolismo hepático
de los fármacos con el uso continuo.
Farmacodinamia de las benzodiazepinas,
los barbitúricos y los hipnóticos más
recientes
A. Farmacología molecular del receptor GABAA
Las benzodiazepinas, los barbitúricos, el zolpidem, el zaleplon,
la eszopiclona y muchos otros fármacos se unen a componentes
moleculares del receptor GABA.~ en las membranas neuronales
del sistema nervioso central. Este receptor, que actúa como con -
ducto del ion cloruro, es activado por el neurotransmisor inhi-
bitorio GABA (cap. 21).
El receptor GABA A tiene una estructura pentamérica ensam-
blada en cinco subunidades (cada una con cuatro dominios de
extensión en la membrana) seleccionadas a partir de clases poli-
peptídicas múltiples (ex, p, y, 8, E, 1t, p, ete.). Se han identificado
múltiples subunidades de varias de estas clases. p. ej., seis a dife-
rentes, cuatro Py tres y. En la figura 22-6 se muestra un modelo
del complejo macromolecular del conducto de iones cloruro de!
receptor GABA . \.
Una isoforma importante del receptor GABA A que se encuen-
tra en muchas regiones del cerebro consta de dos subunidades
a l ' dos P y una "'(l. En dicha isoforma los dos sitios de unión
2
de GABA se localizan entre las subunidades al y P2 adyacen-
tes y la bolsa de unión para benzodiazepinas (e! sitio BZ del
receptor GABA A ) se encuentra entre las subunidades 0:. 1 y 12.
No obstante, los receptores GABA~ en diferentes zonas del
sistema nervioso central constan de varias combinacione~ de
subunidades esenciales y las benzodiazep inas se unen a muchos
de ellos, incluyendo las isoformas del receptor que contienen
las subunidades a 2, 0:. 3 y o:.s. Los barbitúricos también se unen
a múltiples isoformas del receptor GABA A pero en sitios dife-
rentes de aquellos con los que interactúan las benzodiazepinas.
A diferencia de las benzodia7.epinas, el zolpidem, e! zaleplon y
la eszopiclona se unen más selectivamente debido a que dichos
fármacos interactúan sólo con isoformas del receptor GABA~
que contienen sub unidades a l. La heterogeneidad de los recep-
tores GABA A puede constituir la base molecular de las variadas
acciones farmaco lógicas de las benzodiazepinas y los fárma -
cos relacionados (véase recuadro: Heterogeneidad del receptor
GABA y selectividad farmacológica).
A diferencia de! GABA mismo, las benzodiazepinas y otros
sedantes-hipnóticos tienen baja afinidad por los receptores
GABA B que son activados por el fármaco espasmolítico baclo-
fén (caps. 21 y 27) .

cr
G
A
BA
2-J
, .
GASA
- ~ Benzodiazepinas
Flumazenil
Extracelular
,~;¡~
¡lf~,
..JlI~
Barbitúricos
Intrace lular
Conducto iónico
FIGURA 22-6 Un modelo del complejo mac fomolecular re ceptor
GABA.: conducto de Ion cloro. Una glucoproteina heterooligomérica,
com plejo constit uido por cinco o m ás subunidades d ist ribuidas en la
membrana. Mult iples formas de subunldades ((, Il y"{ se d isponen en
diversas combinaciones pentaméricas, de manera que los receptores
GABA... muest ran heterogeneidad mole<ular. El GASA parec e interCld U(lr
en dos sitios entre las subu nida~ (t y~, desencadenando la abertura
de los conductos de d o ro, con hiperpola rización resulta nte de la
membrana. La unión de las benzodiazepinas y los fá rmacos hipnóticos
más recientes, como el zolpldem, ocurre en un solo sitio entre las sub-
unidades IX y y, lo que facilita el proceso de abertura del conducto del
ion cloro. El antagonista de benzodlazeplnas, fl umazenil, t¡¡m bién se
une en ese sitio y puede revertir los efe<:tos hipnóticQ5 del zolpidem.
N6tese que esos sitios de unión son dife rentes de los de los barbitúricos
(véase también el te)(to y el re<:uadro: La versatilidad del complejo re-
ceptor GABA-conducto de cloruro).
B. Neurofarmacologfa
El GABA (ácido aminobutírico y) es un neurotransmisor inhi-
bido r import ante en el sistema nervioso central (cap. 21). Lo~
estudios dc clectrofisiología mostraro n que las benzodiazepinas
potencian la inhibición GA I3Aérgica en todos los niveles del
neuroeje, incluidos médula espinal, hipotálamo, hipocampo,
sustancia negra, cortezas cerebelosa y cerebral. Las benzod ia-
zepinas parecen au mentar la eficacia de la inhibición sináplica
GABAérgica. Las benzodiazepinas no sustituyen al GABA pero
parecen aumentar sus efectos por mecanismos alostéricos sin in -
flui r d irectamente en los rece ptores GA BA Ao la abertura de los
cond uctos de cloro relacionados. El au mento de la conductancia
del ion d oruro ind ucido por la in teracción de benzodiazepinas
con GABA toma la fo rma de u n aumento en la frecuencia de
eventos de abertura del conducto.
Los barbitúricos también facilitan las acciones del GABA en
múltiples sitios del sistema nervioso central, pero a diferencia
de las bcnzodiazepinas, parecen aumentar la du ración de aber-
tura de los conductos de cloro controlados por GABA. En altas
concentraciones, los barbitúricos también pueden ser GABAmi-
méticos, con activación directa de los conductos de cloro. Esos
efectos implican un sitio de unión o varios, diferentes de los co -
rrespondientes de las benzodiazepinas. Los barbitú ricos son me-
n os selectivos en sus acciones que las benzodiazepi nas, porque
también deprimen las acciones del neurotransmisor excitador,
CAPfTUI.O 22 Fármacos sedantes-hipnóticos 377
Heterogeneidad del receptor GABA
y selectividad farmacológica
Los estudios en roedores con bloqueo génico han mostrado
que las acciones farmacológk as específicas producidas por las
benzodiazepinas y otros fármacos que reg ulan la fu nción del
GASA tienen influencia de la composición de las subunidades
ensambladas para formar el receptor GASA.... Las benzodiazepi·
nas interactúan principalmente con receptores GASAAcerebra-
les, donde las subunldades a (1 , 2, 3 Y 5) tienen un fragmento
conservado de histidina en el dominio N-terminal. Las cepas de
ratones donde se Insertó una mutación puntu¡¡1 de conversión
de histidina en arglnlna en la subunidad a 1 muestran resistencia
a los efectos sedantes y amnésicos de las benzodiazepinas, pero
los de ansiólisls y relajación muscular se mantienen en gr<m par-
te sin cambio. Estos animales también carecen de respuesta a
las acciones hipnóticas del zolpidem y el zaleplon, fármacos que
se unen de manera selectiva a receptores GASA ... que contienen
subunidades ((1 . En contraste, los ratones con mutaciones selec-
tivas de hlstid ina-arginina en las subunidades ~ o ~ de los re-
ceptores GASA... muestra n resistencia selectiva a los efectos an-
siolíticos de las benzocliazepinas. Con base en estudios de este
tipo se ha sugerido que las subunidades a 1 de los receptores
GASA... median los efectos de sedación, amnesia y atáxicos de
las benzodiazepinas, en tanto las subunidades ~ y ~ partici·
pan en sus acciones anslolitk as y relajantes musculares. Otros
estudios de mutaciones han llevado a sugerir que un subtipo lis
participa en al menos algo de la alteración de la memoria causa-
da por las benzodiazepinas. Debe recalcarse que esos estudios
que involucran la manipulación genética del receptor GASA ...
hacen uso de modelos de roedores de las acciones ansiolitica5 y
amnésicas de los fármacos.
ácido glutámico. por unión al receptor AM PA. Los barbitúricos
ejercen lambién crcclO~ de membrana no sinápticos en paralelo
de ;Jqudlus sobre In trnnsmisión d(' GABA Y glutamato. Estos
sitios mll ltiples de acción de los barbitúricos pueden ser la base
de su capacidad de inducción anestésica quirú rgica compl eta
(C;Jp. 25) y de los efectos depresores centrales mas pronuncia-
dos (que originan su bajo margen de seguridad) en co1l1par.u:ión
con las benzodiazcpinlls y los hipnóticos mas recientes.
C. Ligandos del sitio d. unión
de las benzodiazepinas
Los componentes de la macromolécula receptor GABAA-con-
dueto de ion cloruro que actúan como sitios de unión de ben-
zod iazepinas, muestran heterogeneidad (véase el recuadro: La
versatiljdad del complejo receptor GABA -conductodecloruro).
Se han comunicado tres tjpos de interacciones ligando-receptor
de benzodiazepinas: 1) los agonistas facilitan las acciones de
GASA, lo que ocurre en múltiples sitios de unión BZ en el caso
de las benzodiazepi nas. Como se señaló antes, los fárma cos no
benzodiazepinicos, zolpidem, zaleplon y eszopiclona, son ago·
nistas selectivos en los sitios BZ que contienen una subunidad
a j . Se ha propuesto la existencia de ligandos agonistas endóge-
nos a los sitios de unión BZ porque se han aislado sustancias
químicas similares a benzodia7..epinas del tej ido cerebra] de ani -
males que nu nca recibieron esos fármacos. También se ha de-
mostrado la presencia de moléculas no benzodiazepinicas que
378 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
La versatilidad del complejo receptor
GASA-conducto de cloruro
El complejo macromolecularGABAI\-conductode cloruro es uno
de los más versátiles aparatos de respuesta farmaco lógica en el
cuerpo. Además de las benzodiazepinas, los barbitúricos y los
hipnóticos más recientes (p. ej., zolpidem), muchos otros fárma-
cos con efectos en el sistema nervioso central pueden modificar
la función de este receptor ionotrópico importante, lo que inclu-
ye al alcohol y ciertos anestésicos intravenosos {etomidato, pro-
pofoD además del tiopental. Por ejemplo, etomidato y propofol
(cap. 25), parecen actuar selectivamente sobre los receptores
GASA A que contienen subunidades ~2 y ~j' este último que se
considera el más importante con respecto a las acciones hipnó-
tica y relajante muscular de esos agentes anestésicos. Se cree
que el esteroide anestésico allaxalona interactúa con los recep-
tores GABA A y también puede ser el sitio de acción de algunos
anestésicos volátiles (p. ej., halotano). Casi todos esos agentes
facilitan o simulan la acción de GASA. No obstante, no se ha
demostr<ldo que dichos fárm<lcos <lctúen exclusivamente por
ese mecanismo. Otros fármacos usados en el tratamiento de los
trastornos convulsivos influyen indirectamente en la actividad
del complejo macromolecular GABA~-co n ducto de cloruro, por
inhibición del metabolismo de GASA (p. ej., vigabatrina) o de la
recaptación del transmisor (p. ej., tiagabina). Los agentes exci-
tadores del sistema nervioso central que actúan en el conducto
de cloro incluyen picrotoxina y bicucu lina, fármacos convulsivos
que bloquean directamente el conducto (picrotoxina) o interne-
ren con la unión de GASA (bicucul ina).
tienen afinidad por los sillas Bl dd receptor GABA A en el ce-
rebro humano; 1) los antagonistas se tipifican por el derivado
benzodiazepínico sintético, flumazenil, que bloquea las acciones
de las benzodiazepinas, la eszopidona, el zaleplon y el zolpidem,
pero no antagoniza las acciones de los barbitúricos, meproba-
mato o etanol. Ciertos neuropéptidos endógenos son también
capaces de bloquear la interacción de las benzodiazepinas con
los sitios de unión Bl y 3) los agonistas inversos actúan como
reguladores alostéricos negativos de la función del receptor GABA
(cap. 1). Su interacción con los sitios Bl en el receptor GABA. . .
puede producir ansiedad y convulsiones, una actividad que se ha
demostrado para varios compuestos, en especial las carbolinas
~, p. ej., II -butil - ~ - carbolina - 3 - carboxilato (~ - CCB). Además de
sus acciones directas, esas moléculas pueden bloquear los efec-
los de las benzodiazepinas.
No se ha definido la importancia fisiológica de los regulado-
res endógenos de las funciones de GABA en el sistema nervioso
central. A la fecha no se ha establecido que los posibles ligandos
endógenos de los sitios de unión Bl tengan participación en el
control de los estados de ansiedad, patrones de sueño y cual-
quier otra característica de expresión conductual de la función
del sistema nervioso central.
D. Efectos en órganos
1. Sedación_ Las benzodiazepinas, los barbitúricos y Jos fárma -
cos sedantes-hipnóticos más antiguos, ejercen efectos calman-
tes con disminución concomitante de la ansiedad a dosis relati-
vamente bajas. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, las
acciones ansiolíticas de los sedantes-hipnóticos se acompañan
de algunos efectos depreso res de las funciones psicomotoras y
cognitivas. En modelos animales de experimentación, las benzo-
diazepinas y los fármacos sedantes-hipnóticos más antiguos pue-
den desinhibir la conducta suprimida por castigos. Esa desinhi-
bición se ha equiparado con los efectos contra la ansiedad de los
sedantes-hipnóticos y no es característica de todos los fármacos
con efectos sedantes, p. ej., antidepresivos tricídicos-histamíni-
cosoSin embargo, la desinhibición de una conducta antes supri-
mida puede tene r más relación con efectos de desinhibición de
la conducta de los sedantes-hipnóticos, incluidas la euforia, la
alteración del juicio y la pérdida de autocontrol que pueden pre-
sentarse a dosis que se encuentran dentro de los límites usados
para el tratamiento de la ansiedad. Las benzodiazepinas también
ejercen efectos amnésicos anterógrados dependientes de las do-
sis (imposibilidad de recordar sucesos que ocurrieron durante la
duración de acción del fármaco).
2. Hipnosis. Por definición, todos los sedantes-hipnóticos indu-
cen el sueño si se administran en dosis suficientemente altas. Los
efectos de los sedantes-hipnóticos sobre las etapas del sueño de-
penden de varios factores, incluidos el fármaco específico, la
dosis ~' la frecuencia de su administración. Los efectos generales
de las benzodiazepinas y los sedantes-hipnóticos más antiguos
sobre los patrones del sueño normal son los siguientes: 1) dis-
minuye la latencia de in icio del sueño (tiempo transcurrido has-
ta conciliar el sueño); 2) aumenta la duración de la etapa 2 del
suefi.o NREM (movimientos oculares no rápidos); 3) disminuye
la duración del sueño REM (movimientos oculares rápidos), y
4) disminuye la duración del sueño etapa 4 NREM de ondas
lentas.
Los hipnóticos más recientes disminuyen la latencia hasta el
sueño persistente. El zolpidem disminuye el sueño REM pero
tiene mínimo efecto sobre el de ondas lentas. El zaleplon amino-
ra la latencia de in icio del sueño con poco efecto sobre el tiempo
total de éste, el de tipo NREM o REM. La eszopidona aumenta
el tiempo total de sueño, sobre todo a través de aumentos en la
etapa 2 del sueño NREM y a dosis baja tiene poco efecto sobre
los patrones del sueño. A la dosis más alta recomendada la eszo-
piclona disminuye el sueño NREM.
El inicio más rápido del sueño y la prolongación de la etapa
2 son supuestamente efectos útiles en la clínica. Sin embargo,
el significado de los efectos de los fármacos sedantes -h ipnó-
ticos sobre el NREM y el sueño de ondas lentas no está bien
definido. La interrupción deliberada del sueño REM causa an-
siedad e irritabilidad, seguidos por un aumento de rebote del
sueño REM al final del experimento. Se puede detectar un pa-
trón similar de "rebote de REM" después del cese ab rupto del
tratamiento farmacológico con sedantes-hipnóticos más anti-
guos, en especial cuando se usan fármacos de duración más
breve de acción (p. ej ., triazolam) a dosis altas. Con respecto
a zolpidem y otros hipnóticos más recientes, hay pocos datos
de que el sueño REM presente rebotes cuando se interrumpe
la admin istrac ión de esos fármacos después de usar las dosis
recomendadas. Sin embargo, ocurre insomnio de rebote con
zolpidem y zaleplon si se usan a dosis mayores. A pesar de po-
sibles disminuciones en el sueño de ondas lentas, no hay infor-
mes de alteraciones en la secreción de hormonas hipofisarias o
suprarrenales cuando se usan barbitúricos o benzodiazepinas
como hipnóticos. El uso de sedantes-hipnóticos durante más de
una a dos semanas lleva a alguna tolerancia de sus efectos sobre
los patrones del sueño.

3. Anestesia. Como se muestra en la figura 22-l, las dosis al-
tas de ciertos sedantes-hipnóticos de primen el sistema nervioso
central hasta el punto conocido como etapa 1lI de la anestesia
general (cap. 25) . No obstante, lo adecuado de un fármaco en
panicular como coadyuvante en la anestesia depende sobre todo
de las propiedades.fisicoquímicas que determi nan su rapidez de
inicio y duración de efecto. Entre los barbitúricos, el tiopental y
el metohexital son muy liposol ubles y penetran con rapidez al
tejido cerebral después de su adm inistración intravenosa, una
característica que favorece su uso para la inducción de anestesia.
La rápida distribución histica (no su rápida eliminación) co ntri-
buye a la corta duración de acción de estos fármacos, una carac-
terís tica útil para la recuperación de la anestesia.
Las benzodiazepinas, incluidos d iazepam, lorazepam }' mida-
zolam, se usan en anestesia por vía intravenosa (cap. 25), a me-
nudo en combinación con otros fármacos. No es de sorprender
que las benzodiazepinas administradas a grandes dosis como
coadyuvantes de la anestesia general contribuyan a una depre-
sión respiratoria persistente después de la anestesia, que proba -
blemente se relaciona con su vida media relativamente prolon -
gada y la formación de metabolitos activos. Si n embargo, tales
acciones depreso ras de las benzodiazepinas suelen ser reversi-
bles con la admin istración de flumazenil.
4, Efectos antlconvulsivos. Muchos sedantes-hipnóticos son
capaces de inhibir la aparición y diseminación de la actividad
eléctrica epileptiforme en el sistema nervioso central. Hay algu -
na selectividad en varios miembros del grupo porque pueden
ejercer efectos anticonvulsivos sin depresión notoria del sistema
ne rvioso central (aunque tal vez se altere la función psicomo-
triz). Varias benzodiazepinas, incluidos c1onazepam, nitraze-
pam, lorazepam y diazepam, son suficientemente selectivas para
te ner utilidad clinica en el tratam iento de las convulsiones (cap.
24). De los barbitúricos, el fenobarbital y el metarbital (que se
convierte en el cuerpo en fenobarbital) son fá rmacos efi caces
para el tra tamiento de las convul siones tonicoclónicas generali-
zadas, aunque no los ideales. El zolpidem, el zaleplon y la cszo-
pidona carecen de actividad anticonvulsiva, supuestamente por
su unión más selectiva a las isoformas del receptor GASA " que
las benzodia7.epinas.
5. Relajación muscular. Algunos sedantes-hipnótico$, en parti-
cular los miembros de los grupos de carbamato (p. ej. , meproba-
mato) y benzodiazepinas, ejercen efectos inhibidores sobre los
reflejos postsinápticos y la transmisión inte rnu ncial, y a dosis al-
tas pueden de prim ir la transmisión en la unión neuromuscular.
Algunas acciones selectivas de este tipo que llevan a la relajación
muscular pueden demostrarse fácilmente en animales y han lle-
vado a aseveraciones de utilidad de estos fá rmacos para relajar
la contractura del músculo estriado en presencia de espasmo
(véase Farmacología clinica). La relajación muscular no es una
acción característica de zolpidem, zaleplon y eszopidona . .
6. Efectos en la respiración y la función cardiovasculof. A
dosis hipnóticas en pacientes sanos, los efectos de los sedantes-
hipnóticos sobre la respi ració n son comparables con los cam-
bios que ocurren durante el sueno natural. Sin embargo, induso
a dosis terapéuticas, los sedantes-hipnóticos pueden producir
depresión respiratoria significativa en pacientes con enferme-
dad pulmonar. Los efectos sobre la respiració n tienen relación
con la dosis y la depresión del centro respiratorio bulbar es la
causa usual de la muerte por sobredosis de sedan tes-hipnóticos.
CAP!TULO 22 Fármacos sedantes-hipnóticos 379
A las dosis que ca usan hipnosis no se observan efeclOS sig-
nificativos sobre el sistema cardiovascular en sujetos sanos. Sin
embargo, en estados de hipovolcmia, insuficiencia ca rd iaca }'
otras enfermedades que alteran la función cardiovascular, las
dosis normales de sedantes-hipnóticos pueden causar depresión
cardiovascular, tal vez como resultado de acciones en los centros
vasomotores bulbares. A dosis tóxicas, la contractilidad miodr-
dica y el to no vascular pueden deprimirse algo por efectos cen-
trales y periféricos que llevan al colapso circulatorio. Los efectos
respi ratorios y cardiovasculares son más intensos cuando se ad-
ministran sedantes-hipnóticos por vía intravenosa.
Tolerancia; dependencia psicológica
y fisiológica
La tolerancia, una menor capacidad de respuesta ante un fár-
maco después de la exposición repetida, es una caractedstica
frecuente del uso de sedantes-hipnóticos. Puede hacer necesa-
rio aume nta r la dosis reque rida para mantener la mejorla de
los síntomas o favorece r el sueño. Es importante reconocer que
ocurre tolerancia cruzada parcial entre los sedantes-hipnóticos
aqu l descritos y el etanol (cap. 23), ulla característica d~ algu -
na importancia cllnica, como se explica a continuación. No se
conocen del todo los mecanismos que participan ~·Illa tol~ran ­
cia de los ~l·J antes - hirnóticos. Un aUll"lcn lO en 1<1. velocidad del
metabolismo farma cológico (lQlenmda metabólica) pueJ.~· ser
en pane resullado de la administración crón ica dl' barbitúricos,
pero los cambios el1 la respuesta del sisll'ma nervioso central
(tolera ncia farmacodinámica) son de mayor importancia para
casi todos los sedantes-hipnóticos. En el caso de las ben7..0dia-
zcpinas, la aparición de tole rancia en animales se ha vinculado
con una regulacü'm anlerógrada de los receptores cercbmles de
benzodiazepinas. Se ha comunicado tolerancia con el uso pro-
longado de zolpidem. Se observó tole r<l ncia mínima con el uso
de zaleplon durantc un periodo de cinco semanas y el de eS7.0pi-
clona durante un lapso de seis meses.
Las propiedades deseables percibidas de alivio de la 3nslt:t1ad,
euforia, desinhibición y promoción del Sl1eno, h<ln ll evado al uso
compulsivo errónco de virtllal mentc todos los s~'Jantes - hipnó ­
ticos (cap. 32 para una discusión detallada). Por ese motivo, casi
todos los sedantes-hipnóticos se clasifican como fárma.:os de
esquemas 111 o 1V para fmes de prescripción . Las consecuen-
cias del abuso de estos agentes puedell defInirse en términos
psicológicos y fis iológicos. El componen te psicológico inicial-
mente puede simu lar pa.trones de conducta neurótica simple,
difíciles de difer ~nc iar de los de bebed("lfe~ inveterados de ,,,fe o
fumadores de cigarrillos. Cuando el patrón de uso de sedantes-
h ipnóticos se vuelve compulsivo aparecen complicaciones más
graves, incluidas la dependencia fisiológica y la tolerancia.
Se puede describir a la dependencia fisiológica como un esta-
do alterado que requiere la ad m inistración continua del fármaco
para prevenir un síndrome de abstinencia o pri\'<tción. En el caso
de los sedantes-hipnóticos, dichos síntomas se caracterizan por
estados crecientes de ansiedad, insomn io y excitabilidad del sis-
tema nervioso central, que pueden a\'<tnzar hasta las convulsio-
nes. Casi todos los sedantes-hipnóticos, incluidas las benzodiaze-
pinas, pueden causar dependencia fisiológica cuando son usados a
largo plazo. No obstante, la intensidad de los síntomas de absti-
nencia difi ere entre fármacos individuales}' depende también de
la m agnitud de las dosis usadas inmediatamente antes del cese
 380 SECCIÓN V Fármacos que actúa n en el sistema nervioso central
de la administración. Cuando se usan dosis más altas de sedan-
tes-hipnóticos, su interrupción abrupta lleva a signos de priva-
ción más graves. Las d ife rencias en la gravedad de los síntomas
de privación resultantes de sedantes-hipnóticos individuales se
relacionan en parle con su vida media, ya que los f:lrmacos con
vida media prolongada se eliminan con suficiente lentitud para
lograr una activación gradual COIl pocos síntomas físicos. El uso
de fármacos con vida media más breve para los efectos hipnóti-
cos puede Uevar a signos de abstinencia incluso entre dosis. Por
ejemplo, se ha comunicado que el triazolam, una benzodiazepi-
na con vida media de casi 4 h, causa ansiedad diurna cuando se
Utili7,il para tratar trastornos del sueño. El cese abrupto de mlpi-
dem, ¡.alcplon u eswpidona tamb i ~n puede causar síntomas de
pri ..."ción, aunque por lo general de menor intensidad que los
observados con las benzodiazepinas.
ANTAGONISTAS
DE LAS BENZODlAZEPINAS:
FLUMAZENIL
El flumuu:nil es uno de varios deriv:ldos de l,4 -bcnzodiazepina
con alta atlnidad por el sitio de unión de benzodia7:epinas en el
_ FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS - - - - -
TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS
DE ANSIEDAD
Las respuestas psicológicas, conductuales y fisiológicas que ca-
racterizan a la ansiedad pueden tomar muchas for mas. Por lo
general, la percepción psíquica de ansiedad se acompaña de
una mayor alerta, tensión motora e hiperactividad autonómica.
La ansiedad a menudo es secundaria a estados de enfermedad
orgánica, infarto miocárdico agudo, angina de pecho, úlceras
gastrointestinales, ele., que por sí mismos requieren tratamien-
to específico. Otra clase de estado de ansiedad secundaria (an-
siedad situacional ) es producto de ci rcunstancias que pueden
tener que enfrentarse una o unas cuantas veces, incluyendo la
perspectiva de procedimientos dentales o médicos atemorizan-
tes y enfermedades u otro suceso estresante en la familia. Aun-
que la ansiedad situacional tiende a ser autolimitada, el uso a
corto plazo de sedantes-hipnó ticos tal vez sea apropiado para
el tratamiento de este estado y otros vinculados con la enfer-
medad. De manera sim ilar, es racional r apropiado el uso de
sedantes-hipnóticos como medicación preanestésica antes de una
intervención quirú rgica o algunos procedimientos médicos des-
agradables (cuadro 22-2).
La ansiedad excesiva o no razonable acerca de circunstan-
cias de la vida (trastorno de ansiedad generalizado, GAD), los
trastornos de páni co y agorafobia son también susceptibles de
farmacotcnpia; :1 veces en conjunción con psicoterapia. Las
benzodiazepinas contin úan usándose ampliamente para el tra-
tami"nlo de estados de ansiedad aguda y el control rápido de
los Maques de pánico. También se usan, ~unqtle menos a menu-
do, en el tratamiento a largo plazo de CAD y los trastornos de
pánico. Los síntomas de ansiedad pueden aliviarse con muchas
receptor GABA", que actúan como antagonistas cornpetith'
!3loquea muchas de las acciones de las benzodiazepinas, el
pidem, zaleplon y eszopicio na, pero no antagoniza los ef«
de otros seda ntes-hipnóticos, el etanol, los opioides o los allCSo
tésico5 generales en el sistema nervioso central. Se ha aproo.
do el uso de flumazenil para revertir los efectos depresores
sistema nervioso central de las sob redosis de benzodiazep:
y acelerar la recuperación después del uso de esos fármacos
procedimientos anestésicos r d iagnósticos. Aunque el fárma::JI
revierte los efectos sedantes de las benzodiazepinas, es m
predecible su antagonismo de la depresión respiratoria indul .
por ellas. Cuando se administra por vía intrnvt'!nosa, el fl u
zenil actúa pronto pero tiene una vida media breve (0.7-1.3
debido a su depuración hepática rápida. Puesto que todas
benzodiazcpinas tienen una duración de acción más p rolon;
que el tlumazenil, la sedación por 10 general recurre)' requie~
administración repetida del antagonista.
Los efectos adve rsos de flumazen il induyen agitación,
fusión, marco)' náusea. El flumaz enil p uede causar sínd:
de abstinencia en pacientes que han desarrollado depende
fis iológica a las benzodiazepinas. En aquellos que han inge:
benzodiazepin<ls junto con antidepresivos tricíclicos pu
ocurrir convulsiones y arritmias cardiacas después de la al
nistración de fl umazen il.
-
benzod iazepi nas, pero no siempre es fá cil demostrar la super1'
ridad de un fá rmaco co n respecto a otro. El alprazolam se
usado en el tratamiento de trastornos de pánico y agoraf.
y parece ser más eficaz en esos trastornos que las otras be:
diazepinas. La selección de benzodiazepinas para la ansiedad
basa en varios principios fa rmacológicos sólidos: 1) un rá
inicio de acción; 2) un índ ice terapéutico relativamente ele\'
(véase fármaco B en la figura 22 -1) , más la disponibilidad
flumazenil para el tratamiento de sobredosis; 3) un riesgo
de interacciones fa rmacológicas con base en la inducción de
z.imas hepáticas, y 4) efectos mínimos sobre la fu nción ca:
vascular o autonómica.
CUADRO 22-2 Usos (IInicas de los sedantes-
hipnóticos
Para et ativio de ta ansiedad
Para et insomniO
Para la sedación y amnesia. antes y durante procedimientos médicos y
quirúrgicos
Para el tratamiento de ta epilepsia y tos esradost onvutsivos
Como componente de la anestesia balanceada (de a dmini~trac ión
intravenosa)
Para el controt de estados de absti~ncia del etanol y otros sedantes·
hipllÓticos
Para la relajact6n muscutar en trastornos neuromus.cutares especificos
Como ayuda diagnóstica o tratamiento en psiqulatrfa
-

Las desventajas de las benzodiazepinas incluyen el riesgo de
dependencia, la depresión de la función del sistema nervioso
central y efectos amnésicos. Además, las benzodiazepinas ejer-
cen una depresión aditiva del sistema nervioso central cuando
se administran con otros fármacos, incluido el etanol. Debe in-
formarse al paciepte de esa posibilidad para evitar la alteración
del desempeño en cualquier tarea que requiera alerta mental y
coordinación motora. Muchos autores consideran hoy en día
que en el tratamiento de los trastornos de ansiedad generaliza-
dos y ciertas fobias, los antidepresivos más recientes, incluidos
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)
y los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina
(SNRI) son los fármacos ideales (cap. 30); sin embargo, esos me-
dicamentos tienen un inicio lento de acción y, por tanto, et1cacia
mínima en estado~ de ansiedad aguda.
Los sedantes-hipnóticos deben usarse con precaución ade-
cuada para disminuir al mínimo sus efectos adversos. Conven-
dría prescribir una dosis que no altere el estado mental o la fun-
ción motora durante las horas en estado de despierto. Algunos
pacientes pueden tolerar mejor el fármaco si la mayor parte de la
dosis diaria se administra por la noche, con dosis más pequeñas
durante el día. Deben elaborarse prescripciones para periodos
cortos, ya que hay poca justificación para el tratamiento a largo
plazo (definido como el uso de dosis terapéuticas durante dos
meses o más). El médico debe hacer un esfuerzo por valorar la
eficacia del tratamiento a partir de la respuesta subjetiva del pa-
ciente. Deben evitarse las combinaciones de fármacos contra la
ansiedad e informar a las personas que toman sedantes que evi-
ten el consumo de alcohol y de preparados que se obtienen sin
receta y contienen antihistamÍnicos o anticolinérgicos (cap. 63).
TRATAMIENTO DE PROBLEMAS DEL SUEÑO
Los trastornos del sueño son frecuentes y a menudo la conse-
cuencia de un tratamiento inadecuado de trastornos psiquiátri-
cos u otras enfermedades. El insomnio primario real es poco co-
mún. Los tratamientos no farmaco lógicos que son útiles para los
problemas del sueño incluyen dieta y ejercicio apropiados, evitar
CUADRO 22 3 R
Dosis de fármacos de uso frecuente para sedación e hipnosis
Sedación
Fármaco Dosis
Alprazolam 0.25 -0.5 mg, 2-3 cada 8 a 12. h
Buspiron a 5- 10mgcada8a11h
Clorooia cep6xido 1O-10mgcada8a11h
Cloracepato 5-7.5mgcada11h
Dia zepam 5mgcada12h
Halazepam 10-40 mg cada 6 a 8 h
Lorazepam 1-1 mg una a dos veces al dia
Oxazepam ls-30mgcada6a8h
Fenobarbital 15-30mgcada8a12 h
CAPITULO 22 Fármacos sedantes-hipnóticos 381
estimulantes antes de ir a dormir, asegurar un ambiente cómodo
de sueño y retirarse al dormitorio a una hora determinada todas
las noches. Sin embargo, en algunos c~sos, el pHcieTlle necesilará
un sedante-hipnótico y debe proporcionarse durante un periodo
limitado. Convendría señalar que la interrupción abrupta de mu-
chos fármacos de esa clase puede llevar a un insomnio de rebotc.
Las benzodiazepinas pueden causar decremento en el sucrlO
REM y de ondas lentas dependiente de la dosis, aunque en me-
nor grado que los barbil\'lricos. Los hipnóticos más recientes,
zolpidem, zaleplon y eszopic1ona, tienen menos prohahilidad que
las benzodiazepinas de cambiar los patrones dd sueño. Sin em-
bargo, se sabe tan poco del impacto clínico de esos efectn.' que
las aseveraciones acerca de lo deseable de un fármaco particular
con base en sus efectos sohre la arquitectura del stletio tienen una
irnp{)rtullciu más Leórica que práctica. Son más llt.iles los criterios
clínicos de eficacia para el alivio de un problema del sw.:ño en
particular. El fármaco seleccionado debe producir sueii.o de ini-
cio bastante rápido (disminución de la latencia) y de suAciente
duración, con mínimos dedos de "resaca", como somllolencia,
disforia y depresión mental o lTI{)tora al ,iguicnll.' día. SigLlt'll
usándose otros fármacos como el hidrato dI.' doral, sl.'~·oJ.¡urbital
y pentobarbital , pero en general ,~e prefieren las benzodiazepinas,
zolpidern, zaleploll o eswpidona. La sedación dur~nte el di.l es
más freCllente con las benzodiazepinas que tieJleJl veloóJaul.'S Jc
eliminación lentas (p. ej., lorazepam) )' aquellas COIl biotransfor-
mación a metaholitos activos (p. ej ., Ourazepam , quaz!!pam). Si ~e
usan las benzodiazepinas por la noche puede ocurrir tolerancia,
que tal vez lleve al aumen10 de la dosis pur el palienlt: para pro-
ducir el efeclo deseado. Ocurre amnesia ,\ntl'"rógr~da hasta cierto
grado con todas las benzodiazepinas usadas para hipnmis.
La eszopiclona, zaleplon y zolpidem tienen et1c:1cia similar a
la de las benzodiazepinas hipnóticas en el lralamil.'Illo dd tra~ ­
turno del sueúo. Las características dínicas favor~bles de zol -
pidem y los otros hipnóticos más recien tes in cluyen un rápidu
inicio de actividad y tilla leve depresión psicomotora al día si -
guiente, con pocos efectos amnésicos. El zolpidem, uno de los
fárm acos hipnóticos de más frecuente prescripción en Estad(Js
Unidos está disponible en una fórmula de liber~ción bifási -
ca que provee concentraciones soslenida~ dd rárma¡;o para el
Hipn osh; i
Fármaco Dosis (alocostarse) i
Hidrato df;;' d or<l l 500-1000 mg
Estazolam 0.5 -2 mg
Eszopiclona 1-3 mg
Lorazepam 1-4mg
Quazepam 7.5-15mg
Secobarbital 100-100mg
Temazepam 7.5 -30 mg
Triazolam 0.125 -0.5 mg
Zaleplon 5-20 mg
Zo lpidem 5-10m g
382 SECClÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
mantenimiento del sueño. El znleplon actúa con rapidez y por
su corta vida media. el fármaco parece tener utilidad en el truta
miento de pacientes que despiertan tempranamente en el cieJo
dd ~UldlO. A las dosis recomendadas, el zaleploll y la eswpido-
na (a pesar a su vida media relativamente prolongada), parecen
C<IUSil r menos amnt'liia u .sumnolencia al día siguiente que el 1.01-
pidem o las benzodiazepinas. En el cuadro 22-3 se enumeran los
fflrlllncos de esta dase utiliza<los t:Qn frecuencia para sedación e
h ipnosis junto cOllla.~ dosis recomendadas. ,'Vota: el (r¡lcaso de la
remisión del insomnio después de siete a 10 días de tratamiento
puclle indicar la presencia de un (rastorno psiquiátrico primario
O una enfermedad que debe valorarse. El uso a largo plazo de
hipnóticos es irracional y peligroso como práctica médica.
OTROS USOS TERAPÉUTICOS
En el cuadro 22-2 se resumen algunos otros usos clinicos im-
portantes de los fármacos de la clase de sedantes-h ipnóticos.
Aquellos utilizados en el tratamiento de trastornos convulsivos
)' C(lJ 1l0 agen tes in(ravt'nosos t'n la anestesia se discuten en los
capitulas 24)' 25.
Para los efectos sedantes y po.~ ihl emen te amnésicos durnnte
prncedimil'nto;; médicos u quirúrgicos, como los de endosco-
pía y broncoscopia, asf como para la medicación preanestésica,
SI.' prl':fieren las fórmulas o rales de los fármacos de acción más
breve.
Lo~ fármacos de acció n prolongada como el dorodiacepóxido
}' el d iazepum, y en !lIellor grado el ft'nobarbital. se administran
a los pacientes a dosis progresivamente decrecientes durante el
tratamiento de la dependencia física al etanol y otros sedan tes-
hipnóticos. El lorazepam parenteral se usa para suprimir los
s[n tulIltIs dd ¡/rliri¡,m Irl:m/:l1$. Frecuentemente se han usado el
meprobnlllato y las benzodiazcpina~ como relajantes muscula-
res cContrales, aunque no h:\y pruebas de su eficaciól genl'ral ~in
sedación acompaflall le. Una posihle excepción es el diazepam,
que tiene e.fe~t()s rdajantes útiles en la espastiddad del músculo
emiado de origen «:nlral (cap. 27).
Los usos psiquiátricos de lilS hen7.odiazepina.~, además de
aquel en el tra tamiento de estado.~ de ansiedad induyen eltra -
tumiento inicial de la manla y el control de los estados de h iper-
excitabilidad inducidos por fármaco~ (p. ej., intoxicación por
fellciclidiua) . Los st'dantcs-hipnóticos también se usan en oca·
sio nes como auxili ares dingnósticos en neurología )' psiquiatrfa.
TOXICOLOGIA CLINICA
DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS
Acciones tóxicas d irectas
Muchos de los efcrtos adversos comunes de los sedantes-hlpnó-
licos son producto de la depresión del sistema nervi oso central
relacionada con la dosis. Las dosis relativamente bajas pueden
llevar a somnolencia, alteraciones del juicio y disminución de
las destrez.as motoras, a veces co n impacto significativo sobre la
capacidad de conducir un automóvil, el desempeflO laboral y las
rclaciom:s personales. Se han presentado ca.<,Os de conducción
de ilu(omóviles mientras se está do rmido y otras conductas de
sonambulismo sin memoria del suceso con los fármacos sedan-
res-hipnóticos usados para trastorno.~ del sueño, lo que llevó ala
rOA en e12007 a publicar precauciones sobre ese riesgo poten-
cial. Las benzodiuzepinas pueden causar una amnesia anterógra.
da significativa relacionada con la dosis; alteran de manera sigo
nificativa la capacidad de aprendizaje de nueva información, en
particular la que implica un proceso cognitivo forzado, en tanto
dejan intacta la conservación de la información aprendida antes.
Este efecto se utiliz.a para procedimientos clínicos molestos, p.
ej:, endoscopia, porque el paciente puede cooperar du ran te la
in te rvención, pero después presenta amnesia. El uso crimi nal de
las benzodia7.epinas en casos de "violación" en una cita se basa
en sus efectos amnésicos, dependientes de la dosis. No son raras
las manifestaciones de "resaca" después del uso de fá rmacos hipnó·
ticos con vida media de eliminación prolongada. Puesto que los
pacientes de edad avanzada son más sensibles a los efectos de
los sedantes-hipnóticos, las dosis de casi la mitad de las corres-
pondientes en adultos de menor edad son mas seguras y, por lo
general, igualmente eficaces. La causa reversible más frecuente
de estados de confusi6n en il/dividuos de edad avanzada es el uso
excesivo de sedmztes-hipnóticos. A dosis más altas la toxicidad
puede manifestarse como leta rgo o un estado de agotamiento o
como sintomas equivalentes a los de la intoxicaciÓn por etanol.
El médico debe estar al tanto de la variabilidad de los pacientes
en térm inos de dosis que causan efectos adversos. Es más fre-
cuente una mayor sensibilidad a los sedantes-hipnóticos en pa-
cientes con enfermedad cardiovascular, respiratoria o alteración
hepática, y en los de edad avanzada. Los sedantes-h ipnóticos
pueden exacerbar problemas de respiración en pacientes con
enfermedad pulmonar crónica y aquellos con apnea del sueno
si ntomática.
l os sedantes-hipnóticos son los fá rmacos más frecuentemen-
te involucrados en sobredosificaciones deliberadas, en parte de-
bido a su disponibilidad general como agentes farmacológicos
de prescripción muy frecuente. La.~ bemodiazepinas se consideran
fármacos mas seguros a ese respecto, ya que tienen curvas de
dosis-respuesta más planas. los estudios epidemiológicos de la
incidencia de muertes relacionadas con fármacos respalda esta
aseveración gClleral, por ejemplo, 0.3 muertes por millón de
comprinlidos de diazepam prescritos, en comparación con 11 .6
muertes por millón de cápsulas de secobarbital en un estudio. El
alprawlam es supuestamente más tóxico que otras bcn7.0diaze-
pinas cuando se usa en sobredosis. Por supuesto, muchos fac-
tores, además de los sedantes-hipnóticos específicos, pudiesen
influir en tales datos, en particular la presencia de otros depreso-
res en el sistema nervioso central, incluido el etanol. De hecho,
los casos más graves de sobredosis de fármacos, intencionales °
accidentales, implican a la polifarmacia; y cuando se toman com-
binaciones de medicamentos, la seguridad práctica de las benw-
diazepinas puede ser menor que lo que implicaría lo anterior.
La dosis letal de cualquier sedante-hipnó tico varía con las
circunstancias y el paciente (cap. 58). Si se descubre la ingestión
en elapólS tempranas y se inicia un esquema de tratamiento con-
servador, rara vez la consecuencia es la mue~te , incluso después
de dosis muy altas. Por otro lado, para la mayor parte de los se-
dantes-hipnóticos, con excepción de las benzodiazepinas y po-
siblemente los fármacos hipnóticos más redentes que tienen un
mecan ismo de ¡lcción sim ilar, una dosis de 10 veces la hipnótica
puede ser letal si el pacie.nte no busca ayuda a tiempo o no se le
descubre. Ante la toxicidad grave, la depresión respi ratoria por
la acción central del fármaco puede complicarse con aspiración
del contenido gástrico en el paciente sin tratamiento, y hay to-
davía más probabilidad de que ocurra en presencia de etanol. La

depresión cardiovascular complica adicionalmente la reanima-
ción exitosa. En tales pacientes el tratamiento consta de asegurar
una vía aé rea permeable con ventilació n mecánica, de ser nece-
sario, y el manten imiento del volumen plasmático, el gasto renal
y la fun ción cardiaca. A veces está indicado el uso de un fárma co
motrópi co positiyo, como la dopamina, que conserva e! riego
sanguíneo ren aL Se pueden usar hemodiálisis o hemoperfusión
para acelerar la eliminació n de algunos de estos fá rmacos.
El !lumazenil antagoniza los efectos sedantes de las bcnzo-
diazepinas y de eszopiclona. zaleplon y wlpidem, si bien la ex-
periencia es limitada con respecto al uso en sobredosis de los
hipnóticos más recientes. No obstante, su d uración de acción es
breve, su antagonismo de la dep resión respiratoria impredeci-
ble y hay riesgo de precipitación de síntomas de abstinencia en
usuarios de benzodiazepinas a largo plazo. En consecuencia, la
utilización de flumazen il ante la sobredosis de benzodiazepinas
sigue siendo tema de controversia y debe acompaií.arse de una
\i gilancia adecuada y el sostén de la fu nción respiratoria. El uso
clínico amplio del triazolam ha dado lugar a informes de efectos
graves en el sistema nervioso central, que incluyen desinhibició n
conductual, delirio, agresión y violencia. Sin embargo, puede
ocurrir desinhibición conductual con cualquier fármaco sedan-
te-hipnótico y no parece se r más prevalente con el triazolam que
con las otras benzodiazepinas. Las reacciones de pérdida de la
inhibició n durante el tratamiento co n benzodiazepinas tienen
un vinculo más claro con el uso de dosis muy altas y el graJo de
tratamiento previo de la hostilidad del paciente.
Los efectos adversos de los sedantes-hipnóticos que no tiene
relación con sus acciones en el sistema nervioso central ocurren
en fo rma infrecuente. Las reacciones de hipersensibilidad, in-
cl uidos los exantemas, se presentan sólo ocasionalmente con la
mayor parte de los fármacos de esta clase. Los info rmes de tera-
togenicidad que lleva a la deformación fetal después de ciertas
benzodiazepinas han dado lugar a la asignación de las benzo-
diazepi nas individuales por la FDA a las categorías D o X en
términ os del riesgo de! embaraw. Casi todos los barbitúricos
son de categoría D para el embarazo por la FDA. La eszopiclo-
na, ramelteon , zaleplon y zolpidem son de categoría e, en tanto
la buspi rona es un fármaco de categoría B en términos de uso
durante el embarazo. Puesto que los barbitúricos impuls.1n la
síntesis de pom rinas, están absolutamente contraindicados en
pacientes con antecedente de porfir ia intermitente aguda, po rfi -
ria variegata, coproporfi ria hered itaria y pom ria sintomática.
Alteraciones en la respuesta farmacológ ica
Dependiendo de la dosis y duración de uso, ocurre tolerancia
de varios grados con muchos de Jos efectos farmacológicos de
los sedantes-hipnóticos. Sin embargo. no debe asumirse que el
grado de tolerancia alcanzado es idéntico para todos los .efec-
tos farmacológicos. Hay pruebas de que los límites de dosis letal
CAPíTULO 22 Fármacos sedantes-hipnóticos 383
no se modifica n significativamente por el uso a largo plazo de
sedantes-hipnóticos. La toler:l ncia cru1:ada entre los diferen tes se-
dantes- hipnóticos, incluido el etanol, puede llevar a la respue:;-
ta terapéutica satisfactoria cuando se usan dosis estándar de un
fá rmaco en un paciente con antecedente reciente de uso excesi-
vo de esos agentes. Sin embargo, ha habido muy pocos info rmes
de aparición de tolerancia cuando se usó eszopiclona, zolpidem
o zaleplo n durante menos de cuatro semanas.
Con el uso a largo plazo de sedantes-hipnóticos. en especial si
las dosis se aumentan, puede ocurrir un estado de dependencia
fi siológica, en un grado no alcanzado por ningún otro grupo far-
macológico, incluidos los opioides. El retiro de un sedante-h ip-
nótico puede conllevar manifestaciones graves }' que ponen en
riesgo la vida. Los sintomas de abstinencia van desde inquietud,
an siedad, debilidad e hipotensió n ortostática, hasta hiperactivi-
dad de reflejos y convulsiones generalindas. Los síntomas de
absti nencia suelen ser más graves después de la interrupción
de sedantes-hipnóticos con vida media mas breve. Sin embargo,
eszopiclona, zolpidem y Z<1leplon parecen excepciones a esa re-
gia. debido a que los síntomas de abstinencia son mínimos des-
pués de la interrupció n abrupta de estos agentes más recientes
de acción breve. Los sin tomas son menos pronunciados co n fár-
macos de acció n prolongada, que pudiesen lograr parcialmente
su pro pio retiro "gradua l~ por virtud de su eliminación lenta. La
dependencia cruzada, definida como la capacidad de un fárma-
co de suprimir los síntomas de abstinencia por la interrupci/m
de otro, es bastante notoria entre los sedantes-hipnóticos. Esto
provee el motivo para los esquemas terapéuticos de los ~'st u dos
de abstinencia: los fármacos de acción más prolongadil . como el
clorodiacepóxido, dl3Zcpa m }' fenobarhiLaI, se pueden usar para
aliviar los s ínt() ma.~ de abstinencia de los fármacos de acción
más breve, incluido el etanol.
Interacciones farmacológicas
Las interacciones farmacológicas m<Ís frecuentes de los se03Il-
tes-hipnóticos son aqtl el1o ~ cnn otros fármacos depresores cid
si stema nervioso central. que causan I!fectos aditivos_Las inter-
accio nes tienen alguna utilidad terapéutica cuando sc usan llls
fármacos como coadyuvantes en la práctica de la anestesia. Si n
embargo, si no se preven. tales alteraciones pueden IIcvar a con-
secuencias graves, que incluyen una mayor depresión co n elllso
concomitante de muchos OtrOS medicamentos. Los efecto:; IIdi-
tivos pueden prod ucirse con el uso co nco mitante de beb idas
alcohólicas, analgésicos opioides, anticonvulsivos y fenotiaciTlas.
Es menos obvia, pero igualmente importante, la mayor dep re-
sión del sistema nervioso central con diversos antihistamín icos,
agent es antihipertensivos y fármacos antidepresivos tricfclicos.
Se han discutido antes las interacciones que implican cam-
bios en la actividad de los sistemas enzimáticos hepáticos de me-
tabolismo de fármacos (caps. 4 y 66).
 ::1

384 SECCi ÓN V Fármacos que aclúan en el sistellla nervioso central

BENZODIAZEPINAS
• Alprazolam Se unen ~ subunid ades del Depresión del SNC , Estado de ansiedad Vida medi a de 2-40 h · activid ad
, Clorodiacepóxido receptor GABA A específicas dependiente de la dosis, aguda , ataques de oral· metabolismo hepático:
en sinapsis neurona les del que incluye sedación pánico· tra storno algunos metabolitos activos.
, Cloracep ato
sistema nervioso centra l (SNC), y alivio de ansiedad, generalizado de Toxicidad: extensión de 105 efectos
, Clonazepam
facilitando la abertura del amnesia, hipnosis, ansiedad ' insomnio depresores del SNC · tendencia
• Oiazepam conducto de cloro mediada anestesia y depresión y otros trastom os del a la dependencia · lnteraccIOMS:
• Estnolam por GASA . ~umentan la respiratoria sueño · relajación del depresión aditiva del SNC con
• Fluruepam hiperpola riz.¡ción de la musculo estriado · etanol y muchos otros fárma cos
membrana anestesia (coadyuvante) ,
, LorJ zepam
trasrornos convu lsivos
, Miuazolam
, Oxal epa m
, aua~l!'pam

, Teona~epa m

• Trloll Olam

ANTAGONISTA DE LAS BENZODIAZEPINAS

• Flurnazenil Anta gonista en los sitios de
unión de ben20diilzcplnas del
re<:eptor GABAA
Bloquea I~s ~cclones de
las benzodiueplnas y
el zolpidem, pe-ro no de
otros fármacos sedantes·
hipnó ticos
Tratamiento de IV, vid~ media breve . Toxicidad:
las sobredosis de agitación, co nfUSión ' posibles
bemodiazeplnas sindromes de abst inenc ia en la
dependencia de benzodiazepinas

BARBITÚRICOS
, Amobarbital Se unen a subun idades Efectm depresOfllS en el Anestesi a (tiopental) Vida media de 4-60 h, actividad
B~Jt~hMhital específicas del receptor GASA. SNC dependientes de la • in~mnio (secObarb ital ) ora l , metabolismo hepático;
Meprob<lmilto en slnapsls neuronales ¡$NC) dosis, incluida la sedación • trastornos convulsivos fenobarblta l, eliminación renal
Pentobarbiral facilitando la abertura d~1 y el alivio de ansiedad (f enobarbltal) de 20% • Toxicidad: extensión de
Fenobarbital conducto lónico de doro , amnesia, hipnosis los efe<:tos dep resores del SNC
, Se<:obdrbital mediada porGABA· aumentan , anestesia , coma y • proclividad de la dependencia >
la hiperpolarización de la depresión respi rat oria benzodiazepinas • Interacciones:
membrana , relación de do sis depresión aditiva del SNC con
respuesta con pendiente etanol y muchm otros fármaco s
más pronun ciada que la , inducción de enzimas hepáticas
de benzodiazeplnas del metabolismo de fármacos

HIPNóncos MAs RECIENTES

• Eszopiclona Se unen en forma selectiva a
, Zaleplon un subg rupo de receptores
, Zolpidem GASA A actuan do como
benzod iazepinas para aumentar
la hlperpolarización de la
membrana
Inicio rápido de
hipnosis co n pocos
efectos amnésicos o
depresión pslco motora
o somnolencia en el día
siguiente
Trastornos del sueño, en
especial 105 caracterizados
por dificultad para
conci li ar el sueño
Actividad oral , vida media
breve · sust ratos de Cyp·
Toxicidad: extensión de los
efectos depresores del SNC ·
proclividad a la dependencia·
Interacciones: depresión aditiva
del 5NC con etanol y muchos
o tros fármacos

AGONISTA DEL RECEPTOR DE MELATONINA

• Ramelteon Act iva los rece ptores MT, y
MT¡ en los núcleos supraqulas-
máticos del SNC
Inicio rápido del sueño
con in somnio de rebote o
síntomas de abs t inencia
min imos
Trastorno s del sueño,
espe cialmente aquellos
caracterizados por
dificultad paja conciliar
el sueño · no es una
sustancia controlada
Activid ad oral, for ma
metabolitos activos a través
de CVP1A2 ! Toxicjdad: mareo
• fatiga. cambos endocrinos
Interacciones: la nuvoxamina
Inhibe su metabolismo

(co ntinúa)
 CAPiTULO 22 Fármacos se<lantes-hipnóticos 385

AGO NISTA DEL (lECEPTOR DE S- HT

- Suspirona MeCllnismo ind e rlo: agonista
pa rcial e n rece ptores 5-HT, pero
ta mbié n es posib le la afinidad
con los receptores O,
Inic io lento (una a d os
semanas) de los efectos
ansioliticos · alteración
psicomotora m fnima sin
depresión aditiva del
5N( con los fármacos
sedantes-hipnóticos
Estados de ansiedad Actividad ora l · fQfma metabolitos
generalizada activos · vida med ia breve ·
Toxicidad: taqu ica rd ia · parestesias
- trastornos gastrointestinales
• Interacciones: inductores e
inh ibidores de (YP3A4

..
P. R
. .E. S.
. E. .
N. .
T .A. .
C. I..O. N.
. .E .S. . D.
. .I .
S. P
..O. .
N. I..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . . . ~' \ \

BENZODIAZEPINAS BARBITÚRICOS
Amobarbitlll
'-X
Alprazollm
Oral: comprim idos de 0.25, 0.5, 1, 2 mg, de liberación prolongada y de Parenler;¡1: polvo en frUC05 ámpula de 2SO, 500 rng para reconstituir
desi ntegración oral; 1.0 mglml en solución p;lra inyt"¡ón
Mefoba rbit¡¡1
C lorod¡ac~lIldo
Oral: cipsulas de 5, 10,25 mg OrdJ.; rompri midO$ de 32, SO, 100 mg
ParenteraJ, polvo para inyección de lOO mg Pentcb¡¡rblta l
Cloucepa to Oml: alpsubs oe SO, lno mg¡ e1íKi r 4 rnglml
Oral: comprimido~ y cip;liulas de 3.75, 1.5 Y15 mg Rect;al; supositoriO$ de 30. 60. 110y l OO mg
Oral de liberación prolongada: comprimidos de 11 .25,22.5 mg Parcntnal; SO mglml para Inyección
Fenob¡¡rbital
Clonlzepam
Oral: comprimidos de 0.5. 1, 2 mg: comprimidos de d<::ointo:gTlldón ordl O ml; ''' l11l'r;1111do" d~ 15, 16, JO, 60, 90, 100 mg; cápsulas de 16 mg:
deO. 125,0.25,O,5, 1,2mg elixires tU: 15,20 mglS mi
Parenteral: 30, 60, 65. 130 mg/ml para inyección
Olazepam
Secob¡¡rbital
Oral: comprimi do5 de 2. S, 10 mg; solución dc 1.5 rng/m l
Rectal: ge l de 2,5, 10, 20 mg Oral; cápsula~ d~ 100 mil
Parentera l: 5 mgJml para !ny«' lón
Est¡lJ:o l¡¡m
Oral: comprimidos de 1, 2 mg FARMACOS DIVERSOS
Flurazep¡¡m Sus piron a
Ora!: cápsulas de 15, 30 mg Oral: comprimido.; .1" S, 7.5, lO, J S, JO mg
Lorazep¡¡m Hidrato d. clor.1
Oral: comprimidos de 0. 5, 1.2 ms.: soludón de 2 mg Ontl : Clil'sulM~ d~ 500 rug. 250, 500 IllglS mI en jardhe
Parcnter,d; 2, 4 mglml para inyecci(m Reclal: supositorios de 324, 648 mg
MidllZolllm Eszoplclona
Oral: tar;¡~ 2 mglml Oral: com primidos de J, 2, 3 mg
Pa renteral; frascos ~mpula de 1, 5 mglml de 1, 2, 5, 10 mi para inyec- Hldrollldna
dó' Oral: comprimidos de 10,15, SO, 100 ms; cápsulas de 25, SO, 100 ms;
Oxazep¡¡m (genét ico, SUIII) Ja ra~ de 10 mg/5 mi; $us~nsión de 25 mg/5 mI.
Oral: cápsulas de 10, 15, JO mg; tabletas dc 15 mg Parenleral; 25, 50 mglml para iny«ción
Quazep¡¡m Me probamato
O ral; comprimidos de 7.5, 15 mg Oral; comprim idos de 200, 400 rng
TemllZe pam Para lde hldo
Oral: cápsulas de 7.5, 15,22.5,30 mg Uquldo oral. rectal; 1 mglml
Triuolam Rame lteon
Ora l: comprimidos de 0.125, 0.25 mg Oral; comprimidos de 8 mg
Z¡¡leplon
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPINAS Zolpld e m
Ora l: comprimidos de S, lO mg; comprimidos d~ liberación prolongada
Flum¡¡zenil
Parentctal; o, 1 mglml para inyección IV 6.25, 12.5 mg
386 SECCIÓN V r:!.rmaC05 que actúan en el sistema nervioso central
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MT 2 re<:cplor agonist. !\~uropharmawlogy 211115;48:30L
Como SI': describe en este ca pítulo, los facto reS n o farmacológi -
cos son muy impo rtantes pa ra el tnlt¡Hl1iento de los problemas
del sueño: un a dieta apropiada (y la evitación de bocadillos an-
tes de acosta rse), el ejercicio y Ima hora y un lugar regulares
para dormir. Es mu y importan te la evitación de estim ula ntes}'
Kralk JE el al: GAIJA(A) receptor alpha- I subunit deletion alte rs
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debe disminuirse la ingestió n cu antiosa d e refrescos d e cola por
los pacien tes, e n es pecial en la segu nda mitad de l dia. Si los pro-
blemas persiste n des pués d e incrementar esas medidas se puede
implementar el u so de uno de los h ip nóticos más recientes (es-
zopiclon a, 7.aleplon o zolp idem) por un pe riodo b reve.

Alcoholes
Susan B. Masters, PhD
CASO CLINICO
Un novato un iversitario de 18 ¡¡ilos empie7..3 a tomar alcohol a
las 8:30 pm durante una celebración en su nueva fra ter nidad.
Entre esa hora y casi la media noche él junto con varios otros
de los partícipes consume cerve'ta y una botella de whisJ...l' y
posteriormente ingiere la mayor parte de una botella de ron
an te la insistencia de sus compaíleros de grados superiores. El
joven manifiesta sentir náusea, se acuesta en un sillón y em-
pieza a perder el estado de vigilia. Dos de sus ca mpa neros de
grados superiores lo llevan a su recámara, 10 colocan boca aba-
jo y ubican un bote de basura cerca. Casi lO minutos después,
el individuo se encuentra inconsciente y cubierto de vómito.
El alco hol, principalmente en su forma etílicu (etanol) ha ocu -
pado un lugar importante en la historia de la humanidad dura nte
al me nos 8 000 años. En la sociedad occidental la cerveza y el vino
fueron alinlentos básicos de la vida cotidianll hasta el siglo XIX .
Esas bebidas alcohólicas relativamente diluidas se preferían con
respe<:to al agua, que se sabía vinculada con enfermedades agudas
}" crónicas. Ambas a portaban calorias y nutrientes importantes y
sin'ieron como fuente principal de la ingestión diaria de liquidos.
Conforme se introdujeron los sistemas para la purificación del
agua en el siglo XIX , la cerveza yel vino se tornaron componentes
menos importantes de la dieta humana y el consumo de las be-
bidas alcohólicas, incluidos los preparados destilados con mayor
concentración de alcohol, se acerC,Hon a su pape! actual en muchas
sociedades, como una forma socialmente aceptable de recreación.
Hoy el alcohol se consume ampliamente. Como otros fá nnacos
hipn ólicos y ~da n tes, el alcohol en cantidades bajas a modera-
das alivia la ansiedad y produce una sensación de bienestar o
incluso de euforia. Sin embargo, también se trata del fármaco del
que se abusa más a menudo en el mundo y es causa de COStos
médicos y sociales enormes. En Estados Unidos casi 75% de la
població n adulta bebe alcohol en forma regular. La mayor parte
de ese grupo de bebedores puede disfrutar de los efectos pla-
e A P TUL o
Hay un retraso en el tratamiento porq ue sus compaiit'fos de
grados superiores llaman a la policía de]" univer~idad en lugar
comwlicarse con los servicios de urgencia. Cuando se estable-
ce co mun icación con éstos, los técnicos médicos de urgencias
responden con rapidez y descubren que el joven no respira y
ha sufrido asfixia por vómito. Se le lleva a toda prisa al hospital
donde permanece en coma duran te dos d ías ante¡¡ de dedarar-
lo muerto. La concentración de alcohol en sangre del paciente
poco después de llegar al hospital era de 5 10 m g! lOO mi. ¿Cuál
fue la causa de su muerte? Si hubiese recibido atenci6n médica
antes, ¿qué tra tamiento hubiese evitado su muerte?
cen teros del alco hol sin permitir qU I:! s u conSlllllO se tMI'IC e n
un riesgo para la salud. Sin embargo, casi \0% de la población
general en Estados Unidos no puede limita r su consumo de al-
cohol, una circunstancia conocid" como a buso de alco hol. Las
personas que siguen bebi endo alcohol a pesar de sus consecuen -
cias médicas y so<:iales ad ve rsas relacionadas d irectamente con
el consumo sufre n alcoholism o , un trastorno co mplejo con de-
te rminantes genéticos y ambien tales.
Los costos médicos y para la sociedad por el abuso de alcohol
so n cada vez mayores. Se calcula que casi 30% de las personas
que necesitan hospitalización tiene problemas con el consumo
de alcohol. Una vez hospitalizadas, las personas con alcoholismo
crónico en general tien en peores resultados. Además, cada año
nacen miles de niños con defectos morfológicos y funciona les
resul ta ntes de la exposición prenatal al etanol en Estados Un i-
dos. A pesar de la im 'ersi6 n de muchos recursos y bastante in-
vestigación básica, el alcoholismo sigue siendo una enfermedad
crónica frecuente, difícil de tratar.
El etanol y muchos otros alcoholes con efectos potenciahnen-
te tóxicos se usan en la industria, algu nos en cantidades enonne5.
Además del etanol ocurre toxicidad con suficiente frecuencia por el
metanol y el etilenglicol para justificar su revisión en este capítulo.
387
 388 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
_ FARMACOLOGfA BAslCA DEL ETANOL - - - - - - - --
Farmacocinética
El etanol es una pequeña molécula h idrosoluble que se abso rbe
con rapidez en el tubo digestivo. Después de la ingestión de al-
cohol en ayuno se alcanza una concentración máxima en sangre
en 30 minutos. La presencia de alimento en el estómago retrasa
la absorción de alcohol por disminución de la velocidad de va-
ciamiento gástrico. La distribución es rápida, con cifras hísticas
qlle se aproximan a la concentración sanguínea. El volumen de
dis trihución del elanol se aproxima al del agua corporal lolal
(0.5-0.7 Ukg). Con una dosis oral equivalente de alcohol, las
mujeres alcanzall una w[](cntrnción maxima más alta que 105
homhres, en P¡¡rt(' por su menor conlenido de agua corporal
total f en parle a diferencias del metaholismo de primer paso.
En el ~i .~Iema nervioso (mlml (SNC) la concentración de etanol
aumenm con rapldcl'., ya qne el cerebro recibe un gran porcen-
taje del riego snn gninw total y el etanol alrd\'ie.'t:1 fácilmente las
membranas biológicas.
Más de 90% del fl1cohol consumido se oxida en el hlgado;
gran parte del res!/) se excreta por los pulmones y la o rina. La
excreción por los pulmones de un pequeflO porcentaje de alco-
hol. pero constante, se puede cuanlificar con pruebas respirato-
rias que sirven como base para una deCinitión leglll en muchos
paises de "conducción dc un vehicu lo bajo efectos del alcohol".
Ante las cifras de etanol que suelen alcannlrse en sangre, la tasa
de oxidaciÓn tiene una cinética de orden cero; e~Io es. es inde-
pendiente del tiempo y la concentración de fármaco. El adul-
to suele degradar de 7 a 10 g ( 150-220 mmol) de alcohol por
hora, el equivalente de aprmdmndnmente un "trago" (300 mI)
de cerveza ( 105 mi), devino (30 ml) o de licores desti lados cnn
40 o GL.
Se han identificado dos principales vras de metabolismo del
alcohol hacia acetaldehido (flg. 23- 1l. Más tarde, el acetaldehIdo
se oxida a acetato por un tercer proceso metabólico.
A. Vía de la deshidrogenasa de alcohol
La principal vía para el melabolismo del alcohol involuc ra a la
deshidrogenasa de alcohol (ADH), una enzima citosólica que
cataliza la conversión de alcohol en acelaldehído (fig. 23 -1, iz-
quierda). Esta enzima se lOCaliza principalmente en el hígado,
pero esta presente en pequeñas cant idades en otros órganos,
como el cerebro y estómago. En algunas poblaciones asiátiC'dS
co n polimorfismos en ADH que afectan la activid¡\d enzimática,
una forma de ADH con menor actividad se vincula con mayor
riesgo de alcoholismo.
En el estómago de los varones ocurre metabolismo del etanol
en cierto grado por la acción de ADH, pero el porcentaje es me-
nor en mujeres, que parecen tener cifras más bajas de la enzima
gástrica . Esa diferencia en el metabolismo gástrico del alcohol en
las mujere~ posiblemente contribuya a las diferencias relaciona-
das con el género en la concentración de alcohol alcanzada, que
se mencionó antes.
Ourante la conversión de danol en acetaldehido por acción
de In ADH el ion hidrógeno se transfiere del alcohol al cofactor
dinucleótidn de nicotinamida y ade nina (NAD~) para formar
N A OH. Como resultado neto, la oxidación de alcohol genera un
exceso de equivalentes n:ductores en el hígado, principalmenle
Etanol
NAD·
Deshldrogenasa
X X' CH'CH'OH NAOPH + O
~
'" ",oh~ MEOS
CH¡;H~dO NADP~ + H20
- NADH Acel9.ldeh'
Fomeplzol
NAD ~
Deshidrogenasa
de aldehldo
NADH
Disu/firam
AOétato
CH3COo-
FIGURA 23 ~ 1 Metabolismo del etanol por la deshidrog enasa de
alcoho l y el si stema de oxidaCión microsomal (MEOSJ.la desh idro-
genasa de alcohol '1 la deshidrogenasa de aldehído son inhibidas por
~I fomepizol '1 el d isulfiram, respectivamenle. NAO', dinuclcótido de
ntcot;namjda '1 adenina; NAOPH. fosfato reducido del d inucle6tido de
nicotina mida yade nina.
en forma de NA OH. La producción excesiva de NADH pa -
r!!ce con tribuir a los tras tornos metabólicos que acompañan
al alcoh olism o crónico y tan to a la acidosis táct ica como a la
h ipoglucem ia, que suelen acompañar a la intoxicación aguda
por alcohol.
B. Sistema de oxidación microsómica
del etanol (MEOS)
ESle sistema enz.imático, también conocido como sistema de
oxidasa de fundón mixta, utiliza NADPH como cofaClor en el
metabolismo del etanol (figura 23-1, derecha) y eslá constituido
principalm ente por las formas 2E1, lA2 Y 3A4 del citocromo
P450 (vease cap. 4).
A concenlraciones sanguíneas menores de 100 mgliOO mi
(22 mmollL) el sistema MEOS, que tiene una Km relativamen -
te alta para el alcohol, contribuye poco al melabolismo del eta-
nol. Sin embargo, cuando se consumen cantidades grandes de
etanol, el siSlema de la deshidrogenasa de alcohol se salura por
agolamiento del cofaetor requerido, NAD ~. Conforme la con-
centración de etanol aumenta más allá de 100 mgl lOO mi hay
una mayor contribución del sistema MEOS, q ue no depende del
NAO" como cofaclor.
Durante el consumo crónico de alcohol se induce la actividad
del MEOS. Como resultado, el consumo crónico de alcohol pro-
duce aumentos significativos no sólo en el metabolismo del eta-
nol sin o tam bién en la depuración de otros fármacos eliminados
por el dtocromo P450, que constituye el sistema MEOS y en la
generación de los productos tóxicos derivados de las reacciones
con el citocr01l10 P450 (toxinas, radicales libres, HP2).

C. Metabolismo del acetaldehído
Gran parte del acetaldehído que se forma a partir de! alcohol se
oxida en e! hígado en una reacción cata!izada por una deshidro-
genasa de aldehído mitocondrial (ALDH) dependiente de NAO.
E] producto de esa reacción es e! acetato (fig. 23- 1), que se puede
degradar hasta CO 2 yagua, o usarse para formar acetil-CoA.
La oxidación del acetaldehído es inhibida por e! disulfiram,
un fár maco utilizado como tratamiento para disuadir de la bebi-
da a los pacientes dependientes del alcohoL Cuando se consume
~tan ol en presencia de disulfiram, se acumula acetaldehído y se
causa una reacción desagradable de rubor facial, náusea, vómi-
10, mareo y cefalea. Algunos otros fármacos (p. ej ., metronidazol,
cefotetán, trimetoprim) inhiben a la ALDH y pueden causar una
reacción similar a la del disulfiram si se combinan con etanol.
Algunas personas, principalmente de ascendencia asiática,
tiene n una deficiencia genética en la actividad de la forma mi-
tocondrial de ALDH. Cuando esos individuos beben alcohol
alcanzan cifras altas de acetaldehído en sangre y experimentan
una reacdón de rubor similar a la observada con la combinación
de disulfiram y etanol. Si bien la presencia de la forma de ALDH
con menor actividad parece proteger contra el alcoholismo, en el
alcoholismo crónico se vincula con mayor riesgo de hepatopatía
grave, supuestamente por los efectos tóxicos del acetaldehído.
Farmacodinámica del consumo
agudo de alcohol
A. Sistema nervioso central
El SNC se afecta notoriamente por el consumo agudo de alcoho!,
que causa sedación y elimina la ansiedad, y a concentraciones
más altas produce dificultad de pronunciación, ataxia, altera-
ciones del juicio y una conducta desinhibida, circunstancia que
suele denominarse intoxicación o embriaguez (cuadro 23 -l).
Esos efectos en el SNC son más notorios conforme aumenta la
concentración de etanol en sangre, por la tolerancia aguda de
sus efectos que ocurre después de unas cuantas horas de estar
bebiendo. En los bebedores crónicos que son tolerantes de los
efectos del alcohol se requieren concentraciones más altas para
desencadenar esos efectos en el SNC. Por ejemplo, un individuo
con alcoholismo crónico puede parecer sobrio o apenas ligera-
me nte intoxicado con una concentración de alcohol en sangre
de 300-400 mg/lOO mI, en tanto esa concentración se vincula
con intoxicación notoria o incluso el coma en uno intolerante.
CUADRO 23 Concentración de alcohol en sangre
M
'
(BAC) y sus efectos clínicos en individuos no tolerantes
BAC (mgfl 00 mI)l Efecto clínico
Sedación, "euforia", tiempos de reacc ión más
lentos
100-200 Alte rac ión de la función motora, dificu ltad de
pronunciación, ataxia
200-300 Vómito, estupor
300-400 Coma
>500 Depresión respiratori a. muerte
'En much~~ region es de E~Ia dos Unido, un~ concen tración sangu ínea por arriba de 80·
100 mg/l 00 mi en adu ltos o 10 mg!100 mi en p<': rsonas m ~no,es de 21 a ños essuficienle
pa ra la condena por manejar "bajo los efecIos de l alcohol"
CAPfTULO 23 Alcoholes 389
La propensión a inhibir la capacidad de atención y de procesa-
miento de la información así como las motoras requeridas para
la conducción de vehículos motrices con las dosis moderadas de
alcohol tiene efectos notorios. Casi la mitad de los accidentes
de tránsito que causan muertes en Estados Unidos incluyen al
menos a una persona con alcohol sanguíneo cerca o por arriba
de la concentración legal de intoxicación y la conducción de ve-
hículos bajo esas condiciones es la principal causa de muerte en
adultos jóvenes.
Al igual que otros fármacos sedantes e hipnóticos, el alcohol
es un depresor del SNC. A concentraciones sanguíneas altas in-
duce coma, depresión respiratoria y muerte.
El etanol afecta a un gran número de proteínas de membranas
que participan en las vías de señalización e incluyen receptores
de neurotransmisores para aminas, aminoácidos, opioides y neu-
ropéptidos; enzimas como las Na+ }' K+ ATPasas, la adenilato
ciclasa, la fosfolipasa C específica de fosfoinosítidos, un trans-
portador de nucleósidos y los conductos iónicos. Se ha dedicado
mucha atención a los efectos del alcohol sobre la neurotransmi-
sión por glutamato y GABA, los principales neurotransmisores
excitador e inhibidor del SNC, respectivamente. La exposición
aguda al etanol aumenta la actividad de GABA en los receptores
GABA A , lo que es compatible con la capacidad de los GABAmi -
mélicos de intensificar muchos de los efectos agudos del alcoho!,
y de los antagonistas de GABA" de atenuar algunas de las ac-
ciones del etanol. El etanol inhibe la capacidad del glutarnato de
abrir el conducto de cationes vinculado con el subtipo de recep-
tores de glutamato, N -metil-D-aspartato (NMDA). El receptor
de NMDA está involucrado en muchos aspectos de la función
cognitiva , incluidos el aprendizaje y la memoria. Los periodos
de "amnesia alcohólica" que ocurren con altas concentraciones de
alcoho!, tal vez sean consecuencia de la inhibición de la acliva-
ción del receptor de N1IDA. Los experimentos modernos con
uso de métodos genéticos en un momento dado llevarán a una
definición más precisa de los sitios efectores directos e indirectos
del etanoL En años recientes los experimentos con cepas mutan-
tes de nematodos y moscas han reforzado la importancia de lo~
sitios efectores antes identificados y han ayudado a ubicar nuevos
posibles sitios efectores, incluidos los conductos de potasio regu -
lados por voltaje y por el cakio, que puede ser uno de lus sitios
efectores directos del etanol (véase recuadro: ¿Qué nos pueden
informar los gusanos, las moscas}' los ratones ebrios acerca del
alcohol?)
B. Corazón
Se ha observado depresión significativa de la contractilidad mio-
cárdica en individuos que consumen cantidades moderadas de
alcohol en forma aguda, p. ej ., una concentración sanguínea por
arriba de lOO mg/ lOO mI.
C. Músculo liso
El etanol es un vasodilatador, tal vez como resultado de sus efec-
tos en el SNC (depresión del centro vasomotor) y directos de re-
lajación del músculo liso por su metabolito, el acetaldehído. En
casos de sobredosis importante puede haber hipotermia notoria
en ambientes fríos, causada por la vasodilataciÓn . El etanol tam-
bién relaja el útero y antes de la introducción de relajantes uteri-
nos más eficaces y seguros (p. ej., antagonistas de los conductos
del calcio), se utilizó por vía intravenosa para la supresión del
trabajo de parto prematuro.

390 SECCiÓN V Fármacos que act úan en el sistema nervioso cent ral
¿Qué nos pueden informar los gusanos, moscas y los ratones ebrios acerca del alcohol?
Para una sustancia como el alcohol, que muestra baja potencia y
especIfiCidad y modifica cond uctas complejas, es dificil defi nir la
participaCión precisa de sus múlti ples sitios efectores, directos e
indirectos. Cada vez más los investigadores del etanol emplean
estudios genéticos para complementar la experimentación de
neurobiología estándar. Tres modelos experimentales en animales
para los q ue se cuenta con técnicas genéticas potentes, ratones,
moscas y gusanos, han dado res ultados Intrigantes.
Hace muchos años se identificaron cepas de ratones con sen-
sibilidad anormal al etanol en programas de crianza y selección.
Utilizando el mapeo genético complejo y técnicas de secuencia-
ción, los investigadores han progresado en la identificación de los
genes que confieren ta les rasgos. Un método más dirigido es el de
uso de ratones transgénic05 para probar hipótesis acerca de genes
específicos. Por ejemplo, después de los primeros experimentos
se sugirió un vínculo entre el ne uropéptido y (NPY) cerebral y el
etanol; los investigado res utilizaron dos modelos de ratones trans-
génicos para investigar adicionalmente ese vinculo y encontraron
que una cepa de ratones que carece del gen de NPY, Inactivado
por Ingenierla genética, consume más etanol que los ratones del
grupo testigo y es menos sensible a sus efectos sedantes. Como
sería de esperar, si las mayores concentraciones de NPY en el ce-
rebro hacen a los ra tones más sensibles al etanol, los de una cepa
con expresión excesiva de NPY beberán menos alcohol que los
integrantes del grupo testigo, aunque su consumo total de ali-
mentos y líqUidos sea normal. Los trabaJos con otros ratones con
desactivación transgénica respaldan la participación med ular de
las moléculas senal que du ra nte mucho tiempo se han conside-
rado involucradas en las respuestas al etanol (p. ej., receptores de
GABA~, glutamato, dopa mina, opioides y serotonina) y ha ay uda-
do a estructurar listas de ca ndidatos nuevos, como los receptores
de NPY y canabinoides, conductos iónicos y la proteína cinasa C.
Consecuencias del consumo crónico
de alcohol
El consumo crónico de alcohol afecta profunda mente la fun ción
de varios órganos vitales, en particular el hígado, así como el sis-
tema nervioso, tubo digestivo, aparato cardiovascular y a los me-
canismos inmunitarios. Puesto que el etanol tiene poca polen -
cia requ iere concentraciones miles de veces mayores que las de
otras sustancias de abuso (p. ej., cocaína, opiáceos, anfetaminas)
p ara producir efectos de in toxicació n. Como resultado, el eta-
nol se consume en cantidades que son des usadamente grandes
para una sustancia con actividad farmacológica. El daño hístico
causado por la ingestión crónica de alcohol es resultado de una
combinación de los efectos d irectos del eta nol y las consecuen-
cias metabólicas del procesamiento de una carga elevada de una
sustancia con actividad metabólica. Los mecanismos específicos
involucrados en el daño hfstico incluyen aumento de la tensión
oxidativa aunada a agotamiento de glutatión, daño de mitocon -
d rias, trastorno"" en la regulación <.le fac tores de crecim iento y
pote nciación de las lesiones inducidas por cHocinas.
E] consumo crónico de grandes cantidades de alcohol se vincu -
la con un mayor riesg() de muerte. Las muertes relacionadas con
el cons umo de alcohol so n producto de hepatopatia, cáncer, ac-
cidentes y suicid io.
-
Es fácil imaginar a los ratones con respuestas conductuales me-
5urables ante el alcohol, pero es mas difici l imagina r a gusanos y
moscas de la fruta ebrios. En realidad, ambos invertebrados res-
ponden al etanol en formas sim ilares a los mamlferos. Las moscas
de la fru ta o Drosophila melanogaster que se exponen al vapor de
etanol muestran aumento de la locomoción a bajas concentra-
ciones, pero ante concentraciones mas altas tienen mala coord i-
nación, sedación y, finalmente, se inmovilizan. las conductas se
pueden vigilar por métodos de seguimiento complejos por láser
o videograbaclón con una columna de "cromatog rafla" ingeniosa
que separa las moscas relativamente insensibles de las ebrias que
caen al fondo de la misma. El gusano Caenorhabditiselegans mues-
tra, de manera similar, aumento de la locomoción ante concentra-
ciones bajas de etanol y disminución de la locomoción, sedación,
y algo que puede convertirse en un reflejO eficaz de los gusanos
mutantes resistentes al alcohol, alteración de la ovoposición, a
concentraciones más altas. la ventaja del uso de moscas y gusa-
nos como modelos genéticos para la investigación del etanol es
su neuroanatom(a relativamente Simple, técnicas bien estableci-
das de man ipu lación genética, una colección extensa de mutantes
bien identificadas y un código genético resuelto por completo o
casi por completo. Ya se ha acumulado mucha información acerca
de proteínas que tal vez participen en los efectos del etanol en las
moscas. En un cuidadoso estudio con C. elegans, los investigadores
encontraron pruebas de que los conductos de potasio BK activa-
dos por voltaje y por calcio son un sitio efector directo para el eta-
nol. Ese conducto que es activado por el etanol tiene homólogos
cercanos en moscas y vertebrados y cada vez hay más pruebas de
que el etanol tiene efectos similares en esos homólogos. Los experi-
mentos genéticos con estos modelos proporciona rán información
que ayude a centrar y dirigir la investigación de los efectos com-
plejOS e importantes del etanol en los seres humanos.
A. Hígado y tubo digestivo
La hepatopatía es la complicación médica más frecuente del abuso
de alcohol; se calcula que 15 a 30% de los indi viduos que consumen
alcohol en grandes cantidades por periodos prolongados presenta-
rán en algún momento hepatopatía grave. El hígado graso alcohó-
lico, un eslado reversible, puede ava nzar hasta la hepatitis alco-
hólica, y por último a cirrosis e insuficiencia hepática. En Estados
Unidos, el abuso crónico de alcohol es la principal causa de cirrosis
hepática y de la necesidad de trasplante de hígado. El riesgo de pre-
sentar hepatopatía tiene relación tanto con la cantidad promedio
de consumo diario como con la duración del abuso de alcohol. Las
mujeres parecen mas susceptibles a la hepatotoxicidad del alcohol
que los hombres. La infección concomitante por virus de la hepa-
titis B o e aumenta el riesgo de hepatopatía grave.
La patogenia de la hepatopatía alcohólica es un proceso multi-
factorial que involucra repercusiones metabólicas de la oxidación
del etanol en el hígado, pérdida de la regulacio n de la síntesis y
oxidación de ácidos grasos y en la activación del sistema inmunita-
rio innato por una combinación di recta de efectos del etanol y sus
metabolitos, y por endotoxinas bacterianas q ue penetran al hígado
como resultado de cambios en el tubo digestivo inducidos por el
et"anol. El factor de necrosis tumoral a, una citocina proinflamalo-
ria consistentemente elevada en modelos animales de hepatopatia
alcohólica }' en pacientes con hepatopatia alcohólica, parece tener

una participación medular en el avance de la hepalopatía alcohóli -
ca y puede constituir un objetivo terapéutico prometedor.
También suelen afectarse otras porciones del tubo digestivo.
La ingestión crónica de alcohol es, con mucho, la causa más fre-
cuentc de pancreatitis crónica del hemisferio occidental. Además
de su efecto tóx i ~ directo sobrc las células acinares pancreáti-
cas, el alcohol altera la permeabilidad del epitelio del páncreas
y favorece la formación de tapones de proteínas y cálculos que
cont ienen carbonato de calcio.
Los individuos con alcoholismo crónico son susceptibles a
gastritis y presentan mayor susceptibilidad a la pérdida de pro-
teínas sanguíneas y plasmáticas durante la ingestión de alcohol,
que puede contribuir a la anemia y la desnutrición proteínica. El
alcohol también lesiona de manera reversible el intestino delgado
y produce diarrea, disminución de peso y móltip!es deficiencias
vitamínicas.
La desnutrición por deficicncia dietética y de vitaminas por
una absorción deficie nte es frec uentc en presencia de alcoholis-
mo. La absorción deficientc dc vitam inas hidrosolubles es espe-
cialmente intensa,
B. Sistema nervioso
1. Tolerancia y dependencia. El consumo de alcohol a dosis
alta durante un periodo prolongado ca usa tolerancia, dependen-
cia fisica y psicológica. La tolerancia de los efe ctos tóxicos del
alcohol es un proceso complejo que involucra cambios insufi ·
cientemente conocidos cn el sistema nervioso central, así como
de los metabólicos antes descritos. Como con otros fá rmacos se·
dantes o hipnóticos hay un límite pam la tolerancia, de manera
que sólo hay un pequeño aumento relativo de la dosis letal con
el uso credente de alcohol.
los bebedores crónicos de alcohol, cuando son forzados a dismi-
nuir o interrumpir su consumo, experimentan un síndrome de abs·
tinencia que indica la existencia de dependencia lisica. Los síntomas
de abstinencia de alcohol por lo general constan de hiperexcitabi-
lidad en casos leves, >' convulsiones, psicosis tóxica y delirirufI tre-
melis en casos graves. La dosis, frecuencia>, duración del consumo
de alcohol determinan la intensidad del síndrome de abstinencia.
Cuando el consumo ha sido muy alto, el simplemente disminuir la
velocidad de consumo puede causar signos de abstinencia.
La dependencia psicológica del alcohol se caracteriza por un
deseo compulsivo de experimentar los efectos gratifi cantes de
la sustancia, y en los bebedores actuales, un deseo de evitar las
consecuencias negativas de la abstinencia. Las personas que se
han recuperado del alcoholismo y se mantienen en abstinencia
experimentan aún periodos intensos de deseo compulsivo de
alcohol, que pueden desencadenarse por factores ambientales
vinculados con el consumo de alcohol en el pasado, como sitios,
grupos de personas o eventos conocidos.
La base molecular de la toleranda y dependencia del aleoh'ol
no se conoce con certidumbre y tampoco se sabe si los dos fenó-
menos reflejan efectos opuestos sobre una vía molecular com-
partida. La tolerancia puede ser producto de aumento de una vía
inducida por el etanol en respuesta a la presencia continua de
la sustancia. La dependencia puede ser resultado de la actividad
excesiva de esa misma vía después de que se disipa el efecto
del etanol y antes de que el sistema tenga tiempo para retornar a
un estado normal en ausencia de etanol.
La exposición crónica al alcohol de animales o células en cultivo
despierta una multitud de respuestas adaptativas que involucran a
CA PiTULO 23 Alcoholes 391
neurotransmisores y sus receptores, conductos iónicos yenzimas,
que participan en las vlas de transd ucción de seflal. El aumento
del subtipo de receptores de glutam ina NMDA y los conduc-
tos de Cah sensibles al voltaje puede subyacer a las convulsio-
nes que acompañan al síndrome de abstinencia alcohólica. Con
base en la capacidad de los sedantes o hipnóticos que aumentan
la neurotransmisión GABAérgica de sustituir al alcohol durante
su abstinencia y las pruebas de la disminución de las respuestas
mediadas por GABA A con la exposición crónica al alcohol, se cree
que los cambios en la neurotransmisión por GASA tienen una
participación medular en la tolerancia y la abstinencia.
Como otros fármacos de abuso, el etanol regula la actividad
neural en el circuito mesolimbico cerebral de recompensa de
dopamina y aumenta la secreción de dopamina en el núcleo au-
ditivo (véase cap. 32). El alcohol afC'cla la concentraciGn lQcal de
serotonina, opioides y dopamillo., los nCL1rotransmisore.~ invo -
lucrados en el sistema dt: recomptmsa cerebral, y tiene t:ft:CTOS
complejos wbre la expresión de los receptores de esos nt:lIfO-
tra nsmisores y sus vías de seila1i1...""IciÓn. El descubrim iento de
que la naltrexona, un antagon ista no selectivo d" los rC"Ceplores
de opioiucs. ayuda a los pacientes que se recuperan del alcoholis-
mo a abstenerse del consumo de alcoh()l, re~palda la idea dI'! qul'!
diversos fármacos comparten un sistema común dc rccompenSa
ncuroqulmica, lo que está vinculado con las dependen cias fistOl
y psicológica. También hay pr uebas convinccntes cnllloJdus Je
animales de que la inge.~thín de etanol y la conducta de Sil bús-
queda disminuyen por el uso de antagonistas d" otro rcgulador
importante del sistema de recompensa del cerehro. d receptor
CBl de canabinoides, que es el sitio de fijación molecular de los
ingredientes activos de la marihuana. Otros dos sistcmas neu-
roendocri nos importantes que parecen tener participación clave
en la regulación de la actividad de búsqucda del etanol cn ani-
males experimentales son el sistema regulado r del apetito, que
involucra péptidos como la leptina, ghrelina y el neuropéptido
Y, asl como el sistema de respuesta al estrés, que es controlado
por la hormona liberadora de ¡,;orLi¡,;olropina (CRH) ,
2. Nflurataxicidad_ El consumo de grandes cantidades rle al ·
cohol durante periodos prolongados (por lo gent>ral años) a me-
nudo causa déficit neurológicos. La anomalía neurológici¡ más
frecuente en el alcoholismo crónico es la lesión sim¿'trica gelle-
rali:t ada de los nervios perifér icos que se inicia con parestesias
distales de L""Is manos y pies. Los cambios degenerativos también
pueden causar trastornos de la marcha y ataxia. Otros trastor-
nos neurológicos vinculados con el alcoholismo son demencia
y, rara vez, la enfermedad desmielinizante.
El síndrome de Wernicke-Korsnkoff es una entidad clínica
relativamente rara, pero importante, caracterizada por parálisis
de los músculos oculares externos, ataxia y un estado de confu-
sión que puede avanzar hasta el coma y muerte. Se relaciona con
deficiencia de tiamina. pero ro:lra vez se presenta en ausencia de
alcoholismo. Por la importancia de la tiamina en este trastorno
patológico y la ausencia de toxicidad vinculada con su adm inis-
tración, todos los pacientes con sospecha del síndrome de \Ver-
nicke-Korsakoff (incluidos virtualmente todos los que llegan al
departamento de urgencias con alteración de la conciencia, con-
vulsiones, o ambos) deberían recibir tratamiento con tiamina.
A menudo, los signos oculares, la ataxia y la confusión mejoran
rápido con la administración de t¡amina. No obstante, la ma}'o-
ría conselVa un trastorno incapacitan te crónico de la memoria,
conocido como psicosis de Korsakoff.
-
392 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
El alcohol también puede alterar la agudeza visual, con visión
borrosa e indolora que se presenta por el consumo de grandes
cantidades de alcohol durante varias semanas. Los cambios suc-
len ser bilaterales}' simétricos y tal vez sean seguidos por dege-
neración del nervio óptico. La ingestión de sustitutos del etanol,
como el metanol (véase Farmacología de otros alcoholes), causa
trastornos visuales graves).
C. Aparato cardiovascular
,. Miocardiopatía e insuficiencia cardiaca. El alcohol tiene
efectos complejos sobre el sistema cardiovascular. El consumo
de grandes cantidades de alcohol por periodos prolongados se
vincula con miocardiopatía dilatada, hipertrofia ventricular
y fibrosis . En animales y seres humanos el alcohol induce va-
rios cambios de las células cardiacas que pueden contribuir a
la miocardiopatía, como la pérdida de continuidad de la mem-
brana celular, disminuóón de la fu.nción de las mitocondrias,
alteración del retículo sarcoplásmico, acumulación intracelular
de fosfolípidos y ácidos grJSOS, y Jumento de los conductos de
calcio controlados por voltaje. Hay prueba~ de qu.e los pacientes
con miocanliopalía dilatada inducida por el alcohol evolucionan
signifkativamente peor que aquellos con mi()cardiopatfa dilata-
da idiopálicJ, incluso cuando el cese del alcoholismo se vincula
COIl unJ disminución del tamaño y mejoría de la función del
CUfazÓn. El peor pronóstico de pacientes que continúan bebien -
do parece deberse en parte a la inlcrfen:ncia por el etanol de los
efectos beneficiosos de los bloqueadores Il y los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE).
2_ Arritmias. El consumo de grandes cantidades de alcohol y,
en especial, h~ "juergas", se vinculan con arritmias auriculares
y ventriculares . Los pacientes que sufren síndrome de abstinen-
cia de alcohol pueden presentar arritmias graves que quizá re-
f1jOjjOn la~ an()ma1fa~ del metabolismo del potasio o magnesio, así
como la mayor secrecitln de catecolaminas. El sincope, convul-
siones y muerte súbita durante la abstinencia de alcohol pueden
ser se¡;;\Indario~ a esas arritmias.
3. Hipertensión. Estudios epidemiológic()s han e~tablecido
CQ n ¡;;erteza un vínculo entre el consumo de grandes cantidades
de alcohol (mós de tl·es tragos al dí~) y la hipertensión. Se calcula
que el alcohol causa casi 5% de los C;1S0S de hipertensión, lo que
lo convierte en uno de los más frecuentes motivos de hiperten -
sión reversible. Ese vínculo e~ independiente de la obesidad, la
inge:stión de: sal, la ingestión de café y el tabaquismo. Una di~ ­
minución del consumo de alcohol parece eficaz para aminorar
la hipertellsióllartcrial en los pacientes afectados que consumen
grandes cantidades de alcohol; la hipertensión que ocurre en ese
grupo también responde a los medicamentos estand;1r para dis-
minuir la presión arterial.
4_ Arter;opatia coronarla. Si bien los efectos nocivos del uso
~'xc("~i\'ode alcohol sobre el aparato cardiovascular estón bien
est;,bleddos, '.<lríos estw:lios obselvacionales han concluido que el
consumo moderado de ;1lcohol en realidad previene la arterio-
patia co roJlJria (CHO) e incluso disminuye la mortalidad. E~e
tipo de relación entre la mortalidad y la dosis de un fármaco se
denomina "de forma J". Lus resultados de esos estudios clíni-
cos sun rt'spald(u.los por In capacidad del etanol de elevar la cifra
sérica de colestt:rol de lipoprotdnas de alta densidad (HDL) (la
forma del colesterol que parece proteger contra la atefoesclero-
sis; véase cap. 35) por su capacidad de inhibir algunos de los pro-
cesos inflamatorios que subyacen a la ateroesclerosis, en tanto
también aumenta la producción del activador del plasminógeno
hístico (t-PA; véase cap. 34), un anticoagulante endógeno, y por
la presencia en las bebidas alcohólicas (en especial el vino tinto)
de antioxidantes y otras sustancias que pueden proteger contra
la ateroesclerosis. Esos estudios observacionales son intrigantes,
pero no se han realizado estudios clínicos con asignación al azar
que analicen los posibles beneficios del consumo moderado de
;:lcohol para la prevención de la CHD.
D. Sangre
El alcohol afecta indirectamente la hematopoyesis por sus efectos
metabólicos y nutricionales, y también puede inhibir de manera
directa la proliferación de todas las líneas celulares de la médula
ósea. La enfermedad hematológica observada más a menudo en
individuos que consumen alcohol en forma crónica es la anemia
leve como consecuencia de la deficiencia de ácido fólico rela~
cionada con el alcohol. Puede ocurrir anemia ferropr iva en pre-
sencia de hemorragia gastrointestinal. El alcohol se ha señalado
también como causa de varios sindromes hemolíticos, algunos
de ellos vinculados con hiperlipidemia y hepatopatía grave.
E. Sistema endocrino y equilibrio electrolítico
El uso crónico de alcohol tiene importantes efectos sobre el siste-
ma endocrino y el equilibrio de líquidos y electrólitos. Los infor-
mes clínicos de ginecomastia y atrofia testicular en individuos
alcohólicos o sin cirrosis sugieren una alteración del equilibrio
de las hormonas esteroides.
Los individuos con hepatopatía crónica pueden presentar
trastornos del equilibrio de liquidas y electrólitos, incluida la
ascitis, el edema y los derrames. Las alteraciones del potasio cor-
poral total inducidas por el vómito y la diarrea, así como el al-
dosteronismo secundario intenso, pueden contribuir a la debili-
dad muscular y empe:orar por el tratamiento con diuréticos. Los
trastornos metabólicos causados por la degradación de grandes
cantidades de etanol pueden causar hipoglucemia como resulta-
do d~ la alteración dt' la gluconeogénesis hepática, y cetosis por
exceso de factores lipoliticos, en especial el aumento de cortisol
y hormona del crecimiento.
F. Sindrome de alcoholismo fetal
El abuso crónico de alcohol de la madre durante el embarazo se
vincula con efectos teratógenos y el etanol es una causa importan -
te de retraso mental y malformaciones congénitas. Las anomalías
que se han caracterizado como síndrome de alcoholismo fetal in-
cluyen: 1) retraso del crecimiento intrauterino, 2) microcefalia,
]) mala coordinación, 4) subdesarrollo de la región mediofacial
(con aspecto de cara aplanada) y 5) anomalias articulares meno-
res. Los casos más graves pueden incluir cardiopatías congénitas
y retraso mental. La intensidad de consumo de alcohol necesario
para causar déficit neurológicos graves parece muy alto, pero se
desconoce el umbral para las lesiones sutiles más leves. Se desco-
nocen los mecanismos que subyacen a los efectos teratógenos del
etanol. La sustancia atraviesa con rapidez la placenta y alcanza
concentraciones en el feto que son similares a las maternas en
sangre. El hígado fetal tiene poca o ninguna actividad de deshi -
drogenasa de alcohol, por lo que el feto depende de las enzimas
maternas y placentarias para la eliminación del etanol.
Las anomalías neuropatológicas observadas en seres huma-
nos y modelos animales por el síndrome de alcoholismo fetal
indican que el metanol desencadena una neurodegeneración
apoptósica y también causa migración aberrante de las neuro-

nas y células de la glía en el sistema nervioso en desarrollo. En
sistemas de cultivo hístico el etanol produce una notoria dismi-
nución del crecimiento de axones,
G. Sistema inmunitario
Los efectos del altohol sobre el sistema inmunitario son comple-
jos; en algunos tejidos se inhibe esa función (p. ejo, el pulmón),
en tanto se desencadena hiperactividad patológica en otros (p.
ej., hígado, páncreas). Además, la exposición aguda y crónica al
alcohol tiene efectos muy diferentes sobre la función inmunita-
ria. Los cambios inmunitarios en el pulmón incluyen supresión
de la función de los macrófagos alveolares, inhibición de la qui-
miotaxis de los granulocitos y disminución dd número y la
función de las células T. En el higado hay aumento eIlla función
de células fundamentales del sistema inmunitario innato (p. ej .,
células de Kupffer y células hepáticas estrelladas) , así como una
mayor producción de citocinas. Además del daño intlamatorio
q ue precipita el consumo crónico e intensivo de alcohol en el
hígado y el páncreas, predispone a las infecciones, en especial las
pulmonares, y empeora la morbilidad por neumonía, con au-
mento del riesgo de mortalidad de los pacientes.
H. Mayor riesgo de cáncer
El uso crónico de alcohol aumenta el riesgo de los cánceres bucal,
faríngeo, laríngeo, de esófago y hepático. Las pruebas también se-
ñalan un pequeño incremento en el riesgo de cáncer mamario en
las mujeres. Se requiere mucha más información antes de poder
establecer un umbral de consumo de alcohol relacionado con el
cáncer. El alcohol mismo no parece ser un carcinógeno en casi
todos los sistemas de prueba. Sin embargo, su principal metaboli-
to, el acetaldehído, puede dañar el DNA, al igual que los radicales
reactivos de oxígeno producidos por la mayor actividad del cito-
cromo P450. Otros factores implicados en el vínculo entre alcohol
y cáncer incluyen cambios en el metabolismo de folato y los efec-
tos de promoción del crecimiento de la inflamación crónica.
. . . FARMACOLOGIA CLINICA DEL ETANOL ------------~
El alcohol es causa de la mayor morbilidad previsible y mortali-
dad que todos los demás fármacos combinados, con cxcep¡;ión
del tabaco. La búsqueda de factores etiológicos específicos o la
identificac ión de variables de predisposición significativa para
el abuso de alcohol en general han llevado a resultados des-
alentadores. El tipo de personalidad, el estrés cotidiano inten-
so, los trastornos psiquiátricos y los modelos parentales no son
factores de predicción confiables del abuso de alcohol. Aunque
claramente participan los factores ambientales, las pruebas sugie-
ren que hay una gran contribución genética para la aparición
de alcoholismo. No es de suponer que los polimorfismos en la
deshidrogenasa de alcohol y la deshidrogenasa de aldehído, que
llevan a una mayor acumulación de aldehído y sus manifestacio-
nes vinculadas de rubor facial, náusea e hipotensión, protejan
co ntra el alcoholismo, Se ha dedicado gran atención a los ex-
perimentos de mapeo genético de proteínas de señalización de
membrana que se saben afectadas por el etanol)' de los constitu-
yentes proteínicos de las vías de gratificación en el cerebro. Los
polimorfismos vinculados con insensibilidad relativa al alcohol
)', por tanto, supuestamente con un mayor riesgo de abuso del
CAPíTULO 23 Alcoholes 393
Interacciones alcohol-fármacos
Las interacciones entre el etanol y otros fármacos pueden tener
efectos clínicos importantes como consecuencia de alteraciones
en la fa rmacocinética o farmacodinámica de las segundas sus-
tandas.
Las interacciones fa r11lacocinétkas más frecuentes entre ,,1-
cohol y fármacos surgen de incremento en las concentraciones
de enzimas que me tabo liz~n tarmacos, inducidas por el "leohol,
como se describe en el c~p ítulo 4. Así, el consumo prolollg<ldo
de alcohol sin daño hepatico puede aumentar 1u biotnmsforma
ción metabólica de otros fármacos. La indllcción de las t:1!I.ilTla~
hepáticas de la superfamilia del citocromo P450 mediada por el
etanol es en pa rticula r importante con respecto al paracetamol.
El consumo crónico de tres o mris tr~gos de alcoll01 por di~ au -
menta el riesgo de hepatotoxicidlld ante t.:ifr¡lS tóxicas o inclusive
las terapéuticas altas de paracetamol, como resultado de una ma-
yor degradación del fármaco en metabolitos hepatotóxicos reac-
tivos mediada por el aumento de en7.imas del citocTOmo P450
(figura 4-4). En 19981a FDA allllllció que todos los prodllctos de
paracetamol que se obtienen sin receta debian incluir una n()t~
precautoria acerca de la re-lación e-ntre- d consumo crónko de-
etanol y la hepatotoxicidad inducida por el paracetamol.
Por d contrario, d uso ag1ldo de- alcohol pue-de inhibir e-I me--
tabolismo de otros fármacos por la menor ~ctivid~d enzimática
o la disminución del riego sanguíneo hepático. Las knotiacinas,
los antidepre-sivos tricíclkos y los se-dante-s o hipnóticos son los
fármacos más importante,~ que interactúan con el alcohol por
ese mecanismo fannacocinético.
Las interacciones farmacodinámicas son tambicn de gnlll
importancia clínica. Es de máxima importancia la depresión
aditiva del SNC que ocurre cuando se combina el alcohol con
otros depresores del SNC, en particular los sedante~ o hipnó1i -
coso El alcohol también potencia los efectos farmacológicos de
muchos fármacos no sedantes, incluidos vasodil,ltadores e hipo-
glucemiantes orales .
alcohol, se han identificado en genes que codifican una S\1b-
unidad a del receptor de GABA~ , un transportador de serotoni-
na, la ciclasa de adenilato y un conducto de potasio. El vínCLllo
entre un polimorfismo eIl un gen receptor de opioides y una
respuesta bloqueada a la naltrexona da origen a la posibi lidad
de la farmacoterapia de la dependencia de alcohol guiada por el
genotipo.
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACiÓN
AGUDA POR ALCOHOL
Los individuos intolerantes que consumen alcohol en grandes
cantidades presentan los efectos característicos de la sobredosis
de un fármaco sedante o hipnótico junto con los cardiovascula-
res antes descritos (vasodilatación, taquicardia), y de irritación
gastrointestinal. Puesto que la tolerancia no es absoluta, incluso
los alcohólicos crónicos pueden intoxicarse gravemente si con -
sumen suficien te alcohol.
- -
394 SECCIÓ N V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
Las metas más importantes en el tratamiento de la intoxica-
ción aguda por alcohol son prevenir la depresión respirato ria
grave y la aspiración del vómito. Incluso con cifras muy altas
de etanol es probable la supervivencia en tanto se puedan man-
tener funcionales los aparatos respiratorio y cardiovascular. La
concentración promedio de alcohol en sangre en las crisis letales
es m ayo r a 400 mg! 100 mi; sin embargo, la dosis letal de alcohol
varía por los diversos grados de tolerancia.
Las alteraciones metabólicas pueden requerir tratamiento de
la h ipoglucemia y la cetosis mediante la administración de glu-
cosa. Se administra tiam ina para proteger contra el slndrome
de Wernicke-KorsakotI Los pacientes alcohólicos deshidrata-
dos y q\le vomitan deberían recibir soluciones electrolíticas. Si
el vóm ito ¡:s int¡:nso tal vez se n :qui¡:ran grandes cantidades de
potasio en tanto la función renal sea normal. De importancia
equivalente es el reconocimiento de menores concentraciones
~éricas de fo~fato, que pudiesen ser agravadas por la administra-
ción de glucosa.
TRATAMIENTO DEL SINDROME
DE ABSTINENCIA DE ALCOHOL
La ahstinencia ahrupta de alcohol lleva a un síndrome caracte-
ristico de agitación motora, ansiedad, insomnio y disminución
del umbral de las convulsiones. La gravedad del síndrome suele
ser proporcional al grado y duración de abuso de alcohol. Sin
embargo, esto puede modificarse mucho por e! uso de otros se-
dantes, así como por factores vinculados (p. ej., diabetes, lesión).
En su forma mús kve, d síndrome de abstim'llcia de alcohoL con
temblor, ansiedad e insomn io, se presenta de 6 a 8 h después de
interrumpir el consumo de alcohol (flg. 23-2). Esos efectos sue-
len ceder en uno a dos dlas, En algunos pacientes ocurren reac-
ciones de abstinencia mas graves, con riesgo de alucinaciones o
convulsiones generJlizadas durJnte los primeros uno a tres dÍJs.
La abstinencia de alcohol es una de las causas más frecuentes
de convulsiones en adultos. Varios días después los individuos
pueden presentar el s{ndrome de delirium tremens, que se carac-
teriza por desorientación total, alucinaciones y anomalías noto-
rias de los signos vitales.
FI principal objetivo de la farmacoterapia en el periodo de
abstim:ncia de alcohol es la prevención de convulsiones, deli-
rio y arritmias. Convendría restablecer el equilibrio de potasio,
magnesio y fosfato con tanta wpidez como sea posible con base
en la func ión n:nu1. En todos los casos se inicia tratamiento con
tiamina. 1.3S person3s con abstinencia leve de alcohol no necesi -
tall algún tratamiento farmacológico.
El twtmnicnto farmncológico específico para la dcstoxifi-
cación en ca~os Io\wV/;'s incluye dos principios básicos: sustituir
el akohol wn un ~eJllnte o hipnótico de acción prolongada y
desp(Jés disminuir gruduulmenle la dosis de este último. Por su
amplio margen de seguridad se prdieren las benzodiazepinas,
si bien anteriormente se usaron barbitúricos, como el fenobar-
bita l. Puesto que cualquier benzodiazepina evita los síntomas
de abstinencia de! alcohol, la selección del agente específico de
esa clase en general se basa en consideraciones farmacológicas y
económicas. Las benzodiazepinas de acción prolongada, inclui -
dos el clordiaccpóxido, c1oraccpato y diazepam, tienen la ven-
laju de requerir unll dosificación menos frecuente. Puesto que
'l>.nsiedad, insomnio, temblor
(síndrome leve)
o 2 3 4 5 6 7 8
Días transc urridos después
de la interrupción del alcohol
FIGURA 23-2 Evolución de los sucesos con respecto al tiempo
durante el síndrome de abstinencia de alcohol. Los síntomas y signos
que se manifiestan más temprano son temblor, ansiedad e insomn io,
~sí como (en casos graves) alucinaciones y convulsiones. El delirium
tremens, que se man ifiesta con delirio, alucinaciones e inestabil idad
autonÓm ica, evoluciona en 48 a 72 horas después de la interrupción
del consumo de alcohol.
sus metabolitos farmacológicamen te activos se eliminan lenta-
mente, los fármucos de acción prolongada proveen un efecto de
disminución gradual de la dosis. Una desventaja de los fárma -
cos de acción prolongadJ es que éstos y sus metabolitos activos
pueden acumularse, en especial en pacientes con afección de la
función hepática. Los fármacos de acciÓn breve, como el lora-
zepam r el oxazepam, se convierten con rapidez en metabolitos
hidrosolubles inactivos, que no se acumulan y, por ese motivo,
son especialmente útiles en pacientes alcohólicos con hepatopa-
tía. Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral en
casos leves y moderados, o por vía parenteral en pacientes con
reacciones de abstinencia más graves.
Después de que se ha tratado en forma aguda e! síndrome
de abstinencia de alcohol, deben disminuirse lentamente los se-
dantes o hipnóticos durante varias semanas. No se logra la des-
toxificación completa del alcohol con sólo unos cuantos días de
abstinencia. Se pueden requerir varios meses para el restableci-
m iento de la función normal del sistema nervioso y, en especial,
del sueño.
TRATAMIENTO DEL ALCOHOLISMO
Después de la deslorificación, el tratamiento psicosocial, ya sea
de manera intensiva en el hospital o en programas de rehabili-
tación externa, sirve como tratamiento primario de la depen -
dencia de alcohol. Otros problemas psiquiátricos, más a menu-
do trastornos de depresión r ansiedad, suelen coexistir con el
alcoholismo y si no se tratan pueden contribuir a la tendencia a
las recaídas de quienes se sometieron a destoxificación del alco-
hol. El tratamiento de esos trastornos, aunado a asesoramiento
y fármacos, put:de ayudar a disminuir la tasa de recaídas de los
pacientes alcohólicos.
Tres fármacos tienen aprobación de la FOA como auxiliares
de! tratamiento de la dependencia al alcohol: disulfiram, nal-
trexona y acamprosato.

Naltrexona
La naltrexo na, un antagonista de los receptores de opioides de
acción relativamente prolongada. bloquea los efectos de los re·
ceplores J.I de opioides (véase cap. 31). Los estudios en anima-
les de experimc!ltaci6n sugirieron primero un vínculo entre el
consumo de alcohol y el de opio ides. La inyección de peque-
flas cantidades de opioides fue seguida por un aumento en el
consumo de alcohol, en lanto el suministro de antagonistas de
opioides inh ibió la autoadmin istración de alcohoL
Se ha mostrado en varios estudios a corto plazo (1 2 a 16 se-
manas) con grupo testigo}' placebo que la naltrexona, sola y en
combinación con asesoramiento conduct ual, disminuye el deseo
inmediato y compulsivo de alcohol y aminora la tasa de recaídas
de ingestión de aJeohol o de su de pendencia. Estudios más pro-
longados (seis a 12 meses) no han podido aportar pruebas para
respaldar el tratamiento a largo pla7.0. La FDA aprobó la naltrexo-
na en 1994 para el tratamiento de la dependencia del alcohol.
La naltrexo na se toma en general una vez al día a dosis oral
de 50 mg para el tratamiento del alcoholismo. También es eficaz
una presentación de acción prolongada que se administra por
inyección 1M una vez cada cuatro semanas. El fármaco puede
causar hepatotoxicidad dependiente de la dosis y debe usarse
con precaución en pacientes con anomalías leves en la actividad
de las aminotransferasas $éricas. Deberla evitarse la com bina·
ción de naltrexona más disulfiram, )'3 que ambos fármacos son
hepato toxinas potenciales. La administración de naltrexona a
pacientes con dependencia fisica de opioides precipita un sin-
drome de abstinencia aguda, por lo que los pacientes deben estar
libres de opioides : a ntes de in iciar el tratamiento con naltrexo na.
La naltrexona también bloquea los efectos terapéuticos de las
dosis usuales de opioides.
Acamprosato
El acam prosa to se ha usado en Europa durante varios años para
tratar la dependencia del alcohol y la FDA lo aprobó para ese uso
en el 2004. Como el etanol mismo, el acamprosato tiene muchos
efectos moleculares que incluyen acciones sobre receptores de
GABA, glutamato, seroton inérgicos noradrenérgicos y dopami.
nérgicos. Tal vez sus acciones mejor caracterizadas sean como
antagonista débil del receptor de NMDA y activador del recep-
tor de GABA .... En estudios clínicos europeos el acamprosato
disminuyó la tasa de recaídas a corto y largo plazos (más de seis
meses) cuando se combinó con psicoterapia. En un gran estudio
estadounidense de com paración de acamprosato con naltrexona
}' con la combinación de ambos, el acamprosato no mostró un
efecto estadísticamente sign ifica tivo.
El acamprosato se administra a razón de una a dos tabletas de
333 mgco n capa entérica cada 8 h. Su absorción es mala ylQS ali-
mentos la disminuyen todav!a más. El acamprosato se d istribuye
FARMACOLOGIA DE OTROS ALCOHOLES - - - - - -- - - - - - -
Otros alcoholes relacionados con el etanol tienen amplia apli -
cació n como solventes indust ri ales y en ocasiones producen
intoxicación grave. De ellos, el metan ol y el etilenglicol cons-
tituyen dos de las causas más frecuentes de intoxicaciones.
CAPITULO 23 Alcoholes 395
ampliamente y se elimina por vía renal. No parece participar en
interacciones fa rmacológicas. Los efoctos adversos más frecuen-
tes son gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea) y exantema.
No debería usarse en pacientes con alteración grave de la fun·
ción renal.
Disulfiram
El disulfi ram produce malest;1f extremo tn pacientes que to rna n
bebidas alcohólicas. Cuando se administra a no bebedon:s liene
poco efectoj sin ~·mbargo, aparecen rubor, cefalea pu l ~áti1, n~ ll ­
sea, vómito, diaforesis, hipotensión y confusión unos cuantos
mi nutos después de beber ¡¡leoho!' El efecto puede durar 30 mi-
nutos en casos leves o varia s horas en casos graves. 1\1 disulf1 nl l11
actúa inhibiendo a la deshidrogenasa de aldehído. A~í, el alcohol
se degrada coml) cs usual pero el acetaldehido se acumula.
El disulfiram se abso rbe completamente y con ral--'id~·z C!I el
tubo digestil/o; sin embargo, se requieren periodos de 12 h para
alcanzar su acción total. Su tasa de eliminación es Ienttl, oe UHI -
nera que su acción puede pe rsistir durante varios días d espll~S
de la última dosis. El fármaco inhibe el metabolismo de muchos
o tros agentes terapeuticos, incluida la fe nitoína, anticoagul(tn·
tes orales e isoniazida. No debe administrarse con medicamen·
tos que co ntienen alcohol. incluidos aquellos que se obtienen
sin prescripción, como los enumerados en el cuadro 63-3. El
disulfiram puede causar alterddoIles leves en las pruebas de
función hepática. Su seguridad durante el embancw no se ha
demostrado.
El apegu al tratam iento co n d isulfi ram es bajo y las pruebas
de estudios cHnicos de su eficacia so n débiles, por 10 que ya no
suele utilizarse.
Otros fármacos
Varios fá rmacos han mostrado eficacia para mantener 1<1 <\bsti·
nencia y disminuir el deseo inmediato y compulsivo en el alco-
holismo crónico, aunque ninguno hasta ahora tiene aprob,Kión
de la FDA para su uso. Tak s fár macos incluyen el ondansetró n,
un antagonista del receptor 5-HT, de seretonina (caps. 16 y 62);
el topiramato, un fármaco usado para las convulsiones tonico-
clónicas parciales y generalizadas (cap. 24), y el badofeno, un
antagonista del recepto r de GABAJj usado como espas molítico
(cap. 27). Con base en pruebas de sistemas modelo, hay estudios
en proceso para estudiar fármacos que regulan los receptores
CBI de canabi noides, los de la hormona liberadora de cortico·
tropina (CRH) y los sistemas de GA BA, así como varios otros
posibles sitios efectores. El rimo nabant, un antagonista del re-
ceptor CBI ha mostrado suprimir las conductas relacio nadas
con alcohol en los modelasen animales}' se está usando en estu-
d ios clínicos del alcoholismo.
METANOL
El metanol (alcohol metílico o de madera) se usa ampliamente
en la industria de productos o rgán icos sintéticos}' como consti-
- :11
396 SECCIÓ;>O¡ v Fármacos que act úan en el sistema ner vioso central
tuyente de muchos solventes comerciales. En el hogar el metano]
se encuentra más a m enudo en fo rma de combustibles sólidos
en recipientes pequeños o en prod uctos de lavado de cubiertas
de vidrio. Ocurre envenenamiento por ingestió n accidental de
productos q ue contienen metano! o cuando se ingiere bajo una
guía errónea, co rno sustituto del etanol.
El m eta nol se puede abwrber a través de la piel o de los apa-
ratos respiratorio o digestivo y después se distribuye en el agua
co rporal. El p rincipal mecanismo de eliminación del m etanol en
Jos seres humanos es por oxidación a formald eh¡do, ácido fór-
mico y CO 2 (fi g. 23-3).
Los animales muestran gran variabUidad en las dosis letales
medias de metanol. La susceptibilidad especial de los seres hu-
manos a la toxicidad po r el metano! tal vez se deba a su con ve r-
sión en fo rm iato dependiente de folato y no del melanol mism o
o del for maldehído, u n m etabolito inlermedio.
El sínto ma más característico del e nvenenam iento por m e-
tanol es una alteración visual frecuentemente descrita com o
"en contrarse dentro de una tormenta de nieve". 1..1, presencia de
vis ió n borrosa ante una funció n se n ~r i al relativamen te adecua-
da debería sugerir fuertemente el diagnóstico de intoxic.1,ciÓn
por me tunoL Puesto qu e gran parte de la toxicidad se debe a los
metabolitos dl'lmetll.nol, a men udo hay un retrasn de hastu 30 h
antes de la apa rició n de t rastornos vis uales )' ot ros signos de in-
toxicació n grave.
Los hallazgos flSicos en el envenenamiento por metanol son en
general inespccífi cos. En casos grave~ puede estar presente el ol o r
del formald ehído en la res piración o en la o rina. Los cambios en
la reTina a veces se detectan por exploració n, pero suelen ser ta r-
díos. La aparición de bradic" rdia, cOllla prolo ngado, convulsiones
y acidosis resistente al tnilumknto, implican mal pronóstico. La
causa de la muerte es un cese súbito de la respiración.
Es c ri tico qut: se mid¡\ la concentració n de meta nol en san-
gre ta n pro nto comu sea posible s i ~e sospecha el d iagnóstico de
intoxicació n pur la sust!lncia. Las concentraciones del m etanol
mayort:S dt 50 mgJI00 mi se con sideran una indicación absoluta
de hem ud iruisis y t ra ta miento con fomepizol o eta nol, s i bien
CHSOH
Metanol
~ se usan como intercam biado res de calo r, en fó rmulaS de an ti-
I dD~,!hidrogfmasll /
~
'" '" IIlcrJhol
H, CO
Formaldel1ído E"'"
j Deshidrogenasa
• de aJdehf(jo
HCOO-
Formlato
IV¡;¡ dupelldifm/6
• delloIato
CO 2 + H20
FIGURA 23-3 El metanol se convierte en los metabolitos toxicos,
formaldehido y formato, por Acción de las deshidrogenasas de alcohol
y de aldehldo. Por Inhibición de la deshidrogenasa de alcohol, el eta-
nol y el fomepizo l disminuyen la form ación de me tabol itos tóxicos.
las ci fras sangufneas de forrni ato son m ejo r índice de la altera-
ció n patológica clínica. Las pruebas de labo ratorio adicionales
inclu yen acidosis m etabólica con in cremen to e n el desequilibrio
an i6 n ico y osm olar (cap . 59). Un decre mento del bicarbona to
sérico es manifestación unifo rme del enve nenamien to grave por
m eta no!.
El prim er t ra ta miento del e nvenenamiento por meta no! es
co mo e n todas las s ituacio nes críticas, el apo yo de la respiració n.
Hay t res modalidades terapéuticas especificas para el envenena-
mie nto grave por metanol: supresión de la degradación a pro -
ductos tóxicos po r la desh id rogenasa de alcohol, hem odiális is
para favo recer la eliminación del meta nol y sus productos tóxi-
cos y la alcalinización para contrarresta r la acidosis meta bólica.
La principal enzima enca rgada de la oxidación del metanol
en el hígado es la deshid rogenasa de alco hol (fig. 23-3). El eta-
nol tie ne una mayor afin idad por la des hid rogenasa de alcohol
que por el m eta nol, por lo que la satu ració n de la e nzima con
etan ol disminu ye la producción de formiat o. El etanol se usa por
vla intravenosa como trata mie nto del enve nenamiento por me-
tanol. l..1,S ca racteríslicas del meta bolismo del etanol dependie n-
tes de la dosis y la va riabilidad de d icho me tabolismo requieren
vigil anci a frecuen te de su concentración sanguínea para asegurar
una concentració n apropiada del alcohol. El fo m epizo!, un inhi-
bido r de la deshidrogenasa de alcohol, tiene aprobación para el
t ratamiento del envenenamiento po r etilenglicol (véase siguiente
secció n) y m etanol. En casos de envene na miento grave se puede
usar hemodiálisis (cap. 59) para eliminar tanto elmetanol como
el formiato de la sangre. Se to man ot ras dos medidas por lo ge-
neral. Po r la acidosis me tabólica intensa e n el enve ne namiento
por metano], a men udo se requiere trata m iento con biCarbonato.
Puesto que los sistemas dependientes de foJalo se encargan de
la oxidación del ácido fórmi co hasta CO , e n los seres humanos
(fig. 23-3), probablemente sea útil admi ni stra r ácido fólico a los
pacie ntes e nvenenados con metano!, a unque esto nu nca se ha in -
vestigado de m anera compl eta en estudios clínicos.
ETILENGLlCOL
Los alcoholes polihídricos C0 l\10 el t't ilenglicol (CHPH-CHPH)
congelan tes, y e n solven tes industriales. Los niños pequeños y
los a nimales a veces son at raídos por el sabor dulce del etilen-
g1icoJ y rara vez se ingiere de m anera inte ncional como sustitu-
to del etanol o en un intento de suicidio. Aunque el etilenglicol
m ismo es relatiVamente inoc uo }' se el im ina por el ri ñón, se de-
grada hasta aldeh!dos yoxalaTo, que son tóxicos.
Ocurren tres etapas en presencia de sobredosis de etilenglicol.
Dentro de las pocas horas que siguen a su ingestión ha y una exci-
tación t ransito ria, seguida por depresió n del SNC. Después de un
ret raso de c uatro a 12 horas se presenta una acidosis me tabólica
gT<lve por acumulación de m etnboli tos ácidl.?.s y lactato. Por últi-
m o, ocur re insuficiencia renal tardía por el depósito de oxalato
en los túbulos renales. La clave para el diagnóstico de envenena-
m iento por etile nglicol es el reco nocim ie nto de una acidosis con
desequilibrio aniónico y OSll101ar y la presencia de cristales de
oxalato en la orina de un pilciente sin sintom as visual e~ .
Como con el e nve nena m iento por meta no l, el fo me pizol o el
e ta nol en solución ad minis trados tempra na mente )' la hemodiá-
lisis constituyen Jos tratami entos estándar del envene na miento
por etilenglicol. El fomepi zol, un inh ibidor de la deshidrogenasa

de alcohol cuenta con la aprobación de la FDA para el trata-
miento del envenenamiento por etilenglicol con base a su capa-
cidad de disminuir la concentración de metabolitos tóxicos en
sangre y orina y prevenir el daño renal. El tratamiento intrave-
noso con (omepizol se inicia de inmediato y continúa hasta que
la concentraciÓn.sérica de etilenglicol del paciente baja respecto
de un umb ral tóxico (20 mgl 100 ml).
Los efectos adversos vi nculados con el (omepizol no son gra-
\·es. Cefalea, náusea y marco son los más frecuentemente cnmu-
RESUMEN Los alcoholes y fármacos vinculados
ALCOHOLES
• Etanol Múltiples efectos
sobre receptores de
neurotransmisores, cOrlductos
i6 nlcos y vías de sePla li zacló n
• MeranoS: el envenenamitnro produce cifras tóxicas de fOlmiaro, que couson unn altt:rac/ón visual carae/trls/lea o lo que se añade cama, convulsloneJ,
acidosis, y /o muerte par insuficiencia respiratorio
, Erilenglico/: el envenenamiento crea aldehidos tóxicos y oxalato, lo que produce daño renal y acidosis grave
FARMACOS USADOS EN LA ABSTINENCIA AGUDA DE ETANOL
, Benzodiazepinas: Agonista del receptor d el BOl
• Diazepam que facilita la activación de
receptores GABA~ mediada
po r GASA
• TIamina Vitamina e'iencial ne<e sa rla
(vitamina 6 , l para 111 síntesis de la coenzima
p lrofosfato de t iamlna
FARMACOS USADOS EN EL ALCOHOLISMO CRÓNICO
• Naltrexona Af"ltagon ista com peti tivo no
select ivo de los receptores de
oploldes
• Acamprosato Antagonista del receptor de
NMDA mal comprendido co n
efectos de agonista de GABAA
• Oisulfiram Inhibe ala deshidrogenasa de
aldeh rdo, causa acumulación
de aldehído durante la
Ingesti ón de etanol
FARMACOS USADOS ANTE LA TOXICI D AD AGUDA DEL METANOL O EL ETILENGlICOL
• Fomepizol Inhibe la deshidrogenasa de
alcohol, impide la conversión
de metanol y el ilenglicol en
metabolitos tóxicos
• Etanol: mayor afinidad par /0 dt:shidrogenaso de alcohol; se usa poro disminuir la degradación del metanol y ti eti/englico/ hasla productos ról(/cos secundarios
CAPiTULO 23 Alcoholes 397
nicados }' pocos pacientes experimentan reacciones alérgicas
menores. El fomepizol se clasifi ca como u n fá rmaco sin interés
comercial (cap. 5) porque el envenenamiento por elilenglicol es
relativamente raro. Su costo, calculado de 4 000 dólares esta·
dounidenses por paciente, es mucho más alto que el del etanol
en ,olución, pero el fomepizol ofrece algunas velltajas sobre el
etanol como antídolo en este envenenamiento potendalmenlc
lela!, incluyendo Sil más fácil adm imslracióll y los evcnlOS ad-
ve rsos menos numerosos que c o n l!l'!v:l..
An t idoto en el Metabolism o de ordt>n cero. La duradón depende de la d osis·
envenenamient o por Toxkidad:aguda. depresión del SNC e Insufl(lencia respiratoria:
met anol yeti!englicol crónica, daño a muchos sist emas y ap,natos indu~m/o el
hígado, el p~n,rcas, el tubo digestivo y los sistl'!mu nerviosos
perifér ico y ce rllrll l.lnteracc!onts: Induce a la CY?2E1 , Aume nto
de la conversión de paritCewmol Cf1 un meta bolito tó)(lco
Prevención y tratamiento Véase capítulo 22
del ~índromc- de
abstinencia aguda de
alco ho l
Se administra a pa~ientes Administrado por via parenteral . TOJ<icidod: ningun a
que se sospecha t ienen • Interacciones: ninguna
alcoholismo (aquellos que
muestran Intoxicación
aguda por alcoholo el
sindrome de abstinencia
de alcohol) pilr~ prevenir
el síndrome dt: Wemlcke·
Korsakoff
Menor ri esg o de recaíd as en Disponible en present~ c i ó n parenteral o de acción
individuos con alcoholismo prolongadil ' Toxicidod:efectos gastrointestinul¡;¡s y toxicidad
hepática; precIpita una reacción d¡:. abstinencia en Individuos
con dependencia física a oploldes e imped irá sus efectos
ana lgésicos
Disminución del riesgo de Toxicidad: efectos gastroin testinales y exantema
reCalda s en individuo s co n
alcoholismo
Disuad e de recaídas a los Toxicidad: poco efecto por sI m ism o, pero cuand o se
individuos con alcoholismo combina con alcohol causa l ubor Intenso, cefalea, náusea,
vómito e hipotensión potencialmente peligrosos
Envenenamien to pOI Fármaco sin in ten!s com erclal. Toxicidod:cefalt:a, náusea,
metanol o etilenglicol mareo. raras reacciones alérgicas
 tv
398 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

PRESENTACIONES DISPONIBLES

FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO D;'.Ifl"m ·

DEL SfNOROME DE ABSTINENCIA AGUDA Oral: comprimidos de 250 mg
N~ltrexona
DE ALCOHOL Oral: comprimidos de SO mg
• Parenteral: 380 mg para inrecci6n 1M una vez al m es
Olazeparn
Oral: co mprimido s de 2, 3, 10 rng; solución de 5 mg/S mi
(Wase también capitulo 22)
Parenteral: S ruglm l en solución inyectable
FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO
Lorazepam DEL ENVENENAMIENTO AGUDO POR
Oral: comp rimidos de 0.5. 1, 2 mg METANOL O ETlLENGLlCOL (Ativanl
P,mmleral: 2, 4 rngfml en solución in}'tttable
OXillZepam Et.nol
P~rentcral:
sol ución al 5 o 10% de etanol y glucosnda al 5% en agua
O ral: cápsulas de 10. 15, 30 mg, comprimidos de 15 mg
para adm inlstníÍón IV
Tlam ina
Fomepi~ol
Parclllenl: 100 rnglrnl para in yección IV
Pa~ntera¡: 1 g/m i para inyección IV

FARMACOS PARA LA PREVENCIÓN

OEL ABUSO DE ALCOHOL
ACilrnprolilto
Oral comprim idos de liberación prolongada de 333 mg

Heilig M, Koob GF: A key role for corticotropin·releasing fa ctor in al·

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Fármacos
anticonvulsivos
Roger J. Porter, MD
y Brian S. Meldrum, MB, PhD
CASO CLlNICO
Una mujer de 23 ailOs se presenta en el comultorio para va-
loración de sus medicamentos an ticonvulsivos. HaCl' siete
años esta joven, sana desde otros puntos de vista, presen-
tó una convulsión tónica generalizada (GTCS, generalizcd
tOllie clonic seizure) en su casa, Fue llevada con rapidez al
departamento de urgencias en cuyo momento estaba aler-
ta pero manifestaba cefalea. Un neurólogo interconsultante
le prescribió levetiracetam, 500 mg cada 12 h. Cuatro días
después el EEG mostró espigas anormales en la región lem-
poral derecha. Un año después de la crisis el EEG no mos-
tró cambios y ellevetiracetam se aumentó en forma gradual
hasta I 000 mg cada 12 h. La paciente no presentó efectos
adversos significativos con esa dosis. A [os 21 aflOs de edad
La epilepsia se observa en casi 1% de la pobJ;:¡ción mundial, es la
segunda enfermedad neurológica más frecuente después de
la apoplejía. Aunque el tratamiento estándar pennite controlar las
convulsiones en 80% de esos pacientes, millones (500 ()(X) tan
sólo en Estados Unidos) presentan epilepsia no controlada. La
epilepsia es un complejo sintomático heterogéneo, un trastorno
crónico caracterizado por convulsiones recurrentes. Las convul-
siones son crisis finitas de d isfunción cerebral resultan te de
descargas anormales de las neuronas cerebrales. Sus causas son
muchas e inclu)'en una variedad de enfermedades neurológicas,
desde infección hasta las neoplasias y lesiones cefálicas. En al-
gunos subgrupos se ha demostrado que la herencia es un ofactor
predominante. Los defectos de un solo gen, por lo general de na-
turaleza autosómica dominante, que afectan a aquellos que codi-
fican conductos i6n iC08 con trolados por voltaje o receptores de
GASA,\. han mostrado contribuir con un pequeño número de las
epilepsias generalizadas fam iliares.
El fármaco anticonvulsivo descrito en este capítulo también
se utiliza en pacientes con convulsiones febriles o aquellas que
e A P TUL o
tuvo una segunda GTCS en la universidad; al indagar más,
su compaiiera de cuarto reveló el antecedente de dos crisis
recientes de 1 a 2 min con alteración de la conciencia con
actividad de relamer (conVl¡Jsiones parciales complejas) . Un
nuevo EEG mostró espigas en la región temporal derecha.
Se agregó, en fo rma gradu.:ll, lamotrigina al esquema, a <lo-
sis de 200 mg cad" 12 h. Desde entonces 1" paciente no ha
tenido convulsiones durante dos alias, pero ahora acude ul
consultorio para revisión de sus medicamen tos. Se plonea
la discontinuación gradual dellevetiracetam si ella continúa
con buena evolución durante un año, aunq ue siempre está
presente el riesgo de convulsiones recurrentes cuando se re-
tira un medicamento.
ocurren como parte de una cnrermed¡¡d agud", como la menin-
gitis. El térm ino ~cpileps ia " no suele aplicarse a tales pacientes,
a menos que más tarde presenten cOllvulsiones cfÓnicas. l.as
convulsiones en ocasiones son producto de un trastorno meta-
bólico () tóxico sub)'acente agudo, en cuyo caso el tratamiento
apropiado debe dirigirse a la anomalía específica, por ejemplo
hipocalciemia. En la ma)'or parte de los casos de epilepsia, la
selección del medicamento depende de la clasiflcación empírica
de las convulsiones.
Desarrollo de fármacos para la epilepsia
Durante mucho tiempo se ha dado por hecho que es posible per-
fecciona r un fárma co único para el tratamicnto de todas las fo r-
mas de epilepsia; sin embargo, las causas de este trastorno son en
extremo diversas e induyen defe<tos genéticos en el desarrollo,
así como procesos patológicos infecciosos. traumáticos, neopl:i-
sicos )' degenerativos. La farmacote rapia muestra a la fecha po-
cas pruebas de especifici dad causal. Hay alguna especificidad de
399
 'ltlOI nq JOIS ~¡<ms U9PJOS qB B[ 'S~[ qn¡OS "lUOI W tU~5!J 0[9S UOS SOl
..gndwo:l SOISOI OIp soq:l nw U~!q 1S ' [eJlUOI:l OSO!AJ<l U C W~lS!S IC
J2QJílu! u ~q~p SO POl ,( ICJO elA Jod CJ1 S! U!UIPC OIS OIPcd JoÁcw
OInb C Op!qCl p 'S~J <lA!P Ánw UOS sc,!w !nb Á S~ ICm pnJ ISCl s"p
~OI !dOJd ScÁn:l sOIlOln bc osn pu! 'S"Jei!W!S se'!l~upOJBW1Cj
1OOIpep<'l!doJd se 4,nw UC1Is amu SO,\!S¡nAUO'p UIl SalU<lSIl 501
'e p ¡tues!uoz Á lluPlcqC\\!A
eW\lJ!dOl 'e ulqcSe!l 'eu!l Bqe3ald 'e U!dneql eJXO 'tuel,}) U!1"'''
~ 'e u!SP IOtuCI 'eplWCSOJC I 'BullU~deqcg 'oleweqpj "f'" 'd '066 1
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GOJ!lue SO:lI?WlfJ so ,\;¡nu U9!JcílpSOIi\U ! UOI UeJ1Udll'U<I ;)5
'sOJCWlf:J .Jp S.J10U;)(lI S¡SOP UD' SdUO!SIIlAUOJ Sl'¡ a p
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° eJpYJOI p<llcd C¡ UJ SOS'CdllJJ'etu un eJ010J dS .{ op1a!nbz!
_ A O!A.I<lU 1<1 U<l u9pc[nw]lsJ Jp SOpOl¡Jd[d ulllue¡dw, ClS 'SOpCl
--,ol¡ClU UDS SOA1S¡""UOJ]lUll SOJlltuJjl) S01 S<lu,r¡nb UJ S;)lUJ!J'Cd
s:.llUJ1S1S;¡1 sosnJ Cllld npl!J!pu! YlS<I SNA 111 'S<I¡uplud S<l UO!S[nA
-DOJ UOJ SJ¡ UJ1'lld cJnd U9p'CqoJde uildUJIJ UOJ 1JJ0qe c!sdOl[!dJ
;lp OJ¡S9[O,eW1CJ OU 01UJ!WC1CJl un '(UO!JV¡tJUI.JJS 'M13J1 m8VA
'S.'LÜ oSe" o ¡,uau PP U9pll[n w]lS;¡ e l C J;¡puods,)J u;,p::md sm
-alU-~j C ;¡IU<lIS!S.Jl odnJ8 pp Sd1UeJ~¡;¡¡U ! SOI;¡P sou nSrv 'lur2Jl)1
~b U91').)5;)1 ;)P s<llqll d;)Jsns UOS '¡-ruodW;¡1 o¡nQ9[[<lP U9 !J :>;lj1!
mU <'I!1 <l nb s01 Jc¡n)!lJcd U<I 'SOIl uOI p ed soun8rv ·SOIU <lWCJ!p.JW
ID( I! S31U;¡¡S!S;'I1 u os Sd¡eJOj SOIUO!S[MlIOJ seuo B[l! 'SOI[npn U3
'Ble11 ;¡P S;¡\PlJ!P ÁnU! uos OA1S;uBold ¡ClqOll<l:l OlJCP UOJ SOptq
-ro U!,\ S;¡AC1~ SOA!S¡nAUO' SJWOJpuJS SOUnS[B 'solJ!U u:;:r 'OpJp ns
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=euoplodo Jd el U3nJ;)S <lnb UOJ SO"!S¡llAuo J pue SOJ I?lU1Yj SOl
'se(<I(dwo, Sd[epJed SdUO!S[nAUOJ se[ Ud npCJIJ3 C[lP
-.Jpald ellld 119 p :>JIJp JO(3\U eun lIe<lAoJd ZOIA ¡el ([eJo} llJ!1P?P
:::t9pe¡ntu!¡s;¡ <lp SOPllJd3J SOlpoSld J CJ1[duq) 'Il'fl P?[J U9Plll!JP
-eJ ;¡P oS<lJOJ d [;) 10d SCIllJ UJ sBppnpU¡ sC'lqu1 lJ S<l UO!s¡nAU OJ
W1 '3(U¡¡OA le J¡G1SUJS 0lPOS 3p opnpu oJ ¡<lp epd~UO[Old UQ PCA
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s;¡¡u;¡Ánmsns Jp pCpJ1JEA l!un UOJ OJll'POJ.1Flq 0mUTI Jp lllT!llI
-!S Ulnl'lu¡sa cun U1)UIO' lI ;) U;)Ud!1 SOdlUíi sos3: 'Sl'OIJ lIIP <l:n: Á
SIJP!UI!lI!"IlS 'scumpau!P! [OZCXO 'SCUJ01UCP!lj 'SO'!ll}l lqlCq :SOIJ
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<l p U9P'll:>U!lUJp! e[ e JlU'IlU1WOPJJ d llUIJ O) ua 9"aTI ~OJnlUJ 1.'J
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° Sl'] <l p S<lJOpllAJClSqO n 'SOJ,SJHJI SJIUe)I\W sope we[[ SOl) BpU:'Hmv.
:lp S]SP' SIl[ C sallll!lU!S so¡pos¡d,1UCJ1SJlIUI Jnb SJ 1Ul~11llU SUH~J o
Sd U01CJ U<I ¡OZCllCllU<ll!lU<ld UOJ SCJIU91' SJUOfS[ llAUO:> <lp uvp:>tlp
-U] e[ IWld [Iuqwn p OPucz!pln S,,¡tllll!Utl lI.) SO¡pnlS;) tl,) 1EJ!J!l
- U;¡P¡ u<l pand <IS CDUasOv. a p sa UO!SIIMIJOJ se["<:l C"!P<:l[<:lS eJ.JUCtu
<lp ue ~lp B OInb SO:lUUllYj SOl 'cu!d<lzcwcqJe:> .{ e U!01!u;)j el U()J
<lSJeqJ<I:lCX<I u <I~nd OJad 0 IeoJd ¡n" Ir. ,( r.p!tu!XOSOl:J 'C[ 'C u;)puod
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e n Z ap se}l!dsa UOJ uc,\j.J$qo ,15 lC1:JUJg O[ 10d 'S'CIS'3 ''C!JU<lSllll
odH ;¡p SC pl'z!lI!L)U<l2 S<lUO!Slll.\ UO:l ~C[ ua PCP flCP nu¡x¡:w UOJ
eAlasqo as Jnb '(1 -v? OlpCn:'l) "9)S¡nAtlO' ap odn p UO:) Op.lJIlJIl
'''¡lhlWl1)~ J ..u;)', Ur"!"l"'" iI\ <;<I 1 !lU~JU I mw,,,u,,, "'1ua Sil I !l~
SO'Iu,u'J sOl :O:l1;)';¡.d,~ U9!IIMI.I<" ip Odll un i nb ui lq 'rw 'o,,,d ~ l!d .. iu..'OJpU)$ un,
(lew oya nbad) seplJasnV
UlepJed S~lJolsln"uo)
saUO!SlnI\UO) ap
Sod!~ SOl ap U9pe)lJ!selJ L-17Z OI:tO"nJ
 CA PfTI.:LO 24 Fármacos antkonvulsivos 40 I

VG-Na-w

Terminal
nerviosa
o
presináptica
NTF

@J o
o o o
0°0
CD
SV~A

Célula o o o VG -Ca"(P/O)
de la glia o o o
o o o o o
o o o
o o
o o
o o o o
o o
o o

•
o
o

Célula
postsináptica

VG-Na'

FIGURA 24-1 Dianas molecu lares de los fármacos clnticonvulsivos en la sina psis excitadora glutamaterglca. l as dla ntlS p resi ná ptiClIs que d is-
m inuyen la liberación de glutamato Incluyen: 1, conductos de Na" con brecha de voltaje (YGl (fenltoina, carwmazcpina, lamotrig ina y lamsamlda);
2, conductos de Cal ~ VG (etos uxim ida, lamot figlna, gabapent lna y pregaballnlJ ); 3, conductos de K+ (retigillbinll); proteínas de vesículas sin:'~licas; 4.
SV¡A (levetlracetam), y S, CAMP-2, proteína 2 mediadora de 1<1 respuesta de colapslna (lacosamida). las dianas postslnáptlcas Ind uyen 6, los r~ep ­
tores d e AMPA (bll)Q ueados por fenobarbital, toplramato y lamotrigina) y 7, los receptore5 d e NMDA (bloq ueados por fe lbarnato); EAAT. el tra nspor-
tador de aminoácidos e)(d tadores, Los puntos rojos representan glutamato.

con 80 a 100% de la dos is del fá rmaco que alcanza la circula- Los fá rmacos anticonvulsivos se eliminan de manera pri n-
ción. La mayor parte de los fá rmacos anticonvulsivos (además cipal por mecanismos hepáticos, aunque tienen bajas tasas de
de la fen itoina y el ácido valproico) no se une mucho a las pro- ex tracción (cap. 3). Muchos se convierten a metabol itos ac-
teí nas plasmáticas. tivos que también se eliminan por el hígado. Esos fármacos
402 SECCiÓ N V Fármacos que actúan en el siSlfflla nervioso central

TArminal axónica
p'resináptica
•

~
mGluR~
m
• • SV2 A ~"""""""~~ "~
• " o o o
0° 0 " ~~~
, -.
- -===ir"
o
K~

Célula ~ \ ,J 1\'
de la glía ~
•

• •
G:{DJl. o
•
GAT· ,
•o
o
o

•
•
• • •
o o
• o
•o • o
• • •
•
• o
• •
o •

K' •• •
.~
••
CD
o · ~vI lIJ
........ •
m GABAg
'\\ •
•
"/J Densidad poslsinápUca 1:7\ VG-Cal'{T)

, lento)

lIJ Cuerpo celular

postsináptico

FIGURA 24-2 Dianas molecl.llares de fármacos an ticonvu lsivos en la slnapsls Inhlbitorla GABAérg lca. Incluyen dianas "específi cas": 1, transpor-
tadores d e GASA (en espec ial GAT-l, tiagabina); 2, transamlnasa de GASA (GASA -T, vigabatrina); 3. recep tores GABA. {benzÓdiazepinas}; y potencial-
mente. 4, rt!Ceptores GASA u' Los efectos también pueden ser mediados por dianas "inespedficas-, como los conductos jónicos de brechil de voltaje
(VG) y las proteina5 5iniipticu,IPSP, potencial inhibitorio pOSl$lnáptico.los puntos azules representan GASA.

se distribuyen de m¡lll!:'ra principal en el agua corporal total.
Su ellrn inación pla~ll1ati ca es relativamenle lenta; por lo tan -
to. muchos anticonvulsivos se consideran de acción media a
prolollgada. Algunos tlenen vidas med ias mayores de 12 h.
Varios de los fármacos Ilnticollvulsivos rllltiguos son potentes
inductores de la actividad de enzimas microsomales hepáticas.
El cumplimien to mejora con una ad ministración menos fre -
cuente; así, las fórmulas de liberación prolongada pe rmiten la
adm inistración una o dos veces al dia. lo cual puede ofrecer
alguna ventaja.

FIGURA 24-3 Ewuctu ra anular heterocíclico de los anticonvulsi-
'lOs. La X varia como sigue: derivados de hidon toína, - N- ; barbit úricos,
-C-N-; oxazolidinedlonas, -0-; succi nimidas, - C- ; acetilureas, - NH] IN
unida a C.J. R" R.t y R, var la n dentro de cada g rupo.
FARMACOS UTILIZADOS
EN LAS CONVULSIONES PARCIALES
Y LAS TONICOCLÓNICAS
GENERALIZADAS
Los principales fármacos comunes para las convulsiones parcia-
les y tonicocl6nicas generalizadas son fenito!na (y sus congéne-
res), carbamazepi na, valp roato y los barbitúricos. Sin embargo,
la d isponibilidad de fármacos más recientes, lamotrigina, leveti-
racetam , gabapent ina, oxcarbazepina, pregabalina, topiramato,
vigabatrina, lacosamida y zonisamida, eslá modificando la prác-
tica clínica en países donde se d ispone de esos compuestos.
FENITOINA
La fenito ína es el fármaco an liconvulsivo no seda nle más anti-
guo, presentado en 1938 después de una valoración sistemática
de compuestos, como el fenoba rbital, que alteraban las convul-
siones inducidas por electricidad en animales de laboratorio. Se
conoció durante decenios como difenilhidantoína.
Aspectos químicos
La fenitoína es una hid antoína con sustirución difeníJica, con
la estructura que se muestra en la siguiente fórmula . Tiene
prop iedades sedantes mucho menores que los compuestos con
sustituyentes alquílicos en la posición S. Un profármaco más
soluble de la fen itoina, la fo sfenítoina, está disponible para uso
parenteral; este compuesto éster fosfato se convierte rápida-
mente en fen itaina en el plasma.
Feni!ofna
f
>
Tiempo
bbb
1
Encelldido
11
Apagado Encendido Apagado
11
FIGURA 24-4 Efectos de tres fárma cos anticonvulsivos sob re la descarga sostenida de alta frec uenci a de potencia les de acción por neuronas
en cu ltivo. Se hicieron registros Intrac elula res en neuron as mient ras se aplicaban pu lSOS de corriente despolarizante de casi 0.75 s de duración (los
cambios de encendido-a pagado se indican con las flechas). En ausenc ia de fármaco s, una serie de pote nciat es de acción repetitivos de alta frecuen -
cia abarcaron toda la duración del pulso de corriente. Fenitoína, carbamazepina y vatproa to de sod io dis minuyen todos notoria mente et número de
potencia les de ac ción act ivados por los pu lsos de corrie nte. (Modificada y reprodu cid3 CI)n aulor1 n cl6n de Macdonald RL, Me ldrum es: P~ ncip l es of anti-epileptic dn; g
action. En: levy RH, el al ¡~ i torsl : Ant~i~tkOro!i'I, 4th ~ . Raven P,e" . 1995.)
CAPfT ULO 24 fármacos anticonvulsi\'os 403
Ftniloinl
Mecanismo de acción
La fenitoina tiene efe ct()~ importantes sobre varios sistemas fi -
siológicos. Altcnll<l conductancia de Na+, K+ y CaH , lo~ poten-
ciales de membrana y la concentración de aminoácidos y de los
ncurotnlllsmisorcs norudrenulinu, acetilcolilla )' ácido umino
butirico"y ((lA HA) . Ln~ estudios con neuronas en cultivo cel\.l la r
muestran que la fenitoílla bloquea llls descargas de potencj¡¡Jes de
acciÓn sostenida s de alta fr ecuencia rcpclitivas (fig. 24-4), efecto
qu~ S ~ ob~ r va ¡¡ concentraciones importJJHeS desdt! .el punto
de vista terapéut ico . Se lrola d~ un efecto dependiente del uso
(cap. 14) sob re la cond llctancia de Na+, que surge de IJ unión
preferencial al conducto de Na+ en estado inaclivado y su pro -
longación. Ese d "'to tam bién se obsenra con conct!ntracinnes
lerapéulicamente importantes de carbamazcpina, lamotrigina y
\'alproato , y tal vez contribuya a su acción anticonvulsiva en el
modt!lo de electrochoque y en las convulsiones parciales.
Además, la fen ilOína en forma paradójica causa excitación en
algunas neuronas cerebrales. Una d isminució n de la permt!abi-
lidad al calcio, con inhibición del ingreso del mismo a través de
la memb ra na cel ular, puede explicar la capacidad de la fen ito ína
de inhibir una variedad de procesos de secreción inducido.~ por
el calcio, que incluyen la liberación de hormonas }' neurotrans-
misore's. El registro de los poten ciales excitadores e inhihitorios
postsin ápticos mut!stra que la fenitoina disminuye la secreción
sináptica de glutllmato }' favor~ce la liberación de GADA. El me-
canismo de acci ól' de las fenitoínas pro bablemente implique una
combinación de funciones en varios ámbitos. A COllcl'lltmcioncs
terapéuticas la prin cipal acción de la fen¡lOína es bloquear los
conduclos de sodio e inhibir la geller¡¡ción de potencialt!s de ac-
ción rápidamente repetitivos. Las acciones presinápticas sobre
la secreción de glutamato y GASA probablemente surgen de
fu nciones diferen tes a las de lo s conductos de Na+ controlado s
por voltaje.
Carbamazeplna Valproalo de sodio
Encelldldo Apagado
11 Encendido Apagado
1
404 SECCIÓN V fármacos que aClllan en el sistema nervioso central

Uso clíníco ::J 31

La fenitoína es eficaz contra las convulsiones pardales y las toni- ~

codónicas generalizadas. En estas últimas parece .ser beneficiosa
•e
§ 20
contra ataques primarios o .secundarios a otro tipo de convulsión. e
Ji
~
Farmacocinétlca ~
e
~
LII nb$Orcitlll de feniloín<l dt:pende en gran medida de la forma de e
dmificación. El tamaño de las parrfeulas }' los aditivos f¡¡nnacéu -
,feos afl'ctan t¡mlo In velocidad como el grado de absorción. La
abwn;ión de [enitoín3 sódica del tubo digesli\'o es casi completa
i•
u 0
0 200 400 600 800
en la mayor[a de los padentes, si biell elliempo hasta alcanzar ,3
Dosis de lenítolna (m9l'día)
1<1 cIJllct'ntración lllá:tima puede variar de 3 a 12 h. [a nb.~orción
después de la in yección intmmm cular es impredecible y hay algu- FIGURA 24-$ Re laciÓn no linea l de la dosis de fenit oína y las o
na precipitación del fármaco en el músculo; no se recomienda e!;;J centraeiones plasmáticas. (inca pacientes (identificados por difel l!!'>-
viII dl'l1dminislraciÓn ]lamIa fenilo ín¡¡. Por lo contrario. la fosfe- tes símbolosl recibieron dosis crecientes de fenitoína oral y se deter-
nitoína, un profiirmaco fosfa tado más soluble que la fenitoína, se minó la concentraciÓn seriea en equilibrio con cada dosis. las curva
no son linea tes ya que conforme ta dosis aumenta el metabolismo e
ub~JTb/.-' bieu después de ~u administrol.ciÓn intramuscular.
saturable. Observese tambien la variación notoria entre paci entes ~
La fenitoína se une ampliamen te a las proteínas plasmaticas. las concentraciones séricas alcanzadas con cualquier dosis. IModl'
La concentración plasmática total disminuye cuando el porcentaje con 8utor izaclón ~ Ju sko WJ: Bi08va ildblITty and dlsposil ion kinetic s 01 phenyt_
unido decrece, como en la uremia o la hi poalbuminemia, pero es in m!n , En : K~ l laway p. Pete r50 n I (edito rs]: O1¡onfltarivt Analylle Studles In EpilqIISJ
incierta la correlación de las concentraciones del fármaco libre Rave n Preu, 1977.)

con el estado clínico. La concentración del fármaco en ellíqui-

do cefalorraquídeo es proporcional a su concentración libre en
puede ser aceptable en algunos, pero con frecuencia aporta
plasma. La feni toína se acumula en el cerebro, hígado, músculo
centraciones sanguíneas estables inferiores a 10 Jlg/ml, qut
y grasa.
rrespo nde a la concentración terapéutica minima de la may
La fenitoína se degrada hasta metabolitos inactivos que se ex-
de pacientes. Si las convulsiones continúan suelen necesi'
cretan en la orina. S6lo un porcentaje muy pequeño de la dosis
dosi s mayores para alcanzar con centraciones plasmáticas en
del fármaco se excreta sin cambios.
mites terapéuticos superiores. Debido a su cinética dependi,
La eliminación de la feniloina depende de la dosis. Ante con -
de la dosis puede ocurrir alguna toxicidad con sólo pequ, -
centraciones sanguíneas muy bajas, el metabolismo de la fenitoí-
incrementos. La dosis de fenitoina debería aumentarse cada
na sigue una cinética de primer orden. Sin embargo, con forme
por sólo 25 a 30 mg en adultos y dar un tiempo amplio para qUt'
la cifra sanguínC'a aumenta dentro de los limites terapéuticos,
alcance el nuevo equilibrio antes de incrementar más la dosis.. r.
se alcanza la capacidad máxima del h ígado para el lllC'tabolismo
error cl ínico frecuen te es au mentar la dosis de manera di
d~' la f¡:niloína. Los incremen tos adicion<lles en la dosis, si bien
de 300 a 400 mg/día: con frecuencia ocurre toxicidad a c,
n:lalivamente p equeño~ , pueden producir cambios muy gran-
nuación en un periodo variable. En niños, una dosis de S mg
des en la concentración dd fármaco (og. 2<1-5). En tales C.1MlIi, la
dla debe continuarse por el reajuste después de que se alea:
"ida media de éste aUlm:nta en fo rllla notoria, no se akan7.a u n
concentraciones plasmáticas estables.
equilibrio de manera sistemáUca (puesto que la concentración
En la actualidad se dispone de dos lipos de fenitoi na
plasmálica sigue flUllwlllundo) y los pacientes presentan .~¡n to­
sódica en Estados Unidos que difieren en sus t a~s res?,
mas de toxicidad con rapidez.
L,\ vida media de la fe¡1itoin.1 varía de 12 a 36 h, con un pro- de disolución; una se absorbe rápidamente y la otrn de m
más lenta. Sólo se puede admin istrar la fó rmula de acción
medio de 24 para la m:lyoría de pacientes dentro de los limites
longada y liberación sostenida como dosis única diaria y
terapéutico) lew a inlerm('dio. Se observan vidas medias mucho
tenerse cuidado cuando se cambia de marca (véase Presen\'
más prolongadas u COllceutraóones mayores. Ante concentra-
nes disponibles). Aunque unos cuantos pacientes que empi,
cio n e.~ .~.1 ngu ¡neas bajas se requieren de cinco a siete d ías para
a recibir feni to lna en fo rma prolongada han mostrado con
aJcanll1J concent raci one~ estables en sangre después de cada
traciones sanguíneas bajas por mal absorción o metabolismo
cambiu de dusis: u cOllcelltraciones mayores pueden pasar de
pido, la causa más frecuente de las concentrac io nes bnjas ts
C\\<ltro a seis sem~n~s ~ntcs de qu¡: las concentracion es sanguí
mal cumplimiento. La fosfenitoína sódica está dispo ni ble :
Ileas se eslabilicen.
uso intravenoso o intramuscular y sust~tuye a la fenitoína .
intravenosa, una forma mucho menos soluble del fármaco.
Concentraciones y dosis terapéuticas
La concentración plasmática terapéutica de la fe nito!na es entre Interacciones farmacológicas
10 y 2ü .llg/ml para la mayoría de los p¡¡dentes. Se puede admi-
nistnlf una dosis de carga por "la oral o itunwenosn: esta última
e interferencia con pruebas de laboratorio
con el uso de fosfenilofna, el método lerapéutico ideal para el Las interacciones farmacológicas de la fe nitoína se relad
estado convulsivo epiléptico (que se revisa más adelante). Cuan - principalmente con el melabolismo o la unión a proteínas.
do se inicia el tratamiento oral en adultos es frecuente una dosis lo que la (enitolna se une en casi 90% a las proteínas plasmál
de 300 mgldía, independientemente del peso corporal, lo que o tros fármacos de unión notoria, como fenilbutawna y sulit
 --------------------- -=
midas. pueden desplazarla del sitio de unión. En teoría, tal des-
plazamien to puede causar un incremento transitorio del fárma ·
.:o libre. Una disminución en la unión a proteínas, por ejemplo
por hipoalbuminemia, causa decremen to de la concentración
plasmática total del fármaco, pero no de su concentración libre.
Puede ocurrir intoxicación si se intenta mantener las concen -
traciones totales del fármaco dentro de los límites terapéut icos
por aumento de la dosis. La unión de la fenitoína a proteínas
disminuye en presencia de enfermedad renal. El fá rmaco tiene
afinidad por la globulina unidora de tiroides, lo que confunde
algunas pruebas de la función tiroidea; la prueba de deteccion
sistemática más confia ble de la funció n tiroidea en pacientes que
toman fenitoi na parece ser la cuantificación de la hormona esti-
mulante del tiroides (TSH).
Se ha demostrado que la fe niroína induce enzimas microsú-
micas encargadas del metabolismo de varios f-i rmacos. La au-
toestimulació n de su metabolismo, sin embargo, parece insig-
nificante.
Toxicidad
Los efectos adversos relacionados con la dosis causados por
fe nitoína a menudo son similares a los producidos por otros
fá rmacos anticonvulsivos en este grupo, lo que hace dificil la
diferenciación en pacienres que reciben múltiples preparados.
Ocurre nistagmo en forma temprana, al igual que la pérdida
de movimientos extraocu lares suaves volu ntarios de búsqueda,
pero ninguno es indicación de disminución de la dosis. La diplo-
pia y la ataxia son los efectos adversos más comunes relaciona-
dos con la dosis que requ ieren su ajuste; suele ocurrir sedación
sólo con concentraciones mayores. En la mayoría de pacientes
se presen tan h iperplasia gingival e hirsutismo hasta cierto gra-
do; este último puede ser desagradable en especial en las mu -
jeres. El uso del fármaco a largo plazo se vincula en pacienlt:s
con modificación burda de los rasgos faciales)' neuropatia pe-
riférica leve, por lo general manifiesta por disminución de los
reflejos tendinosos p rofundos en las extremidades pélvicas. El
uso del fá rmaco a largo pl azo también puede causar anomalías
del metabolismo de la vitamina D que llevan a osteomalacia.
Se han comunicado conccntraci ones bajas de fola to r anemia
megaloblástica, pero se desco noce la importancia clínica de esas
observaciones.
Las reacciones de idiosincrasia a la fenitoína son relativa-
mente raras. Un exan tema cután eo puede in dicar h ipersensibi-
lidad del paciente al fárm aco. También suele ocurrir fiebre y,
en ra ros casos, las lesiones cutáneas son intensas yexfoliativas.
La linfa denopatía puede ser difíci l de distinguir de un !infoma
maligno y aunque algunos estudios sugieren una relación de
causa entre fenitoína y enfermedad de Hodgkin, los datos d is-
lan de ser concluyentes. La s complicaciones hematológicas son
en extremo raras. aunque se ha comunicado agranulocilosis en
combi nación co n fiebre}' exantema.
MEFENITOINA, ETOTOINA y FENACEMIDA
Se han sintetizado muchos congéneres desde la fenitoín a pero
sólo tres en Estados Unidos}' uno de ellos (fen acemida) se re·
tiró del mercado. Los otros dos congéneres, mefenitoina y eto-
toína, como la fenilol na, parecen los de máxima eficacia contra
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y las convulsiones
-
CAP!TULO 24 Fármacos anticom'U15ivos 405
parciales. En ningún estudio clínico bien controlado se ha de-
mostrado su eficacia. La incidencia de reacciones graves, como
dermatitis, granulocitosis o hepatitis, es mayor para la mefeni -
toina que para la fen itoina.
La eloloína se recomienda para pacientes hipcrsensibles a la
fe nirolna, pero se requieren dosis mayores. Los efectos adversos
y la toxicidad de la etotoín a son en general menos inTensos que
los vinculados con 1ft fen itoína, p~'ro el ffirmaco pan'el' menos
eficaz.
Etotoina y mefeniloína co mparren con la fellitoinft 1ft propie-
dad dd metabolismo saturnble dentro de los limites de d o.~i.~ te-
rapéuticas. Es indispensable la vigilancia cuidadOsa del paciente
duran te las modificaciones de la dosis de cuftlquier fármaco. La
mefenitoína se degrada hasta 5,s·elil fenilhidallto ina por desmc-
tilació n. Este metabolito, el nirnmol, contribuye a la nmyor p:lr-
le de la actividad antico nv1.l1siva dc la mefenitolna. Tanto esta
Ctltima como nirvanol son hidroxibdos y presentan conJugad6n
subsigu iente}' excreción. L.1s concentradollt's lo:raptutica.~ de
mefenitoínft van de S u 16 ~l glm l y las COllcelltmciones por arri-
ba de 20 )lg/ml se consid ... ran tóxicas.
Las concentraciones sanguím'us terapéuticas S01l en tre 25 y
40 Ilg/m1de nirvano!. No se han establ...cido limiles terapúlticos
Fard la etotoina.
CARBAMAZEPINA
Estrechamen te reJacionada con la imipramina y otros anlide-
presivos, la carbamu;{.cpina es un componente tricicli co eficaz
para ellratamienlo de la depresión bipolar. In icialmente salió al
mercado para el tratamient o de l:l neunugia dellrigémino pero
mostró también eficacia en la epilepsia.
N
OÁNH ,
Cl rbamaler 1no
Aspectos químicos
La carbamazepina tiene muchas similitudes con la fenitoína,
aunque no obvias a partir de una rep resentación bidimensional
de su estructura. l a porción ureido (- N- CQ- NH,) en el anillo
heterocíclico de casi todos los fá rmacos anticonvul~iv os también
está presente en la carbamazepina. los estudios de estructura
tridimensional indican que esa conformación espacial es similar
a la de la feni toína.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la carbamazepina parece similar al
de la fenitoína. A semejanza de la fenitoína, la carbamazepina
muestra actividad contra las convulsiones máximas por electro -
choque. La carbamazepina, a semejanza de la fenitoína, anta-
goniza los conduclos del sodio a concent raciones terapéuticas e
inhibe las recargas repetilivas de alta frecuencia en las neuronas
406 SECCIÓN V Fármacos que actímn en el sistema nervioso central
en cultivo (fig. 24-4). También actúa en el ámbito presináptico
para disminuir la tran smisión en la sinapsis. Es probable que ta-
les efectos contribuyan a la acción anticonvulsivade la carbama-
zepina. Los estudios de unión muestra n que la carbamazepina
interactúa con los receptores de adenosina. pero se desconoce el
significado funcional de esta observación.
Uso clinico
Aunque la carbamazepina se ha considerado dura nte mucho
tiempo un fármaco ideal para las convulsiones parciales y las to-
nicocló nicas generalizadas, algunos de los fá rmacos anticonvul-
sivos más recientes están empezando a desplazarla de ese uso. La
carbamazepina no es sedan te dentro de sus limites terapéuticos
usuales. El fármaco también es muy eficaz en algunos pacientes
con neuralgia dd trigémino, ~i bien los de mayor edad tal vez
roleren mallas dosis mayores, ('on ataxia e inestabilidad; asimis-
mo, es útil en algunos pacientes con manfa (trastorno bipolar).
Farmacoclnétíca
La velocidad dc absorcion de la carbamazepina varía amplia-
nwnt~' ~'ntre pacientt~, si bien al parecer ocurrt! una absorción
cut completa en todos. Sudcn alcanzarse concentraciones
máximas de 6 a 8 h después de su adminislracibn. La absorció n
lent" del fármaco después de la~ comidas a)'llda al paciente a
tolerar dosis diarias totales mayores.
El volumen dc distribución es lento y es de casi 1 L/kg. El
fármaco se une por casi 70% a las proteínas p l a~máticas; no se
ha observado desplazamiento dc otro~ f~rma co s de los sitios de
unión a proteínas.
La carbamazepina tiene una eliminació n sistémica muy baja,
de casi I IJkg/día al inicio del trntamiento. El fármaco tiene u na
cup¡¡ddad notoria de inducción de enzimas microsomales. Por
lo general, la vida mcdia de 36 h observada en los sujetos de~­
pués l.k· una dosis inidal única disminuye hasta tan poco como
Ha 12 h en aquellos I.{u~' rL'cibell tratamiento continuo, Por tan-
to, son de e~perar ajustes cOnsidemblcs d~' la dosis du rante las
primeras se-manas de tratamiento. La carbamazepina también
alt~'nl hlliepu ración de otros fa rmacos (véase más adelante).
La carbamazepillu es objeto de metabolismo completo en los
serf''}; humanos con obtención tie varios derivados. De ellos, el
IO,ll -cpóxido de c:.'lrbamnepina ha mostrado :.1ctividad allti-
convulsiva. Se desconoce la contribución de éste y otros meta-
bolitas a la actividad clínica de la carbamazepina.
Concentraciones terapéuticas y dosis
La cilrbamazepina está disponible sólo en forma oral. El fármaco
"S "Oc¡,z en nii'los, en qnienes es apropiada una dosis de 15 a
25 mg/kg/día. En adultos se toleran dosis de I g o incluso 2 g
d iarios. Se logran concentraciones más altas admin istrando do-
sis múltiples divididas al día. Los preparados de liberación pro-
longada permiten dosis de toma cada 12 h para la mayoría de
pacientes. En quienes se obtiene sangre apenas antes de la dosis
mat~ltina (concentración mfnima) , suele ser de 4 a 8 )lglmlla
concentración terapéutica, Aunque muchos pacientes se quejan
de diplopía con concentraciones por arriba de 7 )lglml, otros pue-
den tolerar concentraciones mayores de 10 )lglml, en especial
como monoterapia.
Interacciones farmacológicas
Las interacciones farmacológicas que involucran a la carbama-
zepina tienen relación casi exclusiva en las propiedades de in-
ducción de enzimas del fá rmaco, Como se notó antes, la mayor
capacidad metabólica de las enzimas hepáticas puede causar una
disminución de la concentración de carbamazepina en equili-
prio y una mayor tasa de metabolismo de otros fárm acos, por
ejemplo prinlidona, fen itoína, etosuximida, ácido valproico
clonazepam. Otros fármacos, como el propoxifeno, la trolean-
domicina y el ácido valproico, pueden inhibir la eliminación dC'
la carbamazepina y aumentar su concentración sanguínea es
equilibrio. Otros anticonvulsivos, sin embargo, como la feni-
toína y fenobarbi tal, pueden reducir la concentración en equi-
librio de carbamazepina por inducción enzimá tica. No se h.u:
comunicado interacciones de unión a proteínas significativas e.
la clínica.
Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes relacionados con la dosis dC'
carbamazepin a son diplopía y ataxia. La diplopía suele prese:c-
tarse primero }' puede durar menos de 1 h en un periodo particu-
lar del día. El reajuste de la dosis d iaria dividida, a menudo pur-
de remediar esa alteración. Otras manifestaciones relacionatb.
con la dosis induyen malestares gastrointestinales leves, ines-
tabilidad, }' a dosis mucho más alta, somnolencia. En ocasiones
ocurren hiponatriemia e intoxicación por agua y pueden tentt
relación con la dosis.
Hay preocupación considerable acerca de la aparición
d iscrasias sanguíneas idiosincrásicas con la carbamazepina,
induyen casos letales de anemia aplásica y agranulocitosis.
mayor parte de ellas se ha presentado en pacientes anciaDGI
con neuralgia del trigémino }' casi todas en los primeros cuau.
meses del tratamiento. La leucopenia que se observa en alSlJ-
nos pacientes no es necesariamente índice de interrupción de
tratamiento, pero requiere vigilancia cuidadosa. La reaccta.
idiosincrásica más frecuente es un exantema eritematoso; otra
respuestas, como la disfunción hepática, son desusadas.
OXCARBAZEPINA
La oxcarbazcpina tiene relación estrecha con la carbamazepina
es útil para los mismos tipos de convulsiones, pero puede teBe'
un mejor perfil de toxicidad. La oxcarbazepina tiene una \.
media de sólo I a 2 h. Su actividad, por tanto, reside casi a·
clusivamente en el metabolito lO-hidróxido. al que se coO\ient
rápidamente y que tiene una vida media similar a la de la carba
mazepina, 8 a 12 h. El fármaco se excreta principalmente ca:
glucurónido del metabolito lO-hidróxido.
o
-:? -:?
'" N '"
OJ..- NHl
Oxc • •bu -tlill

La oxca rbazepina es menos potente que la carbamazepina
en modelos animales de epilepsia y en pacientes con la en-
fermedad; pueden necesitarse dosis cHnicas 50% mayores de
oxcarba zcpina que las de carbamazepina para obtener un con -
uol equiva lente de las convulsiones. Algunos estudios señalan
reacciones de hipersensibilidad menores a la oxcarbazepina y
no siempre ocurre reactividad cru1..ada con la carbamazepina.
Es mas, el fármaco parece inducir a las enzimas hepáticas en
menor grado que esta última, lo que hace mínimas sus in ter-
;acciones fa rmacológicas. Si bien puede ocurrir hipollatriem ia
más a menudo con oxcarbazepina que con carbamazepina, la
mayor parte de los efectos adversos que ocurren con oxcarba-
zepina es de característica similar a los comu nicados con car-
bamazepina.
FENOBARBITAL
Además de los bromuros, el fenobarb ital es el más antiguo de
los fármacos anticonvulsivos disponibles hoy en día. Si bien se
ha considerado durante mucho tiempo uno de los agentes an-
ticonvulsivos más seguros, se ha recomendado el uso de otros
medicamentos con menos efectos sedantes. Muchos autores
consideran a los barbitúricos como fármacos ideales para las
convu lsiones sólo en lactantes.
Aspectos químicos
Los cuatro derivados del ácido barbitú rico útiles en clínica como
fá rmacos anticonvulsivos SOI1 fenobarbital, mefobarbital, me-
tarbital y primidona. Los primeros tres son tan similares que se
consideran juntos. El metarbital es el barbital metilado y el me-
fo barbital es el fenobarbital metilado; ambos son desmetilados
in vivo. La pK, de estos tres compuestos ácidos débiles va de 7.3
a 7.9. Por tanto, los cambios ligeros en el equilibrio acidobásico
normal pueden causar fluctuación signifi cativa en la razón de
sus formas ionizada y no ionizada. Esto es en particular impor-
tante para el fenobarbital , el barbitúrico de uso más frecuente,
cuya pK, es si milar al pH plasmático de 704.
La conformación tridimensional del fe nobarbital y el N·me -
tilfenoharhital es similar a la de la fen itoína. Ambos compuestos
poseen un anillo fen ilo y tienen actividad contra las convulsio·
nes parciales.
Mecanismo de acción
Se desconoce el mecanismo de acción exacto del fenobarbital,
pero tal vez contribuya de manera significativa el reforramiento
de procesos inhibitorios y la dism inución de la transmisión exci-
tadora. Datos recientes indican que el fenoba rbital puede supri-
mi r de manera selectiva a las neuronas anormales inhibiendo la
disem inación y suprimiendo sus descargas. Como la fenitoína,
el fenobarbital suprime la descarga repetitiva de alta frecuencia
en las neuronas en cultivo a través de su acción sobre la conduc·
tancia del Na"t ,pero sólo a concentraciones elevadas. Asimismo,
los barbitúricos en concentraciones elevadas bloquean algunas
corrientes de Ca2+ (tipos L yN). El fenobarbital se une al sitio re·
guIador al ostérico en el receptor de GABA A e impulsa la corrien·
te mediada por el receptor de GASA al prolongar la abertura de
los conductos de cloro. El fenoba rbital también puede disminuir
CAPITULO 24 Fármacos anlicon\....Lisivos 407
las respuestas excitadoras. Un efecto sobre la secreción de glula-
mato es tal vez más significativo que el bloqueo de AMPA (cap.
21). Tanto el reforzamiento de la inhibición mediada por GASA
como la disminución de la excitación mediada por glutamato
se observan bajo concentraciones terapéuticamente importantes
del fenobarbital.
Uso clínico
El fe nobarbital es útil para cllratamlcnlo de las convulsiones
parciales y las ton icnc1ónicas generalizadas, si bien a menudo
se intenta utilizar el fármaco para todo tipo de convulsión, en
especial cuando los ataques son dit"lciles de controlar. Hay po-
cas pruebas de su dieacia en las convulsiones generali1:ada ,~,
C0l110 las de ausencia, los ataques atónicos y los espasmos in -
fantiles: puede empeorar a cierto~ pu.(Íl:l1tes (011 tales ti pos dl"
convulsión .
Algunos médico.~ prefieren el metarbital o el mefobarbitul,
en especial este último, al fenobarbital. por la supu~'s l a disminu-
ción de efectos adversos. Sólo se dispone de datos anecdóticos
p:lra respaldar til les com par3ciones.
Farmacocinética, concentraciones
terapéuticas y dosis
Para la farmacocinética, las interacciones farmaco lógicas y la
toxicidad del fenobarbita l, véase el capítulo 22.
Las concentraciones terapeuticas del fenobarbi ta l yan de 10
a 40 ¡.t.gIml en la mayoría de los pacientes. La docwllc-utación
de efi cacia es la mejo r en las convulsio nes febriles y las concen -
tr.lciones menores de 15 ~g!m l parecen ineficaces para ('\'itar la
recurrencia de las convulsiones fe hriles. El extremo superior de
los limites terapéuticos es más difícil de defmir porque muchos
ptlcientes parecen tolerar concentraci ones mayores a 40 Ilg/ml
en forma crónica.
PRIMIDONA
La primidona o 2·desoxifenobarbital (fig. 24·6) se introdujo al
mercado a principios del decen io de 1950. Después se info rmó
que la primidona se degradaba con producción de fenoba rbital y
fenilctilmalonam ida (PEM A), los tres compuestos con actividad
anticonvulsiva.
Mecanismo de acción
Aunque la primidona se co nvierta en fenobarbital, su mecanis·
mo de acción pudiese ser más sim ilar al de la fen itoína.
Uso clínico
La primidona, como sus metabolitos, es eficaz contra las con-
vulsiones parciales y las tonicoclónicas generalizadas, y pudiese
ser más eficaz que el fenobarbital. Anteriormente se cons ideró
el fármaco ideal para las convulsiones pardales complejas, pero
los estudios posteriores de las convulsiones parciales en adultos
sugieren fuertement e que la carbamazepina y la fenitoína so n
superiores a la primidona. Se han hecho intentos por establecer
- -
408 SECCI ÓN V Fármacos que actuan en el sistema nervioso central

o o Concentraciones terapéuticas y dosis

H 5C 2. H 5C2
NH NH Ll primidona tiene eficacia máxima cuando su concentración
~ ~
110 ) - 10 N~O
plasmáti ca se encuentra den tro de los límites de 8 a 12 ~ g1ml. Las
concentraciones concomitantes de su metabolito, el fenobarbi-
N
~ H ~ H
tal, suelen variar de 1S a 30 ].lglml en equilibrio. Se requieren dosis
de 10 a 20 mglkg/d ía para obtener esas concentracio nes. Es mu y
Primldona Fenobarbilal importa nte iniciar la primidona a dosis bajas y aumentarlas en
fo rma grad ual dura nte días y hasta unas cuantas sema nas, para

1 evitar la sedación intensa r las manifestaciones gastrointes tina-

les. Cuando se aj ustan las dosis del fármac o es importante recor-
o dar que el original alcanza un equilibrio con rapidez (30 a 40 h ),
pero los metabolitos acti vos, fenoba rbital (20 días) y PEMA (tres
HC 11
rYC::::C- NH2 a cuatro días), alcanzan el equilibrio con m ayor lentitud.

V
NH2

r
Fenlletitmalonamlda (PEMA)
FIGURA 24-6 Primldona y sus metabolitos activos.
las potencias relativas del fármaco original y sus dos mcl¡lbolit os
en los recién nacidos, en quienes Jos sistemas enzimáticos para
d mt!labolismo del fármaco son muy inmaduros y la primidona
apenas presen ta una degradación lenta. Se demostró que la prí-
m idona es eficaz para controlar las convulsiones en ese grupo
y t! n pacientes de mayor edad que empiezan el tra tamiento con
prim ldona; los de mayor edad muestran cont rol de las convul-
siones antes de que la concentración de fenoba rbital alca nce Jos
limites terapéuticos. Finalmente, los estudios de con vulsiones
máximas por electrochoq ue en animales sugieren qu e J" pri-
midon" tiene una acció n nnticonvu1s1va independiente d,' su
cOllw rsión a fcnobarbil al r r EMA (esta última es relativ"mente
débil).
Farmacocinética
La prim idona se ab.'\orbc por completo}' suele alca nzar concen-
lradont:s máxim as ca.'\1 3 h de.~pués de su administración oral,
.~ i hi en se h" comunicado vuiaci6n considerable; en general se
disrrlhuye en el agua co rpora l tot,,1, con un volumen de distribu-
ciÓ n de 0.6 L/kg. No se une fu ertemente "las proteínas plasmá-
rlcJs; casi 70% cirCl.ll¡¡ C0 l110 f¡irmKO no unido.
L.¡ primidona St: degrada por oxidación hasta fc nobarbital,
que se acumula muy lenlamente, y por escisión del anillo he-
terocíd ico para formar PEMA (lig. 24-6). Am bas, p rimidona )'
fenob.ubitaJ, también p n~se ntun conjugación subsiguiente r ex-
cn:óún.
1...1 eliminacíón de la primidona es mayor que casi todos los
¡ün nacos anliconvulsivos (2 Ukgld ía), que corresponde a una
vida media de 6 a 8 h. Lu eliminación de rEM A es de casi la mi-
tad que la de primidona, pero la dd fenobarb ital es mur lenta.
La aparición de este último sc corresponde con la desap<lrición
de primidona. Por tanto, el fCllobarbital se acumula de manera
muy lenta, pero en un momcnto dado alcanza concentraciones
lerapéutic.1S en la mayoría de pacientes, cuando se ad ministran
dosis terapéuticas de primidona. Durante el tratamiento crónico
las concentraciones del fenobarbital derivado de prim idona sue-
len ser dos a tres veces mayores q ue las de primidona.
Toxicidad
Los efectos adversos relacionados con la dosis de primidona
son similares a los de su metabolito, fenobarbital, excepto que la
somnolencia se presenta en etapas te mpranas del tratamiento )'
puede ser notoria si la dosis in icial es mur alta. Están indicados
incrementos graduales cuando se inicia el fárma co en niños o
adultos.
VIGABATRINA
Las investigaciones ac tuales en busca de fá rmacos que estimulen
los efectos de GASA incluyen los esfue rzos por encont rar ago-
nistas de GAS A r profármacos, inh ibidores de la transaminasa
de GA BA y de la captación de GABA. La vigabatrina (GASA
vinil y) es uno de esos fár macos y se ha regis trado en muchos
países, pero no en Estados Vnidos.
CH 2 =CH, ..... CH2, ..... eOOH
eH eH!
I
NH,
Vigabalrina
Mecanismo de acción
La \'igabatrina es un inhibidor irreversible de la all1inotransfe-
rasa de GABA (GASA - T), la enzima cargada de la degradación
de GASA. También puede inhibir al transportador vesicular de
GASA. La vigabatrina produce un incremento sostenido en la
concentración eX"tracelular de GABA en el cerebro. Esto lleva a
alguna desensibilización de los receptores de GASA" sinápticos,
pero también a activación prolongada de los receptores GA BA"
no sinápticos, que proveen inhi bición tón ica. Un decremento en
la actividad de la si ntetasa de la g1utamina cerebral es tal vez se-
cundario en el aumento de la concentraciÓn de GASA. Es efi caz
dentro de una amplia variedad de modelos de convulsió n. La vi-
gabatrina se encuentra en el mercado como racemato; el enantió.
mero S( + ) es activo)' el enantiómero R(- ) parece inactivo.
Uso clínico
La vigabatrina es útil para el tra tamiento de las convulsiones
pard ales y el síndrome de \-Vest. Ll vida media es de casi 6 a 8 h,

pero hay pruebas considerables que sugieren que la actividad
fa rmacodinámica del compuesto es más prolongada y no tiene
buena correlación con la vida media plasmática. En adultos la
\igabatrina debería iniciarse con una dosis oral de 500 mg cada
12 h; puede requerirse un total de 2 a 3 g (rara vez más) para
lograr una eficacia completa. Las toxicidades usuales incluyen
somnolencia , mareo y aumento de peso. Son reacciones ad-
versas menos frecuentes, pero más problemáticas, la agitación,
confusión y psicosis; una enfermedad mcntal previa constituye
una contraindicación relativa del uso del fármaco. El compuesto
se retrasó en su introducción mundial por la aparición de un
edema intramielínico reversible en perros y ratas; el renómeno
pudiese haberse detectado recientemente en lactantes que to-
man el fá rmaco y se desconoce su significado clínico. Además,
el tratamiento a largo plazo con vigabatrina se ha vinculado con
la aparición de defectos de los campos ,isuales en hasta 33% de
los pacientes. Ese efecto adverso no sude ser reversible y, por
tanto, se limita el uso de la vigabatrina para pacientes que son
resistentes a otros tratamientos, como aquellos con espasmos
infantiles.
LAMOTRIGINA
La lamotrigina se desarrolló cuando algunos investigadores pen -
saron que los efectos antifolato de ciertos fármacos anticonvul -
sivos (p. ej., fenitoína) pudiesen contribuir a su eficacia. Se han
perfeccionado varias feniltriacinas y aunque sus propiedades
antifolato son débil es, algunas tuvieron actividad en las pruebas
de detección sistemática de convulsiones.
" CI
lIImotrigina
Mecanismo de acción
La lamotrigina, como la fenitoÍna, suprime la descarga rápida
sostenida de las neuronas y produce inactivación de los con-
ductos del sodio dependientes del uso y el voltaje. Esa acción
probablemente explique la eficacia de este fármaco en la epilep-
sia focal. Parece probable que también inhiba los conductos de
CaH controlados por voltaje, en particular los conductos de tipo
P/Q y N, lo que contribuiría a su eficacia en las convulsiones
generalizadas primarias durante la niñez, incluidos los ataques
de ausencia. La lamotrigina también disminuye la secreción de
glutamato en las sinapsis.
Uso clínico
Si bien casi todos los estudios controlados han valorado a lamo-
trigina como tratamiento agregado, algunos sugieren que el fár-
maco es eficaz como monoterapia para las convulsiones parciales
y ahora se prescribe ampliamente para esa indicación.
CAPITULO 24 Fármacos amiconvulsivos 409
Algunas autoridades consideran que el fármaco también es
acti\,o contra convulsiones de ausencia miodónicas en nilios.
La lamotrigina se prescribe también para el trastorn o au ricular.
Sus efectos adversos incluyen mareo, cefalea , diplopía, náusea,
somnolencia y exantema. Esta última se considera una reacción
común de hipersensibilidad. Aunque puede dhminuirse el ries-
go de exantema por la administración lenta del fármaco, los pa-
cientes pediátricos tienen alto riesgo; algunos estudios sugieren
que aparecerá una dermatitis que potencialmente pone en riesgo
la "ida en 1 a 2% de ellos.
Farmacocinética y dosis
La lamotrigin a se absorbe casi por completo y su volumen de
distribución está dentru de los límites de 1 a 1.4 L/kg. La ltnión a
proteínas es de casi 55%. El fármaco tiene cin üica lineal y se JI'-
grada principalmente por g]uCllroniz.¡lCión a 2-N-glucurónido,
que se excreta en la orina. La 1amotrigina tiene una vida media
de casi 24 h en voluntarios normales: dislllÍlll1ye a 13 a 15 h en
pacientes que toman fármacos inductores de enzimas; es eficaz
contra las convulsiones parciales en adultos, con dosis por lo gt-
neral entre 100 r 300 mg/día y con concentraciones sJnguint.\s
terapéuticas cercanas a 3 !.lg/ml. El valproato ca llsa una duplica-
ción de la vida media dd fármaco; en pacicntes que lo reciben,
la dosis inicial de lamotrigina debe disminuir~e (\ 25 mg o;í.ldí.l
tercer día.
FELBAMATO
El felbamato se aprobó en Estados Unidos y se encuentra dispo-
nible en algunos países europeos. Aunque es eficaz en pacientes
con convulsiones parciales, produce anemia aplásica y hepatitis
grave con tasas inesperadamente altas y se ha relegado al estado
de un fármaco de tercera opción para casos resistentes.
El felbamato parece tener múltiples mecanismos de acción.
Produce antagonismo del receptor de NMOA dependiente del
uso, con selectividad para el subtipo NRl -2B. También potencia
las respuestas del receptor de GABA ... . El felbamato tiene una
vida media de 20 h (poco más breve cuando se administra con
fenitoína o carbamazepina) y se degrada por hidroxilación y
conjugación; un porcentaje significativo del fármaco se excreta
sin cambios en la orina. El felbam ato aumenta la concentración
plasmática de serotonina y ácido valproico cuando se agrega al
tratamiento con otros fármacos anticonvu1sivos, pero disminu-
ye la de carbamazepina.
• •
o
11
/H10CNH1
O
C~ o
, /, \ 11
\\ II CH 0CN H¡
1
Fetbamalo
A pesar de la gravedad de los efectos adversos, miles de pa-
cientes en todo el mundo continúan utilizando el medicamen-
to. Las dosis usuales son de 2 000 a 4 000 mg/día en adultos y
las concentraciones plasmáticas eficaces son de 30 a 100 Jlg/ml.

4 10 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sislema nervioso cenlral
Además de su utilidad en las convulsiones parciales, el fármaco
muestra eficacia contra las convulsiones que se presentan en el
síndrome de Lennox-Gastaut.
GABAPENTINA Y PREGABALlNA
La gabapentina es un aminoácido, análogo de GASA, efi caz con- .
Ira las convulsiones parciales. Al inicio se pensó como espas·
molílico, encontrándo s~ que l'ra más efical como anticonvulsi-
vo. La pregabalina es otro análogo de GABA con vínculo estrecho
con la gabapentina. Este fMmaco cuenta con aprobación de uso
por su actividad anticonvulsiva y propiedades analgésicas.
NH 2 COQH NH:;> COOH
I I I I
CH2 CH 2 cl:I2 CH 2
CH 2
~< CH 2 H
~<CH2
I I I
CH2 CH2 CH
' c/ /,
CH 3 CH 3
H,
GabBpentlna PregBbBlina
Mecanismo de acción
A pesar de su estrecha similitud estructural CO Il el GASA. ga-
bapcntina y pregabalina no actúan en forma directa sobre tos
receptores de dicho ácido. No obstante, pueden modifica r la
~misiú n sinápticu y no sináptica del GABA . Se observa aumento
en la concentración del GAGA cerebral en pacientes que reciben
gabapentina, que es acarreada en el cerebro por el transportador
de L-aminoácidos. Gabapentina y pregabalina se unen de mane-
ra ávida a la subunidad 0..8 de los conductos de Ca2"o- controta-
dos por voltaje. Esto parece subyacer al principal mecanismo de
acción, que es de disminución del ingreso de Ca1 - , con un efecto
predominante en los conductos presi nápticos de tipo N. Un de-
cremento en la emisión sináptica de glutamato provee el efecto
antiepiléptico. Gabapent ina y pregabalina tambien actúan en el
ámbito presináptico para disminuir la emisión de glutamato; ese
efecto es tal vez dependiente de la reducción del ingreso presi·
náptico de Cal-+- a través de conductos activados por voltaje.
Uso y dosis clinicos
1..1 gabapentina es eficaz como coadyuvante contra las convulsio-
nes parciales y las tonicoclónicas generalizadas en dosis de hasta
2400 mg/día en est udios clínicos con grupo testigo. En los estu-
dios abiertos de seguimiento se permitieron dosis de hasta 4 800
mgldía pero los dalOS no son concluyentes en cuanto a la efica -
cia y tolerab ilidad de tales dosis. Los estudios de monoterapia
también docum entan alguna eficacia. Algunos clínicos encon-
traron que son necesarias dosis muy altas para alcanzar mejoría
en el control de las co nvulsiones. La eficacia en otros tipos de
convulsión no se ha demostrado bien. La gabapentin3 también
se promueve para el tratamiento de dolor neuropático y ahora
está indicada para la neu ralgia posherpética en adultos. en dosis
de 1 800 mg y mayores. Los efectos adversos más frecuentes son
somnolencia, mareo, ataxia, cefalea y temblor.
I
La pregabalina tiene aprobación para el tratamiento coad·;
vante de las convulsiones parciales co n o si n generalización
cundaría; se ha demostrado su eficacia en estudios clínicos
grupo testigo. Está disponible sólo en forma o ral y la dosis di;
es de ISO a 600 mg/d ía, por lo general dividida en dos o mas
ministraciones. La pregabalina también tiene aprobación de
para el dolor neuropálico, incluido el de la neuropatía perif{
del paciente con diabetes y la neuralgia posherpélica.
Farmacocinética
La gabapentina no se degrada o induce enzimas hepáticas..
absorción no es lineal y depende de la dosis en concentrac·
nes muy altas, pero la cinética de la eliminación es lineal
fármaco no se une a proteínas plasmáticas. Las interacd
fa rmacológicas son mín imas. Su eliminación es por vía renal:
fá rmaco se excreta si n ca mbios. La vida media es relativam
breve, de 5 a 8 h; el fármaco sude administrarse dos o tres ,.
por día.
La pregabalin a, como la gabapentina, no se degrada y se
crela casi por completo sin cambios en la orina. No ~e wr
las proteínas plasmáticas y virtualmente carcce de íntera-
farmacológica, lo que nuevamente simula las características
la gabapentina. De manera similar, otros fármacos no afeCIa&
farmacocinética de la pregabalina. La vida media de esta úi'
es de 4.5 a 7 h, por lo que es necef>ilrio divid ir la dosis más de
vez por día en la mayoría de pacientes.
LACOSAMIDA
La lacosamida es un compuesto relacionado con aminoá,
que se ha estudiado en síndromes de dolor y convulsiones
ciales. El fármaco se aprobó en Europa y Estados Unidos 5.
ano 2008 para el tratamiento de las convulsiones parciales.
Mecanismo de acción
Se han descrito dos efectos importantes para el mecanismo
acción de la lacosamida como fármaco anticonvul sivo. Fa'"o;
la inactivación lenta de los conductos de Na "'" controlados?"
voltaje. También se une a la proteína mediadora de la resp·
de colapsilla, CRMP-2, lo que así bloquea el efecto de los
lores neurotróficos, como SDNF y NT3, sobre el crecimi,
axo nal y dendrítico.
Uso y dosis clínicos
La lacosamida se aprobó como tratamiento coadyuvante de
convulsiones de in icio parcial, con o sin generaliz,ación Secal'
daria, en pacientes con epilepsia mayores de 16 anos de
Los estudios clínicos incluyen tres de tipo multicéntrico,
asignación al azar y grupo testigo y con placebo y más de 1 •.
pacientes. El tratamiento fue eficaz a dosis de 200 y 400 mgi
Los efectos adversos fueron mareo, cefalea, náusea y dipl,
En el estudio abierto de seguimiento con uso de dosis que
de 100 a 800 mg/día, esos pacientes continuaro n el tratami,
con lacosamida durante 24 a 30 meses. El fá rmaco suele a
nistrarse dos veces al día. iniciando con dosis de 50 mg y au~
tos de 100 mg por semana.

Farmacocinética
La lacosamida oral se absorbe rápida y completamente en adul-
tos sin efecto de los alimentos. La biodisponibilidad es de casi
100%. Las concentraciones plasmáticas son pro porcionales
hasta con 800 rog por vla oral. Las concentraciones máximas se
observan 1 a 4 h desp,ués de la dosis oral, con una vida media
de eliminación de 13 h. No hay metabolitos activas y la uni ón
a proteínas es mínima. La lacosamida no induce o inhibe a las
isoenzimas del citocromo P4S0, por lo que sus interacciones far-
macológicas son mínimas.
LEVETIRACETAM
El levetiracetam es un análogo piracetámico, ineficaz contra las
convulsiones inducidas por electrochoque máximo o pentilen-
tetmzol, pero tiene act ividad notable en modelos de estimula-
ción eléctrica repetida. ~s te es el primer fármaco principal con
un perfil preclínico inusual, eficaz cont ra las convulsiones par-
ciales.
CH¡-CH 2
/ \
eH} e=o
'N/ o La tiagabina. es un inhibidor de la captadón del GABA t n neuro-
I 11
CH¡-CH¡- eH - e - NH¡
Lavatiracela m
Mecanismo de acción
El levetiracetam se une en for ma selectiva a la proteína vesicular
sináptica SV2A. No se conoce la función de esa proteína, pero
es pos ible que e1 1evetiracetam modifiq ue la emisión sinaptica
de glutamato y GABA a través de una acción sobre la función de
las vesículas.
Uso clínico
El levetiracetam se encuentra en el mercado para el tratamiento
coadyuvante de las convulsio nes pard ales en adultos y niftos,
de convulsiones ton icoclónicas generaliladas primarias)' las
convulsiones miocJónicas de la epilepsia mioclónica juvenil. La
dosis puede iniciarse con 500 a 1 000 mgldla en adultos e in-
crementarse cada dos a cuatro semanas por I 000 mg hasta una
dosis máxima de 3 000 mg!día. El fannaco se administra cada 12 h.
Los efectos adversos incluyen somnolencia, astenia, ataxia y
mareo. Son menos frecuent es las manifestaciones de agitación
o ansiedad y las reacciones idiosincrásicas son raras. Las interac-
ciones fa rmacológicas son mínimas; ellevetiracetam no se me-
taboliza por enzimas del sistema del citoeromo P450. Se dispone
de preparados oral e intravenoso.
Farmacocinética
La absorción oral del lcvetiracetam es casi completa; rapida y sin
alteración por los alimentos. con alcance de concentraciones plas-
máticas máximas en 1.3 h. La cinética es lineal. La unión a pro-
CAPfTUlO 24 Fármacos anticoJlvut.~i\'os 4 11
teínas es menor a 10%. La vida media pJnsmática es de 6 a 8 h y
puede &er mayor en ancianos. Se excreta el 66% del fármaco sin
cambios en la ori na y no se han encontrado metabolitos activos.
TIAGABINA
r.a tiagabina es un derivado dd ácid o nipecórico y se «discf'ló de
manera racional" como un inhibidor de la captación del GA HA
(en contraposición al descubrimiento por detección "leatori,,) .
Mecanismo de acción
nas y cd ulas de la glía. Inhibe de mrmera preferencial la isoforma
I del transportador (GAT-I), mlS hien que GA T-2 o GAT-) ,
y aumenta la co ncentración extracelular del GADA en el .:ere-
bro an terior y el hipocampo. Prolongo. la acción inhibitorl.1 del
GABA emitido en la sinapsis pero su efecto más signirü.:aLivo
puede ser la potenciación de la inhibición tónica. En roedores
es potente contra convulsio nt:s por estimulación eléctrica re-
petida, pero débil contra el modelo de electrochoque máx imo,
compatible con su acción predomi nante en el cerebro an terior
e hipocampo.
Uso clínico
La tiagabina está ind icada para el tratamiento coadyuvante de las
convulsiones pa rciales y es eficaz en dosis dI" 16 a 56 mgldla. A
veces se requieren dosis dhididas tan a menudo corno Clld a 6 h.
Algunos paci entes parer.;cn evoluciona r bien con monoterapia
con tiagabina, que en general es bien tolerada. Los eventos <Id·
versos menores tienen relación con la dosis e incluyen nervio·
sismo, mareo, temblor, dificultad de concentración y depresión.
La confusión excesiva, somnolencia o ataxia. pueden requerir la
interrupción del fá rmaco. Rara vez ocurre psicosis. El fá rmaco
puede ca llsarconvulsiones en algunos pacientes, de modo nota-
ble en aquellos que toman el fármaco por otras indicaciones. El
exantema es un efecto adverso idiosincrásico raro. Los estudios
de laboratorio suelen ser normales.
Farmacocinética
La tiagabina tiene biodisponibil idad de 90 a 100%, cinética lineal
y se une con gran afinidad a las proteinas. La vida medi a es de
S a 8 h Ydisminuye en presenci a de fármacos inductores de en-
ú mas. El alimento reduce su concentración plasmatíca máxima
pero no la superficie bajo la curva de concentración (cap. 3). La

4 12 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
alteración hepática causa un decreme nto leve en la eliminación
(y puede requerir una dosis menor), pero el fármaco no produ-
ce inhibición o inducción de enzimas hepáticas y se oxida en el
hígado por la CYP3A, Su eliminación es sobre todo en las heces
(60 a 65%) y la orina (25%).
TOPIRAMATO
El topiramato es un monosacárido sustituido, diferente desde
el punto de vista estructural de todos los demás fármacos anti-
convulsivos.
Y
Cfl 2-OS0 2N HI
O O
CH3~ ~CHJ
eH¡ O O eH)
Tapiram.'o
Mecanismo de acción
El topiramato antago niza las descargas repetitivas de neuronas
de la médula espinal en cultivo, al igual que fcn itoína y carha-
Illazepina. Su mecan bmo de acción, por tanto, posiblemente
involucre el bloqueo de los conductos del sodio con brecha de
voltaje. El tupinunato ta mbién pa rece potenciar el efec to inhibi-
torio de GAnA al actuar en un sitio diferente a las benzodiaze-
pinas o barbitúricos. El topiramato también reprime la acción
excitadora del cainat\) sobre los receptores de gl utamato. Los
efectos m últi ples del topi ramato pueden surgir debido 11 su ac-
dón p rimaria sobre las ó nasas que altera la fosforilación de los
coml uctos iónico~ con brecha de vollaje y lig:mdo.
Usoclinico
Los estudios c1lnicos de topiramato como monolerapia mos-
traron St\ eJlc;lcia contra las convulsiones parci;lles y l a~ tnnico-
clónicas gene ralizadas. Pruebas sólidas sugieren que el fármaco
[jene un espt'Ctro lilAS amplio, con efica cia conlr.! el síndrome de
Lennox·Gastaut, el síndrome de West, e incluso las cOllvulsio-
Il ~S de ausencia. El lOpiramato t¡¡mbién tien e "probación para el
tratamiento de la m igr:u'la. Las dosis suelen ir de 200 a 60{) m gl
d la con unos cua ntos padentt:s que toleran cantidadt'S mayores
de 1 000 mWdía. Gran parte de los clinico.~ empieza con una do-
s L~ baja (50 mg/dia) que se aumenta en forma lenta para prevenir
efectos advers o.~ . En varios estudios s(: ha usado el lopir3mato
como flI onott'"ra pill con resultados alentadores. Si bien no se han
señalado reaccione~ d\.' idiosincrasia, ocurren más a nll'nudo
efectos adversos relacionados con la dosis en las primeras cua-
tro sem.mas que incluyen somnolencia, fatiga, mareo, lentitud
cognitiva, parestesias, nerviosismo y confusión . La m iopía agu-
da )' el glaucoma pueden reque rir el reti ro rápido deJ fármaco.
Tambi611 se ha comunicado u roliti;\si~ . No obstante, las lasas de
disconthl \lació n son al parecer de sólo 15%. El fcir maco es te ra-
tógeno en modelo s animales y se ha informado de h ipospadias
en lactantes masculinos que e.~tu,ie ron expulo'slOS al topiramato
dentro del ,·lIero. Sin embargo, no se pudo establecer una rela-
ción de causa.
=1
Farmacocinética
El topiramato se absorbe rápidamente (casi do ~ horas) y tiene
biodisponibilidad del 80%. No hay efectos de los alimentos sobre
~u absorción, su unió n a proteína plasmática es mí nima (15%)
con una degradación apenas moderada (20-50%) sin formación
de metabolitos activos. El fármaco principalmente se excreta sin
cambios en la orina. La vida media es de 20 a 30 horas. Si bien se
observan concentracio nes aumentadas ante la insuficiencia re nal
y las alteraciones hepáticas, no hay efecto de edad, género, auto-
inducción, o inhibición del metabolismo, y la ci netica es lineal. Se
presentan interacciones farmacológicas y pueden ser complejas,
pero su principal efecto es sobre la cifra de topirnmato más bien
que sobre la de otros farmacos an ticonvulsivos. Las píldo ras para
el control natal pueden ser menos eficaces en presencia de topi-
ramato}' tal vez se req uieran dosis más al tas de estrógenos.
ZONISAMIDA
La 7.Onisamida es un derivado sulfonamídico. Su principal sitio
de acción parece ser el cond ucto de sodiO; ta mbién puede actuar
sobre los conductos del calcio con brecha de voltaje. El fá rmaco
es eficaz para las convul siones parciales y las tonicocl6 nicas ge-
nerali7.adas, }' también puede ser útil en los espasmos infantiles
y ciertas mioclonlas. Tiene buena biodisponibilidad, ci nética li-
neal, baja unión a proteínas, excreción renal y una vida media de
uno a tres d¡<ls. I.as dosis van de 100 a 600 mg/dia en adultos }'
de 4 a 12 mgldía en niños. Los efectos adversos incl uyen somno·
lencia, alteración cognoscitiva y exantemas cutáneos potencial·
mente graves. La 2.Onis.."tmida no interactúa con Olros fármacos
anticonvnlsivos.
RUFINAMIDA
La rutlnamida es un nuevo derivado triazólico con poca simi -
litud con a Iras fá rmacos anticonvulsivos. Tiene aprobación de
uso para pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaul )' las
pruebas preliminares sugieren que pudiese también ser útil en
otros sínd romes de epilepsia difíciles de tratar.
FÁRMACOS USADOS EN LAS
CONVULSIONES GENERALIZADAS
ETOSUXIMIDA
La etosuximidu se introdujo al m erCado en 1960 como la ter-
cera de tres suximjdas en el mercado de Estados Unidos. La
etosuxi m ida tie ne muy poca actividad cont ra el electrochoque
máximo, pero considerable eficacia contra las convulsiones por
pentil entetrazol; se introdujo como fá rmaco para "el pequeño
mal puro".
Aspectos químicos
L., etosuximida es el úl timo fármaco an ticonvulsivo que entró
al mercado cuyo origen es la estructu ra ureídica cícl ica. Las tres
suximidas anticonvulsivas en el mercado estadounidense son
etosuximida, fensuximida }' mets uximida. La m etsuximida y la

insuximida tienen sustituyentes fenilo , en tanto la etosuximida
es una 2-elil-2-metilsuccinimida.
Etoll ximida
Mecanismo de acción
La etosuxirnida tiene un efecto importante sobre el fluj o de CaH ,
con disminución de la corriente de umbral bajo (de tipo T). Ese
efecto se obsen'a a concentraciones tera péuticamente importan -
tes en neuronas del tálamo. Se cree que las co rrientes de calcio
de tipo T proveen un marca pasos actual en las neuronas del tála-
mo encargado de generar la descarga rítm ica cortical de un ata-
que de ausencia. La inhi b ición de esa corriente podría, por tanto,
contribuir a la acción terapéutica específica de la etosuximida.
Uso clíníco
Como se predice a partir de su actividad en modelos de labora-
torio, la etosuximida es particularmente eficaz contra las con-
vulsiones de ausencia, pero tiene un espectro muy estrecho de
actividad clínica. La doc umentación de su efi cacia en las con -
vulsiones de ausen cia humanas se logró por técnicas de registro
electroencefalográfico a largo plazo.
Farmacocinética
La absorció n es completa después de la adm inistración de las
fo rmas de dosificación oral. Se observa n concentraciones máxi-
mas tres a siete horas después de la administración oral de las
cápsulas. La etosuximida no se une a las proteínas.
La etosuximida es degradada por com pleto. principalmente
por hidroxilación, h asta metabolitos inactivos. El fá rmaco tiene
una depuración corporal total muy baja (0.25 Llkg/día), lo que
corresponde a una vida med ia de casi 40 horas, si bien se han
comunicado concentraciones de 18 a 72 ho ras.
Concentraciones y dosis terapéuticas
Se pueden alcan zar concen traciones terapéuticas de 60-1 00 ~gl
100 mi en adultos con dosis de 750- 1 500 mgldía, si bien pue-
den requ erirse y tolerarse dosis y concen traciones sanguíneas
menores o mayo res (h asta 125 !J,g/rnl) en algunos pacientes. En
equilibrio, la ctosuximida tiene una relación lineal entre dosís y
concentración plasmática. El fármaco se podría administrar en
dosis única d iaria si no fuese por los efectos secundarios gastro-
intestinales; es frec uente su dosificación cada 12 horas.
Interacciones farmacológicas
La administración de etosuximida con ácido valproico causa un
decremento de la depuració n de la primera y una mayor con-
CA pfTUlQ 24 Fármacos anticonvulsivos 4 13
cent ración en equilibrio, debido a la inhibición de su metabolis-
mo. No se han comunicado otras interacciones farmacológicas
importantes para las suxin imidas.
Toxícidad
Los efectos adw rsos mas frecuentes relacionados con la dosis
de etosuximida son las mo lestias gástricas, que inclu}'en dolor,
náusea y vóm ito. Cuando se presenta el efecto adverso, la dismi-
nución temporal de la dosis puede permitir la adaptación. Otros
efectos adversos relacionado s co n la dosis so n letargo transitorio
y fatiga y, mucho menos a menudo, cefalea, mareo, hipo y eu -
for ia. Los cambios conductuales suelen ocurrir en d irección de
la mejoria.
Los efectos adversos de la etosuximida idiosin crásicos o n o
relacionados con la dosis son en extremo raros.
FENSUXIMIDA y METSUXIMIDA
Fensuximida y metsuximida son feni lsuxinimidas que se perfec-
cionaron yenviaron al mercado antes que la ctosuximida. Se usan
principalmente como fármacos contra las ausencias. La metsllxi-
mida en general se considera miÍs tóxica y la fensuximi da, menos
eficaz, qlle la etosl1ximida. A dife rencia de la ~ toS llximlda, esto.~
dos compueslos tienen alguna activid"d conTra las convulsio-
nes por electrochoque máximo y ~e ha utililado la metsuximida
por algunos investigadores para las convulsiones pa rcial~s.
ACIDO VALPROICO y VALPROATO SÓDICO
Se encontró que el valproato sódiCO, también usado como :lcidn
libre, Acidn valproico, tenia propiedades anticonvulsivas cuan-
do era usado como solvente en la búsqueda de otros fár macos
indicados contra las convtllsiones. Se in trodujo al mercado en
Fra ncia en 1969, pero no obtuvo licencia en EUA h"sta 1978.
El ácido valproico está por completo ion izado al pH corporal y
por ese motivo se puede as umir que la fo rma activa del fá rmaco
es el valproato, independientemente de que se administre el áci-
do valprnico o una de sus sales.
Aspectos químícos
El ácido valproico es constituyente de una serie de ácidos grasos
carboxílic05 que tie nen actividad antico l1vulsiva. Dicha activi-
dad parece ser máxima para longitudes de la cadena de carbon O
de cinco a ocho átomos. Las amidas y los ésteres de ácido val-
proico también tienen actividad como agentes anticonvulsivos.
Ácido wa',roico
Mecanismo de acción
La evolución temporal de la actividad anticonvulsiva del val-
proato parece mal correlacionada con la concentración sanguí-
nea tisular del fármaco original, una observació n que dio lugar

414 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
a considerable especulación acerca de las especies activas y los
mecanismos de acción del ácido valproico. El valproato es acti-
vo contra el pentilentetrazol y las convulsiones por electrocho-
que máximo. A semejanza de la fenitoÍna y la carbamazepina
el valproato bloquea la descarga repetitiva de alta frecuencia de
las neuronas en cultivo a concentraciones terapéuticas impor-
tantes, Su actividad contra las convulsiones parciales puede ser
una consecuencia de ese efecto sobre las corrientes de Na +. El
bloqueo de la excitación mediada por el receptor de NMDA pu-
diese también ser importante. Se ha prestado gran atención a los
efectos del valproato sobre el GABA . Varios estudios mostraron
concentraciones aumentadas de GABA en el cerebro después de
la administración de valproato, si bien no se ha definido el me-
canismo de dicho aumento. Se ha descrito un efecto del valproa-
to de facilitar la acción de la descarboxilasa del ácido glutámico
(GAD), enzima encargada de la síntesis de GABA. Pudiese con-
tribuir un efecto inhibitorio sobre el transportador GAT- l de
GABA. A concentraciones muy altas el valproato inhibe la trans-
aminasa de GABA en el cerebro, lo que así bloquea la fragmen -
tación de GABA. Sin embargo, a las dosis relativamente bajas de
valproato necesarias para abolir las convulsiones por pentilente-
trazo], la concentración de GABA cerebral puede mantenerse sin
cambios. El valproato produce una disminución en el contenido
de aspartato en el cerebro de los rot'dort's, pero no St' conoce la
importancia de ese efecto sobre su acción anticonvulsiva.
El ;icido valproko es un potentt' inhibidor dt' la desacetilasa
de histonas y a través de ese mecanismo cambia la transcrip-
ción d~ muchos genes. Algunos otros fármacos anticollvulsivos
(ropiramato, carbama7,epina y un metabolito de levdiracetam)
muestran un e[eclo similar, pero en menor grado.
Uso clínico
El valpm;l!O es mu)' dicaz contra las convulsiones de ausencia y
suele preferirse cuando el pacientt: tien~ ataques toniwclónicos
gent>r;:t1izados concomitantes. El valproato es único en su capa -
cidad de controlar ciertos tipus de con\'ulsiun~s mioclónicas;
en algunos La~OS el efecto t's muy notorio. El fármaco t'S eficaz
pura las 1:011 vulsiones lonicoc\ónicas generalizadas, en especial
las primarias. Unos cuantos pacientes con ataques atónicos tam-
bién pueden rt'sponder y algunas de las pruebas sugieren que el
Hn1KKO t's dicaz ante las convulsiones p<1fciales.
Otro:; uso:; de! v¡¡lproato incluyen e! tratamiento del trastor·
no bipolur y la prof"ilaxis de la rnigrafla.
Farmacocinética
El vlllproalo s~ tlbsorb~ b ieJl después de Ullll dosis oral, con bio-
dhponibilidud mayor dd 80%. Se observan las concentraciones
sanguíneas máximas en dos horas. La presencia de alimentos
puede rt'tra.~ar la ahsorción y tal vt'zocurra una toxicidad menor
si el f;'trmaco st> administra entre comidas.
El ácido valproico se une en un 90% a las proteínas plasmáti-
cas, si bien la fracción unida a concentraciones sanguineas ma-
yMes de 150 pg/ml dL<,minuyt' algo. Put'sto que el valproato está
tanto altamente ionizado como unido a proteínas, su distribu-
ción se confina esenci~lmente al agua extracelular, con un volu-
men de casi 0.15 L/kg de distríbucíón. A dosís mayores hay un
aumento de la (racción libre de valp roato que da como rCSllltado
menores concentraciones totales del fármaco que la esperada.
•
Puede ser clínicamente útil, por tanto, cuantificar las concen·
traciones total y librt' del fármaco. La depuración del valproato
es baja y depende dt' la dosis; su vida media varía de nueve a
18 horas. Casi 20% del compuesto se excreta como conjugado
directo del valproato.
La sal sódica de valproato se encuentra en el mercado euro-
peo como tablet~ y es muy higroscópica. En Centro y Sudamé·
rica se dispone dt' la sal magnésica, que se considera menos hi-
groscópica. El ácido libre del valproato se introdujo por primera
Vt'Z al mercado en Estados Unidos en una cápsula que contenía
aceite dt' maíz; la sal sódica también está disponible en jarabe.
principalmente para uso pediátrico. También se encuentra en el
mercado de Estados Unidos una tableta con capa entérica, pro-
ducto mejorado que es un compuesto con coordinación 1:1 de
ácido valproico y valproato sódico, con tanta biodisponibilidad
como la cápsula, pero se absorbe en forma notoriamentt' más
lenta y es pr~ft'rido por muchos pacientes. Las concentraciones
máximas después dt' la administración de las tablt'tas con capa
t'ntérica se alcanzan en trt's a cuatro horas. Se dispone de varios
preparados de liberación prolongada, no todos biot'quivalentes,
y que pudiesen requerir ajuste de la dosis.
Concentraciones terapéuticas y dosis
Las dosis de 25-30 mg/kg/día pueden ser adecuadas en algunos
pacientes, pero otros quizá requieran 60 mg/kg/día o tal vez
más. Las concentraciones terapéuticas de valproato van de 50
a 100 ~g/ml.
Interacciones farmacológicas
El valproato desplaza a la fenitoína de las proteínas plasmáti-
cas. Adt'más de sus interacciones dt' unión, d valproato inhibe
el metabolismo de varios fármacos, incluidos fenobarbital, feni -
toína y carbamazepina, lo qut' t'n equilibrio lleva a mayores con-
centraciones de esos agentes. La inhibición del metabol ismo del
ft'nobarbital, por ejemplo, put'de causar que las concentraciones
de barbitúricos aumenten de manera aguda, con producción de
estupor o coma. El valproato puede disminuir espectacularmen-
tt' la depuración de lamotrigina.
Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes relacionados con la dosis de
valproato son náust'a, vómito y otras manifestaciones gastroin-
testinales, como dolor abdominal y pirosis. El fármaco debería
iniciarse en forma gradual para evitar esos síntomas. La seda-
ción es rara con el valproato solo, pero tal vez sea sorprendente
cuando se agrega fenobarbi tal. A menudo s~ observa un temblor
fino con concentraciones más altas. Otros t'fectos adversos re-
versibles que se observan en un pequeño nú,Int'ro de pacientes
incluyen aumento de peso, mayor apetito y pérdida de cabello.
La toxicidad idiosincrásica del valproato se limita en gran
parte a la hepática, pero pudiese ser grave; parect' haber poca
duda de que la hepatotoxlcidad del valproato haya sido la causa
de más de 50 muertes tan sólo en Estados Unidos. El riesgo es
máxímo para pacientes menores de dos años de edad y aqudlos
que toman medicamentos múltiples. Las conct'ntraciones de
aminotransft'rasa de aspartato iniciales tal vez no estén elevadas
en pacientes susceptibles, si bit'n en un momento dado se tornan

anormales. Casi todas las muertes han ocurrido en los cuatro
meses que siguen al inicio del tratamiento. Algunos clínicos re-
comiendan el tratamiento con L-carnitina oral o intravenosa tan
pronto como se sospeche hepatotoxicidad grave. Se recomienda
la vigil ancia cuidadosa de la fun ción hepática cuando se inicia el
fá rmaco; la hepatotoxicidad es reversible en algunos casos 5i 5e
reti ra el medicamento. La otra respuesta idiosincrásica observa-
da con el valproato es la trombocitopenia, si bien no hay casos
documentados de hemorragia anormal. Debería señalarse que el
"alproato es un fármaco anticonvulsivo eficaz y popular. y que
sólo un pequeño número de pacientes presentó efectos tóxicos
graves por su uso.
Varios estudios epidemiológicos del valproato han confir-
mado una ma>'or incidencia de espina bífida en la descendencia
de mujeres q ue lo tomaron durante el embarazo. Además, se ha
comunicado una mayor incidencia de anomalfas cardiovascu-
lares, bucofaciales y digitales. Esas observaciones deben con-
siderarse forzosamente en la selección de fármacos durante el
embarazo.
OXAZOLlDINEDIONAS
La trimetadiona, la prim era oxazolidinediona (flg. 24-3), se in·
tradujo como fármac o anticonvulsivo en ! 945 Ycontinuó sien -
do el producto terapéutico ideal para las convulsiones de ausen-
cia hasta la introd ucción de las succinimidas en el decenio de
1950, Hoy en día, el uso de las oxazolidinedionas (trimetadiona,
parametad iona y dimetadiona) es muy limitado.
Estos compuestos son activos contra las convulsiones induci·
das por pentUentetrawl. La trimetadiona aumenta el umbral de
las descargas convulsivas después de una estimulación lalámica
repetida. La sustancia, o de manera notoria, su metabo!ito acti-
vo, dirnctadiona, tiene el mismo efecto sobre los fl ujos de CaH
del táhlmo que la etosuximida (disminución de la corriente del
calcio del tipo T) . Así, la supresión de las convulsiones de ausen-
cia tal vez dependa de la acción de marcapasos de las neuronas
talámicas.
La trimetadiona se absorbe con rapidez. con alcance de la
concentración máxima 1 h después de su administración. No se
une a las proteínas plasmáticas. La trimetadio na se metaboliza
por completo en el hígado por desmetilación a dimetadiona. que
puede ejercer la principal acthidad anliconvulsiva. La dimeta·
diona tiene una vida media muy prolongada (240 h).
Nunca se establecieron los límites de concentraciones plas-
máticas terapeuticas para la trimetadiona, si bien se han sugeri·
do aquellas mayores de 20 )lg/ml y para la dimetadiona, mayores
de 700 )lglml. Es necesaria una dosis de 30 mg/kg/día de trime-
tadiona para alcanzar tales concentraciones en adultos.
El efecto adverso más frecuente y molesto relacionado con las
dosis de las oxazolidinedionas es la sedación. La trimetadiona $e
relaciona con muchos otros efectos adversos tóxicos, algunos de
ellos graves. Estos fármacos no deben administrarse durante el
embarazo.
OTROS FÁRMACOS UTILIZADOS EN
EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
En esta sección se revisan algunos fármacos no c\asificables po r
su aplicación al tipo de convulsión.
CAPíT ULO 24 Farmacos anticonvlIlsivos 415
BENZODIAZEPINAS
Hay seis benzodiazepinas que tienen partici pa ción notoria en
el tratam iento de la epil epsia (cap. 22). Au nque 1l1uch3s ben -
zodiazep inas son similares desde el p\.mto de vista químico,
sus modificaciones eslructurales sutiles prod ucen diferencia~
de actividad. Tienen dos meca nis m05 de acción anticonvulsiva
que se muestran en diferentes grados po r los seis l,;ompucstos.
Esto se hace eviden te a part ir del hecho de q ue el diazepam
es relativamente má.~ potente contra las co nvulsiones prorll1ci -
das por electrochoque y el cJonau:pam contra las produdd3S
por pentilentetrazol (este último efecto en correlación con ti na
acción contra sitios reccptore~ alo5térico~ de benzodla:r.epinas
GABA). En el capítulo 22 ",e revisan los posibles mecanism ns
de acción.
El diazepam admini strado por vía intravenosa o recta ! ti ene
eficacia elevada para detener la actividad convulsiva continua,
en espc<.:iallas crisis epilépticas tonicodÓnica:. generalizada5 (vea-
se más adelante). El fármaco en ocasiom's 5C administra por via
or.ll en forma prolongada aunquc 110 5~' considera muy efleal t:J1
esa aplicació n, tal veL por la rápida aparidón de tolerancia. Se
dispone de un gel rectal para pacientes resistentes que necesitan
el control agudo de las crisis de actividad convulsiva. E1 loraze-
pam aparece en algunos estudios como el más eficaz y de acción
más prolongada que el diazcpalll en el tratamiento dt: las crisis
epilépticas y es preferible por algunos expertos.
El clonazepam es un fármaco de acción prolongada COll etka -
(ia demostrada conlra convulsiones de ausencia a dosis de mili-
gramos y es uno de los agentes anUconvulsivos más potentes que
se conocen. También es eficaz en algunos casos de convulsiones
mioclónicas y se utiliza en los espasmos infantiles. La sedación
que causa es notoria, en especial al inicio del tratamiento. Las
dosis iniciales deben ser pequeñas. Las dosis máximas toleradas
suelen ser dentro de los limites de 0.1 a 0.2 mglkg, pero es po-
sible que se necesiten varias semanas de aumento gradual de la
dosis diaria para alcanzar esas concentraciones en algunos pa-
cientes. El nitrazepam no se encuentra disponible en el merca-
do estadounidense, pero se utiliza en muchos otros países, en
especial para espasmos infantiles y convulsiones mioclónicas. Es
menos potente que el c\onazepam y no se ha demostrado la su-
perioridad de ese fármaco.
El dorazepato d ¡potásico se aprobó en Estados Unidos como
coadyuvante del tratamiento de las convulsiones parciales com-
plejas en adultos. La somnolencia y el letargo son efectos adver-
sos fTecuentes, pero en tanto el fármaco se aumente de manera
gradual, pueden administrarse dosis tan altas como 45 mg/dia.
El dobazam, no di sponible en Estados Un idos, se encuentra
en el mercado de cas i todos los paises y se usa ampliamente en
diversos tipos de convulsiones. Se trata de una l.5 -benzodiazepi-
na (otras disponibles en el mercado son 1.4-benzodiazepi nas) y
según informes tiene un potencial sedante menor que las benzo-
diazepi nas que se fabrica n en Estados Unidos. No se ha defin ido
si el fármaco tiene ventajas cHnicas significativas. Presenta una
vida media de 18 h Yes eficaz en dosis de 0.5 a 1 rnglkg/dfa. In-
teractúa con algunos otros fármacos anticonvulsi"os y cama los
efectos adversos comunes de las benzodiazepinas; su eficacia en
algunos pacientes es limitada por la aparición de tolerancia.
Farmacocinética
Véase el capítulo 22.
416 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
Limitaciones
Dos aspectos prominentes de las benzodiazepinas lim itan su
utilidad. La primera es su pronunciado efecto sedante, que es in-
fortunado tanto para el tratamiento de la crisis epiléptica como
en la terapéutica crónica. Los nii'los pueden manifes!¡\r hiperac-
tividad paradójica, como con los barbitúricos. El segundo pro-
blema es la tolerancia, donde las convulsiones pueden responder
inicialmente pero recurren en uno, cuantos meses. La potencia
anticonvulsiva notoria de estos compuestos a menudo no puede
aprovecharse por esos factores limitantes.
ACETAZOLAMIDA
La acetazolamida es un diurético cuya acción principal es la in·
hibición de la anhidrasa carbónica (cap. 15). El mecanismo por
el que el fármaco ejerce su actividad anticonvulsiva puede ser la
FARMACOLOG(A CL(NICA DE LOS ANTICONVULSIVOS
CLASIFICACiÓN DE LAS CONVULSIONES
El tipo de medicamento utilizado para la epilepsia depende de la
naturaleza empírica de la convulsión. Por ese motivo se ha dedi -
cado un esfuerzo cOllsiderabk a la clasificación de las convulsio-
nes, de modo que los clínicos puedan hacer un "d iagnóstico" y,
con esa base, prescribir el tratamiento apropiado. Los errores en
el diagnóstico de las convulsiones causan el empleo de fármaco s
equivocados y surge un ciclo desagradable donde el mal control
de las convulsiones es seguido por dosis crecientes de fármacos
y toxicidad. Como ya se senal ó, las convulsiones se dividen en
dos grupos: parciales y generalizadas. Los fármacos utilizados
para las primeras son más O menos los mismos para todos sus
subtipos, pero 10 5 utilizados para las convulsiones generalizadas
se determinan por el subtipo individual de la convulsión. En el
cuadro 24-1 se presenta un resumen de la clasific aciÓn interna-
cio naJ de las convulsiones epilépticas.
Convulsiones parciales
Son aquellas en las que se puede prcdsar un inicio localizado
del ataque, ya sea por observación clínica o por registro e1ec-
troencefalográfico. El ataque se inicia en un sitio específic o del
cerebro. Hay tres tipos de convulsiones parciales, determinados
hasta cierto grado por la intensidad de la afección cereb ral cau-
sada por la descarga anormal.
La convulsión parcial menos compleja es la convulsión par-
dal simple, caracterizada por diseminación mínima de la des-
carga anormal, de manera que se conservan el conocimiento y la
alerta normales. Por ejemplo. el paciente puede tener un inicio
súbito de sacudidas clónicas en una extremidad que duran de
60 a 90 Si la debilidad residual puede durar 15 a 30 mio después
del ataque. El paciente está por completo al tanto del ataque y
puede describirlo con detalle. El electroencefalograma muestra
una descarga anormaJ de loca1i¡:aci6n alta en la porción afectada
del cerebro.
La convulsión parcial compleja también tiene un inicio lo-
calizado, pero la descarga se amplía (por 10 general es bilateral)
acidosis cerebral leve; de manera alternativa, la acción despola-
Tizante de los iones bicarbonato que abandonan las neuronas
a través de los conductos iónicos del receptor de GABA puede
disminuir por la inhibición de la anhidrasa carbónica. La aceta-
zolamida se ha utilizado para todos los tipos de convulsiones,
pero es muy limitada por la rápida aparición de tolerancia, por
lo general con retorno de las convulsiones en unas cuantas se-
ma nas. El fármaco puede tener participación especial en mu~
jeres epilépticas que experimentan exacerbaciones convulsivas
aJ momento de la menstruación; el control de las convulsiones
puede mejorar y tal vez no aparezca tolerancia, porque el fár-
maco no se administra de manera continua. La dosis usual es de
casi l Omg/kgldía, hasta un máximo de 1 000 mgldía.
El sultiame, otro inhibidor de la anhidrasa carbónica, no
muestra eficacia como anticonvulsivo en estudios clínicos fea -
li",ados en Estados Unidos. Se en cuentra en el mercado en algu-
nos otros paises.
y casi siempre involucra al sistema limbieo. Las convulsiones
parciales más complejas surgen de uno de los lóbulos tempo-
rales, tal vez por la susceptibilidad de esa región cerebral al
daño por hipoxia o infección. Clfnicamente el paciente puede
percibir una breve seilal, seguida por una alteración del conoci-
miento duranle la cual algunos pacientes fijan la mirada y otros
tambalean o caen. Sin embargo, la mayorla muestra frag men-
tos de conducta motora integrada llamados automatismos, de los
que el paciente no tiene memoria. Los automatismos usuales
incluyen: relamer, deglutir, torpeza, rascado, O incluso el cami·
nar en redondo. D~pués de 30 a 120 s el paciente prescnta una
recuperación gradual del conocimiento normal. pero puede sen-
tirse cansado O con abatimiento durante varias horas después
del ataque.
El últimO tipo de convulsió n parcial es el de una crisis con
generalizació n secundaria, do nde una convulsión parcial pre-
cede inmediatamente a una tonicoclÓnica generalizada (de tipo
gran mal). Dicha convulsión se describe más adelante.
Convulsiones generalizadas
Las convulsiones generalizadas son aquellas donde no hay datos
de un inicio localizado. El grupo es bastante heterogéneo.
Las convuJ siones ton icoclónicas (de tipo gran mal) son las
más espectaculares de todas las crisis epilépticas y se caracteri-
zan por rigidez tó nica de todas las extremidades, seguidas en 15
a 30 s por un temblor que en realidad corresponde a la interrup-
ción del tono por relajació n. Conforme las fases de la relajación
se prolongan, la crisis entra en la fase clónica, con sacudidas ma-
sivas del cuerpo. Las sacudidas clÓnicas se liacen más lentas en
60 a 120 s y el paciente suele quedar en un estado estuporoso.
Pudo haberse mordido la lengua o el carrillo y es frecuente la
incontinencia urinaria. Las convulsiones tonicoclónicas genera-
H",adas primarias se inician sin datos de locaJización, en tanto
las convulsiones tonicocló nicas con genera1i7..ación secundaria
son precedidas por otro tipo de convulsión, po r lo general una
parcial. El tratamiento médico de las convulsiones to nicocló-
nieas primarias y aquellas con generalización secundaria es el
 ------------------ -~
mismo y se utilizan fármacos apropiados para las convulsiones
parciales.
La convuJsi6n de ausencia (tipo pequcno m al) se caracteriza
por un inicio abrupto y un cese súbito. Su duración suele ser
menor de 10 s y pocas veces mayor de 45 s. Se altera el conoci-
miento; la crisis ta mbién puede vincularse con sacud idas clóni-
cas leves de párpados o extremidades. con cambios del tono pos-
tu ral, fenómenos autonómicos y autom atismos. La aparición de
automatismos puede complicar la dife renciación d ln ica respec-
to de las convulsiones parciales complejas en algu nos pacientes.
Los ataques de ausencia se inician en la infancia o adolescencia
}' pueden presentarse hasta cientos de veces al dia. El electroen-
cefalograma durante la convulsión muestra un patrón altamente
característico de espiga yo nda de 2.5 a 3.5 Hz. Los pacientes con
ausencias atípicas presentan convulsiones ante cambios post u-
rales que son más abruptos y tales individuos a me nudo tienen
ret raso mental; el electroe ncefalograma pudiese mostrar una
descarga más lenta de espi gas y ondas y las convulsiones quizá
sean más resistentes al tratamiento.
Ocurre n sacudidas mioclónicas en mayo r o menor grado
en una amplia variedad de convulsiones, como las tonicoclóni-
cas generalizadas, las pardales, las de ausencia y los espas mos
infantiles. El trata m iento pa ra las convulsiones, que incluyen
a las sacudidas m ioclónicas, debe dirigirse al tipo primario de
convulsión, más que a la rnioclonía. Algunos pacientes, no obs-
tan te, p resentan sacudidas mioclónicas como principal tipo de
convulsión y otros a menudo las sufre n junto con convulsiones
ton icoc!ónicas generalizadas ocasionales, sin signos manifiestos
de deficit neurológico. Hay m uchos tipos de mioc\onías y se ha
dedicado mucho esfuerzo al intento de clasificarlas.
Las convulsiones ató nicas son aquellas en las que el paciente
sufre perdida súbita del tono postural. Cuando el paciente de pie
cae súbitamente al piso y puede lesionarse. Cuando se encuentra
sentado puede caer en forma repentina hacia adelan te la cabeza
y el torso. Aunque se observan más a menudo en n iños. este tipo
de convulsiones no es desusado en ¡¡d ultos. Muchos pacicnles
con convulsiones atónicas utilizan cascos para prevenir lesiones
cefálicas.
Los espasm os infantiles constituyen u n síndrome epiléptico
}' no un tipo de convulsión. Las crisis, aunque a veces fragmenta-
rias, a m enudo son bilaterales y se incluye n para fi nes prácticos
en las convulsiones generalizadas. Estos ataques se caracterizan
con mayor fre cuencia en la clínica po r sacudidas breves recu-
CUADRO 24-2 Cifras plasmáticas eficaces de seis fármacos anticonvulsivos
Fármaco Co ncenlrillcl ón Ñ iCillz (1A9/ ml)
( ¡¡rbamazepina 4-12
Primidona 5-15
Fe nit olna 10-20
Fenobarb ital 10-40
EtosuJ(imida 50-100
Valproat o 50-100
' Cor.c..,HrIlCk)n qt>e ~btrfll ,)1t.JI\U'se dI!" se' posible en p;!df!1>ln con convulslon<!s .~raC1.mIls. ,)sumli!"ndo que las munt"s s.angulnl!"U se
matutir.a del m..dica~nto. las cifrllS m6s alta, 11 mf!1>udo !iOn p<»i blt l sin toxicidad. (liando el f~rm<KO se USII solo, p. ei_ como monme-rapla.
R@impresoco n .utorizac I6nde Po rte r RJ: Epilepw l00Elt mt muryPrin(iple., 2nd e d. Sa unders. 1989.
_. -
CAPITULO 24 Fármacos anticonvulsivos 4 17
rrentes mioclónicas del cuerpo y su flexión o extensión súb ita y
de las extremidades; las formas de espasmos infa ntiles son bas-
tante heterogéneas. El 90% de los pacientes afectados presenta
su primer ataque antes del año de edad. La mayoría ticne retra-
so mental, al parecer por la m isma causa que los espasmos. Se
desconoce la cau.sa en muchos pacientes pero se han seií.alado
tras tornos tan dispares como infección, kernicterus, esclerosis
tuberosa e hipugluce mia. En algunos casos el electroencefalo-
gram a es característico. Los fárm acos utilizados para tratar los
..
espasmos infantiles son eficaces sólo en algunos pacientes; hay
pocas pruebas de que el retraso mental se alivie por el tratamien -
to, incluso cuando desaparecen los ataques.
ESTRATEGIA TERAP~UTICA
Para casi todos los fá rmacos an ticoll\"UIsivos an tiguos se ha n ca-
racterizado en al to grado las concentraciones sanguineas y los
efectos terapéuticos. Lo mismo es válido para la fa rmacocinética
de las sustancias. Esa s relaciones proveen ventajas significativas
en el perfeccionamiento de estrategias terapéuticas para el trata-
mien to de la epilepsia. El índice terapéutico para la maror parte
de los fármacos anticonvulsivos es bajo y no es rara la toxicidad.
Por ello, en el tra tam iento eficaz de las convulsiones a menudo
se debe estar atento a las concentraciones terapeuticas y propie-
dades farm acOcinéticas, así como las toxicidades características
de cada agen te. Las determinaciones de la concentració n del fár-
maco anticonvulsivo en plasma pueden ser muy útiles cuando S~
combinan con observaciones cllnicas y datos de fa rmacocinétic~
(cuadro 24-2). La relación entre el control de las c011\'U lsiones y
las concentraciones del fármaco t.'n plasm~ es variable r a menu-
do menos clara para los agentes que entraron al me rcado desde
1990.
TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
CONVULSIONES PARCIALES
Y TONICOCLONICAS GENERALIZADAS
Hasta los últimos 15 años, la selecció n de fármacos para tratar
las convulsio nes tonicoc1ó nicas parciales se lim itaba por lo ge-
neral a fenitoína, carbarnazepina o barbitúricos. Ha habido una
Co ncentrillción eflcn' elevilldill (1A9/ m l ) {on centrillclón tÓX!cill (lAg/ml)
7
10 <12
18 >20
3S >40
80 >100
80 >lOO
obtíl!"~n antes dI!" IlIlIdmini$tración
418 SECCIÓN V Fármacos que actuan en el sistema nervioso central
fue rte tendencia en los últimos decenios a lim itar el uso de los
fá rmacos anticoIlvulsivos sedantes, co mo los barbitúricos y las
benzodiaz.epinas. para pacientes que no pueden tolerar otros
medicamentos. Así, en el decenio de 1980 la tendencia fue au-
mentar el uso de la carbama7.epina. Aunque la fenitoína y la car-
bamazepina aún se utilizan con frecuencia, todos los fa rmacos
más recientes (que entraron al mercado después de 1990) han
mostrado eficacia contra los mismos tipos de convulsiones. Es-
tán bien establecidos la efi cacia )' los efectos adversos a largo
plazo de los fárm acos más antiguos; esto crea un grado de con -
fianza a pesar de su tolerabilidad cuestionable. La mayor parte
de los agentes más recientes tiene un espectro mas amplio de ac-
tividad y casi todos son bien tolerados, pero aún no se alcanza el
mismo grado de confianza. Estos aspectos (más los correspon-
dientes al costo) so n los factores determinantes en la selección
de un medicamento para este tipo de convulsiones.
CONVULSIONES GENERALIZADAS
Los aspectos (antes descritos) relacionados con la selección en-
tre fá rmaco!; antiguos y nuevos son aplicables tambien al grupo
de conY1.1lsiones generalizadas.
Los fármacos utilizados para las convulsiones tonicodónicas
generalizadas son los mismos que para las crisis parciales; ade-
más, el valproato es claramente útil.
Al menos tres fármacos son eficaces contra las convulsiones
de ausencia. Se prefieren la etosuximida y el valproato porque
no son sedantes. El donazeprml también es muy efica1. pero tiene
la desventaja dí' efectos adversos relacionados con la dosis y la
aparición de tolerancia. La lamOlrigina yel topiramato también
pueden ser útiles.
Los slndromes mioclónicos espedtkos suelen tratarse con val-
pronto; si es necesario se puede usar en forma aguda una fórmula
intravenosa. No es sedante y suele ser muy eficaz. Otros pacien-
tes responden a clonazepam, nitrazepam u otras ben1.ooiazepi-
nas, aunque pueden requerirse dosis altas, con la somnolencia
acompañante. Zonisamida y levetiracetam poorian ser útiles. Otro
sindrome mioclónico espedfico. la epilepsia mioclónica juvenU,
se puede agravar por el uso de fenito ina o carbamazepina; el val-
proato es el fármaco ideal, seguido por lamotrigina y topiramato.
Las convulsiones atónicas a menudo son resistentes a todos
los med icamentos disponibles, si bien algunos informes sugie-
ren que el valproato puede ser beneficioso, al igual que la lamo-
trigina. Se ha comunicado que las benzodiazepinas mejoran el
control de las convulsiones en algunos de esos pacientes, pero
es posible que en otros empeoren las crisis. Se demostró que
el fe1bamato es eficaz en algunos pacientes, si bien la toxicidad
idiosincrásica del fármaco limita su uso. Si la pérdida de tono
parece ser parte de otro tipo de convulsión (p. ej. , convulsiones
de ausencia o parciales complejas), debe hacerse todo esfuerzo
por tratar de manera enérgica el otro tipo de convulsión, con la
esperanza de aliviar en forma simultánea el componente atónico
dl' la convulsión. En ocasiones es útil la dieta cetógenn.
FARMACOS USADOS EN LOS ESPASMOS
INFANTILES
El tratamiento de los espasmos infantiles infortunadamente se
limita a mejorar el con trol de las convulsiones, más bien que
otras manifestaciones del trastorno, como el retraso mental. La
ma)'o ría de los pacientes recibe un cido de corticotropina in -
tramuscular, si bien algunos clínicos notan que la prednisona
puede ser equivalentemente eficaz y administrarse por vfa oraL
Los estudios clínicos no han podido uniformar el tema. En cada
caso, el tratamiento debe siempre discontinuarse por los efectos
adversos. Si las convulsiones recurren se pueden dar ciclos re-
. petidos de co rticotropina o corticoesteroides, o hacer el intento
con otros fármacos. Otros medicamentos de uso amplio son las
benzodiazepinas, como clonazepam o nitrazepam; su eficacia en
este síndrome heterogéneo puede ser casi tan buena como la de
los (orticoesteroides. La vigabatrina es eficaz y muchos neuró-
logos pediatras la consideran el fármaco ideal. El mecanismo de
acción de los corticoesteroides y la corticotropina para el tra-
tamiento de los espasmos infantiles se desconoce, pero puede
involucrar la disminución de los procesos inflamatorios.
ESTADO EPIL~PTICO
Hay muchas formas de estado epiléptico. La más frecue nte, cri-
sis epiléptica tonicoclónica generalizada, es una urgencia que
pone en riesgo la vida y requiere tratamiento cardiovascular,
respiratorio y metabólico inmediato, así como el uso de fá rma-
cos. Esta crisis virtualmente siempre requiere la administración
intravenosa de medicamentos anticonvulsivos. El diazepam es el
fármaco más eficaz en la mayoría de los pacientes para detener
los ataques)' se administra directamente por vía intravenosa en
forma súbitu hasta una dosis total máxima de 20-30 mg en adul-
tos. El diaz.epam intravenoso puede deprimir la respiración (y
menos frecuentemente, la función cardiovascular) y debe COI1 -
tarse con recursos para la reanimación de inmediato durante su
admin istración. El efecto del diazepam no es duradero pero el
intervalo de 30 a 40 minutos sin convulsión permite un trata-
miento inicial más defin itivo. Algunos médicos prefieren ello-
razepam, que es equivalente al diazepam en su efecto y tal vade
acción algo más prolongada. Para pacientes que no se enCllen-
Ir.m en realidad en medio de una convulsión, se puede omitir el
tratamiento con diazepam )' tratar al paciente de inmediato con
un fármaco de acción prolongada, como la [enitoína.
Hasta la introducción de la fosfenitoí na, el principal recurso
de tratamiento conti nuo de las crisis epilépticas era la fenitoína
intra\"enosa, que es efi caz y DO sedante. Se puede administrar
como dosis de carga de 13 -18 mg/kg en adultos; el error usual
es inyectar muy poco. La adm inistración debería hacerse a la
velocidad máxima de 50 mg/minuto. Lo más seguro es adminis-
trar el fármaco directamente po r vía intravenosa, pero también
se puede diluir en solución S<1lina; se precipita rápidamente en
presencia de glucosa. Es necesaria la vigilancia cuidadosa del rit-
mo cardiaco y la presiÓn arterial, especialmente en pacientes de
edad avanzada. Al menos parte de la cardiotoxicidad depende
del propilenglicol, en el que se disuelve la feDitoína. La fosfeni-
taína, que es libremente soluble en soluciones intravenosas sin
necesidad de propilenglicol u otro producto solubili:wute, es un
agente parenteral más seguro. Debido a su mayor peso molecu-
lar, este profárrnaco es de 66 a 75% tan potente como la fenito ína
con respecto a los miligramos utilizados.
En pacientes con epilepsia tratada antes, la administración de
una gran dosis de carga de fenitoína puede causar alguna toxi-
cidad relacionada con la dosis, como la ataxia. Esto por lo gene-
ra] es un problema relativamente menor duran te la crisis aguda

y suele aliviarse por el ajuste posterior de sus concentraciones
plasmáticas.
En pacientes que no responden a la feni toina se puede ad mi-
nistrar fenobarbital en dosis grandes: 100 -200 mg por vía in tra-
\'enosa, hasta un total de 400-800 mg. La depresión respirato ria
es una complicación frecuente, en especial si ya se han adm inis-
trado benzodiazepinas> y no debería haber duda en instituir la
intubación y ventilación artificial.
Aunque se han recomendado OtrOS farmacos> como la lido-
(aína, para el tratamiento del estado epiléptico lonicoclónico
generalizado, suele requerirse anestesia general en pacientes con
alta resistencia.
Par:l p:lcientes en estado de au sencia, las benzodiazepinas
son aún 105 fármacos ideales. Rara vez se requiere valproato in-
travenoso.
ASPECTOS ESPECIALES
DE TOXICOLOGIA DE LOS
FARMACOS ANTICONVULSIVOS
TERATOGENICIDAD
La te ratogenicidad potencial de los f,lrmacos anticonvulsivos es
importante y motivo de controversia. Es importante porque la
teratogenicidad resultante del tratamiento farmacológico a largo
plazo de millones de personas en el mundo puede tener un efecto
profundo incluso si se presenta sólo en un pequeño porcentaje
de los casos. Es controvertido porque tanto la epilepsia como los
anticonvulsivos son heterogéneos, y se dispone de pocos pacien-
tes con epilepsia que no están recibiendo estos fármacos para
hacer estudios. Es más, aquellos con epilepsia grave en quienes
los fa ctores genéticos más bien que los farmacológicos pueden
ser de mayor importancia para la aparición de malformaciones
fetales, a men udo reciben múltiples fármacos anticonvulsivos a
dosis altas.
A pesar de esas limitaciones parece que, cualquiera que sea
la causa. los niños nacidos de madres que toman anticonvulsi-
vos tienen mayor riesgo, tal vez del doble, de malfo rmaciones
congénitas. La feniloína se ha vinculado con un síndrome es-
pecífi co llamado síndrome hida ntoínico fetal, aunque no to-
dos los investigadores están convencidos de su existencia y se
ha atribuido un síndrome similar tanto al fe nobarbital como a
la carbamazepina. El valproato, como se señaló antes, también
se ha vinculado con una malformación especifica, la espina bí-
fida. Se calcula que una embarazada que tom a ácido valproico
o valproato sódico tiene un riesgo de 1-2% de parir un hijo co n
espina bífida. El topiramato ha mostrado alguna teratogenici-
dad en pruebas de animales y, como se señaló antes, en el fe to
masculi no humano.
En el abordaje de los problemas clínicos de una embaraza-
da con epilepsia, casi todos los especialistas concuerdan en que
si bien es importante d isminuir al mínimo la exposición a los
fármacos anticonvulsivos, tamo en número como en dosis, tam-
bién 10 es no pennitir que ocurran convulsiones maternas sin
supervisión.
CAPfTULO 24 Fármacos anticonvulsivo5 4 19
ABSTINENCIA
La abstinencia de fármacos anticonvulsivos. ya sea accidl.:Iltal u a
propósito, puede causar una mayor frecuencia y gravedad de las
convulsiones. Los dos factores a considerar son los efectos de
la abstinencia misma y la necesidad de supresión fa rmacológica
co ntinua de las convulsiones del paciente individual. En muchos
pacientes deben considerarse amho~ fac to re~ _ Es importan te no
tar, no obstante, que la discontin uación abrupta de un farmaco
anticonvulsivo de ordinario no causa convulsiones en padentt:.~
sin epilepsia, siempre y cuundo lus conceotraciones f¡¡rmacoló -
gicas no sean mayores a los lím ites terapéuticos cuando se in te-
rrumpe su <Hlministr<1ción .
Algunos fármacos son más fáclles de reti rar que otros. En ge-
neral, la abstinencia de fÚTr1 Hl CO~ CO llt ra ¡¡ u ~e []cia~ e~ mó~ f(¡c il
que el retiro de aqu ellos necesarios para las co nvulsiones tonico-
clónicas o generalizadas. Los barbitúricos y las benzodiu:tcpinas
son los mas dificiles de discontinuar; pueden requerine semanas
o meses, co n decrementos de dosis muy graduales par.l lugn-r su
retiro completo en el paciente externo.
Debido a la heterogeneidad de la epilepsia, la d iscontinua-
ción completa de un fármaco anticonvulsiyo es un problema
especialmente dificil. Si un paciente no ha tenido convulsiones
durante tres o cuatro ailOS a menudo esta ganmtiz.ado un int~11t o
de discontinuación gradual.
SOBREDOSIS
Los fá rmacos anticonvulsivos son depresores del sistema ner-
\rjoso central, pero rara vez mortales. Suelen requerirse co ncen-
traciones sanguíneas muy altas antes de que se pueda considerar
que la sobredosis ponga en riesgo la vida. El efecto más peligroso
de los fármacos anticonvulsivos después de grandes sobredosis
es la depresión respiratoria, que puede ser potenciada por o tros
agentes, co rno el alcohol. El t ratamiento de una sobredosis de un
fármaco anticonvul sivo es de sostén; no deberían usarse estimu-
lantes. Los esfuerzos por acelerar la eli minación de los fármacos
anticonvulsivos, como la alcalinización de la orina (la fe nitoina
es débilmente ácida), suelen ser ineficaces.
TENDENCIA AL SUICIDIO
En el año 2008 se reali7.Ó un :ln á.lisis de la FDA de conductas sui-
cidas durante estud ios clínicos de fármacos antiCOflV1.11s1vos. LII
presencia de conductas o ideas sui cidas fue de 0.37% en pacien-
tes que tomaron [órmucos uctivos y de 0_24% en los qut' tomllron
placebo. Esto, de acuerdo '011 Ull análisis, reprt:'senla una cifra
leve de dos en 1 000 pacientes lldiciom1ies con tales pensamientos
o cond uctas. Es digno de menció n que aunque toda la cI.tSe de
(órmllCOS puede ser objeto de algún cambio en la etiquetll, las rll
mnes de probabilidades para carbama¿epina y valproalo fueron
menores de 1 y no se d ispuso de datos para fe niloína. No se hu
definido si el efecto es real o inextricablemente vinculado COIl
~te trastorno debilitante gntve, con su inherentemente devadu
tasa acompañante de tendencia al suicidio.

420 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema ncnioso cent ral
RESUMEN ' I';¡r'¡;~c~~ a';,¡¿~,~~GI~.iiJ6;:Ci
UREloos c¡cucos
• Fenitoina, Bloquean las descargas
fosfenitoina de alta frecuencia de las
neUfonas por su acción
sobre los conductos
de Na· con trolados
por voltaje (VG)
• disminuye la secreción
d e glutamato en las
sinapsis
• Primidona Semejante a la fenltolna
pero se convierte en
fenobarbital
, Fenobarbital Aumenta la s respuestas
fásica s del receptor
GASA• • dism inuye la s
respuestas excitadoras
en las sln apsls
• Etosuximida Disminuye las corrientes
de C<l l • d e umbr¡¡1 baJo
(d e tipon
TRIClclICOS
• Carbamijzepi na Bloquea las desca rgas
de alta frecuencia de las
neUfon(lS por su acción
sobre los conduc!Os
de Na ~ VG· disminuye
1<1 emi5ión SIJ\iJplica de
g lutam ato
OXCDrbozepina: similar a CDrbamGzepina; Iemivida mas
BENZODIAZEPINAS
, Oiazepam P"l en(i~ las respuestas
d eGAElA A
• Clo nazcp;¡m Como el diazepam
Lorrnepom: , imi/(lf(l diuzepom
Clabazam: los indicacÍOlles Incluyen convulsiones de aU'if!ncia, convulsiones mioc/ónicos, espasmos infantiles
La abwrción depende de la
fórmula . se une fuertemente a
las proteínas plasm,)¡icilS ' no fl"y
meta bolitos activos · elimi nación
dependiente de la dosis, t'fl 12·36 h
· Ia fosfenitolna es para \Ira s IV e 1M
Buena abso rción oral · no se
une fuertemente a p rotelnas
del plasma. concentraciones
máximas en 1-6 h ·
1m lG-25 h - dos metabolitos
activos (fenobarbltal y
fen iletilmalonamlda)
Abso rci ón cas i co mpleta' no
se une de man era sig nifica ti va
a la s prot eí",,; plasmáticas ·
concentracione s mhlma s en'l:> a
4 h · sin metabolitos activos · Ia I ,n
va ría de75 a1 2S h
Se ab!>Orbe bien por vía oral con
cifr<ls máxim<lS d e 3-7 horas· no
se une a prote lnas · se degrada
por completo hasta co mpu es tos
inactivos · t"l en general de 40"
Se absorbe bien por v/a oral con
COOCefltradones máximas en 6-8 h '
no h ~y unión significativa a
proteínas. se d egrada en parl e
allG-l l ep6xldo activo · rin de la
sustilnci<l original varia de 8-11 h
en pac ientes t ratados a 36 h en
sujetos nOlmales
bT~If~, pero meraboliras acrivos con informes de duración mas prolongado y menos interocciones
Se absorbe bien porvlB ora l · su
<ldministrar.ió rl rect al pe rmi te
concentraciones mblmas en
-1 h con 90% de blodi spon lbilidad
• IV p<lril las crisis epilép ticas '
<llt amente unido a proteinas -
ampliamente degradado hasta
varios metabolltos activos · f 1l2
- 2 dlJS
>80% de biod isponibil idad ·
deg ra dado ampliamente pero sin
metabolitos activos· t¡12 20-50"
•
Convulsiones Ion leo- Toxicidad: diplopía, ala~ia,
clónicas generalizadas, hiperplasia gingival, hirsutismO,
convulsiones parciales neuropatía · /nrefrxCÍf)/ltS:
fenobarbital, carbamazepina.
isoniacida, fel bilmato,
oxcarbazepina, topirama to,
fI \Joxetina, f lucon<lzOl, d igoXlna,
quin id ina, cic losporin a, es terold es,
anticonceptivos ora les, otros
Convu lsiones tonlco- Toxicidad: sedación, aspectos
clónicas generalizadas, cognoscitivos. ataxia,
convulsiones parciales h iperactividad • Interacciones:
similares a las del fenobarbital
Convul siones tonico- Toxicidad: sedaci ón, aspectos
clónica s genera lizada s, cog noscitivos, ataxia,
convulsion es parc ia- h iperactívidad - Interacciones:
les. convulsion es mlocló- va Iproato, carbamazeplna.
nicas. convulsiones felbamato, fenitoína. ciclosporina.
generalizadas, con- felod ipina, lamotrigina, nlfediplna,
vulsiones neonatales, nimodipin(l, esteroides, teofilin(l,
crisis epiléptica ver(lp<lmil, onos
Convulsiones d e To>:icidad: náuse<l, cefalea, mareo,
ausencia hiper<lctivkl<ld ./nteracciones:
valproato. fenobarbit al. fenitolna,
ca rbamazepina. rifampicina
Convu lsiones tonlco- Taxicidad: náusea, diplopra,
clónicas generaliza das. ataxia, hipooatriemia, cefalea
convulsiones parcia les - Interacciones: fenitoin(l,
carbamazepina, valproato,
fluoxetina, verap<lmil antibióticos
mocrólidos, isoni<lc:ida. propoxlfeno,
danilZOl, fenobarbita l. primiclona.
muchos otros
Crisis epilépti cas. Toxicidad: sedación· inreracciones:
con vuls ion es en grupos mínimas
Convulsiones de ausencia, Toxicidad: similar a la del
convulsiones mlocl6n lcas, d iazepam • Interacciones:
espasmos Infantiles mlnimas
(continúa)

RESUMEN Fármacos anticonvulsivos. (Continuación)
DERIVADOS OEl GASA
• Gabapentina Disminuye la transmisión
e~citadora al actuar
sob re los conduct os
de Ca 2 • VG an tes de la
slnap sls (subunidad r.t¡ó)
• Pregabalina Como la gabapentina
• Vigabatrina Inhibe de marl era
Irreversible a la
transamln as a de GASA
DIVERSOS
• Valp roa to 810quea las descargas
de alta fre<uencia de
las neurooas · modifica
el metabolismo d e
amino.icidos
• Lamotrigina Prolonga la ¡nactivación
de los conductos d e Na+
VG · Kt l.Ía en el es pacio
pres lnáptlco sobre los
cond uctos de Ca 2 < VG,
disminu ye la secre<ión de
glutamato
- Levetiracetam Actúa so bre la protel na
sln¡\ptl ca SV¡A
• Tia gabina 810quea la recapt ación
de GA8A en el cerebro
anterior por bloqueo
selectivo de GAT-l
- Topiramato Múltiples acciones en
la fu nción sin.iptica,
pl obableml'nte sobre la
fosforilación
• Zonisamlda 81 0quea las descargas
de atta frecuencia por
su acción !.Obre los
co nductos de Na· VG
, lacosam ida Aumenta la inactivación
lel"lta de los conductos
de Na· · b loquea el
efecto de las neurotroflnas
(vla CRMP-2)
La biod isponibilid ad disminuye
50% conforme aumenta la
dosis · no se une a las proteínas
pl ~smiÍticas · nO !ie degrada ·
t", &-6 h
~ absor~ bien por vía oral. no
se une a proteínas plasmáticas ,
no se degrada, t, ¡2 6-7 h
Biodisponible 70%. no se une
a proteínas p lasmáticas· no se
degrada - t,¡2 5-7 h (sin Importancia
por el mecanismo de acción)
Bien absorbido a partir de varlu
fórmulas ' altamente unido 11
las protelnas plasm:i tiQlS · se
dC9rada en forma extensa · f m
9-16h
Se absorbe b ien por vía oral· sin
unión signifiQltiva a proteinas
• con degradación extensa pero si n
metabolitos activos · t m 25-35 h
Bien absorbido por vía oral · no
se une a protelnas plasm~tlcas
• se degrada a tre s metabolitos
inact ivos' /" 16-11 h
~ absorbe bien· altamente
unida a proteínas plasmáticas
• degradKión extensa pero sin
metabolitos activos · 1'1l 4-8 h
8ien absorbido · no se une a
pro teínas plasmátkas· con
degradación extl'nsa, pero 40%
se I'xcreta sin ( ambios en la orina
• sin metabolitos activo~ ' ' 11.120 h,
pero disminuye con fármacos
concomita ntes
Casi 70% biodispon'ible por vía
ora l · unida mín imamente a
proteín as plasmáticas - >50% se
degrada · t"l 50-70 h
Se absorbe bien · mínima uni ón
a prot elnas · un meta bolito
principal no activo, f"l 12-14 h
cAPtruLO 24 Fármaco. anticonvulsivos
Convulsiones tonlcoclónicas
generalizadas, convulsiones
pardales, convulsiones
generalizadas
Co nvul siones parcia les
Co nvul siOT\I:~ parciall:s,
eSpasmos In/anl il a.
Convulsiones tonlcoclónlcas
generalizadas, convulsiones
parciales, convulsione~
generali zadas, convulsIones
de ausencia. convulsiones
miocl6nicas
Convulsiones ton icoclónicas
generali~adas, convulsiones
parciales. convulsiones
generalizadas, convulsiones
de ausencia
Convulsion es t onicoc lón icas
generall~adas , co nvul sione s
parcia les, convulsiones
generalizada s
Convulsion es parci ales
Convulsiones tonicoclóniQlS
generalizadas, convulsionl'S
pa rclall'$, convulsiones
generali~adas, convulsiones
de ausencia, migra,.a
Convt.rlslones ton icoclónicas
generalizadas, convulsiones
parciales, con vuls iones
mloclónicas
Convulsiones tonicoclónicas
generali~adas convulsio nes
parciales
421
Toxicidad: somnolencia,
mareo, ataxia - Interacciones: ,
mlnimas
Toxicidad: somnolencia,
mMI'<J, atil~;a' ¡"IIO"'(c ja!pp,;:
mírlimas
Toxicidad: somnolencia,
mareo, psicosis, pérdid a
de c~mpos vi~UJ I C's .
Interacciones: mlnlmas
Toxicidad: náusea, temblor,
aumento de peso, pérdida
de ~Io, teratogénico,
hepatotóxico · Inlewuiones:
fenobarbltal, fen ltolna,
Qlrbamazepina.lamotrigina,
felbamilto. rililmpiclna,
etosuximida, primidona
Taxiddad: mareo, (I~{alea,
dlplopla, exantema·
Inlf!rocciorlf!S: valproato,
carbama zepina,
uxcarbazl!pina, fenitoíoa,
fenobarbital, primidona,
sucdnim idas, sertralina,
topiramato
Toxicidad: nerviosismo, mareo,
depresión, convulsiones -
Interacciones: fenoba rblta!.
fe[litoína, carbamazepin a,
primidona
Toxicidad: nerviosismo, mareo,
depresión, convul,ione, '
Interaccione<>: fenobarbital,
fenitoína, carbamazepina,
primidona
Toxicidad: somnolencia,
lentitud cognitiva, confusión,
parestesias ' /n/eracciones:
fenito!na, Qlrbamazep ina,
anticonceptivos orales,
tamotr igina, ¿litio?
Toxicidod: somnolen(ia,
alteración cog nitiva,
confusión, mala concentración ·
Interacciones: mínimas
Toxicidad: marl'<J, cefa lea,
náusea. pequeño aumento
del intervalo PR • Interacciones:
mínimas
422 SECCIÓN V Fármacos qu~ actúan en d $ISIc.'ma nc.'rvioso central

:,~m:.p~".E NT A e ION E S o I S P O"'~~'b~" L ES (y

Oral: comprimidos de 200 m~; comprimido, mutkablcs de: 100 m&; Oral: comprimid!» de 32, SO. 100 mg
'~Pl'n5iólI,J" 100 mg/S mI M.tsuximidll
llr~ l: com primido, tI ~ hh~rn~i(\ n prolo ngada de 100. 200, 400 mg; Oml: clpsulas de 150.300 rng
cápsuJas de 200. 300 Ule:
Oxurbazl!pina
Clonazllpilm Oral: comprimiUo$ d~ lOO, 300, 600 mg; sl.Ispensió n de 60 mslml
Onl: compri midM d~ n.5, 1.2 mg
Fenobarbitill
Clor6J:l':pato dlpor/bleo _ • Oral: com primidos 15. 16, JO, 60, 'lO, 100 mg: cápsulas de 16 mg; elixires
Oral: co[\\pl l~IJdo,. c1p1ó~bHI". 3.7:>, 7_~, 15 mil de 15, 20 mgl5 mI
Or,1 comprimIdo.• d e hbtraclón prolongada (T ran~em~ - SD); como P~renh:n1: JO, 60, 65, 130 rngfmJ para inyección IV o 1M
prlmidCls de ] I. J,S. 22.5 mg
F"nitoina
Dlil:,ulpilm
Oral (Ii~r~ ci6 n r:ipi da), cápsulas de 100 mg: comprimidos maslicabl es
On.l: comprimidM de 2, 5, lU rng: S()l11cionc ~ de 5 mglS mI, 5 mglllll
de so mg; suspensión de 125 mgl5 mi
I'arente ml: 5 m¡;lml par~ In ye"ión IV
Or;¡} dt acción pr<Jlonsada, cápsul as de 30, 100 mg
Rn tal: OOIUC;Óll <<,<,t.I vi'OCololl. M 1.5, 5. !O. 15. 20 mg
Oral de libera ción lenta (Phenrtck): cápsulas 200. 300 rng
Elol Ux1mida Parenternl: SO rnglml para inyección IV
0,.1: cápsulas de 250 mg; Juobe 250 mg/5 mi
Pemobarbital sódico
Etotoín ill Parentera!: SO rnglml para inreceión IVo 1M
Or~l: ~omprimido~ de 250, 500 mg
Pregabalina
Folbilmil!o Oral, cápsulas de 25, SO, 75,100. ¡50. 200, 300 ms
Or;¡}: comprimido, de 400, 600 ms; susptnsion de 600 mgl5 mI
Prlmidona
Fodllnitolnill Oral: comprimidos de SO, 250 mg; suspensión de 250 mglS mi
Varenter.Ll.: inyn;~ión de 75 mgfmllV O 1M
Rufin,mida
Gllbapentlna
Oral; (omprimidos de 200, 400 mg
Oral: cápsulas de 100.300.100 rng; compri lllido$ r~cubi~rlos 600.
tIOO mg; suspen sión de 2.50 mg/ml Tiagabina
Oral, comprim¡d~ de 2, 4, 11, 16, 20 mg
LaC05i1mi dill
Oral: cu ml'r inildos d~ 50, 20U, 300 m!!; ~ol ución de 15 mglml Topiramato
rnrcnlcral, lO mg/rn l para in~'c"¡ón IV Oral, comprlm ldos de 25, 50, 100. 200 m g; cál'su la~ de 15, 2S ms

Lill motri!ilinil Trlmetadiona

Orol: Curn l'ri rnid~ de 25, 100. 150, 200 mg; compri midos masricablu Oral: com primidos maslicables de 150 mg; cápsulas de 300 rng: solución
ele 2, 5, 25 mg de 40 mglml
Lfily utirill cet,m Adelo vlllproko
Oml, co rnprimidosde 2.50, 500. 7S0, 1 000 mI!; solución de lOO mglml Oral; cáps ulas de 250 mg; jarabe de 250 mg!S mI (valproato sódico)
I'ar~ntcn l: lOO mglml ram inyección Oral, comprimidos de liberación ><,slenlda (Depacon ): 125, 250, .500!\lg
Loraupam (como divalproex sodium)
Oral, comprimidos de 0 .5, 1.2 mg: ¡;(Iludón de 2 lIIg1ml Parenteral (Depacon); 100 ms/ml en frasco ám pula de 5 mi para in-
I'arcnteral: 2.1 mglmll':l.r.I lnyeuión IV o 1M rección IV

Me'enftofna Zonlsamlela
Oral: wmprimidu' d~ 100 II1I! Oral: compr¡m¡d~ do:- 25, SO, 100 mg

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WiIlrnore LJ: Lamotrigine. Expert Rey Ne u rothcr 2001 ;1:33.

Anestésicos generales
Pau) F. White, PhD, MD
YAnthony J. Trevor, PhD
CASO CLINICO
Un njno de cinco ;lilos de edad es llevado a consulta, se observa
ansiedad en el paciente y prese nta otitis media crónica y ante-
cedente de asma mal controlada; acude al médico para [a colo-
cación de tubos de ve ntilación en el oído. Es necesaria anestesia
general para ese procedimiento quirúrgico ambulatorio electivo
breve. ¿Qué medicamento preanestésico debe admi nistrarse?
¿Cuál de las tres técnicas anestésicas usadas con mayor frecuen-
El estado fi siológico inducido por los anestésicos generales suele
incluir analgesia, amnesia, pérdida del conocimiento, inhibición
sensorial y de reflejos auto nómicos, y relajación del músculo
estriado. El grado hasta el que cualquier agente anestesico indi-
vidual puede producir esos efectos depende del fármaco especí-
fi co, dosis y situación clínica.
Un fá rmaco anestésico ideal ind uce una pérdida suave y ni-
pida del conocimiento, en tanto permite una rec uperación
rápida después de interrumpir su administración. El fármaco
también debe poscer un am plio margen de seguridad y ca recer
de efectos adversos. Cuando se administra como agente único ,
ninguno de los anestésicos dis ponibles actualmente es capaz de
lograr todos esos efectos deseables. La práctica moderna de la
anestesiología por lo ge neral incluye el uso de técnicas de com-
binaci ones de fármacos intravenosos e inhalados (la llamada
anestesia balanceada), que sacan ventaja de las propiedades fa-
vorables de cada agente, en tanto disminuyen al m íni mo sus
reacciones adversas.
La selección de la técnica anestésica varia de ac uerdo con el
tipo propuesto de intervención d iagnóstica, terapéutica o qui-
rú rgica. Para procedimientos quirú rgicos superficiales menores
a menudo se administran sedantes orales o parenterales en com-
bi nación con anestcsicos locales, 10 cual se denomina técnicas
CAPÍTU L O
cia elegiría para esta situación: 1) anestesia inhalatoria con se-
voflurano para la inducción y mantenimiento en combinación
con óxido nitroso, 2) anestesia intravenosa con propofol para
inducción y mantenimiento de la anestesia en combinación con
remifentanilo, O 3) anestesia balanceada con uso de propofol
para inducción, seguido por una combinación de sevoflurano y
óxido nítrico para el mantenimiento de la anestesia?
de anestesia vigilada (cap. 26) . Tales técnicas proveen analgesia
intensa pero con conservación de la capacidad del paciente de
mantener las vías acreas permeables y responder a las órdencs
verbales. Para procedimientos quirúrgicos más extensos, la
anestesia a menudo incluye benzodiazepi nas preoperatorias, in-
ducción de la anestesia con un fárm aco intravenoso (p. ej ., tio-
pental o propofol) yel mantenimiento de la anestesia con u na
combinación de agentes inhalados (p. ej., volátiles, óxido nitro-
so) e intravenosos (p. ej .• propofol. analgésicos opioides).
TIPOS DE ANESTESIA GENERAL
Los fármacos anestésicos generales suelen administrarse por via
intravenosa o por inhalación. Durante muchos años se utili zó
anestesia inhalatoria para todos los tipos de proced imiento qui -
rúrgico . En fecha reciente, la anestesia intravenosa se ha conver-
tido en la técnica más favorecida en todo el mundo.
Anestésicos intravenosos
Se utilizan diversas clases de fármacos intravenosos, solos o en
combinación con otros anestésicos y analgésicos, para alcanzar
423
424 SECCi ÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

CH3y N
7~
N
O C 2H S
,)Í
N
S=< eH- eH,- eH,- eH,
~ I
H O e H:)
el ~N

Tiopental
-/ F

r¡-N ~

e,H,oe~~ /I N
J CH(CH3)2 Midazolam

I ~OH el
~
-
6'
Etomldato
Propofol
C H{ CH:U2

eH,
o

Celamina

FIGURA 25-1 Emu(!u'tI qulmlcd de los anestésicos intravenosos.

o el estado de anestesia deseado. Además, algunos de esos fár macos

1\ se usan para sedar a pacientes dependientes de un ventilado r en
N= N
unidades de cuidados intensivos (UCl) . Tales fármacos incluyen:
Óxido n itroso
1) barbitúricos (p. ej ., liopeola!, mctohexital); 2) benzodiazcpi nas
(p. ej .•midazolam, dia7.epam); 3) propofol; 4) cetamina¡ 5) analgé-
F al F F F sicos opiuides (p. ej .• morfina, fen tanilo. sufentan ilo, alfenta-
II I I I nilo, remifentanilo), y 6) hipnóticos-sedantes diversos (p. ej.,
F-C-C - H H- C- C- Q- C-H etomida to, dcxmcdetomidina). En la figu ra 25 -1 se muestran
I I I I I las estrucl urus de algunos agentes anestésicos intravenosos de
F el el F F uso frecuent e.
Halotano Enllurano

Anestésicos inhalados
el F H F H F
En la figura 25-2 se muestran las estructuras quím icas de los
I I I I I I anestésicos inhalados uctUillmente disponibles. Aquellos de uso
H- C- C- O- C-H F- C-C - Q- C- H
I I I I I I más frecuent e sun ison urano, desflurano y sevofluran o. Estos
el F H F el F compuestos son líquidos volátiles que se preparan en aerosol
en sistemas de administración especializados cvapori7.antes. El
Meloxlllurano Isollurano óxido nitroso, un gas a temperatura y presión ambientales. con-
tinúa siendo un coadyuvan te importante para los agentes voláti-
F les. Sin embargo. [as preocupaciones acerca de la contami nación

F-e\ I

I
F /
H H
I
ambiental y su capacidad de aum entar la incidencia de náusea y
vómito posoperatorios han producido ~na disminución signifi -
cativa de su uso.
C-Q - C-F
F H H
FI I
I I I
F- C- C- O- C- F
I I I
F-e I

I
H Anestesia balanceada
Aunque puede producirse anestesia general utilizando sólo
agentes intravenosos o inhala torios, la anestesia modern¡¡ por
F F F F
Oesflurano Sevoflu rano
lo general implica una combinación de fármacos intravenosos
(p. ej., par.! inducción de anestesia ) e inhalados (para manteni-
FIGURA 25·2 Estructura qulmica de los anestésicos inhalados. miento de la anestesia). No obstan te, los anestésicos volátiles

(p. ej., sevoflurano) también pueden administrarse para la in-
ducción de anestesia y los anestésicos intravenosos (como pro-
pofol) pueden administrarse en solución para el mantenimiento
de la misma. Los relajantes musculares por 10 común se utilizan
para facilitar la intubación traqueal y hacer óptimas las condi-
cio nes quirúrgicas durante la operación (cap. 27). Los anestési-
cos locales se administran con frecuencia por infIltración hística
y bloqueo nervioso periférico para proveer analgesia periopera-
laria (cap. 26). Además, se usan potentes analgésicos opioides
y fármacos cardiovascwares (p. ej., bloqueadores ~, agonistas a 2 ,
antagonistas de los conductos del calcio) para controlar las res-
puestas autonómicas transitorias ante estímulos quirúrgicos no-
civos (dolorosos).
ETAPAS DE LA ANESTESIA
La descripción acostumbrada de las diversas etapas de la anes-
tesia (los llamados signos de Guedel) proviene de observaciones
de los efectos del éter dietílico inhalado, que tiene un inicio de
acción central lento por su elevada solubilidad en sangre. Utili-
zando esos signos se pueden dividir los efectos anestésicos en el
cerebro en cuatro etapas de profundidad creciente de depresión
del sistema nervioso central (SNC):
1. Etapa de analgesia: al inicio, el paciente cxperimenta anal-
gesia sin amnesia. Después, en la etapa 1, se producen analge-
sia y amnesia.
n. Etapa de excitación: durante esta fase el paciente a menu-
do parece delirar y puede vocalizar, pero definitivamente
está amnésico. La respiración es irregular tanto en volumen
como en frecuencia y pueden ocurrir arqueo y vómito si se
le estimula. Por esos motivos, se hacen esfuerzos por limitar
la duración e intensidad de esta etapa ligera de la anestesia
mediante el aumento rápido en la concentración del agente.
Esta etapa termina con el restablecimiento de la respiración
regular.
III. Etapa de anestesia quirúrgica: esta fase se inicia con la
reaparición de la respiración regular y se extiende hasta el
cese completo de la respiración espontánea (apnea). Se han
descrito cuatro planos de la etapa III en términos de cam-
bios en los movimientos oculares, reflejos oculares y tama -
ño pupilar, que pueden representar signos de profundidad
creciente de la anestesia.
IV. Etapa de depresión bulbar: esta etapa profunda de la
anestesia incluye depresión intensa del SNC, que abarca al
ANESTÉSICOS INHALADOS - - - - - - -- - - -
FARMACOCINÉTICA
El aseguramiento de una profundidad adecuada de la aneste-
sia depende de lograr una concentración terapéutica del agente
anestésico en el SNC. La velocidad con la que se alcanza una
concentración celular eficaz (tiempo hasta la inducción de anes-
tesia general) depende de múltiples fa ctores de farmacocinética
que influyen en la captación cerebral y la d istri bución hística
del agente anestésico. Las propiedades farmacoci néticas de los
anestésicos intravenosos (cuadro 25 -1) y las propiedades fisico-
químicas de los agentes inhalatorios (cuadro 25 -2) influyen de
manera directa en los efectos farmacodin ámicos de esas sustan-
CAPfTULO 25 Anestésicos generales 425
centro vasomotor en el bulbo raquídeo, así como el centro
respiratorio en el tallo cerebral _Si n apoyo circulatorio y res-
piratorio, rápidamente ocurre la muerte.
Enla práctica anestésica clínica actual, los signos distintivos
de cada una de las cuatro etapas descritas se vt'n obstnculizndos
por el inicio más rápido de acción de los anestésicos moder-
nos intravenosos e inhalados (en comparación con el éter) y el
hecho de que la función ventilatoria del paciente a menudo se •
controla durante la fase de inducción para acelerar el proceso.
Además, la práctica dl' auministmr rnl'uicaml'IlLos prealll'~L0si ­
cos así como Jnalgésicos opioides transoperatorios, relajan tes
musculares y fármacos cardiovasculares, modif1ca los signos
clínicos de la anestesia. Pueden usarse fármacos anticolinérgi-
cos (p. ej., atropina y glucopirrolato) para disminuir las secrecio-
nes orales y de las vías respiratorias y tratar la bradicardia; sin
embargo, también dilatan las pupilas. Los relajantes musculares
disminuyen el tono del músculo e impiden los movimienlo~
voluntarios, en tanto los analgésicos opioides ejercen efectos
depresores sobre la función respiratoria y la frecuencia cardia-
ca. El índice más confiable de que se ha alcanzado la etapa Ul
(p. ej., anestesia quirúrgica) es la pérdida de respuestas moto-
ras voluntarias y autonómicas ante estímulos nocivos (p. ej.,
contracción del músculo trapecio) y el restablecimiento de un
patrón respiratorio regular. Se valora lo adecuado de la profun -
didad de la anestesia para un procedimiento quirúrgico especi-
fico por la vigilancia de cambios en las respuestas respiratoria y
cardiovascular ante estímulos quirúrgicos específicos, así como
cambios en los índices cerebrales basados en el electroencefalo-
grama (EEG).
Si bien la vigilancia de los signos vitales sigue siendo el méto-
do más frecuente de valoración de la profundidad de In anestesia
durante intervenciones quirúrgicas, las técnicas más recientes a
menudo involucran métodos de vigilancia de la función cere-
bral asistidos por computadora, con uso de índices de actividad
EEG. Estas técnicas de vigilancia cerebral automática hacen uso
de índices derivados de señales de EEG e incluyen el índice bies-
pectral (BIS), los potenciales evocados auditivos (AEP), el índice
del estado físico (PSI), el índice del estado cerebral (CSI) y la
entropía de estado y respuesta (o irregularidad) de las formas de
onda del EEG. La aplicación de técnicas de vigilancia cerebral ha
mostrado disminuir el riesgo de conocimiento transoperatorio
(o recuerdo) y reducir las necesidades anestésicas, que contribu-
yen a una urgencia más rápida (p. ej ., despertar) de la anestesia
general.
cías. Asimismo, tales factores influyen en la velocidad de recupe-
racíón cuando se interrumpe la administración de la anestesia.
Captación y distribución de 105 anestésicos
inhalados
La concentración de un anestésico inhalado en una mezcla de
gases es proporcional a su presión parcial (o tensión). Estos ter-
minos a menudo se usan como sinónimos al discutir los diferen -
tes procesos de transporte involucrados de los gases anestésicos
dentro del cuerpo. El alcance de una concentración cerebral de
426 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

CUADRO 25-' Características farmacológica s de 105 anesté sicos intravenosos

Fdrmaco Indua lón y r@cup. racion Comentarlos

Cott~mln¡¡ De Inicio '1 recuperación moderadamente rllpldos ÚlU~iI E'~timulac.i6n c:ardiovasculal, aumento del riego sanguineo
cerebral y reacciones de urgencia que impactan en la recuperación

EtOtJljd~\o R~pldo Inicio y recuperación moderadamente rlipid~ Provee estabilidad ca rdio v a~cu l ar; produce disminución de la
E'Steroidogénesls y movimientos musculares involuntarios

F.ntJnilo Inicio '1 rauperaclón lelllos; la nalo1(on .. estli di~ponibl<!: Opioide usado en liI ilne5tesia balancead¡¡ '1 la sedación con el
p.l11'l 5U r~r1i6n paciente desplen:o; produce analgl!sla notoria

Mlda2.olalll IniciO '1 recu peración Irntos; se dispone de reversión con Usado en la anestesia balanceada y la sedación con el paciente
flumezenil despierto; provee estabilidad ca rdlovascular y amnesia notoria

Propofol Rllpido inicio y re<uperación Se US<! en la Inducción y parll el m¡mtenimiento; puede c:aUSilr
hipotemión; tiene acción antiemética útil

Tlnpr:l'\tal Riipido inido y r~cup~raci6n (dosis súbita. recuperación Agente de Ind\lcciÓn estMdar; ca l,lU dE' presiÓn cardiovascular;
lenta después dI:' su admlnlstr.:lción en !olucI6n) evitese en presencia de partirlas

un :lncstésico Inhala torio necl:'saria p"r!\ proveer una profundi-
dad de unestesia adecuad" requiere el transporte del anestésico
desde elnire alveolar a la sangre y de ¿sta al cerebro_ La velocidad
a la que se alcanza la ,om:enlraciún terapéutica de un anestési -
co en el cerebro depende principalmente de sus propiedades de
solubilidad. ~u concenlmción en el nire inspirado y el volumen
de ventilac ión pulmonar, el riego sanguíneo p ulmonar y el gra-
diente de presión parcial entre las concenl racio nes de anestési -
cos tll sangre: arterial y venosa mixtll.
A. Solub ilidad
Uno de los factores más importantes que influyen en el transpor-
te de u n fármaco anestésico de los pulmones a la sangre arterial
es su característica de solubilidad (cuadro 25 -2). El coeficiente
de partición sangre:gas es un índice útil de la solubilidad y de-
fine la afinidad relativa de un anestésico por la sangre, en com -
paración con la del gas inspirado. Los coeficientes de partición
de desflurano y óxido nítrico, que son relativamente insolubles
en sangre, son en extremo bajos. Cuando un anestésico de baja
solubilidad sangulnea se difund e desde el pulmón hacia la san-
gre arterial, se rcq uieren relativamente pocas moléculas para
aumentar su presión parcial y, por tanto, su tensión en sangre
arterial aumenta con rapidez (fig. 25-3, parte alta, óxido nitroso).
Por el contrario. para los anestésicos con solubilidad moderada
a alta (p. ej., halotano, isoflurano), se d isuelven más moléculas
antes de que la presión parcial cambie de manera significativa y
la tensión del gas en sangre arterial aumenta con menor rapidez
(fig. 25-3, parte baja, halotano). Esta relación inversa entre la
solubilidad en sangre de un anestésico y la velocidad de aumen-
to de su presión parcial en sangre arterial se ilust ra en la figura
25-4 . El Óxido nitroso, que posee poca solubilidad en sangre, al-

CUADRO 25-2 Propiedades farmacológicas de los anestésicos inhalados

Co.ficl@nte Co. fielente Conu ntración

de partición de partición alv. olilr mínima
Anlstlisico sangre:gas' cerebro: sangre' (MACl (%11 Metilbolismo Comentarios

ÓJ¡ido nltrlco 0.47 1.1 >100 Ninguno Anestésico incompleto: inicio '1 recuperación rJipidos

Desflurano 0.42 .., .., <O.OS% Poca voliltilidad; mal agente de inducción (sabor
amargo); riÍ pidil re<uperaCión

Sevoflurano 0.69 l.' 2.0 2-5% (ftuoruro) R~pido inicio de la recuperaciÓn inestable: en sosa
dlclca

Isoflurano 1.40 2.' 1.40 ,'" Velocidad media de Inicio y recuperación

Enflurano 1.80 1.4 1.7 8% Velocidad media de inicio y recuperaci6n

Hillotano 2.30 2.' 0.75 >4'- Velocidad media de iniCio y recuperación

MetoMiflurano 12 2.0 0.16 >70% (fluQfurol Inicio '1 recuperación muy lentos
'lo, coeficientes d~ pJrt ldOn {a 37'C) provi ~ roen d~ fuentel múltiple . e n la5 pub lk.c iones.
'la MAC es aq uella concentración de a n est~sko que prochK. inmovilidad en SO% de 105 p3Ciem el expuestos a un estimu lo nocivo .
 CAPITULO 25 Anestésic~ generales 4 27

Vías respiratorias Alvé olOS Sangre Cerebro

Vias respiratorias AlvéolOs Sangre Cerebro

~------,-----~-----,-----,

Halotano

.'. .'

FIGURA 25-3 Porq ué la Inducción de la anestesia es más lenta con gases anestésicos más solubles. En este esquema. la solubilidad en sangre
se representa por el tamaño relativo del co mpartimien to sanguíneo (a mayor solubilidad, más g ra nde el compart imiento). Se senalan las presiones
pilrcia les relativas de los agentes en los compa rtimentos por el grado de llenado de cada uno. Para una concentración o presión parcial determi nada
de los dos gases anestésicos en el aire inspirCldo, se necesita mucho más tiempo para que la presión parcial en sangre delgas más soluble (halotanol
aumente hasta la que hay en los alvéo los. Pue sto que la co ncentración del agente anestésico en el ce rebro no puede aum entar más rápido que en
sang re, el inicio de la anestesia será más lento con el halo tano que con óxido nítri co.

ca nza presiones parciales elevadas en sangre arterial rápidamen-
te, lo que a su vez produce un equilibrio con el cerebro e inido
rápidos de acción. También es característico del desflurano un
inicio más veloz de la acción anestésica y en menor grado, del
sevoflurano, porque tales fármacos anestésicos volátiles más re-
cientes tienen coeficientes de partición sangre:gas menores que
los agentes usuales.
B. Concentración del anestésico en el aire inspirado
La concentración de un anestésico inhalatorio en la mezcla de
gases inspi rada tiene efectos di rectos sobre la presión parcial
máxima que puede alcanzarse en los alvéolos y la velocidad de
aumento de esa presión en la sangre arterial. Lo s aumentos en
la concentración de anestésico inspirado aumentan la velocidad
de inducción de la anestesia por incremento de la velocidad y
transporte hacia la sangre de aCuerdo con la ley de Fick (cap. 1).
Se obtiene ventaja de este efecto en la práctica de anestesia con
agentes inhalados que pOSeen solubilidad moderada en sangre
(p. ej ., entlurano, isotlurano y halotano). Por ejemplo, se puede
en sangre arterial del anestésico con baja solubilidad sanguínea
(p. ej.• bajo coefi cien te de partición), pero puede aumentar de
manera significativa la presión parcial de agentes con solubi-
lidad moderada a alta en sangre (fig. 25-5) . Por ejemplo. una
cuadruplicación de la tasa de ventilaciÓn casi duplica la presión
parcial de halotano en sangre arterial durante los primeros 10
min de administración, pero aumenta la presión parcial de óxi-
do nítrico por sólo 15%. Por tanlO, la hiperventilación aumenta
la velocidad de inducción de la anestesia con anestésicos inha-
lados. que normalmente tendría un inicio lento. La depresión
de la respiración por los analgésicos opio ides hace más lento el
inicio de la aneslesia con agentes inhalados. a menos que la ven -
tilación sea objeto de asistencia manual o mecánica.
' 00
~~
t m
;1 90
..••
~.
Ce
-
80
70
Óxido nitroso

admini strar al inicio una concentración de isoflurano de 1. 5%

para acelerar la tasa de a ume nto de la conce ntración cerebral; ."
e -
Si'[
- e
60
.~
la concent ración inspirada se disminuye después a 0.75 a 1% "$ (i.i 50
cuando se alcanza una profundidad adecuada de la aneslesia. ••
"-
en
Halolano

Ade más, estos anestésicos moderadamente solubles suelen mm 40

administrarse en combinación con un agente menos soluble ~~
. ~ al
30
(p. ej., óxido nítriCO) para disminuir el tiempo necesario para
la pérdida del estado de vigilia y el logro de una profundidad
quirúrgica de la anestesia.
U
.~
20
'0
7/
MotOltiflurallO

C. Ventilación pulmonar
La velocidad de aumento de la presión parcial de gas anestési-
"' O
10
'" 30
Tiempo (mln)
40 50

co en la sangre arterial depende directamente de la frecuenc ia

y profundidad de la ventilación (p. ej., ventilación-minuto). La
magnit ud del efecto también varía de acuerdo con el coeficiente
de partición sangre:gas. Un aumento en la ventilación pulmonar
se acompaña de sólo un ligero incremento en la presión parcial
FIGURA 25-4 Presiones parciales de tres gases anestésicos en san-
gre arterial como función del t iempo después de iniciar la inha lación.
El óxido nitroso es relativame nte insoluble (coeficiente de partició n
sangre:g<ls'" 0.47); el metoxiflurano es mucho más solubl e (coeficiente
= 12), Y el halotano tiene solubilidad intermedia (1.3).
 428 SECC1ÓN V Fi!.rmacos que actúan en el sistema nervioso central

~ ~ 100
g~ 90
I Ve ntilac ión (Uminulo )
~ 8 Óxido nitroso
Durante la fase de inducción de la anestesia (y la fase inicial
del periodo de man tenimiento), 105 tej idos que ejercen la máxi-
ma influencia sobre el gradiente arterioyenoso de concentración
••
0 '=
del anestésico son aquellos con la perfusión más elevada (p. ej.•
-~ cerebro, corazón, hfgado, riñones }' el lecho esplácnico). Esos
g>¡g 80 1-1 /' 2
~= tejidos reciben más del 75% del gasto cardiaco en reposo. En el
C: ' • 70
.e -
caso de los anestésicos volátiles con solubilidad relativamente
• o[ ~ ~ ---- - -- - -- - alta en tejidos con perfusión elevada, la concentrnción en sangre
.0
.!.l c:
.~:Q
••
C~
60

50
,, /
,,
a
.. .. .... - Halota no
----- - -~
venosa al pri ncipio será muy baja}' alcanza lentamente el equili·
brio con la sangre arterial.
" "
~~ 40
~~
.~.!!!.. 30
,,
,, , , , ,
/'
-- Durante el mantenimiento de la anestesia con agentes inha-
lados el fá rmaco continúa transportándose entre varios tejidos
_2
~g 20 ,, ••/ 2 a velocidades dependientes de la solubilidad del agente, el grao
diente de concentración entre sangre}' tejidos}' el riego sanguí-
CO
,••
~~ 10 • neo hístico. Aunque músculos y piel constituyen 50% de la masa
corporal total, los anestésicos se acumulan co n más lentitud en
O
20 50
esos tejidos que en los altamente perfundidos (p, ej" cerebro)
10 30 40
porque reciben sólo el 20% del gasto cardiaco en reposo. Aunque
TIempo (min) casi todos los agentes anestésicos son muy solubles en el tejido
FIGURA 25-5 Frecuencia yentilatoria y presión parcial de anestésicos
adiposo (grasa), la perfusión sanguínea relativamente baja a esos
arteriales. El aumento de la yenti lación (8 en comparación con 2 Umin) tej idos retrasa In acumulación y es poco probable que ocurra un
tiene un efecto mucho mayor sobre el equilibriOdel halotano que el equilibrio con casi todos los anestésicos durante un a operación
ó~ i do nitroso, usual de 1 a 3 11 de duración.

o. Riego sanguíneo pulmonar Eliminación

Los cambios del riego sanguíneo desde y hacia los pulmones
influyen en los procesos de transpo rte de loS gases anestesicos.
Un aumento en el riego sanguíneo pulmonar (p. ej., incremen-
to del gasto cardiaco) disminuye en particular la velocidad de
aumento de la pr~ión parcial en sangre arterial de aquellos
flllestesicos con solubilidad moderada a alta en sangre. El ma-
yor riego sanguíneo pulmonar expone 1111 volumen más grállde
de .~angre al agente anestC:-sico en los alvéolos, 10 que aumenta
la capacidad de acarreo sanguíneo y disminuye la vdocidad de
n\lmen to de la pr e~ló n l':l.fcial del anestésico en sangre (y la ce-
rcbrnl). Un decremento en el riego sanguíneo pulmonar tiene
el ('fl'eto opuesto, con incremento de la velocidad de aumento
JI! la presión parcial en sangre arterial del anestésico inhalado.
En pacientes con choque circulatorio, los efectos combinados
de una disminución del gasto cardiaco (que causa decremento del
riego san guíneo pulmonllr) y el aumento dl'la ventilación, nce-
leran la imh.l(;<;iÓn de h.\ llncstesia con hnlotnT1o e isofl urano. Sin
embargo, ese efecto ~s muchu mellOSimportnllte con los n gen te~
menos solubles, se-yot1 unmo, óxido nitrico y desfl urano.
E. Gradiente arteriovenoso de concentración
r.,l gr:Hliente lie concentración de anestésico en tre la sangre ar-
tt:ri:ll }' venosa mezclada depende sobre todo de la cnptación del
un c~ Lésko de lo ~ tejidos, incl uidos los no l1ellTa l e~. Dependiendo
de lAvelocidad y el gmdo de clptaciÓn hiMica, la sangre venosa
que retorna a l o.~ pul mones puede contener en for ma signifi-
cativa menos anestésico <Iue tu s~mgre nrterial. Mientras mayor
sea la difenmcia en la presión parcial de los gases an e~ t ésicos, se
necesitará mós tiempo pu m alcanzar el equilibrio con e! tejido
ce rebrl11. La entrada del anestésico a los tejidos tiene infl uencia
de f:1CtorCSsimilares a los que dderminan d tn\tl sporte de! aIles-
It'! .. icn désde el pulmón hasta el espacio intravascular, incluyen-
do los coeficien tes de partición tejido:sangre, las velocidades del
riego ~ng u í ll eu a los tejidos y los gradientes de concentración.
El tiempo transcurrido hasta la recuperación de una anestesia
inhalatorin depende de la velocidad de eliminnción del anesté-
sico del cerebro, Muchos de los procesos encargados del transo
porte del anestésico durnnte la fase de recuperación son simple-
mente inversos a los que ocurren durante la introducción del
agente a n e.~tés ico. Uno de los factores más importantes que re·
gulan la velnddad de recuperación es el coefi ciente de partición
snngre:gas del agente anestésico. Otros factores que controlan
la velocidad de recu peración incluyen el riego sanguíneo pul·
manar, la magn itud de la ventilació n y la solubilidad hfstica del
ant:stésico. Dos características de la fase de recuperación so n di-
ferentes de las de ind ucción de la anestesia. En primer térm ino,
el transporte del anestésico de los pulmones a la sangre puede
aumentarse- por incremento de su concentración en el aire ins·
pirado, en tanto el proceso de transporte inverso no puede in-
crem entarse debido a que la concentración en los pulmones no
pu ede disminui rse por debajo de cero. En segundo térm in o, al
inicio de la fase de recuperación, la presión parcial del gas anes·
tésico en tejidos di ferentes puede ser muy variable dependiendo
del agente específico}' la duración de la anestesia. En cambio, al
inicio de la inducción de la anestesia, la presió n parcial inicial
del anestésico es cero en todos los tejidos.
Los anestésicos inhalados que son relativame nte insolubles
en sangre (p. ej., poseen coeficientes de partición sangre:gas
bajos) y cerebro, se eli minan a velocidades más rápidas que los
anestésicos más solubles, La eliminación de óxido nitroso, des-
fl urano }' sevoflurano ocu rre a una gran velocidad, lo que lleva a
una recuperación más rápida de sus efectos anestésicos en com-
paración con el halotano y el isoflurano. El halotano es casi dos
veces más soluble en el tejido cerebral y ci nco veces más soluble
en sangre qu e el óxido nitroso}' el dcsflurano; su eliminación,
por tanto, ocurre con mayor lentitud y la rec uperación de una
anestesia con halotano e isoflurano es, de manera predecible,
menos rápida.

La duración de la exposición al anestésico también puede
tener efecto significa tivo en el tiempo de recuperación, en cs-
pecial en el caso de anestésicos más solubles (p. ej., halotano
e isoflurano). La acumulación de los anestésicos en músculo,
piel y grasa aumen ta con la exposición prolongada (en especial
en pacientes obesos) }' la presión parcial en sangre puede decli -
nar le ntamente durante la recuperación, conforme se elimina
el anestésico de Jos tejidos en forma pausada. Aunque la recu -
peración puede ser rápida incluso con Jos agentes más solubles
des pués de un periodo breve de exposición, 13. recuperación es
lenta después de la admin istración p rolongada de halotano o
isoflurano.
La eliminación de los anestésicos inhalados por los pulmo
nes es la principal vía de eli minación del cuerpo. Sin embrago,
el metabolismo hepáti co también cOlltribuye a la eliminación
de algunos anestésicos volátile-s. Por ejemplo, la eliminación del
halotano du rante la recuperación es más rápida que la de enfIu-
rano, lo que no pod ría predeci rse a partir de sus solubilidades
res pectivas en los tejidos. Si n embargo, más del 40% del halota-
no inspirado se degrada durante un procedimiento anesh!s ico
promedio, en tanto menos del 10% del cntlurano presenta ese
proceso durante el mismo periodo. El metabolismo oxidativo
del halotano produce la formación de ácido tritluoroacctico y
la liberación de iones cloro y bromuro. Bajo COndiciones de baja
presión parcial de oxígeno el halotano se degrada en el meta-
bolismo hasta en radical libre d orotrifluoroetilo, que es capaz
de reaccionar con componentes de la membrana hepática y en
raras ocasiones ha causado hepatitis inducida por halotan o. El
isollurano y desflurano son los menos degradados de los anesté-
sicos fluorados, con aparición de sólo concentraciones mínimas
de ácido tr ifluoroacético en la orina incluso después de su admi -
nistración prolongada.
El metabolismo del enflurano y el sevoflurano produce la
formación del ion fluoruro. Sin embargo, a diferencia del metoxi-
flura no, un anestésico volát il de uso poco común, el fluoruro
renal no alcanza ci fras tóxicas bajo circun stancias normales.
Además, el sevoflurano se degrada por contacto con el absor-
bente de d ióxido de carbono en los aparatos de anestesia, lo que
¿Realmente es necesario otro anestésico inhalatorio?
Después de su introducción en 1956, el halotano era el estándar
de comparación de los anestésicos inhalados. Sin embargo, el ini-
cio y la recuperación de la acción de este anestésico eran lentos
en comparación con los agentes intravenosos de uso frecuente
(p. ej., tiopental). Además, su metabolismo hepático puede dar
lugar a un compu esto reactivo que causa hepatitis vi nculada con
halota no.
los anestésicos volátiles más recientes, desfiurano y sevoflura-
no, tienen características fisicoquímkas (p. ej., bajo coeficiente de
partición sangre:gas) que son favorables para un inicio más rápido
y duración más breve de sus acciones anestésicas en comparación
con ¡soflurano y halotano. No obsta nte, ambos agentes más re-
cientes también tienen ciertas limitaciones. La baja volatilidad del
desflura no requiere el uso de un vaporizador calentado especiali-
zado y el sabor amargo del fármaco lleva a una incidencia alta de
tos yefectos secundarios simpaticomiméticos que lo hacen menos
que ideal para la Inducción de la anestesia.
- ---
CAPíTULO 25 Ane.$lésic~genernles 429
da lugar a un éter vinílico llamado "compuesto A", que put!-
de producir dnño ren al si se ahsorbe en altas concentraciont!S.
(Véase el recUlulro: ¿Realmente es necesa rio otro anl.':stésico in-
halatorion $elel1ta por ciento del Illl.':toxiflurano que se absorbe
se degrada por el higado, y los i(¡J1l.':~ fluoruro liberados pueden
producir nefrotoxicidad. En términos del grado del metabo-
lismo hepáti co, el orden de los anestésicos inhalados es !lit!-
lo xiflurano > halotano > enflurano > sevotlurano > boll\lrUllO •
> desflurano > óxido nítrico (cuadro 25-2), El óxido nitroso 110
presenta metabolismo en los tejidos humanos, Sin emburgo, IlIs
baclerias del tubo digestivo pueden fugme ntar la moll'culu del
óxido nitroso.
FARMACODINAMICA
Mecanismo de acción
Los anestésicos inhalados y los intravenosns pueden dl.':primir
la actividad e~pontánea y evocaua ue llls neuronas en muchas
regiones cerebrnles. Los concepto~ más antiguos de los m~ca ­
nismos de ancst~sia sugerían interacciones in e~pecitlcas de
esos fárm acos con la matriz lipídica de la membrana nerviosa
(el llamado principio de Meyer-Overton), interacciones que se
consideró llevaban a cambios secundarios en el fl ujo jónico. En
fecha más reciente se han acumulado pruebas que sugieren que
la modificación de las corrientes iónicas por los anestésicos
es resultado de in teracciones más directas con componentes
específicos de la membrana nerviosa. Los mecanismos iónicos
involucrados para d iferentes anestésicos pueden variar, pero
hay concen traciones clínicamente importantes que parecen in-
volucrar interacciones con miembros de la familia de conductos
ión icos controlados por ligando.
En el decenio previo se acumularon pruebas considerables de
que un efeclor molecular primario de los anestésicos generales
es el conducto de cloro-receptor GABA A , un mediador impor-
tante de la transmisión sináptica inhibiloria. Los anestésicos in-
halados, barbitúricos, benzodiazepinas, etomidato y el propafol,
La anestesia se logra con rapidez y con suavidad con sevoflura-
no, y la recuperación es más rápida que con isoflurano. Sin embargo,
el sevofl urano es químicamente inestable cuando se expone a ab-
sorbentes del dióxido de carbono en los aparatos de anestesia, con
degradación hasta a un compuesto oleflnico (flu orometil-2,2-difluo-
rO- 1-[trifiuoromeriIJ éter vinílico, también conocido como compues-
to A) que es potencialmente nefrotÓxico. Además, el sevoflurano es
degradado por el hígado con liberación de iones fluoruro, lo que
aumenta la preocupación acerca de un posible daño renal.
El sevoflurano tiene casi las caracterlsticas de un agenle anesté-
sico inhalado Ideal; sin embargo, un compuesto más insoluble que
carezca del sabor amargo del desflurano y tenga mayor establlidad
química que el sevofl urano pudiese ser una alternativa útil de los
agentes inhalados actualmente disponibles. Uno de los posibles
anestésicos inhalados nuevos que pudiesen perfeccionarse para
uso clínico en el futuro es el )(en6n. Sin embargo, el alto costo de
este nuevo fármaco impide su uso en la práctica clínica sistemática.
 430 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
(acilitan la inhibición mediada por GABA en los sitios recepto-
res GABA A . Dichos receptores son sensibles a concentraciones
clínicamente im portantes de los agentes anestésicos y muestran
efectos estereoespecíHcos aprop iad os en el caso de fá rma cos
en enantiómeros. El conducto del cloro del receptor de GABA A es
un ensamblaje pc nt am~rico de proteínas derivadas de varias sub-
clases polipeptídicas (cap. 22). Se requieren las combinaciones
• de tres subunidades principales, a, p y y para las funcio nes fi -
siológicas r farmacológicas normales. Los receptores GASA", en
diferentes zonas de SNC contienen combinaciones de subuni-
dades, que les confieren propiedades farmaco lógicas diversas en
cada subti po de receptor. Ambos anestésicos, los inhalados y los
intravenosos con propiedades sedantes e hipnóticas, activan de
manera directa los receptores GABA", pero a co ncentraciones
bajas también pueden fac ilitar la acción del GABA de aumento
de flujo de ion('s de cloro. En cambio, las benzodiazepinas que
ca recen de propiedades anestésicas generales (p . ej., diazepam,
lorazepam) facilitan la acción del GABA pero no tienen acción
di rccta sobre los receptores GABA~ incluso en concentracio nes
cl('vadas, en au sencia de GABA.
Los estud ios de reconstitución con células sometidas a trans-
fixi ón y el uso de recepto res de GAllA . . quiméricos y m utados
revelaron que las moléculas de anestésico no interactúan de
manera direct:l con el sit io de unión de GASA si no con ot ros
específicos en los dominios tra nsmembrana de las unidades
C( ~' ~. Dos moléculas específicas de aminoácidos en los seg-
mentm 2 y 3 transmcmbrana de la subunidad <X 2 del receptor
(jA BAII , Ser270 y Ala29 1, son cTÍticos para impulsar la fll nción
del receptor CADA" por los anest¿'sicos volátiles. Una COilSC-
CIIencia de la inter.:tcciÓn del isoOunlno con este dom inio es una
alteración en el control de los conduClos iónicos de cloro. Sin
embargo, ocurren diferencias en los sitios de un ión precisos de
los anestésicos indiv iduales. Por ejemplo, es necesaria una mo-
lécula específica d(' aspilrtato dentro dd s('gmento 2 transmem -
hralla de 1.1 subunidJd r.t 2 del ('ceptor GASA" para la actividad
dd domidaro, pero no t.'S indispensable para la de oarbit úricos
y propofoL
La cetom in:l, 1m an es Lé ~ico disociado (mico <.: on propit:dades
anestésicas Il O produce sus efectos por facilitació n de las funcio -
¡¡es del receptor GAHA,\; más bien su "ctividad en el SNC parece
relacionada con el antagonismo de la acción dd neurotransmi-
sor exci tador, ácido gluLámico, sobre el receptor del co ndllclo
N-mctil-p -lIspartólto (N MOA). EsLe receptor también puede ser
un sitio efeclo r del óxido nitroso.
Adem6s de MI acción Sobre los conductos del cloro GAS A...
.<:e ha comunú.:ado que ciertm "nestési<.:(lS B,-neraJes causan hiper-
polari:t..1ción de la membnm a (p. ej., \l oa acción inhibitoria) a
trav,:~ dL' la act iv;"\ción de cumlul:tos de potasio, que son ubi-
cuos en d $NC y algunos se vinculan con neuro transm isores,
incluidos élce!ilcolina, dnpami na, noradrcllalina y seroton ina.
En el .:t nálisis t:lcclrofi siolúgico del Hujo jónico de membrana en
células c\lhh'ada.~ se demostro que los anestésicos inhalados dis-
minuyen la dUr(lción de abertura de los conductos catiónicos
"ct¡vados del rcceptor nicotinlc:o, una acción que disminuye
los efectos excit a cl ore.~ de la acctilcolina en las sinapsis colinér-
g i ca~ . Cnsi tod o~ los anestésicos inh"l;;\tori05 inhiben las isofor -
lilas del re<:eptor nicotínko de acetilcolina, en particular las que
contienen la subunidad <X4' aunque tales acciones no parecen
involucradas en las de in movilización. El receptor de glicina
sensible a la estricnina es otro conducto jón ico controlado por
ligando que puede fu ncionar como e(eClor para los anestésicos
inhalad os, y pud iese prod ucir abertura directa de condUcLos in-
dependientemente de sus efectos facilitatorios sobre la un ió n de
neurotransmisores.
La base neurofarmacológica de los efectos en el SNC que
caracterizan a las diversas etapas de la anestesia parece relacio-
nada con la sensibilidad diferencial de neuronas o vías neuro-
nales especificas para los fármacos anestésicos. Las neuronas
en la sustancia gelatinosa del asta dorsal de la médula espinal
son muy sensibles incluso en con centraciones relativamente
bajas de fármacos anestésicos. La interacción con neuronas en
esa región in terru mpe la transmisión sensorial en el haz espi-
notalámico, incluida la transmisión de estímulos nociceptivos
(dolo r). Esos efectos contribuyen a la analgesia de etapa I y la
sedación leve o en el sujeto despie rto. Los efec tos desinhibito rios
de los anestésicos generales (etapa 11) que ocurren con mayores
concentraciones cerebrales son resultado de acciones neuro-
nales complejas que incluyen el bloqueo de muchas neuronas
inhibitorias pequei'las, como las células de Golgi tipo 11, junto
con la facilitación paradÓjica de neurotr"nsmisores exci tadores.
Ocurre depresión progresiva de las vías ascendentes en el siste-
ma reticular activador durante la elapa 111 de la anestesia; tam-
bién se presenta la supresión de la actividad raquidea refleja, que
contribuye a la relajación muscular. Las neuronas en los centros
respirator io y vaso motor del bulbo raq uídeo son relativamente
insensibles a los efectos depresores de los anestésicos generales.
pero en concentracio nes altas su actividad se deprime}' Ueva al
colapso cardiorrespiratorio (etapa IV). Aún no se establece si la
variación regional en las acciones anestésicas corresponde a va-
riaciones region ales en la distribución de subtipos de receptores
GA JiA A en el cerebro. L.1 sensibilidad diferencial de neuronas o
vlas neuronales específi cas a los anestésicos pudiese reflejar sus
interacciones COI1 otras moléculas en la fa milia de conductos ióni-
cos rápidos controlados por ligando o bien podría n'presentar la
exi~tencia de otros efeClores moleculares que hasta ahora no ~
han identificado.
Características de dosis-repuesta:
concepto de concentración alveolar
mrnima de anestésico y el continuo
de la depresión del SNC
Los a nest~sicos inhalatorios (voláliles) se transportan a los pul-
mones en mezd as de gases donde es fileil medir}' con trolar las
cOllcentraciones }' velocidades de fluj o. Sin embargo, las carac-
terísticas dl" dosis-respuesta de tales anestésicos son dificiles
cuantificar. Si bien el logro de un estado anestésico depende de la
concentración del fármaco en el cerebro (p. ej., en el sitio dl" su
efecto), las cOllcentrdciones en el tejido cerebral obviamente son
imposibles de medir o"jo condiciones clínicas. Es más, desde ti
punto de vista ético no puede determ inarse el extremo inft>-
rior o supe rior de la curva de dosis respuesta gradual que define
el ('[ecto en el sistema nervioso central, porque co n concentra-
ciones muy oajas de gases puede ocurrir percepción de dolor_
Co n concentraciones altas hay riesgo elevado de depresión car-
diovascular y respiratoria grave. No obstante, se puede lograr
un cálculo útil de la potencia de los anestésicos utilizando los
principios de dosis- respuesta cuánti<.:a para los agentes inh ala-
dos e intravenosos.

Durante la anestesia inhalatoria, la presión parcial del anes-
tésico inhalado en el cerebro equivale a la pulmonar cuando se
alcanza en condiciones de equilibrio. Por tanto, a una profun-
didad dc anestesia determinada, los parámetros de la con cen-
tración alveolar de diferentes anestésicos en equilibrio proveen
una compuración de sus potencias relativas. La concentración
de un anestésico volátil es el porcentaje de la mezcla de gases
alveolares o la presión parcial del anestésico como porcentaje de
i60 mm Hg (presión atmosférica al nhrel del mar). La concentm-
ción alveolar mínima de un anestésico (MAC) se defi ne como
la cOllcelltración media que causa la inmovilidad de 50% de los
paciel1les con re$puesta ante IIn estímulo nocivo (p. ej., inc isión
quirúrgica). Por tanto, la MAC representa un punto (ED,J en
una curva cuántica convencional de dosis-resp uesta (fig. 2-16) Y
se considera un parámetro subrogado de las necesidades anes-
tésicas. El cuadro 25-2 muestra los valores de MAC de los anesté-
sicos inhalados, 10 que permite la comparación de sus potencias
relativas. 1::1 valor de MAC mayor de 100% para el óxido nitro-
so demuestra que es el anestésico inhal¡¡do menos potente. A
una presió n barométrica no rmal. un a presión parcial de óxido
nítrico incluso de i60 mmHg (100% del gas inspirado), es toda-
\~ a menor que una MAC de 1; por tanto, debe complementarse
con otros agentes para lograr una anestesia quirúrgica completa
(véase más adelante) .
La dosis de gas anestésico que se administra puede manifes -
tarse en múltiplus de la MAC. Una dosis de 1 MAC de cualquier
anestésico impide el movimiento en respuesta a la incisión
quirúrgica en 50% de los pacientes; sin embargo, los pacientes
individuales pueden req uerir 0.5 a 1.5 MAC. Por desg racia la
),'IAC no da info rmación acerca de la pendiente Cil la curva de
dosis- respuesta. Por lo general, la relación de dosis-respuesta
de los anestésicos inhalatorios tiene una pendiente muy p ro-
nunciada. Por tanto, más del 93% de los pacien tes no respon-
derá a un est (mulo nocivo con 1.1 de MAC.
La determinación de los valores de MAC baj o condiciones
control adas ha permitido la cuantificación de los efectos de di-
versas variables de necesidades de anestesia. Por ejemplo, los
valores de MAC disminuyen en pacientes de edad avanzada )'
en presencia de hipotermia, pero no se afect'\I1 mucho pare! gé-
nero, talla o peso. El uso crón ico de fá rmacos de acción central,
el abuso de alcohol y el embarazo, aumentan las necesidades de
anestésicos. Es de particular importancia la presencia de fárma-
cos coadyuvantes, que pueden cambiar de manera significativa
el requerimiento de anestésicos. Cuando se administran fármacos
intravenosos (p. ej., analgésicos opioides, simpaticolíticos o se-
da ntes-hipnóticos) como coadyuvantes de los anestésicos volátiles,
la MAC disminuye en forma relacionada co n la dosis. En tales
circunstancias debe disminuirse la concen tración del anestésico
inspirado.
Las concentraciones de MAC de los anestésicos inhalados
son aditivas. Por ejemplo, se puede usar óxido nitroso (60 a 70%)
como gas acarreador que produce el 40% de una MAC, y dis-
minuir asi las necesidades de anestésico, tanto volátil como in -
travenoso. La adició n de oxido n itroso (presión parcial de 60%,
MAC de 40%) a la MAC de 70% de un agente volátil daría un
total de 11 0% de una MAG, un valor suficiente para la anestesia
quirúrgica en la mayoría de los pacientcs.
Los anestésicos intravenosos producen un continuo de depre-
sión del SNC similar, dependiente de la dosis. A bajas concen -
traciones esos agentes p roducen ansiólisis (p. ej., disminución
de la ansiedad) y grados leves de sedación. Conforme aumenta la
CA PíTULO 25 Aneslésicos generales 43 1
concentración producen una profundidad de sedación cada vez
m,is in tensa. Con gradm profundos de ~dación estos fármacos
seda ntes-hipnóticos producen un estado que simula la anestesia
general. Las pendientes de sus curvas de dosis-respuesta pueden
variar incluso dentro de lu miSlUlI cla,l' J e fármacos. Por ejcm-
plu, el midawlam tiene una (luva de dosis-respuesta mucho ma~
indillada que el diazepam; además, los ba rbitúricos, el etomidato
y el propofol ti~nen todos curvas de dosis-respuesta con pen - •
d iente más incl inada que las benzodiazepinas.
Efectos de los anestésicos inhalados
sobre los órganos, aparatos y sistemas
A. Efectos sobre el aparato cardlovascular
mhalotano, el desflurano, el t:1li1urallu, el st:voi1unmo )' el ISO
flur.lno disminuyen la presión arterial media, en proporcion
di recta con su concentracion alveolar. Con el halotano y el ellflu -
rano la presión arterial disminuida pa rece producto de un de-
cremento del gasto cardiaco, porque hay poca modificacion en
la resistencia vru;cular sistémica, a pt'sur de cambios notorios en los
lechos vasculares individuales (p. ej .. un aumento en el riego
sanguíneo cerebral). En cambio, el isoflu rano, desflurallo }' sevo-
flurano tienen un efecto depresor sob re la presión arterial como
resultad o de un decremento en la resistencia vascular sistémica,
con efecto mín imo sobre el g.1sto cn rd i.1CO.
Los anestésicos inhalados call1uiuJlla frecuencia [¡udiaC¡l, }':l
sea en forma directa por modificación de la velocidaJ Je de,-
polarización del nudo sinusal o indirectamente por de.wiadón
del equilibrio de la actividad del sistema nervioso autónomo. Se
puede observar bradicardia con el uso de- halotano, tal vez debi -
do a la estimulació n vagal d irecta. Por el contra rio, el enfl urano
y el 5evoflurano tienen poco efecto, y tanto desflurano como
isoflurano aumentan la frecuen cia cardiaca. En el caso del des-
flurano, la activación simpática transitoria con elevación de las
concentraciones de catecolaminas p uede llevar a incrementos
notorios de la frec uencia cardiaca y de la presión arterial cuando
se administra una alta cOllcentnlción del gas.
Todos los anestésicos inhalados tienden a aumentar una pre-
sión auricular derecha en forma relacionada con la dosis, lo que
refleja dep resión de la funció n miocárdica. En general, el enflu-
ra no y el halotano tienen mayor efecto depresor miocárdico que
el isoflumno y los anestésicos halogenados mas recientes, menos
solubles. Los anestésicos inhalados dismi nuyen el consumo de
oxígeno del miocardio principalmente por decremento de las
variables que- controlan su demanda, como la presión arterial
y la fuerza contráctil (cap. 12). Aunque prodllCe menos depre-
sión que los anestésicos volátiles. se ha encontrado que el óxido
nitroso también deprime al miocardio de manera dependiente
de la dosis. Sin embargo, la administraciÓn de oxido nitroso en
combinación con los anestésicos volátiles más potentes (voláti-
les inhalados) puede dism in uir al mín imo los efectos depresores
cardiacos. a causa de un efecto de ahorro de anestésico.
Existen varios factores que influyen en los efectos card io-
vascu lares de los anestésicos inhalados. La estimulación qui-
rúrgica, estado del volumen int ravascular, estado ventilatorio y
duración de la anestesia modifican los efectos depresores car-
diovasculares de esos fármacos. La hipercapnia libera catecola-
minas, que atenúan la dismin ución de la p resión arterial. Como
resultado, dicho decremento después de 5 h de anestesia es menor
que después de 1 h; sin embargo. el uso concomitante de bloquea-
 432 SECCIÓN V ¡;ármacos que actúan en el sistema nervioso central
dores ~ disminuye ese efecto adaptativo. El halotano, y en menor
grado el isoflura no, sensibilizan el m iocardio a las catecolaminas
circulantes. Pueden ocurrir arritmias ventriculares en pacientes
con cardiopatía que reciben fármacos simpaticom iméticos o
tienen concentracio nes circulantes altas de catecolaminas endó-
ge nas (p . ej., pacientes con ansiedad, uso de anestésicos locales
, que contienen adrenalina, anestesia o analgesia transope ratoria
inadecuada y pacientes con feocromocitomas). Sin embargo, los
anestésicos inhalados menos solubles, sevofl urano y desflurano.
tienen menos probabilidad de causar arrit mias.
B. Efectos sobre el aparato respiratorio
Con excepción del óxido nitroso. todos Jos anestésicos inhalados
de uso actual causan disminución del volumen de ventilación
pulmonar y aumento de la frecuencia respira toria, depend ientes
de la dosis. Sin embrago, el aumento en la frecuencia respi rato-
ria es insuficiente para compensar el decremento de volumen, lo
que da como resultado d isminución en la ventilación por minu-
to. Todos los anestésicos volátiles son depresores resp iratorios,
según indica una menor re puesta ante mayores concen traciones
de dióxido de carbono. El grado de dep resión ventilatoria varía
entre los agentes volátiles, con isoflurano y cnflurano como los
que causan mayor depresión. Todos los anestésicos volátiles en
uso actual aumentan las concentraciones de Paco¡ en reposo (la
presión parcial de di óxido de carbo no en sangre arterial).
Los anestésicos volátiles aumenlan el umbral de la apnea (ci-
fra de Paco, por debajo de la cual ocurre apn ea por falta de
estimulación- respiratoria impulsada por el Ca,) y dismin uye n
la res puesta ventilatoria ante la h ipoxia. Este último efecto es en
especial importante, porque las concentraciones subanestéskas
durante el período de re<:upenu:ión tempnlOa pueden depri m ir
el aumento compensatorio normal de la ventilación que ocurre
en est a do.~ dc hipoxia. l.o~ efectos depresores respiratorios de los
anesté!iicos son compensados por la asistencia mecánica de la
vcntilación (o S\I control). Es más, lo~ efectns depresores venti-
httorios de los anestésicos inhalados son contrarrestados por la
e.~timul acióll quirúrgica.
I.o~ :mest~~ieos inhalados también deprimen la función mu-
coüli!lr en las vías respi ratorias. Así, la anestesia prolongada
puede llevar a la acumulación de 1110CO }' dc s pl1é~ producir ate-
lectasl"s e in fecciones re.~pira torjas posnperato rias. Sin em bargo,
los Iillcslesko s volátHl's pOSl'c:n grados variables de propiedades
de brollcod ilatJClón, un efecto üti! en el trat;\miento de las crisis
asmáticas y J¡IS sihilancias act ivas. La acción brOllcodilatadora
d,d halotano }' ~l s{'voAmano 10~ hace los agentes ide<lles para
la inducción de la :lIlt"stesiOl en pacil'ntcs con prob lc·m ¡l ~ subya-
centes d>: vías rl'spiralorias (p. ej., asma, bronquitis, enfermedad
pUlmOll<lf obstrt1 ctiva crónica). La irritación de las vlas respira-
torias que pud iesl' provocar tos o contención de la respiración
rara vez ~ un prnhlcma (.:OH el halotano () el sevollurano. Sin cm-
hargo, 1\) all1<1rgo del de,dlu.rano hace a ese agente menos adecua-
do para la inducción de la anestesia, a pesar de su bajo coefi ciente
d¡;- partidó" ~angre:g¡ls.
C. Efectos sobre el cerebro
l os anestésicos inhalatorios d isminuyen la tasa metabólica ce-
reb ral. No obstan le, los agentes volátiles más solubles aumentan
el riego sanguíneo cerebral porque disminu yen la resistencia
vascular cerebral. El aumento en el riego sanguíneo cerebral es
clínicamente indeseable en pacien tes con aumento de la presión
intracranC".l1 causada por un tumor cerebral o una lesión cefáli-
ca. Los aumentos del ri ego sanguíneo cerebral inducidos por los
anestésicos volátiles incrementan el volumen sangu ineo cerebrol
y, aún más, la presión intracraneal.
De los anestésicos inhalados, el óxido nitroso es el que tie ne
menor probabilidad de incrementa r el riego sanguineo cerebral.
Todos 105 agentes halogen ados, a concentraciones bajas, tienen
efec.tos similares sobre el riego sanguíneo cerebral. Sin embargo,
a mayores concentracio nes el aumento del riego sanguíneo ce-
rebral es menor con los agentes menos solubles, como desAurano
y sevoflurano. Si el paciente es h iperventilado antes de que se
in icie el agente volátil puede disminuirse al mínimo el aumento
en la p resió n intracraneal.
El halotano, isollurano y enflurano tienen efectos depresores
similares en el EEG hasta dosis de 1 a 1. 5 MAC. Con dosis mayo-
res, los efectos irritantes cerebrales del enflurano pueden llevar a
la aparición de un patrón de espigas y ondas, así como a contrac-
ciones musculares generalizadas leves (p. ej ., actividad m iocló-
niea). Sin embargo, no se ha visto que esa act ividad sim ilar a las
convulsiones tenga alguna consecuencia clínica adversa. La acti -
vidad electroencefalográfica similar a la convulsiva tam bién se ha
desc rito después de usa r el sevoflurano, pero no con el desflura -
no. A unque el óxido nitroso tiene una potencia anestésica mucho
meno r que los agentes volátiles, posee propiedades analgésicas
}' amnésicas cuando se utiliw solo o en combinació n con otros
agentes co mo parte de una técnica de anestesia balanceada.
D. Efectos sobre el riñón
De acuerdo con su concentración, 105 anestésicos volátiles dis-
minuyen la tasa de m tración glomerular y el riego sanguíneo
renal. }' aumentan la fracción de filtración. Puesto que el riego
sanguíneo renal d isminuye durante la anestesia general a pesar
de presiones de perfusión bien conservadas, o incluso aumen-
tadas (por una mayor resistencia vascular renal), esos fármacos
pueden alterar la alta regulación de flujo renal.
E. Efectos sobre el hígado
I.os anestésicos volátiles causan un decremento en el riego san-
guíneo hepático dependiente de la concentración de J 5 a 45%
con respecto a la cifra preinducci6 n (basal). A pesar de los cam-
bios transoper:u orios transitorios en las pruebas de función he-
pática, son rafOs sus cambios permanen tes, excepto despucs de
exposiciones repetidas al halotano.
F. Efectos sobre el músculo liso uterino
El óxido nitroso parece tener poco efecto sobre la musculatura
uterina. No obstante, los anestésicos halogenados son relajantes
musculares uterinos potentes y producen ese efecto en una for -
ma de pen diente de la concentración. Ese efecto farmacológico
se puede usar con ventaja cuando se requiere relajación uterina
profunda parn una manipulación fetal intrauterina o la extracció n
man ual de una placenta retenida durante el parto. Sin embargo,
también puede causar aumento de la hemorragia uterina.
Toxicidad
A. Hepatotoxicidad (halotanol
La disfunción hepática posopt'ratoria suele vincularse con fac-
tores como transfusiones sanguíneas. choque hipovolémico y

otros tipos de estrés quirúrgico, más que con la toxicidad de los
anestésicos volátiles. Sin embargo, un pequeño subgrupo de in-
dividuos que antes se expuso al halotano puede presentar hepa-
titis potencialmente grave. La incidencia de la hepatotoxicidad
grave después de la exposición al halotano se encuentra dentro
de los límites de lIDO en 20 000 a 35 000. Los pacientes con ohe-
sidad que han tenido más de una exposición al halotano durante
un intervalo breve pueden ser los más susceptibles. No hay un
tratamiento específico para la hepatitis por halotano y, por tun-
to, finalmente puede ser necesario el trasplante de hígado en los
casos de muyor gravedad.
Los mecanismos subyacentes de la hepatoloxicidad por ha-
la tano siguen sin definirse, pero en estudios en animales se ha
involucrado la formación de melabolitos reactivos que causan
daño hepatocelular directo (p. ej., radicales libres) o inician res-
puestas de mediación inmunitaria. Con respecto a los últimos
mecanismos, el suero de los pacientes con hepatitis por halotano
contiene unu variedad de autoanticuerpos contra proteínas he-
pát icas. Las proteínas trifluoroacetiladas (TFA) en el hígado po-
drían formarse en el hepatocito durunte la biotransformación del
halotano por enzimas del metabolismo hepático de fá rmacos. Es
interesante que las proteínas TFA también se hayan identificado
en el suero de pacientes que no·presentaron hepatitis de~pués de
la anestesia por halotano.
B. Nefrotoxicidad
El metabolismo de metoxiflurano, enflurano y sevoflurano lle-
va a la formación de iones fluoruro y esto ha hecho surgir in-
terrogantes acerca de la nefrotoxicidad potencial de esos tres
agentes volátiles. Se han observado cambios en la capacidad de
concentraciÓn renal con la exposición prolongada a metoxiflu-
rano y enflurano, no así a sevoflurano. Las diferencias entre los
agentes pueden relacionarse con el hecho de que el meloxiflu -
rano y el en fl urano (pero no el sevoflurano) son degradados en
parte por enzimas renales (p. ej., ligasa P) , con generación de
iones fluoruro dentro del ríñón. La fragmentación del sevoflu -
rano por las sustancias absorbentes del dióxido de carbono en
aparatos de anestesia lleva a la formación de un haloalqueno,
el compuesto A, que es degradado por la ligasa B renal para
formar tioacilhalida y causa necrosis tubular renal proximal
cuando se administra a ratas. Sin embargo, no hay informes
de lesión renal en seres humanos que recibieron anestesia con
sevoflurano. Es más, las dosis anestésicas no parecen cambiar
los marcadores estándar de la función renal. La disfunción re-
nal después del uso de metoxiflurano es producto del fluoruro
inorgánico liberado durante el metabolismo extenso de este
anestésico por enzimas hepáticas y renales. Como resultado, el
metoxiflurano, aunque uún se encuentra disponible, ya no se
usa en la práctica clínica.
C. Hipertermia maligna
La hi perterm ia maligna es un trastorno genético autosómico
dominante del músculo estriado que ocurre en individuos sns -
ceptibles sometidos a anestesia gene ral con agentes volátiles y
relajantes musculares (p. ej., succinilcolina). El síndrome de
hipertermia maligna consta del inicio rápido de taqnicardia
e hipertensión, rigidez muscular inte nsa, hipertermia, hiper-
caliemia y desequilibrio acidobásico con acidosis, que siguen
a la exposición a uno o más de los agentes desencadenan tes
CAPITULO 25 Anestésicos generales 433
(cuadro 16 -4). La hipertermia maligna es una causa poco co-
mún, pero importante, de morbilidad y mortalidad anestésica.
La anomalia bioqlli1l1ica específiCil. es 11n aumerlto de la con -
centración de calcio libre en las células del múscu lo estriado .
El tratamiento incluye la adlllinistri1ción de dantroleno (p<l.ra
disminuir la liberación de calcio desde el retículo sal"coplás-
mico) y medidas apropi<l.das p<l.ra disminuir la temperatura
corporal y restablecer el equilibrio de electrólitos yel acido- •
básico (cap. 27).
La susceptihilidad a la hipertermia maligna SI: caractl:ri:ta por
heterogeneidad genética y se han iumlificudo varias miopabas
clínicas predisponentes. Se ha vinculado con mutacionlO s en lo~
loci genéticos correspondientes al receptor de rianodina del
músculo estriado (RyRl), el condl1cto de emisión de calcio en
el retículo sarcoplásmico. L1S mutaciones en el gen RyRl se he-
reuan como característica ¡wtosómica dominante mendel iana.
Otros loci cromosómicos para la suscC].JlibiliclarJ a la hiperterm ii1
maligna incll1}'en alelos mutantes del gl:i1 qulO codifica la sul.lUui-
dad a l del conducto del calcio dependiente de voltaj l: de tipo L,
sensible a In rJihidropiridina, del músculo estriado humano. Sin
embargo, los loci genéticos a la fecha no t.:ünlribuyell c·on más
del 50% de los individuos susceptibles a la hipertermia. Consi -
derando el grado de heterogeneidad genética e~ pfl:maluro usar
pruebas genéticas como método de detección de la susceptihi -
lidad a la hipertermia maligna. En la actualidad la pruebu más
confiable para establecer dicha susceptibilidad es la de contrac-
tura in vitro ante cafeína -halotano, utilizando tejido de biopsia
de músculo estríado.
D. Toxicidad crónica
1, Mu tagenicidad. Bajo condiciones normales, los anestési -
cos inhalados (incluido el óxido nitroso) no son mutágenos o
carcinógenos para los pacientes.
2, Carcinogenicidad. Los estudios epidemiológicos sugirie -
ron un aumento en la tasa de cáncer en el personal de quirófano
expuesto u concentraciones mínimas de agentes anestésicos.
Sin embargo, ningún estudio ha demostrado una relación cau -
sal entre anestésicos y cáncer. Muchos otros factores pudiesen
contribuir a los resultados positivos cuestionables observados
después de una revisión cuidadosa de los datos epidemiológicos.
La mayor parte de los quirófanos cuenta ahora con sistemas de
recuperación para retirar las concentraciones mínimas de anes-
tés icos liberados de los aparatos.
3, Efectos en los órganos reproductivos. El hallazgo más con-
sistente comunicado en encuestas realizadas para determinar el
éxito reproductivo de las mujeres que laboran en el qui rófano ha
sido una incidencia cuestionablemente más alta que la esperada
de pérdidas gestacionales. Sin embrago, hay varios problemas en
la interpretación de esos estudios.
El vínculo de un problema obstétrico con la cirugía y la anes-
tesia en embarazadas también es una consideración importan -
te. En Estados Unidos, cada año se someten al menos 50 000
embarazadas a anestesia e intervención quirúrgica por indica -
ciones no relacionadas con la gestación. El riesgo de aborto es
claramente mayor después de esa experiencia. No es obvio, sin
embargo, si la enfe rmedad subyacente, intervención quirúrgica,
anestesia, o una combi nación de esos factores, es la causa del
mayor riesgo.
 434 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

4. Hematotoxicidad. La exposición prolongada al óxido ni-
troso disminuye la actividad de la sin tasa de metionina y, en teo-
ria, puede causar anemia megaloblástica, un riesgo ocupacional
potencial para el personal que labora en zonas quirúrgicas den-
tales mal ventiladas.
Uso clínico de los anestésicos inhalatorios
• se utiliza con mayor frecuencia en ese contexto. Como se indicó
Los anestésicos volátiles rara vez se usan como agente único
para la inducción y el mantenimiento de la anestesia, excepto en
nirlos. Con máxima frecuencia se combinan con agentes intra-
venosos como parte de una técnica de anestesia balanceada. En
Estados Unidos, de los anestésicos inhalados, los utilizados con
mayor frecuencia son el óxido nitroso, desflurano, sevoflurano
e isoflurano. La utilización de anestésicos volátiles menos solubles
(en especial desflurano y sevoflurano) ha aumentado duran te
el último decenio, conforme se hacen más procedimientos qui-
rúrgicos ambulatorios (<<de corta estancia"). Los coeficientes
sangre:gas bajos de desflurano y sevoflurano permiten una recu-
peración más rápida y causan menos efectos adversos posope-
ratodos que el halotano, el enflurano y el isotlurano. Aunque el
halotano aún se utiliza en la anestesia pediátrica, el sevoflurano
antes, el óxido nitroso carece de la potencia suficiente para produ-
cir anestesia quirúrgica por sí mismo y, por tanto, se usa junto
con anestésicos volátiles o intravenosos para producir un estado
de anestesia general equilibrada. A pesar de las ventajas obvias de
los anestésicos inhala torios menos solubles, hay motivos para
creer que pudiesen perfeccionarse algunos mejores (véase el re-
cuadro: ¿Realmente es necesario otro anestésico inhalatorio?)

_ ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS _ _ _ o

En los últimos dos decenios ha habido un uso creciente de los
anestésicos intravenosos, ya sea como coadyuvantes de la anes-
tesia inhalada o en técnicas que no incluyen ningún anestési-
co inhalatodo (p. ej., anestesia intravenosa total). En el cuadro
25-1 se resumen las propiedades de algunos de los anestésicos
intravenosos de uso más frecuente . A diferencia de los anesté-
sicos inhalados, los agentes intravenosos no requieren equipo
especializado de evaporación para su administración o recursos
para la eliminación de los gases exhalados. Los fármacos intra-
venosos, como tiopental, metohexital, etomidato, cetamina y
propofol tienen un inicio de acción anestésica más rápido que
casi todos los agentes inhalatorios rápidos (p. ej ., destlurano y
sevoflurano). Por tanto, los agentes intravenosos suelen usarse
para la inducción de anestesia general.
La recuperación por lo general es rápida con casi todos los
fármacos inlravenosos para permitir su u~o en procedimientos
quirúrgicos ambulatorios breves (externos). En el caso del pro-
poro!, los tiempos de n:cupcración son similares a los observados
mn sfvoflnrano y desflurano. Si bien casi todos los anestésicos
intruvenosos carecen de propiedades antinociceptivas (analgé-
sicas), su potencia es adecuada para procedimientos quirúrgi -
LOS .';nperflciales breves cuando se combinan con óxido nitroso,
anestesicos locales, o ambos. El uso coadyuvante de opioides
potentes (p. ej ., fentanilo, sufenttlllilo o remifentunilo; capítulo
31) contribuye a la mejor estabilidad cardiovascular, mayor se-
dación y analgesia perioperatorias. Sin embargo, los compuestos
opioidt:s también incrementan los efectos depresores ventilato-
ríos ¡}¡; los agenres intravenosos y la emesis posoperatoria. Las
inducción de anestesia. El tiamilal es casi idéntico al tiopental
desde el punto de vista estructural y tiene el mismo perfil de far-
macocinética y [armacodinámica.
Después de una inyección intravenosa súbita, el tiopental
cruza con rapidez la barrera hematoencefálica y si se administra
en dosis suficiente, produce pérdida del estado de vigilia en un
ciclo de circulación. Ocurren efectos similares con el barbitúri-
co de acción más breve, metohexital. Con ambos barb itúricos
ocurre equilibrio plasma:cerebro rápidamente « 1 min) a causa
de su elevada Iiposolubilidad. El tiopental se difunde con rapi-
dez fuera del cerebro y de otros tejidos altamente vasculares y
se distribuye en músculo y grasa (fig. 25-6). Por su rápido retiro
del tejido cerebral, una dosis única de tiopental produce sólo un
periodo breve de pérdida del conocimiento. Este fármaco se de-
grada a la velocidad de sólo 12 a 16% por hora en seres humanos
después de una dosis única, y menos de 1% de la dosis adminis-
trada se excreta sin cambios por el riñón.
En grandes cantidades (o por administración continua en so-
lUción), el tiopental produce decremento de la presión arterial
dependienle de la dosis, el volumen sistólico y el gasto cardiaco.
100 I ,
,
\ Sangre
\ Tej idos magros
80
•o
o Cerebro
u y vísceras
,
~

u
60
henwdia7.epin~s (p. ej., mida7.olam, diazepam) tienen un inicio
o
y recuperación más lentos que los barbitúricos o el propofol y fo 40 ,,
rara ve:.: st: utilizan para la inducción de anestesia. Sin embargo,

~'~:"
- 1
~
la admini~tración preancsté'sica de benzodiazepinas (p. ej ., mi - &
dazolurn) ~e p\lede usar para proveer ansiólisis, sedación y amne-
sia, cuando se udministra (.;Omo parte de una técnica inhalatoria
intravenosa o anestésica equilibrada.
20

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Tiempo (min)
BARBITORICOS
FIGURA 25~6 Red istribución del t iopenta l después de una
La farmacología general de los barbitúricos se revisa en el capí- administración intravenosa súbita. Obsérvese que el eje del tiempo
tulo 22. El tiopental es un barbitúrico de uso frecuente para la no es lineal.

Esos efectos hemodinámicos se deben principalmente a la ac-
ción dep resora miocárdica y la mayor capacitancia venosa; hay
pocos cambios en la resistencia periférica total. El tiopental es
también un depresor respiratorio potente que causa apnea tran-
sitoria y disminuye la sen sibilidad del centro respiratorio bulbar
a) dióxido de carbo no.
El metabolismo y el consumo de oxígeno cerebrales dismi-
n uyen después de la administración de un barbitúrico en pro-
porción con el grado de depresión cerebral. El riego sanguíneo
cerebral también se reduce. pero menos q ue el consumo de oxi-
geno. Como la presión intracraneal y el volumen sanguíneo no
aumentan (a diferencia de Jos anestésicos voJatil esl, el tiopen tal
es un rármaco d eseable pa ra pacientes con edema cerebral (p.
ej .• traumatismo cefálico, tumores cereb rales). El metohcxilal
puede causar actividad excitadora central (p. cj n miodollías)
}' es útil para procedimiento s neuroquirúrgicos q ue incluyen
ablación de focos convulsivos. Sin emba rgo. también tiene acti-
ü dad anticonvulsiva y es el fármaco ideal para proveer aneste-
sia a pacientes que se someten a tratamiento electroconvul sivo
(ECT). Dada su eliminación más di pida. el metohexital tam -
bién se prefiere con res pecto al tiopental para procedimientos
amb ulato rios breves.
Los barbitúricos d isminuyen el riego sanguíneo hepático y la
tasa de filtració n glomerular. pero esos fá rmacos no producen
erectos adversos sobre l:l fun ción hepática o renal. Los barbitu-
ricos pueden exacerbar la porfida intermitcnte aguda por p ro-
d ucción de la ind ucció n de la sintasa de ácido 3minolevuHnico
(I hepático (ALA) (cap. 22). En raras ocasiones el tiopental ha
precipitado crisis de porf'iria cuando se administra como agente
de inducción en pacientes susceptibles.
BENZODIAZEPINAS
Diazepam, 10ra7.epam y midazolam se utilizan como medicamen-
tos preancstésicos Ocomo coadyuvantes du rante procedimientos
qui rú rgicos reali zados bajo anestesia locaL Co mo resultado de
sus propiedades sedantes, ansiolíticas y amnésicas y su capaci-
dad para controlar la agitación aguda, estos compuestos se con -
sideran ideales para la premedicació n. (La fa rmacología básica
de las benzod iazepinas se revisa en el capítulo 22.) El diazepam
y ellorazepam no son hidrosolubles y su uso intrawnoso re-
quiere vehícu los no acuosos. que causan dolor e irritación local.
El midawlam es hidrosoluble y se trata de la benwdiazepina
idea) para administración parenteral. Es importante que el fár-
maco se torne liposoluble en un pH fisiológico}' pueda atrave-
sar con facilidad la barrera hematoencefálica para producir sus
efectos centrales.
En comparación con los barbitú ricos intravenosos y el pro-
pofo!' las benzodiazepinas producen un inicio más lento de.los
efectos depreso res del SNC. que alcanzan una meseta a una pro-
fundidad de sedación que es inadecuada para la anestesia quirúr-
gica. Utilizando grandes dosis de benzodiazepinas para alcan-
zar la sedación profunda se prolonga el periodo o recuperación
posanestésica y se puede producir alta incidencia de amnesia
anterógrada. Como posee propiedades sedantes- ansiolíticas y
causa una elevada incidencia de amnesia (>50%), el mid3Zo1arn
a menudo se administra por vía íntravenosa antes de q ue los
pacientes entren al quirófano; tiene un inicio más rápido y una
vida media de eliminación más breve (2 a 4 h) así como una curva
CAPíTULO 25 Anestésicos generales 435
de dosis-respuesta de pendiente más pro nunciada que las otras
benwdiazepinas disponibles.
El antago nista de las benzodiazepinas, flumazenil, se puede
utilizar para acderar la recuperación cuando se administran dosis
excesivas de bcnzodiazepinas il1tra\'ell0sa,~ (en especial (;TI pa-
cientes al10sos). No obstante. es menos predecible la reversión
de 13 depresión re.~pi ratoria inducida por las benw diazepinas.
La duración de acci ón corta «90 lllin) cid flum ar.enil puede
,
requerir 111 ú ltip!e~ dosis para evitar rec u rr~ llcia s de los efectos
depresores del SNC de las benzodiazcpinas de acd o n más pro-
longada (p. ej., lorazepam, diazepam).
ANALG~SICOS OPIOIDES
SI: han usado dosís ;tItas de analgésicos opioides en combinación
con grandes dosis d(.' ocnzod ia7,epinas para alcanzar un estado
de anesle~ia genera l, en particular en p ar.:i~·ntcs sometidos a In-
tervenciones quirúrgicas cardü!clls u ot r:l5 operaciones mayur~' s ,
cuando su reserva circulatori" es limitada. Aum.¡ue la lllortl n3
intravenosa (1 a 3 mgJkg) se usó hace muchos años, los opioicles
de alta potencia, fentanilo ( 1OO/ISO ~g/kg) y sufentani lo (0.2S a
0.5 ¡.¡glkg IV) se han utilizado en fechas !1la.~ recien tes en tales
pacientes (cuadro 3 1-2). Asimismo, ho}'tn dia, el rcmifentanilo.
un opioide potente dio: acción muy corta, se ha usado para d ism i
l1 uir al mínimo la dep resión ventilatoria residual.
A pesar del uso de dosis alms de opioides polen te:. para pro-
cedimientos quirúrgicos cardiovasculares mayores, p uede h3-
ber recuperación del conocimiento durante la anestesia y un
recuerdo posoperatorio desagradable. Es más, las dosis altas de
opioides durante la intervención quirú rgica pueden causar rigi·
dez de la pared torácica (}' laríngea). y alterar de manera aguda
la ventilación e incrementar las necesidades posoperatorias de
opioides por la aparición de tolerancia aguda. Finalmente. estu-
dios recientes sugie ren que el uso de técnicas anestésicas basadas
en opioides a dosi s altas (con respecto a los de dosis baja). se
puede vincul"r con mayor morbilidad posoperatoria (p. ej .• sos-
tén ventilatorio prolongado. complicaciones gastrointestinales y
veSicales) e incluso con aumento en la mortalidad después de
operaciones cardiacas. Por tanto. se han utilizado dosis meno res
de fentanilo y sufenta nilo como coadyuvantes de los anestésicos
intravenosos e inhalados para proveer analgesia perioperato ria.
El alfentanilo y el remifentanilo, de acción más breve, se han
administrado como agentes de co ind ucción con los anestésicos
hi pnóticos-sedantes intravenosos, porque tienen inicio rápido
de acción. El remifentanilo se fragmenta con rapidez por este-
rasas en la sangre (no la colinesterasa plasmá tica) }' tej idos
musculares. lo que contribuye a u na recuperació n muy rá pida
de sus efectos opioides. El metabolism o del rernife ntanilo no
está sujeto a variabilid ad genética y el fár maco no interfiere con
la eliminación de otros compuestos degradados por la colíneste-
rasa plasmática (p. ej., es molol, mivacurio o succini1colina). Los
analgésicos opioides también pueden administrarse a dosis muy
bajas por las vías de administració n epidural }' subaracnoidea
(raquídea) para producir analgesia posoperatoda. El fentanilo y
el droperidol (una b utirofenona relacionada con el haloperidol)
administrados juntos producen an algesia y amnesia, y en com-
binación co n óxido nitroso proveen un estado referido como
neuroleptoanestesia.
 436 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
PROPOFOL
El propofol (2,6-diisopropilfenol) se ha convertido en el anesté-
sico in travenoso más popular. Su velocidad de inicio de acción
es sim ilar a la de los barbitllficos intravenosos, pero la recupera-
ción es más ráp ida después de la anestesia general y los pacientes
pueden ambular antes. Además, los pacientes se sienten subje-
• tivamente mejor qu e en el periodo posoperatorio inmediato
por la disminución de náusea y vómito posoperatorios y una
sensación de bienestar. El propofol se usa para inducción y man -
tenim iento de la anestesia como parte de técnicas de anestesia
balanceada o intravenosa total y es el agente ideal para la ci ru-
gía ambulatoria. El propofol se ha vuelto cada vez más popular
para la sedación intravenosa en el quirófano como parte de una
técnica de cu idados d e anestesia vigilados y en salas de diag-
nóstico para sedación antes de realizar procedimientos. El fá r-
maco también es efi caz para producir sedación prolongada de
pacientes en contextos de cuidados críticos (véase el recuadro:
Cuidados de sedación y anestesia vigilados). Cuando se adminis-
tra en solución para sedación en forma prolongada o t ratamien-
to ventilatorio en la UCI, sus efectos acumu lativos llevan a un
retraso del despe rtar. Además, la administración prolongada de
la fórmula de emulsión convencional puede elevar los lípidos sé-
ricos. El uso prolongado de soluciones de propofol a dosis altas
para la sedación de niños pequeños críticamente enfermos causa
acidosis grave en presencia de in fección respiratoria, y posibles
secuencias neurológicas al interrumpirlo.
Después de la administración intravenosa del propofol, la
vida media de distribución es de 2 a 8 min y la vida media de
redistribución de casi 30 a 60 mino El fármaco se degrada con
rapidez en el hígado a una velocidad 10 veces mayor que la del
liopenlal. El propofol se excreta en la orina como conjugado
Cuidados de sedación y anestesia vigilados
Muchos procedimientos quirúrgicos diagn6stlcos y terapéuticos
menores se pueden hacer sin ¡¡nestes;a general utilizando técni-
cas basadas en la sedación. En ese contexto, la anestesia regional
o local complementada con midazolarn o propofol y analgésicos
oploldes (o cetamlna) puede ser un abordaje más apropiado y
seg uro que la anestesia general para proced imientos quirúrgicos
superfiCiales. Esta técnica anestésica se conoce como cuidados de
anestesia vigilados. Por lo general implica el uso de midazolam in·
travenoso para premedlcación lpara proveer ansiólisis, amnesia y
sedacIón leve) seguida por la administración de propofol titulada
a velocidad variable (para proveer concentraciones moderadas a
Intensas de sedación) y un potente analgésico opioíde o cetamina
(pa ra disminuir al mínimo las molestias vinculadas con la inyección
de ¡lncstésicos locales y la manipulación quirúrgica).
Otro abordaje util izado principalmente por quienes no son
¡¡nestesi61ogos es la llamada sedación con el paciente despierto,
técnica que 5e refiere al alivio de la ansiedad y el dolor inducido
por un fármaco en combinacíón con un nivel alterado del conoci-
miento relacionado con el uso de pequeñas dosis de medicamen-
tos sedantes. En este estado el paciente conserva la capacidad
de mante ner las vías respiratorias permeables y responde a las
órdenes verbales. Una amplia variedad de anestésicos intraveno-
sos ha mostrado ser de utilidad en las técnicas de sedación con el
glucurónido }' sulfato, co n menos de 1% del fá rmaco origin al
que se excreta sin cambios. La eliminació n corporal total del
an estésico es mayor q ue el riego sanguíneo hepático, lo que su-
giere que ésta incluye mecanismos extrahepáticos, además del
metabolismo por enzimas del hígado. Esa propiedad puede ser
út il en pacientes con alteración de la capacidad de degradación
metabólica de otros fármacos sedantes-anestésicos .
Los efectos sobre la función respiratoria son similares a los
del tiopenta!. Con las dosis anestésicas usuales, el propofol pro-
duce dep resión del impulso ventila torio cent ral relacionada con
la dosis y apnea tra nsitoria; sin emba rgo, causa d ismi nución
notoria en la presión arterial du rante la inducció n de la aneste-
sia por reducció n de la resistencia periférica arterial}' venodila-
tación. Además, el propofol tiene mayores efectos inotrópicos
negativos directos que otros anestés icos intravenosos. El dolor
en el sitio de inyección es el efecto secun dario más frecuente de
la administración en dosis súbita. También se han comunica-
do movimientos musculares, hipotonfa y (rara vez) temblores
después de su uso prolongado. Las infeccio nes clínicas por con-
tam inació n bacteriana de la emulsión de propofol han llevado
a la adición de coadyuvantes antimicrobianos (p. ej., ácido eti-
lendiamintetraacético [EDTA] y metabisulfito de sodiO). Se han
perfeccionado fórmu las más nuevas de propofol que contienen
menos lípidos para su administración prolongada (p. ej., Ampo-
fol). No obstante, el dolor al momento de la inyección aumenta
cuando se d isminuye el contenido de los lípidos. La mezcla o el
tratamiento previo con lidocaína (20 a 50 mg) constituye el abor-
daje más eficaz para disminuir al mínimo el dolor de [a in}'ec-
d ón del propofol. En fecha reciente se aprobó un profármaco
hidrosolublc del propofol, el fo spropofol. Este agente puede
aminorar algunos de los problemas vinculados con la admin is-
tración de propofol.
paciente despierto (p. ej., diazepam, mldazolam, propofol). El uso
de benzodiazeplnas y analgésicos opioides (p. ej., meperidina, fen-
tanilo) en protocolos de sedación con el paciente despierto tiene
la ventaja de ser reversible con el uso de fá rmacos antagonistas de
receptores especificos (fl umazeni! y naloxona, respectivamente).
En ocasiones se req uiere una forma especializada de sedación con
el paciente despierto en la UCI, cuando se encuentra bajo estrés inten-
so y necesita ventilación mecánica por periodos prolongados. En esas
circunstancias se pueden combinar los fármacos sedantes-hipnóticos
y las dosis bajas de anestésicos intravenosos, agentes bloqueadores
neuromusculares y dexmedetomidina. La dexmedetomidina es un
agonista ~ con efectos sedantes y analgésicos. Tiene una vida media
de 2 a 3 h Yse metaboliza en el hígado y se excreta por la orina.
La sedación profunda es simi lar a un estado ligero de anestesia
genera l (intravenosa) que implica pérd ida del conocimiento de la
que el paciente no es fácil de despertar. Como la sedación profun-
da suele acom pañarse de pérdida de reflejos protectores, la inca-
pacidad de mantener una vra respiratoria permeable y la carencia
de respuesta verbal a los estímulos quirúrgicos, es un estado que
puede ser indistinguible de la anestesia Intravenosa. Los agentes
intravenosos usados para protocolos de sedación profunda Incl u-
yen al sedante-hipnÓtico tio pental, el metohexital, el midazolam o
el propofol, Jos analgésicos opioides potentes y la cetamina.

ETOMIDATO
El etomidaro es un carboxilato imidazólico útil en la inducción
de la anestesia de pacientes con reserva cardiovascular limitada.
Su principal ventaja sobre otros anestésicos intravenosos es que
causa depresión respiratoria y cardiovascular mínima, El elo-
midalO produce una rápida pérd ida del estado de vigilia con
hipotensión mínima, incluso en pacientes de edad avanzada
con mala reserva cardiovascular. La frecuencia cardiaca suele
no variar y la incidencia de apnca es baja . El fá rmaco no tiene
efectos analgésicos y se requiere la coadministraci6n de analgé-
sicos opioides para disminuir las respuestas cardiacas durante
la int ubación traqueal y aminorar los movimientos musculares
espontáneos. Después de una dosis de inducción, la recupera-
ción inicial del etomidato es mcnos rápida «10 min) que la de
recuperación con el propofol.
La distribución del etomidato es rápida. con una curva de
concen tración plasmática bifásicn que muestra vidas medias de dis-
tribución inicial e intermedia de 3 y 29 min, res pectivamente.
La redistribución del f¡'¡rmaco desde el cerebro hasta los tejidos
altame nte perfundidos pnrece causa de la duración relativamen-
te breve de sus efectos anestésicos. El ctomidato se degrada en
fo rmn am plia en el hígado y en el plasma hasta metabolitos in-
activos, con sólo 2% del fármaco que se excreta sin cambios en
la orina.
El etomidato causa una alta incidencia de dolor a la inyec-
ción, actividad miodónica, náusea y vómito posoperatorios. Los
movimientos musculares involuntarios no se vinculan con acti -
vidad electroencefalográfica epileptifonne. El etomidato puede
causar también supresiÓn suprarrenocortical a través de efectos
inhibitorios sobre la esteroidogénesis, con disminución de la
concentración plasmática de cortisol después de una sola dosis.
La infusión prolongada de etomidato en solución en pacientes
gravemente enfermos puede causar hipotensión, desequilibrio
electrolítico y oliguria por sus efectos supresores suprarrenales.
CETAMINA
La cetam in a es una mezcla racemica de dos isómeros ópticos
S( + ) y R(-), El fármaco produce un estado de a nestesia diso-
ciativa caracterizado por catatonia, amnesia y analgesia, con o
sin pérdida del estado de vigilia (hipnosis). El fárm aco es una
sustancia química arilciclohexilamina relacionada con la fcnci-
diclina (PCP), un fármaco con potencial elevado de abuso por
sus propiedades psicoactivas. El mecanismo de acción de la ceta-
mina puede involucrar el bloqueo de los efectos de neurotrans-
misor excitador de membrana, ácido glutámico, en el subtipo de
receptor de NMDA (cap. 21). La cetamina es un fármaco muy
lipofllico y se distribuye co n rapidez a los órganos bien pcrfun-
didos, incluidos cerebro, hígado y riñón; después, se clistribuy.e a
tejidos menos perfundidos con metabolismo hepático concomi -
tante, seguido por excreción urinaria y biliar.
CAPfTUlO 25 Anestésicos generales 437
La cetamina es el único aneSlésico intravenoso que posee
propiedades anestésicas y analgésicas, así como la capacidad de
producir estimulación cardiovascular relacionada con la dosis.
La frecuencia cardiaca, presión arterial y gasto cardiaco pueden
aumentar de manera signif"lcaLiva con respecto a lóls cifras basa-
les. Esas variables alcanzan un m~ximo en '2 a 4 min despu~s de
la inyección intravenosa de una dosis súbita y a continUilción
declinan lenta mente hasta concentraciones normales durante •
los siguientes lOa 20 minoLl cetamina próduce sus efectos car-
diO\'asculares por estimulación del sistema nervioso simpático
central y, en menor grado, por inhibición de la recaptación dl'
la noradrellalin¡l en terminaciones llerviosas simpáticas. Lm au-
mentos en la concentración de adrenalina y norad renalina plas-
máticas ocurren con rapide7., .2 min después de una dosis sllbita
intravenosa de cetamina y retornan ¡l conce ntnlciOlleS basales
en menos de 15 min.
La cetam ina au menta de manera notoria el riego sanguíneo
cerebral, el consumo de oxígeno y la pre~ióll intraaan<":al. A se-
mejanza de los anestésicos volátiles, éste es un fárnHlco poten -
ciahnentl' peligroso cuando la presión intracraneal está elevuda.
Si bien la cetamina disminuye lO! frecuencia respiratoria, el TOno
muscular de las vias respiratorias altas se mantiene y suelen COIl -
servarse los renejos de las vías respiratorias.
El uso de cetamina se ha vinculado con desorientación pos-
operatoria, ilusiones sensoriales y de percepción y sueiios ví -
vidos (los llamados fe nómenos de la urgl·ncia) . El diazcpam
(0.2 a 0.3 mg/kg) o el midazolllm (0.025 a 0.05 Illg/kg), así
como el propofo! (0.5 a 1 mgJkg IV) administrado antes de
la cetamina disminuye la incidencia de esos efectos adversos.
Debido a la alta inc idencia de fenómenos psíquicos posopera-
torios vinculados con su uso a dosis alta para la inducción de
la anestesia (1 a 2 mgJkg IV). el uso clínico de cetamina perdió
favorecedores. Sin embargo, la administración de dosis bajas
de cetamina (0.1 a 0.25 mg/kg IV) en combinación con otros
°
anestésicos intravenosos inhalados se ha convertido en u na
alternativa cada vez más popular en los opioides analgésicos
para disminuir al mínimo la depres ión ventilatoria. Además,
la cetamina. gracias a sus propiedades card ioestimuladoras es
°
muy útil en pacientes geriátricos de alto riesgo en choque
cardiogénico o séptico. También se utiliza a dosis bajas para la
anestesia externa en combinación con p ropofol (p. ej., como
parte de una téc nica de cuidados de anestesia vigilados, véase
en el recuadro: Cuidados de sedación y anestesia vigilados) y
en n iños q ue se someten a procedim ientos dolorosos (como
cambios de compresas en presencia de quemaduras). En u n
esfuerzo por aumentar la eficacia de la cetamina y disminuir
su perfil de efectos secundarios, los investigadores separaron
los isómeros y demostraro n que la forma S( +) poseía mayor
potencia anestésica y analgésica. Sin embargo, incluso el isóme-
ro S( +) de la cetam ina posee efectos secundarios psicoromi-
méticos. T ambié n se h an compuesto preparados de cetamina
para uso tópico y se supone que so n útiles para al gunos tipos de
dolor artrítico.
 438 SECCi ÓN V Fárm acos q ue actúan e n el sistema nen'ioso centra l
~:.,~m~I:~S..E.N..T..A..C. .I .O..N..E.S...D..I. 5. .P..O."O.:."~.1".:..L.E..5. .*..........~~
Pa Tentenl: 10. SO, lOO mgfml para inyección
Desnu rano
Uquido: 240 mI para inhalación
• [)eJ(med. tomidin l
Paren teraL 100 ~g/ml para administración IV en solIKión
Dlazllpam
Oral: tabletas de 2, 5, 10 m!!; soludón de 1 mglml y S mglrnl
Oral: comprimi dos de li ~ raci6n prolongada: 15 mg
Rectal: 2.5 , 10,20 mg en gel
Parenteral; 5 mg/ml para inyección
Oroperldol
Parenteral: 2.5 rnglml para inyección IV o 1M
Enflurano
Liquido: 125.250 ml¡ma ¡nlu lació n
Etomidillto
PaTenternl: 2 mglml para inyección
Fospropofol
Parmleral: 35 mg/m l en frasco ámpula de 30 mI
Ha lo ta no
Líqu ido; 125.250 mi pilra inhalación
'Vé3$(' o;apitl.llo 31 para las presentaciones de agt'ntes opioides l.I:>ado5 en la aneMc¡;ia_
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Uquido: 100 mI para inhalación
lorne.,.m
Par~ nteral: 2, <1 mgfm l para in)'ecci6n
Metoh exltal
Parenteral: 0.5, 2.5, 5 ti m polvo parJ. reconstitoción de so]oción inyectable
Me toxiflurano
Liqui do: 15, 125 mI para inh alaci6n
Midazolam
Parent eral: 1.5 m glm l par a in )'ecci6n en fra scos ámpula de 1. 2. 5 Y
10m l
Oral: 2 m gJ ml en jarabe para niños
Óxido nitroso (gas, surtido en tanques azules)
Propafo l
Parenleral: 10 mg/m l para inrecciónlV
Se \loflurano
Liquido: 250 mi para inhalación
riope ntal
Parenteral: pol\'o para reconstituci6n, 20, 25 mglml para In)'ecci6n IV
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Anestésicos locales
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YPau) F. White, PhD, MD
CASO CLíNICO
Vna m ujer de 25 años es llevada por la policía a un departamen -
to de urgen cias con una herida superficial en la cara de 5 cm
despues de una pelea call ejera. Su herida aún estaba sangrando
pero parece limp ia. Después del lavado y la aplicación de pre-
sión, la hemorragia se detiene y se planea el cierre de la herida
La percepción de dolor, llamada nocicepción, puede ser dismi-
nuida o impedida por fármacos que actúan en la periferia, asi
como analgésicos de acción cent ral y anestésicos generales
(como se revi sa en el capítulo 25), es mediada por receptores de
las terminacio nes nen'iosas en tejidos periféricos y transmitida
al sistema nervioso central (SNC) por fibras aferentes primarias
con relevo en fibras aferentes secundarias en d irecc ión del cere-
bro. La transmisió n puede dismin uirse po r fár macos que actúan
sobre d iferentes receptores de neurotra nsm isores o evitarse por
completo por el bloqueo de los conductos del sodio n ecesarios
para la co nducción en axones de neu ro nas aferentes dentro o
fuera de la colu mna vertebral (fig. 26- 1).
Los anestésicos locaJes bloquean de manera eficaz y reversible
la conducción de impulsos por axones nerviosos y otras mem-
branas excitables que usan conductos de sodio como medio pri-
mario de generación del potencia l de acción, p. ej., músculo car-
diaco. En la clfnica, los anestésicos locales se usan para bloquear
la percepción de dolor desde regiones especifi cas del cuerpo, o
los impulsos simpáticos vasoconstrictores hacia ellos. Niemann
aisló en 1860 el primer anestésico local, la cocaína, que Koller '¡ n-
trodujo en 1884 como anestésico tópico oftál mico en la práctica
clínica. A pesar del hecho de que su uso crónico se vinculaba con
depende ncia psicológica (adiCción), la cocaína se usó en clínica
porque fue el único fármaco anestésico local disponi ble du rante
30 años. En un intento por mejorar las propiedades clínicas de
la cocaína, Einhorn sintetizó en 1905 la procaína, que se convir-
tió en el anestésico local predominante durante los siguientes 50
CAP IT U LO
con material de sutura. ¿Qué an('stcsico local Sl'ría adecuado
para ese procedimi ento relativamente breve, en tina regió n
dond e eS dese,lble un blle ll res ultado estético? ¿Es apropiado
usar un vasoconstrictor?
años. Después. se introdujeron nuevos anestésicos locales con el
fi n de disminu ir al mínimo la toxicidad card iaca y la irritación
hística local, sistémica y d el SNC, y alcanzar un inicio más rápi-
do y una duración más prolongada de acción. Lófgren sinteti zó
la lidocaína en 1943, que aún se usa con m ucha frecuencia como
anestésico local.
El perfeccionamiento de nuevos fármacos continúa porque
es relativamente fác il sintetizar sustancias químicas con p rop ie-
dades anestésicas locales. Por desgracia, es difícil dism inu ir la
toxicidad de esos compuestos porque los efectos secundarios
frecuentes de los anestésicos locales representan extensiones de
sus efectos terapéuticos.
Las nuevas investigaciones de los mecanismos de la toxicidad
raquídea y cardiaca inducida por los anestésicos locales y la iden-
tificació n de receptores alternat ivos para la analgesia raq ufdea
(p. ej., receptores de opioides, adrcnorreceptores a2 , receptores
NMDA, conductos del calcio de tipo !\ y receptores de adeno-
sina) sugieren que puede ser posible obtener fármacos más se-
guros en el futuro. Para extende r la duración de la acció n de un
anestésico local están en proceso d iversos sistemas novedosos
de ad mi nistració n (p. ej., polímeros, Iiposomas y suspensio nes).
Una preparación liposóm ica multivesicular de bupivacaína, que
está en etapas avanzadas de desarrollo clín ico, puede produci r
un efecto anestésico local que du ra hasta 72 h. También se han
introducido con éxito a la práctica clínica los sistemas de ad-
ministración de anestésicos locales transdérmicos para proveer
analgesia tópica.
439
 440 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

Conductos
do sodio
• Calor

Nociceptor aferente
primario periférico

,inal

Al cerebro

Neurona aferente
secundaria

~IGURA 215- ' Esquema de una neurona aferente primaria mediador~ de dolor, su sinapsls con una ~ferente secundaria en la médula es pinal y
los Slllos para el control d@ldolor lOCllt Nosemuesrraelcuerpodelaneurona aferente primaria. Se reconocen al menos tres nociceptores: receptores
para ¡¡cido, lesión y calor. la term inación nerviosa también posee receptores de oploides, que pueden inhibir la generación del potencial de acción.
El al/M t iene conductos de sodio y potasio (no se muestr<ml, que son indispenr.ables pdra la propagación del potencial de acción. ~ transmisión
sináptlca Implica la libera ciÓn de sustancia p, un nl'uropéptido (NP) y gl utamato, asl como la activación de sus receptores en la neu ro na secundaria.
los adre norre c epto re ~ al y los rece ptores de o plo ldes regul an el proceso de transmisión.

_ FARMACOLOGíA BÁSICA DE LOS ANESTéSICOS LOCALES _. __..__.

Quimica 1 Forma catiónica

Casi mdos los fármacos I1 n cstL~ iUJs locales constan de un grupo
lipofilic.:o (p, ej. , un anillo IIromáticn) cunecllldo por \lna c.:ade-
na intermedia a través de lllla unión ester O amida a un grupo
ioniLablc (p. ej ., una amiJu terciaria) (cundro 2fi - l). Además de
las propiedades fisio l5 gencm1l's de [as moléculas, las configura-
ciones cstcrcol[uinucas específicas se ...i nculan con diferencias
en [a potencia de los estcreoisómeros (p. !tj., levolmpivacaína,
ropivll<.:n fnn) . Los enlaces ésler so n más susceptibles a la hidró-
lisis que los enklces amida, por lo cual los primeros suelen tener
u na du racilÍn de acción más b reve.
Los anest¿sicos locales son bases débiles}' suden ponerse lila
disposición en clínica como sales para aumentar su solubilidad
y estabilid;td. En el cuerpo se encuentran como bases sin carga
o cationes. El purcentaje relativo de esas dos formas es regulado
por su pK. }' el pH de los líquidos corporales, de acuerdo con la
ecuación de Henderson-Hasselbalch:
: pKa - pH
og Forma sin carga
Puesto que el pK, de casi todos los anestésicos locales está
dentro de los límites de 8.0-9.0, el mayor porcent<lje de los líqui-
dos corporales se encuen tra en la forma con carga catiónica a
pH fis iológico. La forma catión ica es la más activa en el sitio de
los receptores porque no puede S<llir con facilidad de conductos
ccrntdos. Sin embargo, la forma sin C<lrga es importante para
la penetración rápida de membranas biológicas y la producción
de un efecto cl ínico, ya que el receptor de anestésicos locales no
está con facilidad accesible desde el lado externo de la membra-
na celular. Por tanto, los anestésicos locales son menos eficaces
cuando se inyecta n en tejidos in fect ados (acidific<ldos), porque
UIl porcentaje más pequeño del anestésico local se encuentra no
i o n i7~1do y disponible para la difusión a través de la membrana
en un ambiente con un bajo pH extracelular.
 CAPfTUlO 26 A nes té!\ims locales 441

CUADRO 26·' Estructura y propiedades de algunos anestésicos locales de tipo _ster y amida'

Estructurll Pot.nc~ !PI'O<lIína = 1) Duración de acción

~ste res

Cocaína o O-CH] 2 Intermedia

\\ I

Q-L 4'"
•

Procalna
H¡N
0-0 f , ~-O- CH,- CH,-<
C,'_ Bleve

", ,.
- C.H~

Tetracalna
HN
I
-0-0f , ~ - O- CH,- CH-/
' \
Plo!on\laua

"... - ".
Benzo<:aína
,,.-< }-L-".-o<, Sólo uso superllclal

ó-
Amídlls

Udocaína 4 Inte rmedia

O c , ,,
f' NH-~-~- N~
- C¡IIS

'".
Mepivacaloa 0<. 2 lote/medi.

< > "J-Q '", I

Bupivacaína,
'",
,. PfolooQada

< ~' "J-Q

levobupivacalna

O<
"...
I

Ropivacaina
,
'", ,. "folt'lll(l'lda

<I "J-Q eIJ ..,

a
O<
J

Articaína ,r
~r
I"t",'mtxt; ~
H
NH - C- CH-, NH - Cl H7

S /; I?
C- OCH

'Se dispo ne de ot ros tipos químicos qu e Incluyen éte,es (p"moxlna). c~tO!l" Id iclon in ~ 1 y 1m ~ ,iv~dos de fcnctld ina (fenacalnal.
' No se cuenta con d~!<)I.
 442 SECC iÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso (entral
Farmacocinética
En el cuadro 26-2 se resumen algunas de las propiedades farma-
cocinéticas de los anestésicos locales de tipo amida de uso fre-
cuente. La fa rmacocinética de los anestésicos locales de tipo éster
no se ha estudiado con suficiente profundidad por su rlipida de-
gradación en el plasma (vida media de eliminación <lmin). Los
~ anestésicos locales suelen administrarse por inyección en la der-
mis y los tejidos blandos alrededor de los nervios. Así, la absor-
ción y distribución no son tan importantes para con trolar el
inicio del efecto como el determinar la velocidad de desaparición
de la analgesia local y la posibilidad de toxicidad cardiaca y del
SN C. La aplicación tópica de anestésicos locales (p. ej., transmu-
cosa O transdérmica) requiere la difusión dc la sustancia tanto
para el inicio como para el término del efecto anestésico. Sin em-
bargo, la administración intracavitaria (p. ej., intraarticular, in-
traperitoneal) se vincula co n un inicio más rápido y una duración
más breve del efecto anestésico local.
A. Absorción
La absorción sistémica desde el sitio de administración de un
anestésico local inyectado depende de varios factores que in -
cluyen dos is, sitio de inyección, unión del fárm aco a los tejidos,
riego sanguíneo local de los tejidos, uso de vaso<:o nstrictores
(p. ej., adrenalina) y las propiedades fi sicoquimicas del fá rmaco
mismo. La aplicación de un anestésico local a una zona muy \'35 -
cularizada como la mucosa traq ueal o el tejido que rodea a los
nervios intercostales, produce una absorción más rápida y, por
tanto, co ncentraciones sanguíneas mas altas que si el anestésico
local se inyecta cn un tej ido con mala irrigación, como un ten-
dón, la dermis o la grasa subcutánea. Para la anestesia regional
que implica el bloqueo de nervios de gran calibre, las concentra-
ciones sanguíneas máximas de anestésicos localcs disminuyen
dc acuerdo con el sitio de administración en el siguiente orden;
intercostal (máxima) > caudal> epidural > plexo braquial > ner-
vio ciático (mínima).
Las sustancias vaso<:onstrictoras como la adrenalina dismi-
nuyen la absorción sistémica de los anestesicos locales desde el
sitio de inYl':cción por disminución del riego sanguíneo a esas
ZOIlIlS. Esto es importante para los f.\rm;¡cos con d uració n de ac-
ción intermedia o carla, como cocaína, lidoca.na y mepivacaína
(no as[ [a prilocaína).
Pucsto que las concen tracione..~ :\:mguíneas disminuycn hasta
30% cuando se a¡;re8an vasocon strictores a los aI1e st~sicos 10-
c'l l l':.~, la captación JKlLfOllullocalizada aumenta por la mayor
CUADRO 26· 2 Propiedades farm acocinéticas de varios anestésicos locales de tipo amida
Tiempo de dlstrlbuclón
Agente del SO% (min)
Buplv¡w;alna 28
lidoca ln¡. 10
Mepill.caina
I-'..Ioc •• n",
7
5
Roplv~~lIÍfla 2l
CI ~ depuraeio!>n; v~ = YQlym en de dlsuiblKión en eq uil ibrio.
concentración hfstica local en la rcgión de adm inistración del
fárm aco y los riesgos de efectos sistémicos tóxicos disminuyen.
Cuando se utiliza en la anestesia raquídea, la adrcnalina actúa
directamente sobre adreno rreceptores a, que inhiben la libera-
ción de sustancia P (neurocinina-l) y aminoran la descarga de
neuronas sensoriales en la medula espinal para estimular)' pro-
lo ngar la anestesia raquídea inducida por el anestésico local. El
reconocimiento de este hecho ha llevado al uso del agonista-an-
tagonista ~ donidina y el ago nista ~ puro, dexmedetomidina,
para prolongar el efecto anestésico local en el espacio subarac-
noideo )' los nervios periféricos . La combinación de una menor
absorción sistémica, una mayor captación neuronal de anesté-
sico local y la activación 0: 2 por la adrenalina, se encargan de
prolongar el efecto anestés ico local hasta en 50%. Los vasowns-
trictores son menos eficaces para prolongar la acción anestésica
de los fármacos más Iiposolubles, de acció n prolongada (p. ej.,
bupivacaína y ropivacaína), tal vez porque esas moléculas tienen
alt a unión a 105 tejidos. Po r último, la cocaína es única entre los
anestésicos locales porque posee una elevada actividad superfi·
cial (tópica) y propiedades simpaticomiméticas intrínsecas.
B. Distribución
Los anestésicos locales de tipo amida tienen dist ribución am -
plia después de su administración intravenosa rápida en solu-
dón. También hay pruebas de que puede ocurri r secuestro en
sitios de almacenamiento lipofilicos (p. ej., grasa). Después de
una fase inici al rápida de distribución, que consta de la capta-
ción hacia órganos muy perfundidos, como el ce rebro, hígado,
riñón y corazón, se presenta una fase de distribución más lenta,
co n captación a tej idos con buena irrigación, como el músculo y
tubo digestivo. Como resultado de la vida media plasmática en
extremo breve de los fármacos de tipo éster, no se ha estudiado
co n gran frecuencia su distribución histica.
C. Metabolismo y excreción
Los anestésicos locales se convierten en metabolitas más hidro-
solubles en el hígado (los de tipo amida) o en el plasma (los de
tipo éster), que se excretan en la orina. Puesto que los anestési-
cos locales en la forma sin carga se difunden con facilidad a tra-
vés de las membranas lipídicas, ocurre poca o ninguna excreción
urinaria de su form a neutra. La acidificación de la o rina favorece
la ionización de las aminas terciarias (con pH alcalino) hacia la
forma más hidrosoluble con carga, 10 que lleva a su eliminaciÓn
más rápida.
tln d •• Iiminación (h) V.... (LI el (L/minI
3.5 72 0 .47
1.6 0.95
"
1.9
1.5
"
261
0.78
2.84
'.2
" 0.44

Los anestésicos locales de tipo éster se hidrolizan co n gran
rapidez en la sangre por acción de la colinesterasa de butilo circu -
lante (seudocolinesterasa) con la formación de metabolitos in -
activos. Por tanto, procaína y d oroprocaína tienen vida media
plasmática nmy corta (<1 min) .
El enlace amida de los anestésicos locales es hidrolizado por
las enzimas microsómicas hepaticas del citocromo P450. Hay
variación considerable' en la tasa de metaboli smo hepático de
los compuestos am ídicos individuales, donde la prilocaína (la
de metabolismo más rapido) > lidocaína > mepivacaína > ro-
pivacaina '" bupivacaína y levobupivacaína (la de metabolismo
más lento) . Como resultado, es más probable que ocurra toxici-
dad por los anestésicos locales de tipo amida en pacientes con
afección hepática. Por ejemplo, la vida media de eliminación de
lidocaína puede aumentar de 1.6 h en pacientes normales (lv2'
cuadro 26-2) hasta más de 6 h en pacientes con hepatopatiagrave.
).Iuchos o tros fármacos usados en la anestesia son degradados
por las mismas isozimas del citocromo P450 y la administrad ón
concomitant e de esos fármacos puede hacer lento el metabolis-
mo hepático de los anestésicos locales.
También es de esperar una dismi nució n de la eliminació n
hepática de los anestésicos locales en pacientes con decremento
del riego sanguineo hepático. Por ejemplo, la eliminación he-
pática de la ¡¡docaína en pacientes anestesiados con productos
volátiles (que disminuyen el riego sanguíneo hepático) es más
lenta que en pacientes anestesiados con técnicas intravenosas (o
balanceadas).
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
El principal mecanismo de acción de los anestésicos locales es
de bloqueo de los conductos del sodio controlados por voltaje
(fig. 26-2). La membrana excitable de los axones nerviosos, como
la del músculo cardiaco (cap. 14) y los cuerpos neuronales (cap.
21), mantiene un potencial tran smembrana en reposo de - 90 a
-60 mV. Duran te la e.xcitación los cond uctos de sod io se abren y
la rápida entrada de sodio despolariza con rapidez la membrana
hacia el potencial de equilibrio del io n (+ 40 mV). Como resulta-
do de ese proceso de despolarización, los conductos de sod io se
cierran (inactivan) y los conductos de potasio se abren. El flujo de
potasio al exterior repolariza la membrana hacia el potencial
de equilibrio de potasio (casi - 95 m V); la repolarización regresa
a los conduclOS de sodio al estado de reposo, con un tiempo de
recuperación característico que determina el periodo refracta-
rio. Los gradientes ión icos transmembrana se mantienen por
medio de la bomba de sodio. Esos fl ujos iónicos so n similares a
los del músculo cardiaco, aunque más simples, y los anestésicos
localeS tienen efectos parecidos en ambos tejidos.
La función de los conductos del sodio puede alterarse en va-
rias formas. Las toxinas biológicas, como batracotoxina, aco-
nitina, veratridina y algunos venenos de escorpión, se unen a
los receptores dentro del conducto e impiden su in activación, lo
que produce un ingreso prolongado de sodio a través del con ·
ducto y la despolarización del potencial de reposo. Las toxinas
marin as, tetrodotoxina (TTX) y saxitoxina, bloquean los con-
ductos de sodio por unión a los receptores del conducto cerca de
la superficie extracelular. Sus efectos clínicos simulan un poco
a los de los anestésicos locales (p. ej., bloqueo de la conducció n
sin cambio del potencial de reposo) , aunque su sitio receptor es
".' .
CAPITULO 26 Anestésicos locales 443
bastante diferente. Se puede dife renciar a las neuronas raquídeas
con base en el efC\:to de la tetrodotoxi na sobre neuronas sensibles
y resistentes a TIX. Algunas pruebas sugieren que las neuronas
resistentes a TTX se encargan de la tra nsmisión del dolor y son
sitios efectores primarios d~ los anestésicos locales para prOd\l ·
cir anestesia raquídea (subaracnoidea). Los anestésicos locales
se unen a los receptores cerca del extremo intracelular del con-
ducto de sodio y lo bloquean de lln:l ll1:lnera dependi ente del
tiempo y voltaje (véase mas adelante). El conducto del sodio h~
sido objeto de clonación, su estructura ya se caracterizó y d ami-
lisis m utacional permitió la identificación de partes esenciales
del sitio d" unión de los an cs té~ i(Qsloc(l l es .
Cuando se aplican l~o n cen trado n es progresivamente cre-
cientes de a n es l~sicos locales a una fibra fle rviosa, el umbral de
excitación aumenta, la conducción dI!: impulsos dimlinuye y la
velocidad de aumemo del potencial l.k acción declina, la ampb.
tud del potencial de acción decrece, )' por último, se suprime
por completo la capacidad dr: generar un potencial Je acción.
Esos efecto~ progres ivos son resultado J(, hl unión del anestésico
lo<al a cada vez mis conductos de sodio. Si la ¡;orriente de sod io
se bloquea en una longitud crítica del nervio, ya no es posible la
propagación a través de la región bloqueada. En nervios mieli-
nizados, la longitud crítica es de dos ;\ tres nódulos de RaIlIlÍt'r.
A la dosis mínima requerida para bloquear la propagación, el
potencü¡1en reposo no se altera de manera signifi cativa.
El bloqueo de los conductos del sodio por casi todos los anes-
tésicos locales es dependiente de voltaje y tiempo. Los conductos
en estado de reposo que predo minan en los potenciales de mem-
brana más negativos, tienen una afi nidad mucho menor por los
anestésicos local es que los conductos activados (abiertos) e in-
activados, que predominan con potenciales de membrana más
positivos (fig. 26-2). Por tanto, el efecto de una concentración
determinada de un fá rmaco es más notorio en axones de descar-
ga rápida que en fibras en reposo (fig. 26-3) .
Entre los potenciales de acción sucesivos una porción de los
conductos del sodio se recupera del bloqueo anestésico Io<al
(fig. 14-9) . La recuperación de un bloqueo inducido por un fá r-
maco es lO a 1 000 veces más lenta que la recuperación de los
conductos de la inactivación normal (como se muestra para la
membrana cardiaca cnla fi gura 14·4 ). Como resultado, el perio-
do refractario se prolo nga y el nervio conduce menos impulsos
eléctricos.
El calcio extraceJular elevado antagoniza en forma parcial
la acción de los anestésicos locales por el aumento en el poten·
cial de superficie ind ucido por el calcio en la membrana (que
favorece un estado de reposo de baja afi nidad). Por el contrario,
el aumento del potasio extracelular despolariza el po tencial de
membrana y favo rece el estado de inactividad, 10 que refuerza el
efecto de los anestésicos locales.
Se han identificado varias isoformas del conducto de sodio
y tienen diferentes sensibilidades a sustancias de bloqueo de
conductos, como la tetrodotoxina. También hay pruebas de que
algunos conductos del sod io son m ucho más sensibles a los
anestésicos locales que los co nductos usuales vinculados con la
transmisión axónica.
Los anestésicos locales tienen efec tos mal comprendidos so-
bre la infl amación en los sitios de lesión y esos resultados anti-
inflamatorios pueden contribuir a un mejor control del dolor
en algunos síndromes de dolor crónico. A las concentraciones
usadas para la anestesia raquídea, los anestésicos locales pueden
inh ibir la transmisión a través de la sustancia P (neurocini-
 444 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

A
En reposo Activado InaC1ivado

1
4
Na+ No+ Na+
Fuera Na+ Na+

~m
~~ ~"'"'to,
,conductos
R "'""Mm
rrados abiertos \m abiertos
.- R
Dentro conducto h cerrado Na+
cooducto h abierto

B
111
S1 S1 "
S4 S1 S6

NH, Inactivación de l péptido COOH

de unión III-IV:
54 +: un idades censoras de voltaje (conducto "h")
(conductos "m")

e Poro

FIGURA 26·2 Caracteristicas funcional es y estructurales del conducto de Na~ que determinan las interacciones de los anestésicos locales.
A: Esquema del conducto de l sodio en una membrana axónica en reposo (conductos m cerrados, conducto h abierto); estados activado (conductos
m abiertos, conducto h abierto), e inactivado (conductos m abiertos, conducto h cerrado). La recuperación de un estado inactivado refractario
requ iere el cierre de los conductos m y la abertura del conducto h. Los anestésicos locales se unen a un receptor (R) dentro del conducto y penetran
al mismo a través de la fs,e de membrana o desde e l citoplasma. B: Disposición molecular de los seis péptidos de membrana, cuatro de los cuales se
combinan para formar el conducto al rededor de un poro central. Se cree q ue los segme ntos 54 (marcados con signos ' + ") constituyen 105 conductos
m sensibles al voltaje. El péptido de unión que conecta los hexámeroslll y IV actúa como conducto h de inactivación. Los Iones viajan a través de un
conducto abierto junto con un poro definido en su dimensión más estrecha por penetración parcial en la membrana de las cuatro asas extracelu lares
de proteínas que conectan SS y 56 en cada dominio. La unión de los anestésicos locales ocurre en los segmentos S6 y en otras reglones de l conducto.
C: Dibujo tridimensional que muestra la configuración de los cuatro hexámeros alrededor del poro central en la membrana.

ml- I ) y los receptores NM DA y AMPA en las neu ronas afere n-
t('s s('cunda rias (fig. 26-1). erectos que pueden co nLribuir a [a
analgesia alcanzada por su administració n suba rac no idca. Se ha
demostrado que [os a nestésicos locales también bloquean diver-
sos conductos ió nicos, incluidos los n icot ínicos de acet ikolina
e n la médula espinal. Sin embargo, no hay pru('bas convincen tes
de que ese mecanismo sea importante para los efectos cHoicos de
los fármacos a corto plazo. L"ls concentraciones A!tns de Anes tc-
sicos locales en el espacio subaracuoideo pueden interferir con
el transporte intraaxónico y la homcos tasia del calcio, lo que
contribuye a la potencial toxicidad raqu idea.
B. Características de e structura-actividad
de los anestésicos locales
Los a nestésicos locales más pequei\os y más ¡¡po micos tienen
una tasa más rápida de interacción con el receptor del condue lo
de sodio. La potencia tambié n tiene correlación posit iva con la
liposolubilidad, en tanto el anestésico local conserve su fi ciente
h idrosolubi lidad para difundirse hacia su sitio de acción en la
me mbrana neuronal. La lidocaina, procaina y mcpivacaina son
más hidrosolubles que la tetracaína, bupivacaina y ropivacaina.
Estos últimos fármacos son m ás potentes y tienen una duración
 CAPÍTUI.O 26 AnEstésicos localES 445

Tiempo __ la actividad respiratoria y el bloqueo residual de nervios auto-

o ción vesical, que origina retención urinaria}' la necesidad de
'8
••
u
2 ceptibilidad al bloqueo por anestésicos locales con base en dife-
.@-
~ rencias de tamaií.o y grado de mieliniwüún (cuadro 26':3). Ante
3 la aplicación directa de un anestésico local a una raíz nerviosa, las
,A
FIGURA 26- 3 Efecto de la actividad repetit iva sobre el bloqueo
de la corriente de sod io producidil por un anestésico local en un ilxón
mielinizado. Se aplicó una serie de 25 pu lsos y las corrientes de sodio
resul tantes (deflexiones descendentes) se superponen. Nótese que la
(orriente p roducida por los pulsos disminuyó con rapidez del primero al
vi gesimoquinto. El periodo de reposo prolongado después de estímulos
secu enciales produjo recuperación del b loqueo, pero pudo reinic iarse
el b loqueo por un tren subsiguiente. nA, nanoa mperios. (Mod ificad. y
"'produc ida con autorizac ión de Courtney KR; Mechanism offrequer>ey·dependent
inhibit;on of sodium cunen!! in frog myelinated nelVe by the lidoc"ine derivative GEA.
J Pha rm ~ co l Exp Ther 1975;195225.)
de acción más prolongada, anestésicos locales de acción prolon-
gada que también se unen más con más avidez a las proteinas y
pueden ser desplazados de esos sitios de unión por otros fárma-
cos unidos a proteínas. En el caso de los fármacos con actividad
óptica (p. ej ., bupivacaína), por lo general se puede demostrar
que el isómero S( + ) es un poco más potente que el isómero R(- )
(Ievobu pi vacaína) .
C. Otras acciones en 105 nervios
Puesto que los anestésicos locales son capaces de bloquear
todos los nervios, sus acciones no se limitan a la pérdida de
sensibil idad de los sitios de estímulos nocivos (dolorosos).
Aunque puede ser deseable la parálisis motora durante una
intervención quirúrgica, también limita la capacidad del pa-
ciente de cooperar (p. ej., pujar) durante la atención obstétrica
o caminar sin ayuda después de una operación ambulatoria.
Durante la anestesia raquídea, la parálisis motora puede alterar
nómicos puede ocasionar hipotensión durante la ambulación .
El bloqueo autonómico residual tamhién interfiere con la fun -
sondeo vesical.
Las fibras nerviosas difieren en forma significativa en su su~ ­
,.
fibras más pequeñas, B y C, se bloquean primero, seguidas por •
otros axones sensoriales, y la [unción !llotorn es In ül tinw ql1e se
hloquea.
1. Efecto del didmetro de la fibra. Los anestésicos locales blo-
quean de manera preferencial fibras pequeñas porque la distan-
cia en la que tales fibras pueden presentar propagación pasiva de
un impulso eléctrico es más corta. Durante el inicio de la anes-
tesia local cuando se bloquean secciones cortas de un nervio,
las fibras de diámetro pequefl.O son las primeras que dejan de
conducir los impulsos eléctricos. En llervios nI ¡d iniz.aLlus deben
bloquearse por el anestésico local al menos do~}" de preferencia.
tres nódulos de Ranvier sucesivos para detener la propagación
del impulso. Por lanto, los nervios mielinizados tienden a blo-
quearse antes que los no mielinizadus del mismo diámetro. Po r
ese motivo, las t1bras preganglionares B se bloquean antes que
las fibras e no mielinizudus, más pequeííns, involucradas en In
transmisión del dolor.
2. Efecto de lo frecuencia de descarga. Otro motivo im-
portante para el bloqueo preferencial de las fibras sellSoriule~
proviene directamente del mecanismo de acció11 dependiente
del estado y uso de los anestésicos loca les. El bloq\leo por esos
fármacos es más notorio con frecuendas mús allas de despo-
larización. Las fibras sensorial... s (d ... dolor) tienm tlnll devlldn
velocidad de descarga y una duración relativamente prolon -
gada del potencial de acción. Las fibras motoras dcscargart a
una vdocidad más lenta y tiem:n ulla duración más breve dd
potencial de acción. Las fibras de Lipo A delta}' e son las fibras
de dh\metro Imís pequel'io que participan cn la tranomil;iún del
dolor de aha frecuencia . Por tanto, estas J1bras son bloquead as
antes y con concentraciones menores de IInestésicos 10cIll es qu e
las fibras A alfa grandes.

CUADRO 26-3 Tamaño relativo y susceptibilidad de los difere ntes tipos de fibras nerviosas a los anestésicos locales

V. locidad d. S,lmlibilidlld III

Tipo de fibra Función Diámetro (11m) Mietlnizaclón tondll t tión (mf~) bloqu~

Tipo A

,", Propiocepdón, motora 12-20 Intens~ 70· 110 +

Beta Táctil, de presión S- 12 Inten s ~ 30-70 ++

Gamma Husos musculares J.6 Inlensa 15-30 ++

Delta Dolor. temperatura 2-' Intensa 5-25 +++

TipoB Autonómica, preganglionar <3 Ligera 3- 1$ ++++

TipoC

Raíz dorsal De dolor 0.4-1.2 Ninguna 0.$-2.3 ++++

Simp(Ítica Posganglionar 0.3 -1.3 Ningu na 0.7-2.3 ++++

 446 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
3. Efecto d e la paslclón de la fibra ~n ~I haz nervioso. Una
cin;uns!auclu anatómica que a veces crea excepdones a las reglas
antes descrilas del hloqueo nervioso diferencial es la locali7"ólción
de las fibra:. dentro del haz del nervio periférico. En truncos ner-
viosos sramles. las fibras localizad as de manera circunferencial
son las pri meras que se expnnen al nnestésico local cuando se
adminislra a través del tejido que circunda al nervio. filias ex-
• tn:midades. las tlhms sensoriales proximales se localizan en la
purción externa dd tronco nervioso, en tanto la inervación sen-
sorial d istill se localiza en el centro del nervio. As!, durante el
hloq\teo por illtlltración de un I1ervio gmnde aparece primero
analgeSia sensorial p roximal y desp ués se dispersa en dirección
dis tAl cQnfurme el ti:ínlltlco pcnclrfl más con mayor profund idtld
hacia el centro del nervio.
_ FARMACOLOGíA CL(NICA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES
I
Los anestésicos locales pueden proveer analgesia muy eficaz en
regiones bien definidas del cuerpo. Las vías de admi nistración
usuales incluyen aplicación tópica (p. ej., mucosa nasal, bor-
d es de heridas [sitiO de incisión]), inyección en la vecindad de
termi nacio nes nerviosas periféricas (infiltración perineural) y
troncos nervio~s principales (bloqueos), así como la inyección
en los espacios epidurales o subaracnoideos que rodean a la mé-
dula espinal (fi g. 26-4). La anestesia regional intravenosa (el lla-
mado bloqueo de Sier) se usa para procedimientos quirúrgicos
breves «60 min) de las extremidades torácicas, pélvicas, o am-
bas. Esto se logra por la inyección del age nte anestésico en una
vena distal mientras se aísla la circulación de la extremidad con
un torniquete de ubicación proxim al. Tamb ién puede utilizarse
la in(Htración de a nesté~ko local en las fib ras simpáticas auto-
nómicas para valorar la participación del tono simpático en los
pacie ntes con t rastornos vasoespásticos periféricos. Por último,
se puede usar la inyección de anestésicos locales en los llamados
puntos desencadenantes para fi nes diagnÓsticos}' terapéuticos
en pacientes con dolor rec urrente que es desencadenado por la
estimulación tactil.
La selección del anestésico local para infiltración, los bloqueos
nerviosos periféricos y el bloqueo del neuroeje central (raquí-
deo/epidural) suele basarse en la duració n de acción requerida.
La procaína y doroprocaína son de acción breve; la lidocaína,
mepivacaína }' prilocaína tienCI\ duración de acción intermedia;
en ta nto la tetracaína, bupivacaína, levobupivacalna y ropivacaí-
na son anestésicos locales de acciÓn prolongada (cuadro 26- 1).
La artlcaína tiene un inicio rápido y una duración intermedia
de acción que la hacen adecuada para su uso en procedimientos
odontológicos.
El efecto a nesté~icu de los fárm,lcos con duraciol1e~ de ac-
ción cort;1 e intermedia puede prolongarse por aumento de la
do::.ig u la adición d e un agente vasocon¡;trictur (p. ej ., udrenalina
11 fCII ilefrinu) . El vasoComtrictor hace más lenta la elimínación
del anestésico local del sitio de inyección. Además. disminu ye la
concentradón sanguínt'il y tal vez la toxicidad ca rd i ova~tJ l ar y
del SNC": dtl (¡¡rmaco.
Se puede acelerar el inicio de la anestesia local por la adición
de bicarbonato de ¡;od io (1 -2 m i) a la solución anesté¡;ic.1. Esto
incrementa la cantidad de fármaco en la forma más liposoluble
(no ionizada). Las inyecciones repe tidas de anestésicos locales
pueden causar pérdida de la eficacia (taqu ifilaxia) por acidosis
D. Efectos sobre otras membranas excitables
Los anestésicos locales tienen efectos de bloqueo neuromuscular
di recto débiles que son de poca importancia clínica. Sin em-
bargo, sus efeclOs sobre las membranas de células cardiacas
son dI: mayor importancia clínica}' algunos anestésicos loca-
les se usan con gra n frccuencia como fármacos ant iarrítmicos
(p. ej., lidocaina) (cap. 14) a concentraciones menores que las
(equeridas parn producir bloqueo nervioso. Otros de la clase
amida (p. ej., bupivacaína, ropiv3caína), pueden causar arrit-
mi as letales si se alcanzan en forma inadvertida concentracio-
nes plasmáticas elevadas.
extracelular. Los anestésicos locales por lo general se comercia-
lizan como sales clorh idrato (pH 4.0-6.0) para llevar al máximo
su solubilidad en agua. Después de su inyección las sales se amor-
tiguan en los tejidos a pH fisiológico, lo que así provee suficien-
te concent ración de base libre para su difusió n a través de la
membrana axÓnica. Sin embargo, las inyecciones repetidas del
anestésico local pueden consumir la capacidad de amortigua-
ció n local de los tejidos. La acidosis resultante aumenta la forma
catiónica extracelular, que se difunde poco y causa taquifilaxia.
Es frecuente la taquimaxia con los anestésicos locales en regio-
nes donde hay limitada capacidad de amortiguación (p. ej., lí-
quido cefalorraquídeo).
El embarazo parece aumentar la susceptibilidad a la toxici -
dad de los anestésicos locales. El paro cardiaco que llevó a la
muerte a las mujeres en trabajo de parto después de la admi -
nistración epidural de bupivacaína al 0.75% produjo el retiro
temporal de la concentración alta de ese anestésico local de
acción prolongada y amplia utilización. La introducción subsi-
guiente de alternativas en teoría menos cardiotóxicas de la bu-
pivacaína (p. ej., ropivacaína y levobupivacaína) ha sido motivo
de controversia por pruebas que respaldan la mayor seguridad,
que se basa sólo en modelos an imales. No se ha definido si la
supuesta mayor sensibilidad a la bupivacaína durante el em -
barazo se debe a cifras elevadas de estróge nos, progesterona o
factores que co ntribuyen a una captación vascular más rápida
del fá rmaco cuando se administra en el espacio epidural a las
parturientas.
La anestesia local tópica se usa a menudo para procedimien-
tos oculares, auditivos, nasales y faríngeos. L1 anestesia local
tópica satisfactoria requiere un agente capaz de penetrar con ra-
pidez la piel o las muco.~as y con tendencia limitada a difundirse
lejos del sitio de aplicación. La cocaína, debido a su excelente
penetración y efecto de vasoconstricción local se ha usado con
gran frec uencia para operaciones de oturrinolaringologia. La co-
caína es algo irritante y, por tanto, menos usada para procedi-
mientos oftalmológicos. La preocupación reciente acerca del
potencial de cardiotuxicidad cuando se combina con adrenalina
ha llevado a casi todos los otorrinola ringólogos a cambiar a una
combinación form ada por lidocaína y adrenalina. Otros fár -
macos usados para anestesia tópica inclu}'en combinaciones de
lidocaína-bupivacaína, tetracaina, pramoxina, dibucaína, ben-
zocaina}' d iclon ina.
 ---- ------ - _.

CAPiTULO 26 Anestésicos locales 447

Espacio subaracnoideo en
el conducto •

Bloqueo nervioso paravertcbral

~=------e(~
Basede"':'"¡;;;--"--fi'---tfL,,,
médula .. ~~§1\~

~\\\\"",+--"''''1r---- Filum terminale

Espacio 'P " ~'~7',1

I peridural
il-\\+- --'l'+'- - - Cola de caballo

Espacio

" ,,,doo" "~~-L

Bloqu eo

6""dal
FIGURA 26-4 Esquema de los sitios usuales de inyección de anestésicos locilles dentro y alrededor del conducto raquld eo. Cuando se inyectan
anestésicos locales por via extradural, el procedi miento se conoce como bloqueo epidural (o caudal). l as Inye<ciones alrededor de nervios periféricos
se conocen como bloqueos perineurales (p. ej., bloqueo paravertebral). Por ultimo, la inyección en el espacio subaracnoideo (p. ej~ líq uido cefa lorra-
quídeo) se conoce como bloqueo raqu ídeo.

Puesto que los anestésicos locales tienen efectos de estabiliza-
ció n de membranas, se han usado tanto las fórm ulas o rales (p.
ej., mexiletina, tocainida) co mo las parenterales (p. ej.,lidocaina
intravenosa) para tratar a los pacientes con síndromes de do-
lor neuropático, dado que se cree implican descargas rápidas no
controladas de fibra s sensoriales. Los anestésicos locales suelen
usarse como coadyuvantes de la combinación de un antidepresi -
va trkídico (p. ej., amitriptil ina) y un anticonvulsivo (p. ej., car-
bamazepina) en pacientes con dolor crónico que no responde a
la combinación de un antidepresivo y un anticonvulsivo. Puede
req uerirse un periodo de una a tres semanas para observar un
efecto terapéutico desp ués de la administración de un anestésico
local en pacientes con dolor neuropálico. Los estudios recientes
sugieren que la lidocaina intravenosa puede ser util como coadyu-
vante para d ism inuir el dolor agudo en el perioperatorio. Como
resultado de sus efectos de conservación de opioides, se ha visto
que el uso de la lidocaína intravenosa facilita la recuperación de
la función intestinal y lleva a un egreso hospitalario más tempra-
no después de operacio nes abdominales.
Toxicidad
Las dos formas principales de toxicidad por anestésicos locales
son: 1) efectos sistémicos después de su absorción desde el sitio de
administración y 2) neurotoxicidad directa por los efectos locales
de esos fármacos cuando se administran a altas concentraciones en
estrecha proxim idad con la médula espinal y otros troncos nervio-
sos importantes. Cuando aumentan con rapidez las concentra-
ciones sanguíneas de los aneslésicos locales pueden observarse
efectos adversos en varios órganos. aparatos y sistemas importantes.
 448 SECCIÓN V Fármaco.~ que actúan en el sistema nervioso central
A. Sistema nervioso centra l
1. Toxicidad del5NC. Todos los anestésicos locales tienen la
capacidad de producir somnolencia, mareo, trastornos visuales y
auditivos e inquietud cuando alcanzan elevadas concentraciones
plasmáticas después de su absorción nipida o administración in -
travascular inadvertida. Un síntoma temprano de la toxicidad
, de los anestésicos locales es el entumecimiento peri bucal y de la
lengua, así como un sabor metálico. A concentraciones mayo res
ocurren nistagmo y contracciones espasmódicas musculares, Se-
guidos por convulsiones tonicoclÓnicas. Los anestésicos locales
al parecer causan depresión de vías inhibito rias corticales, lo que
asi permite la actividad sin oposición de las vías neuronales ex-
citadoras. Esta etapa transicional de excitación no equili brada
(p. ej., actividad convulsiva) es seguida por depresión generali-
zada del SNC.
Las convuls iones por cifras muy altas del anestésico local
en sangre pueden prevenirse por la administració n de la dosis
I eficaz más pequeña para una analgesia quini rgica adecuada y
I por evitación de la inyección intravascular inadvertida o la in-
yección en tejidos con perfusión elevada. C uando se requieren
dosis grandes de un anestésico local (p . ej., para bloqueo de
nervios periféricos ma yores por infiltración local en operacio-
nes mayores de cirugía plástica), la medicación preanestésica
con una benzodiazepina parenteral (p. ej ., diazepam o mida-
zolam) provee profilaxis significativa contra la toxicidad del
SNC inducida por los anestésicos lOCales al elevar el umbral de las
convulsiones.
Si ocurren convulsiones es importante prevenir la hipoxemia
y la acidosis. Aunque la adm inistración de oxigeno no impide la
actividad convulsiva, la h ipcroxemia puede ser benefi ciosa des-
pués de su inicio. La hipercapnia y acidosis pueden d ism inuir
el umbral convulsivo y, por ta nto, se recomienda la hiperventi-
lación dura nte su tratamiento. Además, la h ipervent ilación au-
menta el pH sanguíneo, que a su vez disminuye el potasio extra-
celular, acción que h iperpolariza e! potencial transmem brana de
los axones, que favorece el estado en reposo (de poca afinidad)
de los conductos de! sodio, que causa una menor toxicidad del
anestésico local.
Las con vulsiones ind ucidas por los fármacos anestésicos 10-
cules suelen tratarse con anesté.~icos intravenosos (p. ej., tiúpen-
t<il, 1-2 J11glkg, p ropúfol, 0.5-1 mg/kg, midaw l<lJ11, 0.03-0.06 mgl
kg). Las manifestaciones m uscu lares de una convulsión pueden
impedirs(' con el uso de un fármaco relajante neuromuscular de
ncd6n breve (p. ej., succlnikolina, 0.25-0.5 mg/kg IV). Dcbe rc-
GllcarM~ que la succinilcolirw. no al1cm las manifestaciones de
actividad convulsiva inducida por los anesTesicos locales en el
SNC. La intubación traqueal rápida puede prevenir la aspiración
pulmonar del contenido gá strico y facilitar la hipervenlilación.
2. Cocaína. Desde épocas preh i ~lórü.:as los nntivos de Perú y
Hotil·; a han masticado las hojas de la planta indíge na Erytll roxylot!
COC/I, fucnte de la cocalna, paro oblener una sensación de bienes-
ta r y d ism inuir 1;"1 fat iga. Las hojas de coen t;"lmbién se usan para
prcpllrnr un té a fin de prevenir los s[ntomas de la enfe rmedad
de las a l tura ~ (p. ej., cefalea, ná usea). Se pueden logra r efectos
intensos en el SNC por aspiración nasal de polvo de cocaína o
el fuma r su baS(' (o "haS(' libre"). La cocai rm se ha convertido
en uno de los fármacos de mayor abuso en el mundo (cap. 32).
Las dosis altas de cocaína inhalada o inyectada conllevan todas
las toxicidades del SNC descritas para otros anestésicos locales.
Además, la cocaína puede producir toxicidad cardiovascular
grave, que incluye hi pertensión, arritmias e infarto m iocárdico
agudo.
B. Neurotoxicidad
Cuando se aplican a concentraciones muy altas, todos los anesté-
sicos locales pueden producir toxicidad neural directa. La doro-
procaína y la lidocaina parecen ser más neurotóxicas que otros
anestésicos locales cuando se utilizan para la anestesia raquídea,
con elevadas concentraciones locales que producen la llamada
irritación radicular tra nsitoria (o sin tomas neuropát icos). Se ha
sugerido que esa toxicidad es res ultado de la acumulación de al-
tas concentraciones del anestésico local en la región de la cola de
caballo de la médula esp inal (fig. 26-4). Aunque nose ha estable-
cido el mecanismo preciso de esa acción neurotóxica, se ha seña-
lado tanto a la interferencia con el tra nsporte axónico, como a la
perdida de la homeostasia del calcio. No ocurre neurotoxicidad
raquídea por bloqueo excesivo de los conductos del sod io.
C. Aparato cardiovascular
Los efectos cardiovasculares de los anestésicos locales son re-
sultado en parte de efectos directos de esos fármacos sobre las
memb ra nas del músculo li so y cardiaco, y por efectos indirec-
tos en el sistema nervioso autónomo. Co mo se describe en el
capítulo 14, los anestés icos local es bloquean los conductos de
sodio cardiacos y así dep rimen la actividad de un marca pasos
cardiaco anormal y di smin uye n la excitabilidad y capacidad de
conducción. A concentraciones muy elevadas los anestésicos lo-
cales también p ueden bloquear los conductos del calcio. Con la
notable excepción de la cocaína, los anestésicos locales también
depri men la contractilidad m iocárd ica y producen dilatación ar-
teriolar direc ta, que llevan a la hipotensión sistémica. El colapso
cardiovascular es raro, pero se ha comunicado después de la ad-
ministración de grandes dosis de bupivacaina y ropivacaína en
forma inadvertida en el espacio intravascular.
La cocaína difiere de los otros anestésicos locales con respecto
a sus efectos cardiovasculares. El bloqueo d~ la recaptación de la
noradrenalina por la cocaín a produce vasoconstricción, hiper-
tensió n y arritmias cardiacas. La vasoconstricción producida
por la cocaína puede causar isquemia local y se ha comunicado
ulceración de la membrana mucosa}' daño en el tabique nasal
en quienes abusan de ella en forma cró nica por esa vía. Las pro-
piedades de vasoconstricción de la cocaína se pueden usar en
cl ínica para aminorar la hemorragi a de una lesión de la mucosa
o un traumatismo quirúrgico en la región nasofaríngea.
Se ha sugerido que la bupivacaína puede ser más cardiotóxi-
ca que otros anestésicos locales de acción prolongada (p. ej .,
ropivacaína), lo que retleja el hecho de que el bloqueo de los
conductos del sodio inducido por la bupivaca ina eS potenciado
por la du ración prolongada del potencial de acción de las cé-
lulas cardiacas en compa ració n con las fibras nerviosas. El ha -
llazgo electrocardiográfi co más frecuente en los pacientes con
in toxicació n por bup ivacaína es un ritmo idioventricular lento
con complejos QRS anchos y. en un momento dado, disociación
electromecánica.
La rean imación después de la toxic idad cardiovascular por
bupivacaina es en extre mo dificil, incluso para médicos ex-
pertos. Estudios recientes sugieren que se p uede usar propofol
para la rean imación de pac ientes con exposición aguda a cifras
tóxicas de bupivacaína. E.I isómero (S), levobupi vacaina, parece
tener una menor propensión a la tox icidad cardiovascular que
 CA PiTULO 26 Anestésicos locales 449

b mezcla racémica o el isómero (R) y se ha aprobado para uso
clín ico. Los efectos clínicos de la ropivacaína son similares tl
los de la bupivacaína, pero la primera se supone vinculada con
un menor potencial de toxicidad cardiovascular. La ropivacal-
na está disponible s610 como el estereoisómero (S), que tj"ll"
menor afi nidad inherente por los conductos de sodio cardiacos.
Sin embargo, se ha comunicado toxicidad del SNC y cardiaca
cuando se usan grandes dosis de ropivacaína para el bloqueo de
nervios periféricos.
D. Efectos hematológicos
La administración de grandes dosis (>10 rnglkg) de prilocaína
durante la anestesia regio nal puede llevar a la acumulación del
meta bolito o-toluidina, un agente oxidante capaz de convertir
la hemoglobina en merahemoglobina. Cuando hay suficien te
metahemoglobina (3 a 5 mgllOO mI), el paciente suele lener
aspecto cianótico y la sangre "de color chocolat¡;". Auw.jw? son
bien tolerados por individuos sanos los grados moderados de
metahemoglobinemia, la elevación de la melahemoglobinemia
puede causa r de~()mpensación en pacientes con enrermedad
cardiaca o pulmonar pre\ia. El trala mlenlO de la mc[ah"rno~
globinemia implica la administrrlción Intravenosa de un agente
reductor (p. ej., awl de metileno O ácido ascórbico), que con
ra pidez tran sforma la metahemoglobina en hemoglobina. '.
E. Reacciones alérgicas
Los anestesicos I()(ales de tipo ester son degradados por dl'rivu~
dos del ácido pamaminobenzoico. Esos metaboliros causan las
reacciones alérgicas en un pequeño porcentaje de pacitntes. L1 S
amidas no ~e degradan hasta ácido p·ulIlinobcllzoico y las re-
accio nes a los anestésicos locales de tipo amida son í:n exLr~'¡¡¡1J
raras.

RESUMEN Fármacos usados para la anestesia local

A midas
• Udocalna Bloqueo d e los cond uctos Dism inuye la velocid ad Operaciones decor'UI duración · Parenteral • duración ]ü-60 m in · con
del sodio y después bloquea anestesia epidural, raquidea Mlrenallna 2-6 h - Toxiddad:excltaclón
la p ropagac ión del del SNC
potencial de acción
• Bupivacaina Igual que la lidocalna Igual que la li docaln a Procedimientos de duració n Parenteral - duración 2-4 h
más pro lo ngada • Toxicidad: excitaci ón del SNC ·
colapso card iovascu lar

• Prikxaína, ropiV(J(a(na, mepivacaína, levobupivocalna: como la bupivacolno

I!!Ul!res
• Procaín a Como la lidocaina Como la lidocaína Procedimientos muy breves PareflTeral · duración 15-30 min - con
adrenalina 30-90 min
• Toxicidad: como la lidocaina

• Cocaina Igual que la5 anteriores tgual que la an terior Operaciones que requieren Tópica o parenteral · duración
• también t iene efectos una alta actividad superficial y 1-2 h · Toxicidad: excltación del SNC,
simpaticomiméticos va'iOConstriccl6n convulsiones, arritm ias cardiacas,
hlpertensi6n. apop lejía

• Tetrawina: usada para anestesia raqvidea. epidural;duración de 2 a 3 h

 450 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
:'' :I"~ s E N T A e ION E S
Parenlcral: al 4% ron adn:Ilal ina ¡:IOO 000
o I S POLI.: " :" :
Benlocaína
Tópica: crema, al:;, 6%, gde$ al ¡S-lO%. ungüentos al 20%, lodón al 0. 8%.
, loción en líquido 20%, nebulizado 20'11>
Buplvacalna
Parenteral: al 0.25, 0.5. 0.75% para inyro:ión; al 0,25, 0.5 Y 0.75% COH
adrenalina 1:200 000
Cloroprocaina
Parenteral: al 1,2, 3'16 para in)'«ción
Coulnll
Tópica: lolu cio nes regular y viscosa de 40. 100 mg/ml; 5, 25 g en polvo
Dibuc;lIlna
Tópi(a: llngüento al 1%
Dicl on ina
I Tópic¡¡: SCllución al 0.5, 196
I Levobupivacalna
Pan:nt .. ral: 2.5, S, 7.5 mgfmJ
Lidoca[na
!'arenteraL al 0.5, 1, 1.5, 2, 4% para io)'ccción; al 0.5, 1, 1.5, 2% con
adrenalina 1:200 000; al 1, 2'11. con adren ali na 1:100000, al 2'11.
ton adrenalina 1:50 000
Tópica: ungii~ntos al 2.5, 5%; t rema al n,s, 4%; gel al 0.5, 2.5%; Ii.o1UtiO -
nes al 2, 2.5, 4%; 23, 46 mg en parche de 2 cml
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hI:":"~'",
Parche: Iidocalna al 3% má, hidrooortisona al 0.5%
(y
lidocaína y bupivacaina combinadas
Parenlcral: 10 mst ml de lidocal"a más 3.75 mg/m l de bupivacalna para
, iny«<:IÓn
lidocalna y prilocalna, muela eut 'ctica
Tópica, lidocalna a.I2.5% má~ prilocaína al 2.5%
Mepivacaina
Parenteral: 1, 1.5, 2, 3% para inyección: 2% con kvoMrdcÍIin 1:20000
Pramol!lna
Tópica: crema all %, loción, aC'Tosol)' gel
Prilocalna
Parenleral, al 4'16; al 4" con adrenalina
Procarna
Parenlcral, 1, 2, 10% para illyección
Proparaca!na
Solllción al 0.5% para IlSO oftálmico
Ropivacalna
Parenlcral: soJllción al 0.2, 0.5, 0.75, 1.0% para inyección
Tetracafna
Parcnteral: al 1% paTa inyecciÓn, al 0.1, 0.3% con solución de dextrosa
al 6% para ancstt"Sil raquídea
Tópica: ungüento al 1%: solución (oftálmi ca) al 0. 5%; crema al l, 2%;
$Olutión al 2% para nariz y garganta; gel al 2%
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Relajantes
del músculo estriado
Paul F. White, PhD, MD
YBertram G. Katzung, MD, PhD
Los fármacos que afectan la fundón del músculo estriado inclu -
yen dos grupos terapéuticos diferentes: aquellos usados durante
procedim ientos qui rúrgicos y en la un idad de cuidados intensi-
vos (UCI) para producir parálisis muscular (p. ej .• bloqueadores
ne uromusculares), y los usados para disminuir la espasticidad
en una diversidad de tr:lstornos dolorosos (p. ej ., espasmollti -
cos). Los fármacos bloqueadores neuromusculares interfie ren
con la transmisión en la placa termi nal neuromuscular y carecen
de actividad en el sistema nervioso central. Estos compuestos
se usan principalmente como coadyuvantes durante la anestesia
general para facilitar la intubación traqueal y hacer óptimas las
condiciones quirúrgicas al mismo tiempo que se asegura una
"entilación adecuada. Los fárma cos en el grupo de espasmoH-
ticos por 10 general se han denominado relajantes musculares
"de acción central" y se usan principalmente para tra tar el do-
lor dorsal crónico y los trastornos de fibrom ialgia. Tam bién se
incluye en este capitulo el dan troleno. un espasmolítico que no
tiene efectos centrales significativos y se usa principalm ente
para tratar una complicación ra ra relacionada con la anestesia.
la h ipertermia maligna.
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Antecedentes
Durante el siglo XVI explorado res europeos encontraron que los
nativos de la cuenca del río Amazonas en Sudamérica usaban el
curare como veneno para las flechas. que producia parálisis del
músculo estriado, para sacrificar an imales. El compuesto activo.
d-tubocurarina, y sus derivados sintéticos modernos han tenido
una influe ncia importante en la práctica de la anestesia}' la ciru -
gía yhan mostrado utilidad para la comprensión de los mecan is-
mos básicos involuc rados en la transmisión neuromuscular.
Función neuromuscular normal
El mecanismo de la tra nsmisión neuromuscular en la placa mo-
tora terminal es similar al descrito para los nervios colinérgicos
C APIT U LO
'.
preganglionares en el capítulo 6. La llegada de un potencial de
acción al extre mo terminal de un nervio motor cau sa la entra-
da de calcio}' emisión del neurotra nsmisor, acetilcolina. que se
difunde a través de la hendidum siná ptica pam activar a los re-
cepto res nicotínicos localizados en la placa motora terminal de
un músculo. Como se señaló en el capitulo 7, el receptor NM del
adulto está compuesto por cinco péptidos: dos a, uno P. uno y
y uno & (6g. 27- 1). La un ión de dos moléculas de acetilcolina a
los receptores en las subun idades C( - ~ y O-C( produce la abertura
del conducto. El movimiento subsiguiente de sodio y potasio se
vincula con una despolari1.adón gradual de la membrana de la
placa te rmi nal (fig. 27-2). Este cambio de voltaje se denomina
potencial de la placa motora terminal. La magnitud del poten-
dal de la placa terminal tiene relación directa con la cantidad
de acetilcolina liberada. Si el potencial es pequeño, la permeabi-
lidad }' el pOlendal de la placa terminal regresa n a lo normal
sin propagación de un impulso desde dic ha placa hasta el res-
to de la membrana muscular. Sin embargo. si el potencial de la
placa terminal es grande. se despolariza la membrana muscular
adyacente y se propaga el potencial de acción por toda la fibra
muscular. A continuación se in icia la contracción muscular por
acoplamiento de excitació n-co ntracci ón. La acetilcolina libera-
da es eliminada rápidamente de la región de la placa terminal
por d ifusió n y destrucción por la acetilcolinesterasa, una enzima
local.
Se encuentran al menos dos tipos adicionales de receptores
de acetilcolina dentro del aparato neurornuscular. Uno se ubica en
la termi nal axónica motora presináptica }' su activación movili-
za una cantidad de transmisor adicional para su emisión subsi-
guiente median te el transporte de más vesículas de acetilcolina
hacia la membrana sináptica. El segundo tipo de receptor se en -
cuentra en las células circu ndantes a la unión y no panicipa nor-
malmente en la I'ransmisión neuro m uscular. Sin embargo. bajo
ciertas condiciones (p. ej .• inmovilización prolongada. quema-
duras térmicas) esos receptores pueden proliferar lo suficiente
para mod ifi car la transmisión neuromuscular subsiguiente.
Puede ocurrir parálisis }' relajación del músculo estriado
por interrupción de la función en varios sitios de la vía, desde
el sistema nervioso central (SNC) hasta los nervios somáticos
451
 452 SECCIÓ~ V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
M4
B N,'
Interior
N,'
FIGURA 27- ' El receptor nicotfnico de acetilcolina del <1dulto
(nAChR) es una proteín<1 int rínseca de la membran<1 con cinco ~ubunlda­
des distintivas (tl¡!3óvl. A: esqu ema de una de las cinco subunidad e5 del
AChR en la superficie de la pla ca te rmin al del músculo de mamífero adul-
to. Cada subun idad contiene cuatro dominios helicoidales señalados
como M 1 a M4. Los dominios M2 revi sten el poro del conducto. B: esque-
ma de nAChR co mpleto. Los extremos N de dos subunid<1des cooperan
para forma r dos bolsas de unión d istintivas para la acetilcolina (ACh).
Esas bolsas se ubican en las interfa5es en tre subunidades 0.-1} y &-0'..
_ FARMACOLOGIA BÁSICA DE LOS AGENTES
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Qufmica
Todos los bloqueadores neuromusculares disponibles tienen
simili tud estructural con la acetilcolina . Por ejemplo, la succi -
n ilcolina corresponde a dos moléculas de acetilcolina u nidas
en sus extremos (fi g. 27-3). A diferencia de la estructura li neal
ún ica de la succin ilcolina y otros agen tes despolarizan tes, los
no despolarizantes (p. ej., pancuron io) ocultan la estructura de
mielinizados, las termi nales de nervios motores no mielinizadas,
los receptores n icotínicos de acctikolina, la placa mot()ra termi-
nal, la membrana muscular y el aparato contráctil intracelular
muscular.
El bloqueo de la función de la placa terminal se puede lograr
por dos mecanismos básicos. El bloqueo farmacológico del ago-
n ista fi siológico, acetilcoli na, es característico de los fa rmacos
blogueadores neuromusculares antagonistas (p. ej., bloqueado-
res neuromusculares no despolarizan les). Esos fá rmacos impi-
den el acceso del transmisor a su receptor y, por tanto, evitan
la despolarización. El prototipo de este subgrupo no despolari-
zante es la d-tubocurarina. El segundo tipo de bloqueo puede
producirse por un exceso de un agonista despolarizan te, como
la acetilcolina. Este efecto al parecer paradójico de la acetilcoli-
na también se presenta en el receptor ganglionar nicotinico de
acetilcolina. El farmaco bloqueador despolari7.ante prototipo es
la succinilcolina. Se puede producir un bloqueo despolarizante
similar por la acetilcolina misma cuando alcall7.a concentracio-
nes locales altas en la hend idura sin ápl ica (p. ej., por intox ica -
ción con el inhib idor de colinesterasa) }' por la n icotina y otros
agonistas nicotinicos. Si n embargo, el bloqueo neuromuscular
producido por fárma cos despolarizan tes diferentes a la succi-
nilcolina no puede controlarse de manera precisa y carece de
utilidad clínica.
"'60
!tr~:i;~~:~~j!~~~~:
--.::-- --:::--==----_ ._~::::~--
--_.
FIGURA 27- 2 Representación esq uemática de la unión neuromus-
cu lar. ACh, acetilcolin a; AChE, acetilcolinesterasa; JF. pliegues de unión;
M, m itocond ria; V, vesícula de transmis ión. (R""rodllcid~ co n a ~tor ización de
Dfadllmn 08: Myastllenia g ravit oN Engl J Med 1978;298:115.)
"doble acetilcolina" en uno de dos tipos de sistemas de anillos
semirrígidos voluminosos (Ag. 27-3) . Las dos principales [ami·
lías de fármacos bl oqueado res 110 despolarizan tes, los derivados
de isoquinolina y esteroides, se muestran en las figur as 27-4 y
27-5. O tro rasgo común a todos los bloqueadores neuro m us-
culares de uso actual es la presencia de u no o dos n itrógenos
cuaternarios, lo que los hace poco liposolubles y limita su in -
greso al SNC.
 CA PiTULO 27 Relajantes del n1üscul() estriado 453

el riñó n por lo general tiene n vidas med ias más prolollWRlas, lo

que lleva a una mayor duració n de acción (>60 min). Los fárma -
cos diminados por el h ígado tienden a presentar vidas medills y
du raciones de acción más brevt'S (cuadro 27-1). TuJos los rela-
jantes musculares t'sleroideos se degr.l.dan hasta sus productos
Acetllcolin a 3- y 17- hidroxi o 3, 17-dihid roxi en el hígado. Los melubolitos
3-hidroxi por lo general tienen 40-80% de 11\ potem:il\ del fánna -
co o riginal. Bajo circunstancias normales no se fo rma n metabo ·
o CH J
litos en cantidades suficientes p:lm producir un grado significativo
11 1
CHZ-C - O-CH 2-CH z-'-N-CH 3 de bloqueo neuromusculllr dura nte o después de la anestesia. No
1 obstante, si se administra d com puesto original durante varios
eH, días en la UCl, el metabolito 3-hidroxi se puede acumulllr)' GIlI -
o CH J sar parálisis du radera, porque tiene una vida media más pro-
11 1 longada que el compuesto original. Los metabolitos resta ntes
CH2-C - O - CH2 - CH2 - +i - CH 3 poseen mínimas propiedades de bloqueo neu romuscular.
Los relajantes musculares cstcroideos de acción intermedia
eH,
(p. ej., vecuron io y rocuro nio) tienden a ser más depel1dit!l1 les
Succinil coli na de la tacreción biliar o el metabolismo hepático pllnl su el imi-
nació n. Estos relajantes musculares se usan más a menudo en
clínica que los de acción prolongada de base esteroidea (p. ej.,
eH,
1 pancuron io, pipecuro nio).
C=O Se introdujo recientemente, en el decen io de 1990, un agente
1 no despolarizante esteroideode acción muy breve (rapacuronio)
o para la intubación en secuencia rá pida e inducción de aneste-
eH,
sia, pero fue retirado por el fabricante debido a preocupaciones
acerca de complicaciones de las vías respiratorias que ponen en
riesgo la vida.
El atracurio (fig. 27 -4) es un relajante musc ular no despola-
H
rizante de tipo isoquinolina de acción intermedia. Además del
metabolismo hepático. el atracurio es inaCl ivado por una fo rma
H de fragmentación espontánea conocida como eliminación de
Hormann. Los principales productos de fragmen tación son la
Pancuronlo laudanosina y un ácido cuaternario relacionado, ninguno de los
FIGURA 27- 3 Relac ión estructura l de la succinilcolina, un agente cuales posee propiedades de bloqueo neuromuscular. La lauda-
despolarizante, y el pan curonio, un agenl e no despolarizante, con la nosi na es de frag mentación lenta por el hígado y tiene una vida
ac etilcolina, el transm isor neuromuscu lar.la succinilcolina, original- media de eliminación más prolongada (p. ej., 150 min). Atravie-
mente llamada diaceti lcol ina, corresponde tan sólo a dos moléculas de sa con facilidad la barrera hematoencefálica y sus concen tracio-
acetilcolina enlazadas por grupos de acetato de metilo. El pancuronlo nes sanguineas altas pueden causar convulsiones y un aumento
pu ede considerar5e como dos moléculas similares a la acetilcolina (mar-
del requerimiento de anestésicos volátiles. Du rante la anestesia
cadas en color) orientadas sobre un núcleo esteroideo.
quirú rgica las cifras sanguíneas de laudanosina por lo general
van de 0.2 a 1 )lg/ml; sin emba rgo, pueden rebasar 5 )..lg/ml con
las inyecciones prolongadas de atracurio en solución Cil la ver.
Farmacocínética de los agentes El atracurio tiene varios estereoisómeros y el potente iSÓme·
bloqueadores neuromusculares ro cisatracurio se ha convertido en uno de los relajantes mus-
culares de uso más frecuente en la práctica clínica. Aunque el
Todos los fármacos bloqueadores neuromuscu lares son com -
cisatracurio se parece al atracurio, tiene menos dependencia de
puestos altamente polares e inactivos por vía oral; deben admi -
la inactivación hepática, produce menos laudanosina y co nlleva
nistra rse por vía parente raL
m enos probabi lidad de liberar histamina. Desde la perspectiva
c\fnic:l, el cisatracurio tiene todas las ventajas del atracurio con
A. Fármacos relajantes no despolarizantes pocos efectos secundarios. Por ta nto, el cisatracurio ha sustitui -
La velocidad de desaparición de la sangre de un age nte bloquea- do en gran parte al atracu rio en la práctica clínica.
do r neuromuscula r no des polarizan te se caracteriza por una rá- El mivacurio, otro compuesto isoquinolínico, tiene la más
pida fase de distribució n inicial, seguida por una más lenta de breve duració n de acción de todos los relajantes ncuromuscula-
eliminación. Los bloqueadores n euromusculares están allam en- res no despolarizantes (cuadro 27-1) . Sin embargo, su inicio de
te ionizados, no cruzan con facilidad las membranas cel ulares y acción es significativamente más lento que el de succin ilcolina.
no se unen con gran afi nidad a los tejidos periféricos. Por tanto, Además, el uso de una dosis mayor para acelerar el inicio de su
su volumen de distribución es apenas ligeramente mayor que el acción puede conllevar una liberación intensa de histamina, con
sanguíneo (80- 140 mlJkg). hipotensión, rubor y broncoespasmo. La depuración de mivacu-
La duración del bloqueo neurom uscular producido por los rio por la colinesterasa plasmática es rápida e independiente del
fármacos relajantes no despolarizan tes tiene fuerte correlación hígado o el riñón (cuadro 27- 1). No obstante. puesto que los pa-
con su vida media de elim inación. Aquellos que se excretan por cientes con insuficiencia renal a menudo tienen cifras disminui-
 454 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

HO

.
Tubocurarln a

C
H
,aCQ 1 1 QQOCH' I
N"
a
;~H2CO(CH21sOCCH~
a

N"
I
CH30 :::::-.. \ I h OCH3

(YCH
, CH3 H3C

H~

CH,a~ OCH 3
~OCH3
eCHa
Atracurl o

CH,ay? I
+N
fHa
o o
CH\
O:)OCH,
N+
I
CH30:::::"" \ 11 11 I hOC H3
CH 0 CH {CH2hOC(CH2J2CO(CH21:3 CH OCH
3 2 2 3

CH3a~CH' CHPQOCH
'
eCHa DCH 3

Doxacurio

FIGURA 27-4 Estructuras de algunos fármacos bloqueadores neuromusc ula res de t ipo isoquinolina. Estos ilgentes son relajantes musculares no
despolarizantes.

das de col inesterasa plasmática, la breve duración de acción del
m ivacurio puede prolongarse en aquellos con alteración de la
función renal. Aunque el mivacurio ya no tiene uso clínico am-
plio, el gantacurio, un relajante m uscular no despolarizanlc de
tipo isoquinolina de acción ul tracorta se encuentra actualmente
en estudios clínicos de invesligación de fase 1Il. Este novedoso
compuesto tiene un inicio más r4pido y una breve du ración de
acción.
B. Fármacos relajantes despolarizantes
Ln duración de acción extremadamente breve de la succinilcolina
(S - ID min) se debe a su rápida hidrólisis por la buririlcolineste-
rasa y la seudocolinesterasa en el h ígado yel plasma, respectiva-
mente. El metabolismo por la colinesterasa plasmática es la vía
predominante para la eliminación de la sucdnilcolina. Puesto
que la succin ilcolina se degrada más rápido que el mivacu rio,
su duración de acción es más breve (cuadro 27-1). El mctabolito
principal de la succinilcolina, SUCCinilmonocolina, se fragmenta
rápidamente hasta ácido sucdni co y colina. Debido a que la co-
linesterasa plasmática tiene una enorme capacidad de hidrólisis
de la succinilcolina, sólo un pequeño porcentaje de la dosis o ri-
ginal intravenosa alguna vez alcanza la un ión neuromuscular.
Además, hay poca colinesterasa plasmática, si acaso, en la placa
motora terminal; un bloqueo con succi nilcolina se termina por
su d ifus ión lejos de la placa te rminal h acia el liquido extrace[u-
lar. Por tanto, las cifras circulantes de colinesterasa plasmática
intl uyen en la d uración de acción de la succinilcolina, ya que
determinan [a cantidad del fármaco que alcanza la placa motora
terminal.
El bloqueo neuromu scular producido por la succi nilcolin3 y
el mivacurio puede prolongarse en pacientes con una varia n-
te genética anómala de la colinestcrasa plasmática. El mímero
de dibucaína es una medida de la capacidad de un paciente de
fragmentar la succinilcolina y se puede utilizar para ident ificar a
individuos en riesgo. Bajo condiciones estandarizadas de prue-

H
Pancuronio
H despolarizan tes.
Vecuronlo
Plpecuronlo
, placa motora terminal y esto, a su vez, se extiende a las mem-
H
Rocuronio
FIGURA 27-5 Estructuras de los fármacos bloqueadores neuro-
musculares @ st@roid@()s(@1 núcl@oesteroid@Qs@mu@stra@n col or).Estos
ag entes so n relCljantes neu romusc ula res no despolarizantes.
ba, la dib ucaína inhibe a la enzima normal en 80% y a la enzim¡o
anormal en sólo 20%. Se han identificado muchas variantes ge-
néticas de la colinesterasa plasmática, aunque las relacionadas
con la dibucaína son las más importantes. Dada la rareza de esas
variantes genéticas, las pruebas de colinesterasa plasmática no
son un p rocedimiento clínico sistemático.
Mecanismo de acción
Las interacciones de los fármacos con el receptor de acetilcolina-
cond ucto de la placa terminal se han descrito a nivel molecular.
~ --
CAPITULO 27 Relajantes del músculo estriado 455
En la figur a 27-6 se ilustran varias formas de acción de los fár -
macos en el receptor.
A. Fármacos relajantes no despolarizantes
Todos los fármacos bloqueadores neuromusculares en uso actual
en E~tados Unidos, excepto la sllccinilcolina, se clasifican como
agentes no despola rizantes. Aunque ya no tiene uso cllnico, la
d-tubocurarina se considera el prototipo de bloqueador neuro -
muscular. Cuando se administran pequeilas dosis de un relajan-
te muscular no despolarizante, actúan predominantemente en
el receptor nicotínico por competencia con la acetilcolina. Los
relajantes no despolarizantes menos potentes (p. ej ., rocnronio)
tienen el inicio más rápido y una duración de acción más breve.
En grandes dosis los fármacos no despolarizantes pueden entrar
al poro del conducto iónico (fig. 27 -1) para producir un bloqueo
motor más intenso. Esa acción debilita aún más la transmisión
neuromu5cular y disminuye la capacidad de los inhibidores de
acetilcolinesterasa (p. ej., neostigmina, edrofonio, piridostig-
mina) de antagonizar el efecto de los relajantes musculares no
Los relajantes no despolarizantes también bloquean los con-
ductos de sodio presinápticos. Como resultado de esa acción,
los relajantes musculares interfieren con la movilización de
acetilcolina en la terminación nerviosa. Una consecuencia de la
naturaleza superable del bloqueo postsináptico producido por
relaj antes musculares no despolarizantes es el hecho de que la
esti mulación tetánica, por liberación de una gran cantidad de
acetikoli na, es seguida por una facilitación transitoria de la fuer-
za de contracción (p. ej., alivio del bloqueo). Una consecuencia
clín ica importante de este principio es la reversión del bloqueo
residual por los inhibidores de la colinesterasa. En el cuadro 27-2
Yla fi gura 27 -7 se resumen las características de un bloqueo neu-
romuscular no despolarizante.
B. Fármacos relajantes despolarizantes
1. Bloqueo de fase I (despolarizanteJ. La succinilcolina es el
llnico fármaco bloqueador despolarizante clínicamente útil. Sus
efectos neuromusculares son similares a los de la acetilcolina,
excepto que la succinilcolina produce uno más prolongado en
la unión mioneural. La succinilcolina reacciona con el receptor
nicotínico para abrir el conducto y causar despolarización de la
branas adyacentes y causa contracciones de las unidades moto-
ras musculares. Datos de registro de un solo conducto indican
que los bloqueadores despolarizantes pueden entrar al conducto
para producir una prolongada "fluctuación" de la conductancia
del ion (fig. 27-8). La succinilcolina no se degrada eficazmente
en la sinapsis, por lo que las m embranas se mantienen despo-
larizadas y no responden a impulsos subsiguientes (p. ej., un
estado de bloqueo despolarizan te). Como el acoplamiento de
excitación-contracción requiere la despolarización de la placa
("recebado") y la descarga repetitiva para mantener la tensión
muscular, se presenta parálisis flácida. A diferencia de los fá r-
macos no despolarizantes, este bloqueo llamado de fase I (des-
polarizan te) aumenta, en lugar de disminuir, por la acción de los
inhibidores de colinesterasa.
En el cuadro 27-2 Yla figura 27-7 se resumen las característi-
cas de un bloqueo neuromuscular despolarizante.
2. Bloqueo de fase ti (desensibilización). Con la exposición
p rolongada a la succinilcolina, la despolarización inicial de la
----- ----
 456 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

CUADRO 27-1 Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los agentes

bloqueadores neuromusculares
Depuración Duraclórl aproximada Polencia apt"oximada con
Fármaco Eliminación (mlfkgfmln) de acción (mln) relación illillubocuTarina

~rivados de isoquinolina
, Atracurio Espontánea' 66 20-35 1.5

Ci~tracurlo Predominantemente espontánea 5-6 25-44 1.5

DO)(3curio Renal 2.7 >35 6

Metocurlna Renal (4Q%) U >35 4

Mivacurio Plasmática ChE' 70-95 10-20 ,

Tubocurarina Rena l (40% ) 23-2.4 >50

Derivados esleroideos

Pancuron io Rena l (80%) 1.7-1.8 >35 6

Pipecuronio Renal (60%) y hepática 25-3.0 >35 6

Rocuronlo Hepática (75-90%) Yrenal 2.9 20-35 o.,

Vecuronlo Hepática (75-90%) Y renal 3-5.3 20-35 6

Agenle du polariunte

5uccinllcolina Plasmá tica ChE2 (1 00%) "00 <, OA

' Hidrólists .,.,zimátka y no enrimál i(a de los ..nl"(H 61H.

' Bl.lti~ i tco l l nest .. ra<a Ise ud o<oli ne,te rasa ).

. . Agonista

~
~
Cerra do Abierto
normal norm al

. . . . Bloqueador no . . Bloqueador
despolarizante despolarizan te

".-""

Cerrado Abierto
bloqueado bloqueado

FIGURA 27-6 Esquem a de las Interacciones de los fármaco s con el receptor de aceti lcol lna sobre el co nd ucto de la plac a termi nal (la s est ructuras
son puramente simbólicas). Anlbll: la acción del agonistol normal, acetilcolina. para la abertura del co nducto. Abajo, a la izquierda: se muestra un
bloqueador no de~pola r iza nte, p. ej .. rocuronio, que Impide la abertura del conducto cua ndo se une al receptor. Ab<ljo, a la derecha: un bloqueador
despolarizante, p. ej., $uccinilcollna, ocupa el receptor y bloquea el conduct o. Se evita el cierre norma l de la ent rada del condu cto y el bloquea dor
puede moverse má s rápi damente hada el interior y exterior del poro. Los bloqueadores despolarizant es pueden desensibilizar la placa term ina l al
ocupar el receptor y causa r despolarización pef5istente. Puede ocurrir un efecto adicional de los fármacos en el cond ucto de la placa terminal a través
de cam b ios en el ambilo d e lipldos que lo rodean {no se mues tran }. Los anestésicos generales y los alcoholes pueden alterar la tra nsmisión
neuro muscular pur este mecanismo.
 CAPfTUT.Q 27 H.daja ntes cid mú~culo estriado 457

CUADRO 27-2 Comparación de un relajante muscular no despolarizante usual (rocuronlo)

y un relajante muscular despolarizante (succinllcolina)

Succinilcolin,

Rocuronio Fase I F"J~II

Administración de tubocurarlna Aditiva Antagon ista Aum~ntada '

Administración de succinilcolina Antagonista Aditiva Aumentada'

Efe<to de la neost lgmina Antagonista Aumen tada' Anlagonist;¡

Efecto excitador Inicial sobre el Ninguno Fascicul~ciolles Ninguno

músculo estriado

Respuesta a un estimulo tetánico No sostenldil (desv,medda) Sostenlda 2 (no desvanE'(lda) No sostenida (desvanecida)

Facilitación postetánica Si No s;
Velocidad de recuperilción 3O-60 mln J 4-8 min ;-20 min'
- -- - --
'No st labe $i esta inte racción e l ~u i ti~. O si n"r9i~~ (! uper"d i! Iv~ 1.

'la ampl"ud ",t,j disminuid... p .... o I.a resptle sta e' _tenida.
'La W'IocId.ld depende (le liI dosis y de lO {ompl~lo ~I bloqu~ neuromUS(ular,

placa terminal dism inuye y la membra na se repolar iza. A pe-
sar de esa rcpolarización, la memb rana no p u ed e despola r iza rse
nuevamente con facilidad porque está clesensibilizada. No se co-
noce po r completo el mecanismo para esta fase de dcsensibiliza -
ción pe ro algu nas p ruebas indican que el b loqueo d el co nduc to
puede hacerse m¡is importante qu e la acción del agonista sobre
el receptor en la fase II de l bloqueo neuromuscular d e la suc-
cin ilcolina. Independ ientemente d el m ecanism o, los conductos
act úan como si est uv ieran en un estado de cierre prolo ngado
(fig. 27-7). Más tarde, en la fase lIlas característi cas del bloqueo
so n casi idéntica s a las de un bloq ueo no despo larizan te (p. ej.,
u na res p uesta de contracción no sostenida a n te u n estímulo te-
tánico) (fig. 27-7), con posible reversión por inhibidores d e la
acetilcoli nesterasa.

Bloqueo despolarlzante
Bloqueo no
Sin lánnaco despolarizante Fase t Fase 11
Serie de cuatro Desvanecida Constante Desvanecida
pero dismin uida
TOF-Ao TQF-A = TQF·R = TOF-A .
lO OA tO OA

11I 1111 I1I

Doble descarga Desvanecida No desvanecida Desvanecida

Potenciación
II
Presente
II II
Ausente Presente
postetánica • PTCo
• •

n
PTC = 3 PTC=3
"
•
~ 1, In 111 ~ 1.
FIGURA 27- 7 Respuestas de contracción muscular ante diferen tes patrones de esllmulación nervio'>ol u'>oldas en la vigilancia de la relajación del
musculo esquelético. Se muestran las alteraciones producidas por un bloqueador no despola rizante '1 el bloqueo despola rizante '1 desensibilizante
por la succini lcoli na. En el patrón de serie de cuat ro (TOF) se apli ca ese nú mero de estímulos a 2 Hz, La razón TQF (TO F-R) se ca lcula a partir de la fu er-
za de la cuarta contracción dividida entre la de la primera. En el patrón de doble descarga se aplican tres estím ulos a 50 Hz seguidos por un periodo
de reposo de 700 ms '1 se repiten. En el patrón de potenciación postet.!inica se apliC<l estlmulación a SO Hz durante varios segundos, seguida por
varios seg undos de re poso. y despuéS, un solo estimulo a una velocidad baja (p. ei., 0.5 Hz). El número de contracciones detectables es el recuento
postetánico (PTC). · , primera co ntracción postelánica.
riJJXedBri1 'Ori11bolq I<lr PBp1SU<llU~ BI riÁnunuslp <lW10JUO:) 'lD]U -lJlSJ llJ"cd U9!S.lJAJ.I t! [ Á U9!JJnpu! t![ J1UB1llp BHC svw t!]J UJnJ
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U9!::IU[nW!1SJ \JI 'I13P1Bd <llU13ZP1310dS<lp OU O<lnbolq un JjUC1lla :llllllJsnWOlllJU U9!S!lUSUlll1 Clllll!8!A llllld S;;,pllpnllpOW ~Il.~ ;;. nu
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-lU!lllG "SOpun'i.lds SOjllJA dlUBlllP SOJplJvlJ SOlnlUnS<l dP (ZH 00 1 -S;)l "!J 'd) SCpCJOA;) sJUOpnJ1UOJ sCI <lp 011S!ílJJ P .{ Salllpll)
-Of") 0Pld\JJ .{nUl <lPOdB l<lr l3¡SUOJ lJJ1U1;ll<l1 U9plJ llllU!lSd ll1 sOlnJSl}w sOlo OtrelU e¡ JI' SOJJl?JuJd SO!AIJU SOl <lp OU11 <lp CJllWilP
"n dSllJ Jp O<ll1bolq un Jp U9Pp13dlJ 131 13J!Jlu'il¡S wlToJHupJns -SunJ¡ CJjlP?P u9pnlnw11SJ JJnpOJd Jnb OA!l!sodsjp U11 <lp asn
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c¡ J1UlJlllG "o<lnbo¡q <lp opClíll13llJUOPlOdo1d JlU<lWlJS1JAU! S<l Á U91S;)ldJp ni U1S SCJ1'i.llI}J1nb S<luopc1<lda <lp SOd!1 SOl SOPOl 13Jlld
(..JJJUBASJp JsJ JÁnu!wslP :rOL Jp U9ZB1 B¡ JIUBzpqodsJp ou llpCnJ;)PC l11lnJSnlU u9pn[cp1 llU11 lllZUEJlll <llq!sod <lJHq S<lJB[
OJ11bolq un UO:) "S!SOP lJl UOJ BPlJUOP13I<lJ 13lUJOj lJun UJ uJJnp -msnwomJU S<J10P¡;;¡nbolq <lp OSl1 G 'OPOllll!dSJl ,{ JU¡nJSUAO!PlIlJ
-J1 JS SJUOpJlJ11UOJ 011lJ11J SBl JlulJzpqodsJp OJ11bolq U11 <lIUV sOIt!Jlldn SOl UJ SOSU;)IU1 SJ10SJ1dJp SOpJjJ 11lSnllJ El lld alUOJ
":rOL <lp UI?ZlJ1 BI B <lPUOdS<lJ10J lJJ<lwpd lJl UOJ U9PlJl13dlUOJ UJ (SJl!W [OA SOJ!S?IS<JUll) cpunJo1d <llUJWJ1U<lpyns CjlOl\JluqUjll!S
U9PJBJ1UOJ cpcnJ BI <lp lJ1SJ11ds<lJ q <lp lJA1]lJl<lJ pnnu'i.llJW BI Á -;;'IS<lUIl UOJ SCjlClpCJll1~U! SJUOpll1Jdo llllld 0pll]J19 0lnJSl)lU
0lllJsl,1w 1<1 lJíI!B11UOJ JS <lnb BS11lJJ dO.L odn <lp 0llllUJlS<I lJplJ:J [Jp epun)old u9pefepl cun lEl'i.l01 Elpod ~S °195 S<lJqllJsnWOJ
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la respuesta a la estim ulación de la contracción postetán ica. El
tiempo transcurrido hasta la reaparición de la primera respuesta
a la eslimulación de TOF se relaciona con la cuenta postetánica
y refleja la duración del bloqueo neuromuscular profun do (clí-
nico) .
El patrón de activación de doble descarga es u n modo más
reciente de estimulación nerviosa el~clrica perfeccio nado con el
propósito de perm itir la detección manual del bloqueo neuro-
m uscular residual cuando no es posible registrar las respuestas
a una sola descarga, la TO F o estimulación de contracción tetá-
nica. En este patrón se adm inistran tres estímulos nerviosos a
50 Hz seguidos por un periodo de reposo de 700 ms, y después,
por dos o tres estímulos adicionales de 50 Hz. Es más fác il dete<:-
tar desvanecimiento en las repues tas a la estimulación de doble
descarga que a la estim ulación de TOF. La ausencia de desvane-
cimiento en res puesta a una estimulación de doble descarga im -
plica que no hay bloqueo neuromuscular residual significativo
desde el punto de \rjs ta clínico.
El método estándar para la vigilancia de los efectos clínicos
de los relajan tes musculares dura nte las intervenciones quirúr-
gicas es utilizar un dispositivo de estimulación nemosa perifé-
rica para despertar resp uestas motoras que observa visualmente
el anestesiólogo. Un método más cuantitativo de vigilancia neu-
romuscula r implica el uso de aceleromiografía o transducción
de fuerza para medir la respuesta evocada (p. ej., movimiento) del
pulgar a la esti muladón de TOF sobre el nervio cubital en la
muñeca.
A, Fármacos relajantes no despolarizantes
Durante la anestesia, la adm inistración de tubocurarina, 0.1 -
0.'1 mg/kgIIV, inicialmente produce debilidad motora, seguida
por fla cidez de los músculos esqueléticos y faIta de excitabilidad
ante estímulos eléctricos (fig. 27·9). En general los m úsculos
más grandes (p. ej., abdominales, del tronco, paravertebrales,
diafragma) son más resistentes al bloqueo neuromu scular y se
rec uperan más ráp ido que los de menor volumen (p. ej., facia-
les, de pies, de manos). El diafragma suele ser el último m úsculo
tsoflurano
( 1.25 MAC)
¡ 1 min
Tubocura rina (3 mg/m2)
Halotano
( 1.25 MAC)
¡ 1 min
Tubocurarina (6 mg/m2 )
FIGURA 27~9 Bloqueo neu romuscular por tubocu rarina dur~nte la anestesia con cifras equivalentes de isoflur~no y h~ lot ~no en los pacientes.
Nótese que el isoflurano aumenta el bloqueo en mayor cuantia que el halotano.
CAPtTULO 21 Relajantes del músculo estriado 459
en paralizarse. Asumiendo que la ventilación se mantiene ade-
cuadamente, no hay eventos adversos. Cuando se in terrumpe lu
administración de relajantes lllusculares, la recupe ruciún sude
presentarse en orde n inverso, donde el diafragma recupera
primero la fu nción. El efectu farmacológico de la tubocurarina,
0.3 mg/kg IV, suele durar 45 a 60 min. Si n embargo, los datos
sutiles de parálisis muscular residual detectados con uso de un
dispositivo de vigilancia neuromuscular pueden du rar 1 h más.
En el cuad ro 27- t se muest ran la potencia y du ración de acció n
de otros fármacos no despotarizantes. Además de la du ració n de
la acción, la propiedad más importante que distingue a los re-
lajantes no despolarizantes es el momento de inicio del efecto
del bloqueo, que determina qué tan rápido se puede intubar la
tráquea de los pacientes. De los fármacos no despolarizan tes
actualmente disponibles, el rocuronio tiene el tiempo de inicio
más breve (60-120 s).
B. Fármacos relajantes despolarizantes
Después de la admin istració n de suCCin i!colina, 0.75-1.5 mg/
kg por vía IV, ocu rren fascicu laciones musculares transito rias
sobre tórax y abdomen en 30 s, si bien la anestesia general y
la administración pre\rja de una pequeña dosis de un relajante
muscular no despolarizante tienden a atenuarlas. Conforme se
presenta rápidamente la parálisis «90 s) al principio se relajan
los músculos del brazo, el cuello y la pierna, seguidos po r los
músculos respiratorios. Como resultado de la hidrólisis rápida
de la succinilcolina po r la colinesterasa del plasma (y el hígado),
la duración del bloqueo neuromuscular por lo general es menor
de 10 m in (cuadro 27- 1).
Efectos cardiovasculares
Vecuronio, pipecuronio, doxacurio, cisatracu rio y rocuronio
tienen todos mínimos O sin efectos cardiovasculares. Los
o tros relajantes mu~cu l ares no des polarizantes (p. ej., pancl1-
ronio, a¡racurio, m ivacurio) producen efectos cardiovasculares
1
23 min
¡
11 min
 46{) SECC IÚ ~ V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

que son mediados por receptores autonómicos o histamínicos
(cuadro 27-3). La tubocurarina y, en menor grado, la mctocu-
rina, el mivacurio y el atracurio, pueden producir hipotensión
como resultado de la liberació n sistémica de hi stamin a y con
dosis más grandes se presenta bloqueo ganglionar co n tubocu-
rarina y metocurina. la medicación preanestésica con un an-
tihistamínico atenúa la hipotensión inducida por tubocurarina
• y mivacurio. El pancuronio causa un aumento moderado en la
frecuencia cardiaca y un incremento más pequeño en el gasto
cardiaco, con poco o ningún cambio en la resistencia vascular
sistémica. Si bien la taquicardia inducida por pancuronio se debe
principalmente a su acción vagolítica, la liberación de noradre-
nalina de las terminaciones nerviosas adrenérgicas y el bloqueo
de la captación neuronal de no radrenali na pueden ser mecanis-
mos secundarios. Si bien los bloqueadores neuromusculares que
causan secreción de histamina pueden producir broncoespasmo
(p. ej., mivacurio),la intubación endotraqueal es el motivo más
frecuente de broncoespasmo después de la inducción de la anes·
tesia general.
La succinilcolina puede causar arritmias cardiacas cuando
se administra durante la anestesia co n halotano. El fármaco
estimula a los colinorreceptores autonómicos, incluyendo los
receptores nicotínicos en los ganglios si mpát icos y parasim -
páticos, y los receptores muscarínicos cardiacos (p. ej., nodo
sinusal). Las respuestas inatrópica y cronotr6pica negativas a
la succinilcolina se pueden atenuar por la adm in istración de
un fá rmaco anticolinérgico (p. ej., glucop irrolato, atropina).
Con grandes dosis de succinilcolina se pueden observar efectos
¡notrópicos y cronotrópicos positivos. Por OIrO lado, se ha ob·
servado repetidamente bradicardia cuando se administra una
segunda dosis de succini1coHn3 menos de 5 nün después de
la inicial. Esa bradicard ia transitoria se puede prevenir por la
administración de tiopental, atropina, fármacos bloqueadores
ganglionares y el tratamiento previo co n una pequeña dosis de
un relajante muscular no despolarizante (p. ej., pancuronio).
Los efectos miocárdicos directos, el aumento de la estimulación
muscarinica y la estimulación ganglionar contribuyen a esa res·
p'uesta bradicárdica.
Otros efectos adversos del bloqueo
despolarizante
A. Hiperpotasiemia
Los pacientes con quemaduras. dano neurológico o enfermedad
neuromuscular,lesiones cefálicas cerrada s y otros traumatismos,
pueden responder a la succin iJcolina con liberación de potasio
hacia la sangre, que en raras ocasiones produce paro cardiaco.
B. Aumento de la presión intraocular
La administració n de succin i1coli na se puede vincular con el
inicio rápido de un aumento de la presión intraocular «60 s),
que alcanza el máximo en 2 a 4 min y declina después de 5. El
mecanismo puede involucrar la co nt racción tónica de las miofi-
brillas o la dilatación transitoria de los vasos sanguíneos coroi·
deos oculares. A pesar del aumento en la presión intraocular,
no está contraindicado el uso de succinilcoH na para operaciones

CUADRO 27-3 Efectos de los fármacos bloquea dores neuromusculares sobre otros tejidos

Efecto sobre ganglios Efecto sobre rKe ptores Tendencia a causar

Fármaco autonóm i<os mu s<.arinkos <.ardiaco s IIbHlI<ión de hislamina

DerivOlld os de isoquinolinOll

Atracurio Ninguno Ninguno L~.

Cisa tracurio Ninguno Ninguno Ninguna

Doxacurio Ninguno Ninguno Ninguna

Metocurina Bloqueo débil Ninguno Leve

Mivacuri o Ninguno Ninguno Moderada

Tubocurarina Bloqueo débil Ninguno Moderada

Derivados de esteroides

Pancuronio Nin guno Bloqueo moderad o NinglJna

Plpet:uronio Ninguno Ninguno Ninguna

Rocuronlo ' Ninguno Leve Ninguna

VKuronio Nill9uno Nill9uno Ninguna

Otro5 ag. nt. 5

G~lamina Ninguno Bloqueo intenso NinglJna

Succinilcolina ESlimulilción Estimulación Ligera

'Se han comunicado 'N coone, .Iéfgicu.


oftalmológicas, a menos que se encuentre abierta la cámara an -
terior del ojo ("globo ocular abierto") por un traumatismo.
C. Aumento de la presión intragástrica
En pacientes muy musculosos, las fasciculaciones vinculadas
con la succinilcolina pueden causar aumento de In presión intra ·
gastrica, que va de 5 a 40 cm de ~O, lo que incrementa el ries-
!O de regurgitación y aspiración del conten ido gástrico. Es más
probable que esta co mplicacion ocurra en pacientes con retn:lso
dtl vaciamiento gástrico (p. ej., diabéticos), lesiones traumaticas
p. ej., procedi mientos de urgencia), disfunción esofágica y ube-
sidad mórbida.
D. Dolor muscular
las mialgias son una manifestació n posoperatoria frecuente de
pacientes muy musculosos y aquellos que reciben grandes dosis
de sucdnilcolina (>1.5 mglkg). La incidencia real de mialgias
rtlacionadas con fasciculaciones musculares es d ificil de es-
tablecer por los facto res de confusión que incluyen la técnica
anestésica, el tipo de intervenció n quirúrgica y la posición duo
ra nte ésta. Sin embargo. se ha comunicado que la incidencia
de mialgias varía de menos de l a 20%. Se presenta más a me-
nudo en pacientes ambulatorios q ue en los encamados. Se cree
que el dolo r es causado por la contracción asincrónica de fibras
musc ulares adyacentes, apenas antes del ini cio de la paralisis.
Sin embargo, hay controversia en cuanto a si la inciden cia de
dolor muscular después de admi n istración de succinilcoli na es
en realidad más alto que con relajantes musculares no despo-
larizan tes cuando se toman en consideración otros factores de
confusión potencial.
Interacciones con otros fármacos
A. Anestésicos
Los anestésicos inhalados (voláliles) potencian el bloqueo neu-
rom uscular producido por los relajantes neuromusculares no
despolarizantes en una form a dependiente de la dosis. De los
anestésicos generales que se han estudiado, los inhalados au-
mentan los efeclos de los relajantes musculares en el siguiente
orden: isoflurano (al máximo) ; sevoflurano, desl1urano, enflu-
rano, halotano y óxido nitroso (menor efecto) (fig. 27 ·9) . Los
factores más importantes involucrados en esta interacción
son los siguientes: 1) depresión del sistema nervioso en sitios
proximales a la un ión neuromuscular (p. ej., sistema nervioso
central); 2) aumento de! riego sanguíneo muscular (p. ej .. por
\'asodilatación periférica producida por los anestésicos voláti-
les), que permite que una mayor fracción del relajante muscular
inyectado alcance la unión neuromuscular, y 3) disminución de
la sensibilidad a la repolarización de la membrana posterior a la
unión neuromuscular.
Una interacción ra ra de la succinilcolina con los anestésicos
volátiles produce hipertermia maligna, un trastorno vinculado
con la emisión anormal de calcio desde las resentas en el músculo
estriado y que se trata con dantroleno y se discute en la sección
sobre fármacos espasmoliticos y en el capítulo 16.
B. Antibióticos
En numerosos informes se ha descrito el refo r:z.amiento del blo·
queo neuromuscular por los antibióticos (p. ej., aminoglucó-
--- - ----- -- -
CA PfTULO 27 Relajantes del músculo estriado 461
sidos). Se ha mostrado que muchos d~ los antibióticos causan
depresión de la secreción evocada de acetilcolillU, similar a la
causada por la administración de magnesio. El mecanismo de
este efecto previo a la unión neuromuscular parece ser d blo-
queo de conductos de calcio de tipo P especificos en la terminal
nerviosa motora.
C. Anestésicos locales y fármaco s antlarrítmicos
En pequeñas dosis, los ane~ té~i cos locales pueden deprimir la
potenciación posletáni ca a traves de un efecto ncural previo a
la unión neuramuscular. En grandes dosis, los anestésicos loca-
les bloquean la transmisión neuromuscular. Con dosis mayores los
anestésicos locales bloquean la contracción muscular inducida
por acet i1colina como resultado de una obstaculización de los
conductos iónicos de 105 receptores nkotínicos. Experimen-
talmente se pueden demostrar efectos similares con fármacos
antiarrítmicos antago nistas de los conductos del sodio, como la
quin idina. Sin embargo, en las dosis usadas para arritmias car-
diacas, esa interacción es de poca o ninguna importancia cl lnica.
Las concentraciones mas altas de bupivacaína (al 0.75%) se han
vinculado con arritmias cardiacas independientemente del rela·
jante muscular usado .
D. Otros fármacos bloqueadores neuromusculares
El efecto despolarizan te de la succinilcohna de la placa termi·
nal se puede an tagonizar por la administración de una peque-
ña dosis de un bloqueador no despolarizanle. Para prevenir las
fasciculaciones vi nculadas con administración de succinilcolina
se puede aplicar una pequeña dosis no paralizante de un fár·
maco no despolarizante antes de la succinilcolina (p. ej., 2 mg
IV de d-tubocurarina, o 0.5 mg IV de pancuronio). Aunque esa
dosis por lo general disminuye las fasciculaciones}' laS mialgias
posoperatorias, puede aumentar la cantidad de succin ilcolina
requerida para la relajación por 50 a 90% y producir una sensa·
ción de debilidad en pacien tes despiertos. Por tanto, ya no suele
usarse ampliamente la "precurarización" antes de administrar
succinikolina.
Efectos de las enfermedades
y el envejecimiento sobre
la respuesta neuromuscular
Varias enfermedades pueden disminuir o aumentar el bloqueo
neuromu scular producido por los relaj antes musculares no des-
polarizantes. La miaslenia grave refuerza el bloqueo neuro muscu-
lar producido por estos fá rmacos. La edad avanzada se vincula
con una duración prolongada de la acción de los relajantes no
despolarizantes como resultado de una menor depu ración de los
fárm acos por el hígado y los rinones. Como resultado. la dosis
de los bloqueadores neuromusculares debería disminuirse en
pacientes de edad avanzada (> 70 anos).
Por el contrario, los pacientes con quemad uras graves yaque-
llos con enfermedad de neurona motora superior son resistentes
a los relajantes musculares no despolarizan tes. Esa desensibili·
zación es probablemente causada por lo. proliferación de recep'
tares fuera de la unión neuromuscuJ ar. lo que da como resultado
la necesidad de dosis más elevadas de relajantes no despolari-
zantes pa ra bloquear un número suficiente de receptores.
----- -
EtudlSIS ¡d Ud (va YO) AO:l!J!lnqOU!WE 0PP"l! IdP u9pn El UE1H
-PE) Sl!U ¡dJZE!pO'lUdq SC[ 'U o[nl!dcJ [d Ud 9!qp:>SdP dS OWO:)
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sosa lCllUl ucd ([EU1SOl Uajaw] 101J' ¡ ~ ;)P S0l10ll;l ,{ ll\l¡lqlllqOU
-Ol) ] SO:lP1)llqlCq "fOl 'd) oOlp¡n blu "O'!1d~u¡SHOd" O(Oly;U OJIUIdP
salosaldap QUIOJ SOllJJSOlP so,euuy) SOSl.),,¡ P opuso Ul.nl as
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SJIUPUllUJJ1U¡ seuoJnJU SU [ ;)P pep!AqJe C[ luslndw! up uwpd °
EUOlnJUOlOW cI C UUlP XOl Olnb e [ SElqu: se!;)p pCpjAjpe Il¡JCJOu
"jWIl a¡qcas:lp SJ OA¡PelJd14 U9 ISUJ \S¡P Jp o(Ollp J la JjnU1WSjP
Illcd '!SV "O Z 'deJ) seJop!Q! 4U! o seJopClpXOl s!sdlm!s slll lElnp
"ow u ap:m d of:lUOlJ OJJe OlISOl UCJ!J!pom :m b SOJCWly] sOl
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1l[ ug '(U9!JJEJ IUOJ" u9P elP XOl olp Olual W'cldoJIl "f;) "d) 0PCP ISOl
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JIl!A!1E apand OJ!39IOJIlWJC) OlU<I!w elllJl Ig 'CJlE SCUOJnaUOIOw
SIlI O! p pllpmqlllPxO!JO!d¡4 IlsneJ O!nb '¡CU!c!SJ e1nNw uf ua SalU<lp
"u;)~a p SE)A SCI C ogup UOJ (Jo¡J<lc!ns el OIOW euoJn;)U al' U9!Sd j
"(O! 'el) J NS la UO! sOPIlAO!IOl syw SOJ1Ua) tI?¡qwcl OU!5 'U9!SUJ1SW
CI;)P OraUal OJJIl {ll 0[9S ou JUJJll10AU! UJJJJlld IlJ¡uJP PUPPHsud
-SJ El CSOllU;)JIl,(qns SOWS¡ UUJ<lU! SO'¡ 'OpllplSJ 0lnJS1,lll lap OllOJ
¡SU'1IlJ¡S;)A ,( [cue S<ll O!IU)J SO! SO[Olr ['CtuJ OUll U9PUll] cun UllJHdw!
opnu;)w E SOU10lSU11 SOS] 'E) fOl¡dodu Áa[dq(1)lli S!SOlJpS<I ' IEl qaJ
-;lJ S!S!WlEd 'C¡¡PJnbEJ tl9!sO!] UOJ U[n' UIA;)S opnmw V 'JElnJsmu
PllPl[!qJp uo, OIUll [ (1llseq JE¡n:lSnW OUOI p p OIUJw nu " fa 'el)
SJJOxau so¡n)sl).U! sOl <l p ow sedsOil JOd Á U91S U<I¡S!P e¡ u SOJ!U91
so(aY¡¡J sor tlJ OlU¡¡Wne un l od llZ !J;)PClCJ J$ pupP!lsuds<I B1
SO)11JlOWS'lfdS3 SO)'lfWH'O
'IlJ![ypJuao¡Ewaq Rl OlJJ
"Ilq \!l u eS:I!ARlle ou sO!J\!¡ nJsnWOJnau S<lJOPIl;)l1bolq SOl <lnbl Oc!
'Sa[EllU<I:l sosaX>Jd SOl O!Jqos Ol~j:l :lU:l!l ou 'saUO!Sln,\UOJ SEI ap
SJJelnJsnw sauo!J\!lsaj! UEW SE[ Jeu !w !p CJ\!d Z\!Jg<l sa 0pOl?W
;lIsa U;)N !S "SO!]IlJOI SOJ!SylsO!ue <lp pep!J¡XOl El O OJ!ld?[!d<l opel
"S;) ¡a UOJ Scpc[llJU!A SO!UO!SIIlAUOJ se[ ap (SCJOIOW) SEJ !1?)!lad
SOlUOpelSajltlew SC¡ JenU<lI\! eJed saUO¡SIlJO tI<I u\!sn as (CunOJ
"l!up Jns '"(<1 'el) S<lJ\![ nJsnWOJl1<lU saJopllanbolq SOJUW1"1!J S~l
saUO!SlnJ\uo) S~¡ ap Ol.ua!wel.eJl. '0
'sopuqm U! SOl¡UOlp'E'!d UJ ZIlJy<lU! ll<luYluodsa U9PCI!lUJA
E]'( (xe191 pp PCP!]!q¡S UOllS!P 'Cl J'C10fOlW "fa 'd) eJppOI pJled e¡ Jp
CpU<llSIS<ll e¡ Jj nu!WS¡p UJ'C d SJ111¡nJsnW0J11a u salopeJnbo[q UllJI
-SIUltupe as opnu;)w 'C !J(l tl¡ U3 'SC!Sllpa]a¡u <lp U9P!lCdtl e¡ lCI1AJ
Á sasc3 ap opcnJ¡¡pe 0lqlUe'J<lltI¡ un J<I<lAOJd 1JJud U9P C[!IUJA ll[
ICJlU;/J OSO!,\J¡¡U WWjS!S [J U;¡ UC1)))11 ¡¡nb SOJEWlH A NQD:>lS
JC]011UOJ o)leS<lJ<lU l as .:Ipancl '(tl'!U9lJ CA!Pnllsqo lEUOW[nd pllp
"aull.:1jUJ 'IlJuow n<lu 'osualu! OWSllds;)()JUOlq "fa 'd) Stl5nCJ selleA
Jod c!lo¡e¡llU<M epu<lpynsu! uelu;)S;)Jd ;mb SaAl!13 SdluOlpcd U]
u9pemual\ el ap ¡OJ¡UO) ')
'{CJ;)U<I~ e!S<lISdUe C¡ alUCJnp Jlluow [nd U9P
-CJ !dse J p O$S"1J P OW'! U¡W ¡e a,(nu!w sq>,( Sll)loICJ!dsaJ Sl!!,\ Sl!1
<lp pEpmqe<llliJ;xI CI CJn~l! OW!lro 01S] "{tlanbRlIOpUOl cpuos ap
U9Pl!:xl¡OJ El ,( tl!doJs08up e¡ cl um!!P EJ Saltl[ll;,sntuOJnau saJop
-1l;mbo¡q sOl 'SO<lSuJ1ll[ ,( soaliujJl!J SOlllJSI).lli SOl al' U9PEfEp J JOd
¡~.mb~J¡ u9peqn:au¡'S
'SO:>P,!,!JOIl!JIU! J salc u
*!wopqeu IU¡ SOlUa!W!p;)'Old UJ J1UU1JOdw! al UalU¡ep adsJ SJ
anb o¡ 'CpCl!AeJ'CJ1U! ll¡8nJp 131UIl I!JpUj anb Sol S;}Jc¡nJsnuJOlnJu
s;¡lOpu;)nbo¡q sO l ;¡P S:lIUCll0dUI! s~w sauop u:lqde s-e[ Jp -eUf1
ID!6JtlJ!nb u9Pl!fl!IilH ·v
SaJlE!lnJSnWOJnaU SaJOplE!anbolq 501 ap SOS n
' OJ!~bt;U ¡ n b O\UJ! w !pJX)1d IJP OU!Wl ?l ¡l! 0IUOJn:>JA,( o!uomx )1
Jod soppnpoJd Jc[n:>snWOJn;)u O<lnbolq <11' SOSUJ1U! sopEJ8 osnp
*U! alu;)tucp¡d,J J!lJ:lA:ll O'!pyw le <l1!WJJd anb OSd,)()Jd 'llU!l O cI
U;) el;)JJX;);)S <lnb O.\!l'CU! Or;)ldwOJ u n ap U9p elUJOj III al~¡ p;¡W
SOap10JJI5;) sóu\![I1JSnwOJnJu saJope<lnbolq SOJCWJY} SOl aIU;)WUp
-ld!U JCA!PEU! Jpand "~peulw E2ns 1<1 'EJ1P P EU!11xap od!l ap El
'c'lIywseld eStlJalSdU![OJ c¡lOd OWS!W le]
-n:>snw <llUcfll¡aJ [:lp U9pe pcJBap El ap U9pnU!UIS¡p lOd lOÁtlW
JJS apdnd O!Jn:>CA!W dI' U9P CJIUOlJUOJ El 'al1cd E.l10 JOd 'S!sdEU1S
ul ua eU!j0JI!IOlJIl .:Ip u9!JIlJIU<lJUOJ lOÁCW cl Jod CZ¡UOSCIUU as
JCln:>s nwOJ n<lu OOlnbolq 1" 'JIJed cun lOd ';¡[qpapa1d souaw SJ
eSElalS<lu!tO:>¡IUe 111 ;¡P SelS!UOSeIUu UOJ U9P :>E1J)U¡ cl 'IlJp1,lW
-sE¡d l'>SCJ;¡¡SOlU![O, el Jod opllpu1SJp S<I O!lTIJe.\ltu [J Jnb ols;)nd
'u9PUladnJal JI' ouu1dwJl
0p0)J<ld la U¡¡ SOl [C1W ;¡' S;¡loSJJdJp SOlU<lw uJlpatu OP\qpJJ UE\{
;)nb saluaplld U<I ¡tlpads<I u;,/ 'e;)udu ul u osnpu! ;¡ t!!xod¡4 ul u
UAaIT anb 0pE4Jadsos ou [lln p¡S0l1 o;¡nbo¡q un JOd U9PtlI!lU;)¡\Qd
"14 l)1lnJO Olp¡¡nd 'U9PcJJdn JJJ ¡¡P U]ES 131u OlIU;¡pcd p p 0PEISUJl
I;¡P Á eJ!l3J\lJjnb U9pUJt.J;)lU¡ uun J¡np uo:> ap s?ndsJp alUIlISaJ
l'Clm SntUOlnOl ll o<lnbo¡q [J 'Jtmp!sJJ o,mbo¡q un Jp U9PUl<ldnJaJ
e[ Ja,alqe¡s¡¡ 1l1cd SalUtlll odlU ¡ UDS sllpUaJaJ lp SClSJ 'Jl!¡l1:>snWOJ
- n~m o;¡nbo¡q IJP OSU;¡Wl opc1'3 un dI' upuOlsaJd UJ salucz!1 ulod
-S;¡p OU saJopcanbolq SOI;¡P SOIJJJ3 sOl J!l1C1A;)J CJcd CU¡mS!lso;¡u
el anb 'Zc,!.P sOUolW Jas :lp<lnd OJJd op!d1,lJ syw U()lJ)e ap 0P !U!
un aUa!1 O!uojoJpa 13 "CSeJJlsa ul\OJl! laJC tl] ap PCp!,\!PU El ;)P
U9P N!4U¡ Jod <Iluaw CJnd Je¡nJSnWOlllau oonbo¡q p CZ¡uoSIlJU u
O!uojoJpa la '0!JUJ1UOJ ¡aJOd 'JOIOW OjAlau lap leu!w JJI cI aps<l p
10S!WSUEJl a¡Sd <lp u9paJ'Js el u eluaw nc UyJq UICI CSEJdlS;)U!J0J
cl ap S<lJOP!q!4U ! SOS:I ' OpCJ~ 10uaw ug "ESEla¡SdU![OJ\! IJJtl El al'
u9PJq!\{U! lOd OlIU:lW ICdpupd '{tlU¡WJal UJO¡OW CJEld El U;) IlU!!
-OJl!laJI! <lp pCP!l1qluods! P 1l¡ Olp Oluaw nE Jod alucz!Jlllods;)p ou
JCIn:>s nwOJn<lu oanbo¡q [d Ullz¡u08u¡UE CU!WSjlSOP1Jld '( UU1W
-2n sOdN 'L 01nljdllJ [<1 ua 11S¡.\J1 as ¡IlJJu<l3 UjIlO¡OJlltu11l] I1S 'SOl¡
-UE'l¡JE10ds¡¡P ou sOJe ulJ Y) SOllOd opusncJ JU¡nJSlluJOJ11aU OJnb
-O¡q ];) al U;¡WZEJ!JOl U11Z! uol3elUIlIlSU1J1SJU!l0J ap saJOp¡Q14ul SOl
a¡UeZ!,elodsap ou
,eln)SnWOmau oanbolq lap Ows!uo6e¡u\f
Z9V
 CAPfTULO 27 Relaja ntes del múscu lo estri<'ldo 463

Retícuto

Conductos RyR

edralusales

FIGURA 27 ~ 10 Esquema de las estructuras involucradas en el arco refl ejo de distensión. La I es una neurona internuncial inhibidora; EIndica una
termina l presináptica excitadora; la es una fibra aferente in trafusal primaria; col' denota un activador del calcio almacenado en el retículo sarco-
plásmico del músculo estriado; 105 conductos RyR son los de liberación de (a 2> . (Rtproducida con lIul0rizaciOn de Voung RR. Delwalde PJ: Orll9 therapy: Sp;!stícity.
N Eng l J Mee! 1981; 3Cl4:2S.)

nervioso cen tral. El d iazepam actúa en las sinapsis GABA A y su
acción para d isminuir la espasticidad es mediada, al menos en
parte, en la médula espinal, porque es algo eficaz en pacientes
con sección transversal de esta estructura anatómica. Si bi en se
puede usar diazepam en pacientes con espasmo muscular de
casi cualquier origen (incluido el traumatismo muscular local),
también produce sedación a las dosis requeridas para disminuir
el tono muscular. La dosis inicial es de 4 mg/día y aumenta gra-
dualmente hasta un máximo de 60 mgldía. Otras benzodiazepi-
nas se han usado como espasmolíticos (p. ej., midazolam), pero
la experiencia clínica co n ellas es limitada.
BACLOFENO
El badofeno (p-c1orofenil-GABA) se disei1ó como un agente
GABAmimético con actividad o ral y es un agonista en los recep-
tores GABAB• La activación de esos receptores por el baclofeno
produce hiperpolarización, tal vez por aumento de la conductancia
de K~ (véase figura 24-2). Se ha sugerido que la hiperpolarización
produce inhibición presináptica al disminuir la entrada de calcio
(fig. 27- 11 ) Yaminora la liberación de transmisores excitadQrcs
tanto en el cerebro como en la médula espinal. El baclofeno tam-
bien puede disminuir el dolor en pacien tes con espasticidad, tal
vez al inhibir la secreción de las sustancia P (neurocinina- l ) en
la médula espinal.
CIOíH-CH,-NH,
- - CH 2-COOH
Bacl oleno
El baclofeno es al menos tan eficaz como el diazepam para
dismi nuir la espasticidad y causa mellas sedación. Además, el ba-
dofeno no d isminuye la fllcrza muscular global co mo el dan -
troleno. Se absorbe con rapidez y por completo después de la
administración oral y tiene una \rida media plasmática de 3 a 4 h.
La dosis se inicia con 15 mg cada 12 h Yse aumenta según se to-
lere hasta 100 mg diarios. Los efectos adversos de este fármaco
incluyen somnolencia; sin embargo, [os pacientes se vuelven tole-
rantes al efecto sedante con su administración crónica. Se ha co-
municado mayor acthridad convulsiva en pacientes con epilepsia.
Por tanto, el retiro de baclofeno debe hacerse muy lentamente.
Los estudios han confirmado que la administración intratecal
de baclofeno puede controlar la espasticidad y el dolor muscular
intensos que no responden a los medicamentos por otras vías de
adm inistración. Por la escasa salida de baclofeno de la médula
espinal, los síntomas periféricos son raros. Por tanto, se pueden
tolerar mayores concentraciones centrales del fármaco . Suele
presentarse tolerancia parcial al efecto del fármaco despues de
varios meses de tratamiento, pero también puede contrarrestar-
se por ajustes ascendentes de la dosis para mantener su efecto
beneficioso. Se han descrito somnolencia excesiva, depresión
respirato ria e incluso estado de coma. Una desventaja importan-
te de este tratamiento es la dificultad para mantener el catéter de
administración del fármaco en el espacio subaracnoideo, pero el
tratamiento in tratecal con baclofeno puede mejorar la calidad
de vida de pacientes con trastornos espásticos intensos.
El baclofeno oral se ha estudiado en otras enfermedades, que
incluyen pacientes con dolor lumbar resistente al tratamiento.
Los estudios preliminares sugieren que también puede ser eficaz
para disminuir el deseo intenso de alcohol de dipsómanos en re-
cuperación (cap. 32). Por último, se ha mencionado que es eficaz
pa ra prevenir la migraña en algunos pacientes.

---- -----------------------------
---------------------------- - -----------
 464 SECCIÓN V Fármacos qur actúan en el sistema nervioso central
Neurona internuncial
inhibidora
Vía
r
FIGURA 2 7·11 Sitios postulados para la acción espasmolítica de la tizanidina (al )' las benzodiazepinas (G ABA A) y el baclofeno (GABA s) en la
médula espinal. La tizanidina también puede ten er un efecto inhibidor postsináptico. El dantroleno act úa sobre el retículo sarcoplásm ico en el
músculo estriado. Glu, neurona glutamaérgica.
TIZANIDINA
Como se señaló en el capítulo 11, los agon istas al' como doni-
dina y otros compuestos imidazolínicos, tienen d iversos efectos
sobre el SNC que no se comprenden por completo. Entre esos
efectos está la capacidad de disminuir el espasmo muscular. La
tizanidina es un congénere de la c10nidina que se ha estudiado
por sus acciones espasmolíticas y tiene efectos agonistas signifi-
cativos en receptores adrenérgicos a 2, pero am inora la espastici·
dad en modelos experi mentales a dosis que causan menos efectos
cardiovasculares que la clonidina (un agonista-antagonista a) o
dexmedetomidina (un agonista a 2 puro) . Los estudios de neuro·
fisiología en animales y seres humanos sugieren que la tizanidina
refuerza la inhibición presináptica y postsináptica en la médu·
la espinal. También inhibe la transmisión nociceptiva en el asta
dorsal de la médula espinal.
Los estudios clínicos con tizan idina oral señalan su eficacia,
comparable a la del diazepam, el baclofeno y dantroleno, para el
alivio del espasmo muscular. Sin embargo, la tizanidina produce
diferentes efectos adversos que incluyen somnolencia, hipoten·
sión, boca seca y astenia. Los requerimientos de dosis varían no·
toriamente entre pacientes y es necesaria su titulación individual
para lograr un efecto clínico 6ptimo.
OTROS FÁRMACOS ESPASMOLíTICOS
DE ACCiÓN CENTRAL
La gabapentina es un fármaco antiepiléptico (cap. 24) que ha
mostrado ser considerablemente promisorio como agente es-
pasmolítico en varios estudios de pacientes con esclerosis múlti-
ple. La pregabalina es un análogo más reciente de la gabapentina
que también puede ser útil en el alivio de trastornos doloro-
sos que implican un componente de espasmo muscular. Tam-
bién se ha visto en estudios p reliminares que pr ogabida y glicina
disminuyen la espasticidad. La progabida es un agonista GASA A
YGABA B con metabolitos activos que incluyen al GABA mismo.
La glicin a es un aminoácido neurotransmiso r inh ib idor (cap.
21) que parece poseer actividad far macológica cuando se admi-
nistra por vía oral y que atraviesa la barrera hematoencefálica
con facilidad. La idrocilamida y la riluzola son fármacos más
recientes para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica

(ALS), que parecen tener efectos de disminución de! espasmo,
tal vez por inhibición de la transmisión glutamaérgica en el sis-
tema nervioso central.
DANTROLENO
El dantroleno es un derivado hidantoínico relacionado con la
fenitoína que tiene un mecanismo único de actividad espasmolí-
tica. A diferencia de los fármacos de acción central e! dantroleno
disminuye la fuerza del músculo estriado por alteración del aco -
plamiento de la excitación-contracción de las fibras musculares.
La respuesta contráctil normal implica la salida de calcio desde
sus reservas en el retículo sarcoplásmico (flgs. 13-2 y 27-10) . Este
activador del calcio produce la interacción de actina y miosina,
que genera tensión. El caldo se libera del retículo sarcoplásmico
a través de un conducto denominado conducto de! receptor de
rianodina (RyR), porque el alcaloide vegetal rianodina se com-
bina con un receptor en la proteína del conducto. En e! caso
de! conducto RyRl del músculo estriado, la rianodina facilita la
configuración abierta.
El dantroleno interfiere con la liberación del calcio activador
a través de este conducto de calcio en el retículo sarcoplásmico
por unión a RyRI y por bloqueo de la abertura del conducto.
Las unidades motoras que se contraen con rapidez son más sen -
sibles a los efectos farmacológicos que las unidades con respues -
ta más lenta. Los músculos cardiaco y liso presentan depresión
mínima porque la salida de calcio de su retículo sarcoplásmico
impli ca a un dife rente conducto RyR (RyR2).
El tratamiento con dantroleno suele iniciarse con 25 mg dia-
rios corno dosis única, con aumento hasta un máximo de 100 mg
cada 6 h, según se tolere.
Se absorbe casi 33% de una dosis oral de dantroleno y la vida
media de eliminación del fármaco es de casi 8 h. Sus principales
efectos adversos son deb ilidad muscular generalizada, sedación
y, ocasionalmente, hepatitis.
Una indicación especial del dantroleno es en el tratamien -
to de la hipertermia maligna, un raro trastorno hereditario que
puede desencadenarse por diversos estímulos que incluyen a la
anestesia general (p. ej ., anestésicos volátiles) y los bloqueadores
neuromusculares (p. ej., succinilcolina; véase también capítulo 16).
Los pacientes en riesgo de este trastorno tienen una alteración
hereditaria de la salida de Ca H inducida por Ca 2- a través deJ
CAPITULO 27 Relajantes del músculo estriado 465
conducto RyRl O por una alteración en la capacidad del retículo
sarcoplásmico de secuestrar el calcio a través del transportador
de Ca 2! (flg. 27-10). Se han identificado varias mulaciones vin-
culadas con ese riesgo. Después de la administración de uno de
los agentes desencadenantes hay una secreción súbita y prolon -
gada de calcio, con contracción muscular masiva, producción de
ácido láctico y aumento de la temperatura corporal. Es indispen-
sable el tratamiento rápido para controlar la acidosis y la tem-
peratura corporal y aminorar la secreción de calcio. Esto último
se logra por la administración de dantroleno intravenoso, con
inicio a dosis de 1 mg/kg IV y repetición según sea necesario,
hasta una dosis máxima de 10 mg/kg.
TOXINA BOTULíNICA
En e! capítulo 6 se mencionó el uso terapéutico de la toxina bo-
tulínica para trastornos oftalmológicos y espasmo muscular lo-
cal. Las inyecciones faciales locales de toxina botulinica se usan
ampliamente para el tratamiento a corto plazo (uno a tres me-
ses por tratamiento) de las arrugas relacionadas con el enveje·
cimiento alrededor de los ojos y la boca. La inyección local de
toxina botulínica también se ha convertido en un tratamiento
útil de los trastornos espásticos generalizados (p. ej., parálisis ce-
rebral). A la fecha casi todos los estudios clínicos han involucra-
do su administración en una o dos extremidades y los beneficios
parecen persistir durante semanas a varios meses después de un
solo tratamiento. En gran parte de los estudios se ha usado la
toxina botulínica de tipo A, pero también se encuentra disponi -
ble la de tipo B.
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR
EL ESPASMO MUSCULAR LOCAL AGUDO
Un gran número de fármacos de acción central menos bien estu-
diados (p. ej ., cH.risoprodol, c1orfenesina, clorzoxazona, ciclo-
benzaprina, metaxalona, metocarbamol y orfenadrina) se reco-
miendan para el alivio del espasmo muscular agudo causado por
traumatismo hístico local o distensión muscular. Se ha sugerido
que esos fármacos actúan principalmente en el tallo cerebral. La
ciclobenzaprina puede considerarse como prototipo del gru-
po. Tiene relación estructural de los antidepresivos tricíclicos y
produce efectos secundarios antimuscarínicos. Es ineficaz para
tratar el espasmo muscular por parálisis cerebral o lesión de la
r
:~
médula espinal. Como resultado de sus fuertes acciones anti-
muscaTÍnicas, la ciclobenzaprina puede causar sedación signifi-
cativa, así como confusión y alucinaciones visuales transitorias.
La dosis de ciclobenzaprina para el espasmo muscular relacionado
con lesiones agudas es de 20-40 mg/día por vía oral en dosis di-
vididas.
 466 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
BLOQUEADOR NEUROMUSCULAR DESPOLARIZANTE
r • $uccinikolina Agonista de rece ptores
nicotín icos de acetilcolina
(ACh), en especíal en las
unione\ neuromU5Culares
• de\polariZi! ' puede
estimular los receptores de
ACh nicotlnicosgaoglionares
y muscarin lcos cardi<KOS
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES
• d·t ubocurilrina Antagonista competitivo
en recept ore s nACh, en
especial en las uniones
neuromu.s.culares
• Ci;atracuri o Similar a la tubocu rarina
• Rocuronio Similar al dsatracurio
• Mivacurio: inicio rápido, duraci6n breve (10-20 min), degradado por la colinesteraw plasmátk o
• Vecuronio: duración intermedio: rkgradado poi el hfgado
FARMACOS ESPASMOLrncos DE ACCiÓN CENTRAL
• Saclofeno Agonista de GASA", facilita
la inhibición raqurdea de
neuronas motoras
• Ciclobenzaprina I Inhibición mal definida del
reflejo de distensión muscular
en la médula espina l
• Clorfenesina, me tocarbamo l, orfenadrino. otros: a semejanza de lo c¡c¡obenzoprino con grados variables de efectos ontimuscarlnlcos
• Diazepam Facilita la transmisi6n
GABAérgicd en el sistema
nervioso ce ntral (ca p. 22)
• Ti zanidina Agonista de rece ptores
adrenérgicos al en la
médula espinal
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCiÓN DIRECTA
• D<lntroleno Bloquea 105 conductos RyRl
deemi\ión deCa 1 ' en el
retículo sarcoplásmico del
músculo estriado
la despolarización inicial ca!J5a
contrilCciones musc:ulares
transitorias. seguidas por
parJIIsls fI.lJc:ida prolonqada · 1a
despolarización es seguida por
repolarlzac:i6n, que también se
acompaña de parálisis
Impide la despolarización por
ACh, caU5a parálisls flácida
'puede produci r secreci6n de
histamina con hipotensión
• bloqueo débil de receplOres
muscarínicos cardíacos de ACh
Como la tubocurarina, pero
carece de secreción de histamina
y efectos antimuscarínicos
SImilar al c:i5atrac:uoo pero con
ligero efecto antimuscarlnico
Inhibición pres in~pliCil y
pominiiplic a de estímulos
mOlares
Disminuci6n de reflejos
musculares hiperact ivos
• efectos antlmuscarínicos
Aumenta la inhibición
Interneuronal de las aferentes
motoras prim arias en la médula
espin al· sedación central
Inhibición preslnáptica '1
post sin~ ptica del impulso
motor reflejo
Disminuye la intef<lcción
de acUna-miosina ' debilita
la contracción del musculo
estriado
Colocación de sond a
endotraqueal al iniCio del
procedimiento anestésico
• rara vez controla las
con tracciones musculares
en el estado epiléptiCo
Relaj3Ción prolongada para
procedimientos quirúrgieos
• sustituida püf los agentes
no despolarizantes miis
recientes
Relajación prolongada para
procedimientos quirúrgicos
• relajación de músculos
respi ratorios para faci litar
la ventilación mec.lJnica
en la unidad de cuidados
intensivos
Similar al ci5a traCtlrio· útil
en pacientes con alteración
renal
Espasticidad intensa por
parálisi\ cerebral, esclerosis
múltiple, apoplejía
Espasmo agudo por lesión
muscular · inflamaCión
Espa smo crón ico por
parálisis ce rebral,
apoplejía, lesión de la
médu la espinal · espasmo
agudo por lesión muscular
Espasmo por esclerosis
múltiple, apoplejia, esclerosis
lateral amiotrófica
IV: hipel1ermla maligna
• oral: espasmo por par.lJ lisis
cerebral, lesión de médula
espinal, esclerosis múltiple
Rápido metabolismo por
la collnesterasa plasm.1tica
·duraoon normal-5
mln· Toxicidod:arr itmias
• hlperpotasiemia · aumento
transitorio de la presión
intraoabdominal e in" aocular .
dolor muscular posoperalOl'io
[xaeeión renal . duración-40-
60 min · Toxiddad: secreci6n de
histamina · hipotensión · apn ea
prolongada
No depende de la fun ción
renal o hepática · duraci6n,
-25 -45 mln • Toxicidad: apnea
prolongada, pero menos tóx ico
que el alracurio
Metabolismo hep.lJtico
• durad6n -20-35 min .
Toxkidad: similar al cisalracurio
Oral, inl ra teeal · Toxicidad:
sedación, debilidad
Metabolismo heptltiCO
• duraci6n, -4-6 h . Toxkldad:
véase ca pItulo 22
Metabolismo hepático
• duración - , 2-24h· Toxicidad:
ca p. 22
Eliminación renal y heptltica
• duración, 3-6 h · Toxiddad:
debilidad sedación · hipotensión
IV, oral · duración, 4-6 h
• Toxicidod:debllidad muscular
 CAPIT ULO 27 Relajanles del m úsc u lo esl ri ado 467

. P.
.R . .E. S. .E. N
.. T
. .A. .C. I. O
.. .
N.E. .S. ..
D.I. S
. .P. .
O. . . L. .E. S............~~<
N.I. B. \ \

FARMACOS BLOQUEADORES
NEUROMUSCULARES
ToxIna botuUnlca de tipo B
f'mn teral: 5 000 un idades/m I para in)'ecci ón
~
Carisoprodo l
Atracurlo Oral: comprimid os de 350 mg
I'arcntcral: 10 mg/m l pMa inyección Clorzoxazona
Cisatracurlo Or.al: comprimidos normales y oblongos de 250, 500 mg
Parentcral: 2.10 mg/ ml para inyección IV Cidobenzilprina
Doxa( ur io Or.al: compri midos de 5, 7.5, 10 mg; cá psulas de 15, 30 mg
Patcntc ral: I rng/m l para inr«dón IV Dantroleno
Metocurina Oral: cápsula.. d~ 25. SO. 100 mg
Patcntcral: 2 rn sl ml para iny« ci ón Pare ntua l: 20 mg por frasco ámp ula. polvo para reconstitución. in-
)'ectablt
Mivacurio
Parcnle r~ l: 0. 5. 2 mg/ ml pa ra inyecci ón Dla zepil m
OraL comprimido! de 2. 5. 10 mg; 5 mgl5 mi. 5 mg/ ml en solución
Pancuronlo Par~nleral: 5 mg/mI para inyc"ión
l'arentel'1d: l. 2 mg/m l para inye.:ción
Gabl¡M!ntina
Pipecuronlo Oral: cápsulas de l OO, 300, 400 mg; comprimidos de 600, 800 mg;
Parcntel'lll: 1'01\'0 para inyecció n IV de 1 mglml 50 mg/ml en solucióo ora l
Rocu ronio NO/a: este f.írmaco está etiquetado sólo pa ra uso en la epilepsia y la
Pa rcntcl'lIl: !O mg/rnl para inyección IV ne uralgia posherpética
Succinilcolina Metaxa lona
Parenlernl: 20. SO. 100 mglml inyc:rubl~ 500. 1 000 Ing por fr.l.SCO ámpula Oral: comprimidos de!\OO mg
en polvo p~ ra rew nsfiluir, inyecta ble Metoca rbamo l
Tubocurarina Oral: compri midos d~ 500. 75 0 mg
l'a rcnt cral: 3 mg (20 uni dade,)/mJ inyectable Parenteral: 100 mg/ ml para lnrecdón 1M. ¡V
Vecuronio Orfe nadrina
I'arentcral: polvo. 10. 20 mg para recons titución, inyectabk Oral: comprimidos de 100 mg; compri mi do~ d~ liberaci ón sostenid~
de loomg
Parenteral: 30 mslml pa ra iny«ción 1M. rv
RELAJANTES MUSCULARES Rlluzol
Oral: comprimidos de 50 mg
(ESPASMOLlTlCOS) No/a: e!;te farmaco está etiquetado sólo para uSO en la esclerosis lateral
8aclofeno am iot rófica
Oral: co mprimidos de 10. 20 mg Tl unl dina
lntr'JtecaL 0.0 5. 0. 5. 2 mg/ml Oml: comprimidos y cápsulas de 2, 4 mI!: cápsulas de 6 mg
Toxina botul lnlca d e tipo A
Parenteral, pol\'o para solución. 100 un idadesJfrasco ámpula

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Tratamiento
farmacológico
y otros trastornos
del movimiento
MichaeJ J. Aminoff, MD, DSc, FRCP
CASO CliNICO
Un arquitecto de 64 a il OS se queja de temblor de la mano dere-
cha, en reposo, que interfiere con su escritura y dibujo. También
obsenra una postura encorvada, una tendencia a arrastrar su
pierna izquierda cuando camina y ligera inestabilidad al girar.
Aún es independiente en todas las actividades de la vida dia-
ria. La exploración revela hipomimia (facies plana), hipofonía,
Se reconocen varios tipos de movim iento anormal. El temblor
conSla de un movimiento oscilatorio rítmico alrededor de una
artic ulación y se caracte riza mejor po r su relación con la activi-
dad. El temblor en reposo es característico del parkinsonismo
cuando se vincula a menudo con rigidez y alteraciÓn de la activi-
dad voluntaria. Puede ocurrir temblor dura nte el manten imien-
!O de una postura sostenida (temblor postura!) o d urante el mo-
\imiento (temblo r intencional). Un temblo r postural visible es la
característica cardinal del temblor ben igno esencial o familiar.
El temblor intencional ocurre en pacientes con un a lesión del
tallo cerebral o el cerebelo, en especial del pedúnculo cerebeloso
superior; también puede ocurrir como man ifestación de la toxi-
cidad por alcoholo algunos fármacos.
La corea consta de una agitación muscular involuntaria irregu -
lar impredecible que se presenta en diferentes partes del cuerpo y
altera la actividad voluntaria. En algunos casos los músculos proxi-
males de las extremidades se afe<:tan con mayor gravedad y como
esos movim ientos anormales son particulannente violentos se ha
utilizado el término balismo para describirlo. La corea puede ser
hereditaria o presentarse como complicación de varios trastornos
médicos generales y del tratamiento con ciertos fárm acos.
Los mO\"imientos anormales pueden ser lentos y la escritura es
característica (atetasis»)' en algunos casos son tan sostenidos que
se designan de manera más apropiada como posturas anormales
(distonía) . Puede ocurrir alelosis o distonia ante el da ño cerebral
CA P 1TULO
temblor en reposo del brazo y pierna izquierdos, ligera rigidez
de todas las extremidades y alteración de los movimientos al-
ternantes rápidos en las extremidades izquierdas. Las explora-
ciones neurológica y genera l son normales desde otros puntos
de vista. ¿Cuál es el posible diagn óstico y pronóstico y cómo
debe tratarse?
perinatal. con lesiones cerebrales foca les o generalizadas, como
complicación aguda de ciertos fármacos y como acompañante de
diversos trastornos neurológicos, o como un fenómeno heredado
aislado de causa incierta conocido como distonía de torsión idio-
pática o distonía muscular deformante. Se han señalado varios locí
genéticos (p. ej., 9q34, 8p2 1-q22, 18p, 1p36.32-p36.i3, 14q22. 1-
q22.2, 14q I3), de acuerdo con la edad de inicio, modo de herencia
y respuesta al tratamiento do pam inérgico. Sus bases fis iológicas no
están b ien defmidas y el tratamiento no es satisfactorio.
Los ties son movimientos confi nados anormales que ti enden
a ocurrir repetitivameme. en particular alrededor de la cara y
la cabeza, en especial en niños, y pueden suprimirse en fo rma
voluntaria dura nte periodos cortos. Los lics frecuentes incl uyen
olfateo repetitivo o encogimiento de los hombros, pueden ser
ún icos o múlti ples y transitorios o crónicos. El síndro me de Gi-
Hes de la Tou rette se caracteriza po r ties múltiples crón icos; su
tratamiento farmacológico se revisa al térm ino de este capitulo.
Muchos de los trastornos relacion ados con el movi miento se
atribuyen a las alteraciones de los ganglios basales. Los ci rcuitos
básicos de estos últimos implican tres asas neuronales imerac-
tuantes que incluyen la corteza y el tálamo, así como los ganglios
basales mismos (fig. 28- 1). Sin embargo . aún no se comprende
por completo la fu nció n prec isa de esas estructuras anatómicas
r no es posible correlacionar los sínto mas individuales con la
afección de sitios especifica s.
469
 470 SECCi ÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

PARKINSONISMO _ _ o • • • - ••• • • ••• - - - - - - - -

El parkinson ismo se caracteriza por una combinación de rigi-
de,,-, bradicinesia, temblor e inestabilidad postu ral, que pueden
ocurrir por diversos motivos pero suelen ser id iopaticos (enfer-
medad de Parkinson o parálisis agitante). Ocurre declinación
r cognit iva en muchos pacientes conforme avanza la enfermedad.
La s bases fisiopatológica s del trastorno ¡diopático pueden rela·
cionarse con la exposición a alguna neuroloxina no detectada o
a reacciones de oxidación con la generación de radicales libres.
Los estudios en gemelos sugieren que ta mbién pueden ser impor-
lantes los factores genéticos, en especial cuando la enfermedad
se presenta en pacientes menores de 50 años. Las mutaciones en
el gen de la sinucleína CL en 4q21, el gen de repetición de la cinasa
2 rica en leucina (LR RK2) en ¡2cen, y el gen UCHU , pueden
causar parkinsonismo autosómico domi nante. Las mutaciones
en el gen parkin (6q25.2-q27) pueden causar parki nsonismo fa-
miliar ilutosómico recesivo de inicio temprano, o esporádico de
in icio juvenil. Varios otros genes o regiones cromosómicas se
han vinculado con di versas formas familiare s de la enfermedad
de Parkinson, que en general es progresiva y lleva a una minus-
valfa creciente, a menos que se provea tratam iento eficaz.
En el parkinso nismo se encuentra dism inuida la concen-
tración normalmente alta de dopamina en los ganglios basales
,
Corteza • dopamina, ingresa al cerebro (a través de un transportador de
Glutamato
, (flg. 6 -5). También se han perfeccionado varios agonistas no ca-
Dopamina
Cuerpo Sustancia negra
estriad (parte compacta)
+ Dopamina
GABA
- Encefalina
del cerebro y los inten tos farmacológicos por restablecer la ac-
tividad dopaminérgica con agonistas de levodopa o dopa mina
alivian muchas de las manifestaciones mo to ras del trastorno.
Un abo rdaje alternativo, pero complementario, es res tablecer el
eqllilibrio normal de inOuencias colinergicas y dopaminergicas
sobre los ganglios basales con fármacos antimuscarínicos. La
base fls iopatológica de esos tratamientos es que en el parkin -
sonismo idiopático se pierden las neuronas dopaminérgicas de
la sustancia negra que normalmente inhiben la secreciÓn de cé-
lulas G ABAérgicas en el cue rpo estriado (fig. 28-2). Lm fá rm a-
cos que inducen síndromes de parkinsonismo son antagonistas
del receptor de dopamina (p. ej., agentes antipsicóticos; cap. 29)
o llevan a la destrucción de las neuronas nig roestriadas dopa-
rn inérgicas (p. ej., l -metil -4-fenil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridina
[M PTP]; véase m ás adelante). Varios ot ros neurotransmisores,
como la noradrenalina, ta mbién se consumen en el cerebro en
el parkinsonismo, pero su deficiencia es de importancia clínica
incierta.
LEVODOPA
La dopamina no cruza la barre ra hematoencefálica y si se ad-
m inistra en la circulación periférica no tie ne efecto terapéutico
en el parkinsonismo. Sin embargo, la (- )-3-(3,4-dihidroxifen il)-
l-alanina (levodopa), el precursor m etabóli co inmediato de la
t-aminoácidos, LAT), donde es descarboxilada hasta dopamina
tecolamínicos del receptor de dopamina y p ueden producir un
beneficio clín ico, como se revisa en las siguientes líneas.
En los capítulos 21 y 29 se describen co n detalle los recep-
tores de dopamina. Los receptores de dopamina de tipo D] se
localizan en la parte compacta de la sustancia negra y antes de la

Globo pálido
(e~terno)
Normal
V ;v;, indirecta ~d~ia
directa
Sustancia
negra
Cuerpo
estriado
--,---:-:¡
GABA
- ®-"
"1

Núcleo GABA Oopamina A

sublalámico Sustancia P ®-<o--<
AcetilcOlina GABA
-
Glutamalo
Globo pálido (interno)
, Sustancia negra (parte reticular) Parklnsonismo
.) ,~~-~

GABA ®- -: - _••. _•• -_. - --1

- "
. T~"""
(nUcleos ventrolateraJ- i
! ®-<o--<

-
wntroan,l9ri01')
~""""" ''''' .. .... ,..,.. ........:'!
" FIGURA 28-2 Representación esquemática de la !>erie de neuronas
FIGURA 28-' Circuitos fun cionales entre la corteza. los ganglios
basales y el tálamo. Se señalan los principales neurotransmisores. En la
enfermedad de Parkinson hay degeneración de la parte compacta de
la sustancia nC9ra, que lleva a sobreactividad de la vla indire<ta (rojo) y
aumento de la actividad glutamatergica por el núcleo subtalámico.
invol ucradas en el parkin sonismo. Arrib;J: las neuronas dopaminérgi-
cas (rojo) que se originan en la sustancia negra norma lmente inhiben
la emisión GABAérgica desde el cuerpo estriado, en tanto las neuronas
colinérgicas (naranja) ejercen un efecto excitador. Abajo: en el parldn-
sonismo hay una pérdida selectiva de las neu ronas dopami nérgicas
(punteado, en rojo).
 CAPiT ULO 28 Tratamiento farmacológico y otros tf<l,stornos del movimiento 471

sinapsis en axones del cuerpo estriado provenientes de las neuro-

nas corticales y de células do paminérgicas de la sustancia negra.
Los receptores Dl se localizan después de la sinapsis sobre neu -
ronas del cuerpo eSlriado y antes de la sinapsis en axo nes de la
sustancia negra que pertenecen a neuro nas de los ganglios basa-
les. Los beneficios de los fármacos dopami nérgicos contra el mal Dihidroxifenilalanina
de Parkínson al parecer de penden sobre todo de la estimulación de (DOPA)
receptores 0 2' Sin embargo, también puede ser necesaria la esti-
mulación de receptores DI para benefi cio máxim o y uno de los
fá rmacos más recientes es selectivo de D). Los agonistas totales
eH,
I
f
o parciales de dopamina derivados del cornezuelo de centeno, HO üCH2- C - COOH
como lergotril y bromocriptina, so n potentes estimulantes de
kls receptores D] que tienen propiedades ant iparkinso nianas, en
I ~H-NH2
HO "'-
tanto ciertos bloqueadores de dopam ina que son selecth'os de
los antagonistas D1Pueden inducir parkinsonismo. Carbidopa

Aspectos químícos
la dopa es el aminoácido precursor de la dopamina y la noradre-
nalina (revisados en el capitulo 6). Su est ructura se m uestra en la
fig ura 28 -3. La levodopa es el estereoisómero levorrotatorio de
la dih id roxifenilalanina. Selegillna

Farmacocinética caN
I /' CH 2CH J
la levodopa se capta con rapidez del intestino delgado, pero su O, N O CH= C-C- N
absorción depende de la velocidad de vaciamiento gástrico y el I ~ . . . . CH2C H J

pH de su contenido. La in gestión de alimentos retrasa la apari -

ción de levodo pa en plas ma. Es más, ciertos aminoácidos de 105
alimentos ingeridos pueden competir con el fár maco por la ab-
sorción desde el intestino y el transporte por la sangre al cerebro.
Las concentraciones plasmáticas suelen alcanZar su máximo en
I a 2 h después de una dosis o ral y la \'ida media plasmática
suele ser de I a 3 h, si bien varía de manera considerable en-
tre individuos. Casi 66% de la dosis aparece cn la o rina en fo r-
ma de metabolitos 8 h después de su administració n oral, los
principales productos metabólicos son 3-metoxi-4-hidroxifcnil
ácido acético (ácido ho movanílico , HVA) y ácido d ihidroxife-
nilacético (DOPAC). Por desgracia, sólo 1 a 3% de la levodo -
pa administrada en realidad ingresa al cerebro si n alteración;
el resto se degrada fuera del cerebro, en fo rma predo minan te
por descarboxilació n a dopamina, que no penetra la barrera he-
matoencefálic a. De aC\.lerdo con ello, la levodopa debe adminis-
trarse en grandes can tidades cuando se lisa sola. Si n embargo,
cuando se adm inistra en combinación con un inhibidor de la
descarboxilasa de do pa, que no penetra la barrera hematoence-
fálica, el metabolismo periférico de la levodopa d isminuye, la
concentración plasmática de levodopa aumenta, la vida media
plasmática es más prolongada y se d ispone de una mayor canti-
dad del fárm aco para su ingreso al cerebro (fi g. 28-4). Además,
la administración concomitante de un illhibidor periférico M la
descarboxilasa de DOPA, como carbidopa, puede disminuir las
necesidades d iarias de levodo pa por casi 75%.
Uso clínico
Los mejores result ados del tratamiento con levodopa se obtienen
en los primeros pocos ati.os de tratamiento. Esto a veces se debe
a que la dosis diaria de levodopa debe reducirse con el tiempo
para evitar los efectos adversos de cantidades que al in icio se
HO "'-
OH
Entacapona
FIGURA 28-3 Algunos de los fármacos usados en el tratamiento
del parkinsonismo.
toleraron bien. Algunos pacien tes ven d ism inuida su respuesta a
la levodo pa. tal vez por pérdida de terminales nerviosas nigroes-
triadas dopaminérgicas o algún proceso patológico que afecta
de manera di rect;¡ a los recep tores de dopam ina en el cuerpo
estriado. Po r tales motivos. los benefi cios del tratamie nto con
levodopa a menudo cmpiezan a disminuir des pués de c¡\s i tres 11
cuatro años de su adm inistración, sin importar la respuesta tera-
péutica inicial. Aunque el tratamiento con levodopa no detiene
el avance del parkinsonismo, su inicio rá pido dismin uye la tasa
de mo rtalidad. No obstante, el tratamiento a largo plazo puede
llevar a varios pro blemas, como el fenómeno de oscilaciones al
azar del fárm acO (pérdida del efecto y rcaparición del m iSlno; fe-
nómeno on -ofj), que se revisa a continuació n. El mom ento más
apro piado para int rod ucir el tratamiento con lcvodopa debe,
por tanto , establecerse de manera individual.
Cuando se USa levodopa, por 10 general se administra en
co mbinación con carbidopa (fig. 28-3), un inhibidor periférico
de la descarboxilasa de dopa, que disminuye su conversió n peri-
férica a dopamina. El tratamiento combinado se ini cia con una
pequeña dosis, carbidopa 25 mg, levodopa 100 rng, cada 8 h co n
incremento gradual. Debe tomarse 30 a 60 min antes de las co-
midas. La mayoría de pacien tes finalme nte requiere carbidopa
25 mg, levodopa 250 mg cada 6 a 8 h. En general es preferible
 4 72 SECCI ÓN V Ehmacos que actúan en el sistema nervioso central

Levodopa sola

100% 30% 1-3%

Cerebro
Sangre

Dosis
de levodopa Intestino

70% 27-29%

Metabolismo en Tejidos
el tubo dlgesUvo periféricos
(toxicidad)

I Levodopa con carbidopa

Dosis 100% 60% 10%

de levodopa { l lnteStino Sangre 1 :> Cerebro
'----~, ') 1I

40% 50%

Metabolismo en Tejidos
el tu bo digestivo periféricos
(toxicidad)

FIGURA 28-4 Destino de la levodopa admin istrada por vía oral y efecto de la carbidopa, calcu lad os a partir de datos en animales. El ancho de
cada vía indica la ca ntidad absolu ta de Mrmaco en cada sitio. en tanto los porcentaj es m ostrados d enotan la fracción rel ativa d e la dosis administra -
da. Los beneficios d e la coadmlnlstración de carbidopa incluyen d isminución de la cantidad de levodopa necesaria para obtener beneficio, y de la
ca ntidad absoluta desviada hacia tejidos periféricos, así como un aumento en la fracción de la dosis que alcanza el cerebro. GI, gastrointestinal. ({latos
de NUl1 JG. Fellman JH: PhafTTl1H;oünetlcs oIlevooopa. elin NetlrophafTTlaCQI 1984:7:35.)

mantener en una cifra baja el tratamiento con este agente (p. ej.,
carbidopa 25 mg, levodopa 100 rng cada 8 h) cuando sea pos ible,
y utilizar en su lugar un agonista de dopamina, para disminuir el
riesgo de aparición de flu ctuaciones en la respuesta. Se dispone
en el co mercio de una fórmu la de liberación controlad a y puede
ser útil en pacientes con fluctuaciones de la respuesta establecida
o como medio para disminuir la frecuencia de las dosis. Esta
disponible ahora en el comercio una presentación de carbidopa-
levodopa (10/100, 251100, 25/250) que se desintegra en la boca
y se deglute con la sal iva y lo mejor es tomarla 1 h antes de las
comidas. En una sección posterior se revisa la com binación de
levodopa, carbidopa y un inhibidor de la catecol-Q-metiltra ns-
ferasa (COMI) (entacapona) . Finalmente, la monoterapia por
administración en solución de levodopa-carbidopa il1lraduode-
nal parece ser segura y es mejor que varios tratamientos combi-
nados orales en pacientes con fl uctuaciones de la respuesta. Este
abordaje se ha usado con mayor frecuencia en Europa que en
Estados Unidos, pero es creciente el interés que despierta.
La levodopa puede aliviar todas las manifestacio nes clínicas
del parkinsonismo pero es en particular eficaz para amino rar la
bradicinesia y cualquier minusvalía resultante. Cuando se admi-
nistra por primera vez casi 33% de los pacientes responde muy
bie n y 33% 10 hace en menor grado. La mayoría de los restantes
/10 puede tolerar el medicamento o simplemente no responde en
absoluto, en especial si no presenta la enfermedad de Parkinson
clásica.
Efectos adversos
A. Efectos gastrointestinales
Cuando se administra levodopa sin un inh ibidor de la descar-
boxilasa periférica ocurren anorexia, nausea y vómito en casi
80% de los pacientes. Esos efectos adversos pueden disminui rse
al mínimo tomando el fármaco en dosis divididas con las comi ·
das o inmediatamente después y aumentando c1total de la dosis
diaria de manera muy gradual; también puede ser de beneficio
tOlDar antiácidos 30 a 60 min antes de la levodopa. El vómito se
atribuye a la estimulación de la rona de descarga del químio-
receptor localizado en el tallo cerebral, pero fuera de la barrera
 CAP ITULO 28 Tratamiento farmacológico y otros trastornos del movimiento
atmatoencefálica. Por fortuna , en muchos pacientes se presenta
lOlerancia de este efecto emético. Deben evitarse los antieméticos.
como las fenotiacinas. porque disminuyen los efectos antiparkin-
$Onianos de la levodopa y pueden exacerbar la enfermedad.
Cuando se administra levodopa en combinación con carbi-
do pa. los efectos gastrointestinales adversos son mucho menos
fri!"(uentes )' problemáticos}' se presentan en menos del 20% de
los casos. de manera que los pacientes pueden tolerar dosis pro-
porcionalmen te mayores.
B. Efectos cardiovasculares
Se ha descrito una variedad de arritm ias cardiacas en pacientes
que reciben levodopa. inclu idas; taquicardia. extrasístoles ven-
triculares y, rara vez, fibrilación auricular. Ese efecto se atribuye
a la mayor formación periférica de catecolaminas. La incidencia
de esas arritmias es baja, incluso en presencia de enfermedad
cardiaca establecida. }' pueden disminuirse aún más si se toma
ievodopa en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa
periférica.
La hipotensión postural es frecuente, pero a menudo as in-
tomática, y tiende a disminuir con el tratamiento continuo.
También puede ocurrir hipertensión, en especial en presencia
de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa o simpati-
comiméticos, o cuando se to man dosis masivas de levodopa.
C. Discinesias
Ocurren d iscinesias en hasta 80% de los pacientes que reciben
tratamiento con levodopa por periodos prolongados. la fo rma
r naturaleza de las discinesias por DOPA varían amplia mente
~ n tre pacientes, pero tienden a mantenerse constantes en forma
individual. La coreoatelosis facial y la distal en las extremidades
co nstituyen el cuadro clínico más frecuen te. La aparición de
d iscinesias tiene relación con la dosis pero hay variación indivi-
d ual considerable en la cant idad requerida para producirlas.
D. Efectos conductuales
Se ha comunicado una amplia variedad de efectos mentales ad -
versos incluidos depresión, ansiedad. agitación, insomnio, som -
nolencia, confus ión, ideas delirantes, alucinaciones. pesadillas,
euforia yotros cambios en el estado de ánimo o personalidad. Ta·
les efectos adversos son más frecuentes en pacientes que toman
levodopa en co mbinación con un inhibidor de la descarboxilasa,
más bien que levodopa sola, al parecer porque se alcanza una
concentración más alta del fármaco en el cerebro. Pueden ser
precipitados po r una en fermedad intercurrente o una interven ·
ción quirúrgi ca. Tal vez sea necesario retirar el medicamento o
d isminuir su dosis. Varios agentes antipsicóticos desusados que
han mostrado poca afinidad por los receptores D, de dopamina
(c1ozapina. olanzapina, quetiapina y risperidona: véase capítu-
lo 29) están ahora disponibles y pueden ser en particular ú~i les
para contrarrestar tales complicaciones cond uctuales.
E. Fluctuaciones en la respuesta
Ciertas fluct uacio nes en la respuesta clínica a la levodopa ocu·
rren con mayor frecuencia conforme continúa el tratamiento.
En algunos pacientes esas variaciones tienen relación con el mo-
mento de la ingestión de levodopa y entonces se conoce como
desaparición prematura del efecto de una dosis. En otros casos
las fl uctuaciones en el estado clínico no tienen relación con el
-- --- - - - --
473
momento de la dosis (fe nómeno de oscilaciones al azar). En este
último caso, los periodos de respuesta notoria (por efecto del
med icamento) se alternan durante el transcurso de unas cuantas
horas con periodos de ausencia de respuesta, de mayor movili·
dad, pero a menudo con discinesia notoria (por pérdida de efec·
to del medicamento). El fenómeno es más probable que ocurra
en pacientes que al inicio respondieron bien al tratamiento; se
desconoce el mecanismo exacto. Para individuos con periodos
intensos de ausencia de respuesta que no responden a otras me·
didas, la apomorfina inrectada por via subcutánea puede pro·
veer un beneficio temporal.
F. Efectos adversos diversos
En algunos pacientes puede ocurrir midriasis y tal vez se preci-
pite un ataque de glauco ma agudo. Otros efectos comunicados
poco comunes pero adversos incluyen diversas discnlsias san-
guíneas; una prueba de Coombs positiva con datos de hemólisis;
bochornos; agravamiento o precipitación de la gota; anomalías
del olfato o gusto; discoloración parda de la saliva, la ori na o la
secreció n vaginal; priapismo; r elevacio nes leves del nitrógeno
ureico sanguíneo y de las concentraciones séricas de lransami-
nasas, fosfatasa alcalina r bili rrubinas, por lo general transito-
rias.
Descanso de fármacos
Un descanso de fármacos (d iscontinuación del fá rmaco durante
tres a 21 días) puede mejo rar de modo temporal la capacidad de
respuesta a la levodopa y aliviar algunos de sus efectos adversos,
pero por lo general es de poca utilidad para el tratamiento del
fenómeno de oscilaciones al azar del medicamento. Es más, un
descanso del fármaco conlleva riesgo de neumonía de aspira-
ción, trombosis venosa, embolia pulmonar y depresión que re-
sultan de la inmovilidad que acompaila al parkinsonismo grave.
Por esos motivos y por la naturaleza temporal de cualquier be-
neficio, no se recomiendan dichos descansos.
Interacciones farmacológicas
Las dosis farmacológi cas de piridox ina (vitamina B6) aumentan
el metabolismo extracerebral de la levodopa y pueden, por tan-
to, evitar su efecto terapéutico, a menos que también se admi-
nistre un inhibido r periferico de la descarboxilasa. La levodopa
no debe administrarse a pacientes que toman inhibidores de la
monoaminooxidasa A o en las dos semanas que siguen a su in-
terrupción, porque tal combinación puede llevar a crisis hiper-
tensivas.
Contraindicaciones
En pacientes psicóticos no debe admin istrarse levodopa porque
puede exacerbar el trastorno mental. Asimismo, está contra-
indicada en individuos con glauco ma de ángulo cerrado, pero
aquellos con glaucoma de ángulo abierto crónico pueden reci-
bir levodopa si la presión intraocular está bien contro lada y se
puede vigilar. Se administra mejor en comb inación con carbi·
dopa a pacientes con cardiopatías; incluso entonces, el riesgo de
arritmia cardiaca es leve. Los pacientes con úlcera péptica activa
también deben tratarse con cuidado, porque se ha observado
 474 SECCiÓN V Fármacos que act úan en el sistema nervioso central

hemorragia gastrointestinal en presencia de levodopa. Puesto
que dicho fármaco es un precursor de la melanin a cutánea y al
parecer puede activar al melanoma maligno, debe usarse con
particular cuidado en pacientes con antecedente de meJa noma
o lesion es cu táneas sospechosas no d iagnosticadas; tales indivi-
duos deben vigilarse en fo rma regular por un dermatólogo,
, Los ago nistas de dopamina tienen parlicipación importan-
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA
Los fá rmacos que actúan en forma directa sobre los receptores
de dopamina pueden tener un efecto beneficioso además del de
la levodopa (fig . 28-5). A diferencia de esta última, no requie-
ren conversión enzimática a un metabolito activo, no tienen
mctabolitos potencialmente tóxicos y no compiten con otras
sustancias por e! lrnnsporte activo hada la sangre y a tra\'és de
la barrera hematoencefálica. Es más, los farmacos que afectan
de manera selectiva ciertos receptores de dopamina (no todos)
pueden tener efectos adversos más li mitados que la levodopa .
Varios agonistas de dopamina tienen actividad antiparkinsonia-
na. Los más antiguos (bro mocript ina y pergolida) son derivados
I del cornezuelo de centeno (ergolina) (cap. 16) y sus efectos se-
cundarios son de mayor preocupación que los correspondientes
de los agentes más recientes (pramipexol y ro pi nirol).
No hay pruebas de que un agonista sea superior a otro. Los
pacientes individuales, sin embargo, pueden responder 3. uno de
ellos, pero no a otro. La apomorfina es un agonista de dopamina
potente pero se revisa por separado en una sección posterior de
este capítulo porque se administra principalmente como fárma -
co de rescate de pacientes con fluctuaciones incapacitantes de la
respuesta a la levodopa.
te como tratam iento ideal de la enfermedad de Parkinson y su
uso se vincula con una menor incidencia de las flu ctuaciones
de respuesta }' discinesias que ocurren en el tratamiento a largo
plazo con levodopa. En conseCuencia, puede ser mejor iniciar
el tratamiento dopaminérgico con un agon ista de do pamina.
Como alternativa, se introduce una dosis peq ueña de carbidopa
más le\'ooopa y después se agrega un agonista de dopamina. En
todo caso, la dosis de este último se aumenta en forma gradual
depend iendo de la res puesta y tolerancia. También es posible
administrar agonistas de dopamina a pacientes con park in so-
nismo que tom an levodopa y presentan una aci nesia de término
de dosis, o un fenómeno de oscilaciones al azar de! fármaco, o se
están volviendo resistentes al tratamiento con levadopa. En tales
circunstancias, en general es necesario disminuir b dosis de le·
vodopa para evitar efectos adversos intolerables. La respuesta a
un agonista de dopamina a menudo es desalentadora en pacien.
tes que nunca respondieron a la levooopa.

Bromocriptina
( Bromocripti na, ' La bromoc riptina es un agonista 0 1 cuya estructura se muestra
rVI'''''' VI J~ , . , /, perllolida J en el cuadro 16-6. Este fárm aco se utilizó ampliamente en e! pa-

-¡ ~
~ Receptores ~ sado para tratar la enfermedad de Parkinson, pero hoy rara vez
se usa para ese propósito pues fue superado por los agonistas
"",IIiM_ '" mm. de dopamina más recientes. La bromocriplina se absorbe en un
,"",,111" • TO'O;" grado variable del tubo digestivo; se alcanzan concentraciones
plasmáticas máximas en 1 a 2 h después de una dosis oral. Se
excreta en la bilis}' en las heces. La dosis d ia ria usual varia entre
7.5 y 30 mg para el parkinsonismo. Para disminuir al mínimo los
DQPAC .. MAO-S Oopamina COMT ., 3-QMD

t
efectos adversos, la dosis se aumenta en fo rma gradual du rante
dos a tres meses a partir de una cifra inicial de 1.25 mg cada
De,c.""',;,,,. d, DOPA
12 h des pués de las comidas; se incrementa a continuación por
2.5 mgcada dos semanas, de acuerdo con la respuesta o la apari-
l -DQPA ción de reacciones adversas.

Pergolida
La pergol ida, otro derivado del cornezuelo de centeno, estimula
directamente loS receptores DI y 02' También se utilizó amplia-
~

O~r
COMT
mente para el parkinsonismo y los estudios comparativos su-
gieren que es más efi caz que la brpmocriptina para aliviar los
síntomas y signos de la enfermedad, qUI! aumentan con el tiem-
po en tre las flu ct uaciones de respuesta y permiten diSminuir la
dosis de levadopa. El fármaco ya no está d isponible porque su
EffK;tos adversos
uso se ha vinculado con la aparición de cardiopatía valvular.

'."
FIGURA 28-5 Estra tegias farma cológicas para el tratam ien to d o-
paminergico de la enfermedad de Parkinson. Se incluyen los tarmacos y
sus efectos (véase texto), MAO, mo noaminooxidasa; COMT, catecol-O-
metiltra nsferasa; DOPAC, ác ido dihidrofenilacét ico; l- DOPA, levod opa;
3-OMD,3-O-metildopa.
Pramipexol
El pramipexol no es un derivado del cornezuelo de cen teno pero
tiene aflOidad preferencial por la familia O, de receptores. Es
eficaz como monoterapia en el parkinson isrno leve y también
 CAP1TULO 28 Tratamiento farmacológico y otros trastornos del movimiento
es útil en pacientes con enfermedad avanzada, lo que permite
disminuir la dosis de levodopa y hacer más suaves las fluctua -
ciones de la respuesta. El pramipcxol puede aliviar los sínto mas
afectivos. Se ha sugerido un probable efecto neuroprotector por
su capacidad de captar peróxido de hidrógeno y aumentar la ac-
tividad neurotrófica en cultivos de cél ulas dopaminérgicas del
mesencéfalo.
Pram ipexol
El pramipexol se absorbe con rapidez después de su admi-
nistración oral, con alcance de concentraciones plasmáticas
máximas en casi 2 h, Y se excreta en gran parte sin cambios en
la orina. Se inicia con una dosis de 0.l25 mg cada 8 h, se du-
plica después de una semana, y nuevamente a las dos semanas.
Los incrementos adicionales en la dosis diaria son de 0.i5 mg a
intervalos semanales, de acuerdo con la respuesta}' tolerancia.
Casi todos los pacientes necesitan entre 0.5 y 1.5 mg cada 8 h. La
insuficiencia renal puede indicar un ajuste de dosis.
Ropinirol
El rop inirol no es derivado del cornezuelo de centeno (ahora
dispon ible como preparado genérico), es un agon ista del recep-
tor D, relativamente puro, eficaz como monoterapia en pacien-
tes co~ enfermedad leve y como método para disminuir la inten-
sidad de la respuesta a la levodopa en aquellos co n enfermedad
más avanzada }' fluctuacio nes de respuesta. Se inicia a razón de
0.25 mg cada 8 h Yluego se aumenta la dosis total diaria por 0.75
mg a intervalos semanales hasta la cuarta semana, y por 1.5 mg
a continuación. En la mayor parte de los casos es necesaria una
dosis entre 2 y 8 mg cada 8 h. El ropinirol es fragmentado por la
CYP I A2; otros fár macos degradados por esa isoforma de la en -
zima pueden disminuir de manera importante su eliminación,
Se dispone ahora de una preparación de liberación prolongada
que se toma una vez al dla.
Ro pin irol
Rotigotina
El agonista de dopamina , rotigotina, administrado diariam en te
a través de un parche cutáneo, se aprobó en 2007 por la FDA
para el tratamiento de la en fermedad de Parkinson tem prana. Al
parecer provee una estimulación dopaminergica mas continua
que el medicamento oral en etapas tempranas de la enfermedad;
su eficacia en una afección más avanzada es menos dara. Sus
beneficios y efectos secundarios son similares a los de o tros ago-
nistas de dopamina, pero también pueden presentarse reacciones
475
en el sitio de aplicación en ocasiones graves. El producto se reti·
ró del mercado en el 2008 por la formación de cristal es sobre los
parches, que afecta la di sponibilidad y eficacia del agonista.
Efectos adversos de los agonistas
de dopamina
A. Efectos gastrointestinales
Pueden ocurrir anorexia, náusea y vómito cuando se introduce
nn agonista de dopamina, lo que disminuye al mínimo al tomar
el medicamento con los alimentos. También se observa estre-
ñimiento, dispepsia y síntomas de esofagitis por reOujo. Se ha
comunicado hemorragia de úlceras pépticas.
B. Efectos cardiovasculares
Puede presentarse hipotensión postura!. en particular al inicio
del tratamiento. El vasoespasmo digital indoloro es una como
plicación del tratamiento a largo plazo con derivados del corne-
zuelo de centeno (bromocriptina o pergolida) relacionada con la
dosis. Cuando ocurren arritm ias card iacas son indicación para
di scontinuar el fár maco. El ede ma periférico es a veces proble-
mático. La pergolida puede causar valvulopatía cardiaca.
C.Discinesias
Pueden ocurrir movimientos anormales similares a los causados
por la levodopa y se revierten con la disminución de la dosis
total del fármaco dopam inérgico adm inistrado.
D. Trastornos mentales
La confusión, alucinaciones. ideas delinlntes y otras reacciones
psiquiátricas son complicaciones potenciales del trata miento
dopaminérgico y son más frecuentes e intensas con los agonis-
tas del receptor de dopamina que con levodopa . Los trastornos
de control de los impulsos pueden llevar a la conducta de hacer
apuestas. compras, participar en juegos de azar, tener actividad
sexual y otras, en fonna compulsiva, que desaparece al inte-
rrumpir el medicamento causal.
E. Otros efectos
Otros efectos adversos comunicados de los agonistas de dopami-
na derivados del cornezuelo de cen teno son cefalea, congestión
nasal, mayor estimulación de la excitación, infiltrad os pulmo-
nares. fibrosis pleural y retroperitoneal }' eritromelalgia. Pueden
presen tarse valvulopatías cardiacas con el uso de pergolida. La eri-
tromelalgia consta de pies rojos, hipersensibles, dolorosos e hin-
chados, y en ocasiones también las manos. a veces vinculada con
artralgias; los síntomas }' signos desapare<:en en unos cuantos días
después de eliminar el fármaco causal. En casos raros ha ocurrido
una tendencia incontrolable a dormirse en momentos inapropia-
dos. en particular de pacientes que reciben pramixerol o ropinirol,
lo que hace necesaria la interrupción del medicamento.
Contraindicaciones
Los agon istas de dopam ina están contraindicados en pacientes
con antecedente de enfermedad psicótica, infarto miocárdico
reciente, o úlcera péptica activa. Es mejor evitar los agonistas
 476 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
derivados del cornezuelo de centeno en pacientes con enferme-
dad vascular periférica.
INHIBIDORES
DE LA MONOAMINOOXIDASA
• Se han identificado dos tipos de monoaminooxidasas en el siste-
ma nervioso. La monoaminooxidasa A degrada norad renalina,
serotonina y dopamina; la monoaminooxidasa B fragmenta se-
lectivamente la dopamina. La se1egilina (fig. 28- 3), un inhibidor
selectivo irreversible de la monoaminooxidasa B, a dosis norma-
les (cuando son más altas inhibe también la "'lAO-A) retrasa la
degradación de dopamina (fig. 28-5). En consecuencia, refuerza
y prolonga el efecto antiparkinsoniano de la levodopa (lo que
permite disminuir su dosis) y puede aminorar los fenómenos
leves de oscilaciones al azar o de desgaste. Por tanto, se usa como
tratamiento coadyuvante en pacientes co n respuesta deelinante
o fl uctuante a la levodopa. La dosis estánda r de selegilina es
de 5 mg con el desayuno y 5 mg con la comida. La selegilina
puede causar insomnio cuando es tomada a una hora más avan·
zada det día.
La selegilina tien e apenas un efecto terapéutico menor sobre
el parkinsonismo cuando se administra sola. Los estudios en
animales sugieren que puede disminui r el avance de la enfer-
medad, pero los estudios en seres humanos han dado resultados
ambiguos sobre el avance del parkinsonismo. Los resultados de
un gr<ln estudio multicentrico sugirieron un efecto beneficioso
de disminución de! avance de la enfermedad, pero pudiesen ha-
ber reflejado simplemente una respuesta sintomática.
La r.lsagilina, otro inhibidor de la l1lonoaminooxidasa B, es
más potente que la selegilina para prevenir e! parkinsonismo in -
dUCido por j - metil -4-fenil-l ,2,3,6-tetrah idropiridina (MPTP)
y se utiliza para e! tratamiento sintomático temprano. La dosis
estándares de l mgldía; también se admi nistra como tratamiento
coadyuvan te a dosis de 0.5 a 1 mgldía para prolongar los efectos
de levodopa y carbidopa en pacientes con enfermedad avanzada.
En fe cha reciente, un gran estudio mostró que provee un benefi-
cio de neuroprotección (p. ej ., aminora la evolución de la enfer-
medad) pero aún no se ha publicado un informe completo.
Los pacientes que reciben meperidina no deben tomar sclegi.
lina y rasagilina. Conviene usarlos con cuidado en pacientes que
reciben antidepresivos tricielicos o inhibidores de la recaptación
de serotonina por el riesgo teórico de ulla interacción tóxica
aguda del tipo del sínd rome de seroto nina (cap. 16), pero esto
rara vez se encuentra en la práctica clínica. Los efectos adversos
de la levodopa pueden aumentar por estos fármacos.
Debe evitarse la ad ministración combinada de levodopa
y un inhibidor de ambas formas de la monoaminooxidasa (p. ej.,
un inhibidor no selectiVO) porque pudiese lleva r a una crisis
hipertensiva, tal vez por la acumulación periférica de noradre·
naHna.
INHIBIDORES
DE LA CA TECOL-O-METILTRANSFERASA
La inh ibiciÓn de la desca rboxilasa de dopa se vincula con una
activaci ón compensatoria de otras vias del metabolismo de la
levodopa, en especülI la catecol-O-metiltransferasa (COMT),
y aumenta las concentraciones plasmáticas de 3-0-metildopa
(3-0¡\¡1D) . Cuando estas ultimas se encuentran elevadas se han
vinculado con una mala respuesta terapéutica a la levodopa, en
parte tal vez porque la 3-0MD compite collla levodopa por un
mecan ismo de tra nsporte activo que regula su paso a través de la
mucosa intestinal y la barrera hematoencefitlica. Los inhibido-
res selectivos de COMT, como tolcapona y entacapona, tam-
bién prolongan la acción de la levodopa por disminución de su
metabolismo periférico (fig. 28-5) . La eliminación de levodopa
d isminuye, y así, se incrementa su biodisponibilidad relativa. El
tiempo transcurrido hasta el alcance de la concentración máxi-
ma de levodopa}' su cuantía no aumentan. Estos agentes pueden
ser útiles en pacientes que reciben levodopa y han presentado
fluctua ciones de la respuesta, pues brindan una respuesta más
suave, un tiempo de acción más prolongado y la opción de d is-
minuir la dosis total diaria de levodo pa. Tolcapona yentacapona
se encuentran ampliamente d ispon ibles, pero en general se pre-
fiere la última porque no se ha vinculado con hepatotoxicidad.
Los efectos farmacológicos de tolcapona y entacapona son
similares }' ambas se absorben con ra pidez, se unen a proteínas
plasmáticas }' se degradan antes de su excreción. Sin embargo, la
loleapona tiene efectos centrales y periféricos, en tanto la acción
de la cntacapona es sólo periférica. La vida media de ambos fár-
macos es de casi 2 h, pero la tolearona es un poco mas potente
y tiene una du ración de acción más prolongada. La toJcapona
se toma a u na dosis estándar de 100 mg cada 8 h; en algu nos
pacientes es neces.aria una dosis diaria doble. Por el contrario, la
entacapona (200 mg) requiere su administración con cada dosis
de levodo pa, hasta cinco veces al d ia.
Los efectos adversos de los inh ibidores de catecol-Q-metil-
transferasa tienen relación en parte con la mayor exposición a
levodopa e incluyen discin esia, náusea y convulsión. A menudo
es necesario disminuir la dosis diaria de levodopa por casi 30%
en las p rimeras 48 h para evitar o reverti r tales complicaciones.
Otros efectos adversos incluyen diarrea, dolor abdominal, hipo-
tensión ortostática, trastornos del sueño y colo ración naranja de
la orina. La toJcapona puede causar un aumento de las concen-
traciones de enzimas hepáticas y rara vez se ha vinculado con
muerte por insuficiencia hepática aguda. Por tanto, su uso en
Estados Unidos requiere consentimiento informa do con la fir-
ma del paciente (como se señala en la etiquet a del producto) con
vigilancia de las pruebas de runció n hepática cada dos semanas
du rante el primer ano, y después menos a menudo. No se ha
com unicado tal IOxicidad con la entacapona.
Se encuentra disponible en el mercado preparado que consta
de una combinación de levad opa con carbidopa y entacapona;
tiene tres presentaciones: 50 mg de levodopa más 12.5 mg de car-
bido pa y 200 mg de entacapona; 100 mg, 25 mg y 200 mg de
esos farmacos, respectivamente, y 1SO mg, 37.5 mg y 200 mg. El
uso de esta preparación simplifica el esquema farmacológico y
requie re el consumo de un menor número de comprimidos que
los que de otra manera.se requerir'ian. Dicho preparado tiene un
precio si milar o inferio r al de los componentes individuales.
APOMORFINA
La inyección subcutánea de clorhidrato de apomorfina, un po -
tente agonista de dopamin a, es eficaz para el alivio temporal
("rescate") de los periodos de apagado de la acinesia en pacien-
tes con un tratamiento dopaminérgico óptimo. El fármaco se cap-
ta con rapidez por la sangre y después por el cerebro, lo que lleva
 CA pfrULO 28 Trat~miento f~rm~col ógico y otros trnslOrnos del movimiento
a un beneficio clínico que se inicia en casi la min después de la
inyección y persiste hasta por 2 h . La dosis óptima se identifica
por administración de cantidades crecientes de prueba hasta que
se logra un beneficio adecuado o se llega ala mg, que es el máxi-
m o. L1 mayoría de pacientes requiere una dosis de 3 a 6 mg y no
de be administrarse más de tres veces al día.
La náusea suele ser un problema, en especial al inicio del tra-
tamiento con apomorfina , De acuerdo con ello se recomirmda
el tratamiento previo con e! antiemético tr im elobenzamida
(300 mg cada 8 h) durante tres días antes de introducir la apo-
morfina y después se continúa por al menos un mes, cuando no
de manera indefinida. Otros efectos adversos incluyen discine-
sia, somnolencia, dolor de tórax, diaforesis, hipotensión y equi -
mosis en el sitio de inyección. L1 apomorfina debe prescribirse
sólo por médicos conocedores y con experiencia acerca de sus
complicaciones e interacciones potenciales.
AMANTADINA
La amantadina, un fármaco antivírico, tiene propiedades anti-
parkinsonianas (descubiertas de manera incidental). Su forma
de acción en e! parkinsonismo está poco definida, pero pudiese
potenciar la función dopaminérgica por influencia en la síntesis,
emisión o recaptación de dopamina. Se ha comunicado que an -
tagoniza los efectos de la adenosina en los receptores de adenosi-
na AlA' que pueden inhibir la función del receptor 02" También
se demostró la liberación de catecolaminas desde las reservas
periféricas.
Farmacocinética
Se alcanzan concentraciones máximas de amantadina en plasma en
1 a 4 h después de una dosis oral. La vida media plasmática es de 2
a 4 h, con la mayor parte del fármaco excretada sin cambios en la
orina,
Uso clínico
La amantadina es menos eficaz que la levodopa y sus beneficios
pueden ser de corta duración, con desaparición después de sólo
unas cuantas semanas de tratamiento. No obstante, durante ese
lapso puede influir de manera favorable en la bradicinesia, rigidez y
te mblor de! parkinsonismo. La dosis estándar es de 100 mg por vía
oral cada 8 a 12 h. Este fármaco también puede ayudar a disminuir
las discinesias yatrógenas en pacientes con enfemledad avanzada.
Efectos adversos
La amantadina tiene varios efectos indeseables en el sistema ner-
vioso central, donde todos pueden revertirse por interrupción del
fármaco e incluyen inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio,
agitación, excitación, alucinaciones y confus ión. La sobredosis
puede producir una psicosis tóxica aguda. Se han presentado
convulsiones con cantidades mucho mayores que las recomen-
dadas. En ocasiones se observa ¡ivedo rcticularis en pacientes
que toman amantadina y suele desa parecer en el mes siguiente
a la interrupción de! fármaco. Tam bién se han descrito reaccio-
nes farmacológicas . El edema periférico, otra complicación bien
reconocida, no se acompana de signos de insuficien cia cardiaca,
477
hepática o renal, y responde a los diuréticos. Otras reacciones
adversas de la amantadina incluyen cefalea, insuficiencia cardia-
ca , hipotensión postural, retención urinaria y Iraslornos gaslro-
intestinales (p. ej., anorexia, náusea, estreñimiento y boca seca).
FÁRMACOS BLOQUEADORES
DE ACETILCOLINA
f
Se dispone de varios preparados antimuscarínicos de ¡¡cnon
central que difieren en su potencia y eficacia entre Jos pacientes.
Algunos de esos fármacos se revisan en el capítulo R. Estos agen-
tes pueden disminuir el temblor y la rigidez de! parkinsonismo,
pero tienen poco efecto sobre la bradicinesia. Algunos de los fár -
macos de uso más frecuente se muestran en el cuadro 28- 1.
Uso clínico
El tratamiento se inicia con una dosis baja de alguno de los fár -
macos de esta categoría, que se aumenta de manera gradual has-
ta que ocurre beneficio o hasta que los efectos adversos limitan
más incrementos. Si los pacientes no responden a un fármaco,
está garantizado el intento de uso de otro miembro de esta clase
de fármacos y pudiese tener éxito.
Efectos adversos
Los fármacos antimuscarínicos tienen varios efectos indeseables
sobre el sistema nervioso central y periférico (cap. 8) y son mal
tolerados por los ancianos. Las discinesias se presentan en casos
raros. A veces ocurre parotiditis supurativa aguda como compli -
cación de la sequedad bucal.
Si se va a retirar e! medicamento debe hacerse de manera
gradual, no abrupta, para evitar la exacerbación aguda del par-
kinsonismo. Las contraindicaciones del uso de agentes antimus-
carínícos se muestran en el capítulo 8.
PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS
En pacientes con enfermedad avanzada que responden mal a
la farmacoterapia pudiese haber un beneficio notorio después
de la talamotomía (para el temblor conspicuo) o la palidotomía
posteroventral. Los procedimientos quirúrgicos ablativos, sin
embargo, en general se han sustituido por lesiones funcionales
CUADRO 28·' Algunos fármacos con propiedades
antimuscarínícas utilizados en el parkinsonismo
Fá rm aco Dosis d iaria usual (mgl
Mesilato de ben ztropina
Biperiden 2-12
Orfenadrina 150-400
Prociclid ina 7.5-30
Trihexifenidi lo 6-20
 478 SECCIÓN V Fármacos que actúan I:'n el sistema nervioso central
reversibles inducidas por estimulación cerebral profunda de alta
frecuencia, que conlleva Illenor morbilidad.
La eSlimulación de! núcleo 5ubtalámico o el globo pálido po r
un electrodo implantado y un estimulador ha dado buenos re-
sultados para el tratamiento de las fluctuaciones clínicas que se
presentan en el parkinsonismo avanzado. En la figura 28-1 se
señala el sustrato anatómico de tal tratamiento. Dichos procedi-
• mientos están contraindicados en pacientes con parkinso nismo
secundario o atípico, demencia o falta de resp uesta a los medi-
camentos dopaminérgicos.
Se ha comunicado que el traspl ante de tejido dopaminérgico
(de la sustancia negra fetal) co nfiere beneficio en algunos indi-
viduos con parkinsonismo, pero los resultados son controverti-
dos. En un estudio con grupo testi go ocurrió beneficio sintomá-
tico en pacientes jó venes (menores de 60 anos) pero no en los
mayores. En otro estudio los benefi cios fueron irrelevantes. Es
más. ocurrieron discinesias incontrolables en algunos pacientes
de ambos estudios, lo que se atribuyó a un exceso relativo de
dopam ina por proliferació n externa continua de fibras desde
el trasplante. Se requieren más estudios básicos antes de que se
realicen otros de tratamientos celulares y tales abordajes, po r
tanto, co ntinúan en investigació n.
TRATAMIENTO DE NEUROPROTECCIÓN
Se encuentran en estudio varios compuestos como fármacos
potenciales de neuroprotección que tal vez disminuyan el avan-
ce de la enfermedad. Esos compuestos incluyen antioxidantes,
antiapoptósicos, antagonistas de glutamato. factor neurot r6fi·
co derivado de la glia de administ ració n intraparenquimatosa,
coenzima Q lO, crea tina y fánnacos antiínfl amato rios. Aún no se
establece la utilidad de esos agentes, y su uso para fines terapéu-
ticos no está indicado en este momento. La posibilidad de que la
rasagilina tenga un efecto protector sc revisó antes.
GENOTERAPIA
Hasta aho ra se han completado tres estudios de fase 1 (seguri-
dad) de la genoterapia para la enferm edad de Parkinson en Esta-
dos Unidos. En todos se realizó inyección en el cuerpo est riado
de un adenovirus de tipo 2 como vector de genes. l os genes co-
rrespondían a la descarboxil asa de ácido glutámico (el precursor
de GABA, un neurotransmisor inhibidor) que se inyectaron en
I el núcleo subtalámico para causar su inhibidón; los de la des-
1 carboxila sa de ácido arom ático se inyectaron en el putamen
para aumentar el metabolismo de levodopa a dopamina; y los
1 de neurturina (un factor de crecim iento que pudiese aumentar
la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas) se inyectaron
en el putamen. Todos los agentes se consideraron seguros y los
datos sugirieron eficacia . Los estud ios de fase 11 ahora se en -
cue ru ra n en proceso o en planificación.
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
NO MOTORAS
Las personas con declinación cognitiva pueden responder a la
rivastigmina (1.5 a 6 mg cada 12 h), memantina (5 a 10 mg dia-
rios), o el donepezil (5 a 10 mg diarios) (cap. 60); los trastornos
afect ivos lo harán a los antidepresivos o ansiolíticos (cap. 30); la
somnolencia excesiva en el día al modafinil (lOO a 400 mg en la
mañana) (cap. 9) y los trastornos vesicales e intestinales al trata-
miento sintomático adecuado (cap. 8).
COMENTARIOS GENERALES SOBRE
EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DE PACIENTES CON PARKINSONISMO
La enfermedad de Parkinson tiene una evolución progresiva en
general. Es más, los beneficios del tratamiento con levodopa a
menudo disminuyen con el tiempo}' los efectos adversos graves
pueden complicarse con la farmacoterapia a largo plazo. No obs-
tante, el tratamiento dopaminérgico en una etapa relativamente
temprana puede ser de eficacia máxima para aliviar los síntomas
del parkinsonismo y también modifi car de manera favorable la
tasa de mortalidad por la enfermedad. Por tanto, como se resume
en la figura 28-5, se han perfeccionado varias estrategias para ha-
cer óptimo e! manejo dopaminérgico. Tal vez sea mejor evitar el
tratamiento sintomático del parkinsonismo leve hasta que haya
algún grado de incapacidad O hasta que los sínto mas empiecen
a tener un impacto significativo en el estilo de vida del paciente.
Cuando se hace necesario el tratamiento sintomático puede ser
útil un intento de uso de rasagilina, amantadina o un fármaco an -
timuscarínico. Con el avance de la enfermedad se hace necesario
el tratamiento dopaminérgico, lo que puede iniciarse de manera
conveniente con un agente agonista, ya sea solo o en combina-
ción con Sinemet a dosis baja. La fisioterapia es útil para mejorar
la movilidad. En pacientes co n parkinsonismo intenso y com-
plicaciones a largo plazo del tratamiento con levodopa, como el
fe nómeno de oscilaciones al a7.ar, puede ser útil un intento de
tratamiento con un inhibidor de COMT o rasagilina. La regula-
ción de la ingestión de proteínas en la dieta tambien mejora las
fluctuaciones de la respuesta. La estimulación cerebral profun da
a menudo es útil en quienes no responden de manera adecuada a
estas medidas. El tratami ento de los pacientes jóvenes o que tie-
nen parkinsonismo leve con rasagilina puede retrasar el avance
de la enfermedad y merece consideración.
PARKINSONISMO INDUCIDO
POR FARMACOS
La reserpina y el fármaco relacionado, tetrabenazina, consumen
las monoaminas biogénicas de sus sitios de almacenaje, en tanto
el haloperidol, la metoc1opramida y las fenotiacina s bloquean Jos
receptores de dopamina . Estos fármacos, por tanto, pueden pro-
ducir un sínd rome parkinsoniano, por lo general en los tres me-
ses siguientes a su inicio. El trastorno tiende a ser simétrico con
un temblor que no llama mucho la atención, pero esto no ocurre
siempre. El sindrome tiene relación con dosis altas y desaparece
durante varias semanas o meses después de interrumpir el fárma-
co. Si se necesita tratamiento, se prefieren los agentes antimusca-
rínicos. La levodopa no es útil si se continúan los fármacos neu-
rolépticos, y pucde, de hecho, agravar el trastorno mental para el
que se prescribieron fármacos antipsicóticos originalmente.
En 1983 se descubrió una forma de parkinsoni smo induci-
da por fármacos en individuos q ue intentaron sintetizar y usar
un fármaco narcótico relacionado con la meperidina, pero en
realidad sintetizaron un MPTP de autoadministración. como se
revisa en el recuadro: MPTP y parkinsonismo.
 CAPITULO 28 Tratamiento farmacológi co y otros trastornos del movimiento
MPTP Yparkinsonismo
l os reportes a principios del decenio de 1980 de una forma ri1 -
pida mente progresiva de parkinsoni smo en personas jóvenes
originaron una nueva era de investigación sobre la causa y el
tratamiento del trastorno. En el informe inicial se describió a pe r-
sonas jóvenes aparent~menle sanas que intenlaron mantener
su hábito de abuso de opioides con un análogo de meperidlna
si ntetizado por un qu imico inexperto. Ellos se administraro n, sin
desearlo. la tetrahidropiridin a l -metil-4-fen il- l,2,3,6 (MPTP) y
después presentaron una forma muy grave de parkinsonismo.
l a MPTP es una protoxina que se convierte por acción de la mo-
noaminooxidasa B en N-metil-4-fenilpiridinio (MPP+ l. El MPP+ es
ca ptado de manera selectiva por las cél ulas en la sustancia negra
a través de un mecanismo activo normalmente encargado de la
recaptación de dopamina. El MPP+ inhibe el complejo I mitocon-
drial, y así, inhibe la fosforilación oxidativa.la interacción de MPP +
con el complejo 1probablemente conduce a la muene celular, y en
OTROS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO _
Temblor
El temblor consta de movimientos oscilatorios rítmicos. El tem-
blor postural fi siológico, que es un fenómeno normal, aumen-
ta en amplitud en presencia de ansiedad, fatiga, tirotoxicosis, y
adrenalina O isoproterenol intravenosos. El propranolol dismi -
nuye su amplitud y si se administra por vía intraarterial impide
la respuesta al isoproterenol en la extremidad perfu ndida, al pa-
recer a través de algu na acción periférica. Ciertos fá rmacos, en
especial los broncodilatadores, el valproato, los anticlepresivos
tricíclicos y el litio. pueden producir una exageración del temblor
fis iológico normal dependiente de la dosis, que se revierte por
su discontinuación. Au nque el temblo r producido por los sim -
paticomiméticos como la terbutalina (un broncodilatador) es
bloqueado por el propranotol. que antagoniza tanto a rece ptores
~ l como ~2,no lo es por el melOprolol, un antagon ista selectivo ~ 1 ;
esto sugiere que tal temblor es mediado princip¡¡lmente por los
recepto res ~ 2'
El temblor esencial es un temblor postural, a veces fa miliar,
con herencia autosómica domi na nte que es ctlnicamente pare-
cido al temblor fisiológico. Se han descrito al menos tres loci
genéticos (ETMl en 3q 13, ETM2 en 2p24. l y uno en 6p23). En
algunos casos se ha implicado a la disfunción de los receptores
~ l ' ya que el temblor puede respo nder de manera espectacular a
dosis estándar de metoprolol, así como de propranolol. El tra-
tamiento más útil es con propranolol, pero no se ha defihido
si la respuesta depende d e una acción central o periférica. Los
efectos fa rmacológicos, la farmacocinética y las reacciones ad-
" ersas del propranolol se revisan en el capítulo 10. Suelen re-
queri rse dosis diarias de propranolol de 120 mg (variación, 60
a 240 rng) p rescritas como de 40 a 120 mg por vía oral cada
12 h Y 105 efectos adversos comunicados han sido escasos . El
propranolol d ebe administrarse con precaución en pacientes
con insuficiencia o bloqueo cardiacos, asma e hipoglucemia. Se
puede instruir a los pacientes a tomar su p ropio pulso y llamar
- -
479
consecuencia, al agotamieno de dopa mina del cuerpo estriado y
el parklnsonismo.
El reconocimiento de los efectos de MPTP sugirió que la enfer-
medad de Parkinson espontánea puede ser resultado de la exposi-
ción a una toxina ambiental que es similarmente selectiva de este
objetivo. Sin embargo aún no se identifica tal toxina. Ta mbién se
sugirió un medio exitoso para producir un modelo experimental
de enfermedad de Parklnson en anim¡¡les, en especia l los primates
no humanos. Ese modelo está ayudandO al perfeccionamiento de
nuevos fá rmacos contra el parkinsonismo. El tratamiento previo
de los animales expuestos con un inhlbldor de la monoaminooxi-
dasa B. como la selegilina, evila la conversión de MPTP a MPP+ y
así protege contra la aparición de l parklnsonismo. Esa ous~ r vac i ón
ha provisto un motivo para creer que la selegilina o la rasa9i lina
puede retardar el avance de la enfermedad de Parkinson en los
seres humanos.
.... _ -
al médico si aparece bradicardia significativa. El metoprolol a
veces es útil para tratar el temblor cuando los pacientes pre-
sen tan enfe rmedad pulmonar concomitan te que contraindica
el uso de propranolol. La prim idona (un antiepilépt ico, cap.
24) en dosis grad ualmente crecientes de hasta 250 mg cada 8 h
también es eficaz pa r~l proveer control sintomático en algunos
casos. Los pacientes con temblor son muy sensibles a la prí -
midona y a menudo no pueden tolerar las dosis usadas para
tratar las convulsiones; debe iniciarse con 50 mg una vez al d ía
y aumento de la dosis d iaria por 50 mg cada dos semanas, de-
pendiendo de la respuesta.
El topiramato, otro fármaco antiepiléptico, puede ser útil en
dosis de 400 mg d iarios con incremento gradual. Las pequeñas
can tidades de alcohol pueden suprimir el temblor esencial,
pero sólo d urante un breve t iempo. El alprazolam (dosis de
hast a 3 mg diarios) o la gabapentina (100 a 2 400 mg/día) son
útiles en algunos pacientes. Otros son auxiliados por las inyec-
ciones intramusculares de toxina botulínica. En pacientes con
procesos avanzados resistentes a la farmacoterapia a menudo es
uti! la estim ulación del tálamo por un electrodo impla ntado)'un
estimulador, Se han recomendado el dia~eparn, dorodiacepóxi-
do, mefenesina y fármacos antiparkinsonianos, pero en general
carecen de mérito. Los info rmes anecdóticos de beneficio con la
mirtazapina no se confirmaron en un estudio doble ciego, don-
de no se encontró efecto sobre el temblor en la mayoría de los
pacientes.
El temblor intencional se presenta durante el movimiento,
pero no en reposo; a veces ocurre como manifestación tóxica de
fármacos como la fenitolna o el alcohol. La prh'ación o dismi-
nución de la dosis proporciona un alivio espectacular. No hay
t(¡¡tamiento farma cológico satisfactorio del temblor intencional
debido a otros trastornos neurológicos.
El temblor en reposo por lo común es causado por el par-
kinson ismo.
---- -- -
 480 SECCIÓN V t-<ármacos que aClúan en el sistema nervioso central
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un trastorno hereditario auto-
sómico dominante causado por una anomalía del gen de hun-
tingtina en el cromosoma 4 (expansión de un trinucleótido
repetido CAC, que codifica una vía de poliglutamina). Puede
ocurrir una forma autosómica recesiva de la enfermedad de Hun-
, tington. Los trastornos similares a la enfermedad de H untington
(HDL) no se vinculan con un número anormal de repeticiones
del trinucleótido CAG en el gen de huntingtina. Hay formas au-
tosómicas dominantes (HDLI, 20pter-pI2; HDL2, 16q24.3) Y
recesivas (HDLJ, 4p 15.3).
La enfermedad de H untington se caracteriza por la aparición
de corea progresiva y demencia, que suelen iniciarse en la edad
adulta. La corea parece relacionarse con un desequilibrio de do-
pamina, acetilcolina, GABA, y tal vez otros neurotransmisores
en los ganglios basales (fig. 28·6). Los estudios fa rmacológicos
indican que la corea es producto de la sobreactividad funcional
en las vías dopaminérgicas nigroestriadas, tal vez causada por
una mayor capacidad de respuesta de los receptores de dopa-
mina postsinápticos o deficiencia de un neurotransmisor que
normalmente antagoniza a la dopamina. Los fármacos que alte-
ran la neurotransmisión dopaminérgica, ya sea por agotamiento
de monoaminas centrales (p. ej ., reserpina, tetrabenazina) o por
bloqueo de los receptores de dopamina (p. ej ., fe notiacinas, bu -
tirofenonas), a menudo alivian la corea, en tanto los fármacos
similares a dopamina, como la levodopa, tienden a exacerbarla.
Tanto GASA como la enzima (descarboxilasa de ácido glu-
támico) involucrada en su síntesis, disminuyen en forma noto-
ria en los ganglios basales de los pacientes con enfermedad de
Huntington, y los receptores de GABA suelen participar en las
vías inhibidoras. También hay una declinación significativa de
la concentración de acetiltransferasa de colina, la enzima en-
cargada de sintetizar acetilcolina, en los ganglios basales de esos
pacientes. Estos datos clínicos pueden ser de importancia fisio -
patológica y han llevado intentos de aliviar la corea por aumento
de la actividad central de GABA o acetilcolina, pero con resul-
tados desalentadores. Como consecuencia, los fármacos de uso
Normal
Sustancia Cuerpo
negra estriado
11' @_ _ _ _ _---,
I Dopamina A El tratamiento de estos trastornos hereditarios es sintomático.
! ¡ ®-<o-------<
Aceti lcolina GASA
1 la tirotoxicosis, policitemia vera rubra, lupus eritematoso sistémi-
Enfermedad de Huntington
;:--~
® A
®-<o----<
~~
FIGURA 28- 6 Representación esquemática de la secuencia de
neuronas involucradas en la corea de Huntington. Arriba: las neuronas
dopaminérg icas (rojo) que se originan en la sustancia negra normal-
mente inhiben la em isión GABAérgica del cuerpo estriado, en tanto las
neuronas co linérg icas (gris) ejercen un efecto excitador. Abajo: en la
corea de Huntington algunas neuronas co li nérgicas pueden perderse
(gris), pero incluso más neuronas GABAérgicas (negro) degeneran .
más frecuente para el control de la di Scinesia en pacientes con
enfermedad de Huntington son todavía aquellos que interfieren
con la actividad de la dopamina. Con el uso de todos los últi-
mos fármacos, sin embargo, la disminución de los movimientos
anormales puede vincularse con un parkinsonismo yatrógeno.
La reserpina consume la dopamina cerebral por impedimen-
to de su almacenamiento intraneuronal (cap. 6); se inicia a dosis
bajas (p. ej., 0.25 mg diarios) y después se aumenta en forma
gradual (p. ej., por 0.25 mg cada semana) la dosis diaria hasta
que ocurre un beneficio o los efectos adversos se vuelven pro-
blemáticos. Una dosis diaria de 2 a 5 mg a menudo es eficaz para
suprimir los movimientos anormales, pero los efectos adversos
pueden incluir hipotensión, depresión, sedación, diarrea y con-
gestión nasal. La tetrabenazina (12.5 a 50 mg por vía oral cada 8
h) simula a la reserpina en el consumo de la dopamina cerebral
y tiene menos efectos adversos problemáticos; ahora está dispo-
nible en Estados Unidos. También puede ser útil el tratamien-
to con antagonistas postsinápticos del receptor de dopamina,
como las fenotiacinas y butirofenonas. El haloperidol se inicia
con una dosis pequefla, como 1 rng cada 12 h, r se aumenta cada
cuatro días, dependiendo de la respuesta. Si el haloperidol no
es útil, a veces ayuda el tratamiento con dosis crecientes de per-
fenacina hasta un total de casi 20 mg diarios. Varios informes
recientes sugieren que la olanzapina puede ser útil; la dosis varía
con el paciente, pero a menudo son suficientes lO mg diarios,
aunque a veces se requieren dosis tan altas como de 30 mg al día.
La farmacocinética r propiedades clínicas de estos fármacos se
consideran con mayor detalle en otra sección de este texto. Los
inhibido res selectivos de la recaptación de serotonina pueden
disminuir la depresión, agresividad y agitación.
Otras formas de corea
La corea hereditaria benigna se transmite (por lo general en for-
ma autosómica dominante; tal vez también en forma autosómica
recesiva) o surge de manera espontánea. La corea se presenta en
la ninez temprana y no progresa durante la vida adulta; no ocurre
demencia. En pacientes con mutaciones del gen TITF-l puede ha-
ber anomalías tiroideas y pulmonares (síndrome de cerebro-tiroi-
des-pulmón). La corea familiar también se observa como parte de
un síndrome de corea-acantocitosis, junto con tics bucolinguales,
vocalizaciones, cambios cognitivos, convulsiones, neuropatia peri-
P
férica y atrofia muscular; las lipoproteínas séricas son normales.
El tratamiento se dirige a la causa subyacente cuando la corea
ocurre como complicación de trastornos médicos generales, como
co, hipocakiemia y cirrosis hepática. La corea inducida por fárma-
cos se trata por interrupción de la sustancia causal, que pudiese ser
levadopa, un fármaco antimuscarínico, anfetamina, litio, fenitoína
o un anticonceptivo oral. Los fármacos 'neurolépticos pueden pro-
ducir discinesias agudas o tardías (revisadas más adelante). La co-
rea de Sydenham es temporal y suele ser tan leve que es innecesa-
rio el tratamiento farmacológico de la discinesia, pero los fármacos
antagonistas de dopamina son eficaces para suprimirla.
Balismo
Se desconoce la base bioquímica del balísmo, pero su abordaje
terapéutico farmacológico es el mismo que para la corea. Puede
 CAPfTULO 28 Tratamiento farmacológico y otros trastornus del movimiento
ser útil el tratamiento con haloperidol, perfenacina u otros fár-
macos antagonistas de dopamina.
Atetosis y distonía
Se desconocen las bases farmacológicas de estos trastornos y no
hay tratamiento médico satisfactorio para ellos. Un subgrupo de
pacientes responde bien al medicamento, levodopa (distonia que
responde a la DOPA), que, por tanto, merece un intento. Los pa-
cientes ocasionales con distonía pueden responder a diazepam,
amantadina, fárm acos an timuscarinicos (a dosis alta), carbama-
zepi na, baclofeno, haloperidol o las fenotiacinas. Es meritorio un
intento con estos abordajes terapéut icos farmaco lógicos, aunque
a menudo no tiene éxito. Los pacientes con distonías focales, como
el blefaroespasmo o la tortícolis, a menudo se benefician de la
inyección de toxina botulínica en los músculos hiperactivos .
La utilidad de la estimulación cerebral profunda para eltrata-
miento de esos trastornos se encuentra en estudio.
Tics
Se desconoce la base fisiopatológica de los tics. Cuando éstos son
múltiples y crónícos (síndro me de Gilles de la Tourette) pue-
den requerir tratamiento sintomático si el trastorno es grave o si
tiene impacto significativo en la vida del paciente. Es importante
la instrucción de los enfermos, su familia y los lllaestros.
El abordaje farmacológico más eficaz es con haloperidol y
los pacientes pueden tolerar mejor este fármaco si el tratamien-
to se inicia con un.\ dosis pequeña (p. ej., 0.25 o 0.5 rng diarias)
}' después se aumenta de manera gradual (p. ej., 0.25 mg cada
cuatro a cinco días) durante las siguientes semanas, dependien-
do de la respuesta}' tolerancia. Casi todos los pacientes requie-
ren fi nalmente una dosi s diaria total de 3 a 8 mg. Los efectos
adversos incluyen trastornos de movimiento extrapiramidales y
gastrointestinales, sedación, sequedad de boca y visión borrosa.
La pimocida, otro antagonista del receptor de dopamina puede
ser útil en pacientes que no responden al haloperidol o no 10
toleran. El tratamiento se inicia con 1 mgldía y la dosis se au-
menta 1 mg cada cinco días; la mayoría de pacientes requiere
7 a 16 mg/día.
Si esas medidas fracasan se puede intentar el uso de clonidi-
na, flufenacina, c10nazepam O carbamazepina. las propiedades
farmaco lógicas de esas sustancias se revisan en otra sección de
este libro de texto. La c10nidina disminuye los tics motores o vo-
cales en casi 50% de los niños tratados. Puede actuar por dismi-
nución de la actividad en neuronas noradrenérgicas en ellocus
cerúleo. Se inicia a dosis de 2 a 3 )lglkglclia, con aumento a 4 )lg/kg/
día luego de dos semanas, y después. si se requiere, a 5 ~glkg/d ia .
Puede causar una caída transitoria inicial en la presión arterial.
El efecto adverso más frecuente es la sedación; otros incluycn
disminución o exceso de salivación y diarrea. las fenotiacinas,
como la flu fena cina, a veces son beneficiosas para tratar los tics,
al igual que los agonistas de dopamina. La utilidad de los nuevos
agentes antipsicóticos desusados, como la risperidona, no se hn
definido.
A veces es útil la inyección de toxina botulínicA A en el si tio
de tics problemáticos. Puede requerirse el tratamiento de cual-
quier trastorno de déficit de atención vinculado (p. ej., con el
parche de c1onidina, guanfacina, pemolina, metilfenidato o dex-
troanfetamina) o el trastorno obsesivo-compulsivo (i nhibidorcs
481
selectivos de la recaptación de scrotonina o c1omipramina). l.a
estimulación talámica bilateral a veces es de utilid ad en casos
incoercibles desde otros puntos de vista_
Discinesias inducidas por fármacos
La levodopa y los agonistas de dopamina producen divl:rsas dis-
cinesias como un fenó meno relacionado con la dosis en pacien-
tes con enfermedad de Parkinson; la disminución de la dosis lo
revierte. La corea también se observa en pacientes que reciben
f
fenitoína, carbamazepina, anfetam inas, litio y anticonceptivos
orales, y se resuelve con la discontinuación del medicamento
causal. Ha ocurrido distonía por la administración de agentes
dopaminérgicos, litio, inhibidores de la recaptación de seroto-
nina, carbamazepina y metoclopramida; así como temblor pos-
tmal por teofilina, cafeína, litio, ácido valproico, hormona tiroi -
dea, anlidepresivos trkldicos e isoproterenoL
No se han defi nido las bases farmacológicas de la discinesia
o distonia aguda, a veces precipitadas por las primeras dosis de
fenotiacinas. En casi todos los casos es útil la administración pa-
renteral de un fármaco anlimuscarinico, como la benztropina (2
mg por vía intravenosa), la difenhidramina (50 mg por vía int ra-
venosa) o el biperiden (2 a 5 mg por vía intravenosa o intramus-
cular), en tantoen otros el diazepam (10 mg por vía intravenosa)
alivia los movimientos anormales.
la discinesia tardía, un trastorno caracterizado por una di-
versidad de movimientos anormales, es complicación [recuente
del tratamiento farm acológico a largo plazo con neurolépticos
o metodopramida (cap. 29). Se desconoce su base farmacoló-
gicn precisa. Una disminución de la dosis del agente causal, un
bloqueador del receptor de dopamina, por lo general em peora
la disci nesia, en ta nto un aumento en la dosis puede suprimir-
la. los fármacos que con mayor probab ilidad proveen ben efi-
cio sintomático inmediato son aquellos que interfieren con la
funci ón dopaminérgica, ya sea por agotamiento (p. ej., reserpi na
tetrabenacina) o antagonismo de receptores (p. ej., fe notiacinas,
butirofenon¡ls). De manera paradójica, los agentes bloqueadores
de receptores son los mismos que también causan la discinesia.
La discinesia tardía suele ser segmentaria o focal; la distonía
general izada es menos frecuente y ocurre en pacientes más jóve-
nes. El tratamiento es el mismo para ambas, pero los fármaco s
anticolinérgicos también son útiles; asimismo, las distonias fo-
cales suelen responder a la inyección local de toxina botulínica
A. la acatisia tardía se trata de manera similar al parkinsonismo
inducido por fármacos. El síndrome del conejo, otro trastor-
no inducido por neurolépticos, se manifi esta por movimientos
verticales rítmicos alrededor de la boca y puede responder a los
fármacos anticol inérgicos.
Como los síndromes tardíos que se prt'sentan en los adulo
tos a menudo son irreversibles y no tienen un lTal umiento sa-
ti sfaCTorio, d~b~ len~rse cuidado de disminuir lu posibilidad
de su aparición. Deb~n prescribirse medicllmcntos tlt1lip, ic:ó -
licos sólo cuando sea necesa rio e interrumpirse en for ma pe-
ri{)dica para valurar la necesidad del tr:Hf\mienll) wntinuo y
desenmascarar una disc inesia inCipien te. L.1 tiorll.hu:intl, Ulla
fe notiacina con una cadena lateral tic piperidina, c.~ un agente-
antipsicótico eficaz que parece cllusar reacciones extrapirami-
dales con menor probab1lidad ql1e la mayor parte de- dios, tal
vez porque tiene poen efecto sobre los receptores de dopaminfl
en el sistema estriado_ Finalmen te, los fi rmacos anTim uscarí-
nicos no deben prescribi rse de manera sistemática en pacientes
 482 SECCIÓN V fármacos que actúan en el sistema nen'ioso central
que reciben neurolépticos, porque la combinación incrementa
la posibilidad de discinesia.
El síndrome neuroléptico maligno, una rara complicación
del tratamiento con neurolépticos, se caracteriza por rigidez,
fi ebre, cambios en el estado mental y disfun ción autonómica.
Los síntomas por lo general se presentan durante uno a tres d¡as
(más que por minutos a horas, como en la hipertermia maligna)
, y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratam ien-
to, que incluye la interrupción de los fármacos antipsicóticos y
el litio, la disminución de los anticolinérgicos y la temperatura
corporal; y la rehidratación. Pueden ser útiles el dantroleno, los
agonistas de dopamina, la levodopa o la ama ntadina, pero hay
una elevada tasa de mortalidad (hasta del 20%) en el síndrome
neufoléptico maligno.
Síndrome de piernas inquietas
El síndrome de piernas inquietas se caracteriza por un malestar
desagrad:lble gradual que parece surgir profundamente dentro de
las piernas y en ocasiones en los brazos. Los síntomas ocurren
en particu lar cuando los pacientes están relajados, en especial,
cuando se encuentran acostados o sentados, y llevan a una ur-
gencia por desplazarse. Tales síntomas pueden retrasar el inicio
del sueño. También es posible que ocurra un IraS!orno del sueño
vinculado con los movimienlOS periódicos. La causa se descono-
ce pero el trastorno es en particular frecuen!e en embarazadas
y en pacientes con uremia O diabetes y neu ropa!ía. En la ma-
yor parte de los casos no se encuentra una causa predisponente
obvia, pero se han vinculado varios loci genéticos (12q 12-q21,
14q13-q3 1, 2p24-p22, 2q33 Y20p13) .
Los síntomas pueden resolverse con corrección de la anemia
por deficiencia de hierro concomitante y a menudo responden
a los agonistas de dopamina, levodopa, diazepam, d onazepam.
gabapentina u opiáceos. El tratamiento dopaminérgico es el
preferido para el síndrome de piernas inquietas y dehe iniciar-
se con un agonista de do pamina de acción prolongada (p. ej.,
pramipexol 0.125 a 0.75 mg) O ropinirol (0 .25 a 4.0 mg una
vez al día) para evitar el aumento que pudiese vincular5t' con le-
vodopa-carbidopa (100/25 O 200/50 mg, tomados casi 1 h antes
de acostarse). El aumento se refiere al inicio O la intensificaci ón
más !emprana de los síntomas; el inicio más temprano de los
síntomas en reposo y una respuesta más breve a los medicamen-
tos. Cuando ocurre aumento con levodopa debe disminuirse la
dosis diaria o cambiarse a un agonista de dopamin a. Si se ob-
serva en pacientes que reciben un agonista, debe disminuirse o
dividirse la dosis diaria Ocambiar a opioides. Cuado se requieren
! estos últimos conviene utilizar aquellos con vidas medias pro-
longadas o bajo potencial adictivo. La oxicodona a menudo es
efi caz; la dosis se individualiza. La gabapentina es una alternativa
de los opioides y se toma una o dos veces al día (en la tarde y
antes de acostarse); la dosis de ini cio es de 300 mg diarios, con
aumento depend iente de la respuesta y tolerancia (hasta casi
1 800 mg dia rios).
Enfermedad de Wilson
Un trastorno recesivo heredado (1 3q14 .3-q21. 1) del metabo-
lismo del cobre, la enfermedad de Wilson se caracteriza desde
el punto de vista bioquímico por disminución del cobre sérico
y la concentración de ceruloplasmina , un:"! concentraciÓn pato-
lógicamente aumentada de cobre en el cerebro y las vísceras, }'
signos clínicos de disfun ción hepática y neurológica. Los signos
neurológicos incl uyen temblor, movimientos coreiformes, ri -
gidez, hipocinesia, disartria y disfagia. Los hermanos no geme-
los de pacient es afectados deben ser objeto de detecciÓn siste-
mática de la enfermedad de Wilson asintomática.
El tratam iento implica el retiro del cobre excesivo, seguido
por mantenimiento del equilibrio del metal. Un fármaco de uso
frecuente para ese propósito es la penicilamina (dimetilc isteí-
na), un agente quelante que forma un complejo anular con el
cobre. Se absorbe con faci lidad en el tubo digestivo y se excreta
con rapidez en la orina. Una dosis de inicio frecuente en adultos
es de 500 mg cada 6 a 8 h. Después de que se presenta la remi-
sión puede ser posible disminuir la dosis de mantenimiento,
por lo general hasta no menos de I g diario, que por tanto debe
continuarse en forma indefi nida. Los efectos adversos incluyen
náusea y vómito, sindrome nefrótico, un síndrome .~imila r al
lupus, pénfigo, miastenia, artro patía, neuropatía óptica y varias
discrasias sanguín eas. En algunos casos ha)' empeoramiento
con la penicilamina. Se debe vigilar el tra tamiento por an áli-
sis de orina y recuentos hematológicos completos frecuentes.
Asim ismo, se mantiene el cobre de la dietll por debajo de 2 mg
diarios. El disulfuro de potasio, 20 mg cada 8 h con las comi-
das, disminuye [a absorción intestinal de cob re}' también debe
prescribirse.
Para paciente~ que no tole ra n la penicilamina puede usar-
se trientilla, otro agente que\ante, a dosis diaria de 1 a 1.5 g. La
trientina parece tener pocos efectos adversos, además de anemia
leve por deficiencia de hierro en unos cuantos pacientes. El ace-
tala de ci nc adm inistrado por vía oral aumenta la excreción feca l
de cobre y en ocasiones es un tratamiento de mantenimiento
beneficioso. La dosis es de 50 mg cada 8 h. El sulfato de cinc
(200 mg/día por vía oral) tamb ién se utiliza para disminui r la
absorción de cobre. El cinc bloquea la absorción del metal en el
tubo digestivo media nte inducción de la metalotioneína en las
células intestinales. Su principal ventaja es su baja toxicidad, en
comparación con la de otros agentes que actúan contra el cobre,
si bien su administración puede causar irritación gástrica.
 CA PfTULO 28 Tratamiento farmacológico y otros trastornos ciel movimiento 483

Mt!'c,lmsmo de acción Aplrcaclones (Ií/'licas

LEVODOPA YCOMB1NAC IONES

• Levodopa Se transporta hada el
sistema nervioso central
(SNC) '1 se convierte en
dopamina (que no entra al
SNC); también se convierte
en dopamina en la periferlil
• Levodopa + coroidopa: lo caro/dopa inhibe el metabolismo perlf~rico de Ja levodopo a dopamina y disminuye la dosis necesaria y lo toxicidad. La carbidopa
no entro al SNC
• Levodopo + carbidopo + entacopona: /a entocopono es un inhlbidor de la catecal-O-meriltransferosa (COMT) (véase mós adelante)
Alivia todos los sintomas
de la enfermedad de
"arkinson y causa
efe<tos dopaminérgicos
periférkos significativos
(véase texto)
Enfermedad de Parkinson:
es el tratam iento mas eficaz
pero no siempre se utiliza
como ideal por la aparic ión de
fluctuaciones de la respuesta,
incapacitantes (on el tiempo
Oral - efe<to -6-8 h · Toxicidad:
malestar gastrointestinal,
arritmias, dlscinesias '1 fenómenos
de osdlac iorles aleatorias y
I
desgaste, trastornos condUCluales·
Interaccione$.' su uso con
carbi dopa d ismin uye mucho la
dosis requerida - el uso COrl COMT o
Inhibidores de la MAQ-B prolonga la
duración del efe<to

AGONISTAS DE DOPAMINA
- Pramipexol Agonista directo en Disminuye los Enfermedad de Parkinson: se Oral - efecto ~8 h -Toxkidad: nausea
receptores D¡. no proviene sln tomil s del pu ede usar como tratamiento '1 vó mito, hipotensión postura!.
del cornewelo de centeno parkinronlsmo - aminora inlelal- también es eficaz en dlscinesias
las fluctuaciones ('fl la el fenómeno de oscilaciones
respuesta a levodopa al azar
• Ropiniro/: similar a pramipexo/; agonista DI relativamente puro; no derivado del cornezuelo de cerlfeno
- 8romocriplina: derivada del cornezuelo de centeno, agonista potente del recepto( 01: mós tóxico que pramipexol a ropinirol
- Apomarfina: no proviene del cornezuelo de centeno; por vfa 5Ubwtóneo es util pora el tratamiento de rescote en lo disdnesicJ indudda pot levodopo; alto
incidencia de náusea y vómito

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (MAO)

• Rasagillna Inhibe selectivamente la Agota las reservas En fermedad de Parkinson; Oral- Toxicidad e interacciones:
MAO-B. dosis mayores de dopam ina en las coadyuvante de la levodopa; puede causar el síndrome de
también inhiben la MAO-A neuronas; puede tener aminora la respuesta a serotonina con la meperídina y
efectos neuroprotectores levodopa en teol ía también con Inhíbidores
selectivos de la recaptació n de
seroto nina. antidepreslvos
trklclicos
- Selegi/inr;; como la rcsagilina, uso coadyuvante con levodopa; puede ser menO$ potente que la rmogilina en el porkinsonismo inducido por MPTP

IN HIBIDORES DE COMT
• Entaeapona Inhibe COMT en la periferia Disminuye el ¡ Enfermedad de Parkinson Oral. Toxicidad: aumenta la de
¡ • no ent ra al SNC
I metabo li smo de levodopa
y prolonga su acción
• Tokapono: como entacapono pero entro aISNe. Algunas pruebas de hepmotoxicidcd, elevación de enzimas hepáticos
¡ levod opil - náusea. discinesia.
confusión

AGENTES ANTIMUSCARINICOS
- Benztropina Antagonista en receptores Dism¡nu~ el temblor y Enfermedad de Parkinson Oral - Toxkidad: efectos
M de los ganglios ba sales la rigidez - poco efecto antimuscarlnicos usuales: sedación,
sobre la bradlcinesia midriasis, retención urinaria. bo ca

• Biperiden, orfenadrlna, prociclldina, trihexifenidi/: agentes antimuscarínlcos similares con efectos en el SNC
'K'
FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE HUNTlNGTON
- Tetr.lbenacill<l, Consume los transmisores Disminuye la intensidad Enfermedad de Hunt ingl on Oral - Toxicidad: hipotensión,
¡eserpirla de aminas, en es pecia l de la COfea - Olras aplicaciones, véase sedación, depresión (diarrea) · la
dopamina, de las (apftulo 11 tetrabenacina es un poco menos
terminaciones nerviosas tóxka
- HaloperidoJ, otros antipsicáticos:a veces titi!

FÁRMACOS USADOS EN EL SINDROME DE TOURETTE

• Haloperidol Bloqueo central de Disminuye la frecuencia SíndromedeToorette- ol ras Oral - Toxicidod: parkinsonismo,

I receptores D¡ ¡ su Intensidad
de l ics focales y motores y

• Clonidino: eficaz en ~5096 delospacientes; v4!ase capftula 11 poro lo formocologfa bd,ica

¡ complicaciones. véilse capItulo

"
otras discln esias - scc1ación

• Fenotiacinas, benlodialepinas. carbamGupina:a veces son útiles

 184 SECCION V Fármacos que actúan en el sis tema nervioso central

PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
Amantadlna Orfenadrlna
(lral, cáp,,,la ,. d~ ]{ID me; jarah~ d~ 1() "'g/m i Oral: comprimidos de 100 mg
Apomorfina Or.u de a,ción prvlongada: (omprim idos de 100 mg
E.q uipo de titulación de la inyección .m ocutlinea: 10 mg/ml Parenteral:.>O mg/ml pora inyecció n
r 89nl1rQpin¡¡ 'penicitaminil
Oral; CC>nlpnmldo3 de 0.5, J, 2 mg Oral: 125,250 mg en cápsulas; comprimidos de 250 rng
P"renk,.,.l: 1 mg!ml par,. ill)'"c~ ión Pergolida'
81perlden Oral: comprimidos de 0,05, 0.25, 1 mg
Or.l, ~umpri mjdu, de 1 TTltl Prilmipexol
Parenteral: 5 mg/ml para inyección Oral: comprimidos de 0.125, 0,25, 1, 1.5 mg
Bromocriptina Prociclidina
Oral: cumprimidu~ de 2.5 mg; cáp,ula~ de 5 mg Ora l: comprimidos de 5 mg
Carbidopa Rasagilina
Oral: comprimidos de 25 mg OraL comprim idN de 0.5 , 1 mg
Carbidopa/levodopa Ropinirol
Oral: comprimidos de 10 mg de carbidopa y 100 mg de levooopa, 2S Oral: comprimidos de 0.25 , 0.5, 1, 2, 5 mg; comprúnidos de liberación
mg de carbidopa y 100 mg de levooopa, 2S mg de carbidopa y 2s.o mg prolon gada de 2, 4, 8 mg
delevodopa
Selegilina
Oral de liberac ión sostenida: 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa;
O ral: comprim idos y cápsulas de S mg
50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa
Tetrabenacina
Carbidopaflevodopa/entacapona
Oral: comprim idos de 12.5, 25 mg
Oral: 12.5 mg de carbid opa, 200 mg de entacapona y 50 mg de levo -
dopa; 25 mg de carbidopa, 200 mg de entacapona y lOO mg de le - To1capona
vodopa; 37.5 mg de carbidopa, 200 mg de elltacapona y 150 mg de Oral: comprimidos de lOO, 200 mg
levodopa Trfentina
Entacapona Oral: cápsulas de 250 mg
Oral: comprimido s de 200 mg Trihexifenidilo
Levodopa Oral; comprimidos 2, 5 rng; elíxir 2 mg/S mi
Oral: comprimidos y cápsulas de 100, 250, 500 mg Cápsulas orales de liberación sostenida de 5 mg

' No dispon ible en Estados Unidos.

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Antipsicóticos
y litio
Herbert Meltzer, MD, PhD'
CASO CLINICO
Se envía a un estudiante masculino de preparatoria de 17
años a la clínica de pediatría para valoración por proba-
ble esqu izofrenia. Después de que se h ace el diagnóstico se
prescribe haloperidol a una dosis creciente co mo tratamien -
to ambulatorio. El fármaco mejora los síntomas positivos
del pacien te pero al final causa efec tos secundarios into-
lerables. Aunque mas costosa, se prescribe a continuación la
ris peridona y en el transcurso de varia s semanas mejoran
ANTIPSICÓTICOS - - -
Los antipsicóticos pueden disminuir los síntomas de psicosis en
una amplia variedad de trastornos que incluyen la esquimfrenia,
trastorno bipolar, depresión psicófica, psicosis senil, diversas psi-
cosis orgánicas y psicosis inducidas por fármacos. También pue-
den mejorar el talante y disminuir la ansiedad y los trastornos
del sueño, pero no constituyen el tratamiento ideal cuando esos
SLntomas son la principal alteración en pacientes sin psicosis. Un
ne uroléptico es un subti po de fármaco antipsicótico que produce
una elevada incidencia de efectos secundarios extrapiramidales
(EPS) a dosis eficaces en clínica, o catalepsia en animales de labora-
torio. Los fármacos antipsicóticos "atíp icos", aho ra el tipo más
utilizado de antipsicóticos, disocian la acción an tipsicótica y EPS.
Antecedentes
La reserpina y la cloropromacina fueron los primeros fármacos
que se observó tenían utilidad para disminuir los síntomas psi-
-EJ autor agradece la colaboración del autor anterior de Cite capitulo. Dr. \Villlam
Z. Poner.
- ---
-- ---
----- --
CAP f TUl O
/
los síntomas y el paciente tolera el tratam iento. ¿Qué signos
y síntomas respaldarían el diagnós tico inicial de esquizofre-
nia? En el tratamiento de la esquizofrenia, ¿qué beneficios
tienen los fármacos antipsicóticos atípicos en comparación
con los an ti psicóticos típicos, como el haloperidol? Además
del tratamien to de la esquizofren ia, ¿qué o tras indicaciones
existen para el uso de fármacos clasificados como antipsi-
cóticos?
-----~----
cóticos en la esquizofrenia. La reserpina se utilizó por un pe-
riodo corto para este propósito y ya no es de interes como an-
tipsicótíco. La doropromacina es un neuroleptico que produce
catalepsia en roedores y EPS en el hombre. El descubrimiento
de que su acción antipsicótica se relaciona con el bloqueo de re-
ceptores de dopamina (D o DA) llevó a la identificación de otros
compuestos como antipsicóticos entre 1950 y J 970. El descubri-
miento de la clozap ina en 1959 condujo a la percepción de que
no es necesario que los fármacos antipsicóticos causen EPS en
seres humanos. La clozapina se denominó antipsicótico atípico
por esta disociación; desde su descubrimiento, el interés por los
fármacos antipsicóticos se ha di rigido a los antipsicóticos atípi-
cos. El uso de fármacos antipsicóticos típicos y atípicos produjo
cambios masivos en el tratamiento de la en fermedad, inclu yen-
do hospitalizacio nes breves en lugar de tratam iento hospitalario
de por vida. Estos fárma cos también han demostrado ser de gran
utilidad en el estudio de la fisiopatología de la esquizofrenia }'
otras psicosis. Así, la esqu izofrenia y el trastorno bipolar ya no
son considerados por muchos autores como trastornos indivi-
duales, sino más bien parte de un continuo de alteraciones cere-
brales con ma nifestaciones psicóticas.
487
•
- -- - - - - ----
 488 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia
El término "psicosis" denota una variedad de tmstOrnOS men -
tales; la presencia de ideas deliranteS (falsas creencias), diversos
tipos de alucinaciones, por 10 general auditivas o visuales, pero a
veces también táctiles u olfatorias y un pensamiento muy desor-
ganizado con un sensorio bien definido. La esquizofrenia es un
tipo particular de psicosis caracterizado sobre todo por un esta-
• do sensorial funcional pero con trastornos notorios del pensa-
miento. La psicosis no es exclusiva de la esquizofren ia y no está
presente en los pacientes con esta última en todo momento.
La esquizofrenia se considera un trastorno del neurodesarro-
110. Implica que hay cambios estructu rales y funciona les en el
cerebro en algunos pacientes. incluso en el ámbito in trauteri no,
o que se presentan durante la niñez y adolescencia, o ambas co-
sas. Los estudios de gemelos. famil iares. y la adopción, han es-
tablecido que la esquizofrenia es un trastorno genético con alta
intervención hereditaria. No hay un gen especifico involucrado.
Las teorías actuales involucran múltiples genes con mutaciones
comunes y raras, que se combinan para producir un cuadro clí-
nico y evolución muy diversos.
I cuerpo estriado, aumento de la ocupación basal de los recepto-
HIPÓTESIS DE LA SEROTONINA
PARA LA ESQUIZOFRENIA
El descubrimiento de que los alucinógenos de tipo indol, como el
LSD (dietilamida del ácido lisérgico) y la mezcalina, son agon is-
tas de la serotonina (5-HT) llevó a la indagación de los alucinó-
genos endógenos en la orina, la sangre y el cerebro de pacientes
con esquizofrenia, lo que no rind ió frutos, pero la identificac ió n
de muchos subtipos de receptores de 5-HT condujo al descu-
brimiento fundamental de que la estimulación de los receptores
5- HT l A era la base para los efectos alucinatorios de esos agentes.
Se ha visto que el bloqueo del receptor 5-HT2A es un factor
clave en el mecanismo de acción de la principal clase de a"ti-
psic6ticns atípicos, como clozapi na y quetiapina. Esas sustan-
cias son agonistas inversos del receptor 5-HT1A; esto es, blo-
quean la actividad constitutiva de esos receptores, que regulan
la liberación de dopamina en la corteza, [a región límbica y el
cuerpo estriado. La estimulación de los receptores 5-HT1A lle-
va a la despolarización de las neuronas secretoras de glutarnato
pero también estabili za los receptores de NMDA (N-metil-D-
aspartato) postsinápticos. En fechas recientes se encontró que
i los alucinógenos pueden regular la estabilidad de un com plejo
,.~
constituido por los recepto res 5-l-IT2A y NMDA.
La estimulación del receptor 5-HTzc provee un medio adicio-
~ nal para regular la actividad dopaminérgica cortical y límbica. A
la fecha se encuentran en estudio los ago nistas de los receptores
5-HTle como antipsicóticos.
HIPÓTESIS DE LA DOPAMINA
EN LA ESQUIZOFRENIA
La hipótesis de la dopamina en la esqui7.0frenia const ituyó el
primer concepto a perfeccio nar basado en neurotransmisores,
pero ya no se considera adecuada para explicar todos los efectos
de la esquizofrenia. No obstante, allll es muy importante para
la comprensió n de las dimensiones mayores de la esquizofre-
nia como síntomas positivos y negativos (sincerid:ld emocional,
aislamiento social, falta de motivación), alteración cognitiva y,
tal vel, depresión. También es esencial para comprender el me-
canismo de acción de casi todos los fármacos antipsicóticos, si
no es que todos.
Varias líneas de prueba sugieren que la actividad dopaminér-
gica límbica excesiva participa en la psicosis: 1) muchos fárma-
cos antipsicóticos bloquean con gran intensi dad los re<:eptores
pGstsinápticos D 2 en el sistema nervioso central, en especial en
el sistema mesolímbico y el estriado-fron tal; esto incluye a ago-
nistas parciales de dopam ina como aripiprazol y bifeprunoL 2)
Los fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica, como
levodopa, anfetaminas, bromocriptina y apomorfina, agravan la
psicosis de la esquizofren ia o producen psicosis nueva en algu-
nos pacientes. 3) En estudios en cadáveres se ha observado que
la densidad de receptores de dopamina está inc rementada en
el cerebro de pacientes con esquizofrenia que se han tratado
con fármacos anlipsicóticos. 4) Algunas necropsias de sujetos con
esquizofrenia mostraron aumento de las concentraciones de do-
pamina y de receptores Dl en los núcleos aud itivo, caudado y el
putamen. 5) Los estudios de imagen han mostrado un aumen-
to de la secreción de dopamina inducida por anfetaminas en el
res O, del cuerpo estriado por la dopamin a extracelular y otros
parámetros compatibles con aumento de la síntesis y secreción
de dopamina en el cuerpo estriado.
No obstante, la hipótesis de la dopamina está lejos de ser una
explicación completa de todos los aspectos de la esquizofrenia. Se
ha sugerido a la disminución de la actividad dopaminérgica corti-
cal o del hipocampo como subyacente a la alteración cognitiva y
los síntomas negativos de la esquizofrenia. Los estudios de image-
nología in vivo y en cadáveres con respecto a la neurotransmisión
dopaminérgica cortical, límbica y de los cuerpos negro y estriado
en sujetos con esquizofrenia, han señalado datos compatibles con
disminució n de la actividad dopaminérgica en esas regiones. En
necropsias se ha reportado menor inervación dopaminérgica en
la corteza temporal medial, corteza prefrontal dorsolateral e hipo-
campo, y la disminución de ¡as concentraciones de DOPAC, otro
metabolito de la dopamina en el cíngulo anterior. En estudios de
imagenología se ha encontrado aumento de la concen tración
de receptores O ¡ de dopamina en las regiones prefrontales que se
correlacionó con alteraciones de la memoria funcional.
El hecho de que varios de los fármacos antipsicóticos atípicos
tengan mucho menor efecto sobre los receptores 02 y, sin em-
bargo, sean eficaces en la csqu izofren la. ha redirigido la atención
a la participación de otros receptores de dopamina y los de tipos
diferentes. Los receptores de serotonina, en particular el subtipo
5-HT2A' pudiesen mediar efectos sinérgicos o proteger contra las
consecuencias extrapiramidales del antagonismo de 02' Como
resultado de estas consideraciones, la dirección de la investiga-
ción ha cambiado, con una mayor atención a los compuestos
que pudiesen actuar sobre varios sistemas de transmisores-re-
ceptores, p. ej., seroto nina }' glutamato. Los fá rmacos antipsicó-
ticos atípicos comparten la propiedad de un antagonismo débil
del receptor D l y un bloqueo más potente del receptor 5-HT lA'
HIPÓTESIS DEL GLUTAMATO
EN LA ESQUIZOFRENIA
El glutamato es el principal neurotra nsmiso r excitador en el
cerebro (cap. 21). La fenciclidina y la cetami na son in hibido-
 CAP!TUW 29 Antipskóticos y litio 489

res no competitivos del receptor de NM DA q ue exacerban

la alteración cog nitiva y la psicosis en pacien tes con esqui-
zofrenia . Este fue el punto de inicio de la hipótesis de que
la hipofu nci6n de los recepto res de NMDA lo calizados en
neuronas in tern uncialcs GABA érgicas, que red ucían las in-
flu encias inhibidoras sob re la fu nción neu ro nal, contrib uía a
la esq uizofrenia. La activid ad GA BAérgica disminuida p uede
ind ucir desinh ibición d e la activid ad glutamaé rgica anteró -
grada q ue qu izá lleve a la hipe restimulaci6 n de las neuro-
nas cort icales a través de receptores dife rentes al del NMDA.
Pruebas prelim inares sugieren que el LY2140Q23 , un fá rmaco
que actúa como ago nista del receptor de glu ram ato 2/3 esti-
mulante del m etabolismo (mGLuR2/3) puede ser eficaz en la
esquizofrenia.
El rece ptor de NMDA es un conducto ión ico que requ ie-
re glicin a para su activación completa. Se ha sugerido que en
pacientes co n esquizo frenia el sitio de glicina del receptor de
!\I M DA no es tá po r completo saturado. Ha habido varios estu-
dios de dosis altas de glicina para favor ecer la actividad gluta-
maérgica, pero los resultados están lejos de ser con vincentes.
En la actualid ad, los inh ibidores del tra nsport e de gli cina es-
tán en proceso de perfecciona miento como posibles antipsi-
cóticos.
Las ampacinas son fármacos que potencian co rrientes media-
das por los receptores de glutamato de tipo AMPA. En pruebas
conductuales las ampaci nas son eficaces para co rregir conduc-
tas en d iversos modelos animales de esquizofre nia y depresión.
Protegen a las neuronas conl ra los procesos neuro t6xicos, en
parte por movilización de factores de crecimiento, como el fac-
tor neurotrópico derivado del cerebro (B DN F).
FARMACOLOGIA BAslCA
DE LOS ANTIPSICÓTICOS
Tipos químicos
Varias estructuras químicas se han vinculado con las propieda-
des antipsicóticas. Los fñ rmaco~ se pueden clasifi car en viHios
grupos, como se muestra e n las tlguras 29-1 y 29-2.
I
A. Derivados de fenotiacinas
Tres subfumilias de fcnotiacm,ls, sobre todo aquellas con 1110
léculas con cadena lateral, alguna vez fueron las mús u tili2ada~
co mo antipsicóticos. Los derivados ali fáticos (p. ej ., doropro-
macina) y los deri\'ados de la pi peridina (p. ej., tio ridacilla) son
los menos potentes. Estos fárm acos p roducen mas sedación y
aumento de peso. Los derivados de piperacina son más poten tes
(eficaces a dosis menores), pero no necesariamente más úti les.
La perfenacina, un derivado de la piperacina, fu e el fárm aco an-
tipsicótico típico utilizado en el estudio CATIE. descrito en el
siguie nte párrafo . Los derivados de piperaci na son también más
selectivos en sus efectos farmacológicos (cuadro 29- 1).
En fec ha reciente, un estud io grande realizado en Estados
Unidos (CATIE) reportó que la perfenacina era tan eficaz como
los fármacos anlipsicóticos atípicos, con excepción de la olan-
zapina, y se concluyó que los fá rmacos antipsicóticos típicos
constituyen el tratamiento ideal de la esquizofrenia con base en
su menor costo. No obstante. en el diseño de este estud io no se
consideró en forma adecuada el riesgo de la discinesia tardía o el
antecedente de tratamiento de los pacientes.

Derl .... dos de fenotiacina Derivado de tioxanteno

~
"'OC))
::,....
I
111)
I
h
Núcteo
121 de fenoli&cina ~(2)
11 Sus!i!lICiÓrl oe N por e
19) en et n(¡c leo

Cadena latera l alifálica

Cl oropromaelnfl {lJ ~ CI (10j - CH:!-Ctt,z- C,,:!-N - (CI\l:z

Tio rtd.cilla (2)~sc¡,l ( 10) - CH2- CH,¡D /\

19)= CH -CH;r CHr N'----IN - ~

I
Oh,

Bullrofanona
Trifluoperacina (2)-CF~ o
Fo-~-CH,¡-CHrCH:!~ NJ0C1
Perlenacina (2) - CI
Haloperldol

Ftufenacl na

FIGURA 29-1 Fórmulas estructurales de algu nos fá rmacos antipslcótico5antiguos: fenotiacinas, tioxantenos y butirofenonas. Sólo se muestran
tipos representativos de cada grupo.
 490 SECCIÓN V Fármacos que actuan en el sistema nervioso central

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Quetiapina

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Ziprasl dona
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Olanzapina

el el

O-<_}-eH"eH,),eH,O
(X)O H

Arlpiprazo l
i Fórmu l~s estru ctural es de algunos fármacos antlpslc6ticos recientes.
I FIGURA 29-2

-
f
B. Derivados del tioxanteno
El L i u t ix~' no es un fármaco pro to tipico de este grupo.
C. Derivados de la butlrofenona
bl~ grlLpo, dd que el lmlopcridol es el más utilizado, tiene uno
estructura muy diferente de los dos grupos precedentes. El ha-
lopel'idol es una butirofenona y es el fármaco más utilizado de
los antipsicóticos típicos, a pesar de la elevada frecuencia de sin-
lomas extrapiramidales relacionada con este grupo. l.as d ifenil-
butilpiperidinas son compuestos muy relacionados. Las butiro-
renonas y sus congéneres tienden a ser más potentes y a causar
menos efectos autonómicos. pero mayores efeclos extrapirami-
dales que las fenot iacinas (cuadro 29- 1).
D. Estructuras diversas
La pimocida y la molindona son fármacos antipsicóticos tipicos.
No hay d ife rencia sign ifica tiva en la efi cacia entre estos nuevos
antipsÍ(óticos tipicos y los antiguos,
E. Antipsicóticos atlpicos
Loxapina, clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, pa-
liperidona , risperidona , sertindol, ziprasidona, zotepin3 }'
aripiprazol son fármacos antipsicóticos atípicos (ligura 29-2).
La clozapina es el prototipo. La paliperidona es una nueva
9-hidroxirrisperidona, el metabolito activo de la risperidona,
que con ra pidez se convierte en 9-hidroxirrisperidona in vivo
en la mayoría de pacientes, excepto casi en 10% de aquellos con
 CA PfT UT.O 29 Antipsil;ótiws y litio 491

CUADRO 29-' Fármacos antipsicóticos: relación entre estructura qufmica, potencia y toxicidad

Pote n<la TOll kidad Acdón

Cl ase química Fármaco Razón D!5-HT,A
, elfntea extrllpir.mid.1 Acción sedante hlpoten~o r.

Fe notia.clnds

Alifáticas Cl oroproma ci na Alta Baja In termedia Alta Alta

Piperacínicas Flufen¡¡cina Alta. Alta Alta Baja Muy baja I

Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta IrlTermedia Interml."dia Intermedia

8ut lrofenona Haloperidol Intermi!'dia Alta Muyalla BlIja Muy baja

Dibel'\2odiazeplna CloLlpina Muy baja Intermedia Muy bilja Baja Intermedia

Ser.clsoxazol Rispertdona Muybajil Altd Baja' Bilja Bdja

Tienobenz:odiazeplna Olanzapina Baja Alta Muy baja Intermed ia Baja

Dibenzotiacepina Quetiapina Baja Baja Muy baja Intermedia Baja a Intermedia

Dihidroindolona Zlprasidona Saja Intermed ia Mu y baja Baja Muy baja

Dihidrocarbostiril o Arlpiprazol Intermedia Ah, Muy baja Muy baja Baja

"Razón de afinidad de receptores 0 , para afinidad de receptorei 5·tH VI'

' En dosis menore<; de 8 mg/dia.

deg radación insuficiente. Es probable que para el año 2009 se
ap ruebe en Estados Unidos el uso de asenapina )' serti ndol. Este
úl timo ya tiene aprobación en algunos países europeos.
Estos fármacos presentan farmacología compleja, pero com-
parten una mayo r capacidad de modifi car la acti vidad del recep-
to r 5-HT l ,~ que de interferir co n la acción del receptor D2• En la
mayor parte de los casos esto se logra él través de un mecanismo
de agon ismo parcial.
La sulpirida y la sulprida constituyen otra clase de atipsicóti-
cos atípicos. Tienen potencia equivalente para los receptores D1
y D)' pero ta mbién son antagonistas de 5-HTT No tienen rela·
ción di recla ent re EPS y la eficacia antipsicótica. Sin embargo,
también producen aumentos notorios en la cifra de p rolactina
sérica y no están exen tos del riesgo de discinesia tardía co mo la
clozapina y la quetiapina.
Farmacocinética
A. Absorción y distribución
La mayor parte de los fármacos antipsicóticos se absorbe con
facilidad pero en forma incom pleta. Muchos p resentan un
significativo metabolismo de primer paso. Así, las dosis orales
de cloropromacina y tioridacina tienen disponibilidad sisté·
mica de 25-35%, en tanto el haloperidol, con me nor meta bo -
lismo de p ri mer paso, presenta una disponibil idad promedio
de cas i 65%.
En su mayor parte los fármacos antipsicóticos son muy liposo·
lubles y se unen a proteínas (92-99%). Tienden a presentar gran ·
des \'olúmenes de distribución (por lo general mayor de 7 U kg).
En general tienen una duración clínica de acción mucho mayor
que lo que se calcularía a partir de sus vidas medias plasmáticas.
Esto es paralelo a una ocupación prolongada de los re<ep tores de
doparnina D2 por los fármacos antipsicóticos típicos.
Los metabolilOS de la doropromacina pueden excretarse en
la orina d u ra nte semanas después de la últi ma dosis de ad mi-
nistración crónica del fá rmaco. Las fórmu las inyectables de ac-
ciÓn prolongada pueden cau sar algún bloqueo d e receptores D!
de tres a seis meses después de la última inyección. El tiempo
transcurrido hasta la recurrencia de los síntomas de psicosis es
muy variable después de la interrupción de los fá rmacos an -
tipsicóticos. El tiempo promedio para las recaídas en paci entes
estables con esquizofrenia que inte rrum pen el medicamento es
de seis meses. La clozapina es una excepción, porque la recarda
después de la suspensión suele ser rápid<t e inten sa. Así, la clo-
zapina nu nca debería inte rrumpirse en fo rma abr upta, a m enos
que se requiera desde el pun to de vista clínico por los efectos
adversos como la miocarditis o agranulocitosis que son urgen -
cias reales.
B. Metabolismo
La mayor parte de 105 fármacos antipsicóticos se deg rada casi
por completo por oxidación o desmetilació n, catalizadas por
enzimas del citocromo P450 microsómico hepático, de las que
CY P2D6, CY PIA2 y CYP3A4 so n las principales isoformas in·
volucradas (cap. 4). Deben considera rse las interacciones entre
fá rmacos cuando se combina n antipsicóticos con otros psico-
trópicos diversos o medicamentos, como el ,etoconazol, que in ·
hiben d ive rsas enzimas del citocromo P450. A las dosis cl ínicas
habituales los fármacos antipsicóticos no suelen interferir con el
metabolismo de otros medicamentos.
 492 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervtow cenlral

Farmacodinámica
Los primeros antipsicólicos fenotiacínicos, con la c1oroproma-
~
~
N
5
10- [
o, -
Cleboprfda
-
... Sulp irida
Mo li ndona

cina como prototipo, mostraron una amplia variedad de efectos r

~
en el sistema nervioso central. autonómicos y endocrinos. Aun-
que la eficacia de estos fá rmacos es impulsada sobre todo por el
"Ji ,,--
~
bloqueo del recepto r de D2, sus acciones adversas se rastrearon
hasta los efectos bloqueadores en una amplia variedad de recep- ~
•
-
Es¡)perona
--
Cloropromacina
r
tores, que incluyen los adrenérgicos a y los rnuscarinicos, hista-
mínicos H] r 5-HT1 , ~
10- 7
-
Hal operldol
Clozapina

-
~- - -
Aulenacina Triftuoperac;'n3
Tloridacina

A. Sistemas dopaminérgicos
Para la comprensión de la esquizofrenia y el mecanismo de ac-
<
"" -
AupentillOl

ción de los fármacos antipsicóticos son importantes cinco sis-

temas o vías dopaminérgicas. La primera vía, aquella con más 10-7
estrecha relación con la co nducta y la psicosis, es la vía meso-
1• Promac ina
Clol'O¡lromacina

--
Iímbica-mesocortical, que se proyecta desde cuerpos celulares O, Trazodona ..
cerca de la sustancia negra hasta el sistema límbico y la neocor-
teza. El segundo sistema, la vía negroestriada, consta de neu-
ronas que se proyectan desde la sus tancia negra hasta el cuerpo
~
•
~
e
" .. MoI'nc;lona
2'>zapina
TlOridacina
Prodorperacina
TriHuoperacina
estriado dorsal, que incluye al núcleo caudado }' pulamen; está
~ TlOtixeno
involucrado en la coordinación del movimiento voluntario. El
bloqueo de los receptores D 2 en la vía negroestriada se encarga
•, 10 - 9
Flufenac in a
-- Ha loperldol
Droperkjol

del EPS. La tercera vía, el sistema tuberoinfundibular surge de ~ Trilluperidol PimocM:la

~
los núcleos arqueados y las neuronas periventriculares y secreta Benperidol

dopamina hacia la circulación porta h ipofisaria. La dopamina lO-lO

secretada por estas neuronas inhibe fis iológicamente la secre - • Espíroperidol

ción de prolactina de la hipófisis anterior. El cuarto sistema do- º

parninérgico, la vía medular periventricular, consta de neuro-
nas del núcleo motor del vago cuyas proyecciones no están bien
definidas. Este sistema puede estar involucrado en la conducta
de alimentación. La qui nta vía, la incertohipotalámica, for-
ma conexiones de la zona medial ¡ncerta con el hipotálamo y la
amígdala. Parece regular la fase motivacional previa a la con-
ducta copulatoria en ratas.
Después d e que se ident ificó a la d opamina como neuro-
tran sm isor en 1959 se ha demos trado que sus efectos sobre
la actividad eléctrica en las sinapsis centrales y la producción
del segu ndo mensajero cAMP por la adenili lciclasa pudiesen
ser bloqueados por los fá rmacos antipsicóticos, como cloro-
promacina, haloperidol }' tiot ixeno. Esta prueba llevó a p rinci -
pios del decenio de 1960 a la concl usión de que tales fármaco s
deben considerarse antagonistas del receptor de dopamina y
fueron causa de la hipótesis de la dopamina en la esquizofre-
I nia, descrita en secciones previas de este capítulo. Su acción
I
t
antipsicótica se cree ahora producto (al menos en parte) de la
capacidad de bloquear la dopam ina en los sistemas mesolím-
bico y mesocortical.
B. Receptores de dopamina y sus efectos
En la actualidad se han descrito cinco recep tores de dopami na
constituidos por dos fam ilias separadas, la de los grupos pareci-
dos a DJ y la de los parecidos a Dl' El receplor D J es codifi cado
por un gen en el cromosoma 5, aumenta el cAM P por activación
acoplada de G. de la adeniliJciclasa y se lOCaliza en forma pre -
ferente en el putamen, núcleo auditivo, tubérculo y la corteza
olfatoria. El otro miembro de esta familia, Ds>cod ificado por un
gen en el cromosoma 4, tambien aumenta el cAMP}' se encuentra
en el hipocampo y el h ipotálamo. La pOlencia terapéutica de los
fá rmacos antipsicóticos no se correlaciona con su afi nidad de
0'
" "0
Var iación y promed io de las dosis cl ínicas para
"'"
el control de la esquizofrenia (~dja-l)
FIGURA 29-3 Correlaciones entre potencia terapéutica y afinidad
de unión a recep tores de dopamina 0 1 (arribo) o Dz (abajo) de los
fármacos antipsic6ticos. La afinidad de uni6n por receptores O, se
cuantific6 midiendo el desplazamiento de! ligando selectivo de O, SCH
23390; la afinidad por receptores D2 se va lor6 de manera similar, por
desplazam iento de ha loperi dol, un ligando selectivo de D2 • La afinidad
de uni6n disminuye en dirección ascendente. (Modifk"". y !amada con
autorización de Seeman P: Dop¡lmi,.,.. 'l"C"'Ptor5anc;ll~ dopamine hypotheSis of
sch~oph,en;".Sy""pse 1987;1:133.)
unión al receptor DJ (figura 29-3, parte alta) y no se demostrÓ
que un antagonista selectivo de D, fuese un antipsicótico eficaz
en pacientes con esquizofre nia. La dosis clínica de los fá rma-
cos tipicos, un parámetro burdo de la elkacia, tiene correlación
estrecha con la afinidad por 02' El receptor D2 es codificado
en el cromosoma 11, dism inuye el cAMP (por inhibición aco-
plada con G j de la adenililcicla5a) e inhibe los conductos del
calcio, pero abre los conductos del potasio. Se encuentra tanto
antes co rno después de la sinapsis en neuronas de los núcleos
caudado -putamen, auditivo y el tubcrculo olfatorio. Se cree que
un segundo miembro de esta familia, el receptor D)' también es
codificado por un gen en el cromosoma 11 , dismin uye el cAMP
y está localizado en la corteza fronta l, el bulbo raquídeo y me-
sencéfalo. Los receptores D4 tambien disminuren el cAMP}' se
concentran en la corteza.
Los fárm acos antipsicóticos típicos bloquean los recep-
tores Dl de manera estereoselecliva en su mayor parte y la
afi nidad de un ión tie ne fu erte correlac ió n con la potencia cl í-
nica anti psicótica y extrapiramidal (figura 29-3, abajo). Los
 CAPiTULO 29 Antipsic6ticos y litio 493

estudios de imagenología in vivo de la ocupación del receptor
D, indican que para su eficacia los fármacos antipsicóticos tí-
picos deben administrarse a dosis sutlcientes para lograr 60%
de ocupación de los receptores de D 2 del cuerpo estriado. Esto
no se requiere para los fármacos antipsicóticos atípicos, como
clozapina y alanza pina, que son eficaces con cifras menores
de ocupación de 30-50%, cl)n toda probabilidad por su alta
ocupación concomitante de receptores 5-HTu . Los fármacos
antipsicóticos típicos producen EPS cuando la ocupación de
los receptores de D2 del cuerpo estriado alcanza una cifra de 80%
o mayor.
Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET)
con aripiprazol mostraron una muy elevada ocupación de re-
ceptores O2, pero ese fármaco no causa EPS porque es una ago-
nista parcial del receptor D2. El aripiprazol también gana efica-
cia terapéutica a través de su antagonismo de 5-HT2A y posible
agonismo parcial de S-HI ¡A.
Estos hallazgos se han incorporado a la hipótesis de la do-
pamina en la esquizofrenia . Sin embargo, factores adicionales
complican la interpretación de los datos del receptor de dopa-
mina. Por ejemplo, los receptores de dopamina se encuentran
en formas de alta y baja afinidad y no se sabe si la esquizofrenia
o los fármacos antipsicóticos alteran los porcentajes de recep-
tores de esas dos formas. El hecho de que el aripiprazol mues-
tre agonismo parcial en los receptores Dl y S-HT¡Aen estudios
predínicos sugiere que las proporciones de varios receptores
en sus diversos estados de afinidad pueden ser de importancia
clinica.
De importancia máxima, los fármacos más recientes, cloza -
pina, olanzapina, quetiapina y aripiprazol, no tienen muy alta
afinidad por el receptor D" lo que sugiere que son criticas las
acciones adicionales en sus- efectos antipsicóticos. No obstante,
no se ha demostrado en forma convincente que el antagonismo
de algún receptor de dopamina diferente al D, participe en la
actividad de los fármacos antipsicóticos. Los antagonistas de
los receptores D3 y Do' relativamente específicos y selecti.,os, se
han estudiado en fOrma repetida sin encontrar pruebas de ac-
ción antipsicótica. La mayor parte de los agentes antipsicóticos
atípicos más recientes y alguno de los típicos han tenido una
mayor afinidad por el receptor de S-HI 2A que por el receptor D2
(cuadro 29-l), lo que sugiere una participación importante del
sistema de la serotonina, 5-HT, en la etiologia de la esquizofre-
Así, la mayor parte de los fármacos antipsicóticos atípicos
)' algunos típicos son al menos tan potentes para la in hib ición
de S-HIlA como de los receptores D2• El más reciente, aripipra-
zol, parece ser un agonista parcial de receptores Dl. También se
observan grados variables de antagonismo de receptores adre-
nérgicos al con risperidona, clm,apina, olanzapina, quetiapina
y aripiprazol. Aún no se precisa la importancia clínica de estas
acciones.
La investigación actual se dirige al descubrimiento de com-
puestos antipsicóticos atipicos que son más efectivos del sistema
I
mesolímbico (para disminuir sus efectos sobre el sistema extrapi-
ramidal) o tienen efectos sobre los receptores de neurotransmisión
central, como aquellos para acetilcolina y los aminoácidos excita-
dores, que se han propuesto como nuevos objetivos terapéuticos
para la acción antipsicótica.
A diferencia de la dificultad para ubicar los receptores de que
depende la eficacia antipsicótica, las variaciones en los efectos de
varios antipsicóticos sobre los receptores explican muchos de los
efectos tóxicos (cuadros 29-1 y 29-2). En particular, la toxicidad
extrapiramidal parece estar vinculada con la potencia elevada de
los receptores D2.
D. Efectos psicológicos
Casi todos los fármacos antipsicóticos causan efectos subjetivos
desagradables en individuos sin psicosis. Los EPS leves a gra-
ves, que incluyen acatisia, somnolencia, inquietud y eiectos au-
tonómicos, son poco probables en relación con los sedantes o
hipnóticos más conocidos. No obstante, se usan dosis menores
de algunos de estos fármacos, en particular la quetiapina, para
promover el inicio del sueií.o y su mantenimiento, aunque no
hay indicación aprobada para tal uso.
CUADRO 29-2 Efectos farmacológicos adversos
de los fármacos antipsicóticos
T¡po Ma n¡festaciones Mecan¡smo
Sistema Pérdida de la Blo queo de receptores
nervioso acomodación , boca seca, muscarínicos de col ina
autónomo dificu ltad miccional,
estreñimiento

nia y la acción de estos fármacos . Hipotensión ortostática, Bloqueo de receptores

impotencia, insuficiencia adrenérgicos o:
C. Diferencias entre los fármacos antipsicóticos eyaculatoria

Si bien todos los fármacos antipsicóticos eficaces bloquean los Sistema Sindrome de Parkinson, Bloqueo del receptor de
receptores D" el grado de tal bloqueo en relación con otras ac- nervioso acatisia, distonías dopamina
ciones sobre -los receptores varia en forma considerable entre central
ellos. Se han realizado muchos experimentos de unión de li-
Disc inesia tardía Hipersens ibilidad de los
gando con receptores en un esfuerzo por descubrir una sola ac- receptores de dopamina
ción del receptor que fuese mejor para predecir la eficacia anti-
psicótica. Un resumen de las afinidades relativas entre el receptor Estado de confusión Bloqueo muscarínico
y varias sustancias de importancia ilustra la dificultad de sacar tóxico
conclusiones simples a partir de tales experimentos:
Sistema Amenorrea-ga lactorrea, Bloqueo del receptor
Cloropromacina: al == 5-HTlA > D2 > D¡ endocrino infecundidad, de dopamina que causa
Haloperidol: D2 > a¡ > 0 1 >S-HI lA > D¡ > H¡ impotencia hiperprolactinemia
Clozapina: D4 == a¡ > S-HIlA> Dl = D¡
Olanzapina: S-HT lA > H¡ > D.¡ > O¡ > a¡ > O¡
Otros Aumento de peso Posible bloqueo
Aripiprazol: 02 == S-HIlA> D.¡ > a¡ > = H¡» O¡ combinado de H, y S-HT¡
Quetiapina: H] > al > Ml.3 > 0 1 > S-HI 2A
 494 SECCIÓN V Fármacos qur actúan en el sistema nervioso central
Las personas sin psicosis tam bién experimentan alteración
del desempeño según varias pruebas psicomotoras y psicorné-
tricas. Los individuos con psicosis, sin embargo, en realidad
pueden mostrar mejoría en su desempeño conforme se alivian.
La capacidad de los fármacos antipsicóticos atípicos de mejorar
algunos aspectos de la cognición en pacientes con esquizofre-
nia }' trastorno bipolar es tema de controversia. Algunos indi-
, viduos experimentan mejoría notoria y por ese motivo debería
valorarse el estado cogn it ivo en todos aquellos con esquizofren ia
y considerar el intento te rapéutico con un antipsicótico atípico
incluso si los síntomas positivos son bien controlados con anti-
psicóticos (ipicos.
E. Efectos electroencefalográficos
Los fármacos an ti psicóticos producen cambios en el trazo
electroencefalográfico (EEG) con lentificación y aumento de
la sincron ización. La disminución de la velocidad (hipersin-
cronía) a veces es focal o unilateral, lo que pudiese llevar a
inter pretacion es diagnósticas errÓneas. Tanto la frecuenc ia
como la amplitud de los cambios inducidos por los fármacos
psicotrópicos son m uy apa rentes y se p uede n cuantificar por
técni cas electrofisiológicas com plejas. Algunos ne urolepticos
disminuyen el umb ral de las convulsiones e inducen patrones
de EEG característicos de los t rastornos convulsivos, no obs-
tante, con una titulación cuidadosa de la dosis la mayor par-
te d e esos fármacos se puede usar con seguridad en pacientes
epilépticos.
F. Efectos endocrinos
Los fármacos antipsicóticos típicos más antiguos así como la ri5-
petidona y paliperidona producen efectos adversos notorios por
elevación de prolactina; véase Reacciones adversas, más adelante.
Los antipsicóticos más recientes. como 0Ian7.apina, quetiapina y
aripiprazoJ, no causan aumentos de prolactina o éstos son míni-
mos y disminuyen el riesgo de disfu nción del sistema extrapira-
midal y discinesia ta rdia, lo que refleja un menor antagon ismo de
los rece ptores D 2.
G, Efectos cardiovasculares
Las feno tiacin as de b aja pote ncia a menudo causan h ipoten-
sió n ortostática y taquicard ia. La p resió n arteri<ll media, la
resiste ncia periférica y el volumen sist6li co disminuyen. Esos
i efect os son p redecibles a partir de las accio nes autonóm icas
~
de tales fármacos (cuad ro 29 . 2) . Se han registrado ECG ano r-
males, en especial con t ioridacina. Los cambios incluyen pro-
longación del intervalo QT y configuraciones anormales de
los segmentos ST y de las ondas T. Esos cambios se revierten
con faci lidad al interrumpir la admin istración del fármaco. Sin
embargo, la tioridacina no se vincula con un mayor riesgo de
taquicardia ventricular poli morfa en entorchado que otros an-
tipsicÓt icos tipicos, en tanto el haloperidol, que no aumenta el
Q T r' sí lo hace.
Entre los antipsicóticos atipicos más nuevos, la prolongación
del interv-.Ilo QT o QT. ha recibido mucha atención. Puesto que
se creia que se acompaÍ1aba de un mayor riesgo de arritmias pe-
ligrosas, se ha retrasado el registro sertindol. en tanto que zi-
prasido na y quetiapina se acampanan de notas precautorias. Sin
embargo, no hay pruebas de que esto en realidad se traduzca en
una mayo r incidencia de arritmias.
H. Pruebas de detecció n en animales
La inhibición de la conducta condicionada de evitació n (pero no
la no condicion ada) es una de las pruebas más predictivas de la
actividad antipsicótica. Otra es la inhibición de la conducta este·
reotipada inducida por anfetaminas o apomorfina. Otras pruebas
que pueden predecir la acción antipsicótica son: disminución de
la conducta exploratoria sin sedación indebida, inducción de un
eStado cataléptico, inh ibició n de la autoeslimulación intracraneal
de lOnas de recompensa y la prevención del vómito inducido por
apomorfina. La mayor parte de esas pruebas es dificil de relacio-
nar con algún modelo de psicosis clínica.
La psicosis producida por fencicl id ina (PCP) se ha usado
como modelo de esquiwfrenia. Puesto que este fármaco es un
antagonista del receptor del glutamato, NMDA, se han hecho in-
tentos por perfeccionar fármacos antipsicóticos que actúen como
agonistas de NMDA. También se han sugerido como objetivos
potenciales de antagonismo al receptor sigma y el de tipo b de
colecistocinina (CCK b ). Hasta ahora, los modelos basados en el
recepto r de NMDA h an sefialado a fármacos que regulan la se-
creci ón de glutamato como posibles antipsicóticos. Los agonistas
inversos de j· HT 2A ,como pimavanserina, ri tanserina y M I00907,
son inhibidores potentes de la actividad locomotora inducida por
pep, en tanto los antagonistas de D 2 son en comparació n relati·
va mente débiles. Así, los fármacos ant ipsicóticos atípicos que ac·
túan como antagonistas de S·HT lA parecen mucho más potentes
que los antipsicóticos típicos en los modelos de pepo
FARMACOLOGfA CLfNICA
DE LOS ANTIPSICÓTICOS
Indicaciones
A. Ind icaciones psiqu iátricas
La esquizofrenia es la principal indicación de los antipsic6ticos,
que también son m uy utilizados en pacientes co n el trastorno
bipolar psicótico (BP I). la depresió n psicÓtica y depres ión resis-
tente al tratamiento.
Las formas catató nicas de la esquizofrenia se tratan mejor
co n benzodiazepinas intrave nosas. Despues de que ha conclui-
do la catatonia, se p ueden requerir fármacos antipsicóticos para
tratar los componentes psicót icos de esa forma de enfermedad, y
siguen siendo el principal recurso terapéutico para el trastorno.
Po r desg racia, muchos pacientes muestran poca resp uesta y casi
ninguno una respuesta com pleta.
Los fármacos antipsicóticos también están indicados para los
trastorn os esquizoafectivos, que companen características de
esquizofrenia y trastornos afectivos. No se ha demostrndo de ma·
nera confiable una dife rencia fundamental entre esos dos diagnós-
ticos. Son parte de un continuo con el trastorno psicótico bipolar.
Los aspectos psicóticos de la enfermedad requieren tratamiento
con fá rmacos antipsicóticos, que pudiesen usarse con otros, como
antidepresivos, litio o ácido valproico. La fase maniaca del tras-
torno afectivo bipolar a menudo requiere tratamiento con an -
tipsicóticos, si bien el litio o el ácido valpro ico complementados
con benzodiazepinas de alta potencia (p. ej., lorazepam o d o na-
zepam) pueden ser suficientes en los casos más leves. Estudios
controlados recientes respaldan la eficacia de la monoterapia con
antipsicóticos atípicos en la fase aguda (hasta de cuatro semanas)
de la mania, la olanzapina y quetiapina se han aprobado para esa
indicación.
 CAPfTULO 29 Alltip~icóticos y litio 495

Conforme cede la man ía puede retirarse el fármaco antipsi-
cótico, si bien e! tralamiento de mantenimiento con estos fár-
macos se ha vuelto más frecuente. Los estados de excitació n no
m aniaca también pueden tratarse con antipsicóticos, a men udo
en combinación con ben1.Odiazepi nas.
Otras indicaciones para el uso de antipsicóticos incluyen el
síndrome de Tourettc, trastornos de conciuct<l de los pacientes
con enfermedad de Alzheirue r, y la d epresión psicótica, que es
inducida por a ntidepresivos. Los a ntipsicÓticos no están indi-
cados para el t ra tamiento de varios síndromes de abstinencia,
p. ej., la de opio ides. Se han recomendado los fárma cos antipsi-
cóticos (en forma incorrecta) en dosis pequei13s para el alivio
de la a nsiedad relacionada con trastornos emocionales me no res.
Se prefieren los sedantes ansiolíticos (cap. 22) e n términos de
seguridad y acep tabilidad para los pacientes.
S.lndicaciones no psiquiátricas
Casi todos los fármacos a nlipsicóticos típicos más a ntiguos, con
excepció n de tioridacina, tienen un fuerte efecto antiemé tico.
Esa acción se deb e al bloqueo de! receptor de dopami na, tanlO a l
nivel central (en la lO na deSt'ncadenante de quimio rreceptores
del bulbo raquídeo ), como en la periferia (sobre los recepto res
en el estómago). Algu nos fármacos, co mo proc1orperacina y
benzquinamida, se co mercializan sólo como antieméticos.
Las fcnotiacinas con cadenas laterules más cortas ticllt:n ,"on-
sidernble nctividad ue bloqueo del recepto r H, y se h:m usadu
para el alivio de l prurito o, como en el CIl SO de la prollletacina,
como .seda ntes preoperatorios. El drope ridol es una bUl irofeno-
na que se utiliza en combi nación con un opioide, el fc ntanilo, en
la neuroleptoa nestcsia. El uso de estm fármacos en la práctica
de la anestesia se describe en el capitulo 25.
f
Selección de fármacos
La selección de f~rmaco~ antlpsicú ti<.:os se basa sobre todo en
las diferencias en los efectos adve rsos y las probables variacio-
nes en c uanto a eficacia. Puesto que el uso de los fármacos más
an liguos es aún amplio, en especial en pacientes tratados en el
sector público, sigue siendo importante el conocimiento de fá r·
macos tales como c1oropromaci na }' halope ridol. Así, el médico
debería conocer u n miembro de cada una de las t res subfamilias
de fe notiacinas, un miembro del grupo de lioxanteno y butiro·
fenona, y todos los com puestos más recientes: cJozapina, rispe·
ridona, olanzapina, quetiapina, úprasidona y aripiprazol. Cada
uno puede te ne r beneficios especiales en pacientes selectos. En
el cuadro 29-3 se mueslra un g rupo representativo de fármacos
antipsicóticos.

CUADRO 29-3 Algunos fármacos antipslcóticos representativos

Clase farmacológica Fánnaco Ve-ntajas

Fenotlacinas
Alifaticas Cloropromacina' Genérica, barata Muchos efecto~ adversos, en e~pecial autonómicos
Piperidina TIoridacina l ligero slndrome extra piramidal; genérica limite de 800 mg/dia; no hay forma parenteral;
caldioto~ic id3d

Piperaclna Flufenacinal También se dispone de una forma de depo~ i to (¿?) Aumento de la disclnesia tardía
(enantato, decanoato)
TIoxanteno TIotixeno También se dispone de una forma parenteral; (in Inciertas
disminución de la di\.Cinesia tardía
Butirofenona Haloperid ol También se dispo ne de una forma parentera l; genérico Síndrome e~trapi ramida l grave
Dibenzoxazepina loxapina (¿?) Sin aumento de peso Inciertas
Dibenzoolazepina Clozapina Puede beneficiar ajos pacientes resistentes al Puede cau~r agran ulocitosis en hasta 2%
tratamiento; poca toxicidad extrapiramidal de 105 pacientes; dism inUCión de l um bral de
convulsiones relacionado con la dosis
Bencisoxazol Rlsperidona Amplia eficacia; poca o ninguna disfunción del sistema Disfunción del sistema exuapiramidal e
extra pira midal a dosis baja hipotensión (on do~is más altas
Tienobenzodiazepina Olanzapi na Eficaz contra los síntomas negativos asl como los Aumento de peso: disminución del umbral de
positivos: poca o ninguna disfunción del sistema convulsiones relacionado con la dosis
extrapiramidal
Dibenzotiacepina Oueliapina Similar a olanzapina; tal vez menor aumen to de peso Puede ¡!?querif dosis altas si hay hipotensión
vinculada; t' ll breve y dosificación cada 12 horas
Dihidrolndolona Ziprasidona Tal vez menos aumento de pe~o que con ciozapina; se Prolongación de QTe
cuenta con una forma parenteral
Dihidrocarbostirilo Aripiprazol Menor propensión al aumento de peso, mayor vida Inciertas, posibles toxicidades nuevas
media, mecanismo novedoso potencial
'Otra, f@-no1ladnasalifá1lca s: promaclna,lriftupromlCina.
IOtra, f~not iaclnas pi~rid¡fllcal: pi~raatitdna, mHOridadna.
'Otras f~r'tOll&c inal piperadnlcas: ac~tofenacl na. ~rfenad M, carff!'f1acina, p'oclor~r,(ina, trifluo~racina.
 496 SECCIÓN V Fármacos que aClúan en el sistema nervioso central
En casi 70% de los pacientes con C5quizofrenia y tal vez ell
un porcentaje similar de aquellos co n trastorno bipolar y rasgos
psicóticos, los fármacos an tipsicóticos típicos e inusuales tic-
nen eficacia equivalente para Iratar los síntomas positivos. Sin
embargo, las pruebas están a favor de los antipsicóticos atípicos
para e! tratamiento de los sin tomas negativos de la cognición,
para d ismi nuir el riesgo de discinesia tardía y o tras fo rmas de
• EPS}' para menores incremenlos en la cifra de prolactina .
Algunos de los fármacos antipsicóticos atípicos prod ucen
más aumento de peso y en las concentracio nes de lípidos que
algunos antipsicóticos típicos. Un pequeño porcentaje de pa-
cien tes presenta d iabetes mellitus, más a menudo con el uso de
cl ozapina y o lanzapina. La ziprasido na es el antipsicótico atí-
pico qu e causa e! m eno r aumen to de peso. La risperidon a, la
paliperidona y e! aripiprazol suelen producir pequeños incre-
men tos de peso y Jípidos. La asenapina y la quetiapina tienen
un efecto in termedio. La clozapina y la olanzapina a menudo
causan grandes aument os de peso y lfpidos. As!, estos fárm acos
deberían considerarse un segundo recurso, a menos que haya una
indicación específi ca. Este es e! caso de la c1ozapina, que a dosis
altas (300-900 mg/día) es eficaz en la mayoría de pacientes con
esquizofrenia resistente :l otros fármacos, considerando que el
tratamiento se continúe du rante hasta seis meses. Los info rmes
de caso y varios est ud ios clínicos sugieren que la olanzapina a
dosis alta, p. ej., 30-45 mgldía, también p uede ser eficaz en la
esquizofrenia resistente al tratamiento cuando se ad ministra por
un periodo de seis meses. La c10zapina es el único an tipsicótico
atípico indicado para disminuir el riesgo de suicidio. Todos los
pacientes con esquizofrenia que han tenido inten tos de suicidio
que po ne en riesgo la vida deben valo rarse co n gran cuidado
para el cambio a c1ozapina.
Se ha demostrado en algunos estudios que los nuevos fár-
macos an tipsicóticos son más eficaces que los antiguos para
tratar los síntomas nega tivos. La fo rma psicótica florida de la
enfermedad acompañad:l de una co nducta incontrolable tal vez
responda igual de bien a todos los an tipsicóticos potentes, pero
aún se trata a men udo con fármacos más ant iguos que ofrecen
preparados intramusculares para el tratamiento agudo y cró ni-
co . Es más, el bajo costo de los fá rmacos más antiguos conlri -
buye a su uso ampl io a pesar de! riesgo de efectos adversos de
EPS. Varios de los antipsicóticos más recien tes, que incluyen
, clozapina, ris peridona y olanzapina, muestra n superioridad
con respecto al haloperid ol en términos de resp uesta global en
algunos estudios controlados. Se requieren más estudios com-
~
parativos con aripiprazol para valorar su relativa efi cacia. Es
más, el mejor perfil de efecto s adversos de los fá rmacos más
• recientes y el riesgo bajo o n ulo de discinesia tardía sugieren
q ue proveerían e! tratamien to ideal.
La mejo r guía para selecdonar un fármaco para un paciente
individual es su respuesta al medicamento. En el grupo de fár-
macos más antiguos la tendencia ha sido a alejarse de los de baja
potencia , como la cJorop romacina y la tioridacina, y di rigirse
hacia los de alta potencia, como el haloperidol. En la actuali-
dad la c1oz:lpina se limita a aquellos pacientes que no han teni-
do respuesta a dosis sustanciales de los fárma cos anti psicóticos
convencionales. La agranulocito sis y las convul siones vincula-
das con este fármaco impiden su uso más amplio. El superior
perfil de erectos secundarios de risperidona (en comparación
con el del haloperidol) a dosis de 6 mg/dia o menos, y el menor
riesgo de disci nesia tardía han contri buido a su amplio uso. La
olanzapina }' la quetiapina pueden tener incluso menor riesgo
y también han alcanzado un uso amplio. Aún no se establece ~i
cualquiera de los fármacos antipsicóticos de reciente introduc-
ción pueda sustituir a la dozapi na.
Dosis
La 'variación de dosis eficaces entre varios an tipsicóticos es am-
plia. Los márgenes terapéuticos son sustanciales. A dosis apro-
piadas, con excepción de clozapina y, tal vez, olanzapina, son de
eficacia equivalen te en gru pos selectos de pacientes. Si n embar-
go, algunos que no res ponden a un fármaco pueden hacerlo a
otro; por ese motivo, pudiese haberse inten tado usar varios fár-
macos para encontrar aquel de eficacia máxima para un paciente
individual. Los pacientes que se han V1.lelto resistentes a dos o
tres antipsic6ticos administrados en dosis altas se vuelven elegi-
bles para el trata miento con d ozapina u olanzapina a dosis alta.
Estos fármacos rescatan a 30-50% de los pacientes resistentes a
la s do sis estándar de otros antipsicóticos. En tales caso s, p uede
estar bien justificado el mayor riesgo de la d ozapina. La risperi-
do na no parece sustituir a la c1ozapina, aunque los informes son
contradictorios. Aún debe demostrarse si otros antipsicóticos
muestran eficacia similar a la dozapina.
Algunas relaciones de dosis entre d iversos fármacos antipsi·
cót icos, así como sus posibles límites terapéuticos, se muest ran
en el cuadro 29-4.
Preparaciones parenterales
Las formas parenterales bien toleradas de alta potencia de los
fár macos anti guos, haloperidol y flufenacina, están disponibles
para el inicio rápido del tratamiento así como para el de mante-
nim iento en pacientes con poco apego terapéutico. Puesto que
los fá rmacos de administració n parenleral pueden tener mucha
mayor biodisponibilidad que los preparados orales, las dosis de-
ben corresponder sólo a un porcentaje de la que se administra
por vía o ral y deben consultarse las instrucciones del fabricante.
Los decanoatos de fl ufenacina }' de haloperidol son adecuados
para el tratamiento de mantenimiento parenteral a largo plazo
en pacientes que no pueden tomar medicamentos orales o que
no lo harán.
Horarios de dosificación
Los fármacos ant ipsicóticos a menudo se administran en dosis
diarias divididas, con ajuste de la dosis hasta una eficaz. Debe
intentarse usar durante al menos varia ~ sem anas la cantidad más
baja dentro de los límites de dosis que se muestran en el cuadro
29-4. Después de que se ha defin ido u na dosis d iaria eficaz para
un pad ente individual, ésta se puede administrar con menor
frecuencia. Las dos is de una vez aLdía, por lo general adminis-
tradas por la noche, son factibles para muchos pacientes durante
el tratamiento de mantenimiento crónico. La simplificación de
los esquemas de dosis lleva a un mejo r cumplim iento.
Tratamiento de mantenimiento
Una minoría de los pacientes esquizofrénicos p uede recuperar-
se de una crisis aguda r no req uerir tratamien to farm acológico
adicio nal durante periodos prolongados. En casi todos los casos
 CAl'fTULO 2~ Antipsirótiros y litio 497

CUADRO 29-4 Relaciones de dosis de los antipslcótlcos dore), J d talanh: para esLa indü,;ación (v éase más adelan te). Es
incierto el que los ejemplos del tratamiento combinado exitoso
00515 terapéutica Umites usuafes de rep resenten casos mal diagnost ic.1dos de man ia o un trastorno
efi(¡u: m'nlma (mgl dosis di,uias (mg l esqui:7.oafc<:tivo. Las benzodlazepinas pueden ser útiles para pa -
cientes con sínto mas de ansiedad o in somnio no controlados
CloroplOmacina 100 100-' 000
con lus ant ipsicótico:..
noridaclna 160 100-800

TriflUOp€ racina 5 5-60 Reacciones adversas f

Perfenacina 10 ,.... La mayor parte de tos efectos no deseados de los fármac os an ti-
psicóticos son extensiones de sus acciones farmacológicas cono-
Flufenaclna 2 HO cidas (cuadros 29- 1 y 29-2) pero pocos efectos son de naturaleza
alérgica y algunos so n idiosinc rásicos.
TIotixeno 2 2-120

Hilloperidol 2 HO
A. Efectos conductuales
Los fá rmacos antipskóticos típicos más antiguos producen efec-
loxapi n¡¡ 10 20-160 tos desagradables. Muchos pacientes dejan de tornarlos por los
efe<:tos adversos, que pueden mitigarse al administrarlos a dosis
Mollndona 10 20-200
pequeñas durante el d ía yen mayor porcentaje por la noche. La
"se udodepresión~ que puede ser debida a acinesia ind ucida por
Clozapina 50 300<>00
fármacos, por lo general res ponde al tratamiento con medica-
Olan.zapina 5 10-30 mentos contra el mal de Parkinson. Otras seudodepresiones pue-
den deberse a dosis más altas que las necesarias en un paciente
Quel iapina 150 150-800 con rem isión parcial, en cuyo caso la dism inución de la dosis
Risperldona , 4-16
puede aliviar tos síntomas. Pueden ocurri r estados tóxicos de
confusión con dosis muy altas de fárm acos que tienen acciones
antimuscaTÍnicas notorias.
Ziprasidona

Aripipr¡¡zol
"
10
' " 160

10-30 B. Efectos neurológicos

la selección es entre aumento de dosis "según sea necesario" o la
adició n de otros fármacos para exacerbaciones, en comparación
con el tratam iento de mantenimiento continuo con ulla dosis
terapéutica completa. La selección depende de fadores sociales
como la d isponibilidad de familia res o amigos que conozcan los
síntomas de una recaída temprana y el acceso rápido a la aten-
ción profesional.
Combinaciones farmacológicas
La combinación de fármacos antipsicóticos con fu nde la valora-
ción de la eficacia de los fármacos usados. Sin embargo, el uso de
combinaciones es amplio, con cada vez más datos experimen -
tales que surge n en respaldo de tales prácticas. Los antidepre-
sivos tricíclicos o, más a menudo, los inhibidores selectivos de
la recaptación de seroton ina (SSRI), se usan con antipsicóticos
para los síntomas de dep resión que complican la esquizofrenia.
Las pruebas de la utilidad de esta polifarmacia son mínimas: EI
tratamiento electroco nvu lsivo (ECT) es un coadyuvante útil de
los fármacos antipsicóticos, no sólo para tratar las alteraciones
de talante sino también para un control de los síntomas positi -
vos. El tratamiento electroconvulsivo puede aumentar el efecto
de la clozapina cuando sus dosis máximas son ineficaces. Por
el contrario, [a adición de risperidona a la clozapina no es be-
neficiosa. El litio o el ácido valproico a veces se agrega a los
antipsicóticos con beneficio en pacientes que no responden a
estos últimos fá rmacos solos. Hay algunas pruebas de que la
lamotrigina es más eficaz en cualquiera de los otros estabiliza-
Las reaccio nes extrapiramidales que ocurren en forma tem-
prana durante el tratamiento con agentes antiguos incluyen el
síndrome de Parkinson típ ico, acatisia (inquietud incontro-
lable) }' reaccio nes distónicas agudas (tortícolis o retrócolis
espásticas). El pa rkinsoll ismo puede tratarse con fármacos
convencionales contra el mal de Parkinson como antimu scarl-
nicos o, en raros casos, co n amantadina (nunca debería usarse
levod opa en estos pacientes) . El parkinsonismo puede ceder en
forma espontánea, de mall era que d ebería hacerse un intento
por retirar los fárm acos contra el mal de Parkinson cada tres
a cuatro meses. La acatisia y las reacciones distónicas también
responden al tratamien to, pero muchos autores prefieren usar
un antihistam ínico sedante con propiedades anticol inérgicas,
p. ej., d ifenhid ramina, q ue se puede admi n istra r por vía paren -
teral u o ral.
Oiscinesia tardía, como su nomb re impl ica, es un síndrome
de aparición tardía de movimientos corioa tetoides anormales.
Es el efecto Indeseado más impnrlantc de los farmacos nntlpsl
cóticos. Se ha propuesto que es causado por una deficiencia coll-
ncrgica relativa, secundaria a supersensibilidad de los rece pTOres
de dopi'lminn en el núcleo caudado y putamen. La prevalencia
varía en gran medida, pero se calcula que ha ocurrido discl
nesia tardfn en 20-40% de los paclcntcs tratadus en forllla cró-
ni ca antes de la introducción de los ant ipsicótico~ alípicos más
nuevos. El reconoci mien to temprano es importante, ya que los
procesos avanzados pueden se r difíciles de revertir. Cualquier
paciente con disci nes ia tardía tratado con un fármaco antipsicó-
tico típico o tal vez con risperidona o paliperidona debe recibir
quetiapina o c1ozapina, los antipsicóticos típicos con la menor
probabilidad de causar discinesia tardía. Se han propuesto mu-
chos tratamientos, pero su valoración se confunde por el hecho
 498 SECCiÓN V Fármacos que actuan en el sistema nervioso central
de que 10. evolución del trastorno es variable y a veces cede en
forma espontánea. Puede también considerarse la disminución
en la dosis. Casi todos los autores concuerdan en que el primer
paso debería ser interrumpir el antipsicót ico actual, disminuir
su dosis O cambiar a uno de los antipsicóticos atípicos más re-
cientes. Un segundo paso lógico sería eliminar todo fánnaco con
acción anticolinérgica central, en particular aquellos contra el
mal de ParkinsoIl y los antidepresivos tricíclicos. Esos dos pasos
suelen ser suficientes para lograr una mejoría. Si fracas an, la
adición de diazepam a (losis de 30 a 40 mg/dia puede ayudar
a mejorar por estímulo la actividad GABAérgica.
Las convulsiones, aunque reconocidas como complicación
del tratamiento con c1oropromacina, fue ron tan raras con los
fárma cos antiguos de alta potencia como para merecer poca
consideración. Sin embargo, las convulsiones nuevas pueden
present arse en 2· 5% de los pacientes tratados con c1ozapina. El
uso de un anticonvulsivo tal vez controle las convulsiones en la
mayor parte de los casos.
C. Efectos en el sistema nervioso autónomo
La mayoría de los pacientes puede tolerar [os efectos adversos
antimuscarínicos de los fármacos anti psicóticos. A aquellos
que presentan gran incomodidad o retención urinaria u otros
síntomas graves se les puede cambiar a un fá rmaco sin acción
antimuscarinica sign ificat iva. La hipotensión ortostática o la al-
teración de la eyaculación, complicaciones frecuentes del trata-
miento con cloropromacina y mesoridacina, deben tratarse con
un cambio a fármacos que tengan acciones menos notorias de
bloqueo de receptores adrenérgicos.
D. Efectos metabólicos y e ndocrinos
El aumento de peso es muy frecue nte, en especial con clozapina
y o[anzapina, y requiere vigilancia de la ingestión de alimentos,
en especial los carbohidratos. Puede prese ntarse hipergluce-
mia, p ~ro aún no se aclara .~i es secundaria al aumento de peso
vincu.lado con la re~islcJlci " a 1<1 insulina o a otros mecanismos
porendaks. lal vez se presente hiperlipidemia . El tratam iento
del auml;oto d1': peso, la resistencia a la insulina )' el aumen to en
las cuncentraciones de lipidos. debe incluir vigilancia del peso
eu cuda consu lta y medición de la glucemia y lipidos en ayuno
a inte rvalos de tres H seis meses. L1 cuantificación de hemo-
globin a Al¡ puede ser útil cuando es imposible ;¡seg urar~e de
ohtener ttna glucemia en ayuno. Se ha comunicado celoacidosis
& diabética en lll10S CllantClS casos. La razón de tr iglic~ ridos: HDL
l
debería ser menor de 35 en las muestras en ayuno. Las cifras
más altas indican mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
ateroeselcr6tica.
l.a hipcrprolactinemia en las mujeres causa el sind rome de
amenorrca·galactorrea e illf~cundidad ; en hombres produce
pérdida d~'la libido, impott' llcia)' tal vez infeClllld id;¡d. I,a hiper-
pmla'lilll.'mia p'lcde Cilusar mleoporo!>is, en particular en muje-
res. Si no ~sl á ind icada la dism inución de dosis o es ineficaz para
controlilr e.'óe palron, puede estar indicado el cambio a uno de
los i1ntipsicÓ l ico~ atípicos que no aumenten las concentraciones
de prnlactina, por ejemplo, aripiprazol.
E. Reacciones tóxicas o alérg icas
Agranulocitosis, ictericia colestásica }' erupciones cutáneas rara
\'ez ocurren con los fármacos antipsicóticos de alta potencia uti ·
lizados a la fecha.
A diferencia de otros antipsicóticos, la clozapina causa
agranulocitosis en un número pequeño pero sign ificativo de pa-
cientes, casi 1 a 2% de los tratados. Este efecto grave, en potencia
letal, puede aparecer con rapidez, por lo general entre la sexta y
la decimoctava semanaSde tratamiento. Ka se sabe si representa
una reacción inmunitaria pero parece ser reversible al interrum-
pir la admi nistración del fármaco. Por el riesgo de agran ulocito-
sis, los pacientes que reciben dozapina deben ser objeto de recuen-
tos hematológicos semanales durallte los primeros seis meses de
tratamiento y a co'l titJUaóóll, cada tres semanas.
F. Complicaciones oculares
Los depósitos en las porciones anteriores del ojo (córnea y cris-
talino) son una complicación frecuente del tratamiento con
cloropromacina. Pueden acentuar el proceso normal de enveje-
cimiento del cristalino. La tioridacina es el único fárm aco antipsi-
cótico que caU!k\ depósitos en la retina, que en casos avanzados
puede simular una rctinitis pigmenlosa. Los depósitos suelen
vincularse con "visión de color marrón". La dosis máxima de
tioridacina se ha lim itado a 800 mgldía para disminuir la posibi -
¡idad de esa complicación.
G. Toxicidad ca rdiaca
La tioridacina a dosis que rebasan 300 mg diarios casi siempre
se vincula con anomalías menores de las ondas T, que se corri-
gen con facil idad. Las sobredosis de tioridacina se vinculan con
arritmi as ventriculares graves, p. ej ., taquicardia ventricular
polim orfa en entorchado, bloqueo de la conducción ca rdiaca
y muerte súbita; no se sabe si la tioridacina puede causar esos
mi smos trastornos cuando se utiliza a dosis terapéuticas. En
vista de los posibles efectos aditivos antimuscarínicos y simi-
lares a los de la qu inid ina de varios antidepresivos tricídicos,
la tioridac ina debe combinarse con mucho cuidado con estos
últimos. Entre los ant ipsicóticos atípicos, la ziprasidona con-
lleva el máximo riesgo de prolongación de intervalo QT y por
tanto no deberío combinarse co n otros fármacos que prolongan
el intervalo QT, incluidos tioridacina, pimocida y fármaco s ano
tiarritmicos de l o ~ grupos lA o III. La d ozapina a veces se vin -
cu la con miocarditis y debe interrumpirse si ésta se manifiesta.
Es fn;>cucnle la muerte súbita por arrit mias en la esquizofrenia.
No siempre tiene relación con fárma cos y no hay estudios que
muestren de modo co ntundente un mayor riesgo con algunos
en particular. La vigilancia de la prolongació n de QT, ha mos-
trado poca utilidad , a menos que las cifras aumenten a más de
500 ms y que esto se manifies te en multiples registros del ritmo
o en un estudio con el aparato de vigilancia Holter. Un estu·
dio de 20 000 pac ientes de ziprasidona en comparación con
o[anzapina mostrÓ riesgo mínimo o 110 aumentado de taqui-
cardia ventricular polimorfa en entorchado O muerte súbita en
pacientes que se distribuyeron en forma aleatoria para recibir
ziprasidona.
H. Uso durante el embarazo; dismorfogénesis
Aunque los farmacos anlipsicóticos parecen relativamente se-
guros durante el embarazo, podría pasarse por alto un pequei'lo
aumento del riesgo de teratogénesis. l.as preguntas acerca de
lIsar estos fármacos durante el embarazo o producir un aborto
cuando el feto ya ha estado expuesto deben responderse de ma-
nera individual. Si una embarazada puede tratar de estar libre
de fá rmacos antipsicóticos durante el embarazo, sería deseable

por sus efectos sobre los neurOIr-,lnsmisores involucrados en el
neurodesarrollo.
1. Síndrome neuroléptico maligno
[sIC trastorno que pone en riesgo la vida se presenta en pa-
cientes en extremo sens ibles a los efectos extrapiramidalcs de
los antipsicóticos (capitulo -16). El sfntoma inicial es una rigidez
muscular notoria. $i se altera la sudoración, como ocurre a me-
nudo durante el tratamiento con fárm acos anticolinérgicos, tal
,·ez aparezca fiebre, que a menudo akanza cifras peligrosas. La
leucocitosis y la fi eb re alta vinculadas con este síndrome pueden
sugerir en forma errónea un proceso infeccioso. A menudo se
encuent ra inestabilidad autonómica con al teración de la presión
arterial y la frecuenda cardiaca.
La concentración de creatina cinasa de tipo muscular suele
e5tar elevada, lo que refleja daño mU5Cular. Se cree que este sín -
drome es producto de un bloqueo excesivamente rápido de los
receptores postsinápticos de dopamina. A co ntinuación ocurre
una forma grave de sfndrome extrOlpiramidal. En etapas tempra-
nas de la evolución es digno de mención el tratamiento vigoroso
de este síndrome con fármacos antiparkinsonianos. Los rela-
jantes musculares, en particular el diazepam, suelen ser útiles.
Otros relajantes musculares, como el dantroleno o los agonis-
tas de doparnina como la bromocriptina, cuenta!) con informes
de utilidad. $i hay fiebre debería intentarse el enfriamiento del
paciente por medidas fls icas. Hoy se reconocen varias formas
menores de este sindrorne. Está indicado el cambio a un antipsi-
cótico atipico después de la recuperación.
Interacciones farmacológicas
Los antipsicóticos producen interacciones farmacodinámicas
mas importantes que las farmacoci nélicas, debido a sus múlli-
pies efectos. Pueden ocurrir efectos aditivos cuando estos fárma-
cos se combinan con otros que tienen efectos sedantes, acción de
bloqueo de receptores adrenérgicos a, efectos anticolinérgicos y
con respecto a tioridacina y ú prasido na, actividad sim ilar a la
de la quinidina.
Se han comunicado diversas interacciones farmacocinéticas,
pero ninguna de importancia clínica.
Sobredosis
Los envenenamientos co n antipsieóticos (a difere ncia de los an-
tidepresivos tricíclicos) rara vez son letales, con excepción de
los debidos a mesoridacina y tioridacina. En general. la som -
nolencia avanza hasta el coma, con un periodo intermedio de
agitación. La excitabilidad neuronlllscular puede estar aumen-
tada y avall7.ar hacia las convulsiones. Las pupilas presentan
miosis y los reflejos tendinosos profundos están disminuidos.
LITIO, FARMACOS ESTABILlZANTES DEL TALANTE
Y OTROS TRATAMIENTOS PARA EL TRASTORNO BIPOLAR
El trastorno bipolar, alguna vez conocido como enfermedad
maniaco-depresiva se concibió como un trastorno psicótico di-
fere nte de la esquizofrenia a fines del siglo XIX, antes de que
CAPITULO 29 Amipsicóticos y litio 499
La regla es de hipotensión e hipotermia. aunque puede haber
fiebre en etapas posteriores de la evolución. Los efectos letales
de mesoridacina y tioridacinu tienen re!aciúll con la indl1cciól1 de
taquiarritmias ventriculares. Los pacientes deben recibir el Ira
tamiento usual de KA BCD" para los envcnenamit:l1tos (cap. 58)
y medidas de sostén. El tratamiento de las sobredosis de tiofida-
cina y rnesoriclaci na que se complican WII nrritmins cllf(liac"A,
es similar al correspondiente de los untiJeprl"siyos triciclicos
(cap. 30). {
Tratamiento psicosocial y alivio cognitivo
Los pacientes con esqui7,Ofren ia necesitan respaldo psicológiw
co n base en las actividades de la vida di:lria, que incluyen l¡¡~ tl\: -
tividades cotidianas, actividades sociales, el retorno a la escuela,
obtener un nivel óptimo del trabajo de que pueden ser capaces y
restablecer las in teracciones sociales. Por desgracia, los rKUrs.os
para este componente crucial de tratamientu sr: IlIlO vuelto mí-
nimos en aflos recientes. los servicios de atención y tratamien-
to de los pacientes sun parte vital del programa terapéutico que
debería proveerse a los afec tadus por la esquizofren ia. Los pa-
cientes con su primera crisis requieren en particular ese respaldo
porque a menudo niegan su enfermedad y no tienen apego al
tratamiento.
Beneficios y limitaciones
del tratamiento farmacológico
Como se señaló al inicio de este capítulo, los fá rmacos antipsi-
cóticos han tenido un impacto importante en el tratamiento psi-
quiátrico. En primer término, han llevado a la vasta mayoría de
pacientes de una hospitalización a largo plazo al tratamiento en
la comunidad. Para muchos ese cambio ha brindado una mejor
calidad de vida bajo circunstancias más humanas y en muchos
c¡¡sos ha hecho posible la vida. sin el uso frecuente de restriccio-
nes ffsicas . Para otros, la tragedia de una existencia sin objetivos
ahora se observa en las calles de las comunidades más bien que
en las instituciones mentales.
En segundo término estos fármacos antipsicóticos han cam-
biado mucho el pensamiento psiquiátrico hacia una orientación
más biológica. En parte debido a la estimulación de la investiga-
ción por los efectos de estos fármacos sobre la esquizofrenia se
sabe hoy mucho más acerca de la fisiología}' farmacologia del
sistema nervioso central que antes de la introducción de estos
medicamentos. Sin embargo, a pesar de la amplia investigación,
la esquizofrenia sigue siendo un misterio científico y un desastre
personal para el paciente. No obstante que casi todos los pacien-
les co n esquizofrenia adqui eren un grado de ben eficio de estos
fármacos, en algunos casos sustancial, ninguno está bien hecho
paro ellos.
estos trastornos se considerasen parte de un continuo. Es iróni-
co que la mayor parte de las pruebas seii.alen hoy que hay una
superposición importante de los trastornos. Esto no quieTe decir
 500 SECCrON V Fármacos que actúan en clsistema nervioso central
que no haya diferencias fisiopatológicas important es o que al-
gunos tratamientos farmacol ógicos tengan diferente eficacia en
los trastornos. De acuerdo con la publicación D$M-IV son enti-
dades patológicas separadas, mientras la investigación continúa
definiendo las dimensiones de los padecimientos y sus marca-
dores genéticos y biológicos.
El litio fue el primer medicamento que mostró utüidad para el
~ tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar, que no era
además un fá rmaco antipsicótico. El lit io no tiene uso conocido
en la esquizofrenia y continúa utilizándose pa ra la enfermedad
de fase aguda así como en la prevención de las crisis maniaca y
depresiva recurrentes.
Otro grupo de fármacos estabilizantes de talante son los an-
ticonvulsivos, que tambien se han utili7.ado más que el lil io e
incluyen carbamazepina y ácido valproico, para el tratamiento
de la mania aguda y para la prC\'ención de su recurrencia . La
lamotrigina tiene aprobación de uso para la prevención de recu-
rrencias. La gabapentina, oxcarbazepilla y topiramato a veces
se usan para tratar el trastorno bipolar pero no tienen aproba-
ción de la FDA para esa indicación. Aripiprazol , cloropromaci-
na, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona cuentan
con aprobación de la FDA para cl tratamiento de la fase maniaca
del trastorno bipolar. La olanzapina más la tluoxet in a en com-
binación y la quetiapina tienen aprobació n para uso en el trata-
miento de la depresión bipolar.
Naturaleza del trastorno bipolar afectivo
El trastorno bipolar afectivo (maniaco-depresivo) ocurre en
1 a 3% de la población adulta. También puede inicia rse en la
niñez, pero la mayoría de los pacientes se diagnostica en e!
tercer y cuarto decenios de la vida. Los sín tomas graves del
trastorno bipolar en fase man iaca son excitación, hi peractivi-
dad, impulsividad, desinhibición, agresión, dismin ución de la
necesidad de sueño, síntomas psicóticos en algunos pacientes
(no todos) y alteración cognitiva. La depresión en los pacien-
tes bipolares es mu )' similar a la de la depresión mayor, con
características clave de talan te deprimido, variación diurna,
trastornos del sueño, ansiedad y en ocasiones síntomas psicó-
ticos. También se observan sin tomas maniacos y depresivos
mixtos. Los pacientes con trastorno bipolar tienen alto riesgo
de suicidio .
La secuencia, el número y la intensidad de [as crisis mania-
& cas y depresivas son muy variables. Se desconoce la causa de los
~
camb ios de talante característicos del trastorno afectivo bipolar,
aunque puede estar presente una preponderancia de actividad
relacio nada con las catecolaminas. Los fármacos que aumentan
esa actividad tienden a exacerbar la mania, en tanto aquellos que
disminuyen la actividad de dopamina y noradrenalina la alivian.
También pueden participar acetikolina y glutamato. La natura-
leza del cambio abrupto de manía a depresión experimen tado
por algunos pacientes es incierta. El trastorno bipolar tiene un
fuerte componente familia r y hay pruebas abundantes de que
está determinado genéticamente.
Muchos de los genes que aumentan la vulnerabilidad al tras-
torno bipolar son comunes a los de la esquizofrenia, pero algu-
nos parecen excl usivos de cada trastorno. Los estudios de aso-
ciación de todo el genoma de! trastorno bipolar psicótico han
mostrado enlace repetido con los cromosomas Sp y 13q. Varios
genes han mostrado vínculo con el trastorno bipolar y con las
manifestaciones psicóticas, así como con la esquizofrenia. estos
incluyen los genes para la disbindina, DAOA/G30, el gen altera-
do de la esquizofrenia- I (Di SC-1) yla neurregulina l.
FARMACOLOGIA BÁSICA DEL LITIO
El primer uso del litio para (¡nes terapéuticos empezó a media-
dós del siglo XIX para el tratamiento de la gota. El litio tuvo un
periodo de uso relat ivamente breve como sustituto del cloruro
de sodio en pacientes hipertensos en el decenio de 1940, pero
mostró ser muy tóxico cuando se administraba sin vigilancia.
por lo que se prohibió su uso con este fin. En 1949 Cade des-
cubrió que el litio era un tratamiento eficaz para el trastorno bi-
polar, lo que originó una serie de estudios con grupo testigo que
confirmaron su eficacia como monoterapia para la fase maniaca
del trastorno bipolar.
Farmacocinética
El litio es un catiÓn monovalente pequeño. Su fannacoc inética
se resume en el cuadro 29-5.
Farmacodinamia
A pesar de investigación co nsiderable, la base bioquímica de los
tratamientos estabilizantes de talante, incluidos el litio y los an-
ticonvulsivos, no se conoce del todo. El litio inh ibe en forma
directa dos vías de transducción de señales. Supri me las sena-
les de inositol por agotam iento intracelular de éste e inhibe la
cinasa-3 de la sintasa de glucógeno (GS K-3), una proteincinasa
multifunciona l. La GSK-3 es componente de diversas vías de se-
ñalización intracelulares, que incluyen las de insulina/factor de
crecimiento similar a la insulina, factor neurotrófico derivado
del cerebro (BONf) y la vía de señal Wnt, todas ellas que lle-
van a la inhibición de GSK-3. La GSK-3 fos fo rila a la catenina
~, como resultado de la interacción con factores de transcrip-
ción. Las vías facilitadas de esa forma regulan el metabolismo
energético, proveen neuroprotección y aumentan la plasticidad
neurológica.
CUADRO 29-5 Farmacocinética del litio
Absorción Casi completa en 6 a 8 11: cifras plasm(\ticas máximas
en30mina 2h
Dist ribución En el agua corpora l total; ingreso lento al
compartimie nto intracelular. Et vol umen de
distribuCión inicial es de 0.5 Ukg Que aumenta a 0.1-
O.9I../kg; ocurre algún secuestro en et l1ueso. No l1ay
unión a proternas
Metabolismo Ninguna
Excredón Casi por completo en la orina. La depuración del lilio
es de casi 20% de la correspondiente de creatinina.
la vida media en ptasma es de casi 20 l10ras
Concentración 0.6-1.<1 meq/L
diana en plasma
Dosis 0.5 meq/kg/día en dost5 divididas
 CAPiTULO 29 AntipsiCóticos y liLío 50 1

Los estudios de la enzim a oligopeptidasa de p rolilo y el trans- Rece ptor

portador de m ioinositol sódico respaldan un mecanismo de ago -
tamie nto del inositol para la acción de estabilización de! talante. PIP ~ PIP~
E! acido valpro ico puede di sm inuir en fo rma directa la actividad
de GSK-J y aumentar la expresión genética por inhibición de la I
II1OSllol
desacetilasa de histo n as. El ácido valproico también inhibe las
señales del inositol a través de un mecan ismo de ago tamiento
del m ismo. No hay da tos de que la inhibición de GSK·3 po r la
carbamazep ina, un an tiepiléptico que estabiliza el talante. Por e!
IP,
--:r-- Efeclos
cont rario, este fármacu plantea la morfología neu ronal a través f
Litio
de un mecanismo de agotamiento del il1ositol, como se observa
con el litio y el ácido val proico. Los estabilizado res del talante FIGURA 29-4 Efecto dellitio sobre el sistema de segundos meno
ta mbién pueden tener efectos indirec tos sobre los neurotran s·
misores y su emisión.
sajeros de IP¡ (trifosfato de inosito!) y DAG (d iacilgliceroll. El esquema
muestra la membrana sináptica de una neurona (PIPl' 4,S·difosfato de
•
fosfatidilinositol; PlC, fosfolipasa·C; G, proteína acopladora; efectúa la
A, Efectos sobre los electrólitos activación de la proteincinasa Cla movilización del Cal' intracelular,
ele.). El litio, por Inhibición del reciclado del sulfato de inositol. puede
y el transporte de iones ca usar agotamiento del PIPl ' fu ente importante de segundos me nsa-
El litio tiene estrecho vi nculo con el sod io y sus propiedades. jeros y, por tanto, disminuir la secreción de IP ¡ Y DAG. El litio también
puede actuar por otros mecanismos.
Puede susti tuir al sodi o en la generación de pote nciales de ac-
ción y en e! inte rcam bio de Na+·Na - a través de la m embrana.
Inhibe el último proceso; esto es, el intercam bio Li I ·Na+ se hace
gradual mente m ás lento después de introd ucir el litio al cuerpo.
cerebral, pero no se ap reciÓ el signi fica do de esos cambios hasta
A concentraciones te rapéuticas (casi 1 m moI/ L), no afec ta de
que se dil ucidaron las participaciones del inosi tol- I,4,5· trifos-
m anera significativa al intercambiador de Na ~ · Ca 2+ o la bomba
la to (IP J) y di'lCilglicerol (DAG) . Como se describe en el ca-
de Na+, K- -ATPasa.
pítulo 2, el tr¡fos fa to de ¡nositol y el d iacilglicerol so n segu n-
dos m ensajeros importan tes para la tran smisi 6n adren érgica
B. Efectos sobre segundos mensajeros a y muscarínica. El litio inhibe a la m onofosfatasa de inositol
Algunas de las enzim as afectadas por el litio se enumeran en (1M Pasa) y otras enzi mas im portantes en el reciclaje normal
el cuadro 29-6. Uno de los efectos mejo r defin idos de litio es de los fosfoinositidos de m embra na, incluida la conversión de
su acció n sobre los fosfa tos de ¡nosito!. Los primeros estudios IP. (d ifosfato de inosilol) a IP I (m onofosfato de inositol) y la
del litio mostraron camb io s en la cifra de fo sfato de inositol co nversió n d e IP I en ¡nosilol (figura 29·4) . Este bloqueo lleva
al agotamiento de inositol libre y por úl timo de 4,S-difosfato de
fos fatidilinosit ol (PIP.) , el precursor de IP, }' D AS en la mem -
brana. Con el tie mpo, los efectos de los transmi sores sobre las
CUADRO 29~6 Enzimas afectadas por el litio cél ulas d ism inu yen en proporció n con el grado de actividad en
a concentraciones terapéuticas las vías depend ientes de PIPr Se postula que la actividad de
esas vías awnenta mucho durante una crisis de manía. Sería de es-
Enzlmll Función enzim<itita; llcdón del litio perarse que el tratamiento co n litio dism inuya la actividad en
esos circuitos.
Mo nofosfal a ~ de inositol la enzima limitante en el reciclaje
del inositollnhibido por litio plOduce Los estudios de los efectos no radrenérgicos en tejido cere-
agotamiento del sustrato para la bral aislado ind ican que e1 litio puede inh ibir la ade nili! ciclasa
producci6n de IP¡ (fig. 29-4) sensible a no rad renali na. Tal efecto pudiese relacionarse con su
actividad antid epresiva y antirnaníaca. A la fech a se desconoce
F~fata~ del polifosfato 1 Otra enzima del reciclado del inosilol
la relación de esos efectos sobre las acciones del litio en los me-
de inositol inhibida por ellilio que da lugar a
agotamiento del sustrato en la producción canismos de IP).
de IP) (f¡g. 29+4l PuestO que el litio afecta sistem as de segundos me nsajeros in-
volucrados en la acti vación de la adenililc iclasa y el recamb io de
Nudeotidasa del difosfato Involucrada en la producción de AMP; fosfoi nositol, no es de sorp render que las proteínas G también
inhibida por el litio; puede ser la causa de se afecten. Varios estudios sugieren que el litio puede desacoplar
diabetes insípida nefr6gena Inducida por
litio a los receptores de sus proteínas G; de hecho, dos de los efectos
secundarios más frecuentes del lit io, oliguria e h ipotiro idism o
Di/osfatasa de fructosa Participa en la glueogenólisis; la inhibición subc1ínico, pueden deberse al desacoplamiento de los receptores
1,6 por el litio es de importancia desconocida de la vaso presina }' la hormona estimulante del tiroides (TSH)
Fosfoglu comutasa Participa en la glucogenólisis; inhibicl6n respecto de sus proteínas G.
por el litio; Importancia desconocida La princi pal hipótesis de trabajo ac tual del m ecanismo tera-
péutico de acción del litio supone que sus efectos sobre el recam -
Clnas.a·) de la slnlasa de Enzima activa constitutiva que parece bio de fo sfoin ositolllevan a una di sminución relativa temprana
glucógeno limitar los procesos neurotrófico y del m ioinosilol en el cerebro humano y son parte de una cascada
neuroprotector; el litio la inhibe
in icial de cambios intracel ulares. Los efectos en las isoformas es-
AMP: monofosfato de adlffioslna; IP," 1, ""S'Uisfosfato de illOSitol. e
pecíficas de la proleincinasa pueden ser de importancia maxi-
 502 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
ma. Las alteraci ones de la señal mediada por la protei ncinasa e
alteran la expresión genélica y la producción de proleínas invo-
lucradas en eventos neuroplásticos prolongados que pudiesen
subracer a una estabilización del talante a largo plazo.
FARMACOLOGíA CLíNICA DEL LITIO
Trastorno afectivo bipolar
Hasta fecha reciente se prefería en forma universaJ al carbona-
to de litio como tratamiento del trastorno bipolar, en especial
en la fase maniaca. Con la aprobación del valproato, aripipra-
wl, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona para esa
ind icación, un porcentaje más pequeño de pacientes bipolares
recibe ahora litio. Esa tendencia se refuerza por el in icio len-
to de acción del litio, que a menudo ha sido complementado
con el uso simultáneo de fá rmacos ant ipsic6ticos o benzodia-
zepinas potentes en pacientes con manía grave. La tasa de éxito
global pa ra alcanzar la remisión de la fase maniaca del trastor-
no bipolar puede ser de hasta 80%, pero menor en pacientes
que requieren hospitalización. Se aplica un a situació n similar
al tratamiento de mantenimiento, que tiene casi 60% de efi ca-
cia global, pero ésta es menor en individuos con en fermedad
grave. Estas considera ciones han ll evado a un mayor uso de
tratamiento combinado en casos graves. Después de contro-
lar la mania se puede interrumpir el fármaco anti psicótico y
conti nuar las benzodiazepinas }' el li tio como tratamiento de
mantenimiento.
La fase depresiva del trastorno maniaco-depresivo a menudo
requiere del uso simultáneo de un fármaco antidepresivo (cap.
30). Los antidepresivos tricíclicos se han vinculado con la pre-
cipitación de manía, con un ciclo más rápido de cambios de ta-
lante, aunque la mayoría de los pacientes no muestre su efecto.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tie-
nen menos probabilidad de inducir manía, pero pudiesen tener
eficacia limitada. El bupropión ha mostrado algunos resultados
prometedores pero, a semejanza de los antidepresivos tricíclicos,
puede inducir manía a dosis mayores. Como se demostró en es-
tudios rec ientes con grupo testigo, el anticonvulsivo lamotrigi na
es eficaz para muchos pacientes con depresión bipolar. Para al-
gunos pacientes este antiguo inhibidor de la monoam inooxidasa
puede ser el antidepresor idea l. La quetiapina y la combinación
de olanzapina y tluoxet ina se aprobaron para el tratamiento de
f la depresión bipolar.
~
A diferencia de los fárm acos antipsicóticos antidepresivos
que ejercen varias acciones sobre el sistema nervioso central
autónomo, el litio a concentración terapéut ica carece de efectos
de bloqueo autonómico y activadores o sedantes, si bien puede
producir náusea y temblor. Es de importancia máxima que el
uso profil áctico del litio pueda prevenir tanto la manía como la
depresión. Muchos expertos creen que la comercialización in-
tensiva de nuevos fármacos ha producido un cambio inapropia-
do a aquellos que son menos eficaces que el litio para un núm ero
sustancial de pacientes.
Otras aplicaciones
La depresión endógena recu rrente con un patrón cíclico es
controlada con litio o imipramina; ambos son superiores al
placebo.
El trastorno esquizoafectivo, otro proceso patológico con un
componente afec tivo caracterizado por una mezcla de sintomas
esquizofrén icos y depresión o agitación, se trata con fármacos
antipsicóticos solos o en combinación con litio. Se agregan va-
rios antidepresivos en presencia de depresión.
El litio solo rara vez tiene éxito para el tratamiento de la es-
quizofrenia, pero su adición a un antipsicótico puede rescatar a
un paciente resistente al tratamiento. La carbamazepina puede
actuar bien cuando se combina a un fármaco antipsicótico.
Una aplicación interesante del litio, que cuenta con cierto res-
paldo con base en estud ios con grupo testigo, es como coadyu -
vante de los antidepresivos tridclicos y los inhibidores selectivos
de la recaptación de seroton ina en pacientes con depresión uni -
polar que no responden po r completo a la monoterapia con un
antideprcsivo. Para esta aplicación parecen adecuadas las con -
centraciones de litio en el extremo inferior de los límites para la
enfermedad maniaco-depresiva.
Vigilancia del tratamiento
Los médicos dependen de la medición de las concentraciones
de litio sérico pa ra valorar tant o la dosis requerida para el tra-
tamiento de la manía aguda como para el mantenimiento pro-
máctico. Estos parámetros por lo general requieren de 10 a 12
h después de la última dosis, de modo que todos los datos en
las publicaciones relat ivos a esas concentraciones reflejan ese
intervalo.
Debería hacerse una medición inicial de la concent ración sé-
rica de litio casi ci ncodias después de iniciar el tratamiento, mo-
mento en el que se habrían alcanzado condiciones de equilibrio.
Si la respuesta clínica sugiere un cambio en la dosis. la simple
operación aritmética (la nueva dosis equivale a la dosis actual
multiplicada por la concentración sanguínea deseada y dividida
entre la concentración sanguinea presente) debería producir la
concentración deseada. La concentración sérica alcanzada con
la dosis ajustada se puede revisar después de transcurridos otros
cinco días. Una vez que se ha logrado la concentración deseada
se puede cuantificar a intervalos crecien tes, a menos que el es-
quema tenga influencia de una enfermedad intercurrente o la
introducción de un nuevo fármaco al programa terapéutico.
Tratamiento de mantenimiento
La decisión de usar litio como tratamiento profiláctico depen-
de de muchos factores: la frecuencia e intensidad de las crisis
previas, un patrón creciente de aparición}' el grado hasta que el
paciente desea seguir un programa de tratamien to indefinido de
mantenimiento. Si la crisis actual fue la primera del paciente o
éste no es confiable, se podría preferir interrumpir el tratamien-
to después de que ha desaparecido la crisis. Los pacientes que
tienen una o más crisis de afección.. por ano so n elegibles para
el tratam iento de mantenimiento. Aunque algunos se pueden
mantener con cifras séricas de 0.6 meq/L, los mejores resultados
se han obtenido COn cifras más altas, de 0.9 meq/L.
Interacciones farmacológicas
La depuración renal del litio disminuye en casi 25% con el uso
de diuréticos (p. ej., tiazidas). y puede ser necesario disminuir la
dosis en un grado parecido. Se ha observado una disminución

similar en la depuración del litio con yarios de los más nuevos
firmacos antiinflamatorios no esteroideos que bloquean la sín-
tesis de prostaglandinas. Esta interacción no se ha reportado co n
d ácido acetilsalicilico o el paracetamol. Todos los neurolépti -
.:os estudiados a la fecha, con la posible excepción de la c1ozapi -
na y los antipsicóticos atípicos más recientes, pueden producir
M dromes extrapiramidales 'más intensos cuando se combinan
con litio.
Efectos adversos y complicaciones
~l u chosefectos adversos vinculados con el tratamiento con litio
se presentan en diyersos momentos después de su inicio. Algu -
DOS son inocuos, pero es impo rtante estar al tanto de los eventos
adversos, que pudiesen significar reacciones tóxicas graves in-
minentes.
A. Efectos adversos neurológicos y psiquiátricos
El temblor es uno de los efectos adversos más frecuentes del
lratamiento con litio y se presenta a dosis terapéuticas. El pro-
pranolol y el atenolo!, que son eficaces para el temblor esencial,
también alivian el producido por el litio. Otras anomalías neuro-
lógicas comunicadas incluyen coreoatetosis, hiperactividad mo-
tora, ataxia, disartria y afasia. Los trastornos psiquiátricos ante
concentraciones tóxicas por lo general se manifiestan por confu-
sión mental y abstinencia. La aparición de nuevos síntomas neu-
rológicos o psiquiátricos es una indicación clara de interrumpir
el tratamiento con litio en forma transitoria y vigilar con gran
cuidado sus cifras séricas.
B. Disminución de la función tiroidea
El litio tal vez disminuya la función tiroidea en la mayoría de
pacientes expuestos, pero el efecto del fármaco es reversible o
no progresivo. Pocos pacientes presentan crecimiento tiroideo
franco, y todavía menos sufren síntomas de hipotiroidismo.
Aunque se han propuesto pruebas tiroideas iniciales seguidas
por vigilancia regular de la función tiroidea, tales procedimien-
tos no son rentables. Es prudente la medición de las concentra-
ciones séricas de TSH cada seis a 12 meses.
C. Diabetes insípida nefrógena y otros efectos
adversos renales
Son frecuentes la polidipsia y la poliuria, pero constituyen altera-
ciones concomitantes reversibles del tratamiento con litio que
se presentan a concentraciones terapéuticas. La principal lesión
fisiológica involucrada es la pérdida de respuesta a la hormona
antidiurética (diabetes insípida nefrógena). La diabetes insípida
inducida por el litio es resistente a la vasopresina, pero responde
a la amilorida.
Existen numerosas publicaciones acerca de otras formas de
disfunciÓn renal durante el tratamiento a largo plazo con litio,
que incluyen nefritis intersticial crónica, glomerulopatía con
cambios mínimos y síndrome nefrÓtico. Se han encontrado al-
gunos ejemplos de disminución de la tasa de filtración glomeru-
lar, pero ninguna de azoemia notoria o insuficiencia renal.
Los pacientes que reciben litio deben evitar la deshidratación
y el aumento vinculado de la concentración de litio en orina. Es
conveniente hacer pruebas periódicas de la capacidad de con-
centración renal para detectar cambios.
CAPITULO 29 Antipbi~óti~ o. y litio 503
D.Edema
El edema es un efecto adverso frecue nte del tratamiento con litio
y puede relucionarse con algún efecto del litio sobre la retención
de sodio. Aunque el aumento de peso es de esperar en pacien-
tes que presentan edema, la retención de agua no contribuye al
aumento de peso observado en hasta 30% de los pacientes que
reciben litio.
E. Efectos cardiacos adversos f ...
El síndrome de bradicardia-taquicardia (<<de seno enfermo") es
una contraindicación definitiva del uso de litio porque el ion
. .,
•
deprime aún más al nodo sinusal. A menudo se observa apla-
namiento de la onda T en el ECG, pero es de importancia cues- •
tionable.
F. Usos durante el embarazo
La depuración renal aumenta durante el embarazo y se revier-
te a cifras menores poco después del parto. Una paciente cuya
concentración sérica de lítio está dentro de límites terapéuticos
adecuados durante el embarazo puede presentar cifras tÓxicas
después del parto. Se requiere atención especial a la vigilancia de
la concentración de litio en esos momentos. El litio se transfiere
a los lactantes en la leche, donde tiene la concentración de casi
33 a 50% la sérica materna. La toxicidad por litio en el recién
nacido se manifiesta por letargo, cianosis, succión deficiente, re-
flejo de Moro y tal vez hepatomegalia.
El tema de la dismorfogénesis inducida por litio no se ha defi-
nido aún. Un informe preliminar sugirió aumento de las anoma-
lías cardiacas, en especial la de Ebstein, en ninos que recibieron
litio y se presenta en el cuadro 59-1 de esta obra. Sin embargo,
los datos más recientes sugieren que el litio conlleva un riesgo
relativamente bajo de leralogénesis. Se requiere investigación
adicional en este importante tema.
G. Efectos adversos diversos
Se han señalado exantemas acneiformes transitorios en forma
temprana en el tratamiento con litio. Algunos de ellos ceden con
la interrupción temporal del tratamiento y no recurren con su
reinicio. La foliculitis es menos notoria y tal vez se presente más
a menudo. Siempre hay leucocitosis durante el tratamiento con
litio, 10 que quizá refleja un efecto directo sobre la leucopoyesis
más que la movilización de leucocitos desde una reserva mar·
ginal. Este efecto adverso se ha convertido ahora en un efecto
terapéutico en pacientes con cifras bajas de leucocitos.
.",
Sobredosis
Son más frecuentes las sobredosis terapéuticas de litio que las
secundari as a la ingestión deliberada o accidental del fármaco.
Las sobredosis terapéuticas suelen deberse a la concentración de
litio resultante de algún cambio en el estado del paciente, como
la disminución del sodio sérico, uso de diuréticos o una función
renal fluctuante. Puesto que los tej idos ya se habrán equilibrado
con la sangre, la concentración plasmática de litio tal vez no sea
muy alta en proporción con el grado de toxicidad; cualquier ci-
fra mayor de 2 meq/L debe considerarse Índice de una posible
toxicidad. Puesto que el litio es un ion pequeño se dializa con
facilidad. Tanto la diálisis peritoneal como la hemodiálisis son
eficaces si bien se prefiere la última.
 504 SECC1ÓN V Fármacos que act úan en el sistema nervioso central
ACIDO VALPROICO
El ácido valproico (...-al proato) que se revisa co n detalle en el ca-
pítulo 24 como antiepiléptico, ha mostrado tener efectos anti-
ma niacos y hoy en día se utiliza con frecuencia P.1 •.1 esa indica-
ción en Estados Unidos. (La gabapentina no es eficaz, lo que deja
sin detlnir el mecanismo de acción del valproato.) En términos
, generales, el ácido valproico muestra eficacia equivalente a la del
litio durante las primeras semanas de tratamiento. Es significa-
tivo que el ácido valproico haya sido eficaz en algunos pacien tes
que no respondieron al litio. Es más, su perfil de efectos secun-
darios es tal que se puede aumentar con rapide'l la dosis en unos
cua ntos dias para producir ci fras sanguíneas dentro de límites
tera péuticos aparentes, con la náusea como único factor limi-
tante en algunos pacientes. La dos is de inicio es de 750 mg/dia,
con aumento rápido a los límites de 1 500 a 2 000 mg con una
dosis máxima recomendada de 60 mg/kg/día.
Tal vez se utilice el tratam iento combinado de ácido valproi-
ca con otros medicamentos psicotrópicos en cualquiera de las
fases de la enfermedad bipolar que, en térm inos generales, es
bien tolerada. El ácido valproico es un tratam iento apropiado
idea l para la manía, si bien 110 se sabe si será tan eficaz como el li-
tia como tratamiento de mantenimiento en todos los subgrupos
de pacientes. Muchos médicos recomiendan continuar el ácido
valproko y el litio en pacientes que no responden por completo
a alguno de ellos solo_
CARBAMAZEPINA
La carbamazepi na se ha considerado una alternativa razonable
al litio cuando este último tiene eficacia menor que la óptima.
No se conoce la forma de acción de la carbamazepina j la oxcar-
~
bazepina no es eficaz_ Se puede usar ca rbamazepina para tratar
13 manía aguda y también como trat3miento profiláctico. Los
efectos adversos (C3p. 24) en general no son de importancia y a
menudo son menores que los vinculados con el litio. La carba-
mazepina se puede usar sola 0 , en pacientes resistentes, en co m-
binación con lit io, o rara vez con valproato.
El uso de carbamazepina como estabilizador del talante es
similar al correspondiente como antico nvulsivo (cap. 24). La
dosis sude empezar con 200 mg cada 12 h Y aumento según sea
necesario. La dosis de mantenimiento es similar a la ut ilizada
para tratar la epilepsia (p. ej_, 800-1 200 mgldíal_ Las concentra-
ciones plasmáticas entre 3 y 14 mg/L se consideran deseables, si
bien no se han establecido los límites terapéuticos. Las discrasias
sanguíneas han figura do de manera noto ria entre los efectos ad-
versos de la carbamazepi na cuando se usa co mo anticonvulsivo,
pero no han constituido un problema mayor para su uso como
estabilizador del talante. Las sobredosis de carbamazepina cons-
tituyen una urgencia mayor y en general deben tratarse como las
sobredosis de anlidepresivos tricíclicos (C.lp. 58).
OTROS FARMACOS
Se ha comunicado que la lamotrigina es útil para prevenir la de-
presión que suele seguir a la fase maniaca del trastorno bipolar.
Va rios fármacos nuevos están en proceso de investigación para
la depresión bipolar, incluido el rUuzo!, un neuroprotector apro-
bado para el tratamiento de la esclerosis lateral am iotrófica; la
cetamina, un antagonista no competitivo del NMOA, antes des-
crito como fárma co que se consideró modelo de esquizofrenia
pero que al parecer actúa produciendo reforzamiento relativo
de la actividad del receptor de AMPA, y los potenciadores del
receptor de AMPA.
 C APITUl,0 29 Am ipsioil icll3 y Hl io 505

RESUMEN Fármacos antipsicóticos y litio

A Uca(/ones dlniclI!

FENOTIACINAS
• Cloropromaclna Bloqueo de Bloqueo del receptor IJ. ( I ~ Psi quiátricas: esquizofren ia Form,lS oral y parcnlefal,
• Flufenacina re<:eptores 01» f1u fen.1Clna es la de efe<:fo (alivia los slntomas vida media prolon!ilad~ con
• Tiorldaclna re<:eptores SHTJ.O meis dElbil) · bloqueo de positivos), trastolOo bipolar eliminación dependi",nl ", I
receptores muscarinicos 1M) (fase mélmaca) del metabolismo . rox/(~Iddd:
Tl 0XANTENO (en especial doroproma(ina • no psiquiátricM : elC'[(>nslÓn de los cleclO5 en
• TlOt ixeno y tioridaclna) · bloquea del antiemético, sedación ,eceplores <t y M· b)oquo¡oo de
re<eptor H, (d oroprom;tdn;t, preopcratoria re( eptoreJ de dop¡¡miM que
tioti)<eno) · depres ión del (prometacina) puede cau sa r acatlsla, dlston!" ,
sistema nervio so ce ntral (SN C) • prurit o s!ntomas de parkinson ismo,
(sed aci ón)· disminución del umbral d l5C lne~ ia ta rdía e hiper·
de co nvu lsiones pro l actln e ml ~
• prolongación del interva lo QT
(tioridacina)

BUTIROFENONA
• Haloperldol Bloquea de Algú n bloqueo a, pero minimo EsquilOfrenia (alivia Formas oral y parenteral <on
re<:eptores 0 1 » bloqueo de receptores M y los síntomas positivoS), eliminación dependiente del
re<:eptores SHT1A mucho menos sedación que las trastorno bipolar (fase metabolismo · Toxicidad: la
fenotiacinas maniaca), corea de disfunción extrapiramidal es un
Huntington, síndrome de efe<:to adverso mayor
Tourette

ANTIPSICOTICOS AT[PICOS
• Aripiprazol Bloqueo de Algo de bloqueo (l (clozaplna, Esquizofren ia: mejora Toxicidad: agranulocitosis
• Clozaplna receptores SHTJ.O risperidona, ziprasidona) y bloqueo sin tomas positivos y (clozapina), diabetes (d ozapina,
• OIan zapina > bloqueo de de receptores M (dozapina, nega tivos · trastorno olanzapina), hipercolesterolemia
• Quetlaplna receptores DI olanzapina) · bloqueo variable de bipolar (olanzapina o (clozapina, olanzapina),
• R¡~pel' idona receptores H1(todos) risperidona como coadyu- hlperprolact inemia (risperldona),
• Ziprasidona vames del litio) • agitación prolongación de QT (zipras ldona),
en las enfermedades de aumento de peso (clozaplna,
Alzheimer y Parkinson olanzapina)
(dOSis baja) · depresión
mayor (aripiprazol)

LI TIO Me<:anismo de Sin acciones antagon ista s Tra storno afe<:tivo bipolar: Absorció n oral, elimin ación
acción incierto slgnifi(il!ivas sobre receptores el uso profiláctico puede renal . vida media 20 h · margen
• suprime las del SiStema nervioso autónomo o prevenir los cambios de terapéutico estre<:ho (vigilar
señales de receptores específicos del SNC . sin tala nte en tre manía y Cifras sanguíneas · Toxic/dod:
¡nosi tol e Inhibe efectos sedantes depresión temblor, edema, hipotiroidlsmo,
a la cinasa 3 disfunción renal, arritmias ·
de la sintetasa calegoría D durante el embaralO
de glu(ógeno · /nteracciones: su depuración
(GSK·3) una es disminuida por las tiazida s y
cinasa de p rote ln ~ algunos AINE
multifuncional

LOS MÁS NUEVOS AG EN TES PARA EL TR ASTORNO BIPOLAR

• Carba mazepina No se ha defi nido La carba mazepina causa diplopla El ~cido va lproico Ab sorción oral · dosificación una
• Lamotriglna el me<:anismo relacionada con la dosi s.)' ata xia . Ia se usa cada vez más vez al dia . Ia carba mazepina
• Ácido valproico de acción en el lamotrigina causa náusea, mareo y como primera opción forma un meta bolito activo · Ia
trastorno bipolar cefalea · el ácido valproico produce en las enfermedades lamotrigina y el ácido valprolco
(cap. 24 para malestar ga5l roimeslinal, posible agudas · carbamazepina forman conjugados· ToxkidCld:
las acciones en aumento de peso, alopecia y lamotrigina también se hematotoxicidad e indu«i6n del
los trastornos usan en la mania aguda y metabolismo de fármacos por el
convulsivos) para profilaxis en la fase si stema P450 (carbamazepiM),
depresiva exantemil (lamotrigina), temblor,
dlsfunciOr"i hepática, aum ento dI!
peso, inhibición del metabolismo
de fármacos {.1cido va lproico}
 506 SECCiÓN V Fármacos que acluan en el sistema nervioso central

PRESENTACIONES DISPONIBLES ~
FARMACOS ANTIPSICÓTlCOS Rectal: supositorios de 2.5, 5, 25 rn g
Parctlteral: 5 mglml para inyección 1M
Ariplpruol Quetiaplna
Oral comprimidos de 2. 5. 10, 15. 20, 30 mg, solución de 1 rng/ml Oral: comprimidos de 25, 50. 100,200,3 00, 400 mg; com primidos de
Parenteral: 7.5 mglml para inyección E\l liberación prolongada de 200, 300, 400 mg
Cloropromadna Risperldona
Oral: comprimidO$ de 10, 25, SO. 100, 200 rog; ooncentrodo de 100 rngl Oral: comprimidos de 0.25, 0.5, 1, 2.),4 mg: comprimidos de desmte-
mi gración oral de 0.5, 1, 2, J, 4 mg; solución oral de 1 mglml
Rectal: supositorios de 100 mg PaTentenl: polvo para inyección dc 12.5, 25,37.5, 50 mg/ml: inyectable
!>;:arenleral: 25 rnglml para inyección 1.\-1 de acción prolongada de 25, 37..5, SO rng
Clozilpina Tloridaclna
Oral: comprimidos de 12.5.25, SO. l oo. 200 mg; comprimidos que se Oral: comprimidos de 10, 15,25,50, 100, I ~, 200 mg; .:;oncentrado
dlsud v~n en la boca 25. 100 mg de 30 mglml
Fluflmilcina Tiotixeno
Oral; comprim idos de 1,2.5, S, 10 mg; elixi r de 2.5 mglS mI Oral: cápsulas de \ , 2,5, 10,20 mg
Parenteral: (tlufenaci na Hel), 2.5 mg/ml para inyección 1M
Trifluoperaclna
Flufl'n<Jcin<J, deGanOllto Oral; co mprimidos de 1, 2, 5, 10 mJj:
Parenteral: 25 mg/ml para inyección 1M o se Ziprasldona
Halope ridol Oral: cápsulas de 20, 40, 60, SO mg
Oral: comprimidos de 0.5, 1,2, 3, 10,20 mg; concentrado de 2 mglml Pa!"('Uleral: polvo para inyección D.1, 20 mglml
Parenteral: 5 mglml para inyección 1M
Halop«idot éster
Parenteral: ~, IDO mgiml paro inyección 1M ESTABILlZANTES DEL TALANTE
loxilpir"lil Carba.mazeplna.
Oral: cápsula~ de 5, 10,25,50 ms Oral: comprimidos de 200 mg, comprimidos masticable; de 100 mg;
Mollndona ~uspcll5ión oral de 100 mgl5 mi

Oral: comprimidos de 5, 10,25,50 mg
Olanupina
Oral: comprimidos de 2.5, 5, i.5, lO, 15, 20 mg; comprimidos
disueh·en en la boca de 5, 10, 15,20 mg
PMen teral: 10 mg/ml en poll'O inyectable
Palipelidonil
Oral: comprimidos de liberaci6n prolongada de 3, 6, 9 mg
Pedenacina
Oral: comprimidos de 2, 4, 8, 16 rng; concentrado de 16 rnglS mi
Pimocida
Oral: comprimidos de 1, 2 mg
Proclorperacina
Oral: comprimidos de 5, 10 mg;jara~ de 5 mgl5 mI
Oral: cápsulas de li~!ación sOI;tenida de 10, 15 ruS
Oral de libernción prolongada: «Jmpr!mido~ d~ 100,200,400 rog: cáp-
sulas de 100, 200, 300 mS
ql.l~ $e Dlvalproex
Ora!: comprimidos de l i~ra"ón prolongada de 125, 2~. 500 mg
Lamotrlgina
Oral, comprimidos de 2, 5, 25,100,150.200 rog
Carbonatod. litio (Nota: 300 mg de arbonato de litio", 8.12 meq liT'
Oral: cápsulas de ISO, 300, 600 mg; com primidos de 300 mg; jarabe de
8 mcq/5 mI
Oral de liberación sostenida: comp rimidos de}OO, 450 mg
Topiramato
Oral: comprimidos de 25, 30, 100,200 mg
Acido IIlIlproico
Oral: cápsulas de 250 mg; jarabe de 250 roglS mi

,
J
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Fármacos antidepresivos
Charles DeBattista, MD
CASO ClINICO
Una mujer de 47 años acude con su médico de cabecera con
fat iga como manifestación principal. lodien que fue promo-
vida a gerente general en su compañía hace cas i t t meses. Si
bien su promoción fue bienvenida y se acompañó de un au-
mento considerable de sueldo, le obligó a alejarse de su ofici-
na y su grupo de colaboradores con los que tenía muy buena
relación. Además, su grado de responsabilidad aumentó de
manera notoria. L1 paciente man ifiesta que dura nte las últi-
mas siete sema na.~ se ha levan tado a lAS tres de la manana y
no ha podido conciliar el sueño. Le aterra el dfa y el estrés del
sitio de trabajo. Como consecuencia no está comiendo tan
bien como debería y ha perdido 7% de su peso corporal en los
últimos tres meses. También refiere estar tan estresada que
en ocasiones se pone a llorar en la oficina y con frecuencia se
ha incapacitado. Cuando llega a casa se encuentra menos mo-
tivada para hacer sus tareas hogareñas y no tiene deseo, inte-
El diagnóstico de la depresión todavía depende sobre todo de la
anamnesis. El trastorno depresivo mayor (MDD) se caracteriza
por decaimiento del talante en la mayor parle de las ocasiones
durante al menos dos semanas, pérdida del interés o el placer en
casi todas las actividades, o ambas cosas. Además, la depresión
se caracteriza por trastornos del sueño y del apetito, así como
déficit cognitivo y disminución de la energía. Los pensamiento~
de culpa, minusvalía y suicidio son fre<:ue ntes. La arteriopatía
coronaria, d iabetes y apoplejía parecen más frecuentes en pa-
cientes con dep resión y el trastorno puede empeorar mucho el
pro nóstico de aquellos con diversas enfermedades asociadas.
De acuerdo con un informe del 2007 de los Cen ters for Di-
sease Control and Prevention, los fármacos antídepresivos fue-
ro n los medicamentos de prescripción más frec uente en Estados
e A P TUL o
f
rés o energía para buscar actividades recrelltivlIs que alguna
vez disfrutó, como caminar. S~ describtl corno ~c r ón i camente
miserable y preocupad" todo el tiempo". Tiene antectdo:nles
de dolor crónico en el cuello de~de un ""iden te vehicular,
pum el qUtl se está tratando COIl tromodol y meperidina. Ad~­
más. recibe hid rodorotia2.ida y propranolnl por hipcncn -
siÓn. La paciente tiene an tecedente de una crisis depresiVA
después de un divorcio y se lrató en forma exitosa con fluox.e -
tina. Los estudios dínicos, lo qu~ incluye biometria hcmóticn
completa, pruebas de función tiroidea y química sanguínea.
no revelllllllnomalías. Inició fluoxcttna por UnA Stlpuesta cri·
sis de depresión mayor y se le enviú fJ pSÍ<.:uterapia cogni -
tiva conductual. ~Qu é interacciones farmacodinámicas )' en
el cltocromo CYP450 podrían relacionarse con la fluoxet ina
que recibe esta paciente? t Qué clase de antidepresivos estaría
cont raindicada en ella?
Unidos en el momento de la encuesta. Es motivo de controversia
lo adecuado de ese uso amplio de antidepresivos. Sin embargo,
está claro que los médicos estadoun idenses se han inclinado
cada vez mas por el uso de antidepresivos para tratar diversos
trastornos y que los pacientes se han vuelto cada vez más recep-
tivos al respecto.
La principal indicación de los antidepresivos es en el trata-
miento del MDD. La depresión mayor, con una prevalencia de
por vida de casi 17% en Estados Unidos y una prevalencia pun-
tual de 5%. se vincula con morbilidad y mortalidad sustanciales.
El MDD representa una de las causas mas frecuentes de inca-
pacidad en países desarrollados. Además, la depresión mayor
suele vincularse con diversos trastornos médicos, desde el dolor
crónico hasta la arteriopatía coronaria. Cuando la depresión co-
509
 51 0 SECCTÚN V Fármacos que actúan en el sistema ne rvioso central

existe con otras enfermedades, la ca rga para el paciente aumen -
ta, en tanto la calidad de vida, y a menudo el pronóstico para un
tratamien to eficaz. disminuyen de manera significati\'a.
En parle, el inc remento en el conSumo de antidepresivos
puede relacionarse con la amplia aplicació n de esos agentes
para trastornos diferentes a la depresión mayor. Por ejemplo, Jos
an tidepresivos han recibido aprobación de la FDA para el tra -
tamiento de los trastornos de pánico, de ansiedad generalizada
(GA D), de estrés postraumático (PTSD) y obses ivo-compulsi-
vo (OCD). Además, los antidepresivos suelen usarse para tratar
cuadros de dolor como el neuro pático y el vi nculado con la fi -
bromialgia. Algunos antideprcsivos se usan para trata r el tras-
to rno disfórico premenstrual (PM OO), la incontinencia urinaria
de esfuerzo ypara mitigar los síntomas vasomotores de la meno-
pausia. Así, los antidepresivos tienen un amplio espectro de u so
en la p ráctica médica; sin embargo, su uso p ri ncipal sigue sien -
do en el tratamiento del MOD.
Fisiopatología de la depresión mayor
En el último decen io ha habido un cambio noto rio en la com-
prensión de la fis iopatoJogia de la depresión mayor. Además
de la idea antigua de que un déficit en la función o la cantidad de
monoaminas (l1ipótesis de las 1110003111inas) es medula r para
la biologfa de la depresión, hay pruebas de que los faclores neu-
ro tróficos y endocrinos t ienen una participació n importante
(hipótesis llcurotrófica) . Los estudios histopatológicos, la in-
vestigación estructu ral y fu ncional del cereb ro por imágenes, los
da tos genéticos y la investigación de estero ides sugieren una 6 -
siopatologia compleja del MD D con imporlantes implicaciones
para el tratamiento farmacológico.
Hipótesis neurotrófica
Hay. pruebas sustanciales de que los factores de crecimiento
nerv10S0, como el factor neurotrófico deri vado del cerebro
(BONF), son críticos para la regulación de la plasticidad y ca-
pacidad de recuperación /Jeurales, así como la neurogénesis. Las
pruebas sugieren que la dep resión se vincula con la pérdida de
respaldo neurotr6fico y que Jos tratam ientos antidep resivos efi-
caces aumentan la neurogénesis y la conectividad silláptica en
zonas corticales como el h ipocampo. Se cree que e! BONF ejerce
su inlluencia sobre la supervivencia y los efectos del crecimiento
neuro nal por activación del recep tor B de la tirosi na cinasa tanto
en las neuronas como en las células de la glia (fig. 30- 1).
Varias líneas de pruebas respaldan la hip6tesis neurotrófica.
Los estudios en animales y seres h umanos indican que el estrés
y e! dolor se vinculan con u n descenso de la concentració n de
BDNF y que esa pérdida de respaldo neurotrófico contribuye a
la aparición de ca mbios estructurales atrófi cos en el hipocampo
y tal vez en o tras zonas, co mo corteza fro ntal medial y el dn-
gula an terio r. Se sabe que el h ipocam po es importa nte para la
memoria contextual y [a regulación de! eje hipotálamo- hipófi-
sis-suprarrenal (HPA) . De manera sim il ar, el cíngulo anterior

,-" /
SiJNF
Monoaminas ~ ~~~ Monoaminas
l ... . ~ Glutamato
......-
~ Otros CRES '>lJ ~ Glutamato
• Otros

Estado de depresión Estado con tratamiento

A B
FIGURA 30-1 Hipótesis neuro trórica de la depresión mayor. Los cambios en los factores tróflcos (en especial el fCletor neurotrófico derivado del
cere bro, BONF) y las hormonas parecen tener una participación importante en la aparición de la depresión mayor (Aj. El tratamiento exitoso produce
cambios en estos factores (B). CREB, elemento de respuesta de unión a cAMP (protefna j; BDNF. facto r ne urot rófi co derivado del cerebro. [Tomada <on
a ~!ori laci6 n de Ne,!I"r lJ: Ne uroblo logy 01 d ~pres5 1 0n . Ne~ron 200 2;3 4[ 11:13-25,)

partici pa en la integración de los estímulos emocionales y las
fu nciones de atención, en tanto también se cree que la corteza
fro ntal orbitaria medial participa en las actividades de la memo-
ria, el aprendizaje y las emociones.
Más de 30 estudios de imagenología estructural sugieren que
la depresión mayor se vincula con una pérdida de 5-10% dd vo-
lumen del hipocampo, si bien en algunos estudios no se han re-
petido esos hallazgos. Los estados de depresión y estrés crónico
se han vi nculado también con una pérdida sustancial de volu-
men en el cíngulo anterior y la corteza frontal orbitaria medial.
La pérdida de volumen en estructuras como el hipocampo tam-
bién parece aumentar en fu nción de la duración de la enferme-
dad}' el tiempo transcurrido de la depresión sin tratamiento.
Otras pruebas que respaldan la hipótesis neurotrófica de la
depresión proviene de estudios de los efectos directos de BDN F
sobre la regulación emocional. La administración directa de
BDNF en solución al cerebro medio, hipocampo y ventrículos
laterales de roedores tiene efecto similar al de los antidepresivos
en modelos en animales. Todas las clases conocidas de antidepre-
sivos se vinculan con un aumento en la concentración de BONF
en modelos en animales con administració n crónica (no así en la
aguda). Ese aumento en las concentraciones de BDN F se relacio-
na de manera consistente con el aumento de la neurogénesis en el
hipocampo en estos modelos en animales. Otras intervenciones
que se creen eficaces en el tratamiento de la depresión mayor,
incluida la electroterapia convulsiva, también parecen estimular
fu ertemente el incremento en las concentraciones de BDNF y la
neurogénesis del hipocampo en modelos en animales.
Los estudios en seres humanos parecen respaldar los datos
obtenidos en animales de la participació n de los factores neuro-
tróficos en los estados de estrés. La depresión parece vincularse
con un descenso de la concentración de BDNF en el líquido ce-
falorraquídeo y el suero, así comO un decremento en la actividad
del receptor B de la ti rosina cinasa. Por el contrario, según al-
gunos estudios clínicos, la adm inistración de ant'idepresivos au-
menta la concentración de BDNF y en algunos pacientes puede
vincularse con un aumento de volumen del hipocampo.
Muchas pruebas respaldan la hipótesis neurotrófica de la de-
presión, pero no todas son compatibles con est e concepto. Los
estudios en ratones con bloqueo génico para BDNF no siem -
pre han sugerido un aumento de las conductas de depresión o
ansiedad que se esperaría con una deficiencia del fac tor. Ade-
más, en algunos estudios de animales se encontró un aumento
de las concentraciones de BDNF después de algunos lipos de
estrés social, y un incremento más bien que un decremento, en
las conductas de depresión con las inyecciones de BDNF en los
ventrícul()s laterales.
Una explicación propuesta para resolver las discrepancias de
la participación de los factores neurotrófkos en la depresió n es
que se trata de poli morfismos para BDNF que pudiesen tener
efectos muy diferen tes. Se ha \'iSIOque las mutaciones en el. gen
de BDNF se relacio nan con alteración de la conducta de ansie-
dad y depresión en estudios en an imales y seres humanos.
Así, la hipótesis neurotrófica sigue siendo investigada de ma-
nera intensiva y ha aportado nuevos discernimientos y objetivos
potenciales para el tratam iento del MDD.
Monoaminas y otros neurotransmisores
La hipótesis de las monoaminas en la depresión (Hg. 30-2) su -
giere que ésta se relaciona con una deficiencia en la cantidad o
CA p1TU1.0 30 F¡\r ma~Qs antioC'prC's ivos 511
funci ón de serotonina (5-HT), Iloradrenalina (NE) y doparnill<l
(DA) corticales y límbic<ls.
Las pruebas qu<: respaldan la hipótesis de las rnollo3minas
provienen de \'aria~ fuentes . Se ha sabido durante varios años
que el tratamiento cun rcserpin a, que se sabe caU$a agotami ento
de monoaminas, se relaciona con la depresión en un subgru-
po de pacientes. De man era similar, los pacientes deprimidos
que respondan a los antidepresivos serolOninérgicos, como la
l1uoxetina, a menudo sufren recaídas con rapidez cuando reci-
ben dietas sin triptófano, un percusor de la sin tesis de serotoni -
I
na. Los pacientes que responden a los antidepresivos noradre-
nérgicos, como la desipram ina, tienen menos probabilidad de
recaer con una dieta sin triptófano. No obstante, el agotamiento
de catecolaminas en pacientes con depresión que antes respon -
dieron a los agentes noradrenérgicos, de manera si milar, tiende ""
a vincularse con recaídas. La administración de un inhibidor de
la síntesis de noradrenalina también se vincula con un rápido re-
torno de los sintomas depresivos en pacientes que responden a
los agentes noradrenérgicos, pero no necesariamente en los que •
habían respondido a los antidepresivos sero toninérgicos. •
Otra línea de pruebas que respalda la hipótesis de las 1110-
noaminas proviene de estudios genéticos. Hay un polimorfismo
funcional para la región promotora del gen del transportador de
serotonina que regula cuanta prot eína de transporte está dispo-
nible. Los sujetos homocigotos para el alelo s (corto) pueden ser
más vulnerables a presentar depresió n mayo r y conducta suicida
en respuesta al estrés. Además, los homocigotos para el alelo s
también pueden tener menos probabilidad de responder a los
antidepresivos serotoninél'gicos }' tolerarlos. Por el contrario,
los sujetos con el alelo largo (1) tienden a ser más resistentes al
estrés y presentan mayor probabilidad de responder a los anti-
depresivos serotoninérgicos.
Los estudios de pacientes con depresión a veces han mostra-
do una alteración de la fun ción de las mon oaminas. Por ejemplo,
en algunos estudios se han encontrado pruebas de alteración del
número de receptores de scrotonina (5- HT ' A y 5-HT 2c ) o nor-
adrenalina (cr,) en pacientes deprimidos y suicidas, pero estos
hallazgos no h-an sido constantes. Una disminución del metabo-
lito primario de la serotonina ácido 5-hidroxiindolacético en el
líquido cefalorraquídeo se relaciona con una conducta violenta e
impulsiva que incluye intentos de suicidio violentos. Sin embar-
go, este dato es inespecífico de la depresión mayor}' se vincula
más a menudo con una conducta violenta e impulsiva.
Por último, tal vez la línea de prueba más convincente en res -
paldo de la hipótesis de las monoaminas es el hecho de que (en
el momento de escribir este capitulo) todos los antidepresivos
di sponibles parecen tener efecto significa tivo sobre el sistema
de las monoominas. Todas las clases de ant¡depresivos parecen
aumentar la dispon ibilidad sinápt ica de 5-HT, noradrenalina o
dopamina. Los intentos por desarrollar antideprcsivos que fun -
cionen en otros sistemas de neurotransmisores no han sido efi-
caces a la fecha.
La hipótesis de las monoaminas, al igual que la neurotrófi ca,
es en el mejor de los casos incompleta. En muchos estudios no se
ha encontrado alteración de la [unción o concentración de mo-
noaminas en pacientes con depresión. Además, algunos posibles
antidepresores en estudio no aclúan directamente sobre el siste-
ma de monoaminas e incluyen agentes antagonistas de gllltama-
to, agonistas de melatonina y glucoco rticoides específi cos. Así
la función de las monoaminas parece ser un factor importante
pero no exclusivo en la fisiopatología de la depres ión .
 5 12 SECC i ÓN V Fármacos que actúan en el si stema ner vioso central

Serotoninérgica Noradrenérgica

de triptdanb 1: ¡I \eh tirosina

mina N<

)MA~A(
,,'\ A"",

S-HT tB .~ ~

• \ \~,;I
(j'~"to,
o
.
'. .
.
0,

Recept ore s
,~ . ~ . 'l:m-...J l
-' - NA.. / / • •
•

de serotonin a I '*' SERT

•
, Adrenorreceptor
• • • •
• • •• •
• •
• • • • •
• • ••
•

PLe

IP3' DAG
~ oAMP ATP

!l
">i~ e RES
~
'\¡
Citoplasma

Núcleo
ti
~- FIGURA 30· 2 Hipótesis de liI aminas para la depresión mayor. La depresión parece vincularse con camb ios en las seña les de serotonln a o
noradrenillina en el cerebro (o ilmbosl y efectos significativos anterógrados. L.-:I milyor parte de los antidepreslvos produce cambios en las señales de
aminas. AC, adenilato ciclasa; 5-Hl, serotonina; CREB, elemento de unión de respuesta de cAMP (proteína); DAG, diacilglicerol; IP)' tr ifosfato de ¡no-
sitol; MAO, monoam inooxldasa; NET, transportador de noradrenalina; PKC, protelna cinasa C; PLC, fosfo lipasa C; SERl, transportador de serotonina.
(Tomada con .ytorizadón d~ 8elmakef R. Agam G: Major depresslve diso,de.-. N Engl J Med 2008;358:59.;

Factores neuroendocrinos de supres ión de la secreción de hormo na adrenocorticot rópica

en la fisiopatología de la depresión
Se sabe que la depresión ~e vincula con varias anomalías hor-
monales. Entre las más repetidas de ellas están las anomalías
del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA) en pacientes
con MOD. Es más, el MDO se vincula con concentraciones ele-
vadas de cortisol (fig. 30-1) , un resultado negativo de la prueba
(ACTH) con dexametarona y elevación crónica de las concen-
traciones de hormona liberadora de corlicotropina. El signifi-
cado dt: estas anomalías del HPA no está bien definido, pero
se cree que indican una alteración en la regulación del eje de
hormonas de eSlrés. Los lipos más intensos de depresión, como
la depresión psicótica, tienden a vincularse con anomalías de
HPA más a menudo que las formas más leves de depres ión ma -

~-or . Se sabe bien que tanto los glucocorticoides exógenos como
la elevación endógena de cortisol se relacionan con síntomas
del talante y déficit cognitivos similares a los observados en el
~ fDD.
También se han comupicado trastornos en la regulaci6n ti-
roidea en pacientes con depresión. Hasta en 25% de ellos se de-
tecta función tiroidea anormal, que incluye falta de respuesta en
la secreción de lirotropina ante la hormona liberadora de tiro-
tropina y elevación de la tiroxina circulante durante estados de
depresión. El hipotiroidismo clínico a menudo se presenta con
sintomas de depresión, que se resuelven con la admi nistración
de hormonas tiroideas complementarias. También suelen usarse
las hormonas tiroideas junto con antidepresivos estandar para
aumentar los efectos de estos últimos.
Por últ imo, los esteroides sexuales también parti cipan en la
fisiopatologia de la dep resión. Se cree que los estados deficitarios
de estrógenos que ocurren en el periodo puerperal y la posmeno-
pausia participan en la calLSa de la depresión en algunas mujeres.
De manera similar, la deficiencia de testosterona en hombres a
'-eces se vi ncula con síntomas de depresión. El tratamiento de
reposición hormonal en hombres y mujeres con hipogonadismo
puede vincularse con una mejoría del talante y de los síntomas
de la depres ión.
Integración de las hipótesis acerca
de la fisiopatologia de la depresión
Las diversas hipótesis fisiopatológicas apenas descritas no son
mutuamente excluyentes. Es daro q ue los sistemas de monoami-
nas, neuroendocrino y neurotrófi co tienen interrelación en fo r-
ma importante. Por ejemplo el HPA Ylas anomalías de esteroides
pueden contribuir a la supresión de la transcripción del gen del
BDNF. Los receptores de glucocorticoides se encuentran en gran
concentración en el hipocampo. La unión del co rtisol a estos re-
ceptores de glucocorticoides en el hipocampo durante estados de
estrés cr6 nico, como la depresión mayor, puede aminorar la sín-
tesis de BDNF y causar pérdida de volumen en regiones sensibles
al estrés, corno el hipocampo. La activación crónica de los re-
ceptores de monoaminas por los antidepresivos parece tener un
efecto adverso al estrés y produce un aumento de la transcripción
del BDNF. Además, la activación de los receptores de monoami -
nas parece deprimir el H.P A Ypuede no rmalizar su función.
Una de las debilidades de la hipótesis de monoaminas es el
hecho de que la concentración de aminas aumenta de inmediato
con el uso de antidepresivos, pero no se observan efectos benefi-
ciosos máximos de los antidepresivos durante muchas semanas.
El tiempo requerido para sintetizar factores neurotróficos se ha
propuesto para explicar ese retraso de los efectos antidepresivos.
La síntesis proteínica apreciable de productos corno BDNF por
lo general requiere dos semanas o más}' coincide con la evol!!-
ción clínica del tratamiento antidepresivo.
FARMACOLOGIA BÁSICA
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Química y subgrupos
Los antidepresivos actualmente disponibles constituyen una va-
riedad notoria de tipos químicos. Esas diferencias y las corres-
CAPfTUW 30 fMmocOli ¡lI1 l it.!~ l'rt..",i vlls 51)
pondientes en sus objetivos molcculnn.·s proveen la base puro
distinguir entre varios subgrupos.
A.lnhibidores selectivos de la recaptación
de serotonlna
Los inhibidores selectivos de la recaplación de serotonin a (SSR1)
representan una clase quimicamente diversa de agentes cuya
acción primaria es la inh ibici6n del transportador de seroto-
nina (SERT) (fig. 30-3). La nuoxetina se introd ujo en Estados
Un idos en 1988 y se convirtió con rapidez en uno de los medi-
camentos de prescripción más frecue nte en la práctica médica.
El perfeccionamiento de la f1uoxet ina surgió de la investigación
de sustancias que tenian alta afinidad por los receptores de mo -
noam inas, pero carecían de la co rrespo ndiente para hi stamina,
acetilcolina y receptores adrené rgicos a. que se observa con los
antidepresivos tricíclicos (TCA). En la actualidad hay seis SSRI
disponibles y son los antidepresivos más frecuentes en uso clí -
nico. Además de su empleo en la depresión mayor, los SSRI
tienen indicacio nes en GAD, PTSD, OeD, trastorno de pán ico, •
PMDD y bulimia. Fluoxetina, serlralina y citalopram son isó-
meros for mulados en formas racémicas, en tanto paroxetina y
fluvo xamina no tienen actividad óptica. El esci talopram es el
enantiómero S del citalopram. Como todos los antidepresivos,
los SSRI son muy lipofílicos. La aceptación de los SSRJ surge so-
bre todo de su fa cilidad de uso, seguridad en cuanto a sobredosis,
tolerancia relativa, costo (todos excepto el escitalopram están
disponibles como preparados genéricos) r el amplio espectro de
usos.
8. Inhibido res de la recaptación
de serotonina-noradrenalina
Dos clases de antidepresivos actúan como inhibidores combi-
nados de la recaptación de seroton ina y noradrenalina: los inh i-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrena-
lina (SN RI ) y los antidepresivos tricíclicos (TCA).
1, Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-
noradrenafina. Los SNRI incluyen venlafaxjna, su metabolito
desvenlafaxina, y duloxetina. Otro SNRJ, el milnacipran, se en-
cuentra en estudios clínicos fi nales en Estados Un idos, pero ha
estado dispon ible en Europa durante varios años. Además de su
uso en la depresión mayor, hay ot ras apl icaciones de los SNRI,
entre ellas el tratamiento de trasto rnos dolorosos que incluyen
neuropatías y fibromialgias. Los SNRJ también se usan en el tra-
tamiento de la ansiedad generalizada, in continencia urina ria de
esfuerzo y síntomas vasomotores de la m~nopausia.
Los SNRI no tienen relación desde el punto de vista quími-
co ent re si. La venlafaxina se descubrió en el proceso de valo-
ración de sustancias químicas que inhibían la unión de im ipra-
mi na. Los efectos de la ven lafaxina in vivo son similares a los
de la imipramina pero con un perfil de efectos adversos más
favorable. Todos los SNRI se unen a los transportadores de se-
roton ina (SERT) y noradrenatina (NET), como los TeA . Sin
embargo, a diierenda de los TCA, los SNRI no tienen mucha
afinidad por otros receptores. La venlafaxina y desvenlafaxina
so n compuestos bicíclicos. en tanto la duloxetina es una es-
tructura trianular no relacionada con los TCA. El milnacipran
contiene un anillo de ciclopropano y se provee como mezcla
racémica.
 514 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

"CO
: :-. Io-cW
N
O~
0 , CH CH NHCH
\~o-tH2
2 2 a fj 'i F
r

FtuoxeUna Pa ro xetina

N =C
o /CHa
NHCH 3
CH 2CH 2CH 2N
'CH3
-:? CI

fj 'i
"", CI

Clta topram. Sertratina

e s c ita lo pram

FIGURA 30-3 Est ructu ras de va ri os inhi bidores selectivos de la reca ptaci6n de serotonina.

s así como de noradrenalina. Por el contrario, la desipramina es

(' ~CWCH2 """"' CH / NHCHa mucho menos anticoli nérgica e inh ibidora de la recaptación
U' I ' de noradrenalina más potente y algo más selectiva que la imi-
pramina.

rA
~
En la actualidad los TeA se usan sobre todo en la depre-
sión que no res ponde a los antidepresivos de uso más frecuente,
como los S5RI y SNRI. Su pérdida de aceptación surge en gran
parte de su baja tolerabilidad en comparación con los nuevos
agentes, su di fi cultad de uso y la mortalidad por sobredosis.
Ouloxelina Otros usos de la TeA incluyen el tratamiento de trastornos do-
lorosos, enuresis e insom nio.

/ CH 3
N'CH
a Se cree que dos antidepresivos actúan sobre todo como an-
-:?
HO
Il RO
""
r; R '" CH3 : Venlafax ina
R = H : Desvenlafaxina
2. Antidepresivos tricíclicos. Los TCA fueron la clase pre-
dom inante de a ntidepresivos hasta la introducción de los SSRI
en los decenios de 1980 y 1990. En Estados Unidos se dispone
de nueve TeA y todos tienen un micleo imi nobcncíHco (tri-
cíclico) (fig. 30-4). Las dife rencias clínicas entre los TeA son
relativamente sutiles. Por ejemplo. el TCA prototipo, imipra-
min a, }' su metabolito, desipramina. difie ren sólo por un gru-
po metilo en la cadena lateral de propilamina. Sin embargo. esa
diferencia menor produce un cambio sustancial en sus perfiles
farmacológicos. La imipramina es muy anticolincrgica y un in-
hibidor relativamente fuerte de la recaptación de serotonina
C. Antagonista s de 5-HT ~
tago nistas del receptor de 5-HTl : trazodona y nefazodona.
La estructura de la t razodona incluye una porción triazólica
que se cree le imparte los efectos antidepresivos. Su principal
metabolito, la m-clorofen ilpiperacina (m -cpp) es un potente
antagonista de S-HT2 . La trazodona era de los antidepresivos
más frec ue ntemente prescritos hasta que fue sustituida por los
SSRI a fin ales del decenio de 1980. El uso más frecuente de la
trazodona en la práctica actual es extraoficial como hipnÓtico,
ya que es muy sedante y no se vincula con tolerancia o depen-
dencia.
La nefazodona tiene relación qu imica con la trazodona.
Sus pri ncipales metabolitos, hid roxinefazadona y m-cpp son
ambos inh ibidores del receptor de S-HT l . La nefazadona fue
objeto de una nota de advertencia en el 2001 que la señalaba
como partícipe de hepatotoxicidad, incluidos casos letales de
insuficie ncia hepática. Aunque no está disponible como ge-
nérico. la nefazodona ya no suele prescribirse. Las principales
indicaciones de nefazodona y trazodona son en la depresión
mayor, si bien ambas también se han usado para el tratamiento
de trastornos de ansiedad.
 CAPfTUW 30 r fl rmacos amidepre5i\'u.~ 515

N
I
R,
CCX) (())
"-
I
e
I
I
-'"
I
R, R, R,
R, :-(CH2bN(CH:¡Jz Al· '" CH(CHz.l2N(C H~2 Rl : - CH(CH2)2N(CH3)2
R2: H
f
Imipramlna Am ftrlptlllna Doxeplna

Al: = (CH2h NHCH3 A,' " CH(CH2)2NHCH"

R2: H Nortriptilina

Oeslpramlna
R,
Rl : '" (CH2bN(CH:V2 R1 ; · (CHlhNC Hl
R2: - CI ProtriptiUna
Clomlpramlna

R I : = CH 2 CH(CHhCH2 N(CH 3 h
R 2: - H

Trimipramina

R GURA 30-4 Estruc[uras de los ant lde preslvos tricicli cos (TeA).

La mirta".api n3 se in trod ujo en 1994 y al igual que el bupro-

pión es uno de los pocos muidep resivos que no se vi ncula por
10 general con efeClos secundarios en la sexua lidad . T iene una
estructura quím ica telraddicn y pertenece al grupo de compues-
tos piperac\no-acepíJl icos.
Mirtazapina, arnoxapillu y mapro lili n<1 lienen estructuras le-
l m dcl ic:t~ .
La amoxapi na es el mt!llluolilo N·metllado de loxapi-
na, un fár maco antipsicótico antiguo. La amoxapina y la mapro-
tilillil comparten similitudes C'structu n les y efectos se<: unda rio~
comparables a los de los TeA. Como resultado, estos tetrAcícl l-
cos no suelen prescribirse en la práctica actuaL Su p rincipal uso
es en el MDD que no responde Q OtrOS fármacos.

Trazodona
D. Antidepresivos tetracíclicos y unidclico
\"arios 81l tidepresivos no son parte bien dellnida de otras cla-
ses. Entre ellos están bupropión, mirtazapina, amoxapina y
map rotilina (fi g. 3 0~5 ) . El bupropió n tiene una estructura de
ami nocetona un icíclica. Esta forma exclusiva produce un perfil
dife re nte de efectos secundarios respecto de casi todos los demás
an tidepresivos (descritos a con tinuación). El b up ropión si m ul a
algo a la anfetamina en su estructu ra química y. como dicho es-
tim ulante. tiene pro piedades de activación del sistema nervio so
central (SNC).
E.lnhibidores de la monoaminooxidasa
Se arguye que la primera clase moderna de antidep resivos, los
itl hibidores de la mo noa mi noo.x i d~sa (MAOl), se introdujo en
el de(;enio de 1950, pero hoy rara vez se usan en la p ráctica clí-
nica por su toxicidad y sus potenciales inte[Acdones l eTill c~ c('ln
alimen tos yfArmacos_Su p rincipal uso Bctual es en el tratamien -
to de tu depresión que no responde a Otrus all li th:p~~i\'os. Sil!
embargo, los .\lIAOI tam bi~n se han usado histórü;amente par"
tra tar estados de ansiedad, incluidos lo. o.nsicdlld SOciAl yel Ira<:-
to rno de pá nico. t\ demás. la selcgili na se u ~ para el tratamiento
de ta en fe rmedad de Parkimon (cap. 28).
Los MADI actuales incluyen los derivados de hidracina, fe-
n eldna e isocarhoxacida, y las no hidracinas tranilcipromina,
selegiJina y modobemida (esta última no está disponi ble en
Estados Unidos) . Las h idradnas y la trani1cipromina se un en
de ma nera irreversible y no selectiva COn M AO- A y B, en cam-
bio los otros MAOI pueden tener propiedades más selectivas o
 51 6 SECCIÓN V rármacos que actúan en el sistema nervioso central

1 \NH
N
IL../ CH2 - CH2 - CH 2 - NH - CH:!

r
O::OCI O
Amo xa plna MaprotlUna

CH, ~,N)
C
I
-?
N N

"" O ":-
~-9H-NH-C(CH3h
CH3

'" Mlrtazaplna
//
Buproplón

FIGURA 30-5 Estructura de los an lidep resivos lelraciclic05, amoKa pina, maprotilina y mirtaza pina, y e l unidclico, bupropi6n.

o-CH' ~ CH,~ NH~NH,
Fenelcina
CH-CH- NH
I \ / 2 contrario, la fluvoxa mina es un inhibidor de CYP3A4, en tanto
~ el citalopram, el escitalopram y la sertralina tienen interacciones
o- CH2
Tra nilcipromln a
reversibles. Algunos de los MAD I, como la tranilciprom ina, se
parecen a la anfetamina en su estructura química, en tanto Olros,
como la selegilina, tienen metabolitos similares a la anfetamina.
Como resultado, esos MAOr tienden a producir efectos estimu-
lantes sustanc iales del SNC.
Farmacocinética
El' Los antidepresivos co mparten varias caracteristicas fa rmacoci-
néticas (cuadro 30-1). La mayor parte tiene una absorción oral
t: bastante rápida, alcanza concent raciones plasmáticas máximas
en dos a tres horas, se une fuertemente a las proteínas plasm á-
ticas, presenta metabolismo hepático y depuración renal. Sin
embargo, incluso dentro de las clases de ant idepresivos indivi-
duales, la farmacoci nética varla considerablemente.
A. Inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina
El SSRJ prototipo, fluoxetina, difiere de otros SSRI en algunos
aspectos importantes (cuadro 3D- l). La flu oxetina se degrada a
un producto activo, la norfl uoxetina, que puede tener concen-
tradones plasmáticas mayorcs que las de fluoxet ina. La vida
media de eliminación de la norl1uoxetina es casi tres veces más
prolongada que la de flu oxetina y contribuye a la vida media
más prolongada de todos los SSRL Como resultado, la fluoxe-
tina debe interrumpirse cuatro semanas O más antes de admi -
nistrar un MAOI, con el fin de reducir el riesgo de síndrome
serotoninérgico.
La flu oxetina y la paroxctina son inhibidores potentes de la
isoenzima CYP2D6 y eso contribuye a interacciones farmaco -
lógicas potenciales (véase Interacciones farmacológicas). Por el
muy leves con las enzimas CYP.
B. lnhibidores de la recaptación
de serotonina-noradrenalina
" Inhibidores selectivos de la recaptac;ón de sera tonino-
noradrenalina, La venlafaxina se degrada ampliamente en el
hígado a través de la isoenzima CYP2D6 hasta O-desmetilven -
lafaxina (desvenlafaxina). Ambas tienen vidas similares de casi
II h. A pesar de las vidas medias relativamente breves, ambos
fármacos están disponibles en presentacio nes que permiten su
dosificación una vez al día. Venlafaxina y desvenlafaxina tienen
la más baja un ión a proteínas de todos los antidepresivos (27-
30%). A diferencia de casi todos los antidepresivos, la desvenla-
faxina se conjuga y no presenta metabolismo oxidativo extenso.
Al menos 45% de la desvenlafaxma se excreta sin cambios en la
orina, en comparación con 4-8% de la venlafaxma.
La duloxetina es bien absorbida con vida media de casi 12 h.
pero se dosifica una vez al día. Se une fue rtemente a las pro-
teínas (97%) y hay metabolis mo oxidat ivo ampli o a traves de
CYP2D6 y CYP 1A2. Las afecciones hepáticas alteran la concen-
tración de duloxetina, a difere ncia de la des\'cnlafaxina.
1. Antidepresivos tricíclicos. Los TCA tienden a ser bien ab-
sorbidos y presentan vidas medias prolongadas (cuadro 30-1).
Como resultado, la mayor parte se dosifica una vez. al día por la
noche, por sus efectos sedantes. Los TCA presentan metabolis-
mo extenso por desmetilación, hidroxilación aromática y con -
jugación en glucurónidos. Sólo cerca del 5% de los TCA se ex-
 CAPitULO 30 fármacos ailtidepresivos Sl7

CUADRO 30-1 Perfiles de farmacocinética de antidepresivos selectos

Clase, fármlKO 81odlsponlbWdad (%) 1'/2 p lasmático (h)

t'/2 d e l met.bolilo
lICtivo (hJ
VQll,ln",,1 dv
dis tribució n (l/kgl ,..,
Unt6n. prolvlnill.-

SSRI

Citaloplam 80 33a 38 NO IS 80

Escilalopram 80 27 a 32 NO 12 a 15 80

Fluo~etina 70 48a72 180 12 a 97 95

Fluvo~amina 2S 80

P~ro~eti na
'"
SO
14 a 18

20 a 23
14 a 16

NO 26 a 31 94

5ertralina 45 22327 623104 20 98

SNR I

NO
Ouloxetina

Venlafaxin a'
SO

45
12 a 15

8 a 11 9a 13
10a14

4 a 10
'"
27

Tridclicos

Amitripti'ina 45 31 a46 20a 92 Sa l O 90

Clom ipramlna SO 19a 37 S4a77 7 a 20 97

Imip ramina 40 9a 24 14 a62 ISa 30 84

Ant;,gon lstas de S-HT1

Nefazodona 20 2" NO 0.5 al 99

NO 1.l
"
Trazodona "6 96

Tetr;,cfclicos y uniddlco

NO 0.9 a 1.2
Amo~apina 7 a 12 5 a 30
'"
BuplOpión 70 11 3 14 15 a 25 20a 30 84

Map rot ili na 70 43 a45 NO 23 a 27 88

Mirtazapina SO 20 a 40 20a40 l.7 85

MADI

Fene!cin.a NO 11 NO NO NO

Selegilina 4 8al0 9311 6al0 99

' la de.venlafa~lna til1lle propledadH similares, ~ro S@d@-gfada m..... os com~mente.

MAOI, inhibidorH de 1.. rnonoamrnoordda~; NO, no se encontraron datos; SNR~ inhibidore. de la feupl.ldón de SO!rolonlna·nOfadrtnalln~; SSRt, ¡nhlbidores selectiVo. de I.J reupt.l-
ción de wrotonina.
creta sin cambios en la orina. Los TeA son sustralOS del sistema
CYP2D6 y las concentraciones séricas de estos medicamentos
tienen influencia sustancial de la administración concomitante
de fármacos, como la fluoxetina. Además, el polimorfismo gené-
tico de la CYP2D6 puede causar una degradación baja o ampli¡¡
de los rcA.
Los TCA de tipo amina secundaria, incluyendo desipraminu
y nortriptilina, carecen de metabolitos activos y tienen una ciné -
tica bastante lineal. Estos TeA presentan un marge n terapéutico
amplio y sus concentraciones séricas son confiables para prede-
cir la respuesta y la toxicidad.
"
c. Antagonistas d. 5-HT2
TrJwdona y nefawdona se absorben con rapid ez}' presentan
un metabolismo hepático amplio. Ambos fármacos se unen
de man era extensa a las proTeínas y tienen biodisponibilldad
lim itada por su amplia degradación. Sus vidas medias breves
en general reqnleren dividir las dosis cll1l ndo sc usan como 3n -
tidepresivos. Sin embargo, la trazodona a menudo se prescribe
en una sola dosis en la noche como hipnótico, a dosis menores
que las usadas para el tratam iento de la depresión. Ambos, tra-
zodona y nefazodona, tienen metabolitos activos que también
 518 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
muestran antagonismo de S-HT 2. La nefazodona es un potent e
inhibidor del sistema CYP3A4 y puede interactuar con fárm a-
cos que son degradados por esa enzima (véase Interacciones
fa rmacológicas).
D. Agentes tetracfclicos y unicíclicos
, El bup ropión se absorbe con rapidez y tiene una unión prome-
dio a proteínas de 85%. Presenta metabolismo hepático exten-
so y un efecto sustancial de primer paso. Ti ene tres metaboli -
tos act ivos que incluyen hidroxibupropión; este último se está
perfecc ionando corno antidepresivo. El bupropión tiene una
elimi nación bifásica, donde la primera porción dura casi 1 h Y
la segunda 14 h.
La amoxapina también se absorbe con rapidez, con unión de
casi 8S% a las proteínas. Su vida media es va riable y el fárma -
co a menudo se administra en dosis divididas. La amoxapina
presenta metabolismo hepático extenso. Uno de sus metabolitos
activos. la 7-hidroxiamoxapina. es un potente bloqueador 0 1 y
se vincula con efectos antipsicóticos. La maprotilina se absorbe
bien por vía oral y se une en un 88% a las proteínas. Presenta
metabolismo hepáti co extenso.
l.a mirrazapina sufre desmetilación y a continuación hidroxi-
lació n }' conjugación en un glucurónido. Varias isocnzimas de
la familia CYP participan en el metabolismo de la mirtazapina,
incluidas 20 6, 3A4 Y lA2. La vida media de mirtazapina es de
20-40 h Ysuele dosifi carse una vez por la noche por sus efectos
sedanLCS.
E. lnhibidores de la monoaminooxidasa
Los MAOI se degradan por vías difere ntes, pero tie nden a pre-
sentar efectos extensos de primer paso, que pudiesen disminu ir
sustancialmente su biodisponibilidad. La tranilcipromina es hi-
droxilada y N-acetilada en el anillo, en tanto la acetilación pa-
rece ser una vía menor para la fenelci na. La selegilina presenta
N-desmetilación y después bidroxilación. Los MAOI son bien
absorbidos desde el tubo digestivo.
A causa de los prominentes efectos de prime r paso y su ten-
dencia a inhibir a la MAO en el intestino (con el resultado de
efectos presores de la ti ramina) se están perfecciona ndo vías
de administración alternativas. Por ejemplo, se dispone de la $C-
!egilina en fo rmas transdérmica y subli ngual para evitar el paso
a través del intestino y del hígado. Esas vías de administración
disminuyen el riesgo de interacciones con los alimentos y cau·
san una biodisponibilidad sustancialmente mayor.
'" Farmacodinámica
Co mo se señaló antes, todos los antidepresivos actualmente dis-
ponibl es incrementan la neurotransm isión de monoaminas por
uno de varios mecanismos. El más común es la inhibición de la
actividad de SERT. NET, o ambos transportadores de monoami-
nas (cuadro 30-2). Los an tidepresivos que inhiben a SERT, NET,
o ambos, incluyen a los SSRI y los SNRI (por definición), así
como a los TCA. Otro mecanismo para aumentar la biodisponi -
bilidad de las monoarni nas es la inhibici ón de su fragmentación
enzim ática (MAOO. Las estrategias adi cionales de aumento
del tono monoaminico incl uyen unión a auto rreceptores pre-
sinápt icos (mirtazapina) o antagonistas especificas de recepto-
res postsinápticos (antagon istas de 5- HT 2 y mirtazapina). Por
último, la ma}'or biodisponibilidad de las monoaminas para su
unión en la hendidura sináptica produce una cascada de sucesos
que aumenta la transcripción de algunas proteinas }' la inhibi-
ción de otras. Es la producción neta de esas proteinas, incluidas
BDN F, receptores de glucocorticoides, receptores adrenergicos
~ }' otras proteínas, lo que parece determinar los beneficios así
como la toxicidad de un agente determinado.
A.lnhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina
El transportador de serotonina (SERT) es una gl ucoproteína con
12 regiones transmembrana embebidas en la terminal axónica
y membranas de cuerpos celulares de neuronas serotoninérgi-
caso Cuando la serotonina extracelular se une a los receptores
en el transportador ocurren cambios conformacionales en éste
y la serotonina, el Na'" y Cl- ingresan a la célula. La unión de K'
intracelular produce entonces el retorno del transportador a su
conformación original y la emisión de serotonina dentro de la
célula. Los SSRl producen inhibición alostérica del transporta-
dor, por unión al receptor en otro sitio diferente al de un ión ac-
tiva de la serot onina. A dosis terapéut icas se inhibe casi 80% de
la actividad del transportado r. Hay polimorfis mos funcionales
de SERT que determ inan la actividad del transportador.
Los SSRI tienen efectos leves sobre otros neurotransmisores.
A diferencia de TCA y SN RI hay pocas pruebas de que estos
últimos tengan efectos notorios sobre receptores adrenérgicos ~
o el transportador de noradrena!ina, NET. La unión al transpor-
tador de serotonina se vincula con inhibición tónica del sistema
dopam inérgico, aunque hay variabilidad interindividual sustan-
cial en ese efecto. Los SS R! no se unen de manera intensa a los
receptores histamínicos, muscarinicos, o de otro tipo.
B. Fármacos que bloquean a los transportadores
de serotonina y noradrenalina
Un gran número de antidepresivos prese nta efectos inhibido-
res mixtos sobre los tra nsportadores de serotonina y noradre-
nalina. Los fá rmacos mas recientes de esta clase (venlafaxina
y duloxetina) se señalan con las siglas SN RI , en tanto el grupo
más antiguo (antidepresivos tricíclicos), se designa con las si-
glas TCA.
1. Inhibidores de fa recaptaci6n de serotonina-noradrena'
lina. Los SN RI se unen a los transportadores de serotonina y
noradrenalina. El NET es, desde el punto de vista estructural,
muy similar al transportador de 5- HT. Como el transportador
de serotonina. se trata de un complejo de 12 dominios transo
membrana con unión alosterica con la noradrenalina. El NET
también tiene afinidad moderada por la dopamina.
La venlafaxin a es un inhibidor débil de NET, en tanto la
desvenlafaxina, duloxetina y milnacipran son inhibidores más
equilibrados de SERT }' NET. No obstante, la afinidad de casi
todos los SSRI tiende a ser mucho mayor para SERT que pa ra
NET. Los SN RI difieren de los TeA porque carecen de los po-
tentes efectos antihistamínicos, bloqueadores adrenérgicos IX y
anti colinérgi cos de los TCA . Como result ado, los SNRI tienden
a ser favorecidos respecto de los Te A para el tratamiento de
MOD y los síndromes dolorosos, por su mejor tolerabilidad.
2. Antidepresivos triciclicos. Los TCA tienen una función pa-
recida a la de los SN RI y se cree que su actividad antidepresi-
 CAI'fTULQ 30 Fármacos an lidepresivos 51 9

CUADRO 30-2 Efectos de los antidepresivos sobre varios receptores y transportadores

,
Antidepresivos AChM 0, H, S-HT~ NOT SERT

Am itrlpti ll na +++ H Oh
+++ +
"
Amoxapln a + ++ + +H H +

&spropi6n o O O O 01< o
Ciulopram, escilalopram o O o o +H I
Oomiprami na + H + + ++ + ++

[)esipra mina + + + 01< +++ +

:;
Do~e p l na

Ruoxetina

Auvoxamina
H

O
+++

o
+H

o
o
0/+

0/+

o
+

O
+

+++

+++
,
Irnipramlna ++ + + 01+ + ++

Ma protilina

Mirtazap in a
+

o
+

O
++

+++
0/+

+
++

+
O

O
:í
o ~
:
~ fazod o n a + O ++ 0/+ +

No rtrlptilin a + + + + ++ +
;
Paroxeli na + O O O + +++

Protriptllina +++ + + + +++ +

Sertrallna o o o O O H +

Trazodona o ++ 01+ ++ o +

Triml pramina ++ ++ +++ 01+ O O

Venlafaxlna O O O O + ++
.-.eh M, recepto r musca rlnl co de a c~tikol in a ; a" receptor ad re~rg i co a,: H, rec~ pto r de h lst~mi na,: S· KTl' rK~p!Or 5-HT, de serotonlna; NET, tra n spon~do r de no<a dre na lin ~ : SERT,
uamportador de se' Olonina.
Al • . afi nidad mlnlma; +, afln ld ~ d leve: ++. afinidad modf!fada: +++. alta afinidad.

\"3 se relaciona sobre todo con su inh ibición de la recaptación
de 5· HT y noradrenalina. Dentro de los TCA hay variabilidad
considerable en su afinidad por SERT en comparación con
NET. Por ejemplo, la c10mipramina tiene relativamente muy
poca afinidad por NET, pero se une fuertemente a SERT. Esa
selectividad po r el transportador de serotonina contribuye a
los bene fi cios conocidos de la d orn ipramina en el tratamiento
de la DCD. Por ot ro lado, los TCA de tipo amina secundaria"
desipram ina y no rtriptilina, son relat ivamente más select ivos
para NET. Aunque el TCA de tipo amina terciaria, imipramina,
inicialmente tiene más efectos de serotonina, su metabolito, la
desipram ina, equilibra después ese efecto con una mayor inhi-
bición de NET.
Los efectos adversos frecuentes de los TCA, incluida la boca seca
y el estreñimiento, son atribuibles a las potentes acciones antimus-
carínicas de muchos de ellos. Los TCA también tienden aser poten-
tes antagonistas del receptor H I de histamina. A veces se prescriben
como hipnót icos Jos TCA, como la doxepina, y se usan en el trata-
miento del prurito por sus propiedadesantihistamínicas. El bloqueo
de los receptores adrenérgicos a puede causar efectos ortostáticos
sustanciales, en particular en pacientes de edad avanzada.
c. Antagonistas de 5-HT2
La pri ncipal acciÓn de nefazodona y tralOdona perece ser el
bloqueo del receptor de 5· HT lA ' La inhibición de ese receptor
en estudios en animales y seres humanos se vincula con efectos
SUSlanciales contra la ansiedad, la psicosis y la depresión. Por el
conl rario, los agon istas del receptor 5-HT l ."'-' p. ej., ácido lisérgi-
ca (LSD) y mezca1ina, a menudo son alucinógenos y prod ucen
ansiedad. El receptor de 5-HT 2A es uno acoplado a la proteína G
que se distribuye en toda la neocorteza.
La nefa zodona es un inhibidor débil de SERT y NET pero
un antagon ista potente del recepto r postsináptico 5-HT 2A ' al
igual que sus metabolitos. La trazodona es también un inhibi-
dar débil pero selectivo de SERT, con poco efecto sobre NET.
 520 SECCIÓN V Fárma(Os que actúan en el sistema nervioso central
Su metabolito primario, m-epp, es un antagonista potente de!
5- HT 2 y gran parte de los beneficios de la tralOdona como an-
tidepresivo pudiese atribu irse a ese efecto. La lrazodona tam-
bién tiene propiedades de bloqueo adrenérgico ex presináptico
leve a moderado y es un an tagon ista débil del receptor H¡.
D. Antidepresivos tetracíclicos y unicíclicos
• Las indicaciones de la FDA para el uso de antidepresivos en el
Las acciones del bupropión aún no se conocen por completo.
El bupropión y su principal metabolito, el hidroxibupropi ón,
son inhibidores leves a moderados de la recaptadón de noradre-
naUna y dopamina en estudios de animales. Sin embargo, esos
efectos parecen menores que los usualmente vinculados con un
beneficio antidepresivo}' uno más significativo del bupropión es
la emisión presináptica de catecolaminas. En estudios en anima-
les el bupropión parece aumentar sustancialmente la disponibi-
lidad presináptica de noradrenalina y dopamina en un menor
grado. El bupropión virtualmente carece de efectos directos so·
bre el sistema de la serotonina.
La mirtazapina tiene una farmacología compleja. Es un an-
tagon ista de los autorreceptores presinápticos a l y aumenta la
liberación de noradrenalina)' 5-HT, Además, la mirtazapina es
un antagonista de los receptores 5- HT 2 Y 5-HT.r Por último, la
mirtazapina es un antagonista potente H l , lo que se vincula con
sus efectos sedantes.
Las actividades de amoxapina y maprotilin a simulan las de
los TCA, como la desipramina. Ambas son inhibidoras po-
tentes de NET y en menor cuantía de SERl"o Además, poseen
propiedades an ticolinérgicas. A diferencia de los TCA u otros
antidepresivos, la amoxapina es un inhibidor moderado del re-
ceptor Dl postsináptico y como tal, posee algunas propiedades
antipsicóticas.
E. Inhibldores de la monoam inooxidasa
Los MAOI actuan mitigando las acciones de la monoamino-
oxidasa en las neuronas y aumentando el con ten ido de mono·
aminas . Hay dos formas de monoaminooxidasa. La MAO-A
está presente en neuronas dopaminérgicas y secretoras de
noradrenalina y se encuentra sobre todo en el cerebro, el in-
testino, la placenta}' el hígado; sus principales sustratos son
noradrenalina, adrenalina y serotonina. La MAO-B se encuen·
tra sobre todo en neuronas serotoninérgicas e histaminérgicas
y se distribuye en el cerebro, hígado y plaquetas. La MAO-B
acrua sobre todo sobre tiramina, feni letilam ina y bencilam i-
e na. Tanto la MAO-A como la MAO-B degradan triptamina y
dopamina.
Los MAOI se clasifican por su especific:idad por MAO· A
O MAO-B Y si sus efectos son reversibles o irreversibles. La
fenelcina y la tranilcipromina son ejemplos de .\-tAO! no se-
lectivos irreversibles. La macla be mida es un inhibidor reversi -
ble y selectivo de MAO-A pero no está disponible en Estados
Unidos. La moclobcmida puede ser desplazada (le la MAO-A
por la tirami na yeso mit iga el riesgo de interacciones alimen·
ta rias. Pur el contrario, la selegilina es un agente irreversible
especlJlco de la MAO-R a bajas dosis, útil en el tratamien to
de la enfermedad de Parkinson a esas dosis, pero a dosis más
altas se convierte en un MAOI no selectivo semejan te a otros
fármacos.
FARMACOLOGIA CLINICA
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Indicaciones clínicas
A. Depresión
tratamiento de la depresión mayor son bastante amplias. Casi
todos los antidepresivos tienen aprobación para tratamiento
agudo y a largo plazo de la depresión mayor. Las crisis agudas de
MDD tienden a durar casi seis a 14 meses sin tratamiento, pero
al menos 20% de ellas dura dos años o más.
El propósito del tratamiento agudo de MDD es la remisión
de todos los síntomas. Puesto que los antidepresivos tal vez no
alcancen su máximo beneficio durante uno a dos meses o más,
con alguna frecuencia se intenta el tratamiento de ocho a 12 se-
manas de duración con dosis terapéuticas. Los arltidepresivos
tienen éxito para lograr la remisión en casi 30-40% de los pa-
cientes con un solo intento terapéutico de ocho a 12 semanas.
Si se obtiene una respuesta inadecuada a menudo se cambia el
tratamiento a otro fármaco o se adiciona un medicamento. Por
ejemplo, el bupropión, un antipsicótico atípico, o la mirtaza-
pina, pudiesen agregarse a un SSRI o SNRI para aumentar el
beneficio antidepresivo si la monoterapia no tiene éxito. Casi
70 a 80% de los pacientes pueden alcanzar la remisión con estra-
tegias de aumento secuencial o cambio. Una vez que se alcanza
una respuesta adecuada se recomienda conti nuar el tratamiento
durante un minimo de seis a 12 meses para disminu ir el riesgo
sustancial de recaídas.
Casi 85% de los pacientes con una sola crisis de MDD tendrá
al menos una recurrencia du rante su vida. Muchos presentan
recurrencias múhiples que pueden avanzar a crisis más graves,
crónicas, resistentes al tratamiento. Asi, es común que los pa-
cientes requieran tratamiento de mantenimiento para prevenir
las recurrencias. Si bien son raros los estudios del tratamiento
de mantenimiento durante más de cinco años, aquellos a largo
plazo con TeA, SNRI y SSRI sugieren un beneficio protector
significativo cuando se administran en forma crón ica. Así. suele
recomendarse que se considere a los pacientes para tratamiento
de mantenimiento a largo plazo si han tenido dos o más crisis
graves de MDD en los cinco años previos o tres o más en toda
la vida.
No se ~be si los ant idepresivos son utiles para todos los sub-
tipos de depresión. Por ejemplo, los pacientes con depresión
bipolar tal vez no se beneficie n mucho de los antidepresivos,
incluso cuando se combinan co n estabilizado res del talante. De
hecho. los antidepresivos en ocasiones se \'inculan con cambios
hacia la mania o ciclos más rápidos. Ha habido también alguna
controversia acerca de la eficacia global de los antidepresivos en
la depresión unipolar, con algunos metaanálisis que muestran
mayores efectos y otros, efectos menos notorios. Aunque es po-
sible que esta controversia no se resuelva de inmediato, hay poca
disputa en el sentido de que los antidepresivos tienen beneficios
importantes para la mayoría de pacientes. Las intervenciones
psicoterapéuticas, como el tratamiento cognitivo conductual,
parecen ser tan eficaces como el tratamien to antidepresivo para
las formas leves a moderadas de depresión. Sin embargo, el tra-
tamiento cognitivo conductual tiende a requerir más tiempo

;uca ser eficaz y en general es más caro que los antidepresivos.
La psicoterapia a menudo se combina con el tratamiento an-
tidepresivo, y la combinación parece más eficaz que cualquier
estrategia sola.
B. Trastornos de ansiedad
Después de la depresión mayor, los trastornos de ansiedad re-
presentao la más frecuente aplicación de los antidepresivos. Se
ban aprobado varios SSRl y SNRl para todos los trastornos de
ansiedad mayor, incluyendo PTSD, OCD, trastorno de ansiedad
social, GAD y trastomo de pánico. El trastorno de pánico se
caracteriza por crisi s recurrentes de ansiedad intensas, breves,
que a menudo carecen de un factor precipitante. Los pacientes
inician con el temor de tener un ataque o evitan situaciones en
que pudiesen haber tenido un ataque. Por el contrario, la GAD
se caracteriza por una ansiedad cró oica variable y preocupación
rndebida que tienden a ser de naturaleza crónica. Si bien en
ocasiones aún se usan los antidepresivos y fármacos de la clase
de hipnóticos-sedantes más antiguos para el tratamiento de los
trastornos de ansiedad, los SSRI y SNRI los han sustituido en
gran parte.
Las benzodiazepinas (cap. 22) proveen un alivio mucho más
rápido de la ansiedad y el pánico generalizados que cualquiera
de los de antidepresivos. Sin embargo, los antidepresivos pa-
recen tan eficaces al menos, y tal vez más que las benzodia-
zepinas, para el tratamiento a largo plazo de esos trastornos
de ansiedad. Es más, los antidepresivos no conllevan riesgo de
dependencia y tolerancia, que pudiesen ocurrir con las benzo-
diazepinas.
Se sabe que la OCD responde a los antidepresivos serotoni-
nérgicos. Se caracteriza por pensamientos repetitivos que provo-
can ansiedad (obsesiones) o conductas repetitivas que pretenden
disminuir la ansiedad (compulsiones). La clomipramina yvarios
de los SSRl tienen aprobación para el tratamiento de la OCD y
eficacia moderada. El tratamiento conductual suele combinarse
con el antidepresivo en busca de beneficios adicionales.
El trastorno de ansiedad social es de diagnóstico poco fre-
cuente, pero uo trastorno bastante común en que el paciente
presenta ansiedad iotensa en las interacciones sociales. Esa an-
siedad puede limitar su capacidad de actuar en forma adecuada
en su traba.io o en las relaciones interpersonales. Varios SSRI
y la venlafaxina tienen aprobación para el tratamiento de la an-
siedad social. La eficacia de los SSRl en el tratamiento de la
ansiedad social es mayor en algunos estudios que en el corres-
pondiente del MDD.
La PTSD se manifiesta cuando un suceso traumático o que
amenaza la vida produce pensamientos que provocan ansiedad,
ilusiones, hipervigilancia, pesadillas y evitación de situac i one~
que recuerdan el trauma al paciente. Los SSRI se consideran el
tratamiento ideal del PTSD y pueden beneficiar diversos sínto-
mas que incluyen pensamientos de ansiedad e hipervigilancia.
Suelen requerirse otros tratamientos, incluidas las intervencio-
oes de psicoterapia, además de los antidepresivos.
C. Trastornos de dolor
Se sabe desde hace más de 40 años que los antidepresivos po-
seen propiedades analgésicas independientes de sus efectos
CAPÍTULO 3U Fármacos antidepresivos 521
sobre el talante. Los TeA se han usado en el tratamiento de tras-
tornos neuropáticos y otros de dolor desde el decenio de 1960,
Los medicamentos que poseen propiedades de bloqueo de
la recllp tllción de noradrenlllilla y 5-HT a menudo son útil es
para tratar los trastornos dolorosos. Las vías de 1110110<\nünas
corticoespinales ascendentes parecen importantes en el siste-
ma analgésico endógeno. Además, los trastornos de dolor crÓ -
nico por lo general se vinculan con d~prt: ~ión mayor. Los TeA
contin(mll lls¡\ndose a melllldo P,lT3 31gunos de esos lrastornos
y los SNRl tienen uso creciente. El SNRI, duloxetilla, fue el pri.
mer antidepresivo en ob tener la aprobación de la FDA para el
tratamiento dd dolor relacionado con la neuropatía diabética
y la fibromialgia. Otros SNRI, por ejemplo, uesvt:nlafuxinu y
milnacipran, se están estudiando para diversos trastornos do -
loro~m, desde la neuralgia pusherp~tica hasta el dolor do rslll
crónico.
D. Trastorno disfórico premenstrual
Casi 5% de las mujeres en edad f¿rtillendrá sÍntolIlas notorios en
el estado de ánimo y manifestacion es físicas durante la fase lútea
tardía de casi todos los ciclos, lo que incluye an~iedad, d~presión,
irritabilidad, insomnio, fatiga y una diversidad de otros sínto-
lIlas fisicos . Esos síntomas son más intensos que los qut: sud~n
ocurrir en el síndrome premenstrual (PMS) y pueden causar
bastante alLeración de las actividades profesiollales e intcrpcrso-
nales. Se sabe que [os SSRI son bentlciosos para muchas muj eres
con PMDD y para esa indicación se han aprobado fluoxetina y
sertralina. Puede ser eficaz el tratamiento continuo duranre dos
semanas en la fase lútea. El efecto rápido de SSK J y PMLJl) se
puede vincular con un rápido incremento en la concenrración
de pregnenolona.
E. Cese del tabaquismo
El bupropión se aprobó en 1997 como tratamiento pam el cese
del tabaquismo. Casi d doblt dt personas tratadas con bupro-
pión en comparación con quienes reciben placebo tienen una
menor urgencia de fumar. Además, los pacientes que toman
bupropión parecen expe rimentar menos s/n tomas del talante
y lal vez menor incremento de peso micntras se retiran de la
dependencia a la nicotina. El bupropiún parece ser casi tan efi -
caz como los parches de nicotina para el cese de tabaquismo.
Se desconoce el mecanismo por el que el bupropión es útil en
esta aplicación, pero el fármaco puede simular los efectos de la
nicotina sobre la dopamina y la noradrenalina y antagoninr los
receptores nicotlnicos. También se sabe que la nicotina tiene
efectos antidepresores en algunas personas y el bllpropión pue-
de sustituir ese efecto.
Otros antidepresivos también pueden tencr participación
en el tratamiento de cese del tabaquismo, Se ha dcmo~trado
que la nortriptilina es útil para el cese del tabaquismo p~ro sm
efectos no han sido t(ln consistentes como los ubservadus con
bupropión .
F. Trastornos de alimentación
La bulimia y la anorexia nerviosas son trastornos potencial-
mente devastadores. La bulimia se caracteriza por la ingestión
 522 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
episódica de grandes cantidades de alimentos (comilonas) sc-
guida por purgas por medio del vómito, uso dc 13xtlntcs u otros
métodos. L'l.S complicaciones médicas de las purgas, como la
hipopotasiemia, son frecuentes y peligrosas. La anorexia es un
trastorno en el que la disminución de la ingestión de alimentos
causa pérdida de 15% o más del peso corporal ideal y la persona
tiene un temor mórbido a ganar peso y una imagen corporal
r muy distorsionada. La anorexia suele ser crónica y pudiese ser
letal en 10% o más de los casos.
Los antidepresivos parecen ser útiles en el tratamiento de la
bulimia, pero no de la anorexia. La f1uoxctina se aprobó para el
tratamiento de la bulimia en 1996 y otros antldepresivos han
mostrado beneficio en la disminución del ciclo de cOmilonas-
purgas. El principal tratamiento de la anorexia en la actualidad
es el reiniciar la alimentación, la terapia familiar y la cogn itiva
conductual.
El bupropión puede tener algunos beneficios en el tratamien-
to de la obesidad. Los pacientes afectados sin depresión tratados
con bupropión fueron capaces de perder un poco más de peso
y mantener la disminución con relación a un grupo similar Ira-
tado con placebo. Sin embargo, la disminució n de peso no fue
notoria y al parecer existen opciones más eficaces para dismi-
nuir de peso.
G. Otros usos de los antidepresivos
Los antidepresivos se usan para otros tmstornos, para algunos
de los cuales no hay reconocimiento por parte de las autoridades.
La enuresis en niños ha sido un diagnóstico para el cual se ha
aprobado el uso de algunos TCA, pero se utilizan con poca fre-
cuencia por sus efectos secundarios. La duloxetína es un $NRI
que tiene aprobación para el tratamiento de la incontinencia
urinaria de esfuerw en Europa . Muchos de los antideprcsivos
serotoninérgicos parecen útiles para tratar los síntomas vasomo-
tores de la perimenopausia. La desvenlafaxina está en proceso de
aprobación por la FDA para el tratamien to de esos sintomas va -
somotores y los estudios han sugerido que los SSRI, venlafaxina
y nefawdona, también pueden proveer beneficio. Aunque los
antidepresivos serotoninérgicos suelen vincularse con la induc-
ción de efectos sexuales adversos, algunos de ellos pudieran ser
útil es para algunos trastornos sexuales. Por ejemplo, se sabe que
los SS RI retrasan el orgasmo en algun os pacient es. Por ese mo-
tivo a veces se usan SSRI para tratar la eyaculación prematura.
(o
Además, el bupropión se ha usado para tratar efectos sexuales
adversos vinculados con el uso de SSRI , aunque no se ha demos-
trado de manem consistente en estudios con trolados su eficacia
'" para ese uso.
Selección de un antidepresivo
La selección de un antidepresivo depende primero de la indica-
ción. No todos los trastornos responden igual a todos los anti-
depresivos. Sin embargo, en el tratamiento del MDD es dificil
demostrar que un antidepresivo es consistentemente más eficaz
que otro. Así, la selección de un antidepresivo para eltratamien-
to de la depresión depende sobre todo de consideraciones prác-
ticas como el costo, disponibilidad, efectos adversos, potencia-
les interacciones farmacológicas y el antecedente de respuesta
del paciente o su falta así como sus preferencias. Olros factores
como la edad, el género ycl estado médico del paciente, también
pueden guiar la selección de antidepresivos. Por eje mplo, los
pacientes de mayor edad son en particular se nsibles a las ac-
ciones anticolinérgicas de los TCA. Por otro lado, los efectos
inhibidores de CYP3A4 del SSRl, tluvoxa01ina, pueden hacerlo
una opción problemática en algunos pacientes de mayor edad
porque la fluyoxa mina puede interactuar con otros medicamen-
tos que tal vez requieran esos pacien tes. Hay alguna sugerencia
de que las mujeres pueden responder y tolerar mejor los seroto-
ninergicos que los noradrenérgicos o los antidepresivos TeA,
pero los datos que respaldan esa difere ncia de género no han
sido sól idos. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho
pueden tener una exacerbación con el uso de antidepresivos
noradrenérgicos, en tanto se sabe que el bupropión y otros anti-
depresivos disminuyen el umbral de convulsiones en pacientes
con epilepsia.
En la actualidad, los SSRI son los fármacos de primera linea
y de prescripción frecuente para el tratamiento de los trastor-
nos de ansiedad y MDD. Su aceptación proviene de su fa cilidad
de uso, tolerabilidad y seguridad en presencia de sobredosis. La
dosis in icial de SSRI suele ser la misma que la terapéutica para
la mayoría de pacientes, por lo que tal vez no se requiera ajuste
de la dosis. Además, casi todos los SSRI están disponibles en
fórmulas genéricas y so n baratos. Hoy, otros age ntes, inclui-
dos los SNRI bupropión y mirtazapina, también son fármacos
razonables de primera línea para el tratam iento del MDD. Los
antidepresivos con el más bajo vinculo con efectos sexuales se-
cundarios son bupropión, mirtazapina y nefazodona, y a me-
nudo se prescriben por ese motivo. Sin embargo, el bupropión
no se considera efi caz pa ra el tratamiento de los trastornos de
ansiedad y pudiese ser mal tolerado en pacientes ansiosos. La
principal indicación del bupropión es en el tratamiento de la de-
presión mayor, incluida la estacional (i nvernal). Los usos ex-
traoficiales del bupropión incluyen el tratamiento deltrastor-
no de hiperact ividad con déficit de atención (AOHO) }' suele
combinarse con otros antidepresivos para aumentar la respues-
ta terapéutica. La indicación primaria de la mirlnapina es en
el tratamiento de la depresión mayor. Sin embargo, sus fuertes
propiedades antihislaminicas han contribuido a su uso ocasio-
nal como hipnótico y como tratamiento coadyuvante de antide-
presivos más activos.
Los TeA y los MAOI se relegan hoy (l la segunda o tercera
opción de tratamiento del MOD. Ambos son potencialmente
letales en sobredosis, requ ieren aj uste para alcal17.ar una dosis
terapéutica, presentan interacciones farmaco lógicas graves y
tienen muchos efectos secundarios problemáticos. Como con-
secuencia, su uso en el tratamiento de MDD o ansiedad hoy se
reserva para pacientes que no han respondido a otros fármacos.
Hay pacientes cuya depresión responde sólo a MAOI o TeA. Así,
tal vez TeA y MAO I se usen menos en pacientes con depresión
resistente al tratamiento.
El uso de los antidepresivos fuera del tratamiento del MDD
tiende a requerir agentes especifi cos. Por ejemplo, los TeA y
SNRI parecen útiles en el tratamiento de trastornos de dolor,
pero otras clases de antidepresivos son mucho menos eficaces.
Los SSRI yel TCA muy serotoninérgico, clom ipramina, son
eficaces en el tratamiento de OeD, pero 105 antidepresivos
noradrenérgicos no han mostrado ser tan útiles para ese tra s-
torno. El bupropión)' la nortriptilina ti en~n utilidad en el trata-
 CAP tTULO 30 Fármacos antidepresiyos 523

miento de cese del tabaqu ismo, pero los SSRI no la han mos- CUADRO 30-3 Límites de dosis de los antidepresivos
trado. Por lo tanto, fuera del tratamiento de la depresión, la
selección de antidepresivos depende sobre todo del benefic io Dosis t erapéutica usuat
Fármaco (mv/di<l)
conocido de uno en particular o de una clase de ellos para una
indicación particular. SSRI

(i talopram 20 a60
Dosificación
Escitalopram 10 .. 30
La dosis óptima de un antidepresivo depende de la indicación
y el paciente. Para SSRI. SNRI y varios agentes más recientes, Fluoxetina 20a6O
la dosis de inicio para el tratamiento de la dep resión suele ser Fluvoxamina 100 a 300
terapéutica (cuadro 30-3). Los pacientes que muestran poco o
ningún beneficio después de al menos cuatro semanas de tra- Paroxetina 20 a 60
tamiento pueden beneficiarse de una dosis más alta, aunque ha
Sertralina 50 a 200
sido difícil mostrar una clara ventaja de las dosis más altas de
SS RI, SNIU y otros antidepresivos más recientes. La dosis en ge- SNRI
neral se titula hasta la máxima recomendada o la más alta tole-
rada cuando el paciente no responde a dosis menores. Algunos Venlafaxina 75 a 375
pueden beneficiarse de dosis menores que las mínimas terapéu-
Desvenlafaxina SOil200
ticas usuales recomendadas. l os TCA y MAOI por lo general
requieren titulación hasta una dosis terapéutica durante varias Duloxetina 40a 120
semanas. La dosificación de los TeA puede guiarse por la vigi-
lancia de su concentración sérica. Tricídieo5
Algunos trastornos de ansiedad pueden requerir dosis ma- 15()<l300
Am itr iptilina
yores de anlidepresivos que las usadas en el tratamiento de la
depresión mayor. Por ejemplo, los pacientes tratados por OCD Clomipramina looa250
a menudo requieren dosis máximas o algo mayores que la máxi-
Desipramlna t50<l300
ma recomendada en el MDD para lograr beneficios óptimos.
De manera similar, la dosis mínima de paroxetina para el trata- Doxepina 150 <1300
miento eficaz del trastorno de pánico es mayor que la necesaria
para el tratamiento eficaz de la depresión. Imlpramlna 1503300
En el tratamiento de trastornos dolorosos, las dosis leves de
Nortrlptlllna 50a150
TeA suelen ser suficientes. Por ejemplo, 25 a 50 mg!día de imi-
prami na pueden ser beneficiosos para el tratamiento del dolor ProtriptiliM 15 ~ 60
,inculado con la neuropatía, pero constituirían una dosis subte-
rapéutica en el tratamiento del MOD. Por el contrario, los SNRI M ~ I ~ato de trlmlprallllna 150 a300

suelen prescribirse para trastornos de dolor a las mismas dosis Antllgonlstll s de S-HT1
usadas para el tratamiento de la depresión.
Nefazodona 300a SOO

Efectos adversos Tr."llodOM 150a300

Aunque algu nos efectos adversos potenciales son comunes a Tvtradc1ic:os y \lnie;,II(o
todos los antidepresivos, la mayor parte son especificos de una
Amoxapina t50a4oo
subclase de agentes y de sus efectos furmacodinamicos. Una
nota precautoria de la FDA aplicada a todos los antidepresivos Buproplón 20011450
es aquella del riesgo de mayor tendencia al suicidio en pacientes
menores de 25 años. La precaución sugiere que el uso de antide- Maprotlllna 150 .. 225
presivos se vincula con ideación y conducta suicidas, pero no CO Il
Mlrtazaplna 15 .. 45
suicidios consumados, en hasta 4% de los pacientes menores de
25 años con prescripción de antidepresivos en estudios clínicos. MAOI
Esa tasa es casi del doble de la observada cuando se admini,tra
301160
un placebo. Para aquellos mayores de 25 a/lOs no hay riesgo
aumentado de Suicidio y si JllellOS ideación suicida cuando n~­ Fene!cina 45 ~ 90
ciben antidepresivos, en particular después de los 65 (l/lOS de
edad. Aunque una minoría de los pacientes puede experimentar Selegilina 201150
un aumento en las ideas suicidas emergente con el tratamiento
Trani lcipromina 301160
con antidepresivos, la falta de tratamiento ante una crisis de depre-
sión mayor es un factor de riesgo en particular importante de MAOI, inh lbldores de la rnonO&rn ln OOKldasa: SNRI, inhibido.es de La rec.Jptaclón d~ ¡vro·
suicidios consumados en todos los grupos de edad. tcnin a.ooradren.lllln.ll; SSR I.lnhlbldOO"l'S selectivos de la re<:aptación de se rotOl'i""
 524 SECCIÓN V Fármacos que actúlIn en el sistema nervioso central
A.lnhlbidores selectivos de la recaptación
de serotonina
Los efectos adversos de los antidepresivos de prescripción más
frecuente, los SSRI, pueden predecirse a partir de su potente in -
hibición de SERT. Los SSRI aumentan el tono serotoninérgico,
no sólo en el cerebro sino en todo el cuerpo. El aumento de la
r actividad serotoninérgica en el intestino suele vincularse con
náuseas, molestias gastroin testinales, diarrea y otros síntomas
digestivos. Los efectos adversos gastroi ntestinales suelen surgir
en forma temprana d urante el tratamiento y tienden a mejorar
después de la primera semana. El aumento dei tano Serotoni -
nérgico en el ámbito de la médula espi nal yen niveles más altos
se vincula con dismi nución de la func ió n y el interés sexuales.
Como resultado, al menos 30-40% de los pacientes tratados con
S$RI manifiestan pérdida de la libido, retraso del orgasmo o dis-
minución de la excitación. Los efectos sexuales a menudo persis-
ten en tanto el paciente se mantenga con un antidepresivo, pero
pueden disminuir con el tiempo.
Otros efectos adversos relacionados con los serotoninérgicos
de los SSRI incluyen un incremento de cefalea s e insomn io o
hipersomnia. Algunos pacientes aumentan de peso mientras
toman SSRI, en particular la paroxetina. La interrupció n súbita
de los SSRI de vida media breve, como paroxetina y sertrali na,
se vincula con un síndrome de abstinencia en algunos pacien -
tes, caracterizado por mareo, pareste~ias y otros síntomas que
se inician uno o dos días después de interrum pir el fármaco y
persisten durante una semana o más_
B.lnhibidores de la recaptación de serotonina-
noradrenalina y antidepresivos tricíclicos
Los SNRI causan muchos de los efectos adversos serotoninér-
gicos vinculados con los SSRl. Es más, los SN RI también pue-
den causar efectos noradrenérgicos, incluido el aumento de la
presió n arterial y la frecuencia cardiaca }' la activación del SNC,
con insomnio, ansiedad y agitación. Los efectos hemodinámicos
de los SNRI no tienden a ser problemáticos en la mayoría de
pacientes. Se ha observado un aumento de la presión arterial
vinculado con la dosis, más a menudo con la fo rma de libera-
ción inmediata de venlafaxina, que con otros SNRI. De manera
similar, hay más informes de toxicidad ca rdiaca co n la sob redo-
sis de venlafaxina que con los otros $NRI o SSRI. La dul oxetina
rara vez se vincula con toxicidad hepatica en pacientes con an-
tecedente de daño del hígado. Todos los SNRl se han vinculado
con un síndrome de abstinencia que simula el observado con la
discontinuación de SSRI.
Los principales efectos adversos de los TCA se han descrito
antes. Los efectos anticolinérgicos tal vez son los más frecuen tes
}' producen boca seca, estreñ imiento, retención urinaria, visión
borrosa }' confusión. Son más frec uentes con los TCA de tipo
am ina terciaria, como amitriptilina e imipramina, que con los
de tipo amina secundaria.desipramina y nortriptilina. La poten-
te propiedad de bloqueo a de los TCA a menudo causa hipoten-
sión ortostática. El antago nismo de HJ por los TCA se vincula
con aumento de peso y sedación. Los TCA so n antiarrítmicos de
clase lA (cap. 14»)' son o rigen de arritmias a dosis más altas. Los
efectus sexuales son frecuentes, en particular con los TCA muy
serotoninérgicos, como la clomipramina. Los TeA conllevan un
síndrome de abstinencia que se caracteriza por rebote coli nérgi-
ca y síntomas seudogripales.
C. Antagonistas de 5-HT1
Los efectos adversos más frecuen tes vincul ados con los anta -
gunistas de 5-HTl son sedac ión y trastornos gastrointestinales.
Los efectos sedantes, en particular con trazodona, pueden ser
bastante pronunciados. Así, no es de sorpren der que a la fecha ,
el tratamiento del insomnio consista en la aplicación inicial de
la.trazodona. Los efec to~ gastrointestinales parecen estar rela-
cionados con la dosis)' son menos pronu nciados que los ob-
servados con SNRI o SSRl Los efectos sexuales son raros con
el tratamiento con nefa7..odona o trazodona. como resultado de
los efectos serotoninérgicos relativamente selectivos de esos fár-
macos sobre el receptor 5- HT1 más bien que el $ERT. Sin em-
bargo, la trazodona rara vez se ha vi nculado con la ind ucción de
priapismo. Los efectos de nefa zodo na y trazodona, puesto que
son agentes bloqueadores a, producen hipotensión ortostática
relacionada con la dosis en algunos pacientes. La ne (azodona se
ha vinculado con hepatotoxicidad, que induye raros decesos }'
la aparición de insuficiencia hepática fulminante que requieren
trasplante. La tasa de hepatotoxicid,ld grave se ha calculado de
1 en 250 000 a 300 000 años-paciente de tratamiento con nefa-
zodona.
D. Tetracíclicos y unicíclicos
La amoxapina a veces se vincula con el síndrome de parkinso-
nismo debido a su acció n bloqueadora de Dr La mirtazapina
tiene un efecto sedante significativo. La maprotilina tiene eleva-
da afinidad por NET, puede causar efectos adversos similares a
los de TCA y. rara vez, convulsiones. El bupropión en ocasiones
se vincula con agitación, insomnio y a norexia.
E.lnhibidores de la monoaminooxidasa
Los efectos adversos más frecuentes de los MADI que llevan a
la interrupción de esos fá rmacos son hipotensión ortostática }'
aumento de peso. Además, los MAD I no selectivos irreversibles
se vinculan con las tasas más altas de efectos sexuales de todos
los antidepresivos_ La anorgasmia es bastante frecuente con do-
sis terapéuticas de algunos MAOI. Las propiedades similares a
las anfetaminas de algunos MAOI contribuye n a la activación,
el inso mnio y la inquietud en algunos pacientes. La fcnelcina
tiende a ser más sedante que la seJegil ina O la trani1cipromina. A
veces también hay confusión relacionada con dosis mayores de
MAOI. porque bloquean el metaboli smo de tiramina yaminas
similares que se ingieren. Los MAOI pueden causar interaccio-
nes peligrosas con ciertos alimentos)' fármacos serotoninérgicos
(véase Interacciones fa rmacológicas). Por último, los MAOI se
han vinculado con el síndrome de abstinencia súbita. manifiesto
por un cuad ro clínico ~emejanle al delirio co n psicosis, excita-
ción y confusión.
Sobredosificación
Los intentos de suicidio son una consecuencia frecuente e in -
fortunada de la depresión mayor_ El riesgo de por vida de con-
sumar el suicidio en pacientes antes hospitalizados con MDD
puede ser hasta de 15%. La sobredosiflcación es el método más
utilizado en los intentos de suicidio, y los antidepresivos, en
especial los TCA, participan a menudo. La sobredosis puede
inducir arritmias letales incluidas la taquicardia y fibrilación
ventriculares. Además, los camb ios en la presión arterial y los

¿ ectos anticolinérgicos, que incluyen alteración del estado
mental y convulsiones, a veces se presentan con las sobredosis
de TCA. Una dosis de 1 500 mg de imipramina o amitriptili-
na (cantidad menor al apo¡te de dosis de antidepresivo para
siete días) es suficien te para causar la muerte en muchos pa-
a entes. Los lactantes que toman 100 mg con toda probabilidad
mostrarán datos de toxicidad. El tratamiento suele involucrar
\igilancia cardiaca, mantener la permeabilidad de las vías res-
piratorias y lavado gástrico. El bicarbonato de sodio a menudo
se administra para desacoplar a los TCA de los conductos de
sodio cardiacos.
Una sobredosis de un MAor puede producir diversos efectos,
que incluyen inestabilidad autonómica, síntomas hiperadrenér-
gicos y psicóticos, confusión, delirio, fiebre y convulsiones. El
u atamienlO de la sobredosis de MAOJ suele implicar vigilancia
cardiaca, sostén vital y lavado gástrico.
En comparación con los TCA y MAor, los otros antidepresi-
vos son en general mucho más seguros ante una sobredosis. La
mortalidad por sobredosis de SSRl solos es en extremo rara. De
manera similar, los SNRI tienden a ser mucho más seguros ante
u na sobredosis que los TCA. Sin embargo, la venlafaxina se ha
vinculado con alguna toxicidad cardiaca ante una sobredosis y
parece ser menos segura que los SSRI. El bupropión se vincula
con convulsiones en presencia de sobredosis y la mirtazapina
puede relacionarse con sedación, desorientación}' taquicardia.
Con los agentes más recientes, las sobredosis letales a menudo
involucran la combinación del antidepresivo con otros fánna·
cos, que incluyen alcohol. El tratamiento de las sobredosis con
los antidepresivos más recientes suele hacer uso de vaciamiento
del contenido gástrico y sostén de los signos vitales como inter-
vención inicial.
Interacciones farmacológicas
Los antidepresivos suelen prescribirse junto con otros agentes
psicotrópicos y no. Hay potencial de interacciones farmaco -
lógicas con todos los antidepresivos, pero las más graves son
aquellas que involucran a los MAor y, en menor grado, a los
TCA.
CUADRO 30-4 Interacciones de antidepresivos y CYP450
Enzima Sustratos
lA2 TCA de tipo amina te rciar ia, duloxetin a, teofilina, fenacet il"la,
TCA (desmetiladosl. clozap ina, diazepam, cafeina
2C19 TeA, citalopram (en parte), warfarina, to lbutamida,
fenitoína, diazepam
2D6 Antidepresivos tri([clicos (TCA), bel"lztropina, perfel"lacina,
clozapina, hatoperidol, codeína/ox icodona, risperidona,
antiarritmicos de clase 1e, bloqueadores p, trazodona,
paroxetina, maprotilina, amoxapinil, duloxetinil, mirtazapina
(parcialmente), venlafaxina, bupropiól"I
3A4 Citaloprilm, escitalopram, TC A, glucocolTicoides, and rógenos!
estrógenos, carbamacepil"la, eritromicina, bloqueadores
de los conductos de Ca'-, inhibidores de proteasa, sildenafi l,
alprazolam, trlazolam, vincristina/Vinblastin a, tamoxifeno,
zolpidem
CAPITULO 30 Farmaco~ antidcprC~ivos 525
A. Inhibido res selectivos de la recaptación
de serotonlna
Las interacciones más frecuentes con los SSRI son de tipo [ar-
mncocinérico. Por ejemplo, paroxetina yfluoyctina son potentes
inhibidores de la CYP2D6 ((uadro 30-4). Así, su admin istra(ión
junto con sustratos de 206, como los TeA, puede llevar a ele-
vaciones notorias y a ve(e~ impredecible~ de 1<1 (oncenlr<lüúll
de fármacos tricíclicos, El resultado puede- ser de toxicidad por
••
"
TCA. De manera similar, la fluvoxamina, un inhibidor de la
CYP3A4 puede incrementar las concentraciones de los sustratos
de la enzima administrados en forma simultánea, como el dil-
tiazem, e inducir bradicardia o hipotensión. Otros SSRI, como
citalopram y escitalopram, carecen relativamente de interaccio-
nes de farmacocinética. La interacción más grave con los SSR¡
es la de farmacodinámica con MAOI, que produce un síndrome
serotoninérgico (véase más adelan te),
B. lnhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina y noradrenalina yantidepresivos
tricíclicos
Los SNRl tienen menos interacciones con CYP450 que los
SSRI. La venlafaxina es un sustrato de CYP2D6 pero no su in-
hibidor o de otras isoenzimas, en tanto la desvenlafaxina es
un sustrato menor para CYP3A4 . La duloxetina es un inhibi-
dor moderado de CYP2D6 y, por tanto, puede elevar los TCA
y otros sustratos de CYP2D6 . Como todos los antidepresivos
serotoninérgicos, los SNRI están contraindicados en combina-
ción con MAOI.
Puede ocurrir aumento de las concentraciones de TCA
cuando se combinan con inhibidores de CYP2D6 o por factores
constitucionales, Casi 7% de la población de raza blanca en Es-
tados Unidos tiene un polimorfismo de CYP2D6 que se vincu-
la con el metabolismo lento de TCA y otros sustratos de 2D6.
La combinación de un inhibidor conocido de la CYP2D6 y un
TCA en un paciente que es degradador lento puede causar efec-
tos aditivos. Se ha seiíalado tal interacción, si bien rara vez, en ca-
sos de toxicidad de TCA. También puede haber efectos aditivos
de T CA, como los efectos anticolinérgicos o antihistamÍnicos,
Inhibidores Inductores
Fluvoxam ina, fluoxetina, Tabaco,omeprazol
moclobem ida, ramelteon
Fluoxetina, fiuvoxamina, sertralina, Rifampic ina
imipramina, cetoconazol, om eprazol
FllIoxetina, paroxe!lt"lil, dllloxelll"la, FenobarbltaL rlfamplclna
hidroxibllpropión, metadoM,
cimetidina, haloperidol, quinidina,
ritonilvir
Fluvoxa mina, nefazodot"lil, sertrallt"lil, Ba rbitúricos,
fluoxetina. ci metidina, fluconawl, ylucocorticoides,
eritromicina, il"lhibidores de prote~sa, rifa mpici n~, modafinil.
cetoconazol, v¡¡rapa mil (¡.rbarnacepi na
 526 SECCi ÓN V rármacos que actLÍan ~n el sistema nervioso central
cuando se combinan con otros agentes que comparten algunas
propiedades, como benztropina o difenhidramina. De manen¡
si milar, los fármacos antihipertensivos pueden exacerbar la hi·
potensión ortostática inducida por los TeA.
c. Antagonistas de 5-HT1
La nefazodona es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, de ma-
oera que puede aumentar la concentración de m uchos fá rmacos
dependientes de 3A4 y así exacerbar sus efectos adversos. Por
ejemplo, la concentración de triazolam aumenta por la adminis-
tración concomitante de nefazodana, de modo que se recomien-
da uoa disminución de 75% en la dosis de triazolam. De manera
similar, la administración de ncfazodona con sim\rastatina se
ha vinculado con un aumento de 20 tan tos en la concentración
plasmática de simvastatina.
La trazodona es un sustrato de CYP3A4 pero no un inhibi-
dar potente. Como resultado, la combinación de trazodona con
inhibidores potentes de CYP3A4, como ritonavir o cetoconazol,
p uede ll evar a incrementos sustanciales en la concentración de
trawdona.
D. Antidepresivos tetracíclicos y unicíclicos
El buprop ión se degrada sobre todo por acción de la CYP2B6
y su metabolismo puede alterarse por fármacos como la ciclo-
fosfamida, que es un sustrato de 286. El pri ncipal metabolito
del bupropión, hidroxibupropión, es un inhibidor moderado de
CYP2D6 y también p uede aumentar la concentración de desi-
pram ina. El bupropi6n debería evit¡\rse en pacientes que toman
MAOI.
La mirtazapina es un sust rato para varias enzimas CYP450,
induidas 206, 3A4 Y I A2. En consecuencia, los fármacos que
inhiben a esas isoenzimas pueden aumentar la concentración de
mirtazapina. Sin embargo, la mirta7.api na no es inhibidora de esas
enzimas. Los efectos sedantes de la mirtazapina pueden ser aditi-
vos con los de los depresores del SNC, como alcohol y benzodia-
zepinas.
Amoxapina y maprotilina conllevan la mayor parte de las in-
teraccio nes farmacológicas comunes al grupo de TCA . Ambas
son sustratos de CYP2D6 y deberían utilizarse con precaudón
en combinadón con inhibidores, como la Auoxetina.
•
La amoxapina y la maprotilina también tienen ambas propie-
dades anticolinérgicas y antihistamínicas, que pueden ser aditi-
vas con los fármacos que comparten un pernI similar.
E. In hibidores de la monoaminooxidasa
Los MAOI se vinculan con dos clases de interacciones far macoló-
gic~ graves. La primera de eUas es la interacción de farmacod i-
námica de los MAOJ con agentes serotoninérgicos, que incluyen
SSRI, SNRI y la mayoría de los TCA, junto con algunos agentes
analgésicos, como la meperidina. Esas combinaciones de un MAOI
con un agente serotoninérgico puede dar como resultado un sín-
drome serotoninérgico, que pone en riesgo la vida (cap. 16). Se
cree que el síndrome serotoninérgico es causado por sobreestimu-
lación de los receptores 5-HT en los núcleos grises centrales y el
bulbo raquídeo. Los síntomas van de leves a letales e incluyen la
tríada de efectos cognitivos (delirio, coma), autonómicos (hi-
pe rtensión, taquicardia, diaforeSiS) y somáticos (mioclonias, hiper-
reAexia, temblores). Gran parte de los antidepresivos serotoninér-
gicos debería suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar
un "'1AO!. La fluoxetina, por su vida media prolongada, debería
suspenderse de cuatro a cinco semanas antes de iniciar un MAOI.
Por el contrario, unMAOI debe interrumpirse al menos dos sema-
nas antes de iniciar un agente serotoninérgico.
La segunda interacción grave con los MAOI ocurre cuan-
do se combina uno de ellos con la tiramina de la dieta o con
sustratos simpaticomiméticos de la MAO. Un MAOI impide la
degradación de la tiramina en el intestino y esto causa que sus
concentracio nes séricas sean altas, lo que aumenta los efectos nor-
ad renérgicos periféricos, incluido un incremento notorio de la
presión arterial. Los pacientes q ue reciben un MAOI e ingieren
grandes cantidades de tiramina en la dieta pueden experimen -
tar hipertensión maligna y más tarde una apoplejía o un infarto
m iocárdico. Así, los pacientes que toman MAO I requieren una
d ieta baja en ti ramina y debe rían evitar alimentos como los
quesos maduros, la cerveza de barril, los productos de soya y
las salchichas secas, que contienen attas cantidades de tiramina
(cap. 9). Los simpaticomiméticos parecidos también pueden cau -
sar hipertensión significativa cuando se combinan con MAOI.
Por tanto, los preparados para el resfrío de venta si n receta que
contienen seudoefedrina y fenilpropanola mina están contrain-
dicados en pacientes que tom an MAOI.

IN HI BIDORES SELECTI VOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (SSRI)
• F luo~et i na Bloq ueo muy selectivo del
• Ci talopram transportador de serotonina
• Escitalopram (SERl) · poco efecto
sob re el tr(ln~portador de
- Paro~etina
nOfddrenalifl(l (NEn
• 5ertralina
• Fluvoxomino: similar o los on/eriores pero oprobado sólo paro lo conducto obsesi~compulsivo
INHIBI DQRES DE LA RECA PTAClÓN DE SEROTONINA-NORADRENAlI NA (SNRI)
• Duloxetin a Bloqueo moderadamente
• Venlafaxina selectivo de NU y 5ERT
• Desven/afaKino: melabo/ito de5metllado de la venlafaxlna, degradación por ( YPde fose 11 mds bien que de fase I
ANTIDEP RESIVDS TRIC rC LlCOS (TCA)
• Imlp ramina Bloqueo mixto y varidble de
• Mucha s ot ras NETySERT
ANTAGO NISTAS DE 5-HT l
• Nefnodona Inhibición del receptor 5-HTlA
• Trazodona · Ia nef azodond también
produce bloq ueo leve de SERT
TETRAcrCLlCOS, UNlcrCLl COS
• BupropiÓfl Aumento de Id actividad de
• Amoxdpina noradrenalind y dopamina
(bu p rop ión) · inhibición
• Maprotili na
de NET>SERT (amoxapina,
• Mirtazapina maprotilina)· aumento de la
¡.caeciÓn de norad re nalina,
S·HT {minuapinaJ
INHIBI DOR ES DE LA MONOAM IN OOXIDASA (MAOI)
• Fene!cina Bloqueo de MAO-A y MAQ.S
• Tranikipromlna (fMelcina, no se lenlva)
• MAO-S inhibición selectiva
• $elegí!ina
Irreversible de MAQ.S (do lIs
baja de selegillna )
Au ment o agudo de
Id act ividad sinaptiCd
serotoninérgicll
• ca mbios menores en
varias vfas de senal y
en la dctlviddd
neurotr6ficll
Incremento agudo de
la actividad sinaptica
serot onlnérgica y
adrenérgica · de otra
manera igual que S5RI
Como 5NRI más bloqueo
significativo del sistema
nervioso aut ónomo y los
receptores de hlstamina
La trazodona forma un
metabolito (m-cppl que
b loq uea ir lo~ receptores
5·HT}A.X
Emisión presináptica
de cate<Olaminas pero
sin efecto sobre 5· HT
{bu pro pión) • amoxdpina
y maprotilind simulan
TCA
La absorción t ransdérmlca
de selegiliM pe rmit e
alCilfllar concentr~
que inhIben la MAo-A
C AP I TUL O 30 Fármacos aJl!ideprcsivos
Depre~i¿'n mllyor,
tr/lstomos de ansiedad
• traslOmo de pánko
• trasto rno ob~esivo­
compul sivo · tri'lSlOrno
de estrés postrilurn.il ico
• >intorn as Vilsvrnotores de la
perimenopam ia • traslOlno
de /Illm entaclón (bullmiil)
Depresión mayor,
trastornos de dolor crónico
• fibromialgla, síntomas de
la perimenopausia
Depresión mayor que no
responde a Otros fármacos
• trastorn os de dolor
crón ico - incontinencia
• t rastorno obsesivo-
compul sivo (clom ipramina)
Depresión mayor · sedación
e hipnosis (trazodona)
Depresión mayor. cese del
tabaquismo (bupropión)
• sedación (mlrtazapinll)
• amoxapina y maprOl ilina
rara vez o;e usan
Depresión mayor que no
responde a otro.l~ rm~cos
527
Vida~ me dias de 15ft 75 h. aalvldad
oral . Toxirldad: bien to leradas pero
causan disfunción sexu.1
• Interacciones; ¡ Igunll inhibición
de CYi' (fluoxetlflll, 206. 3M:
fluvoxllmina, lA2; pilrOlletinil, l (6)
Toxicidad: antlcolinérglcos,
sedación, hipertensión (venlafaxinal
-In/erocciones:alguna inhibición de
CYP2D6 (d u lo~et i na , desvenlafaxina)
Vid as medidS prolongadil~
• ~ustratos de Cyp · metabolitos
act iv os · Toxicidad: ant icolinérgica ,
efectos de b loqueo (l, sedación,
aumento de peso, arritmias y
convu lsiones ante sobred osis
-/n/eracciones: induc tores e
inhIbido res de CYP
Vidas medias relativamen te cortas
• metabolitos activos· Toxicidad:
blo queo leve de recepto re ~ (( ~
H, (trazedonll) .lntertJcc/ones: la
nefazodOfla Inhibe la CYP3A4
Met aboli smo extenso en el hfga do
• Toxkidad:disminuye el umbral
de convulsiones (a mox3pina,
bupropi6n); seda ción y aumento de
pE'SO (mi Aazaplnal • Interacciones;
Inhlbldor de CYP1D6 (buproplón)
Ellm!n¡ción mu~ lentll· TOKICldad:
hipot en, lón, Insomnio
• Inr~racciol1es: criSIS
hi~rtens¡vIlS con tirllmlnil, on os
, inlPatl comi rru;l ico. ,ndirecto s
• sindrome serotuninérgko
con agentes serotonlnérgicos,
meperidina
528 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
INHIBIDORES SELECTIVOS Amollapina
DE LA RECAPTAClÓN DE SEROTONINA o~: co~primjdos de 25, SO. 100, ¡SOmg .
Clomlpramma (autoriza da só lo para e l t rastorn o ObseSIVO-
Cltalopram compulsivo)
Or~l: comprimidos de 10, 20. 40 mg: solución de 10 mgl5 mI • Oral: cápsulas de 25, SO, 75 rug
Escltlllopra m Oesipramina
Oral: comprimidos de 5.10, 20 ms; solución de 5 mg/5 mi Oral: comprimidos de 10, 25, 50. 75.100,150 mg
Fluoxetin<ll Ooxepin.
Oral; cl.psuJas de 10. 2(}, 40 mg; comprimidos de 10, 20 mg; liquidQ Oral: cápsulas de 10, 25, SO, 75, 100, 150 mg; concentrado <.k 10 mglml
20 mglS mi Im ipramina
Oral de liberación prolongada (I'ro"",e ~manal): cápsu las de 90 rng Oral: comprimidos de 10,25,50 mg (como clorh idrato); cáp.sulas de
FlullolCamlna (sólo para trutorno obsesivo-compulsivo) 75, lOO, 125, ISO mg (como pamoolO)
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 rug Protriptilin.
ParOXltlna Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Oral: comprimidos de 10. 20, 30, 40 ms; suspensión de lO rnglS mi; Trimipr.mina
comprimidos de liberadón controlada de 12.5. 25, 37.5 mg Ora~ cáp.sulas de 25, 50, 100 mg
Sert,. lin;t
Oml: comprimidos de 25, SO, ]00 mg; concentrado oral de 20 mglml
AGENTES TETRAClcLlCOS y UNICfcLlCOS
Amoxapina
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA Oral: comprim ; do~ de 25, 50, 100, 150 mg
RECAPTAClÓN DE NORADRENALlNA Bupropión
Oral: comprimidos de 75, 100 mg; com primidos de liberación ~os·
O.s .... nlaf.lCina tenida de 12 horas de 100, ISO. 200 rng; cornprimido.s de liberación
Oral: cApsulas de SO, ]00 mg sostenida de 24 horas de 150, 300 mg
OUlolC.tlna Oral: com primldo.s de 25, 50, 75 rng
Oral: cápsulas d~ 20, 30, SO mg M.protilina
V. nl afa lCina Oral: comprimid os de 7.5, 15, 30, 45 mg; comprimidos de de sint(·
Oral: comprimidos de 25. 37.5, 50, 75, l OO mg; (ápsulis de liberación gra d e n b Llcal de 15,30,45 mg
prolongada de 37.5, 75. ISO mg Mlrt azapina
Oral: comprimidos de 7.5, 15,30,45 mg; comprimidos de desinte·
gración bucal de 1S, 30, 45 mg
ANTAGONISTAS DE S-HT,
N. fu.odona INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Oral: comprim idos de 50. 100,1 50, 200, 250 mg
Isocarboxadda
T,u.odona Oral: comprimidos de 10 mg
Oral: comprimidos de SO. lOO, 150, 300 rug
Fenelcina
Oral: comprimidos de 15 mg
Se legilin.
TRIClcLlCOS Oral: comprimldO$ y dpsulas de :5 rns; comprimidos de desintegración
Amitriptilina bucal de 1.25 mg
Oral: comprimidos de 10. 25, 50. 75, 100, 150 rug Trll nilcipromina
Parenteral: 10 mglml para inyección 1M Oral: comprimidos de 10 mg

Baumallll P: Pharmacokinetic-poarmacodynamic rela tiollsh ip of tOe

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Analgésicos opioides
y antagonistas
Mark A. Schumacher, PhD, MD,
Allan l. Basbaum, PhD y Walter 1. Way, MD
CASO CliNICO
Un hombre de 60 años con antecedente de enferm edad pul-
monar obstructiva cron ica moderada acude al departamento
de urgencias por fractura de cadera C(l\lsada en un accidente
Desde hace mucho tiempo se ~be que la morfina, prototipo de
agonista de opioides, alivia el dolor intenso con eficacia notoria. La
adormidera (amapola) es la fuente del opio crudo del que Sertür-
nef aisló la morfina en 1803, el alcaloide puro cuyo nombre deriva
de Morfeo, el d ios griego del sueño. Sigue siendo el estándar de
comparación de lodos los fármacos con intensa acción analgésica,
FARMACOLOGrA BASICA DE LOS ANALGeSICOS OPIOIDES ..-
Fuente
El opio, fuente de la morfma, se obtiene de la adormidera Papa ver
somuiferum y de P. albllm . Después de una incisión, la cápsula
de la planta excreta una sustancia blanca que se convierte en una
goma parda, que corresponde al opio crudo. El opio contiene
muchos alcaloides, de los qlle el principal es la morfina, presente
en una concentración de casi 10%. La codeína se sintetiza en
forma comercial a partir de la morfina.
Clasificación y aspectos químicos
Los fármacos opioides incluyen agonistas completos. agonisTas
parciales y antagonistas. La morfina es un agonista completo del re-
ceptor ¡.I de opioides, el principal receptor de los opioides analgési-
cos (cuadro 31-1l. Por el contrario, la codeína actúa como agonista
parcial (o "débit) de receptores ~l. Otros subtipos de receptores d~
opioides incluyen los 8 y K. La simple sustitución de un grupo alilo
CAP i TU LO
3utumovilístico_ Manifiesta dolor inlenso. ¿CuAl es el trata-
miento inmediato mas apropiado para este dolor? ¿Es nccesllria
alguna pr~cauci6n especial ?
quc sc conocen colectivamente como analgésicos opioidc5 e indu·
ycn no sólo a los derivados naturalcs y scmisilltélicos de akaloid~s
del opio sino también a subrogados sintéticos, otros f.í rmacus ~ i ·
milarcs a opioidcs cuyas acciuJJes:.un impedidas por el antagonistll
mas selectivo, naloxona, ad~ IIIá... de di\'ersos l:reptidos endógenos
quc intcractúan con dir~re¡¡les ~uu tipos de rl.'ceptorcs de opioilies.
•
en el nitrógeno del agollista completo, morfina, más la adición de
un solo gnlpo hidroxilo originan la naloxona, un (uerte U/ltngol/ is-
la de receptores].L 1...1S estructurAS de algunos de e$tos compu~s los
se muestran más adelante en este capitulo. Algunos opioides, po r
ejemplo, la nalbufma, pueden producir un efecto agonista (o ago-
nista parcial) en un subtipo de receptores de opioides }' un anta-
gonista en otro. Las propiedades de activación de los analgésicos
opioides pueden manipular!ie pm qufl1l ica fa r·macé\ltiGl. Adcml\s,
ciertos opioides analgésicos se modi/1cnn en el hígado y Ilan luy,nr
a compuestos con mayor acdóil ;,ulalgésica. Oc¡;de el punto de vista
químico los opioides deriV"".tdos dd I.>pio son de tipo fenantreno e
incluyen cuatro o más anillos fusionados, en tauto la mayor parte
de los opioides sintéticos son mol¿culas mas simples.
Péptidos opioides endógenos
Los alcaloides opioides (p. ej., morlllla) producen amllgesla a tru ·
\'es de acciones sobre recepLo re~ en el sistema ner\lioso ccntrnl
531
 532 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema ner"io~o
CUADRO 31 · 1 Subtipos de receptores de opioides,
su s f unciones y afinidades con péptido5 endógenos
Afin id , d por
Subtipo d e peptld os oproides
re<e ptor Funciones e ndógenos
, Anestesia raqufdea y Endorfinas>
• suprarraqufdea: sedación: ence fa li nas>
inh ibici ón de la respi ració n; dinorfinas
! disminución de la velocidad de
tránsito Intestinal, regulación
de la '>ecreci6n de hormonas y
neurot ransmisores
, Ana lg esia suprarraquídea Encefalínas>
y raquid ea; regu lació n de endorfinas y
la sec reción de hormonas y dlnorflnas
neurotran smisores
, Analgesia suprarraquídea Oinorfinas »
y raquídea; efectos que endorfina5 y
psicom imétlcos; d isminución encelalinas
del tránsito gastroin testinal
. _~~-
(SNC), que contiene péptidos co n propiedades farmacológicas
sim ilares a opioides. El térm ino general de uso actual para estas
sustancias endógenas es péptidos o pio ides endógenos.
Se han descrito con detalle tres fa milias de péplidos opioides
endógenos : las endorfinas, las ellcefalinas pentape ptídicas,
la cncefalina-metionina (met-ellcefalina), la enccfalina -leucina
(Ieu-cncefalina ) y las dinorfinas. Las tres familias de receptores
de opioides tienen afinidades superpuestas para estos péptidos
endógenos (cuadro 31-l).
Los péptidos opioides endógenos se derivan de tres proteínas
precursoras: la preproopiomelanocortina (POMC, prepro-opio-
melanocortin), la preproencefalina (proencefalina A) y la pre-
prodinorfina (proencefalina B). La POMC contiene la secuencia
met-encefalina, endorfina ~ y varios péptidos no opioides, in -
cJuidosla hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorti-
cotropie hormone), la lipotropina Il y la hormona estimulante
de los melanocitos. La preproencefalina contiene seis copias de
met-e ncefalina y una de leu-e ll cefalina. La leu-encefalina y
la met-encefalina tienen una afinidad ligeramente mayor por
los receptores ó que por los!-l (cuadro 31-l). La preprodinorfi-
na origina varios peptidos opioides activos que contienen la se-
cuencia leu-encefalina y son dinorfina A, dinorfm3 B }' las neo-
endo rfinas a. y p. Los péptidos endógenos endomorfina 1
)' e ndOlllo rfina 2 poseen también muchas de las propiedades
de los receptores de opioidcs, notoriamente analgesia y unión de
alta afinidad al receptor )..l. Las endomorfinas 1 y 2 activan en
forma selectiva receptores I-L ce ntrales y periféricos, pero aún se
desconoce gran parte de su actividad, incluyendo la identidad de
su gen de preprocndomorfina . Ambas, las moléculas de precur-
sores de opioidcs endógenos y las endomorfi nas, están presentes
en sit ios del SNC que se han señalado como participes de la re-
gulación del dolor. Las pruebas sugieren que se pueden liberar
duran te condiciones de estrés, como el dolor, o en antici pación a
éste, y disminuyen la sensación del estímulo nocivo. Se encuen-
tra en estudio si la acupuntura produce liberación de péptidos
opioides endógenos.
A diferencia de la actividad analgésica de las leuencefalinas
y metencefalinas, es controvertida una acción analgésica de la
central
dinorfinn A a través de su unión a los receptores K de opioi-
des. La dinorfina A también se encuentra en el asta dorsal de la
médula espinal, donde tiene participación crítica en la sensibili-
zación de la transm isión nocicepliva. Se pueden encontrar con -
centracio nes aumentadas de dinorfina en el asta dorsal después
de que ocurren lesiones histicas e inflamac ión. Se propone que
tales concentraciones aumentan el dolo r e inducen un estado de
hiperalgesia duradera. La acción pronociceptiva de la dinorfinn
en la médula espinal parece independiente del sistema de recep-
tores de opioides, pero dependiente de la activación del receptor
de bradicinina. Es más, la d inorfina A se puede unir al complejo
receptor de N-metil-o-aspartato (NMDA, N-methyf-D-asparta-
te) y activarlo, un sitio de acción que es motivo de un intenso
perfeccionamiento terapéutico.
En [ccha recien te se encontró un nuevo sistema de receptor-
ligando homólogo del los péptidos opioides. El principal recep -
tor de este sistema es el subtipo 1 del receptor similar al de
opioides para o rfan ina acoplado a la proteína G (ORLJ , orplm-
nin opioid-receptor-like subtype 1). Su ligando endógeno se de-
nomina nociceptina, de acuerdo con un gru po de investigadores
y orfanina FQ según otro. Ese sistema de ligando-receptor ac-
tualmente se conoce co mo sistema N/OFQ. La nociceptina tiene
similitud estructural con la dinorfina, excepto po r la ausencia de
una tironna N terminal; actúa sólo en el receptor ORLl, ahora
conocido como NOP. El sistema N/OFQ se expresa ampliamen -
te en el SNC y la periferia, lo que refleja su biología y farmaco-
logía, diversas de manera equivalente. Como resultado de ex-
perimentos con un uso de ligandos muy selectivos del receptor
NOP, se ha implicado al sistema N/OFQ tanto en la actividad
pronocicepliva como antinociceptiva, así como en la regulación
de los procesos de recompensa farmacológica, aprendizaje, es-
tado de ánimo, ansiedad, tos}' parkinsonismo.
Farmacocinética
En el cuadro 31 -2 se resumen algunas propiedades de importan-
cia clínica de los opioides.
A. Absorción
La mayor parte de los analgésicos opioides se absorbe bien cuan-
do se administran por vías subcutánea, intramuscular y oral. No
obstante, debido a un efecto de primer paso, puede requerirse
una dosis oral mayor del opio ide (p. ej., morfina) que la paren-
teral para despertar un efecto terapéutico. Ha)' variación con -
siderable entre pacientes en el metabolismo de primer paso de
opioides, 10 que hace d ificil la producción de una dosis oral efi -
caz. Ciertos analgésicos, como la codeína y la oxicodona, son
eficaces por vía oral porque tienen un metabolismo de primer
pasO disminuido. L.1 insuflación nasal de ciertos opioides pue-
de p roducir concentraciones terapéuticas rápidas en sangre por
evitación del metabolismo de primer paso. Otras vías de admi-
nistración de opioides incluyen la mucosa oral a través de tro-
ciscos y la transdérmica mediante parches. Esta última puede
proveer analgesia potente durante varios d ías.
B. Distribución
La captación de opioides por varios órganos y tejidos es funci ón
de fact ores fisiológicos y químicos. Si bien todos los opioides
se unen a las proteínas plasmáticas con afini dad diversa, los
fármacos salen rápidamente del compartimiento sanguíneo)' se
 CAPiTUL O 3 1 Analgüioos OpiOldt'~ y anlagonish1 5 533

CUADRO 31-2 Analgésicos opioldes comunes

Efectos. en receptores \
Oosi.ysi Razón de potencia Duración de la M,h lma
Nombre genérico
" • • equivalente (rng) oral. parenlera l .n.'9.,I. (h) efIucla
Morfina 2 .+ + + 10
"J' 4-5 Alta

Hidromorfona n + 1.5 Baja 4-' A lt ~

Oximorfona + ++ ,.5 Baja '-4 Alta

••
Ml!tadona ++ - 10 Alta 4-' Aha •
•
Ml!perldina +++ 60-'00 Intermedia ,~ Alta
••
Fentan il o + ++ O.,
0.0 2
Baja 1-1.5 Alta
,•
•
Sufentanilo h + + + Sólo parenteral 1-1.5 Alta

Alfentanilo H+ Ti tu lada S610 parenteral 0.25-0.75 Aly

Rem¡fentanilo H + Titulada) 5610 parentera l O.OS· Alta

Levorfanol +++ ,-, Atta 4-5 Alta

Codefna 30-60 Alta '-4 Baja

Hidrocodona ' 5-10 Intermedia H Moderada

Oxicooona Ui ," 45' Intermedia '-4 Moderada

Propoxifeno (+, muy débil) 60-1207 S6100ra l 4-5 Muy baja

Pentazocina , + 30-501 Intermedia ,~ Moderada

Nalbufina ++ 10 Sólo paren t era l H Alta

BuprenOffi na
• O., "J' 4-' Aly

But o rfanol • - H , 5610 parenleral '-4 Ah,

I -+ __ , -+-+. -+. agon i st~ fu e.te;:=. ~gon i Sl3 p3rd~ l ; ._, e n! bgO ni~la .
l Dispo nible en forma! de l i be r~ci6n wste ni d3, morfi na y o~l codo n a ,

• i\.dmlni5lfoJd¡ como solución a rnón de O_025~,2 ¡.¡gJl<gJmln.

' lA duraCión depetlde de un COnl eXtO óe tiempo promt<!1o de $('n,ibiliddd de 3-4 mln.
• Disponible en comprimidos que conllenen paraceuomol.
• Di~ible en comprimidos qu. conlienen para(et~mol; 'cldo acetii5<llk~ico_
' La WCIICÍII &nal~sici i .sta dosis J"H) esequN~lente a 111 de 10"'9 de morfi"",,, Vé-ase lexto para I~ explicación.

localizan en concentraciones máximas en tejidos que tienen alta
perfusión, como cerebro, pulmones, hígado, riñones y bazo. Las
concentraciones farmacol6glcas en el músculo esquelético pue-
den ser mucho menores, pero este tejido sirve corno el principal
reservorlo por su mayor volumen. Aunque el riego sanguíneo
al lcjido graso es mucho menor que el de tejidos con alta perfu -
si6n, la acumulación de opioides pued e ser muy importante, en
particular después de su administración frecuente a dosis altas
o la inyección continua de aquellos altamente lipofilicos que se
degradan lentamente, como el fentanilo.
C. Metabolismo
Los opioides se co nvierten en gran parte en metabolitos polares
(sobre todo glucurónidos) que después se excretan con facilidad
por los rinones. Por ejemplo, la morfina, que contiene grupos
hidroxilo libres, se co njuga principalmente con el 3-glucurón i-
do de morfina (M3G, morplline-3-glllcllronide ), un compuesto
con propiedades neuroexcitadoras. Los efectos neuroexcitado-
res del M3G no parecen mediados por receptores ~ sino más
bien por el sistema GABA/glicinérgico. Por el contrario, casi
10% de la morfina se degrada a 6-glucurónido de morfina
(M6G, morphinc-6-g1uCllronide), ~1I1 meta bolito activo con po-
tencia analgesica de cuatro a seis \'eces la del compuesto origi-
nal. Sin embargo, esos metabolitos relativamente polares tienen
capacidad limitada para cruz.1f la barrera hematoencefálica y tal
vez no contribuyan de manera significativa a los efectos usuales
de la morfi na en el SNC cuando se administra en forma aguda.
No obstante, la acumulación de esos metabolitos puede produ-
ci r efectos adversos inesperados en pacientes con insuficiencia
renal, cuando se administran dos is muy altas de morfina, o do-
sis elevadas durante periodos prolongados. Esto puede producir
la excitación del $NC inducida por M3G (convulsiones) o un
aumento O prolongación de la acción de los opioides causada
por M6G. Se puede incrementar la captaciÓn de M3G por el SNC
 534 SECCiÓN V Fánnacos que actúan en el sistema nervioso central
y, en menor grado del M6G, por la coadministración de pro-
benecid o sustancias que inhiben al transportador de fármaco s
de la glucoproteína P. Como la morfina, la h idromorfo na se
melaboliza por conjugación con hidromorfona-3-g1ucurónido
(H3G, hydromorplIOIIe-3·glucuronide), que tiene propiedades de
excitación del SNC. Sin embargo, no se ha demostrado que la
hidromorfona cause cantidades significativas de un metabolito
6-glucurónido.
t En pacienres con alteración renal deben considerarse los
efectos de esos metabolitos activos antes de la administración
de morfina o hidromorfona, en especial cuando se administran
a dosis alt as.
Los ésteres (p. ej ., heroína, remifentanilo) se hidrolizan con
rapidez por esterasas hísticas comunes. La heroína (diacetilmor-
fina) se hidroliza a monoacetilmorfina )' finalmente a morfina,
que despues se conjuga con ácido glucurónico.
El metabolismo oxidativo hepático es la principal vía de de-
gradación de los opioides de tipo fenilpiperidina (meperidina,
fenta nilo, alfentanilo, su fentanilo ) y, en un momento dado, deja
sólo pequeñas cantidades del compuesto original sin cambio
para su excreción. Sin embargo, puede ocurrir acumulación del
metabolito desmetilado de meperídina, la normepcrid ina, en pa-
cientes con disminución de la función renal y aquellos que reci-
ben dosis altas múltiples del fár maco. La normeperidina, en altas
concentraciones, puede causar convulsiones. Por el contrario, no
se han comunicado metabolitos act ivos del fentanilo. I..a isoenzi-
ma P450 CYP3A4 degrada al fentanilo po r N-desalq ui laci6n en
el hígado. La CYP3A4 tamb ién está presente en la mucosa del
intestino delgado y contribuye al metabolismo de primer paso
del fentanilo cuando se toma por vía oral. La codeína, la oxico-
dona y la hidrocodona presentan metabolismo en el hígado por
la isoenzima P450 CYP2D6, 10 que causa la producción de me-
tabolitos de mayor potencia. Por ejemplo, la codeína es desme-
tilada a morfina. Se ha demostrado polimorfismo genético de la
CYP2D6 y vinculado con la variación en la respuesta analgésica
que se obselVa entre pacientes. No obstante, los metabolitos de
la oxicodona y la hidrocodona pueden ser de consecuencia menor,
porque actualmente se cree que los compuestos originales son di-
rectamente encargados de casi todas sus acciones analgésicas. En
el caso de la codeína, la conversión a morfina puede ser de mayor
importancia porque la codeina m isma tiene relativamente poca
afinidad por los receptores de opioides. Como resultado, los pa-
cientes pueden experimentar efecto analgésico nulo o una res-
puesta exagerada con base en las diferencias de conversión meta-
bólica. Por ese motivo, el uso sistemático de codeina, en especial
en gru]X)s pediátricos, está siendo mot ivo de reconsideración.
• D. Excreción
Los metabolilus pol ares, que in cluyen conjugados de glucuró-
nidos de analgésicos opioides, se excretan principal mente en la
o ri nil . Tnmhii'n se pueden encontrar pequeñas cantidades de
[¡iromeos :.in camb ios en la o rina. Además, se encuen tran glucu-
róni do~ cunj ugados ~nla bilis, pero la circulación entcrohepática
representa sólo una peqt1~ñn porción del proc~so de ~~crec i ó n.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
Los <lgnlli~tas de opioldes produc~n uIllllgesia por unión a re-
ceptores acup[¡.dos a la proteína G espedt1cos, que se localizan
en el cerebro y la médula espinal, regiones involuc radas en la
transmisión y regulación de los estimulas dolorosos (fig. 31 -1).
Algunos efectos pueden ser mediados por receptores de opioi·
des sobre las terminaciones nelViosas sensoriales periféricas.
J. Tipos de receptores. Como se señaló antes, se han identi -
ficado tres clases principales de receptores de opioides (~, S y lC) en
diversos sitios del sistema nervioso central y aIras tejidos (cua-
dro 31 -1). Aho ra, se han clonado los tres receptores principales.
Todos son miembros de la familia de receptores acoplados a la
proteína G y muestran homología significa tiva de secuencias de
aminoácidos. Se han propuesto múltiples subtipos de receptores
con base en criterios farmacológicos, que incluyen ]..l ., f.l 2' SI' 52'
Xl' JS }' X'J' Sin embargo, se han aislado y caracterizado lo s genes
que codifica n sólo un subtipo de cada una de las famil ias de re-
ceptores]..l, S}' K hasta ahora. Una explicación posible es que los
subtipos del receptor ]..1 surgen de variantes alternas de división
de un gen común. Esta idea ha sido res paldada por la identifi-
cación de variantes divididas de receptores en ralones }' seres
humanos. Puesto que un opioide puede actuar con d ifere ntes
potencias como agonista, agonista parcial o antagonista en más de
una clase de subtipo de receptor, no es de sorprender que esos
agentes tengan efectos far macológicos diversos.
2. Acciones celulares. En el ámbito molecular, los receptores
de o pioides form an una fa milia de proteínas que se acoplan fí-
sicamente con las proteínas G y a través de esa interacción afec-
tan las compuertas de conductos iónicos, regulan la disposición
del CaH intracelular y modifican la fosforilación de proteinas
(cap. 2). Los opioides tienen dos acciones directas bien estable-
cidas acopladas a la proteina G sobre las neuronas: 1) cierran
cond uctos controlados por voltaje de Ca 2 - en las termin acio-
nes netviosas presinápticas y, por tanto, aminoran la emisión
de transm isores, y 2) hiperpolarizan, y asi, inhiben neuronas
postsinápticas por abertu ra de los conductos de K+. En la figura
31 · 1 se ilustran de manera esquemática esos efectos. Se ha de-
mostrado la acción p resi náptica, d isminución de la emisión de
transmisores. para un gran número de neurot ransmisores que
incluyen glutamato, el p rincipal aminoácido excitado r liberado
de la s terminaciones netviosas nociceptivas, así como acetilcoli-
na, noradrenalina, scroton ina y la sustancia P.
3 . Relación d e los efectos fisIológicos con el tipo de re -
cepfor_ La mayor parte de los analgésicos o pioides dispo-
nibles h oy en dia, actúa d e m anera principal en el receptor de
opioides ]..l (cuadro 3 1~2) . Las propiedades de analgesia, así
como las de producción de euforia, de presión respiratoria y
dependencia física de la morfina, son producto primordial-
men te de acciones sobre los receptores 11. De hecho el receptor
~I al p rinc ipio se defín ió utilizando po tencias relativas d e una
serie de alcaluides opioides para la analgesia cHni ca . Sin em -
bargo, los efectos de los analgésicos opioides son complejos e
incluyen la interacci6n con receptores ó y lC, lo q ue se respal-
da en el estudio de modificaciones genéticas de eliminación
de los genes p, Ó y JO: en ratones. Los agonistas del receptor Ó
conse rvan sus propiedades analgésicas en ratones con elimin a-
ción de receptores ~ por bloqueo génico. El perfeccionamiento
de agon istas selectivos del receptor Ó pudiese ser clin icamente
útil si sus perfiles de efectos secundarios (depresión respira-
toria, riesgo de dependencia) fuesen más favorables que los
encontrados con los agonistas actuales de receptores )1, como
la morfina. Aunque ésta no actúa en sitios receptores lC y S, se
desconoce hasta qué grado esto contribuye a su acción analgésica.
 CAPiTULO 31 Analg¿s icos opioidcs y antagonistas 535

EstImulo
doloroso Periferia

A bra
aferente
primaria

Glutamato O

Naumpéptido O

• 0 0 Asia dorsal de
la médula espinal
o o
o

FIGURA 31 -' Mecanismos potenci~ le5 de rece ptores de los fárm acos an3lgésicos. L3 neu rona afere nte primaria 1m,) ,,<: muestra el cu@rpo)se
o rig ina en 1<1 perifer ia y envla sei'lales de do lor al asta dorsal de la médu la espinal do nde ha ce siMpsls co n la neurona secu ndaria a través de (r;:lIl S-
misores neu ro pe ptldicos y g lutamato. Los estlmulo s do lo rosos se puede n ate nuar en la perif~ri a (bajo condicio nes de inflamación) por efecto de los
opioides que actúan en re<epto res!J (MOR) o bloqueo en el axón aferente por los an estésicos Ioc::ales (no se muestran). Los potenciales de acción que
alcanza n el asta dorsal pueden atenuarse en el extremo presin~ptico por los opioides y antagon lstll5 del calcio (z.lconÓtldo), ago nistas a 2 Yposible-
mente por fármacos que aumentan las concentraciones sinápticas de la no radrenallna al bloquear su rcca ptación (t apemadoll. Los op;oidl:) tambl" n
in hiben a la neurona postsiná ptica al ig ua l que ciertos antagonistas de neuropé ptidos que actuan sobre la taqu itinina (NK1) y otros neurop~p1ldos
rece pt ore ~.

Los péptidos o pioides endógenos difieren de la mayor parte de
los alcaloides en su afinidad por los receptores ó y 1( (cuadro
31 - 1).
En un esfuerzo por perfeccionar analgésicos opioides con
una menor incidencia de depresión respiratoria o propensión n
la adicción y dependencia, se han desarrollado compuestos que
muestran preferencia por los receptores de opioides 1(. El bu-
torfanol y la nalbufina han mostrado algún éxito clínico como
analgésicos, pero pueden causar reacciones disfóricas y tienen
potencia limitada. Es interesante que el butorfanol también haya
moslrfldo de muuera significativa produci r mayor ana1se$ia en
mu.ieres que en varones. De ha-ho las d i feretlcia~ de h\ anRlgcsill
mediada por la activación de receptores J.I y ó basadas en el ge-
nero han sido motivo d e amplios in fo nnt:s.
4. Distribución de re,eptor.s y m.,anismos n~u"a llJ de
la analgesia. Lus sitios de unión de recep tores d e opinides
se han localizado por autorradiografía con radioligando s de alta
at'¡ nidad y anticllerpos contra secuencias peptídka.s ú n icas en
cada subtipo d e receplOr. Los tres ¡nind pates rc:ceptore5 <st<Ín
 536 SECCI ÓN V Fármncos que aenian en el s¡st~ma nervio&o central

Tr'ln$misión Centros
superiores

U~~'Ch Corteza Potenciales

de acción
-L
e Núcleo
ventrocal,ldal
p
.\ - dal tálamo
,I

~
+ Bulbo raquídeo!
¡ Receptor
de opioides (MOR)

, ---, ,,,,tu""''''' '"o,,,

~'-'~

A (: 1 NOo" '"
parabraqulales

B Asta dOffial \\ ..
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Aterenle
dil nocic.pciÓn \ - ' T\--'(
('
,<_. . . . ,. ..'
...;..... ~.,/
,1 f ·, ...... ' I
GASA...

urona inh

FIGURA 31 - 2 Sitios putativos de acción de los analgésicos opioi-

. ~ I desce~:?
des. Sil ml,lllstran los sitios de aCCión de diferen tes vías aferentes de
tronsrn lsl6n del dolor de I~ periferia a los (entros elevados. A: acción
dllect .. de 1m opioides en 10$ tejidos periféricos inflamados o dañados
(viaJe fig . 31-1 para los detolles). B~ tllmbién ocurre Inhibición en la mé-
dulo) csplnlll (véase fig. 31 -11. c:: po~i bles sitios de acción en el tálamo.
' PO",,;,,'"
~ de acción

FI GURA 31 - 3 Circuitos locales del tallo cerebral que subyacen al

prt:sentes en altas concl:utraciones en e! asta dorsal de la médu-
la e~pinaL Los receptores sc cncuentran tan lo en neuronas de
transmisión de! dolor de la médula espinal como en las aferentes
primaria~ con relevo del mensaje doloroso dirigido a ellas (fig.
31 2; sitins A y B). Los agon islas de opioidl:s inhiben la emisión
de lrnnsrnlsOTes excitadores desde esa), afl!rl:nles primarias y
también en forma dircCIr! a la ncurona de transmisión del dulor
ell el asta dorsal. A~i, los opioides ejerccn un efecto analgésico
pokllle directammte sobre la medul a espinal, acciÓn raquídea
J que Hl! hu explotado en la dlnica por la aplicación directa de
agonistas de opioides ala médula espinal. que provee un efecto
analgésico regional mientras disminuye la depresión respirato-
ria indesl!ada, náwca y vómito, así como la sedación que puedcn
prcM!nttlrsc enn las a¡;ciones suprarraquídeas de los opioides de
admlnl~lmción sistémica.
Bajo clIsi rodas las cirCllllHtal1l:ias los opioides se administran
por vin si91émica }' actúan as! I!ll forma simultánea en sitios múl-
tiples. E.~to induye no s610 Alos vías ascendentl..'ll de transmisión
del dolor que se inician en terminales sensoriales periféricas
esp~ciah .... adas quot hacen la tralUducción dc los estímulos do-
lorosos (fig. 31 -2), sinfl l:a mbién a kts vías descendentes (regula-
doras) (flg. 31· 3). En esos sitios y en otros Ins ()pi()ides inh iben
de manera directa a las 11curonas; sin embargo, dicha acción
produce activación de las llt:uronas inhibidoras descendentes
que envian prolongaciones a la médula espinal e inh iben a las
neuronas de tra nsmisión dolorosa_ Se ha demoslf¡Hlo que tal
efecto regulador de la analgesia mediada por el receptor de opioidesl.l
(MOR) sob re las vías descendentes. La neurona inhibidora del dolor es
activada de manera indirecta por los opioides (e~ógenos o endógenos)
que inh iben a una neurona internundal inhibidorlllGABAérgica). Esto
produce una mayor Inhibición det procesamiento nocíceptivo en et
asta dorsal de la médula espinal (véase fig. 31-4).
activación provit:ne de la inhab il itadón de neuronas inhibidoras
en varias localiz.aciones (flg. 31 -4). En conjunto, las interaccio-
nes en esos sitios aumentan el efecto analgésico global de los
agonistas de opioides.
Cuando se ad ministran por vía sistémica fármacos opioi-
des que alivian el dolor, se presume que actúan sobre circuitos
nemonales normalmente regulados por pépt idos opioides en-
dógenos. Parte de la acción de aHvio del dolor de los opioides
endógenos involu cra la emisión de péptidos opioides endóge-
nos. Un agonista de opioides exógeno (p. ej., morfina) puede
actuar principalmente en forma directa sobre el receptor ).1 ,
pero esa acción est imula la secreción de opioides endógenos
que actúan además sobre los rece p t ~Hes Ó y K. Así, incluso un
ligando selectivo de receptor puede iniciar una secuencia com -
pleja de eventos que involucra sinapsis, transm iso res y tipos de
receptores mültiples.
Los estudios en animales}' clínicos en seres h umanos de-
muestran que los opioides endógenos y ex6genos tamb ien

Corteza
\ física se conoce poco, pero la activación persistente de rt.'Ceplo-
Mesencéfalo
A - Materia gris
¡ periacueductal
Bulbo raqu ídeo!
protuberancia anular
B - Bulbo raqu ídeo
rostral ventral
Médula espinal
e - Asta dorsal
FIGU RA 31 - 4 Acción de los ana lgesicos opioides en la v ía inhi-
bl dora descendente. los sitios de acci ón de los opioides so bre las
neuronas regu ladoras del dolor en el mesencéfalo y el b ulbo raquídeo,
incluida el área gris peri acued uctal (A), la zona rost ral ventral del bul-
bo raquldeo (B) y el locu5 ceruleo, controlan indirectamente las vías
de transmisión del dolor por aumento de la Inhibición descend ente
hacia el asta dorsal (e l.
produce n analgesia mediada por opioidcs en sitios fu era del
SNC. El dolor vinculad o con la infl amación parece en especial
sensible a esas acciones periféricas de los opio ides. La prese n -
cia de los rece ptores ~l fu ncio nales en las term inales periféricas
de las ne uro nas sen so riales respalda esta hipótesis. Aún mas, la
activación de recepto res 11 periféricos produce d ism inución de
la actividad neuronal sensorial y la emisión de transmisores.
La liberación en dógena de endorfi na ~, producida por célu las
inmunitarias dentro de un tejido inflamatorio o lesionado, re-
presenta u na fuente de activación fisiológica de rece ptores 11
periféricos. La administración periférica de opioides, por ejemplo.
en la articulació n de la rodilla de pacientes despu¿s de inter-
venciones quirúrgi cas, ha mostrado beneficio clínico h asta por
24 h. Si se p ueden perfeccion ar, los opioides selectivos de un
sitio perifé rico serían coadyuvantes útil es para el tratamiento
de dolo r inflamatorio (véase recuadro: Conductos iónicos }'
nuevos sitios efectores de los analgésicos), Tales compuestos
pudiesen tener e! benefi cio adicional de disminuir los efectos in-
deseables, como e! eSlreñim iento.
S, Tolera ncia y dependencia física, Con dosis te raphJti-
cas de morHna o sus subrogados de repetición frec uente hay
u na pérdida gradual de su eficacia. Dicha perdida se de nomina
IOlerancia. Para rep roduci r la respuesta original debe ad min is-
Irarse una dosis mayo r. Junto con la tolerancia aparece la depen -
CAPITULO 3J Analg6icosopioide~ yanlagonislas 537
dencia física, qlle se defi ne como un sindrome de p rivadú n \}
abstinencia cUJndo se interrumpe un fármaco o se ndm\n\Slru
un antagonista (cap. 32).
El meca nismo del desarrollo de lo lenlncia y dept'ndcncia
res 11, como la que ocu rre por el tratamiento del dolo.- cr6n ico
inte nso , parece ttmer una participació n primaria en su induc -
ción y m an tenimiento. Los co nceptos actuales han cambiado
alejá ndose de l~ tul eran cia impulsada por una simple regula -
ción ascendente del sislema del lllollofosfato ddico de adeno-
sina {cAMP}. Si bien ese proceso se vincula con la tolerancia,
no es suficien te para explicarla. Una segunda hipótesis para la
aparición de tolerancia}' depende ncia de opioides se basa en el
concepto del reciclado de recept ores. Por lo común, la act iva-
ción de los receptores).J. por li gand os endógenos produce en -
docitosis, seguida por rcsensibilización y reciclado del receptor
a la m embrana plasmática (cap. 2). Sin embargo, con el uso
de rato nes modificados de manera genética, la investigación
muestra ahora que el fracaso de la morfina de inducir endoci-
tosis de! recepto r 11 de opioides es un componente importante
de la lolerancia y depend encia . En cambio, la metadona, un
agonista d el receptor 11 usado para el tratamien to de la loleran -
cia }' dependen cia de opioides in duce endocitosis del receptor.
Esto sugiere q ue el mantenimiento de la sensibilidad normal
de los recepto res 11 requiere reactivación por endocitosis y
reciclado . Ol ro ám bito de investigación sugiere que el recep-
to r 6 de opioidcs fu nciona como componente independien te
en el m antenimi ento de la tolerancia. Además, el concep lo
de desacoplanliento de receptore~ ha adquirido notoriedad.
Bajo esa hipó tesis, la tolerancia se dehe a una disfu nción de las
in teracciones estructurales entre e! receptor 11 y las proteínas
G, el sistema de segu ndos mensajeros y sus cond uc tos ión icos
efectores. El desacoplamiento y reacoplamiento de la función
del rece ptor Il posiblemente tengan vínculo con un reciclado
de los receptores. Es más, se ha mostrado que e! complejo re-
ceptor NMDA-conducto ión ico tiene participación cdtica en
la aparición de tolerancia y su manlenimiento, porque los an-
tagonistas de K M DA-rece ptor, com o la cetamina. pueden im -
ped ir el d esarrollo de tulerancia. Au nque no se ha definido aún
en forma clara una participación de la endoci tosis, el d e~¡l rroJto
de nuevos nntngonistas de NMDA-receptor y otras cstrategios
para reacoplar los recepto res ¡.¡ a sus co nd uc tos ión icos hlam:lI
provee la espemnza de alcanzar un medio cli.nicamentc efica z para
evitar o revertir la tolerancia de analgésicos opioides.
Además del desnrroUo de tolemllcitl, bl! ha ubsen'ado que la
adm inistración persistente de analgésicos opioides mllJwua
la sensación de dolor, lo qtle t1evtl a un l;!~ laJo de hiperalgesl:I,
fenómeno que se ha detectildo con varios annlgésiws llpi\)iJe ~,
incluidos morfilla, fcntani]o y re m.ifentíln llo. 1.11 dinnrtl na ruqul -
dea }' la activación del receptor de bradicinjna han stlrgldo como
alternativas importnntcs pam la mediación de la h iperalgesia in-
ducida púr o p i oide.~ .
B. Efectos de la morfina y sus subrogados
sobre órganos, aparatos y sistemas
Las acciones descritas a continuación de la morfi na, el agon ista
prototipo de opioides, también pueden observarse con otros ago-
nistas de opioides. ago nistas parciales y aquellos con efeclOS de
Jl!AJ;)Sqo OI p:md <IS (SO pJ~J 'SOU!AOq 'soll'e qlD ' soIE8) S<l ! ~S~ se]J
-CA UOI 'sou cwn t¡ s;u~s SOl ~p CPU;¡J;¡J !P V -S<lP10¡do S0l SOPO! ~P
OJ!lSjJdIJCJCJ SOl OI lu"w~lqcqOJd U 9pCJ~ I ¡C ~P OlX')<I "S] "J!Il3U
-ou 1" Á (¡"l3lJ) sop¡d ¡1J saJlllnJO SOIU<l!W¡.-\OUl ap IllUlJOll 0 l.!
-al1s lap s;:,uOJlcd SOl elal!C (OJ!UilJ1 UtlU;¡J 0PCAP",P un) eugJOlU
el JIlPUY1Sd seJ!si'lJ¡lme SjSOp uO J "0!1unu<l) ¡a Á l!U!P1IJdJ Ul TI I
OlUOJ 'SO' \I?lU!S S<ljU<l?!B UOJ 'C!Ju:;mJ<lJJ JO Udtu UOJ ,{ OU;¡.r¡UtlU<l)
(<lP SOPllA!J<lp trOJ ot¡J<lJjS;:I 0lnJuIA UOJ sOIS<l ndlUOJ UOJ opnu
-;:IlU II sy w 'E ]J010U u9!np<ls <l1JnJO "opun)o.ld Ánw OºJns un
Jcs n \lJ u;¡pOInd 'SOJ!l(;lUdlt¡-SJWepdS SOl OlUOJ 'S<I¡UJI UJJ SJJOS
-<lJdap SOJI3WJy) SOJjO Á cUIJJOW dP U9pctr! q mOJ cl 'o3uqw;)
U!S "pI3P!lPE) UOJ Olpns ns ap 0pcIJ;:Idsap J"S ;¡p;¡nd alU <I!Jcd
1;) '¡tuau ;)g 01 JOd "SOUCS S<l U;)AI;l[ sal U;) ;)nb I3pezucAc pCp.J .Jp
so nplA¡pu l Ud ul)WOJ s~w SOl "nb 'SdP10!do Jod oppn pu! S;) 01,1
-~ ns \3 "C¡S<lUWC IlUnSu!u o eJod ÁCH "S~ P 1 0! do sOl ap s;¡unWOJ
sOlxlF UOS ¡CIU"lU U9!snJUOJ el Á epU;¡\OU Ul OS El U9pCP;¡S "J
'¡tlJJllJ;l J"e¡S;)¡"em Á pn)<l!nbu! Jod OpCZp<lPCJ1'!:l a¡q
-2PlllgIlS;¡ P 0p'elSJ un 'C]J0jS!P alln,o s:;.,a,\ ~ '081CqW<I ll!S "Sin¡
"SOSJaApe sOIJaja souaw
UO) e!sa6leUe Jofaw uaJnpOJd <ln b sopeluaWatdwOJ sOlsandwo)
ap osn ta a ¡!wJad anb JOIOP Jap OIUa!weleJI ap .. lepoW!llnw. afep
-JOqe un opua!6ms ~lsa sap!o!do SO:)IS961I?ue SOl a p salen)e SOl
-uaIWpOUOJ SO! UO ) U9 peU!qwo) U3 'saleuoP!p e Se!5aleJI5a 1. SOJ
-!ln9deJal SO)ue lq ap pep!l!qluOOs!p VJpU a l as JOloP lap leJlUa) 1.
eJp:¡¡w ad U9 P)npSUeJle l ap U9!SaJdwo) el a lUaw ne aWJojuo)
"se!)ul'lsun)Jp
SelJap ofeq e!sa5leUe JpnpoJd eJed lAdi:lleUPlesdeJ ap JOlda)
-aJ la UO) Jen l)eJaIU! a Ji saJOld a)aJ ap SO)!S96IeUe UO ) l')!6J;¡U
-!S pe p lAlI)e JaUal apand 'sap!ou!qeue) ap 19 ) saJol daJaJ aJqos
a lUawledpu pd el)lJe anb 'loulq12U12)OJPI412Jlal-",V Ja anb ua)
-al6ns 'saJo ldaJaJ sns OWO) !se 'sap lollue" 1. sap!ou!q eue) aJ qos
so!eqeJI 501 'aIUaWleU!.:l -epoleJadosod a ¡ua! p uodsau o) el eJed
osn ns O!pnlSa ua eJluanJua as 1. elsa61eue ua)n poJd so50lvue
sns ap soun511? 1. ews!w eU!IOl!U el 'u9pda)pou el ua so penn¡
-Ofl UI saleJl ua) s!sd eu!s ua saJoslWSUeJl so peA ap U9!S!Wa I?I JeloJj
-UO) ua)a)ed (SO)!U)l0)!U saJo¡da)aJ ap s9"eJle) eU! lo )l!laJe el 1.
'181;1913 "SO)!S95IeUe sOI)a:la aua!l 1?)!d91 U9plD! lde ap eU!WE1,n
el a nb ua 0 PI1SISU! ey as '04Ja4 aa "SOlS9 ap e!) UeJaIOI ap sauop
-IPUO) ofeq sap!o!do ap sapep!sa)au sel Jlnu!ws! p 1. e!sa6le Ue el
JeJOfaw a)aJed seva nbad I. n w S!SOP e eU!WelaJ el '05Jeq wiJ UIS
'pepP!)(oloJnau o sosJallpe sOOOJa ap o !eq a luawalq l?ld,De IlJlad
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' B!USIBUl: mÁnpu! S;)lUUIJodw! syw so , ::>NS la ua uaJJ nJU TI
saJ o¡d ~J;)J JOd pep!u g c UOJ S;)P10jdo SOJ!s~S¡eu e SO, ::Ip SOl:>.1)OI
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"u9penu!luOJ e ues¡'\JJ JS sodn.lS SOlS;¡ (lp
sOJU)JJdsa SOJqWJ!W sOI"P se:)!lSpJPIlJ{D Stl'] 'SOjX!Ul s;)JOlddJ"J
"O!poS ap sop npUOJ ap u9!:)unJ
el 1-. eup!esdeJ ap SOJ[J~J!Jad saJolda)<1J e eJYJJadsa eJau ew ap
sop!6jJ1P u ,?lsa anb 'sopnpoJd saje) ap syw a uOOs!p as Zi)A epe)
"SO)!WJ:¡¡psu eJI SOWI?SIIlq 1. Sa4)Jed ap eWJOJ ua oppnpOJIU! uey
as JOIO P lap e)[J:¡¡}[Jad U9!SIWSUeJl el o U9!J)n pSUl?Jl el u ~an bolq
anb salua61? ul2lJode a nb SI?)!ln~dI?Jal SI2!6a II?JISa sel 'SO)!J9J!J
-ad U9P)e a p SO!l!S sns ap epue¡Jod WI el JOd "Ol)npuo) asa a p
oan bo lq Jod Jl2nl)1? uapand '0)lu9J) JO IOP a p sopl?lsa soun511? ua
sa l!li) uos a nb 'eU!lal!xaW I?II. I?UJIII)OPII el "sa ll?sJop sa)!I?J SI? l
ap sOl16ue6 SOl ua SI? A! ldaJ!JOu seuoJnau UOJ eA!snpXa I?Jau ew ap
JaJaJed JI? 12lnJU!A as ')NS/ f Nd OlJn pUOJ OWOJ OppOUOJ u~!qwel
(8' LA.N) eU!)(OlopoJlal I? alualS ISaJ a[e lloA JOd OpeIOJlUO::l O!pos
ap OIJn puo) ap lep adsa od!l un -(0)!IS)4 ot}e p la Jod sepeJaq
-!I sl2u p nd sel e uapuOOsaJ an b) XZd saJo¡da)aJ 1. u9PI?WeUU!
a p saJopl2! paw Jod SOp eA!pe 'lVdi:ll OWO) )5e '(u9peweuu! ap
sopnpoJd 1. SaUOIOJd 'JOII?J OWO) SOAj)OU SOlnW)ISa S<lldlllI:JW
Jod eA!pe as anb} lJ\dlU IIIUPIVSdll) ap JO¡d.'iU 1<1 OWO) 'SOIJ
-O¡I SueJI saJoldaJaJ ap 11?!)uaIOd (! I I IW~J ~ I ,) P SOJq w<:Ilw ual-. npul
elJajIJad el ua sosa:loJd SO)!;Cl lIO) 50pt!ln ) U!A sa¡ue'¡'.IOdw! aluaw
-11?i)UalOd SO)!U9! sopnpuo' SOl "1I~!J~J!J ;od IIII IJO$U" s U9!JJnp
-SUe)l el 1. U9!:xlaJpO u el e _l ua,a}aJ 01 u_ e)lldyIJ!s U9!SIWSU!!Jl
el e epeAOUaJ U9 pU<ll e opu elsaJd VIsa as 'OJ!U9D lOIOP la eJl'd
sO::l!s;¡6Ieue sOJewJ VJ saJOfaw J!JqnJsap Jod oZJanJsa un u3
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·nau 1. O!JOleWeuu l JOIOP ap sopelsa ua SalUej.lodwl Jas u.:>aJed
So!qwe) salel ·( I IIJ~u ... ' U9iJ¡¡Z!I!QISU<lS) leSJOp else 1<1 U<I ScmdVUls
sa uOpeJall!! 1. pep!l!qE'l[J xa Jol.ew eun e ueAall anb SOlnW]lsa lIO)
leu!dsa e ln p;:lUl el eapJeqluoq alq el!»)(<lJadll-l IlIuosuas IwoJnau t l
"(e ' ! J;'j!J ~d U9pezillQlsuas) salclJos U<lS S ~ S O!flJau sa uo peu!wJal sel
a p JOl.cw pe plllqEl pxa Eun (! ual.nqjJ}UO) I?jJ.JJIJ<Jd 1'1 UJ sJlejJos
-UdS sesOjfIJ<lU S<lI~U!WJi)1 sel ;;¡P s,)Jo1dJ);;JJ SOl 'OJ!U9JJ JOloP ap
I?pudSaJd ua anb <lqI?S iJS ~J04V 's_proldo 501 e e!JOlJejsJles "l!WJO)
ua .. p uods.J ou '05Jeqwa U!S '(s.saw e seuew dS eJnp an b) (})Iu~m
JOloP 13 'salq(>Jalol OJ.d SO",IQ'IJIU6IS SOSJaApe SOD<lJa UO) 'sap
-!o !d o SOI I(>!,adsa u. 'aluaw lli"nplII lalq !uodslP UI?JlUiJn;lu. _s ;)n b
so:)!s?61I!ue 501 a p 050 1_ .lUl!lpaW u alq aSJ l!IOJ1UO:l apimd Il!Jau<l6
01 JOO (SI?!P I? seJ04 I?Jnp .mb) OS U<l IUI svw opn6e JOIOP la OSflpUI

CUADRO 31 3 Grados de tolerancia que pueden
M
presentarse con respecto a algunos de 105 efectos
de 105 opioides . ratorias.
Atto Moderildo Mlnlmo o ninguno
Analgesia Bradiurdia Miosis
Eulorla, d i~foria Estrefl imiento
Confus ió n mental Co nvul siones
Sedación
Dep res l6n
respirato ria
Antldiu resis
Náusea y v6mito
Su pres ion de la tos
excitación más que sedación cuando se inyeC(¡ln opioides. Esos
efeclos paradój icos son al menos parcialmente dependientes de
las dosis.
d. Depresión respiratoria Todos los analgésicos de opioj-
des pueden producir depresión respiratoria significa tiva por
inhibición del mecan ismo respiratorio del tallo cerebral. Tal
vez aum ente la Pe o 2 alveolar, pero el índice más confiabl e de
esta depresión es una menor respueSla a la exposición a dióxi-
do de carbono. La depresión respiratoria tiene relación con la
dosis e in fl uencia significativa del grado de im pulso sensorial
que ocurre en ese momento. Por ej emplo, es posible contra·
rrestar en fo rma parcial la depresión respiralOria inducida por
opioides mediante estim ulación de varias fu entes. Cuando se
alivian lo s estimulos fue rtemente dolorosos que han evitndo
el efecto depresor de una gran dosis de opioides, la depresión
respiratoria puede hacerse notoria de manera súbita. Un de-
cremento peque ño a moderado en la fu nción res pim toria, se-
gún se determin a por la elevación de Pacor puede ser bien
tolerado en el paciente sin alteración respiratoria previa. Sin
emba rgo, en ind ividuos con aumento de la presió n intra-
crnneal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cróni ca o
cor pulmonar, ese decrem ento en la función respiratori a tal
vez no sea tolerado. La depresión respiratoria inducida por
opioides es uno de los relOS clinicos más dif[ciles en el trata-
miento del dolor in tenso. Hay in vestigación en proceso para
comprende r y perfeccionar agentes analgésicos y coadyuván -
tes que eviten ese efecto. La investigación para contra rrestar
ese problema se centra en la farmacología de los receptores Ó y
las vía s de seilalizaci ón de serotonina en los centros de co ntro l
respiratorio del tallo cerebral .
e. Supresión de la tos La supresión del reflejo tusigeno es una
acción bien con oci d~ de los opioides. La codeína en particular se
ha usado con ventaja en personas que sufren de tos patológica
y en pacientes en quienes es necesario mantener la ventilación a
través de una cánula endotraqueal. Sin embargo, lA supresión de
CA PITULO 31 Analgésicos opioides "i' antagonistas 539
I~ tos con los opioid e~ puede permitir la acumulació n tie secre-
ciones y así llevar a la obstmcción y ale¡ectasia de las vías re-spt -
f. Miosis Se observa .::onstricciÓ n de las pupi las con casi todos
los agonistas de opioides. La miosis es una acción fa rmllculógicll
anle la que aparece poca o ninguna tolernncla (cuad ro 3 1-3); a!;i.
es útil para d diagnóstico de sobredosis dI:: opioides. Incluso en
¡¡dictos con tolerancia intensa se observa m iosis. Esta acción que
puede bloquearse por antagonistas de opioides, es mediada por
vías parasimpáticas, que a su vez pueden ser bloqueadas por la
alropina.
g. Rigidez troncal Se ha observado una intensificación del
tono en los músculos grandes del tronco con varios opioides.
Al princi pio se creia que la rigidez tronca l involucraba a la ac-
ción de esos fárma cos en la médula espinal, pero existen pruebas
de que es resultado de la acción en niveles suprarraquídeos. La
rigidez troncal disminuye la distensibilidad del lóra.x y así in·
terfiere con la ventil ación. El efeclo es más aparent e cuando se
administran dosis altas de opioides altamen te IiposoJubles (p. ej .,
fentanilo, sufenran ilo, alfen tanilo, remifentanilol en fo rma rápi-
da por v/a intravenosa. Dicha rigidez puede co ntrarrestarse por
administración de un antagoni stll de opioides que, por supu es-
to, también antagoniza la acción analgésica. La prevención de la
rigidez troncal mien tras se conserva la anestesia requiere el uso
concomitante de agentes bloqueadores neuromusculares.
h. Náusea y vómito Los analgésicus opioides pueden activar
la zona de desencadenamiento de quimiorreceptores del tallo
cerebral y producir náusea y vómito. También puede haber un
componente vestibular en ese efecto, porque la ambulación pa-
rece aumentar la incidencia de náusea y vómito.
i. Temperatura La regulación homeostática de la temperatura
corporal es mediada en parte por la acción de péptidos opioides
endógenos en el cerebro, lo que se ha respaldado por experi-
mentos que demuestran que In adm inislfación de agnn isti.ts de
receptoreS )J de opioides, como la moi'firu'l, al hipOll\ltH1l0 unle-
rior produce hipertermia, en tanto la administración de agonIs-
tas K induce hipotermia.
]. Efectos periféricos
a. Aparato cardiovascular La mayor parte de los opioides no
tiene efectos directos significativos sobre el corazón y, a diferen-
cia de la bradicardia, ningún efecto importante sobre el rilmo
cardiaco. La meperidin¡¡ es una excepción a esa generalización,
porque su acción anlimuscarinlca puede cnusar taquicardia. La
presión arterial suele mAntenerse bicn en sujetos que reciben
opioides, a menos que exista ~brecarga de! si5tema c;¡rdio,"""ascu-
lar, en cuyo caso tal vez se presente hipotensión. Est( efer;to hi-
poten so r probablemente se debe a la dilat llciún arterial r n·nosa
periféri cll que se ha atribuido a varios fa ctores que incluyen
depresión central de los lllel.:anismos de estabUlzaci{m vasomotorJ.
y secreción de hislamina. No se obsen 'a eiecto con.~iste nt e sobrt:
el gasto co.rdiacu y d electrocaruiograma no se altera de mnn cra
signifi cativa. No oilstante, debe tenerse precaución en pAcl cnl cs
con disminución del volumen sanguíneo, porque los mecani,,-
m o.~ antes señalados hacen a estos pacientes .~I1~ept ibles a la
hipotensIón. Los analgésicos opioides afecrrt n la ci rculación CI:-
rebral en fo rma minima, excepto cuando ltl r eo , aumenta 1:0 111 0
consecuencia de depresión respiratoria. El nmñenw de la Pco 2
lleva a la or,.¡sodilatación cenTral \'inClllnda cun un de, r~mento C- !l
 540 SRCCrÓN V F:irmacos que actúan en el sistema nervioso central
In rc~islcncia vascular cerebral, un aumento en el flujo sanguí-
n('o cerebral y ('Il III presión inlracrancal.
b. Tubo digestivo Durante mucho tiempo se ha observado que
el estreñimiento es un electo de los opioides, que no disminuye
con d uso continuo; es decir, no ocurre tolerancia al estreñimien-
to inducido por opioides (cuadro 31 .3). Los receptores de opioi-
, de5 50:: o::m;uentran en altas concentraciones en el tubo digestivo y
los efectos de estn:i1imiento son mediados por su acción sobre el
! sistema nervioso intestinal (cap. 6) así como el SNC. En el estó-
mago. la movilidad (contracción y relajación rítmicas) puede dis-
minuir, pero el tono (contracción persistente) tal vez aumente,
en particnlar el1la porción central; la secreción gástrica de ácido
clorhídrico disminuye. [ltono en reposo del in le6lino delgado
allmentil, con espasmos periódicos, pcro la amplitud de las con-
tracciones no propulsivas está disminuida de manera notoria. En
el colon las ondas peristálticas propulsivas disminuyen y el tono
aumenta, lo qur retrasa rl paso drl bolo fecal y permite una ma-
yor absorción de agua, que lleva al estreñimiento. Las acciones
sobre el colon son la base del uso de opioides en el tratamiento de
la diarrea, y el estreñimiento es un problema importante del uso
de opioides para el control del dolor intenso del cáncer.
c. V/as biliares Los opioides producen contracción delmuscu]o
liso biliar, lo que puede causar cólico biliar. El esfínter de Oddi
tal vez se contraiga, produciendo así reflujo de secreciones bilia-
res y pancreáticas y aumento de la concentración de amilasa y
lipasa plasmáticas.
d. RenaJ La función de los riñones es deprimida por los opioi-
des. Se cree que en los seres humanos esto se debe principalmen-
te a un menor riego sanguíneo renal. Además, se ha observado
que los receptores)..l de opioides tienen efectos antidiuréticos en
los seres humanos. Los mecanismos pueden involucrar tanto si-
tios del SNC como periféricos. Los opioides también aumentan
la resorción tubular renal de sodio. Es controvertida la partici-
pación de los cambios inducidos por opioides en la secreción
de la hormona antidiurética (AD H). El tono ureteral y vesical
aumenta con dosis terapéuticas de analgésicos opioides. El au-
mento del tono del esfínter puede precipitar retención urinaria,
en especial en pacientes posoperatorios. En ocasiones, el cólico
ureteral causado por un cálculo renal empeora por aumento del
tono ureteral inducido por opioides.
e. Útero Los analgésicos opioides pueden prolongar el trabajo
de parto. No se ha deflnido el mecanismo de esa acción, pero la
actividad periférica y central de los opioides puede disminuir el
tono uterino.
f. Neuroendocrinos Los analgésicos opioides estimulan la
secreción de ADH, prolactina y somatotropina, pero pueden
_ FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES -- - - - - - - - - -
Ellnllamimto exitoso del dolor es un reto que se inicia con in-
tentos cui(J¡ltlosos por valorar el origen y la magnitud del síntoma.
El grado del dolor experimentado por el paciente a menudo se
mide mediante UBa escala anúloga visual numérica (V AS, visual
llnalog ~c¡¡le), con descripciones verbales que van desde ausencia
de dolor "o" hasta un dolor muy intenso "10". Se puede usar una
inhibir la de hormona luteinizante. E~os efeclos sugieren que
los péptidos opioidcs endógenos a través de sus acciones sobre
el hipotálamo regulan tales sistemas (cuadro 3l - 1).
g. Prurito Las do~is terapéuticas de los analgésicos opioides
producen rubor y aumento de temperatura cutánea, acompa-
ñados a veces de sudación y prurito: los efectos en el SNC y de
emisión periférica de histamina pueden ser causa de esas re-
acciones. El prurito, y en ocasiones la urticaria, inducidos por
opioides, parecen más frecuentes cuando éstos se administran
por vía parenteral. Además, cuando se administran opioides
como la morfina al neuroeje por vía raquídea o epidural, su utili-
dad puede verse limitada por un prurito intenso sobre los labios
yel tronco.
h. Diversos Los opioides regulan al sistema inmunitario por
sus efectos sobre la proliferación de linfocitos, la producción de
anticuerpos y la quimiotaxia. Además, los leucocitos migran al
sitio de lesión hística y emiten péptidos opioides que a su vez
ayudan a contrarrestar el dolor inflamatorio. Sin embargo, la ac-
ti"idad de los linfocitos citolíticos naturales y la respuesta pro-
liferativa de los linfocitos ante los mitógenos suelen verse inhi-
bidas por los opioides. Si bien los mecanismos involucrados son
complejos, la actiVación de los receptores de opioides centraleS
pudiese mediar un componente significativo de los cambios ob-
servados en la función inmunitaria periférica. En general, esos
efectos son mediados por el sistema nervioso simpático en el
caso de la administración aguda, y por el sistema hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal en el caso de administración prolongada
de opioides.
C. Efectos de los opioides con actividad agonista
y antagonista
La buprenorfina es un agonista de opioides que muestra eleva-
da afinidad de unión pero actividad intrínseca disminuida en
el receptor I-L SU velocidad baja de disociación del receptor J1
también la ha hecho una alternativa atractiva de la metadona
para el tratamiento de la abstinencia de opioides. Actúa como
un antagonista en receptores 3 y x:, motivo por el que se conoce
como "agonista-antagonista mixto". Aunque la buprenorfina se
usa como analgésico puede antagonizar la acción de agonistas
J1 más potentes, como la morfina. La buprenorfina también se
une a ORLl, el receptor de orfanina. Se encuentra en estudio la
parti.;:ipadón de esta propiedad en la oposición a la función del
receptor 11. La pentazocina y la nalbufina son otros ejemplos de
analgésicos opioides con propiedades mixtas agonistas y anta-
gonistas. Se han comunicado efectos psicomiméticos, con aluci-
naciones, pesadillas y ansiedad, después del uso de fármacos con
acciones mb:tas agonistas-antagonistas.
escala similar en niños y pacientes gue no pueden hablar, que
muestra cinco caras que van desde una sonriente sin dolor hasta
una llorosa (de dolor máximo) .
Para un paciente con dolor intenso, la administración de un
analgésico opioide suele considerarse parte primaria del plan te-
rapéutico global. En el establecimiento de la vía de administración

(oral, parenteral, neuroaxil ), también deberian abordarse la
duración de acción del fármaco, efecto máximo (aclividad in -
trínseca máxima), tiempo del tratamiento, potencial de efectos
adversos y experiencia previa del paciente con los o pi oides. Uno
de los principales errores que cometen los mcdic()s en este con-
texto es el no \ralorar en forilla adecuada el dolor de un paciente
y sopesar su intensidad con un grado apropiado de tratamiento.
La misma importancia tiene el principio que después de la apli-
cación del plan te rapéutico debe revalorarse su eficacia y modi-
fica rlo, en relación a la eAcacia o fracaso de la respuesta.
El uso de fármacos opioides en ci rcunstancias ag udas puede
ser contrastado con su uso en el tratamiento del dolor cróni-
co, donde deben considerarse diversos factores. que incluyen el
desar rollo de tolerancia y dependencia fisica de los analgésicos
opioides.
Uso clínico de los analgésicos opioides
A. Analg esia
El dolor intenso conslanle suele aliviarse con analgésicos opioi-
des de actividad intrínseca elevada (cuadro 31-2) , en tanto el
dolor agudo intermitente no parece controlarse en forma tan
eficaz.
El dolor relacionado con el cáncer y otras ~n fermedades ter-
minales debe tratarse de manera in tensiva, y a menudo es ne-
cesario un abordaje multidisciplinario para constituir una te ra-
péutica eficaz. Tales trastornos pueden requerir uso continuo de
analgésicos opioides pot entes y se relaciona con algün grado
de tolerancia o dependencia. Sin embargo, esto /la deb~ usarse
como u na barrera para proveer a los pacientes la mejor atención
y calidad de vida posible. La investigación en el funcionamiento
de los hospicios ha demostrado que la administración de me-
dicamentos opioides a intervalos fijos (p. ej., una dosis regular
en una hora determi nada) es más eficaz para alcanzar alivio del
dolor que la administración a demanda. Se dispone hoy de nue-
vas fo rmas de dosificación de opioides que permiten una libera -
ción más lenta del fármaco, por ejemplo, formas de libt:racióll
prolongada de morfina y oxicodona. Su ventaja supuesta es un
grado más prolongad o y esmble de analgesia.
Si los trastornos de la función gastroi ntestinal impiden el uso
de morfi na de liberación prolongada por vía o ral. se puede usar
el sistema transdérmico de fentanilo (parche) por periodos lar-
gos. Es más, se puede usar fenta nilo bucal por vía transmucosa
para crisis breves de dolor in terc urrente (véase Vías alternas de
administración). La administración de opioides potentes por
insuflaci ón nasal h a mostrado eficacia y hOF se d ispone de pre-
parados nasales en algunos países. En Estados Un idos, la apro-
bación de tales formas es cada vez mayor. AdemlÍs, los flÍrmacos
estimul antes, como las anfetaminas, han mOSlrado aumentar
la actividad analgésica de los opioides y, por tanto, pueden ser
coadyuvantes muy útiles en el paciente con dolor crónico.
Los analgésicos opioides a menudo se administran du rante el
trabajo de parto en obstetricia. Puesto que los op íoides atravie-
san la barrera placentaria y llegan al feto, debe tenerse cuidado
de dismi nuir al mínimo la depresión neonatal. Si se presenta,
la inyección inmediata del antagonista, naloxona, la revierte,
Los fármacos de tipo fenilpiperidin a (p. ej ., meperidina) pare-
cen producir menor depresión. en particular respi ratoria, que la
morfina, en el recién nacido, 10 que pudiese justifica r su uso en
la práctica obstétrica.
CA PfTULO 31 Allalgél;ic¡)~ opioides}' antagonistas 54 1
El dolo r agudo i nl~nso del cólico n:nal o biliar ti menudo re
quie re un agonista de opioidcs poLente para,>;u alivio adecu"do.
Sill embargo. el aumento del to no del m üsculo liso ind UCIdo
por el fá rmllco puede causar un ¡¡¡¡melito paradójico dd dolor,
secunda rio a inten.slfi.:ad6n del espa ~mo . Por lo general. un
uu mento en la dosis del opiO id ~ tiene e)(I(O en la I'flwisióll de
llllolgesia adecuada.
B. Edema pulmonar agudo
El alivio producido por la morfin a intravenosn en lo disnea del
edcma pulmonar vinculado con insuficiencia cardiAca ventri-
cular izquierda es notAble. I.o.~ mecan ismos propuestos i!1c1u -
yen d isminución de la ansiedad (percepciúlI de d isnea). y d~ J;¡
precarga ca rdiaca (disminuóón dd tono wnoso) y In posca rga
(disminución de In rc,~ i st enda periférica), Sin embargo , cuando
la depresión res piratoria es u n problema. tal V~l se prefiera la
furosemida para el tratamiento de.! edema pulm onar. Por Qtro
lado, la morfina puede 5er en ~s pecial íll ll cunnc!n se trala la is-
quem ia miocárdic.1 dolorosa con edema l'JUlmonar.
••
I
C. Tos
I
Se puede obtener su presión de la tos a dosis menores que las
necesarias para la analgesia. SI n cmhargo. en all os recientes el
uso de analgt:sicos opioides para aliviar In l OS ha d isminuido ~ n
gran parte porque se han perfeccionado varios compu(,HtuH ~in
t¿tkos eficaces que no son anal¡;t:sicos o adictivo §. 1!sos agentes
se discuten más adelante.
D. Diarrea
La diarrea de casi cualquier causa .~e puede controlar con analgé-
sicos opioides, pero si ésta tiene vínculo con una infección. dicho
uso no debe soslayar al tratamiento antibiótico apropiado. Se LJ,.\a-
ron en la antigüedad preparados de opio crudo (p. ej., Illlregórico)
para controlar la dia rrea. pero aho ra se utilizan suhrogudos slnté-
ticos con efectos gaslrointeslinales más selectivos y menor acciún
sobre el SNC o ninguna, como el d ifenoxilato o loperam ida. Se
dispone de varios prcparddos específicamente pam ese propósito
(cap. 62).
E. Escalofrío
Aunque los lIgo ni ~t(\ s ele op ioides lienen alguna p ropensi ón n
d itiminuir los escalofríos, ~e informa que la meperidina tiene
Ins propiedades mas pronunciadas contra el síntOJllll. Aparen-
temente bloqllea eNa manifestación por su accj ón sohre subtIpos
de adreno rreceptores ((2'
••
F, Aplicaciones en la anestesia
Los opioides se usan con fr eCllencia como fármacos de pr~Il1 C­
dieación antes de 111 anestesia }' la círugía por sus propicdades
sedantes, ansiol/ticns }' analgésicas. Tambi¿n $0: ildn~ inlSTmn en el
transoperalOrio como coadyuvantes do: otros ;\gcntes anesléNicns.
}' a do sis alta (p. ej., 0.02 a 0.075 mglkg de fentanilo) como com-
ponentes primarios de u n esquema anestésico (cap. 25). Tales
fármacos se ut¡]¡l'an más a menudo en la cirugía cardiovascul¡'\f
r otros tipos de operacioL\es de alto riesgo, do nde su propÓsito
primario es d isminuir al mínimo la depresión card lovascular.
En tales circunstancias debe proveerse asistencia respirato ria
mecánica.
 542 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
Debido a su acción directa sobre neuronas superficiales del
asta dorsal de la médula espi nal, los opioides también son úti·
les como analgésicos regiollílJes por su administración al espa -
cio cpidural o subaracnoideo de la columna vertebral. Varios
estudios han demostrado que se puede lograr una analgesia
duradera (;0(1 efectm. adverso:. minimos por la admin istración
epidural de 3 a 5 mg de morfina, seguidos por la inyección lenla
-f a lr¡;¡vés de: Ull catCtcr colocado en el espacio cpidural. Al inicio
!o( ceda que la apl icadón epidural de opioides pod ía produ-
cir en forma selectiva anestesia sin alteración de las fu nciones
mororn, alltonómica o sensorial ditcrcntc al dolor. No ohstnn-
te, puede ocurrir depresión respiratoria después de inyec lnr el
fáom•.;o en el espar;;;io cpidural y quizá requiera revers!6n con
na1oxuna. Lu~ (!f(!dos como d prurito, ná usea yyómito son co-
munes después de la admini~traciÓn epiduraJ )' subllrllcnoiden
.;k opioides y tambi¿n pueden revertirse co n naloxona, de ser
1\(.;(s..-r10, .en la actualid ad se prefi ere la via epidural a la sub-
lIri1cnoldcA, porque los efe..:tos adversos son menos frecuentes
y los resultados de estudios sólidos han mostrado disminución
signitlelltiva de la mortalidad y morhilldad perioperatorius con
el uso de la analgesia epidllra l torácica_ El uso de do.qis hajas de
¡\1\estesicos locales cn combinación con fentanil o in rectados
" \rílv¿s de un catéter torácico epidural se ha convertido en
un método aceptado de con lrol del dolor en pacientes que se
recuperan d(! operaciones mayores torácicas r abdominales al ·
taso En casos poco comunes los especialistas en el tratamiento
crónicu del dolor pueden elegi r el implante qu irúrgico de una
bomba de inyección programable conectada a un catéter ra-
quídeo para adminislnlción conti nua de opioides u otros com-
puestos analgésicos en solución.
G. Vías alternas de administración
Se usan supositorios rechlles de morfina e hidromorfona cuando
las vías parenteral u oral no son deseables. El parche t ransdérm i-
co provee concentraciones sanguíneas estables r mejor control
del dolor, en tanto evila la necesidad de inyecciones parenterales
repetidas. El fentanilo es el opioide utilizado con mayor éxito
para aplicación transdérmica y está indicado en el tra tamiento
del dolor incoercible persistente. A causa de la depresión respi-
ra toria inducida por fe ntanilo, la FDA reco mienda que se reser-
ve el parche transdérmico de fentanilo (25 ).l.g/h) para pacientes
co n necesidad oral de morfina estable de al menos 60 mg/dia
d urante una semana o más. Debe ejercerse precaución extrema
en cualquier paciente que inicie el tratamiento o se someta a un
incremento de la dosis, porque los efectos máximos tal vez no se
logren hasta 24 a 48 h después de la aplicación del parche_ La vía
intranasaJ evita inyecciones parenterales repetidas del fármaco
y el metabolismo del primer paso de los administrados por \';a
oral. El butorfanol es el único opioide actualmente disponible
en E"tlldtls Unidos en presen tación dI:' administ ración nasal.
ptro se encuentran en estudio algunos más. Otra alternativa de
la IId ministmción parenteral es In hucal transmucosa, donde se
usa un trocisco de citralo de Cenl:milo O un caramelo montado
en u n palito. Otro tipo del cont rol del dolor llamado analgesin
controlutlu por el pucielll.e (peA, patient·corltrolled analgesia)
.~e ufla ahora amplian1t~nk para trata r ti dolor intercurrente. Con
la peA el paciente controla un d ispositivo de administradón
purcJltend t'n solución (por lo general intravenosa) por compre-
~ion de un botón para administrar la dosis preprogramada del
analgésico opioide deseado.
Las informaciones de un mejor control del dolor con uso de
menos opioide se respaldan en estudios clínicos bien diseñados
que hacen mu~' útil el abordaje para el control del dolor pos·
operatorio. Sin embargo, el personal de alención de la salud debe
conocer bien el uso de la peA para evita r sobredosis secundarias
al uso erróneo o la programación impropia . Hay un riesgo de-
mostrado de depresión respiratoria e hipoxia vinculadas con
la peA que requieren vigilancia cuidadosa de los signos vitales
fel grado de sedación así, como la provisión de oxigeno com -
plementario.
Toxicidad y efectos indeseados
Los efectos tÓxicos directos de los analgésicos opioides que son
extensión de sus acciones farmacológicas agudas incluyen de-
presión res pi ratoria, náusea, vómito r estreñimiento (cuadro
31-4). Además. deben considera rse tolerancia ~' dependencia, el
diagnóstico y tra tamiento de las sobredosis r las contrai nd ica-
ciones.
A. Tolerancia y dependencia
La dependencia farmaco16gica de un tipo de opioide es marca -
da po r un síndrome de abstinencia o privación relativamente
espe<:ífico. Así corno hay dife rencias farmacológicas entre los di-
versos opioides, también las hay en la de pende ncia psicológica
y la intensidad de los efectos de la abstinencia. Por ejemplo, la
eliminación de la depe ndencia de un agonista potente se vincula
con signos más intensos y sintomas de abstinencia que la corres-
pond ienle de un agonista leve a moderado. La administración
de un antagonista de opioides a una persona dependiente de los
mismos se sigue por síntomas breves pero intensos de abstinen-
cia (véase privación precipitada por antagonistas, más adelante).
El potencial de dependencia fls ica y psicológica de los opioides
agonistas-antagonistas parciales parece ser menor que el de fár -
macos agonistas potentes_
J_ Tolerancia. Aunque la aparición de tolerancia se inicia con
la primera dosis de un opioide. en general no se hace manifies-
ta en clínica hasta después de dos a tres semanas de exposición
frecuente a dosis terapéuticas ordinarias. No obstan te, el uso
CUADRO 31 -4 Efectos adversos de los analgésicos
opioide s
Inquietud conductu/ll, temblores, hiper(lClividad (en reacciones
disfóriC<ls)
Depresión respiratoria
Náusea)' vómito
Aumento de la presión Intracraneal
Hipotensión postural acentuada por la hipovolemia
Est rel\im iento
Reteoción urin(lria
Prurito alrededor de la nariz. urticaria (más frecuen te con la
(Idministración parenteral )' raquídea)

de cuidados perioperatorios y críticos de analgésicos opioides
ultrapotentes, como el remifentanilo, ha mostrado inducir to-
lerancia de opioides en horas. La tolerancia aparc<e más fáci l-
mente cuando se administran dosis grandes a intervalos breves
,. disminuye al m(nimo por el uso de canlidades pequeilas del
(armaco con intervalos más prolongados entre dosis.
De acuerdo con el co mpuesto y el efecto medido, el grado de
tolerancia puede ser tan grande como de 35 veces. Puede ocu-
rrir tolerancia notoria a los efectos analgésicos, sedantes y de-
depresión respiratoria. Es posible producir un paro respiratorio
en una persona intolerante con una dosis de60 mg de morfi na, en
tanto en los adictos con tolerancia máxima de opioides hasta
1 000 mg de morfina administrada dumnte un periodo de 2 a 3
h tal vez no produzca depresión respiratoria significativa. Tam-
bién ocurre tolerancia a los defecto~ antidiuréticos, eméticos e
hipotensores, pero no a los de miosis, convulsiones y estreñi·
miento (cuadro 31 · 3).
La tolerancia de los efectos sedantes y respiratorios de los
opioides se disipa en unos cuantos días después de discominuar
los fá rmacos, pero la de los efectos eméticos puede persistir du-
rante varios meses. Las tasas a las que ocurre y desaparece too
lerancia, así como el grado de ésta tamblél] pueden diferir de
manera considerable en tre los diferentes analgésicos opioides y
entre los individuos co n uso del mismO. Por ejemplo, aparece
tolerancia de la metadona más lentamente y en menor grado que
de la momna.
También ocurre tolerancia de analgésicos con efectos en re-
ceptores mixtos, pero en menor grado que con los agonistas.
Efectos tales como alucinaciones, sedación, hi potermia y de-
presión respiratoria disminuyen después de la admini stración
repetida de fármacos de receptores mixtos. Sin embargo, la to-
lerancia a esos agentes en general no incl uye la de tipo cruzado
a los agonistas de opioides. También es importante señalar que
/lO ocurre tolerancia a las acciones de los agentes antagonistas
mixtos o aquellos antago nistas puros.
La tolerancia cruzada es una característica en ext remo im -
portante de los opioides, esto es, pacientes que toleran mortl-
na a menudo muestran disminución de su respuesta analgésica
ante otros opioides agonistas. Esto es en particula r válido para
aquellos agentes con actividad agonista principalmente de adre-
norreceptores ~. La morfina}' sus congéneres presentan tole-
rancia cruzada no sólo con respecto a sus acciones analgésicas,
sino también a sus efectos de euforia, sedantes 'í respiratorios.
Sin embargo, la tolerancia cruzada entre agonistas de receptores
~ a menudo es pardal o incompleta. Es,¡1 observación clínica ha
llevado al concepto de "rotación de o pioid es~, que se ha usado
en el tratamiento del dolor del cáncer durante muchos años. Un
paciente que experimenta eficacia decreciente de un esquema
analgésico con opioides se "rota" a un analgésico opioide di·
fe rente (p. ej., de morfina a hidromorfona; de hidromorfona a
mctadona) y por lo general experimenta analgesia mucho mejor
ante una dosis global equivalente disminuida. Otro abordaje es
reacoplar la función de los receptores de opioides mediante el
uso de agentes coadyuvantes no opioides. Los antagonistas del re-
cepto r NMDA (p. ej., cetam ina) son promisorios para prevenir
o revertir la tolerancia inducida por opioides en animales y seres
humanos. El uso de la cetam ina es cada vez mayor porque en
estudios bien controlados se ha mostrado su eficacia clín ica para
disminuir el dolor posoperatorio y las necesidades de opioidcs
en pacientes con tolerancia a los mismos. Los agentes que au-
mentan de manera independiente el reciclado de receptores ~
CA.pfTU t O 31 Analgésicos opioides y antag()nl~las 543
también son promisorios para mejorar la analgesia en el padcll-
te con tolerancia de opioides.
El nuevo uso de an tagonistas del rccl'ptor Ocon ugonistils del
receptor ~ también está surgiendo como e~ l rategia para evitar
la aparición de tolerancia. Esa ideu se perfeccionó de ocuerdo
con la observación de que los ratones que carecen de receptores
ti de opioides nu des,¡¡rrollan tolerancia ,1 l;l morfin a,
2. Dependencia f{sica. La apariciún ue depellllenci¡¡ nsica es
una acompañante invariable de la tolerancia a la admi n l~[r ac !ón
repetida de un opioide de tipo p . El no co nt inuar admin istran-
do el fármaco produce un sindrome de abstinencia o privación
caracteriSlico, que refleja un reoote exagerado de los e fecto~ fa ro
macológicos agudos de! opioide.
Los sigrms y sín tomas de lIbstinencia incluyen r inOrr"l~a. hos·
telOs, escalofríos, piel de gallina (piloerección). hipervelltila·
ción, hipertermia, midriasis, dolores musculares, vnmllO, dla ·
rrea, ansiedad }' hostilidad. El nÍlmero e intensidad de los signos
y sínto mas dependen en gran parte del grado de dependencia
fí sica que se desarroBa. La adm inistración de un opioidc en est'
momento suprime los signos}' síntomas de abstinen-:ia casi dc
inmediato.
El tiempo de inicio, intensidad y du ración del síndrome de
abstinencia dependen del fármaco antes usado y pueden relucio·
narse con su vid;\ med ia biológica. Con la morfina o heroína los
signos de abstinencia suelen iniciarse en hu 6 a 10 h que siguen a
la última dosis. Se ubservan efectos máximos a las 36a 48 h. des-
pués de lo cual casi todos los signos y síntomas desnporecen en
forma gradual. Para los cinco días, la mayor parte de- los e!e-ctos
ha desnparecido, pero nlgunos pueden persistir durante J1\eses.
En el caso de la meperidina, el síndrome de abstinencia cede en
gnm parle en 2,t h, en tanto con la metadoua se requieren \'";l .
rios días para alcanzar el máximo del síndrome de absti nencia
}' puede durar hasta dos se-manas. La dcsaparición más lenta de
los efectos de la metadona se vinculu COll Ull slndrorne de ¡rbsti-
nencia inmediato menos intenso y esa es In bnse parn su mlllza-
ción en la desintoxicación de adictos a la heroína. Sin embargo,
a pesar de la pérdida ue dependencia fis ica del opioide, el dese-o
compulsivo por éste puede persistir. A rl crn~s de la rnctadona, la
buprenorfina y la clonidina (una agoniSta de receptores noradre*
nérgicos o) tienen aprobación de la FDA para el tratamiento
de desintoxicación de analgésicus upiuiucs (cap. 32).
Un sindrome de abstinencia transitorio explosivQ, I¡,¡ pciv~ ­
ción precl pitllda por nntagonistas, puede i nducir~ e en un su·
jeto con dependencia fisica de oplotdcs por la administrnciÓn
de naloxo na u otro antagonista. En los J mili luego de la inyec"
ción dd antagonista aparecen signos y síntomas similares a lus
observados después de la discontinuaciÓn abrupta uel f{rrmaco.
con un máximo en 10 a 20 min y que ceden en gran parte en la
hora siguiente. Incluso en el caso de i:l metadona, cuya priva-
ción produce un síndrome de obstinencia relativamente leve, el
síndrome de absti nencia precipitado por antagonistas puede ser
muy grave.
En el caso de agentes con efectos m¡xto.~, lo,> síntomas }' sig-
nos de- abstinencia pueden induci rse dcspué.~ de la administración
repetida, se-guida por discontinuación abrupta de pcntnzodna,
dclazocina o nalorfina, pe-ro el síndrome parece algo diferente
dd producido por morfina y otros agonistas. Se han observado
ansiedad, p¿rdida dc apelito >' peso corporal, taquicardiA , es-
calofríos , aumento de la temperaturII (orpoflll y cól tc()ll nhdo-
minales.
 j44 SECCIÓN V Fármacos que actú an en d sistema no::rvioso .;;entral
3. Dependencia psicológica. La euforia, la indiferencia ante
los estímulos y la sedación, por 10 general causados por los anal-
gésicos opioides. en especial cuando se inyectan por vía intrave-
nosa, tienden a Inomover su uso compulsivo. Además, el adicto
exptTilllt:nta efectos abdoJllillaJes tille se ha n comparado con un
Qrsa~Jllo II1ten&O. Esos faclort!s COn¡;lil ll}'cn los mOlivos prima-
no) para el riesgo de abulto de npillid~ y son refonado~ en for-
ma intensa por la a})arición U ~ depend encia fjs ica. El trnstorno
se ha \'ülculado con la uisregu]ación de regiones ccrcbm lcs qlle
I nH'(H"n la rewlllpellsa }' d estrés (cap. 32).
Es obvio que el r1esgo de causar depem.lencia es una considem-
ción Importante para el uso terapéutico de estos fá rmacos. A pesa r
de ('se ritJgo, bajo ningu/w cilnll/$tfl/lcin ¡It:ve evitarse el alivio ade-
C/.I.(/d(l dc/ dolor sólo pof(llle I/n opioide líate potencial de allUso
(} PM1J1( los cotltroltj /egijh¡tivo$ compliCl¡n el promill de prescrip-
dóu d( IUI/'.-óticos. Es mi~, ti médico puede observar cienos prin-
dpios pllra d isminuir al mínimo los problemas pur tolerancia y
dependencia cuando se us¡\n analgésicos opioides:
Estahleci mien to de metas terapéuticas antes de iniciM el tra-
tamiento con opioides. Esto tiende a limitar el potencial de
dependencia física. Debe incluirse al paciente o su fam ilia en
este proceso.
Una vez que se establece una dosis eficaz d ebe limitarse a
kt misma. Esta meta se facilita por el uso de un co ntrato de
tratamiento por escrito que prohíbe en forma especifica el
volver a surtir las recetas y el contacto con múltiples médicos
para la prescripción.
En luga r de analgesicos opioides, en especial en el tratamien-
to crónico, considerese el uso de otros tipos de analgésicos o
compuestos que muestren menor intensidad de los síntomas
de privación al d iscont inuarlos.
Valoración frecuente de la continuación del tratamiento con
analgésicos y la necesidad de opioides del paciente.
B. Diagnóstico y tratamiento de las sobredosis
de opioides
La inyección intravenosa de naloxona revierte de manera no t o~
ria el coma por sobredosis de opioides, pero no el causado por
otros depresores del SNC. El uso de los antago nistas no debe,
por supuesto, retrasar la institución de esas medidas terapéuti-
cas, en especial el apoyo respirato rio.
Véase también la Sección Antagon istas de opioides, más ade-
lante y el capítulo 58.
C. Contraindicaciones y precauciones terapéuticas
1. Uso de agonistas puros con agonistas parcltdes débi-
les. Cuando se administra un agcmís!a parci.ll débil, como la
pt'lltawcinrt, a un paciente que también recibe una ago/li~ [ a como
pleto (p. ej ., morfina), hily riesgu de disminución de la analgesia
o induso inducción de un estado de abstinencia; debe evi tarse l¡¡
combinación de agunistas completos y parciales de opio ides.
2. Uso en pacientes con lesiones de la cabeza. La reten·
ción de dióxido de carbnllo causada pur la depresIón respira·
Loria produce vasodilatación cercbral. En pacientes ClJIl presió n
intraeraneal alta esto put:dt' origi nar rt lt eradones letales de la
función cerebw l.
J . Uso durante el embarazo. En pacientes ge~!ilntes con uso
crúnico de opioides, el feto puede presentar dept'nd t'llcia física
den tro del útero y manifestar síntomas de abstinencia en el pe·
riada posparlO temprano. Una dosis diaria tan pequeña como
de 6 mg de heroína (o equivalente) tomada por la madre puede
causar un síndrome de abstinencia leve en el lactante y una dosis
del doble causa signos y sín tomas graves, que incluyen irritabi ·
lidad, llanto agudo, dia rrea o incluso convulsiones. Para el reco·
nocimiento del problema es útil el interrogatorio y exploración
física cuidadosos. Cua ndo se juzgan los síntomas de abstinen ·
cln como relativamente leves, el tratamit'nto pretende controlar
esos sin tomas con el uso de fá rmacos como el diazepam; ante
una abstinencia mÁs im portante se utiliza tintura de opio alcan ·
forado (parcgórico; 0.4 mg de morfina/mI) a dosis oral de 0. 12 a
0.24 m1!kg. También se han utilizado dosis orales de metadona
(0. 1 a 0.5 mglkg).
4. Uso en pacientes con alteración de la función pulmo-
nar. En en fermos con una reserva respi ratoria limítrofe, las
propiedades depresoras de los analgésicos opioides pueden lle-
var a insufic iencia respiratoria agu da.
5. Uso en pacientes con alteración de la función hepática
o renal. Puesto que la morfina y sus congeneres se degradan
principalmente en el hígado, puede cuestionarse su uso en pa·
cientes con coma prehepático. La vida media es prolongada en
pacientes con alteración de la función renal y tanto la morfi na
corno su metabolito glucurónido activo pueden acumularse; la
dosis a menudo se disminuye en tales pacientes.
6. Uso en pacientes con enfermedad endocrino. Los en ·
fermos con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
y aquellos con hipotiroidismo (mixedema) pueden tener res·
puestas prolongadas o exageradas a los opioides.
Interacciones farmacológicas
Como los pacientes gravemente enfermos u hospitalizados pue-
den requeri r un gran número de fármacos, siempre existe la
posibilidad de interacciones farmacológicas cuando se adminis-
tran analgésicos opioides. En el cuadro 31-5 se enlistan algunas
de esas interacciones fa rmacológicas y los motivos para no como
binar los fár macos men cionados con opio ides.
CUADRO 31 ·5 Interacciones de fármacos opioides
Grupo de f¡irmacOJ Interacciones con opioides
Sedantes·hipnótlcos Aumento de la depresión del
~istemd nerviOSO central, en
particular de la depresión
respiratoria
Tranquiliz¡¡ntes antipsi<óticos Aumento de la sedación. Efe<:tos
variables sobre la depresión
respiratoria. Acentuación de [os
efectos cardiovascu[ares {acdones
antimuscarínicas y de bloqueo 0:)
lI'Ihibidores de la Contraindicación reliltiva de
monoamlnooxldaS1J todos [os analgésicos opioides
por la elevada incidencia de coma
hlperpirético; también se ha
comunicado hipertensIón

AGENTES ESPECíFICOS
En la siguiente sección se describen los analgésicos o pio ides más
unporlantes y de uso más am plio, junto con las características
?«uliares de los agentes espedficos. En el cuadro 31-2 se pre-
senlan datos acerca de dosis casi equivalentes a 10 mg de mor-
ñna intramuscular, la eficacia paren lcral en comparació n con la
oral, la d uración de la analgesia y la actividad in trín seca (efica-
cia máxima).
AGONISTAS POTENTES
Fenantrenos
la moruna, hidromorfona y oximorfona son agonistas potentes
útiles en el tratamiento del dolor intenso. Estos agentes prototí-
picos se han descrito con detalle antes.
La heroina (diamorfm3 , diacetilmorfina) es potente y de ac-
ción rápida, pero su uso está proh ibido en Estados Unidos y Ca-
nadá. En años redentes se ha observado agitación considerable
por reavivar su uso. Sin embargo, los estudios doble ciego no
han respaldado la aseve ración de gU!;! la h~roína es más eficaz
que la morfina para aliviar el dolor crónico intenso, al menos
cuando se administra por vía intramuscular.
Fenilheptilamlnas
La metadona ha tenido una notoria revitalización como analgé-
sico potente y útil en clínica. Se puede administrar por vías oral,
intravenosa, subcutánea, naquídea y rectal. Es bien absorbida en
el tubo d igestivo y su biodisponibilidad rebasa por m ucho a la
de la morfina oral.
Meladona
La metadona no sólo es un antagonista potente de receptores
11, sino una mezcla racém ica de isómeros D y L de metadona que
también puede bloquear los receptores NMDA y los transpor-
tadores de la recaptación mo noaminérgica. Esas propiedades
de receptores no opioicles p uede ayudar a explicar su capacidad
CA PITUl-O 31 Anal gb;i¡;u~ upioidt$ y antagonistas 545
de alivio del dolor d ificil de tmta r (neuro pático, por cáncer), en
especial cuando fracasó un intento previo con morfina.. A ese
respecto, cuando h a aparecido tolerancia de los ll nll lg~skos o
efectos secundarios intolerables con el uso de dosis crecienles de
morfi na o hldromorfona, la ~rntaci ó n dio! opioidesu a mdadona
ha b rindado analgesia superio r a la de lOa 20% ele una dosis
diaria equivalente de momna. En cambio con su uso en In Sll -
pr~ sión de sín tomas de abstinencia de opioides, la utilil'ad ón
de metadOlla como analgésico por lo Ho:: neral requiere su admi-
nistración a intervalos de no nu\s de 8 h . Sin embargo, dada la
farmacodnética altamente variable y la vida media prolongad(\
de la metadona (25 a 52 h) debe vigilarse en forma estrecha Sll
admi nistraci(ín inicia l pllra evita r efectos secundarios potencial-
mente lesivos, en especial la depresión respiratorill . Puesto que
la metadona es degradada por las isoformus CYP3A 4 y CYP2B6
en el hígado, la inhibición de su vía metabólica o la disfun ción
hep<ltica también se ha vinculado con efedos de sobredosis, qtle
incluyen depresión respirntori(\ 0, con menor frecu~ncia. ar ril-
mias cardiacas con base en un intervalo QT prolon gado.
L..1 metadona se usa ampliamen te para el tratamiento del ab u-
so de opioides. Apnrece tolemncia y dependencia física eu forma
más lenta con la metadolla que co n morfina. Los signos y sínlO-
mas de abstinencia que ocu rren despu é.~ de la d iscontinuaLiúlI
abru pta de la metadona son más leves, si bien más prolongados,
que los que de 111 morfi na. Es:.Is propiedades hacen a la mdadona
un fá rmaco útil para la desintoxicación y en el mantenimiento
de un adicto a la heroína con recaídas cfÓnicas.
Para la desi nloxicación de un ad icto con d~ p~ nd~n c i a d~ h~­
roina se administran dosis bajas de melado na (5 a 10 mg por
vía oral) dos a tres veces al dia du rante dos a tres días. Al dis-
continuar la mctndona, el adicto experimenta un sln drome de
abstinencia leve pero tolerable.
Pa m el tra tamiento t1~ mantenimiento de reincidentes en el
uso de opioides se puede producir del ibcradamcnLe UIHI loleran-
cia de 50 a 100 mgldía de mctadona oral; en ese estado el adicto
experimenta loleranda cruzada con la heroína, que impide gran
part e de los cfec!()~ de r ~f(J rza lf1iento de la adicción a la misma.
Un motivo de los progmnhls de n)antcnimicnfo ~s lJue d blo-
queo del reforzamienro obten ido por abuso de opioides il lciros
inhibe el impulso por obtenerlos, lo que disminuye a~i la aCli-
vidad criminal y hace al adicto más susceptible de tratamiento
psiquiátrico de rehabilitación. Las bases farmacológicas del uso
de metadona en programas de manten imiento son sóüdas y la$
bases fisiológicas racio nales, plo!ro alHunos progra ma$ de meta "
dona fracasan porque el tratamien lo no farmacológico es inade-
cuado.
La admin istració n concomitante de rnetadona a adictóS de
heroí na que se sabe presentan recidivas se ha puesto en duda
por d m ayor riesgo de muerte por sobredosis secundaria a paro
n:spiralo rio. Se ha observado que la bupren orfina, un agonista
parcial de receptores ~ con prop iedades de acción prolongada,
es eficaz para 105 prog ramas de desintoxicación y mantenimien-
to de opioides y al parec~r se vincula con un m ellor riesgo de
mortalidad por sobredosis.
Fenilpiperidinas
El fcntanllo es uno de los agenies más ampliamente utilizados
de la fami lia de opioides sintéticos. El subgrupo del fentanilo
incluye hoya sufentanilo, aJfentanilo y remifentanilo, además
del compuesto original, fentanilo.
 546 SECCIÓN V Fármacos que acluan en el sistema nervioso central
0 1
o
"
N/C -C~- ~
Ó I
CH2-C~-~ H,s
, Fenl¡¡nilo
I controlada. Sin embargo, está en p roceso de consideración la
Estos opioides difi eren principalmente en su potencia y bio-
disponibilidad. El sufentanilo es cinco a siete veces más poten-
te que el [enlanilo. El alfentaniJo es considerablemente menos
potente que el fen lan ilo, pero actúa con mayor rapidez y tiene
una du ración de acción mucho más breve. El remifentanilo se
degrada con rapidez por esterasas hísticas y sanguineas ¡nes-
pecíficas. lo que hace extremadamente breves sus vidas medias
de fa rmacocinética y farmacodinámica. Tales propiedades son
útiles cuando se usan estos comp uestos en la práctica de la anes-
tesia. Si bien el fentanilo es ahora el analgésico predominante en
la clase de fenilpiperidinas, sigue usándose meperidina. Este
opio ide más antiguo tiene efectos antimuscarínicos signiflca t i~
vos que pueden constituir una contraindicació n si la taquicardia
fuera un problema. También se informa que la meperidina tiene
una acción inotrópica negativa sobre el corazón. Además, tie·
ne el potencial de produci r convulsiones secundarias a la acumu-
lación de su metabolito, la normcperidina, en pacientes que reci-
ben dosis altas o que presentan insuficiencia renal concom itante.
Dado este perfil de efectos indeseables, el uso de la meperidina
como analgésico de primera línea es cada vez más raro.
Morfinanos
Ellevorfanol es un analgésico opioide si ntético con estrecha si-
militud a la morfina en su acción.
AGONISTAS LEVES A MODERADOS
Fenantrenos
La codeína, oxicodona, dehidrocodeína e hjdrocodona son un
poco menos eficaces que la morflOa (son agonistas parciales) o
tienen efectos adversos que lim itan la máxima dosis tolerada
cuando se intenta alcanzar una analgesia comparable a la obte-
nida con morfina.
~
: - c..,
/j' _ c~
CH
2
K;¡C - O o OH
ClXleinlt
Estos WlIlpUt'stos rara vez se utilizan solos, pero sí combina-
(los en (órrllulas 'llIC contienen ácido acetilsalicílico, pa mceta-
fnul u otros fármacos.
Fenilheptilamlnas
El propoxlfello tiene relación quím ica con la metadolla, pt:m con
baja actividad analg¿sica. En varios estudios se ha info rmado de
su potencia en grados que van desde no mejor que un placebo
hasta la mitad de la correspondiente de la codeína. Esto es 120
mg de propoxifeno = 60 mg de codeina. Su potencia real pro-
bablemente yace en algún pun to entre esos dos extremos y su
efecto analgésico es aditivo al de la dosis óptima de ácido acetil-
salicílico o paracetam ol. Sin embargo, su baja eficacia lo hace in-
adecuado incluso en combinación con ácido acetilsalicílico para
61 dolor intenso. La incidencia creciente de muertes vinculadas
con su uso y mal uso ha causado que se incluya como sustancia
prohibición de su uso en Estados Unidos.
Fenilpiperidinas
El d ifenoxila to y su melabolito, difenoxina, no se usan para
analgesia pero sí para e! tratamiento de la d iarrea. Se encuentran
registrados para control mínimo (la difenoxina es de califica-
ción IV, y el difenoxiJato V; véase la parte in terna de la cubier-
ta del empaque) porque la posibilidad de abuso es remota. La
mala solubilidad de los compuestos lim ita su uso para inyección
parenteral. Como los fármacos antidiarreico s, éstos se usan en
co mbinació n con atropina. La atro pina se agrega en una con-
centración muy baja para presentar efecto antidiarreico signi-
fi cativo pero se presume que disminuye aún más la posibilidad
de abuso.
La loperamida es un derivado de fe nilpiperid ina útil para
controlar la diarrea. Sin embargo, por su acción sobre los recep-
tores J.l de opioides periféricos y la fal la de efecto sobre recepto-
res de! SNC, hay un interés renovado por su potencial para el
tratamiento del dolor neuropático. La posibilidad de abuso se
considera muy baja por su acceso limitado al cerebro. Por tanto,
está d isponible sin prescripción.
La dosis usual de todos estos agentes antidiarreicos es de dos
comprimidos para in iciar y a continuación uno después de cada
evacuació n diarreica.
OPIOIDES CON ACCIONES MIXTAS
DE RECEPTORES
Debe tenerse cuidado de no administrar ningún fármaco ago-
nista pardal con acciones mixtas de receptores de opioides a
pacientes que reciben agonistas puros, porque los efectos far-
macológicos son impredecibles; puede ocu rrir dismi nución de
la analgesia o precipitación de un síndrome explosivo de absti-
nencia.
Fenantrenos
La nalb ufina es un agonista fuerte de receptores 1( y un anta·
gonista de receptores )l que se admin istra por vía parenteral. A
dosis más altas parece haber un efecto máximo, no observado
con la morfilla, de depresión respiratoria; por desgracia, cuando
ésta ocurre puede ser relativamente resistente.
La buprenorfi na es un potente derivado del fenantreno de
acción prolo ngada, agonista parcial del receptor 11 y antagonista
del receptor le. Se prefiere su administración por vla sublingual
para evitar un efecto signil1cativo de pri mer paso. La p rolongada
dur:Jción de occión se debe a su lenta disociación de los recep-
to res 11, propiedad que hace resistentes sus efectos a la reversión

con naloxona. Sus aplicaciones clínicas son muy parecidas a las
de la nalbufi na. Además, los e'studios continúan sugiriendo que
la buprenorfina es tan eficaz como la meladona en la desintoxi-
cación y el mantenimiento de quienes "busan de la heroína. La
buprenorfina obtuvo aprobación por la FDA en el 2002 para el
lratam iento de la dependencia de opioiJcs. A diferencia de la
metadona, la administración a dosis alta de buprenorllna tiene
una acción de antagonista de opioides ~ , lo que limita sus pro-
piedades de analgesi" y depresión respiratoria. Es más, la bupre-
Dorfina también está disponible en combinación con un antago-
nista puro de opioides 11 (suboxona) para ayudar a impedir su
desviación para abuso intravenoso ilícito.
Morfinanos
El butorfanol produce una analgesia equivalente a la obtenida
con nalbufina y buprenorfina, pero al parecer causa mayor seda-
ción a dosis equianalgésicas. El butorfanol se considera un ago-
nista te, de manera predominante. Sin embargo, también puede
actuar como agonista parcial o antagonista del receptor 11.
Benzomorfanos
La pentazocina es un agonista te, con actividad antagonista débil
o agonista parcial ~. Es el agente mixto más antiguo disponible.
Se puede usar por vía oral o parenteral. Sin embargo, por sus
propiedades irritantes no se recomienda la inyección subcutá-
nea de pentazocina.
DIVERSOS
El tramadol es un analgésico de acción central cuyo mecanis-
mo de acción se basa de manera predomi nante en el bloqueo de
la recaptación de se rotonina; también se ha observado que inh i-
be la fu nción del transportador de noradrenalina. Como sólo se
antagoniza parcialmente por la naloxona, se cree que es apenas
un débil agonista de receptores )./ . La dosis recomendada es de
50 a 100 mg por vía oral cada 6 h. La toxicidad incluye el víncu-
lo con convulsiones. El fá rmaco está relativamente contrain-
dicado en pacientes con antecedente de epilepsia y para uso co n
otros fánnacos que disminuyen el umbral de las convulsiones.
Otros efectos secundarios incluyen náusea y mareo, pero estos
síntomas por lo general se abaten después de varios días de ad-
min istración. Es sorprendenle que hasta ahora no haya infor-
mes de efectos clinicamente significativos sobre la respiración
o el aparato cardiovascular. Considerando el hecho de que la
acción anestésica del tramadol es en gran parte independ iente
de la acción de recep t ores~, puede selVir como coadyuvante de
agonistas puros de opio ides en el tratamiento del dolor neuro-
pático crónico.
El tapenladol es un analgésico nuevo con afin idad leve de
receptores de opioides ~ y significativa acción de inhibición
de la recaptación de noradrenalina. En modelos de animales sus
efectos analgésicos disminuyeron apenas en fo rma moderada
con naloxona, pero de manera intensa con un antagonista ((~ .
Es más, su unión al transportador de noradrenalina (N ET, véase
cap. 6) fue más fuerte que la de tramadol, en tanto su unión al
transportador de seroton ina (SERT) fue menor que la de éste.
El tapentadol se aprobó en el 2008 y ya no estaba disponible al
CAPITULO 3 1 An.ugésico$ opioidcs y an rag(ln; ~ras 547
momenlo de escribir este capitulo, por lo que aún no se ClIenta
con comparaciones de t a llada.~ con analgésicos t slab1ecido$ en
seres hu manos.
ANTITUsíGENOS
Los analgésicos opioides están dentro de los fá rmacos mris tll-
caces disponibles para la supresión de la tos, efecto que a me-
nudo se logra con dosis inferiores a las necesarias para producir
analgesia. Los receptores involucrados en el efecto antitusige-
nos parecen diferir de los relacionados con las otras acciones
de los opioides. Por ejemplo, el efecto antitusígeno también
es producido por estereoisómeros de las moléculas de opioides
que carecen de efectos analgésicos y el r iesgo de adicción (véase
más adelante).
El mecan ismo fisiológico de la tos es complejo y se sabe poco
acerca del mecanismo de acción específico de los fri rmacos an-
titusígenos opioides. Parece probable que participen los efectos
centrales y periféricos.
Los derivados de opioides más a menudo utilizados como
antitusígenos son dextrometorfano, codeína, levopropoxifeno y
noscapina (Ievopropoxifeno y noscapina no están disponibles en
Estad os Unidos) . Deben usarse con preca ución en pacientes
que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (cuadro 31 -5) .
Los preparados antitusígenos por lo general también contienen
expectorantes para diluir las secreciones respiratorias y dismi-
nuir su concentración. De manera importante, por informes
crecientes de muertes en ninos pequeños que toman dextrome-
torfano en fórmula que se obtienen sin receta (para el resfrío/
la tos), su uso en niños menores de seis años se ha prohibido IXIr la
FDA. Es más, a causa de variaciones en el metabolismo de la co-
ddna, su uso para cualquier propósito en ninos pequenos está
en proceso de consideración.
El dextrometorfano es el estereoisómero dextrógiro de un
derivado metilado del levorfanol. Se pretendía que careciera de
propiedades adictivas y que produjera menos estreñimiento que
la codeína. La dosis antitusígena usual es de 15 a 30 mg cada
6 a 8 h. Está disponible en muchos productos que se expenden
sin receta. También se ha observado que el dextrometorfano au-
menta la acción analgésica de la morfi na y al parecer de otros
agonistas de receptores)./ . Sin embargo, se ha comunicado que el
abuso de su forma purificada (en polvo) lleva a eventos adversos
graves, que incluyen la muerte.
La codeína, como se señaló, liene actividad antituslgena útil
con dosis menores que las necesarias para analgesia. Así, 15 mg
suelen ser suficie ntes para aliviar la tos.
El levopropoxifeno es el estereoisómero del débil agonista de
opioides, dextropropoxifeno. Carece de efectos opioides, aun-
que se ha descrito sedación como efecto secundario. La dosis
antitusígena usual es de 50 a 100 mg cada 4 h.
ANTAGONISTAS DE OPIOIDES
Los fármacos antagonistas puros de opioides, naloxona, nal-
trexon¡\ y nalmefello, son derivados de morfina con radicales
con mayor peso molecular en la posición N ,¡- Estos agentes tie-
nen una afm idad relativamente alta por los sitios de unión de
op ioid es~ . Presentan menor afin idad para los otros receptores,
pero también pueden revertir a los agonistas en los sitios OYte.

518 SECCION V Fárma,os que a' túall en el sistema nervioso ceutral
N - C H~ - C H -CH2
, Uso clínico
'<,
<o o principalmente como antagon istas, p. ej., nalorfina y levalorfán.
NBloXONl
• loxona porque el paciente COII depresi6n grave puede recuperarse
f Farmacocinética
La naloxona suele administrarse por inyección y tiene d uración
de acción corta (l a 2 h) cuando se administra por esa vía. La
disposición metabólica es sobre todo por conjugación a glu-
curánido, como la de los agonistas de opioides con grupos de
hidroxilo libres. La naltrexona se absorbe bien despues de su
administración oral pero puede presenta r un metabolismo de
primer paso rápido. Presenta una vida media de 10 h Y una sola
dosis oral de 100 mg bloquea los efectos de la heroína inyectada
por hasta 48 h. El nalmefeno, el más reciente de estos agentes,
es un derivado de naltrexona pero disponible sólo para admin is-
tración intravenosa. Como la naloxona, el nalmefeno se utiliza
para las sobredosis de opioidcs, pero tiene una vida media más
p rolo ngada (8 a 10 h).
Farmacodinámica
Cuando se administran en ausencia de u n fár maco agonista, es-
tos antagonistas son casi inertes a dosis que producen antago -
nismo notorio de los efectos de los agonistas de opioides.
Cuando se administran por vía intravenosa a un sujeto tra-
tado con morfina, el antagonismo revierte de manera completa
y notoria los efeclos opioides en I a 3 mino En individuos con
de presión aguda por una sobredosis de opioides, el antago nis-
ta no rmaliza en forma eficaz la respiración, grado de concien·
cia , tamaño de las pupilas, actividad intestinal y percepción del
dolor. En sujetos dependientes que parecen normales mientras
toman opioides. la naloxona o naltrexona casi de manera instan-
tánea precipitan un síndrome de abstinencia.
No hay tolerancia de la acción antagonista de estos agentes
ni la interrupción de la administración crónica precipita un sín-
drome de abstinencia.
"
La naloxona es un antagonista puro y se prefiere sobre otros agen-
tes más antiguos, agonistas-antagonistas débiles, que se utilizan
La principal aplicació n de la naloxona es para tralar una so-
bredosis aguda de opioides (cap. 58). Es muy importante tener
CTl ;mente la duraci6n relativamente breve de la acci6n de la na-
después de una sola dosis de naloxona y parece IIormaJ, s6Jo para
después recaer en coma luego de 1 a 2 h.
La dosis usual inicial de naloxona es de 0.1 a 0.4 rug por vía
intravenosa para la depresión respiratoria y del SNC que pone en
riesgo la vida. La dosis de mantenimienlO con el mismo fármaco
es de 0.4 a 0.8 mg por vía intravenosa, con repetición según sea
necesario. En e! USO de la naloxona en el recién nacido con depre-
sión intensa de opioides es importante iniciar con dosis de 5 a 10
)lglkg }' considerar una segunda dosis hasta un total de 25 )lglkg
si no se observa respuesta.
La naloxona a dosis baja (0.04 mg) tiene una participación
creciente en e! t ratam iento de los efectos adversos que suelen
vincularse con los opioides intravenosos o epidurales. La titula-
ción cuidadosa de la dosis de naloxona a menudo elimina el pru-
rilo, la náusea y el vómito, en tanto conserva la analgesia. Para
ese propósito la naloxona o ral y los análogos modificados en fe -
cha reciente de naloxona y naltrexona se aprobaron por la FDA
e incluyen bromuro de metUnaltrexona para el tratamiento de!
estreñimiento en pacientes con enfermedad avanzada de etapa
tardía y el alvimopan para tratar el íleo posoperatorio después de
resecciones intestinales. Se considera que el principal mecanismo
de este efecto terapéutico selectivo es la inhibición de receptores)l
periféricos en e! intestino, con mínima penetración en el SNC.
Por su larga du ración de acción, la nalt rexona se ha propuesto
como fármaco de mantenimiento para adictos en programas te-
rapéuticos. Una sola dosis admin istrada en días alternos blcx:¡uea
de manera virtual todos los efectos de una dosis de heroína. Es po-
sible predecir que ese abordaje de rehabilitación no es totalmente
exitoso en un gran porcentaje de usuarios de fárm acos. a menos
que se les motive para liberarse de las d rogas. Hay pruebas de
que la naltrexona disminuye el apetito compulsivo por alcohol en
los alcohólicos crónicos por aumento de la secreción basal de en-
dorfma ~ y se aprobó por la FDA para ese propósito (cap. 23).

RESUMEN Opioides, sustitutos y antagonistas de opioides
AGONISTAS OE OPIOIDES FUERTES
• Morfina Agonistas potentes
• Metadona de receptores ~
• Fentanilo • afinidad vari~ble por
Ie<eptores 1) y"
• Hidromorfona, oximorfona: similares en eficodaa lo mvrfina, pero con mayorporencio
• Meperidin a: aganiSla po/entecon efecto anticolinérgico
• Sufentanilo, alfentanilo, remifentanlio: similares a felltani/o pero CO/1 duraciones de acción mds breves
AGONISTAS PARCIALES
• Codeín.l Menos eficaz que
• Hidrocodona la morfina ' puede
antagonizar a
agonistas fuertes
ANT AGONISTAS·AGONIST AS MIXTOS DE OPIOIDES
• Buprenorfina Agonista pa rcial J.I
• antagonista"
• Nalbufina Agonista"
• antagonista J.I
ANTITUslGENOS
• De!(trometorfano NO se comprende
bien, pero posee
activid ad agonista
parcial ~ potente y
son eficaces
• Codeína, levopropoxifen o: Similar al dextrometorfono
ANTAGONISTAS DE OPIOIDES
• Naloxona Antagonistas de
receptores '", S y"
• Naltrexona, na/mefeno: como lo naloxona, pero con duración de acción mós prolongada (10+ hJ; la nalrrexona se usa para programas de mantenimiento y
puede bloquear los efectos de la herolna durante hasta 48 h
· Alvimopon, bromuro de merilnaltrexona: antagonistasJ1 potentes con entradG deficiente al sistema nervioso central; se pueden usar para trarar el
estreñimiento intenso inducido por opioides lin precipitar Utl s/ndrome de abstinencia
OTROS ANALGlSICOS USADOS EN EL DOLOR MODERADO
• Tramadol Efectos mixtos:
agonista ~ débil,
inhibidor moderado
de SERT, inhlbldor
débil de NIT
NET, tra n sp';>r1~do' de la 'ec'pl"c i6n de !I(),~d'ena lin~:
Analges ia· alivio de
la ansiedad· sedación
• disminuciÓn de l.l
velocidad de tránsi to
intestin.l l
Como los agonistas
fuertes - efeaos más
débiles
Como los agonistas
potentes, pero pued e
antagonizar sus electo s
• también disminuye el
deseo compulS ivo de
alcoh ol
Similar a buprenorfina
Disminuye reflejo
I U51geno
AntagoniZ(l
rápidamente todo510s
efectos d e los oploides
Analgesia
SERl, lrMspo rl~d()l' de la re<:apt~cl l)n d~ .e,o\onln¡o.
CA l'íT UlO 31 Analgélllcos opiuiul::s y Jntólgoni,t¡u 549
Dolor int enso · CO<ldyuvante Hecto de p rimer paso · 1-4 h e~certn
en la anesteSlil (fcntanllo, metadona, 4-6 h· f oxicldM: depresión
morfin~) · edelT\1l respÍlJloria· e~treñimienlO intenJo ~
•
pulmonar (~ólo morfinll) '
manten imiento en programas
de rehablllt~ciÓn (sÓlo
metadona )
• riesgo de adicCión · mnvuhione~
•
•
ti
••
•
•
Dolor leve /l moder~do. toS Como los 8\i1unis tu fuertes, toxlcldild ••
(cod eína) dependiente de la validciéln genética •
del metabolismo
••
Dolor moderado · algunos Duración de aceiéln prolongllda de
programa s de mantenimiento 4-B h· puede precipitar un ~índrome
de rehabilitaciÓn de abstinencia
Dolor moderado Como la buprenorfina
Tos debilitanl e 3Quda Duración de 30 a 60 min • Toxicidad:
mlnima cuando se toma según las
Instrucciones
Sobredosis de opioid es Duración de 1-2 h (puede ser necesario
repetirlo cuando se trata de so bredosis)
• Toxicidad: precipita el sindrome de
abst inencia en usuarios dependientes
OoIOf moderado · coadyuvante Du,.oción 4-6 h. Toxicidad: conVIJ lslonc~
de opioides en síndrome~ de
dolor erélnlco
"i1.. ~

SQPIU.J1UO~ S~Plo.I~IS~ OU roJ.lOI~Wl (lU1IlUE ~O~~W" ,j SOl A OO!IP! I'~l! I:;O, 0PI.J~ P 'IOU!EP~E.lrd I~ "o~ E'llrd~11 ~ [WM 1!91V.¡ ~I" ~ofl!\i!J1 salGlm 801 ~p OlUUII~ JUI9:.J
tI~~P U<Jq!DS;JJd ;Jnb SO~ INW 801 " (~U)JpO~ <Jp Sw (9) '" "UN.{ (~u,~po~.Jp 8w Un f "ON '(~uppo) Jp iiw S!) l "ON OIUOO ;><J~ I ~V"" u~ I~ '" '!'''P ~" !J "" u~ u lqlUo.hlP
tuppm ap ~OrEU!qwoo sOIJnpaJd SO] ~Jnbll U1lJls~nW ~~ a¡Uan)alJ S~Ull.líl¡.JdjJ )S~ld ap SO] ap ~OIUU[\) 801111 O¡\I'l :SopuulqWOJ ,vpnp\IJd .Jp ~ 1' U .J:OO p JI' .. u uJ~ !P .>$,
• "C9 ()¡n1Jd~) I~ ua U1ll1sanlll as 80)\~lJllIPllUU SJp¡o¡do ap ó'Upu"l11da~d ~\l ll
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IOWlllil)II!Jvd¡ouiljIKOdoJd o O)!IP!lesma)1! 0PP!!¡ OUilllxodoJd
ro!]Pl]1l!plnr. 0PPJl ~ p Sru SZ( Sl'lII llUOpoJ!XO <Jp l:/w 6"t :I~JO
O)!lPlleslllul! 0pP!!/euopo)¡XO
0p!lad ~J 09n ¡~ UOJ UJIWd;¡1j
puppP:O¡ "P ¡upu.J¡od <lU<I)1 tll~ 'l~oP t IOWN~J~J Qd P :VIO.'"l :SOp!U!
-pdwOJ 1.1;1 10ruulnuJlld "r !lw (](K" (1 S~C sl'UJ nuopo)]XO "p ~w S :¡r.JO
IOWl!la)eJed¡ euopo)!KO
oU~JOJdoG!.Jp 8 w oo¡: SJU! \!uoproolP!1l ~p Sw S", '1eJO
OUilIOJdnq!leuopO)OJPIH
sop¡w!Jdwoo U.J 10W
-\!lnr.J1!d "p íiw 0<;9 o OOS 5yW UUOpoXlJP!1.! Jp IIw OI 'soL 'S 'S""/: :[UJO
IOWIIlil)I!Jl!d¡euopO~OJPIH
OJllPllusIlP,n
0PPl' ap 3w SU sj:w BU).JpU) .Jp 8w 09 'OE ap SOP1U!pdruoJ :IUJO
O)!lPU"S lIlil)1! 0PP!!/l!uJapo)
¡OWll1~)UJcd.Jp Sw OZI
s' w eu!.Jpo~ <lp SU! "/: [ UO) SOP1Wpdmo) !se¡osdp sop1wu d wo~°
U;) IOWUI;»!Uud ap lIul S"/:( 00í SJlw eup po) ap lI w 09 'Oí 'SI :IUJO
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u<)pJilÁU! l'U~d ¡W /S IU O<.; 'sz 'SI '01 '8 'S '," 'Z' , 'S"O :1~l~¡U.JlBd ·
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'06 '09 'OS 'Oí 'OZ .JP S9In~-dp :~P] u.J)S(lS U9pllJ.Jq1l <JI' s~II'UO sclnsd-o
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liUljJOW " P OIVII"S
"9P).}.\Ul rnd ¡tu(Sri O<; :fI'-J~lll~Jr"d
°IlUl!lu aJns
U91"~"(lIl r.Jtd '11m ~'~ '1 JI' \lí'pnI1l~II(1;l<11 UJud OAlod : 11lJ ~I I.lJ.\ld
°IlUI!¡U" jllUilij
() u npoJd alSa llPU.JIW
"0);).1 <JS 011 :moN "~W 001 .Jp soPlwpdwo) ~w S9 <Jp ~u l nsu¡r.> :¡II.IO
ol.l "j¡Kodo~d
u9P,a,(ul u.oo ¡w¡llw or. 'IU1JjU;¡,Ild
~J UVI ~ VU!qwo, ~~u~ jM:lrJO
IIl.Ipo;ur¡u'd
~\IJ ~ ap SOJ.l0l!sodns :IOI)J1:I
U9P:J,lÁII1 \lJlld IW{'ilw \i 1 '1 '¡U.lJ jU;UUd
IIU0,¡J0IUIKO
Sm Oi '01- 'O"/: '01 :cPluOlISOS uYPWJ\j1l J I' ""I \!JO ro-plw]..lll wo:>
¡w¡llw Ol
'¡ Jp il:"IlInpulO$ :jw Of 'O;: 'SI '0 1 'S ap ,'v lu~uP '~op, wIl<huo, 'j~lO
tUOPO)IXQ
119p,a,(u¡ ul~d Iw¡i!w Qt '01 : ¡~J'IU;¡J~,1
IIuljnqlllN
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Fármacos de abuso
Christian Lüscher, MD
CASO CLfNICO
Un contador retirado presen ta temblores y dismin ución de
la velocidad de sus movimientos y se diagnosticó como en-
fermedad de Parkinson a los 67 años. Entonces su neurólogo
le prescribió levadopa para restablecer las concentraciones
de dopamina. U n par de aííos después los síntom as motores
empezaron a fl uctuar y se agregó al tratamiento el agonista
de receptores de dopam ina rapiniTol: Vnos cuan tos meses
después presentó interés importante en las apuestas, prime-
Los fármacos son motivo de abuso (utilizados en formas que no
tienen aprobación médica) porque causan sentimientos fuertes
de euforia o alteran [a percepción. Sin embargo, la exposición
NEUROBIOLOGIA BAslCA DEL ABUSO DE FARMACOS -
DEPENDENCIA VS ADICCiÓN
La investigación reciente de neurobiología llevó a la separación
mecánica y conceptual de "dependencia~ y "adicción". La de-
nom inació n antigua "dependencia física" hoy se conoce como
dependencia, en tanto que la "dependencia psicológica" ~ e llama
de mane ra más simple, adicción.
Todo fármaco adictivo produce su propio espectro caracte-
rístico de efectos agudos pero todos tienen en común que in-
ducen sensaciones intensas de euforia y gratificantes. COIl la
exposición repetida los fá rmacos adjetivos inducen cambios
adaptativos como tolerancia (p. ej., aumento de dosis para man·
te ner el efecto). Una yez que ya no se dispo ne del fármaco del
que se abusa se hacen aparentes los signos de abstinencia. U na
' El tratamien to para el mal de Parkinson $t a¡laliza en el capítulo 28.
C API TU LO
ro al com p rar b illetes de lotería y más tarde visitando un co-
sino clIsi todos los días. Ocultó su actividad de apostar hasta
que hab ia perdido m ás de 100000 dólares. CUHlldo nc ullió ¡)
con~lI lta hace cinco serna nas se camb ió el ropin irol por un
in h ibido r de la monoaminooxidasa. lIoy comullicn q ue yn
no tiene in terés en aposlar. iCuál puede ser la relaci6n ante
el tratamiento con agonistas de dopa m illa y la proclividad a
las apuestas?
repetitiva produce cambios adaptativos amplios en el cerebro
y, como consecuencia, el uso de fármaco puede convertir~e en
compulsivo, el punto disti ntivo de lu adicci o n c.~_
- - - -- -
combinación de tales signos conocida como síndrome de pri-
vación defi ne a la dependencia. Esta últim a no siempre es un
factor correlacio nado del abuso de fármacos; también se pre-
sen ta en muchos casos con sustancias no psicoactivas como vaso-
constricto res simpaticomiméticos y b roncodilatadores, así como
nitratos orgánicos vasodilatado res. La adicción, por otro lado,
consta de la administración compulsiva recidivante de fármacos
pese a sus consecuencias negativas, a veces desencadenada por
un deseo compulsivo que ocurre en respuesta a factores contex-
ruales (véase recuadro: Modelos an imales en la investigación de
adicciones). Aunque de manera invariable ocu rre dependencia
con la exposició n cró nica, sólo un pequeño porcen taje de los
sujetos desarrolla un hábito, pierde el controlo se vuelve adicto.
Por ejemplo, muy pocos pacientes que reciben opioides como
analgésicos desean el fármaco después de su interrupción. Sólo
una persona de cada seis se vuelve adicta en los 10 años que st -
guen al primer uso de cocaína. Por el contrario, las recaídas son
553
 554 SECCiÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
Modelos animales en la investigación
de adicciones
Muchos de los avances recientes en la investigación de adiccio-
nes han sido pOSibles gracias al uso de modelos animales. Como
los fárma cos de abuso no son sólo gratificantes sino tambien
reforzadores, un animal aprenderá una conducta (p. ej., accio-
nar una palanca) cuando está en relación con la administración
I de un fármaco. En tal paradigma de autoadministración, el
número de veces que un animal desea activar la palanca para
obtener una sola dosis refleja la intensidad del reforzamiento y,
por tanto, constituye un parámetro de las propiedades de gra-
tificación de un fármaco. La observación de signos de privación
específicos de los roedores (p. ej., saltos de escape o agitación
como de · perro mojado· después del término abrupto de la
administración crónica de morfina) permite la cuantificación de
la dependencia. Las pruebas conductuales de adicción en los
roedores han mostrado dificultad para su perfeccionamiento y
hasta ahora ninguna captura por completo la complejidad de la
enfermedad. Sin embargo, es posible modelar los componentes
medulares de la adicción, por ejemplo, por vigilancia de la sen-
sibilización conductual y la preferencia por un lugar condiciona-
do. En la primera prueba se observa un aumento de la actividad
locomotora con la exposición intermitente a fá rmacos. Esta úl-
tima prueba la presencia de un ambiente particular vinculado
con la exposición a fárm acos, al determinar el tiempo que un
an imal dedica al compartimiento donde se recibió el fármaco
en comparación de aquel donde sólo se inyectó solución ~I i na
(preferencia por un lugar COndicionado). Ambas pruebas tienen
en común que son sensibles a los efectos condicionados por
claves de fármacos adlctlvos. Las exposiciones subsiguientes al
ambiente sin el fármllco llegan a la extensión de la preferencia
del lugar que se puede reiniciar con una dosis baja de fá rma-
co. Los cambios persistentes sirven como modelos de recaidas
y se han vinculado con la plasticidad sinápticC! de la transmisión
excitadora en el área tegmentaria ventrlll y el núcleo auditivo
(véase también el recuadro: HipÓtesis de dopamina de la~ adic-
ciones). Hallazgos recientes sugieren que la autoadministración
prolongada de cocalna en ratas lleva a conductas que simulan
en forma estrecha la ad iccIón en seres humanos. Tales "ratas
adictas" tIenen una motIvaciÓn muy fuerte para buscar cocaina,
continúan buscando el fármaco incluso después de que ya no se
dispone de él y se autoodministran cocaína a pesar de las conse-
cuencias negativas, como un choque eléctrico en las patas. Esos
hallazgos sugieren que la adicción es una enfermedad que no
respeta limites de especies.
muy frt'cuc nl~s en Jos adictos después de una abstinencia exito-
cuando por definición ya no son dependientes.
Sil,
LOS FARMACOS QUE CAUSAN ADICCION
AUMENTAN LA CONCENTRACION
DE DOPAMINA: REFORZAMIENTO
Para comprender los camhios de abuso. iuducidos pur los fárma -
en!!, a largo pinzo se deben ilh:nlifí car sus objetivos moleculares
y celulares Illidales. Una combinación de abordajes en animales y
~cre8 humanos, que incluye estudios de imagen funcional es, ha
rCVl'ludo ql¡e el sistelllll me.~olímbico de dopamina es el prin-
cipal sitio de acción de los fármacos que causan adicción. Este
sistema se origina en el área tegmentaria ventral (VTA, ventral
tegmelllal area), una estructura pequeña en la punta del tallo
cerebral que se proyecta hacia el núcleo auditivo, la amigdala,
el hipocampo y la corteza prefrontal (fig. 32- 1). Casi todas las
neuronas de proyección del VTA son productoras de dopamina.
Cuando las neuronas dopaminérgicas del VT A empiezan a des-
C3rg<\r se liberan grandes cantidades de dopamina en el núcleo
auditivo y la corteza prefrontal. Los estud ios iniciales en anima-
les con estimulación eléctrica de VIA combi nada con respues-
tas operantes (p. ej., accionam iento de una palanca) que produ-
cen un fuerte refo TUlmiento establecieron la fu nción medular
del sistema de dopamina mesolímbico en el procesamiento de
las recompensas. La aplicación directa de fármacos en el VI A
también actúa como fuerte reforzamiento y la administración
sistémica de fármacos de abuso causa liberación de dopamina.
Como regla gel/eral, todos los fármacos de adiccióll activan al
sistema mesolímbico de dopa mina. El significado conductual de
este aumento de dopamina es aún motivo de controversia. Una
hipótesis atractiva es que la dopamina mesolímbica codifica la
diferencia entre la recompensa esperada y la real y asi constitu-
ye una fuerte señal de aprendizaje (véase recuadro: Hipótesis de
dopamina de las adicCiones) .
Como cada fármaco de adicción tiene una molé<:u!a efectora
especifica que involucra d istintos mecanismos celulares para ac-
tivar al sistema mesolimbico, se pueden dist'inguir tres clases. Un
primer grupo se une a receptores acoplados a la proteina G¡<>,
un segundo grupo interactúa con receptores ¡notrópicos o con-
ductos de iones y un tercer grupo se dirige a un transportador
de dopumina (cuadro 32·1 y fig. 32-2). Los receptores acoplados
a la proteína G (GPCR) de la familia G¡O inhiben a las neuronas
por hiperpolarizaci6n postsináptica y regularización presináptica
de la emisión de transmisores. En la VTA la acción de estos fár-
macos es preferentemente sobre las neuronas con ácid0'Y-amino-
butirico (GABA), que actúan como neuronas internunciales
inhihidoras locales. Los fármacos de adicción que se unen a
los receptores ionotrópicos y COnductos iónicos pueden tener
efectos combinados sobre las neuronas dopaminérgicas y los de
GABA, que en un momento dado lleva a la mayor liberación
de dopamina. Finalmente. los fármacos de adicción qlle inter-
fieren con los transportadores de monoaminas bloquean la re-
captación o estimulan la emisión no vesicular de dopamina, lo
que causa tina acumulación de dopamina extraceJular en las es-
tructuras donde ejerce sus efectos. Puesto que las neuronas de la
VT A también expresan transportadores somatodendriticos que
normalmente depuran la dopamina liberada por las dendritas,
los fá rmacos de clase III también aumentan la concentración de
dopa mina po r la VTA . Aunque los fármacos de esta dase tam-
bién afectan a los transportadores de otras monoaminas (nor-
adrenalina, serotonina), es la acción sobre el sistema de dopa mina
la que sigue siendo medular para la adicción. Esto es compatible
con las observaciones de que los antidepresivos que bloquean la
captación de serolonina y noradrenalina pero no la de dopami na,
no producen adicción incluso después de su uso prolongado.
DEPENDENCIA: TOLERANCIA
Y ABSTINENCIA
Con la exposición crónica a los fármacos de adicción el cerebro
muestTA signos de adaptación. Por ejemplo, si la morfina se usa
 CA PlTULO 32 F¡\rmllcQs dc I'I.buJ() 555

Corteza prefrontal
Núcleo
auditivo
A

Amígdala
Área tegmentaria ventral

e I
I
•,
,•

FIGURA 32-1 Principales conexiones del sistema mesolímbico de dopamina en el cerebro. EsquemCl de cortes cerebra les que ilustra que las
proyecciones de dopam ina se originan en el ~ rea teg mentariil ven tra l y ejercen 5USefectos en el núcleo auditivo, la corteza prefronta l, la am ígdala y
el hipocampo. LClS líneas punteadas en el corte sag ital Indican ellugClr donde se hicieron los cortes horizontal y coronal.

a intervalos cortos, su dosis tiene que ser aumentada en forma
progresiva durante el transcurso de varios días para mantener
la recompensa o el efecto analgésico. Ese fenómeno !>e denomi-
na tolerancia. Puede convertirse en un problema grave por el
aumento de los efectos colaterales, p. ej., depresión respiratoria,
que no son muy tolerados y pueden llevar a muertes vinculadas
con sobredosis.
La tolerancia de opioides lal vez tenga relación a una dismi -
nución en la concentración de un fármaco O duración más breve
de su acción en un sistema efector (tolerancia farmacoci nética).
De manera alternativa puede involucrar cambios en la funci ón
del receptor I! de opioides (tolerancia farmacodinámica) . De he;
cho, muchos agonistas del receptor 11 de opioides promueven
una fosforila ción intensa de recepto res que desencadena el re-
clutamiento de la proteína ~ de adaptació n, arrestina, que causa
que las protdnas G !>e desacoplen del receptor y se internen en
las células en minutos (cap. 2). Puesto que esto disminuye las
señales es tentador explicar la tolerancia por tal mecanismo. Sin
embargo, la morfina, que induce tolerancia intensa, no recl uta a
la arrestina ~ y fracasa la promoción de internalización de recep-
tores. Por el contrario, o tros agonistas que impulsan la interio-
rización de receptores inducen de manera muy eficaz sólo una
tolerancia leve. Con base en esas observaciones se emiti61a hi-
pótesis de que la resensibilizaci6n y la interiorización de recep-
tores en realidad protegen a la célula de una sobreestimulaci6n.
En este modelo la morfina, al no desencadenar la endocitosis
de receptores, estimula de manera desproporcionada procesos
adaptativos que en un momento dado causan tolerancia. Aun-
que la identidad molecular de esos procesos está aún en estudio,
pueden ser similares a los involucrados en la abstinencia (véase
más adelante).
Los cambios adaptativos se tornan por completo aparentes
una vez que termin a la exposición al fármaco. Esto se llama abs-
tinencia y se observa en grados variables después de la exposi-
ción crónica a casi todos los fármacos de abuso. La abstinencia
de opioides en seres humanos es en particular fue rte (se describe
más adelante). los estudios en roedores incrementaron de ma-
nera significativa la comprensión de los mecanismos neurales
y moleculares que subyacen a la dependencia. Por ejemplo, los
signos de dependencia, así como los de analgesia y gratificación,
se abolen en ratones manipulados por bloqueo génico que care-
cen del receptor J.l de opioides, pero no en aquellos que carecen
de otros receptores de opioides (&, K). Si bien la activación del
receptor de opioides ).1 inicialmente inhibe con inlensidad a la
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'eu¡eJoJ el ap Jopesuadwo)aJ Ol)a)a rOl
aroqe oJad jeseq eUlwedop ap U9peJ1UaJUOJ er e o!qwe) UIS l'fap
lV'a ua eUjeJOJ ap uglun ap OlllS rap u91)arap er anb Ul'JlSanw anb
seqanJd seflanu Jod opepledsaJ sa oldaJuoJ aS3 "_¡_lV'a SaUOleJ
ua O"!I:>lpe a"lan" as (OE 'deJ 'eu IUOIOJaS ap u9peldeJaJ er ap 0"
-!l:>alas JOPlq14uJ) eUllaXOnjj er 'seulweouow ap saJopeuodsueJl
ap U9pm!lsns elsa ap epua nJasuOJ OWO) "elUaWne aluawe"anu
eu!wedop er ,( uaql4u! as u91qwel saJOpeuodsueJ¡ sosa 'eu)eJO:>
eJ1SIUIWpe as opuen) 'eu!wedop ap 06re JeUlwlla uapand W:l3S
'EN) eu)eJo:> e sarq lsuas seu!weOUOW ap saJopeuodsueJl SOJIO
anbJOd al uawelsandns 'eu!wedop ap u9peJaqu JOÁew eun e e...all
ej"epoleuJeJOJ el 'selle uos eu!wedop ap sar\?Seq se:>lld,!u!s se.yp
sel apuop ..,,-lV'a SaUOleJ ua '06Jeqwa UlS "U9PeJ]j!leJ6 ap sapep
-aldoJd sns OlaldwoJ Jod apJa!d eu!eJOJ el 'seuafi9l q seUlwe SeJ10
ap saJOpelJodsueJl Sor ueu!W!ra as u9!qwel opuen:> Or9$ 'o~ ew
-J'?:!la UeJ1SIUIWpeOlO e as u!)e 'V'l/\ eUlwedop ap JopeUOdS UeJl
ra 'euJeJOJ el eJed olJewJ1d Jeln:>arow o"!lafqo un ap JaJaJeJ eJed
alUaWeJI19Ua6 SopeJ!j!pow SauOle) sOl anb sa alUe6plu! u9peA
-Jasqo ellO 'eulwedop ap epuasne ua oJewJ'!:I ra UOJ opeuoperaJ
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C] .JÁnuIWSIP Á .Jq!14U! JS 'epuaRJJSuoJ OlUO:> 'S'elppU"p sel U)
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-e14 VUV!) UO' u9pun(uoo ua l!..lóKm C1S s"ndsap anb eugJOUl p ap
S CPC~ I¡;¡ SC1jP u¡;¡,n poJd OA!llpne OOlp~lI I~ P SI'UOJnClU !.'el 'uyp
-Mpd e¡ :>lUeJna -eulJJOU !P '.:i so u ia9pu~ SapIO!du ~ p opul'5!1
idP ¡J sa Sd)UllS"J:¡lU! S"\lW sOl "p oun 'e14':¡j '1 e sOP"!Jpu:¡P! odll
~a ap saua'a SOSIl.)S.:) sOl aa ·SJIIl)S]P sauaS sOl ap U9PIl¡nR:ll ns
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-Jilsqo er Uil .seq UO) 0PIIOJSIP 1!4 as e"llJeJle slSal9d!4 e1s3
'u9P:>IPt' t'1 ap 0"!IUI1SIP Olund la sa anb
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sel 'Sil OlS.1 !e"'rSlndwo:> a"lan" as eonpuoJ er'epUarDa5UOJ OWO)
"0:>l69101ed O¡UaI WI!Z.lO~aJ re ",,,all Á l'suadwOJilJ ap I'lUil151S la
eanbolq ilnb 01 'I!Pl'ldoJdeu! oJad 'alJilllj ilfez!puilJdl' ilp rl'l}as l'un
u,?JeJilua6 'eulwl!dop ir .p olJaJIP Oluawne Jod 'u9p:>lpe ap SO)
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eJ!w!nbomau epue¡sns er eJa eJlqwHosaw eU lwedop er anb e!aJJ
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9SS
 CA pfTUl,Q 32 Frltmacos de abuso 557

CUADRO 32-1 Clasifica.clón mecánica de los fármacos de abuso'

Prindpal sítlo lf. do 50bre lill ' n. uro nu
Nombre molecular de a(( lón Farmuol09fa de dopamin ill (OAl RR'

Fármacos que actiViln los re(ept ores acoplados con la prote'na G

Opíoldes ~ ·OR (G.,l Agonista Oeslnhib ición 4

Canabin oides CB1R(G ..) Agonista Desinhlb lción ,

Ác id o y-hidroxlbutlri co (GHB) GABA. R (G..) Agonist a débil Des inhibici ún
"
lSD, mezcallna. psilocibina 5-HT y,R IGQI Agonista parcial

f 61'miK0s que M un~ iI rec;epto rH iof!otrópicO$ '1 conductos ió nicos

Nicot ina nAChR (al~l) Agonist a Excit ación 4

Alco hol GA8A~R, 5-HT R. nAChR, NMOAR,

J
Excitació n, desinhibicló n (¿7) l
cond uctos de Klr3

Benzodiazepi nas ReguladOf positivO Desinhib ición 3

Penicilina, cet amin a Antagoni sta

Fármacos que se un en a tran spo rtado res de iII mlnas biógenills

Cocaína DAT, SERT,NET Inhibidora Bloquea la ca ptación de DA 5

Anfeta min a DAl, NEl, SERT, VMAT Revierte el transporte Bloquea la cap tadón de DA, ,
agot amiento sinápt lco

b:tasi s SERT > DAT, NET Revi erte el transport e Bloquea la captación de DA,
depleción siniipt ica

S· HT ,R. 'e<:eplo, de ~otonlna; C8,R. unablnolde- 1; DAT, transponador de dopamln.; GAIIA,;iddo y-amlnobulírico; conductos 1(;. 3. conductos deoI potasio de .eoificaci6n ,¡Interio.
K Gpt;Jdos con I~ p.ote(rwo G; LSD, d i etilaml~ del.kido lis.,glco; ¡¡-OR. .eceptor 11 <k oplolciM; nAChR. rK~tor nkotínlco de itcet ilcolina; NET, t.anSpc>f1ador de no.ad.ena llna; NMDAR.
'Ke plO' de N-me lll-o-as pa rtato; SERT, tranSpc>f1ador de !.e rotonlna; VMAT. t,ansponaclo r v,",s icularde monoam ln as; ¡1, ind ica que no se dis po ne de datos.
'los fármacos entran en UI\iI de tres cate-go rlas, eoo acción en k>s recepto.es acop lado a la prote íl\il G. receptores ioootrópkos o cooduetos bi liares o tran spo rtado res de amlnas bi6gel\ils.
IRA, r~go relativo de 1rdi«i6n; 1 "no adletiVO; S = a ltaml'flte adietivo.

Area tegmentalla vent ral

Clase 1 (opio ides,

THC , GHB): Clase I
GPCR

C lase 11 (benzod iazeplnas.

nicot ina, etanol):
conductos Au mento
{todos losde '~:~~::~:~i',O~
fá rmacos

FIGURA 32-2 Clasificación neurofarmacológica de las sustancias de adicción por su sit io primario de acción (véase texto y CU3d ro 32-1). D A,
dop a mina; GABA, ácido "taminobutirico; GHB, ácido hidroxibut irico j); rece ptores acop lados a la proteína G; THC, tr,9-t etrahidrocanabinol.
 558 SECCIÓN V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central

Núcleo auditivo
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A O.R- •• •

+
,+
+ Omorfina """
• Oopamina KOA

+ GABA

FIGURA 32-3 Regulación ascendente de la d inomna mediada por CRES durante la abstinencia en la dependencia. La supersensibilización de
la adenilil ciclasi! (AC) cau~ aumento de la co ncentración de cA MP en neuronas e5pinoS-éls intermedias del núcleo auditivo. Esto activa al factor de
tra nscripción CRES que enciende varios genes Incluyendo el de dinorfina. Después se libera dinorfina j unto con ácido y-aminobulÍrico (GABA), lo que
activa al re<eptor"" de opioides (KOR) localizado en neuronas de dopamina del área tegmentaria ventral (VTA), y ca usa inhibición presinápt ica y post-
sinápti ca. D2 R. re<eptor D2 de dopamina.

con el n úcleo auditivo del cuerpo estriado ven tral do nde los
aferentes de dopamina mesolímbicos y los correspondientes
glutamatérgicos corticales co nvergen. Si la liberación de do pa-
mina codifica el error de pred icció n de la gratificación {véase
recuadro : Hipótesis de dopamina de laS adicciones), la estimu-
lación farmacológica de los sistemas de dopamina mesolímbi-
cos generarán una señal de aprendizaje desusadamen te fuerte.
A diferencia de las gratificaciones naturales, los fármacos de
adicción continúan aumentando la do pamina incluso cll and o
se espera una recompensa. Tal efecto contrarresta la señal de
error de p redicción y en un momento dado puede ser causa
de la usurpación de procesos de memoria por los fármacos de
adicción.
Los estudios clínicos sugieren la participación de los sistemas
de aprendizaje y memoria en la adicció n. Por ejemplo, la parti-
cipación en el contexto de las recaldas se respalda por el informe
de que los soldados que se hicieron adictos a la heroína durante
la guerra de Vietnam tuvieron resultados mucho mejores cuan-
do se trataron después de regresar a casa, en comparación con
los adictos que se manruvieron en ese am bien te donde usaban
la droga. En otras palabras, la búsqueda compulsiva puede re-
currir al encontrarse en los ambientes contextuales (p. ej., per-
.<:o na.<:, lugares o Ir. pll rtlfenllllil. de Il'S drogas). La investigación
actual se centra, por tanto, en 105 efectos de los ft'lrmacos sol>re
la formlls asod a tivllS de plasticidad si náptica, como potencia-
d ó n 11 largo plll'lo (I.TP, long term porenr;arioll), que subyacen al
up rendlzlIJe y la memoria (véase rocund ro : r lllStidclad siná ptica
~' ndicdón)_
Los trastornos no de pendientes de sustancias, como la ac-
titud patológica de hacer apuestas y las compras compulsivas
comparten muchas características de la adicción. Varias líneas
de argumentación sugieren que también comparten los meca-
nismos neurobiológicos subyacentes. Esa conclusión se respalda
en la observación clínica de que un efecto adverso del medica-
mento agonista de dopamina en pacientes con enfermedad de
Parkinson puede contribuir a que sean apostadores patológicos
(véase Caso clínico). Otros pacientes pueden presentar un há-
bito de actividades recreativas, como ir de compras, comer de
manera compulsiva o participar excesivamente en la actividad
sexual (hipersexualidad). Aunque no se dispo ne aún de estudios
a gran escala, se calcula que uno de cada siete pacientes con en-
fermedad de Parkinson presenta una conducta similar a la adic-
ción cuando recibe agonistas de dopam ina.
Hay también grandes difere ncias individuales en la vulnera-
bilidad a la adicción relacionada con sustancias. Mientras una
persona puede ser "enganchada" después de unas cuantas dosis,
otms son capaces de usa r u n fármaco ocasionalmente duran-
te toda su vida sin tener dificultad para in terrumpirlo. Incluso
cuando se induce dependencia con la exposición crónica, s6lo
un pequeiío porcentaje de los USUarios dependientes avanza a
la adicción. Estudios recientes en ralas sugieren que la impul-
sividad puede ser un rasgo crucial que representa un riesgo de
adicción.
En la transición a la adicción participan una combinación de
factores genéticos y ambientalt!s, La heredabilidad de la adic-
ción, determinada por comparación de gemelos monocigotos

Plasticidad sináptica y adicción
La potenciación a largo plazo (LTP. long -term porenrimion) es
una forma de plasticidad sináptica dependiente de la e)(~rien­
cia que es inducida por la activación de receptores de 9luta-
mato del tipo de N-metil-o-aspartato (NMDA). Puesto que los re-
ceptores NMDA son bloqueados por el magnesio a potenciales
negativos, su activación requiere la liberación concomitante de
glutamato (actividad presináptica) hacia una neurona recepto-
ra que es despolarizada (actividad postsináptlca). La actividad
presináptica y postsináptica correlacionada impulsa en forma
duradera la eficacia sináptica y desencadena la formación de
nuevas conexiones. Debido a que la capacidad de asociación
es un componente crftico, la potenciación a largo plazo se ha
convertido en un mecanismo elegible importante que subyace
al aprendizaje y la memoria. Se puede estimular dicha poten-
ciación en sinapsis glutamatergicas del sistema de gratificación
mesolimbico y es regu lada por la dopa mina. Los fármacos de
abuso pudiesen, por tanto, interferir con la potenciación a largo
plazo en sitios de convergencia de proyecciones de dopamina
y glutamato (p. ej., área tegmentarla ventral [VTAJ, núcleo au-
ditivo o corteza prefrontal). Es interesante que la exposición a
un fármaco adictivo desencadene potenciación a largo plazo en
aferentes excitadores y dism inuya la inh ibición del área tegmen-
taria ventral mediada por receptores GABAA , que así aumenta
la excitabllidad de las neuronas de dopamina. la manipulación
genética de ratones que abolen la potenciación a largo plazo en
esta sinapsis tambien tiene efectos sobre cambios persistentes
de paradigmas conductuales vinculados con fármacos como la
rehabilitación de la preferencia de lugar condicionado, lo que
respalda de manera adicional la idea de que dicha potenciación
participa en componentes de recaídas dependientes del contex-
to. De manera similar, al interferir con las señales transcripciona-
les implicadas en las fases tardías de potenciación a largo plazo
se afecta la preferenCia de lugar condicionado.
con didgotos es relativamente leve para los canabinoides,
pero muy alta para la cocaína. Es de interés que el riesgo relativo
de adicción (tendencia adictiva) a un fármaco (cuadro 32· 1) se
correlacione con su heredabiHdad, Jo que sugiere que la base
neurobiológica de la adicción, común a todos los fármacos, es
la hereditaria. Análisis genómicos adicionales indican que sólo
unos cuantos alelas (o tal vez incl uso sólo un alclo recesivo) ne-
cesitan actuar en combinación para producir el fen otipo. Sin
embargo, la identificación de los genes involucrados aún es elu-
siva. Aunque se han identi ficado algunos genes elegibles espe-
cíficos de sustancias.(~. ej., deshidrogenasa de alcohol). la ¡nves-
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS FARMACOS DE ABUSO -
Debido a que los fármacos adictivos aumentan la concentra-
ción de dopamina en las estructuras de las proyecciones me-
solímbicas, se clasifican con base en dichos objetivos molecu-
lares y los mecanismos subyacentes (cuadro 32-1 y fig. 32-2) .
El primer grupo incluye a los opioides. canabinoides, ácido
)'-hidroxibutírico (GHB. hydroxybutyric acid) y los alucinóge-
nos; todos ellos ejercen su acción a través de receptores aco-
CA PITULO 31 P:irma¡;os Jo: ~bl.lso 559
ligación futura tambi éu se centrará en los genes InvolucrtlJos
en mecanismos neuroblolúgicos comunes a todos los fá rmacos
de adicción.
FARMAeos DE ABUSO NO ADleTIVOS
Algunos fá rmilcos de los que se abusa no causan lu.l icción, como
ocurre con sustancias que alteran la percepción ~in producir
sensaciones de gratificación y eu fori a, cumo los alucinógenos
y los anestésicos disociativos (cuadro 32- 1). Estos agentes tie-
nen su objetivo principal en circuitos corticales y talámlcos, a
d iferencia de los fárm acos adictivos que tienen efecto. en es-
pecial. r::n el sistema mcsolimbico de dopamina. ta dietilami-
da del ácido lisérg ico (LSD. Iysergic l/del di ef/¡y lamir1¡~). por
ejemplo, activo al receptor Je ~ro to nina 5-HTu • en la cortel-il
prefrontal, lo que incrementa la transmisión glutamll térgica
hacia neuronas piramidales. e sas aferentes excitadoras provie-
•••
nen sobre todo del tálamo y port¡U1 información sensorial de ••
diferentes modalidades, que pueden cnnstit uir un vinculo para
el aumento de la percepción. La fcnciditlil1;) (PC:P. phencycli-
I
dille) y la cetumina producen una sensación de separación de
I
mente y cuerpo (que es por 10 que se llama anestesia disociuti-
va) y a dosis altas. estupor y coma. El principalmecanisl110 de
•
acción es la inhibición de los receptores de glutamato del tipo
de la N-metil-o-uspartato (NMDA, N-methyl-JJ-us/lI1rtate) de-
pendientes del uso.
La dasificación de los antagon istas de NMDA como fá rm¡¡
cos no adictivos sc basó en valoraciones previas, quc en el caso
de la fencididina se cuestionaron en fecha reciente. De hecho,
la investigación en animales muestra que la fenciclidina puede
aumentar la concentració n mesolímbica de dopllmina y! iene
algunas propiedades de rcforzamiento en roedores. Tnrnhién
hay efectos concomitan tes de ot ros fármacos de adicción robre
los si~ t emas talamo-cortlcal y Il1csolímbico. Se pueden observar
síntomas similares a la psicosis con canllbinoides, anfetaminas
y cocaína que tal vez reflejen sus efectos en las estructuras ta-
lamo-corticales. Por ejemplo, los canabinOides, además de sus
efectos demostrados en el sistema mesolímbico de dopa mina,
también incrementan la excitac ión de circuitos corticales por
inh ibición presináptica de la emisión de GABA.
Los alucinógenos y los antagonistas de NMDA, incluso si no
producen dependencia o adicción, aún pueden tener efectos a
largo plazo. Es posible que ocurran reviviscencias de percepción
alterada años después del uro de LSD. Es más, el uso crónico de
fenciclidina puede llevar a una psicosis irreversible similar a la
esquizofrenia.
- - -- --
piados a la proteína GIo • El segundo grupo abarca a nicotina,
alcohol, benzodiazepinas, anestésicos disociatil'os y algunos
inhalan tes, que interactúan con receptores ionotrópicos o con-
ductos iÓnicos. El último grupo comprende a cocaína, anfeta-
minas y éxtasis, los cuales se unen a transportadores de mono-
ami nas. Los fármacos no ad¡ctivos se clasifican utilizando los
mismos criterios.
 'U9P!sods!p~J d uo, so np!,\!pU! U<J 0 I U
- ;¡ Jj o'Z !nbs~ lcsnR:l ~St:Jnp" st:ilOJp;¡p oumsum It: 05;):)'0 ap OlA
° -~;;odns U91 I S~flll'! ns 1!1!1!-'1!j anb O{ 'C!P IC 'la" mm 11'.10 11'''' Jod
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ej!ln?dl!..lal t:¡ U;¡ S;¡P!ou¡qt:uej;¡p osn ¡t! opl!A<J1I ueq '00!U91:> JO¡
-op [ap O!A![C,( l C[mOIlJ¡U! U9!S<JJd III <JI' u9pnu !ws!p 'Ilasn ~u 81
ap u9punua¡c 'om adt: [ap OlUaw ne OUlOj '::>H~ ;:11' sal'ClIOP !pl!
SOlja]a SOl 'sc:>UCJ] St!:>!19:>!sd SlS!J:> Á U9PC'l!l CUOSldds<Jp 'S<I¡
-E!1S!A s:luoptmpn¡c Jcsnc:> u<l p<lnd '\ll[!! Ánw S!SOP \lun <lp osn
[;:Ip sim ds~p 'SOJ"l'!l SOSCj ua 'Á OJP 9}S!P opelsa un UE:l1:> ui>!qwt!¡
S<lp!ou!qeue:> SOl 'e!JOUlaw e[ al' U9PUal¡e Á u9peu!pJooj
e[ ap u9pnu-¡wslp 'CPU;)IOUWOS '(sarens~ S.,U01SJOIslP OUlOj)
S!SOP El ap SJ1U;¡lPU;)dap u9pd:mxl ;;Jp SO!qwej J!lJnj O u~pc!nd
'odw<I)l [dP oSlld ¡<lp U9pd;;J:>lJd 111 <lp u9pud1le Á pllP1SO !p ucJ'3
'JEIS;¡Ualq <lp so:¡u;¡ILUpuas Ue¡S<I!jluclll U~ ¡qw lll sO]1l!nsn SOl
'u9pe(e¡;;JJ Á 1!!Jo]na uos S:llU:lU1WOld sytU sopaJa SOl 'q l 1! [
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J1!wnJ ~ p s~lI1d ~p ::> H~ dP SOPdP sOl ap OP !U! 13 'q t !SEJ ap
Sd ::>HJ. ap Elp<lW Ep!A ll1 'V LA C¡ Ud '118 "0 sp.uom~u dP E:>p
-dyU1Sdld u9PlqlqU¡ Jod ;'IluaUl[lldpupd 'sE:) !2J~U 1Wed o p SIlU
-om~m dP U9P!q!qu!sap dJnpold :)HJ.I:l 'sdp!o!do sOI .mb [cn8!
¡V 'eA!P11o:>!sd epulllsns cSOl<lpod cun ' (¡OU!qvUUtl:JO.JP,ÚiV.lJ
-aJ ':)HI) louNeu lljoJPlqt!11;;J¡-6'V OillOJ 'o)!ii9 [OJCWJcJ C1S!"
ap Olund I;;J dPS;)P SCA!p e SllpUl!lSnS SIl!JEA u<l.oÍ.n pu! 'IlUIlIllI!J
- !'I W El ua SOp!U<llUOJ SOl OillOJ 'souaS9X<l S<lp!OU]qeU1!J SO']
't!!JOW<lW el ,{ ~(ez!puaIde lap u9PeJIllJnIlsa el
aluemp eJl1dyulS peppqse[d :11' U9p:>npUl e¡c J¡nqu¡uo:> apand
Á eJOp¡q!l!Ul U91s1wsueJl 1!¡ !lAll);;JpS llJdUl.!l.U dP CP~jC Sd [ I~P!W
-eJld seuomau lOd saplOU!qEUlDOpUJ <lp U9P1!1Jq!l1!¡ 'odtue:>
-odlt{ p u3 ·sope.I89Jl;;JJ SOJ:l(t!SUdW UIlU!WOU:lP as saplouNeu
-E)OPU<l SOl osaJOJ1;¡J U;) fEl}as ¡el e Op!qaa 'V9V~ ol11wmn¡S
° JO¡da),1J 0110 J;)!nb¡l!n;. :lp u9pulqu ~)Cl( as 0PU Iln:> U:ljs!sJ:ld
;)P U9p eJx¡n 1!¡ uaq! t{ul apuop 19 :) sO:> !ld~U 1 S;;JJd s:lJOldaJ;;JJ e
aSJ!un EJed Je¡n¡a)eJIU! op edsa le uapuTl:I1P as Á e:>pdyU!SlSod
E:>!l!lpuapo¡ewos EUClqWJUI el ua u1!laq!l as anb sJ¡qn¡osodn
Ánw sOlSdndw oJ:lp erel l as ,Ig:) SJJO¡dd:)aJ sOl u U<lun dS soqwc
'eplWepmm!l e¡ .{ (DV -l) 10J<lJ!]2 TlPou\nbuJIl-l IUUdÁnpU! sal
-OS!UlSUEll0m:lU omOJ UE ~lPE Jnb Sou"S9pU:I S:lp!ou!qeu1!) SOl
53010N18VNV)
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-<l!1 Á Ope¡OllUOJ O¡X3¡UO) un Ud eu!oJ;;Jq dp S;¡UOPJ;;J.oÍ.Ul lIX)!:»l
dnb SOl:>lpe ap odnlS un 3p Olu.d!tuln2as ¡3 'IlUJOUt.¡ Jod eU!OJ<lq
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SOUna¡V 'JW;;JIPU<ld<lp OpU:llS JnS¡s u9plllllSlls ap 0IU;;J!lUeleJI
ofcq onp'!Alpu! 1d 'Sd 015a 'epUdU!lsqe ~p aWOlpU)S un J¡qel1EAU¡
eWJo) U:l el!dpald CUOpel<lw el Jp U9pllJ1Slulwpe 1!¡ dp IlIdrilqe
u9peulw Ja¡cl ;mb JapU<llUd alUellodw¡ S<l oJ;)d (S:llUal!UlJ:llU¡
S;)uop!sodx;) ;)131nbaJ [lll;;JU;;JS 01 Jod ;;Jnb 'ojewJ ~ f\l I!q~ p syw
U9!:>cZ![N!suas " f;¡ 'd) sosopy:maq SOP:I);;J soun5¡p. J<l U ~l <lp;¡nd
U?lqWll¡ (lluyloU<lJdnq Á llUOplll;)m) epn~ UOIOJd syrn OlpnUl
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lllPJlU I!P!A Á (eulJJ o u ~Jdnq) ¡c!jlcd rqs!un:lll un dI' 0811 ¡'O 'cpcs
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Ilun Lla jr al' sa u9pJ!pe ap OAnepl o5s;¡p El 'SOAll)lpU alUdtuc¡¡e
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Sd(llOldo uOJa¡q!Xll anb sonp lA!pu¡ sOl 'SC!P SOlUll1lJ soun 0ws
JeJnp ;)p;.llld ;mb Ul}ptlA!Jd ap awOJpu¡s PP "fE sn~ .;lJq;lg /.
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OJ;xf 'O:>lU?S o;¡nbolq JOd ~~ u opt."U !l)OI1l Jod Ti s;JJoldaJ<lJ dI>
U;);'.,J1!j :lnb ~ U 0 1 CJ ua SalUaStlll U91sa BU!jJOW !J¡ JI' S,)lUE:>y!l
-CJ3 SOI~ja ~O ( 'sauopeAJasqo SCtuP¡i.1 sel UOj U9,,~ [ :lJ U!]
'l!1l0)SIP u.,)nptJ!:,¡ selS I LlU~U SOl 0 1U\1)II,J
'l!!Jo)na u'Usn'UJ TI Sap lO\do;)p SU)SI UO\?ll s0l ¡mb lod il;lndx;¡ Ol~3:
·UJql l[Ul scr Á 11U!W1!dop Jp SIlUOJt\JU U~ <t1!s;lldxa::lls S;P10¡ do dP
)l s<lJold.,,;¡1 SO¡ O¡Ulll U<I '(U~q! 411 ! ~nb SIl¡ Il) V9 V:J ¡¡uu u~m u
ua U"fI:>;}¡dS nWJo) ua uusaJdxa ,)s 11 $;)P10ldo :lp s;lJold." .u SOl
'oldUl;)(a JOd 'V.LA e[uB" 'oJqaJa, la U" Jl!(llp .J odjl ;;Jp \!.J9p .Jds.J
U9!S;lldxJ \!Ilod OpOl :uqos 'solsando SJUO!SllJO U;¡ Á 'SOIUIl~! P
SOIJJ)J UJU;'Ill '(\!sepp Tll!uape tI t U<lC]!IIIl! SOPO) "(;:l 'd) SIlJUp
-lqlqul ~ Sl1U)",wJd uo.) U\lldo:>\l ,)s S~JO ldd:>:ll sal1 sOl anbunv
'sap!o!do ap 9 Á)I '11 SdJOlddJdJ sor :9 UuplOJd el \J sop\!¡do,'e S,l
-o¡da:>aJ saJI U;;J SOU:lS9X;) /. souaS9pu~ S1!lSlU05c <lp llmUlCJ uruil
eun uaÁnmsuQ) ~P!o!do SO¡' (f 0 lllljUIlJ la ua 9 !q!-U~JP JS 0\1,10:)
SOl!UJP sO¡ladse l..eJ6010lllWJV:l
'SO:>Tp;;lUl OU SJU U UJlld ;)lUJ lI;?aJ) ~I" Ul
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SO)t!WJlj!j sOlalUp d S01 Op!~ J;)quq uapand s;;Jp!o!do sOl ;mbuny
S3010ldO

La exposición crónica a la !narihuana lleva a la dependencia.
que se revela por un síndrome de abstinencia distinlivo. pero
leve y de corta duración, que incluye inquietud, irritabilidad.
agitación leve, insomnio, náusea y cólicos abdominales. El ries-
go relativo de adicción es de 2.
El ó 9 _THC, análogo sintético dronabinol, es un agonista
de canabinoides aprobado actualmcn te por la Food and n rug
Admillistration (FDA) en el mercado estadoun idense y en
algunos paises eu ropeos. La nabilona, el a nálogo comercial
.19 _TH C más antiguo, se reintrodujo en fecha reciente en Esta-
dos Unidos para el tratamiento coadyuvante del dolor crónico.
Es probable que el sistema de canabinoides surja como un objeti-
vo fa rmacológico importante en el futuro por su participación
aparente en varios efectos deseables desde el punto de vista
terapéutico.
ÁCIDO y-HIDROXIBUTIRICO
El ácido y-hidroxibutirico (G HB) se produce durante el meta-
bolismo de GABA pero en la actualidad se desconoce la función
de este agente endógeno. La fa rmacologla del GHB es compleja
porque hay dos sitios diferentes de unión. En fecha reciente se
clonó la proteína que contiene un sitio dc unió n dc alta afmidad
(J ~M) para GHB, pero no se defmió su participación en loscfec-
tos celulares de CHB a concentraciones fa rmacológicas. El sitio
de unión de baja afinidad (1 1lli'v1) se identificó como el receptor
GABAs' En ratones que carecen de receptores GABAs incluso
dosis muy altas de GH B no tienen efecto, lo que sugiere que los
receptores GABAa son los únicos mediadores de la acción faro
macológica de GHB.
El GHB se sintetizó por primera vcz en 1960 y se presentó
como anestésico general. Por su estrecho margen de seguridad
y potencial de adicción no está disponible en Estados Unidos
para ese propós ito en la actualidad. Antes de causar sedación
y coma, el GHB produce euforia, aumento de las percepciones
sensoriales, una sensación de intimidad social y amnesia. Esas
propiedades lo han hecho "droga" de club popular que tiene
nombres pintorescos de la calle como "éxtasis líquido", "daño
corporal gravoso" o ~fárm a co de la violación en una cita". Como
sugiere el últ imo nom bre. se ha usado CHB en violaciones d u-
rante una cita porque es inodoro y puede disolverse fácilm entc
en las bebidas. Se absorbe con rapidez después de su ingestiÓn
ya dosis de 10 a 20 mg/kg alcanza una concentración plasmá -
tica máxima en 20 a 30 mino La vida media de elim inación es
de casi 30 min.
Aunque los receptores de GABAFI se expresan en todas las
neu ro nas de VTA, las neuro nas GASA son mucho más sensi-
bles al GHS que las neuronas de dopam ina. Esto se r-eOeja por
la EC5(I' q ue difiere por cas i un orden de magn itud e indica la
diferencia de efi cacia de acoplamiento del rcceptor de CA BAs
y los co nduc tos de potas io enca rgados de la hiperpolari za-
ción. Puesto que el C HB es un agonista débil, sólo las neuronas
GASA se inhiben a las co ncentraciones que suelen obtenerSe
con una dosis recreativa. Esa característica puede subyacer a
los efectos de reforza miento de GHB y la base para la adicción
al fárma co. Co n dosis más altas, sin embargo, el GHB también
hiperpolariza las neuronas de dopam ina y, en forma eventual
inhibe por completo la emisión de dopamina. Tal inhibición
de VT A es posible que impida su activación por otros fárma -
cos adictivos, y tal vez explique por qué el CHB pudiese tener
CAPITULO 32 Fármacos de abuso 561
alguna utilidad como compucsto "cn 1;"01ltra dc la adi«-ión a
los fárm acos~ .
LSD, MEZCALlNA y PSILOCIBINA
Los tres fá rmacos, L50, mezcalina y psiloc ibina, por lo comun
se denominan alucinógenos dada su capacidad de ulternr In
conciencia, de modo que el individuo percibe cosas que no es-
tán presentes. A menudo inducen de una manera impredecible
sin tomas de percepción que Incluyen distorsión de la forma y
color. Las manifestaciones de la psicosis (despersonalización,
alucinaciones, distorsión de la pe rcepción del tiempo) han
ll evado a algunos autores a clasificar estos fár macos como psi-
com il11eticos. También producen sintomas somáticos (mareo,
náusea, parestesias y visión borrosa). Algunos usuarios han
comentado la intensa experiencia repetida de efectos de per-
cepción (recuerdos) hasta varios años despu és de la últim a e'{-
posición al fá rmaco.
Los alucinógenos difieren dc la mayor parte de lus (úrrrm-
cos descritos en esle (¡I¡Jít ulo porque no inducen dependencia
o adicción. Sin embargo. In exposición repetida lleva a una rá-
pida tolenlllcia (Inmbién Il:unada taquifilaxia). Los animales no
se autoadmiuistrnn ulucinógcnos, lo que sugiere que no reciben ,
gratificación. Estud ios ullidonales muestran que estos fármacos
tampoco estimulun h.l liber.ld Ón de dopam ina, 10 que respalda
más la idea de que sólo aqlleJ10s que activan al sistema mesolím-
bico de dopumi na son adietivos. En su lugar, los alucinógenos
aumentan hl liberuóún de glulamato en la co rteza, tal vez por
incremento del ingreso uferent e exei tato rio desde el tálamo.
El LSU es un nlcu luide dd cornezuelo de centeno. Después de
su síntesis, se rocían P;¡pe[ seCiH1te o terrones de a:r:úcar con ellí·
quido y se dejan secar. Una vez que el LSD Se deglute, sus efectos
psicoactivos initin a <1los 30 rnin ydllm n de 6 a 12 h. En ese lapo
so, los sujetos tienen una capacidad alterada parn hacer ju icios
racionales y comprender peligros wmunes, lo que los pone en
riesgo de nccidentes y lesio nes personales.
En un adulto, la dosis usual de 20 a 3U).IB: de LSD se considera
neurotóxica y COIllO cllsi todos los alcaloides de cornezuelo de
centeno, puede llevar a la contracción fuerte del útero e Induc-
ción de un aborto.
La principal molecula l:Íe(;tQr.l del LSD y otros alucinógenos
es el receptor de S-HT 2A ' Ese receplor se acopla con las proteínas
G de tipo G y genera tri fosfato de inosilol (I p]). que causa libera-
ción de calc10 intracelular. Aunquc los aluci nógenos y el L."D en
particular se han propuesto para varias indicaciones terapéuticas,
nunca se ha demostrado su eflcucia.
FÁRMACOS QUE MEDIAN
SUS EFECTOS A TRAVÉS
DE RECEPTORES INOTRÓPICOS
NICOTINA
En terminos del número de indiyiduo~ afectados, la adicción a la
nicotina rebasa todas las otras formas del fenómeno y afecta n más
de! 50% de los adultos en algunos países. La exposición a In ni-
cotina ocurre principalmente por el hábito de fumar, que cau-
sa enfermedades vinculadas que terminan en muchas muertes
 562 SECCIÓ N V Fármacos que actúan en el sistema nervioso central
tvir"hl ~~. El uso crónico del tabaco masticado o rapé (en polvo)
lamhlén es nuictivo.
La Il icolina ~s un ~gon i s l a selecti\·o del receplOr nicolínico de
;¡cdikolin<l (nA ChR) que por lo común se activa por ésta (cap.
6). eón bllse en el refnrzamielltQ cid u~seJllpeúo cognitivo por
In nicotina y el vInculo dI: la demoencia de Alzhci mer con una
cnrenda de neuronas secretoras de ACh del mklco basal de
Mcym:rt. se c r~ que el nAChR tiene una part icipación importan-
te en mudlOS proce~os cognitivos. El efecto gratilkante de la ni-
t colina req uiere la participación del VTA, donue se expresan los
nAChR en las neuronas productoras de dopamina. Cuando la
nicoti na excita neuronas de proyección, se libera dopamina en
el núcleo auditivo y la corteza prefron tal, con Jo que se cumplen
los requerimientos de fármaco adictivo de 111 dopamina. En estu-
dios recientcs se identificaron conductos que contienen subuni-
dades a . Pl en la VT A, como el nAChR, que son necesarins para
los efectoS gnltifican tc¡; de la nicotina. Esta aseveración SI' basa en
la observación de que los ratones con bloqueo génico deficiente
PI
en la ,subwlidad pierdcn interés por la au toadministración de
nicolino y qm' ell ellos lal conducta puede restablecerse a través
de unA transfecdón /11 vivo de lo subunidad P,l en neuronas de
VT A. Las pruebas elo:o;trofisiológicas sugieren que los nAChR
homnmérlcus. fOrllllldos de manera exclusiva por subunidndes
<X 7' tambicn contrib uyen a los efcctus de refon,amiento de la ni-
cotina. Esos re(;epLores se expresan p rincipalmenle en termi na-
le~ ~inápticas de pruyecciones aferentes excitadoras que se pro-
yectan hacia las neurunas productoras de dopamina. Tambh~n
contribuyen a la liberación de dopa mina evocada por la n icotina
y los camhios a largo plazo inducidos por los fá rmacos relacio-
nados con adicciones (p. ej., potenciación sinóptica de impulsos
excitadores a largo plum).
La abstinencia de nicoti na e.c; leve en comparación con la de
opioides e implica irritabilidad y p roblema!> de sueño. Sin em-
bargo. la nicotina es uno de los fá rmacos más ad icli vos (riesgo
relativo = 4) Yson muy frecuentes las recaídas después del inten-
to de cese (Id hábito.
Tratamiento
Los tratamimlos de la adicción a la nicotina incluyen el alcaloide
mismo cn form¡Is que son de absorción más lema }' varios otros
fármacos. Lu nicolina que se mastica, inhala o administra pur
vla transclérmiCil puede sustituir a la conten ida en los cigarrillos,
lo que as! hace más lenla la farmacocinética y elimina las múl-
tiples complicaciones vinculada.c; con las sustancias tóxicas que
se encuentran en el humo del tabaco. En fe(;ha reciente se han
caracterizado dos agonistas pllrcia!es de las suhunidades <X4~2
que contienen nAChR, el eX"tmcto vegetal citisina y su deri vado
sintético, varenidino . Ambos actúan ocupando los nAChR en
neuronos productoras de dopamina del VT A, lo que impide osi
que la nicotina ejerza su acción. La varcniclina puede al terar la
capacidad de conducció n de un automóvil y se ha vinculado con
Ideas suicidas. El antidepresivo bupropión cuenta con aproba-
ción para d tratam iento dd ct'se ele 1(1 nicotina. T iene eficacia
mnximli cuulIllo se combina con el tratamiento conductual.
Muchos pllíscs hall prohibido el tabaquismo en sitios públi-
cos pllrll crl!nr amblenles libres del humo de los cigarrillos. ESi!
paso importa nte no sólo disminuye e1 tabaquil>mu pasivo. sino
también el riesgo de que los exfumadorcs se exponga n al hu mo,
que constituye u.na dave contextua! que ptlede desencadenar
Hno rccaida.
BENZODIAZEPINAS
7
Las benzodiazepinas se prescriben a me nudo como ansiolilicos
y medicamentos para conciliar el sueño. Conllevan un r iesgo
moderado de abuso que se ha sopesado con sus efectos benefi -
ciusos. Algunas personas abusan de las benzodiazepinas por sus
efectos eufóricos, pero la mayor parle de los abusos ocurre de
m!mera concom ilante con el de otros fá rmacos a fi n de atenuar
la ansiedad durante la privación de opioides.
Los barbitúricos, que precedieron a las benzodiazepinas
como los sedantes e hipnóticos de abuso mas frecuente (después
del etanol) hoy ra ra vez se prescriben a pacientes externos y, por
tanto, constituyen un problema menos común por fá rmacos de
prescripción que en e! pasado. Sin embargo, las venias de estos
fármacos continúan en las calles. El tratamienlo de la abstinen-
cia y la adicción de los barbitúricos es similar al corres pondiente
con las benzodiazepinas.
Au nque la dependencill de benzodiazepinas es muy frecu en-
te, son raros los casos que cumplen con los criterios diagnósticos
de adicción. La privación de las benzodiazepinas ocu rre en días
después de interrumpir el medicamento y varía en funció n de la
vida media de eliminación. Los síntomas incluyen irritabilidad,
imomllio, fOJl ofobia y fotofobia, depresión, calambres muscula-
res e incluso convulsio nes. Por lo general esos sín tomas deae-
cen gradualmente en una a dos semanas.
Las benzod iaze pinas so n reg uladores positivos de recep-
tores GABA A con aumento de la conductancia y probabilidad
de aberlura de conduclos únicos. Los receptores GABA A son
estructuras pentaméricas constituidas por subunidades 0., ~ Y
'Y (cap. 22). Los receptores GABA de neuronas productoras de
dopamina en el VTA carecen de la subunidad a] que suele es-
tar presente en las neuronas productoras de GABA. Asimismo,
los recepto res GABA A se expresan con una concent ración mu-
cho mayor en las ne urona.~ internunciales, de manera que una
d e~i nhibición del sistema mesolímbico de dopamina pudiese
explicar los efectos gratificantes de las benzodiazepi nas. Los re-
ceplores que contienen subunidades o.s parecen necesarios para
la tolerancia de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y
los esludios en se res humanos vinculan a los receptores que
conlienen subunidades a 2'11 con la dependencia del alcohol (el
receplor GARA" también es un sitio de acción del alcohol; véase
el siguiente párrafo). Considerados juntos, está surgiendo una
imagen que vincula a los recep tores GABA .... de una compo-
sició n de i50form3 de suhunidad especifica con sus efectos te-
rapéuticos y con la depende ncia y adicción inducidas por la
exposición crónica.
ALCOHOL
En muc hos países occidentales casi toda la población usa en for -
ma regular el nlcohol (etanol, cap. 23). Si bien sólo una minoría
5e vuelve dependiente y adicta. el abuso es un problema de salud
pública m uy grave porque muchas en fermedades se vinculan
con el alcoholismo.
Farmacología
La farmacología de! alcohol es comp leja y ningún receptor aisla-
do media todos sus efectos. Por el contrario. el alcohol altera la
función de varios receptores y funciones celulares, incluidos los

receptores GABA A , los conductos Kir3/GIRK, la recaptación de
adenosina (a través del transportador nudeósido de equilibrio,
ENTI), el receptor de glicina, el receptor de NMDA y el recep·
tor de 5-HT y Todos, con excepción de ENTI, son receptores
ionotrópicos o conductos iÓnicos. No se sabe cuál de esos sitios
es la causa del aumento en la liberación de dopamina desde el
sistema de gratificación mesolímbico. La inhibición de ENT 1 tal
vez no sea motivo de [os efectos de gra tificación (los ratones con
manipulación de ENr l por bloqueo génico beben más alcohol
que los del grupo testigo) pero parece involucrada en la depen-
dencia de alcohol por acumulación de adenosina, estimulación
de los receptores de adenosina Al y producción de una mayor
señal de CREE.
La dependencia se hace aparente 6 a 12 h después del cese de
[a ingestión cuantiosa de alcohol como síndrome de abstinencia,
que puede incluir temblores (sob re todo de [as manos, náusea
y vómito, sudación excesiva, agitación y ansiedad) . En algu-
nos individuos esto se sigue por alucinaciones visuales, t¡íctiles
y auditivas 12 a 24 h después del cese de la ingestión. Pueden
manifestarse convulsiones generalizadas después de 24 a 48 h.
Finalmente, 48 a 72 h después del cese de la ingestión, se puede
hacer aparente un delirio por abstinencia de alcohol (delirium
tremerls) en el que la persona alucina, tiene desorientación y
muestra datos de inestabilidad autonómica. El de/irium trcmcl1S
se vincula con una mortalidad de 5 a 15%.
Tratamiento
El tratamiento de la abstinencia del etanol es de sostén y depen-
de de las benzodiazepinas, teniendo cuidado de usar los com-
puestos como el oxazepam y lorazepam, que no dependen del
metabolismo hepático, como casi todas las demás benzodiaze-
pinas. En pacientes que no es confiable la vigilancia y la función
hepática es adecuada, se prefiere una benzodiazepina de acción
más prolongada, como el clorodiacepóxido.
Como en el tratami ento de todos los problemas de abuso cró-
nico de fármacos, se tiene mucha confianza en los abordajes psi-
cosociales de la adicción del alcohol. Esto tal vez es todavía más
importante para el paciente alcohólico por la presencia ubicua
del alcohol en muchos contextos sociales.
El tratamiento farmacológico de la adicción del alcohol es li-
mitado, aunque se han utilizado varios compuestos con diferen-
tes propósitos. El tratamiento se revisa en el capítulo 23 .
CETAMINA y FENCICLlDINA (PCP)
La cetamina y la PCP se perfeccionaron corno anestésicos gene-
rales (cap. 25), pero sólo la cetam ina se usa aún para esa aplica-
ción. Ambos fármacos, junto con otros, hoy se clasifi can como
"drogas de club" y se venden bajo nombres como "polvo dé
ángel", "cerdo" y "K especial". Deben sus efectos a su antago-
nismo no competitivo del receptor de NMDA dependiente del
uso. Los efectos de estas sustancias se hicieron aparentes cuando
los pacientes sometidos a intervención quirúrgica mantleita-
ron sueños vívidos desagradables}' alucinaciones después de la
anestesia. La cetamina y PCP son polvos blancos cristalinos en
sus formas puras, pero en las calles también se venden como
líquidos, cápsulas o píldoras, que pueden aspirarse, ingerirse,
inyectarse o fumarse. Los efectos psicodélicos duran casi 1 h Y
también incluyen aumento de la presión arterial, modificación
CAf'fr uLO 32 Hrmnco~ de obuso 563
de la función de la memoria y alteraciones visuales. A dosis altas
se han comunicado resultados desagradables extracol"pól"COS y
cerca de la muerte. Aunque la cetamina y la fencididina no cau-
san dependencia y adicción (riesgo relativo = 1), la exposición
crónica, en particular a PCP, puede llevar a una psi([}~i~ dura-
dera que simula mucho a la esquizofrenia y que tal vez persista
después de la exposición al fármaco .
d
~
INHALANTES d
El ab uso de inhalantes se define como exposic ión recreativa a ~
vapores químicos como los de n itratos, ceton as e hidrocarbu-
r os alifáticos y aromáticos. Esas sustancias están presentes en
una variedad de productos caseros e industriales que se inhalan
-
/1
/1
•-••
por "aspiración", "inl1ado" o «bolseo". La «aspiración" se refiere
al ingreso a las vlas respiratorias desde un recipiente abierto; el
"inflado" a la humidificación de un trapo con la sustanc iJ. voLitil
antes de inhalar sus vapores, y el "bolseo" a la respiración dentro
y fuera de una bolsa de plástico o ImpellJen,1 co!llu~ v'lpures. Es •·
frecuente para los principiantes iniciar con aspiración y avanzar I
hasta infiado y bolseado conforme la adicción se desarrolla. El I
abuso de inhalantes es en particular prevalente en niií.os y adul -
tos jóvenes. ,,
El mecanismo exacto de acción de casi todas las sustancias
volátiles sigue sin conocerse. Se ha demostrado la función alte-
rada de los receptores ionot rópicos y los conductos ión i co~ el! I
el sistema nervioso central para unos cuantos. El óxido nitro-
so, por ejemplo, se llne a receptores de NMDA y lu~ aditivos de
gasolinas aumentan la función de los receptores GABAA • Casi
todos 1m inhalan tes producen euforia; se 11<1 demustradu mayur
excitabilidad de VTA por el tolueno y puede subyacer l\ su riesgo
de adicción. Otras sustancias como el nitrito de amilo {"pop-
pers") producen principalmente relajación de músculo liso }'
favorecen la erección pero no son adicUvos. Con la exposición
crónica a los hidrocarburos aromáticos (p. ej., benceno, tolueno) •
se pueden observar efectos tóxicos en muchos órganos, inclui·
das lesiones de la materia hlanca en el sistema nervioso central.
•••
El tratamiento de las sobredosis sigue siendo de sostén . •
FÁRMACOS QUE SE UNEN •
A LOS TRANSPORTADORES ",.
,-
DE AMI NAS BIÓGENAS
COCAINA
La prevalencia del abuso de la cocaína ha aumentado mucho du-
rante el último decenio y hoy representa un problema de salud
.'
,-
"
pública importante en todo el mundo. La sustancia es altamente
adictiva (riesgo relativo'" 5) Ysu uso se vincula con varias com-
plicaciones.
La cocaína es Ull alca[oide que se encut!lllra t;! 1l [ a~ hojas ue
la planta Erythroxyloll com, un arbusto indígena nahual de l()~
Andes. Durante más de 100 a¡los se ha extraído y utilizado en
la medicina clínica principalmente como nnestésico lOCAl y
para dilatar las pupilas en oftalmologfa. Sigmund Freud hizo
una proposición famosa para el tratamiento de la depresión y la
dependencia de alcohol, pero la adicción rápidamente dio tér-
mino a la idea. -
 564 SECCIÓN V Finnacos que: actúan en el sistema ne-rvioso centro l

Opioides

DA
I

DA

DA

FIGURA 32-4 Oesinhiblclón de las neuronas productoras de dopam ina (DA) en e l área tegmentarla ventral (VTAI a través de fármacos que
actúan mediante recep tores ilcoplados a G1o • Arriba: los opi oides se unen con los receptores 11 de oploldes (MOR) que en la VTA se localizan exclusi-
va mente en neuronas productoras de .leido y-aminobutírico (G ABA), Los MOR se expresan en la terminal presináptica de esas células y en el compar-
timiento soma todendrftlco de las cé lulas p ost sinápticas. Cada co m partimiento t iene efectores distintivos (circulados). La i nhibición mediada p or la
proteína G~y de lo~ con ductos de calcio controla dos por voltaje (VGCC) constituye el principal ffi&anlsmo en la terminal presináptica. Por el contra-
rio. en las dendritas 105 MOR activan 10$ conductos de K. Parte media: el ó 9-tetrahidrocanablnol (THC) y otros C.lnabinoides actúan principalmente
pOI inhibición presináptica. PiUte b ljl: el ácido y-hidroxibutírico (GHB) se une con 105 receptores GABAa que se localizan en ambos tipos celulares.
Sin embargo, las neuronas productoras de GABA no son más sensibles al GHB que las neuronas productoras de DA, lo que lleva a la desinhibid6n
ante hu concentraciones por lo general obtenidas l:on el uso recreaTivo. CB I R. receptores de canablnoides.

El clorhidrato de meni nn es u na sal hidrosoluble que se pue-
de inyectar o absorbtr en cualquier membrana mucosa (p. ej.,
;\ tl' i\V ~~ <Jo: la oupiL'¡wión llual). Cua ndo se calienta en unn so-
lución alcalina M! lransforma ell la base libre "cocaína crack", }'
puooe fumarse; cuando se inhala se absorbt! con rapidez en los
pulmones y penetra al cerebro produciendo un K¡m p lllso ~ casi
inslantáneo.
Rn el sistema nervioso periférico la cocaína inhibe los con-
d uctos de sod io con lrolados pnr voltaj!!, y d e esta manera blo-
qu<;, a el ini..:io}' la ..:ond ucdón d e los potenciales de acción (cap.
26). Ese efecto, sin emha rgo, no pan'ce causa de la gm tiHcación
aguda o de 1m efectos aditivos, En el sistema nervioso central
la cnca ín a impide la captación de dopamina, noradrenalina y
sewtoninfl por sus l ransporlado r e~ re~p ect i vns . Se ha señalado
al bloqueo del transportado r de dopamina (DAT, dupamirze
rrr'lll$porrer) por aumen to en la concentración de dopaminn
en el núcleo audilivo den Lro de los efeclos de grati fi cación de
la cocaína (figs. 32-4 y 3'2-5). De hecho, esos efectos se abolen
en ratones con un DA T insensible a la cocaína. L1 act ivación
dI.'! si!>tcm3 ncrviu!>o simpMico es resultado sobre todo del blo-
qU!!O del transportado r de noradrenalina (NET, /lorepillepltri-
/le tran sporter) y ca usa aumento agudo de la presión arterial,
taquicardia y, a men udo, arritm ias ven triculares. Los usuarios
por lo general pierden el apetito, son hipcractivos y duermen
poco. La exposición a la cocaína aumenta el riesgo de hemorra-
gia ¡ntracranea!. apoplejía isquémica, infarto del miocardio }'
convulsiones. L1 sobredosis de cocaina puede llevar a hiperter-
m ia, coma y la muerte.
Los individuos susceptibles pueden volverse de pendientes
y adictos desp ués de sólo unas cuantas exposiciones a la cocaí·
na. Si bi en se informa de un síndrome de abstinencia, no es tan
fuerte como el observado con opioides. Puede ocurrir tolerancia
pero en algunos usua rios se observa tolerancia invertida, esto es,
se tornan sensibles a pequeñas dosis de cocaína. Esa sensibiliza·
ció n conductual e~ en parte dependiente del contexto. El deseo
compulsivo es muy fuerte y subyace a la tendencia a la adicción
de la cocaína. A la fecha no se dispone de un antagonista espe-
cífi co }' el tratamiento de la in toxicació n sigue siendo de sostén.
El perfeccionamiento de un trdlamiento farmacológico para la
adicción a la cocaína es prioridad máxima.
 CAPITULO 32 F~rrn 3.;o~.fe II.hu$O 565

Cocalna Anfetamina

'\

Cocarna Amph ·
/
.•. ---
FIGURA 32 - 5 Mecanismo de acción de la coca ina y las anfetaminas sobre la termina l sináptica de neurMas productoras de dopa mina (DA).
Izquierda: la cocaína inhibe el transportador de dopamina lOAD con disminución de la depuración de DA de la compuerta sintiptica y causa un
aumento de la concen tración extracelular de DA. Derecha: puesto que la anfetamina IAmph) es un sustrllto del DAT, Inhibe competltlvamente el
tra nsporte de DA. Además, una vez en la célula, fa anfetamina interfiere con el transportc'ldor de monoamlnas vesicular (VMAT) e Impide el llenado
de las veslculas sinápticas. Como consecuencia, las vesiculas se vacfa n y el DNA citopltism lco aumenta, fo que lIev.l iI un;, ill vt!l sión de la direcció n de
DAT con aumento importante de la liberación no vesicular de DA e increm en to adicional de la concentraciÓn extracelulal lIe DA.

ANFETAMINAS tos pero la neurotoxicidad depende de receptores NMDA y sus

Las anfetaminas forman un grupo de fármacos simpaticorni-
mélicos de acciÓn indirecta sintéticos que causan liberación de
aminas biógenas endógenas, como dopamina y noradrenalina
(caps. 6 y 9). La anfetamina, la metanfelamina y sus múl tiple ~
derivados ejercen sus efectos por reversión de la acción de los
transportadores de aminas biógenas en la membrana plasmá-
tica. Las anfeta minas son sustratos de esos transportadores y
entran a la célula (fig. 32-5). Una vez en ella, las anfetam inas
interfieren con el transportador vesicular de monoaminas
(VMAT, vesicular monoamine transportu; véas~ IIg. 6-4), con
agotamiento del contenido de neurotransmisores de las vesfcu -
las sinápticas. Como consecuencia, la concentración de dopa-
mina (y otras aminas transmisoras) en el citoplasma aumenta y
rápidamente se torna suficiente para causar la liberación hacia
la sinapsis por reversión del DAT de la membrana plasmática.
La liberación vesicular normal de dopamina, en consecuencia,
disminuye (porque las vesfculas si nápticas con tienen menos
transmisor), en tanto aumenta la liberación no vesicular. Para
otras aminas biógenas (serotonina y noradrenalina) aplican me-
can ismos similares.
Tunto con GHB y éxtasis, las anfetaminas a menudo se cono-
cen como fármacos de club porque tienen popularidad crecien-
te en el contexto de clubes. A menudo se producen en pequeflos
laboratorios clandestinos, lo que hace dificil su identificación
química precisa. Difieren del éxtasis principalmente en el CO Il -
texto de uso: la administración intravenosa y la adicción ~firme"
son bastante más frecue ntes con las anfetam inas, en especial la
metanfetamina. Por lo común, las anfetaminas llevan a un au-
mento de la concentración de catecolaminas que incrementa el
estado de alerta y disminuye el sueño, en t:mto sus efectos sobre
el sistema de dopamina median la euforia ptro tamb ién pueden
causar movimientos anormales y precipitar crisis psicóticas. Los
efectos sobre la transmisión de serotonina pueden participar en
las funcio nes alucinógenas yanorexigenas, asi como en la hiper-
termia, a menudo causadas por las anfetaminas.
A d iferencia de muchos otros fármacos de abuso, las anfeta -
minas son neurot6xicas. No se conocen los mecanismos exac-
efectos, y ocurre principalmenle en lo s neuronas prnduclnrus de •
sero lonina y dopamina. ••
Las anfetaminas, por lo general, al inícío se toman en forma I
de píldora por quienes abusan de ellas, pero también se pueden
tnmaro iuyeclar. Los usuarios cuantiosos a menudo avanzan ra-
pidamente a la administroción inrravenosa. Horas después de su
administmción oral, las anfetaminas aumentan el estado de aler-
ta, producen euforia, agitación ycon fusic'm. Se pueden presentar
bruxislilo (rechinido de dientes) y rubo r. Los efectos sobre la
frecuencia cardiaca pueden ser minimos con algunos compuestos
(p, ejn !11ttanfctamina) pero en dosis credtntes esos ogentes A
menudo causan taquicardia y arritmias. Las (risis hipcrtensivas
y la vnsoconstricción pueden causar aIJOp[ejía. La diseminación
•
de In infecci ón por VIH y la hepnlilis en centros u rbAnos se ha
vinculado en forma e.strech~ con el compartir agujas por USUll
ríos de mctanfctaminas por vía intravenou.
Con el uso aónico, puede aparc<:er Tolerancia a las anfeta -
minas y llevar a un incremento de la dosis. La privación consta
de disfo ria, somnolencia (en algu nos ca.~s insomnio) e IrrIta-
bilidad ge:ne:ral.
ÉXTASIS (M DMA)
extasis es el nombre que se le d a a una da~ e de ra f1naco~
que incluye: una gran variedad de derivados del compuc:sto
relacionad o con las an fetaminAS, mctllcndioximetnnfetamlno
(MOMA, merhylelll!-di{Jxyrncrhnmphctamine). La MDMII ori-
gi nalmente se utilizó en algunas for mas de psil::oterapia, pno
no se ha n demostrado efectos médicos útik s. Esto tal vez 0 0
sea sorp rendenk debido a que el princi pal t (ecto del éxtAsiS
pa rece se r impulsar l o ~ sentimien tos de Inti midad y empalia
si n alterar la capacidad in telectual. Hoy, la MOMA y sus múl-
tiples derivados se product u a menudo en cantidades peque-
¡las en laboratorios t.x profeso y se distribuyen en flestas o en
"reun iones" donde se toma por vla oral. El éxtasis cs, por lo
tanto, el fármaco prototipo del di señador y, por ello, tient po-
pularidad creciente.
 :;66 SECCIÓN V F;\rm;lCOS que actúan en el sistema nervioso central
A ~cmcj!ln7!l de LH anfctarnino\s, la MDMA cau~a liberación
de aminus hiógenus por reversión de la acción de sus trans-
portadore$ respedivos. Tiem: una afinidad preferencial por el
trl1Mpnrtlldnr di' .'¡"f{)tonina (SERT, 5/'rotcmitl transponer) y,
por tulllo, aumenta con intcn~idad máxima la concentración
exlracelLllar de la misma. Esa liberación es tan importante que
- hay agotamiento intrac:ehllar notorio de serotonina durante 24 h
de~pue.~ de UM ~ola do.~js. Con la admini.~traci6n repetida, el
agol11mienlo Pllede hacerse perm anente, 10 que ha desencade-
nado un debate acerca de su neurotoxicidad. Si bien la~ pruebas
directas de neuroloxicidad en modelos animales siguen siendo
débiles, varios estudios sf'ñalan altf'ración cognitiva a largo pla-
zo en usuarios cuantiosos de MDMA.
Por el contrario, hay un amplio consenso de que M DMA
tiene varios efectos tóxicos agudos, en particular la hiperter-
mia, que junto con la deshidratación (p. ej., causada por el
haile de toda la noche en una ñesta) puede ser letal. Esas com -
FARMACOLOGIA CLINICA DE LA DEPENDENCIA Y LA ADICCiÓN - - - - -
A la {ccha 11ülgún tratamiento farmacológico aislado (incluso
en combinación con intervel1ciones cOl1ductuales) elimina de
mancra eficaz la adicciól1. Esto no quiere decir que la adicción
sea irrevenible. Las ituervenciol1es farmacológicas pueden, de
hccho, ser útiles para todas las etapas de la enfermedad, algo
particularmentc válido en el caso de una sobredosis masiva,
donde la revt!rsión de l<l actividad del fármaco puede ser una
medida que salve la vida . Sin embargo, a ese respecto se dispo-
ne de antagonistas aprobados por la FDA sólo para opioides y
benwdiazepinas.
Las intm'endones farmacológicas también pueden preten-
der aliviar el síndromc de abstinencia, cn particular después de
la exposición a opioidcs. Con la suposición de que la abstinen-
cia refleja al menos en parte una hipcractividad de los sistemas
adrenérgicos centrales, el agonista de adrenorreceptores 0. 2' clo-
nidilla (también usada como farmaco antihipertensivo de acción
central, véase capítulo 11), se ha utilizado con algún éxito para
flle/1 uar la privnción. Hoy, casi todos los c1inicos prefieren tratar
la abstinencia de opioides mediante disminución muy lenta
de In ndminislrnción de opioides de ncción prolongadn.
Otro tratamiento ampliamente aceptado es la sustitución de
un agonista legalmente disponible que actúa en el mismo recep-
lar que el f¡\rmaco de abuso. Ese abordaje ha sido aprobado
para opioides y nicotina. Por ejemplo, los adictos n la heroína pue-
den recibir mctadona para sustituirla. Los adictos al tabaco pueden
recibi r nicotina en furma continua a través de un sistema de un
parche tran~Jérmico para sustituir al acto de fumar. En general,
una sustancia de acción más rápida se sustituye con una que ac-
tÚ[! o se [!bsorbe más lentamente. Los tratamientos de sustitución
est¡\n en gran parte justificados por los beneficios de disminuir
los riesgos vinculados para la salud, la disminución de los crí-
menes rel acionados con drogas)' una mejor integración social,
Aunque la depcndencia persistc, con el npoyo de intervenciones
conductuales se motiva a [os USUilriOS de drogas a disminuir en
forma gradual la dosis y alcanzar la abstinencia.
plicaciones incluyen el síndrome de serotonina (cambios del
estado mcntal, hiperactividad autonómica y anomallas neu-
rOffil1sculares, véase capítulo 16) y convulsiones. Después de
notas precautorias acerca de los peligros de la MDMA, algunos
usuarios han intentado compensar la hipertermia por la inges-
tión de cantidades excesivas de agua, que producen intoxica-
ción hídrica que implica hiponatriemia grave, convulsiones e
iocluso la muerte.
La abstinencia es notoria por un "estado de desequilibrio del
estado de ánimo" caracterizado por dcpresión que dura hasta
varias semanas. También hay informes de aumento de la agre-
sión durante el periodo de abstinencia en usuarios crónicos de
MDMA.
En conjunto, las pruebas de daño irreversible al cerebro, si
bien no $on convincentes por completo, implican que incluso
el uso de recreativo ocasional de MDMA no puede considerarse
seguro.
El reto más grande es el tratamiento de la adicción misma.
Se han propuesto varios abordajes, pero todos siguen siendo
experimentales. Uno es disminuir de manera farmacológica la
búsqueda compulsiva. El antagonista y agonista parcial de re·
ceptores de opioides !l, naltrexona, tiene aprobación de la FDA
para esa indicación en la adicción de opioides y alcohol. Su efec-
to es leve y puede implicar una regulación dt! los sistemas de
opioides endógenos.
Actualmente se realizan estudios clínicos con varios fárma -
cos, que incluyen al <lgonista del receptor GABA B de alta afi-
nidad, baclofeno, y los resultados iniciales han mostrado una
disminución significativa de la búsqueda compulsiva. Ese efecto
puede ser mediado por la irihibición de las neuronas de dopami-
na en la VTA, que es posible porque la concentración de baclo-
feno obtenida con su administración oral debido a su muy alta
afinidad por el receptor CABAIl.
El rimonabant es un agonista inverso del receptor CB! que
se desarrolló inicialmente para el cese de! tabaquismo y para
facilitar la disminución de peso. Hoy en dí<l, el fármaco tiene
aprobación en Europa y Estados Unidos para uso en conjunto
con dieta y ejercicio en pacientes con un índice de masa cor-
poral mayor de 30 kg/m 2 (27 kg/m 2 si están presentes facto -
res de riesgo vinculados, como diabetes de tipo 2 o dislipide-
mia) . Aunque un estudio reciente a gran escala confirmó que
e! rimonabant es eficaz para e! cese de! tabaquismo)' la preven-
ción del aumento de peso en fumadores que dejan el hábito,
esa indicación no ha sido aprobada. De hecho, a causa de los
efectos adversos frecuentes, más notoriamente la depresión in -
tensa qUt! conlleva un riesgo sustancial de suicidio, el futuro
del rimonabant no se ha definido. Aunque aún no se dilucida
el mecanismo celular de este fármaco, los datos en roedores
demuestran de manera convincente que ese compuesto puede
dismin uir la autoadministración en animales que nunca reci-
bieron el fármaco, así como los que nunca han estado expues-
tas al fármaco.
 CANTUtO 32 Fármacos de nbuso 567

RESUMEN Fármacos utilizados en el tratamiento de la dependencia y la adicción , ft '

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE OPIO IDES

• Nalo)(ona Antagonist a no selectivo de Revierte los efectos agudos de Sobredos is de H ecto s mucho m6s breves
receptores de opio ides los opioides; puede precipitar un opioides que lo~de I~ Ulorfirlil (1 -2 hl;
~
síndrome intenso de ~bst i nencia por tilmo, 'jC requieren
i" y~cio" .. ,
v~r ias
•
d
• Naltrexona Antagon ista de receptores de Bloquea los efectos de los Trllt~mientod e l Vid" med i ~ ~4 h p.
opioides opioides ilícitos ~koholismo
..•
dk _
OPIOIDES SINTeTICOS
• Metadona Agonista de acción lenta del Efectos agudos si mil ~re5 a los de Tr¡\tamiento de ~ I evadi\ b iodispo nibilidad oral ,.
recepto r de opioides I-l la morfina (véase texto) sustituc ión par~
adi cto. a opioide s
• vid~ media muy v~ ri~b l e entr..
individuo. (lim ite. 1-1:lOh)
- TOJ(/cldad~ depresión
•••
••
res p ir~tori~, estreilimiento,
mi o sis, tolerancia, depend encl ~
y s íntoma~ de ab~tin e ncia
I
AGONISTA PARC IAL DE RECEPTORES j.I DE OPIOIDES
I
• Buprenorfína Agon ista parcial en receptores p Atenlla los efectos agudos de la Trat amiento oml Vida media prolo!'lgad ~ (40 h)
de op ioides morfi n ~ de ~u~titución pllra • fo rmulildo junto con n"loxon"
adictos a oploldes para evitar las inye(clolles IV
ilícitilS

AGON ISTA PARCIA L OEl REC EPTOR NI COTINIC O

• Varen iclina Agonista parcial de receptor Obstacu li:ta los ef",ctos ToxicidQd; míus\!~ y vóm ito,
n icotínico de t ipo (t4~2 de "gratificantes' del fumar convulsione" cambios
acttílcolina • mayor percepción de los co lores psiq \.l iátricos

• (¡tisina: análogo natural de vareni,Nna (extraído de /05 flores de especies de/género Labuf(]um)

BENZODIAZEPINAS
• Oxazepam, Reguladores positivos de Aumentan la transmi,ión Oclirium tremens Vidn media de 4-15 h - In
••
otros GASA. aumentan la frecuenci.'l
d e abertura de los conductos
sin<iptica GA8Aérgíca, atenúa
los síntomas de abstinerlcia
farmacocinética no ~e ~fecta
por I~ dismin\.lciÓn de l. función
••
•
(temblor, alucinaciones, ansiedad) hepática
en alcohólicos · previene 13$
convulsiones por privación

• Lorozepam: alternativo deloxazepam con propiedades similares

N-METll-D-ASPARTATO INMDA)
• Acamprosato Antagonist a del receptores de Puede interferir con form~s Tratamiento del Reacc ior"les alér9ic~s, arritmiM
glutama to NMDA de p lasticidlld sináptica que lIlcoholismo y presión arTerial alTa o baja,
dependen de receptores de NMOA • eficaz 5610 en (efaleil, insomnio e impotencia
combinación con el • alucinacior"les, en particular en
a~esoramjento pllcientes año sos

AGON ISTAS DEL RECEPTOR DE CAN ABINOIDES

• Rimonab~nt Agon ista del receptor eB, Disminuye la liberación de Ap roblldo en E st~do~ Depresión m~yor, incl uido un
neurot¡¡msmi.ores en sinap.i. Unidos y Europ~ p~r~ m~yor ri~sgo d~ Suicid io;¡
GABAérglcas y glutamatérglcas tratar la obes idad· el
cese de t~ baquism o
es una indicac ión
extraofici~1
 SECCIÓN VI FÁRMACOS UTILIZADOS
PARA TRATAR ENFERMEDADES
HEMATOLÓGICAS, INFLAMACIÓN y GOTA
Agentes utilizados
en las anemias;
factores de crecimiento
hematopoyéticos
Susan B. Masters, PhD
CASO CLINICO
U na mujer de 65 ailOS de edad con antecedente prolongado de
diabe tes mellitus tipo 2 mal controlada, acude con entumeci-
miento creciente y parestesias de extremidades, debilidad ge-
neralizada, glositis y malestar gastrointestinal. L.'l exploración
{isiea revela un aspecto de fragilidad, palidez y disminución
de la percepción de vibraciones, decremento de los reflejos
raquídeos y signo de Babinski positivo. La exploración de la
cavidad bucal revela glositis de H unte r, donde la lengua liene
color rojo intenso, es anormalmente lisa y brillante por atro-
fia de las papilas. Las pruebas de labo ratorio revelan anemia
l1lacrodtica con hase en UI1 hematócrito de 30% (normal, 37 a
48% en mujeres), hemoglobina de 9.4 gllOO mi (normal, 11. 7
La hcmatopoyesis, producción de eritrocitos, plaquetas y leucoci-
tos circ ulantes a partir de células progenitoras indiferenciadas
es un proceso notorio que a porta mas de 200 000 millones de
células sanguíneas nuevas al día en la persona normal y concen-
tracio nes todavía mayores en personas con trastornos que cau-
san pérdida o destrucción de las células sanguín eas. La hematCI-
poyesis reside principalmente en la medula ósea de los adulto's y
requiere el aporte constante de tres nutrientes esenciales: hierro,
\'itamina B IZ y ácido fólico, así como la presencia de fact()res
de crccimjento hemat()p()yéticos, proteínas que regulan la pro-
liferación y d iferenciación de las células sangumeas. Los aportes
inadecuados de cualquiera de los nutrientes esenciales o de los
factores de crecim iento causan deficiencia de las células sanguí-
CA P I T U LO
•
•
a 13.8 gllOO mI en mujeres lIño~n~) U!l volume!l eritrocllicl!
medio (MCV) de 113 fL (normal 84 a 99 fL) Y una concen -
tración de hemoglobi na corpu!lCular media (MCHC) de 34%
(normal, 31 a 36%), así ¡;;omo ¡;;OIK~J1lradon('~ bajas de reti.:u-
locitos. Las pntebns de Inbor:ltorio ndici¡)nale~ revelan un"
concentración nor mal de foJato sérko y una de vitaminl'! 13 12
(cobalamin a) de 98 pg/ml (noTmI! 1 250- ! 100 pgJml). Los re
suHado.s de una prueba de Schillillg indican el diagnóstico •
de anem ia pcrnicio.'uL Una vez que se ItlentitlccJ ulla anllmia
megaloblástica, ¿por qué ~s importante determinar ll! concen-
tración sérica de ácido fólico y cohalu m ina? ¿Convien~ tratar
a esta pacien te con vitamina B l2 orill o pnrenteral?
neas funcionales . La anemia, una deficiencia de la capaddad
de aca rrear oxígeno de los eritrocitos, es la más frecuent e, CO II
va rias formas fáciles de tratar. La drcpanocitosis, un trastorno
resultante de la alteración genHica en la molécula de la hemo·
globina, es frCCllente pero no fácil de tratar; M~ revisa ell el re-
cuadro: Drepallocitosis e hid roxiurea. La trombQcitopcnia y In
m:ulropenia no son raras y algunas de sus formas son suscepti -
bles de tratamiento farmacológiCO. Rn este capitulo se wll ~ idc l'U
primero el tra tamiento de la anemia por ddici~llc:ia de hierro,
vitamina BI O ácido Cólico, y despues se procede á revisó\[ c1l1S0
médico de los factores de credmienro hemawpoyctko8 para
combiltir la anem ia, trombocitopenia y neutroptllia, asi como
n:~paldar el traspla nte de CdlllaS proge nitora,~_
570 SECCiÓN VI Fár macos utilizados para tralar enfermedades hematológicas, inflamación y gOla

FARMACOS UTILIZADOS EN LAS ANEMIAS

HIERRO
Farmacología básica
L~ ddicit"llCia de hierro ei la causa más común de anemia cróni-
ca. Como otras fo rmM de anemia crónica, aquella por defi cien-
cia de hierro produce palidez, f., tiga, maren, disnea de ejercicio
y o tros slntomas general izados de hipoxiu hlslira. U\s uduplucio-
nes cardiovasculares a la anemia crónica: taquicard ia, aumentO
dd gouto cardiaco, vasodilalación, pueden empeorar el trasto rno
en pacientes cun enfermc:dad cardiovascular subyacente.
El hierro fo rma el cemm del anillo hem de pornri llas-hierro.
que junTO con las cadenas; de globina constituye n la hemoglo-
bina. ta hemoglobina ~e une de manera reversible ni oxigeno y
provee un m ecan ism o crítico para el apo rle elel gas d e los pul-
ITH)f1('S a o tros tejidos. En ausencia de hierro adecuado se rurman
eritrocitos pcquC¡"lOS co n hemoglobina insuficiente. que causa
nncmlll hipm:rtlmica microd tica.
Farmacocinética
El hierro inorgánico libre es en extremo tóxico, pero es nece-
~rio para sintetizar proteín as esenciales como la hemoglobina;
por tanto, la evolución ha provisto un sistema elaborado para
regular la absorción, transporte y almacenamiento del hierro
(Ag. 33 - 1) . El sistema utiliza proteínas especializadas de tra ns-
porte, almacenamiento, reducción y oxidación, cuyas concen-
lraciones son controladas por la demanda corporal de síntesis de
hitlloglobi na}' las reservas adecuadas de hierro (cuadro 33-1).
Casi todo el hierro utilizado para respaldar la hematopoyesis se
obtiene a partir del catabolismo de la hemoglobina en eritro-
citos senescentes o dañados. Por 10 común, se pierde s610 una
pequeña cantidad de hierro del cuerpo al día, de modo que las
necesidades dietéticas so n pequeñas y se cubren con facilidad
por el metal disponible en una gran variedad de alimentos. No
obstante, en grupos especiales con aumento de las necesidades
de hierro (p. ej., niños en crecim iento, emba razadas) o mayor
pérdida del metal (p_ej., mujeres menstruantes), las necesidades
pueden rebasar a los aportes dietéticos normales y se presenta
defi ciencia de hierro.
A. Absorción
La d ieta promedio en Estados Unidos contiene 10 a 15 mg de
hierro el emental al día. Un individuo normal absorbe 5 a 10%
de ese hierro, o al rededor de 0.5 a 1 mg al día. El hierro se absor-
be en el duode no y la porción proximal del yeyuno, aunque si

Macrófago del bazo,

Sangre
otros tejidos
RBC

t
sJ4 .........

Células epiteliales intestinales 4

L~dal>~ : Hb

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FIGURA 33 - 1 Absorción, tra nsport e y almacenamiento de hierro. Las células del epitelio intestinal absorben activamente el hien o inorgánico
y aquel en t"lgrupo hem IH). El hierro ferroso que se absorbe o libera del grupo hem absorbido en el intestino (1) se transporta en forma activa a la
slIngre o se combina con apoferritlna (AF) y se almacena como ferritina (F). En 1<1 sang re, el hierro es tra nsportado por la transferrina (Tf) hacia los
preCUrsores de la ~rie eritroide en la medul<l ósea para la síntesis de hemoglobina (Hb) (2) o a los hepatocitos para su almacenamiento como ferritina
(3). Los complejos tr<lnsfen ina·hierro se unell a lus receptores de trallsferrina (Tffl ) en los precursores de la serie eritroide y 105 hepatocitos, y se in-
tllJducell ¡¡ la célula. Después de !iberal el hierro. el complejo Tffl-Tf se recicla a la membrana plasmática y se libera n. Los macrófagos que fagocitan
eritrocitos (RBO ~ne:;cen te:; capturan el hierro de Id hemoglobina de éstos y!o e;o;.port,m o almacenan como ferritina (4). Los hepatocitos usan va rios
rnli!tanismos para t aptar el hierro y almacenarlo como ferritina. DMT I , transportador de metale s d ivalentl!'s; FP, ferroportina; FR, reductasa de hierro;
HCP1. proteína 1 rrM sportlldora del hem. Véase el texto.
 CAPiTULO 33 Agentes utilizados en las an{'mills; fOClores de crecimimto hematopoyt tlcos
CUADRO 33-1 Distribución del hierro
en adultos normales'
Contltnido d. hl.rro (mg)
Varan., Mu/ere5
Hemoglobina 3050 1700
Mioglobina <30 300
Enlimas 10 8 globulina ~ que se une de manera específica a dos moléculas de
Transporte (transferrinal 8 ,
Almacenaje (ferritina 750 300
Y otras formas)
Total
" ... 2314
'las cifras se basan en datos de ~arlas fuentes y supo",n un h.ombre rIOrm~1 de 80 kg
con una cifra de hemoglob¡"6 de 16g1100ml ydonde la mujer no rmal pe5a SS k9 y tiene
una hemoglobina de 14 ¡¡fl00 mI.
Adaptado con autorluocl6n de Brown ES:: lron ~lency anemIa. En: Wing.¡arden JB,
Smith lH ledaorsl_Cet:UTe:<t/looA ofMedicine, 16th tod. s..urlderl, 1982.
es necesario, también se abso rbe en segmentos más d istalcs del
intestino delgado. Su absorciÓn aumenfa en respuesta a las bajas
reservas del metal o su mayor necesidad. La absorciÓn total de
hierro aumenta I a 2 mg/día en mujeres que menstrúa n y puede
ser tan alta como de 3 a 4 mg/día en embarazadas.
El hierro está disponible en una amplia variedad de ali-
mentos, pero en especial es ab undante en la carne_ El hierro
en las p roteinas de la carne puede absorberse de manera eficaz
porque el hierro en la hemoglobina y la mioglobina se puede
captar íntegro sin tener que disociarse primero hasta hierro
elemental (fig. 33-1). El hierro en otros alimentos. en especial
vegetales y granos, a menudo esta fuertemente unido a com-
puestos orgánicos y tiene mucha menor disponibilidad para su
absorciÓn. El hierro no hcm en los alimentos y aquel en sales
y complejos inorgánicos requiere someterse a reducción por
la acción de una red uctasa de hierro que 10 cambia a la forma
ferrosa (FeH ) antes de que pueda absorberse por las celllla:; de
la mucosa in testinal.
El hierro atraviesa la membrana de la mucosa intestinal
por dos mecanismos: transporte activo de la forma ferrosa y
absorción de aquel en complejo con el grupo hem (fig. 33- 1).
El transportador de metales divalentes, DMTI, transpo rta en
forma eficaz el hierro ferroso a través de la membrana luminal
de los enterocilOs intesti nales. La tasa de captación del metal
se regula por las reservas dd mismo en células de la mllcosa,
de manera que se incremen ta el transporte de éste cuando las
reservas son bajas. jllnlo con el hierro obtenido a partir 'del
hem absorbido, el metal recientemente captado puede trans-
portarse en forma activa hacia la sangre a través de la mem-
brana basolateral por la acción de un transporlador conocido
como ferroportilla y oxidado hasla hierro fé rrico (Fc-' '¡') por
una oxidasa. El exceso de hierro se puede almacenar en células
del epiteli o intestinal como ferritina , un complejo hidrosoluble
constituido por un núcleo de hidróxido férri co cubierto por
una p roteína de alm acenamiento especializada llamada apo-
ferritina . En general, cuando las reservas de hierro corporales
57 1
totales son altas y las necesidades del met rLl son bajas, el hierro
recién flb sorbido ~e dirige hacia la fcrriti"" {'n las célulllS de la
mucosa intestinal. Cuando las reservas de hierro son ba,jas O
sus necesidades altas, el metol recién absorbido se transporta
de inmediato de lus célu lllS de la mucosa a la medula Óseo poro.
respaldar la producción de hemoglobin a.
B. Transporte
El hierro se tramporta en el plasma unido ¡¡ la tr.lIl~ft'rci.na, \.1Ill\
su forma férrica (fig. 33- 1). El complejo trn nsferrino hierro Imtra
a las cdulas eritroides en maduración por un mecanismo espe-
cífi co de receptor. Los receptores de transferrina, glucuprotelnns
integrales de la membrana presentes en gr.l1l número en las cé-
lu las de la serie tritroide en pruliferación, se unen al complejo
transferrina-hierro y lo introducen a la célula por el proceso de
endncitosis mediada por un receptor_ En los endnsllmas, el hie-
rro férrico se lib{'ra, se reduce ti su forma ferrosa y es transporta-
do por vía del DMT I al inte rior de la ctlulll, donde se dirige a las
síntesis de hemoglobina o se allllUcena como fe rritina. El comple-
jo de trnnsferrina-receptor se recicla a la membrana plasmática,
donde la transferrina se disocia y regrc!i3 al plasma. Ese proceso
provee un mecanismo eficaz para aportar el hierro reque rido por
los eritmcitos en desarrollo.
La mayor eritropoycs¡~ M~ vincula (;Oll un i\l,ml.cnto en el nú -
mero de receptores de transferrina en ins células eritroidcs en
desarrollo. El agotamienlo de las reservas de hierro y la Ilnemia
po r deficiencia del mismo se vin culan en una mayor concentra-
ron de ferTirina sériCIl.
C. Alma cenamiento
Además del almacenaje del hierro en la mucosa ¡Il(estina!, tam-
bién se conserva princi palmente como ftrritina en 1m macró -
fa gos dd hígado, hazo y hueso, y en las células dd part_n qllima •
hepático (fig. 33-1). La síntesis de apufcrriLina es n:g~ada por
\a.s concentraciones de h ierro libre_ Cuan<lo estas últimas son
bajas, la sinlesis de ilpoferritina se inhibt y el equil ibrio de unión
de hierro se dirige hncia la tral1srerrina. Cuando las concentra-
ciones de hierro libre son alta~ se produce Illás apoferritina p~rn
secucstrar una mayor cantidad del metnl y proteger a los ó rga -
nos de los efectos ló .... icos dd exceso de hierro lihre.
La ferrhlna es detectable en suero; COI"O C3ta prOldna ~c en
cuentra en equilihrio con la almacenada en tej idos rctkuine n -
dotdiales, se puede utilizar su concentración para cakulnr lAS
reservas corpurales totales de hierro.
D. Eliminación
No hay mecnnismn para la excreción de hierro . Se pierden
pequeñas cantidades en la¡; heces por ~xfoliación de lu dlnlflS
de la mucosa intestinal y ~ e¡¡mi n.m ca ntidad (~ min imas en
la bilis, orina 'f sudor. Esa..~ pérdIdas wntribuyen a no tmis d e
l mg dI: hieno por día_ Debido fI que la capacidad del cuerpo
para excretar el hierro es limitada, la regulación del equilibrio
del metal se debe lograr por Cl\ mbios de Sil absorción intestinal
y almacenamiento en n:spucsta a las necesidades corporales .
Como se señala más adelante, la modificación d e la regulación
de la absorción del h ierro produce alteraciones patológicas
graves.
572 SECCIÓN VI Fármacos llti];1.a d o~ para tratar !o!oferme<lado:s hematológicas, inflamación y gota

Farmacología clínica que se someten a hemodiálisis y tratamiento con eritropo-

A. lndicaclones para el uso de l hierro
La ¡in ica indicación d ínica dd uso dt preparados de hierro es el
trrrtamien lo o prevención de la antmjn por deficiencia del metal.
esta se Illullifiesta como anemia hipocr6mica, microdrica, don-
de el volumen corpuscular medio (MCV) }' la concentración d~
hemoglobina corpuscular media son bajos (cuadro 33-2). Suele
ob!IeIVar~ IltlCrnia por deficiencia de hierro en grupos con mll-
yore~ necesidades del melal, que induyen lactantes, en especinl
los prl"mat uros; niños dUnlnte el periodo de crecimitnto rápi-
do; mujtl'ts embnra?lldllS O hlcrando; pacitmtes con ncfropatía
,rónica que pierden erilrocito.~ a una velocidad relativamente
mayor durante la hemodiálisis y también los forman a lllla ma-
yor velocidad como resultado del tratamiento con el factor del
crecimiento eritrocitico, eritropoyetina (véase más adelante). La
absorción inadecuada de hierro también puede causar deficien-
cia del metal, que se observa a menudo después de la gastrecto-
mla y en pacientes con enfermedad grave del intestino delgado
que produce absorción deficiente generalizada. La deficiencia
del hierro en esas alteraciones gastroi ntestinales se debe a una
absorción inadecuada.
La causa mas frecuente de deficiencia de hierro en adultos es la
pérdida sangulnea. Las mujeres que menstrúan pierden casi 30 mg
de hierro con cada periodo; aqueUas en quienes la menstruación es
cuantiosa pueden perder mucho más. AsI, muchas mujeres en la
premenopausia tienen concentraciones bajas de hierro o incluso
deficiencia. En mujeres posmenopáusicas }' varones, el sitio más
frecuente de pérdida sanguínea es el tubo digestivo. Los pacien -
tes con anemia por deficiencia de hierro no explicada deben va-
lo rarse en cuanto a hemorragia gastrointestinal oculta.
B. Tratamiento
La anemia por deficiencia de hierro se trata con preparados
orales o parenlerales del mismo. El hierro oral corrige la ane-
mia con la misma ra pidez y to talidad que el hierro parenteral en
la mayoría de los pacientes con absorción normal de h ierro
del tubo digestivo. Una excepción son las necesidades eleva-
das de hierro en pacientes con nefropatía crónica avanzada
CUADRO 33-2 Caracterfsticas distintivas
de las anemias nutricionales
o.flciMd.
nutriciolNlll Tipo de .lMmi. Anom. lias de I. bo,.torio
Hierro Microcítica, $1bajo <30 I1g/100 mi con
hipocr6mieil con aumento de TIBC, que produce
MCV <80 fly un<l saturación porcentual de
MCHC <30% trilmfel1'lna (SI/TIBO < 100;cifr,1
b.1j<l de ferritina sénca « 10 I.\ g/L)
Ácido f61ico Macrodtice Acldo f6 11co sérico bajo «;4 mg/ml)
nurnllX.rómia, con
Vitami na MCV>I00fl y Cobalamina renea baja (<I SO
MCHCnormQI pmoVL) <Jwmp.1ñada por aumento
6"
u elevada de la ~omocisterna sérlc<I (:::. 13
I.\mol/L), y del ácido metilm¡¡lónlco
en SUl'ro (:::.0.4 ~molJU y urin¡¡rio
(>3.6 rnrTKlVmol de tle .. tinina)
MCV, vo lymijn ~orpu.cu l ", m<tdiu; MCHC, con~~ nlr~,,6n medl~ de hemogloblnJ cor'
py scYla r: SI, hiel 10 ~~ l lco: TIBe, c~pa c ¡ (bd d. unió<, d<! hÍ<!fro de I~ IrMsf~rrill.'l,
ye tin a. Para ellos se prefiere la administración parenteral de
dicho metal.
f. Tratamiento con hierro oral. Se dispone de una amplia va-
riedJd de prepararlos de hierro oral. Puesto que el hierro ferro-
so se absorbe de manera mas eficaz, sólo deben utilizarse ~ l es
fe rrosas. En la mayoría de los pacientes se recom ienda el trata-
miento con sulfato, gluconato y fumarato ferrosos porque son
eficaces y su costo es accesible.
Las sales de hierro diferentes proveen cantidades diversas
de hierro elemental. como se m uestra en el cuadro 33-3. En
un individuo con deficienci a de hierro se pueden incorporar
casi 50 a 100 mg del metal a la hemoglobina al día y se absorbe
alrededor de 25% del hierro oral administrado como sal ferro -
sa. Por ello, es conveniente administrar 200 a 400 mg de hierro
elemen tal d iarios para corregir en forma más rápida su defi-
cienda. Los pacientes que no pueden tolerar esas dosis grandes
de hierro pueden recibir dosis menores, lo que produce una
correcci6n más lellta, pero aún completa de la deficiencia de este
metal. El tratamiento con h ierro oral debe continuarse duran-
te tres a seis meses después de la corrección de la causa de la
pérdida del metal. Esto corrige la anemia y recupera las reservas
de h ierro.
Los efectos adversos frecuen tes del tratamiento con h ierro
oral incluyen náusea, malestar epigástrico, cólicos abdom inales,
estreñimiento y dia rrea. Esos efectos suelen estar relacionados
con la dosis y a menudo pueden contrarrestarse por disminución
de la ingestión diaria del metal o por la toma de los comprimidos
inmediatamente después de las comidas o junto con ellas. Al-
gunos pacientes tienen menos efectos adversos gastrointesti-
nales graves con una sal de hierro que con otra y se benefician
al cambiar el preparado. Los individuos que toman hierro oral
presentan heces oscuras; esto no tiene importancia clínica por sí
misma, pero pudiese ocultar el diagnóstico de una pérdida san-
guínea gastrointestinal continUa.
2. Tratamiento con hierro parenteral. Debe reservarse para
pacientes con deficiencia demostrada del metal )' que no pue-
den tolerar o absorber el hierro oral, o para aquellos con anemia
crónica intensa que no pueden mantenerse sólo con hierro oral,
lo que incluye a quienes presentan nefropatía crón ica avanza-
da que requiere hemodiálisis y tratamiento con eritropoyetina,
diversos trasto rnos después de la gastrectomía y resección in-
testinal previas, enfermedad inflamatoria intestinal que afecta a
la porci6n proximal del intestino delgado y síndromes de absor-
ción deficiente.
La dificultad del tratamiento con h ierro parenteral es que
la administración de hierro férrico libre inorgánico por esa vía
produce una toxicidad grave dependiente de la dosis, que li-
mita mucho la dosis que puede ad ministrarse. Sin embargo,
cuando el hierro fé rrico se prepara como coloide que contiene
las pnrticulas con un centro de oxihidróxido de hierro rodeado
por una capa de carbohidratos, el hierro bioactivo se libera len·
tamen te de las partículas de colo ide estables. En Estados Un i·
dos hay lres formas dispon ibles de hierro parenteral: el hierro
dextrano, el complejo de gluconato férrico y sodio y la saca-
rosa co n hierro . _
El hierro dextrano es un complejo estable de oxih idróxido
férrico y polímeros de dextrano que contiene 50 mg de hierro
elemental por mililitro de solución. Se puede administrar por
inyección illtramuscular profunda o en solución intravenosa,
 CA pfTUI.O 33 Agentes ut ilizados en las alltmias; fa,tOrtS de crecimiento hemMopoyéTicos
CUADRO 33-3 Algunos. preparados del hierro oral de uso frecuente
Tllmllño
Pre póJrado de le» comprimidos
Sulfato ferroso, hidra lado 32S mg
Sulfato ferroso, desecado 200mg
Gluconato fe rroso 325 mg
Fu marato ferroso tOO mg
325mg
si bien esta últim a se usa más a menudo. La administraci6n
intravenosa evita el dolor local y la linción de los tejidos que
suele ocurrir con la via muscular, y permi te el aporte de la dosis
completa de hierro necesaria para corregir la deficiencia en una
sola ocasión . Los efectos adversos del hierro dextrano inclu·
yen cefalea, mareo, fieb re, ataxia, náusea y vó mito, dolor do r·
sal. rubor, urticaria, bro ncoespasmo y, rara vez, anafilaxia y la
muerte. Debido al riesgo de una rellcci6n de hipersensibilidad,
siempre debe administrarse una pequeña dosis de prueba antes
de aplicarlo por completo por vía intT"dmuscula r o intraveno -
sa. Los pacientes con antecedentes sólidos de alergia y aque-
llos que antes recibiero n hierro dextrano parenteral tienen más
probabilidad de presentar reacciones de hipersensibilidad des-
pués del tratamiento con este preparado. Las f6rmulas de hie-
rro dextrano utilizadas en la clínica se distinguen por su peso
molecular elevado o bajo. Los dato s cl ínicos, principalmente
de observación, ind ican que el riesgo de anaftlaxia se vincula de
manera importante con las fórmulas de hierro dextrano de peso
molecular alto.
Los complejos de gluconato férrico stídico y sacarosa-hie-
rro so n alternativas del hierro parenteral. Estos agentes se puc-
den administrar s6lo porv!a intravenosa. Al parecer, tienen me-
nos probabilidad que el hierro dextrano de allo peso molecular
de causar reacciones de hipersensibilidad.
En pacientes que se tratan en fo rma crónica con hierro pa ·
renteral es importante vigilar las concentrac iones de reserva
del metal a fin de evitar la toxicidad grave vinculada co n su
sobrecarga. A diferencia del tratamiento con hierro oral, qu e
está sujeto al mecan ismo reg ulador provisto por el sistema de
captación intestinal, la administración parenteral que evita ese sis-
tema regulador puede aportar más hierro que el que p uede
almacenarse con seguridad. Es posible calcular las reservas
de hierro con base en la concentración serica d e fe rritina y
la sa turación de transferr ina, que es la razón de la concentra-
ci6n de hierro sérico total con respecto a la capacidad total de
unió n de hierro (TIBC). : con uso de deferoxamina pnrentern l es mucho menos eficllz, as!
Toxicidad clínica
A. Toxicidad aguda por hierro
Los niños pequeños que de manera accidental ingieren compri-
midos del metal presentan toxicidad aguda por hierro en forma
casi exclusiva. Aunque los adultos pueden tolerar grandes dosis
sin consecuencias graves, tan poco como 10 comprimidos de
573
H~ro elemental por OQSi5 ,,,ull del ~ulto
comprimido (comprimidos por d .. 1
6Smg 34
6S mg 3-'
36mg 34
33mg 6-8
106mg ' -3
cualquiera de los preparados co rnónrnente disponibles de hierro
oral pueden ser letales en niños ¡>e(lue i'i o~. Debe advertirse ,1los
pacientes adultos que toman prepaTlulos de hierro oral que al·
macenen los comprimidos en recipien tes a prueba de niños nlera
de su alcance. Los niños con intoxicación por hierro oral experi-
mentan gastroenteritis necrosante con vó mito, do lor ahdn rninul I
y diarrea sanguinolenta, seguidas por choque, letargo )' disnen. I
A menudo se observa mejoría subsiguiente, pero esto pudiese
ser seguido de acidosis metabólica grave, coma y la muerte. Es
necesario el tratamiento inmed iato. Debe renli'l.arse irrigación
intestinal total (cap. 58) para eliminar las pildoras que aú n no
se abso rben. La deferoxamina, un compuesto potente de que-
lación del hierro, puede admi nistrarse en forma slstémlca pum
unirse al hi erro que ya ha sido absorbido o para promover su
excreción en la ol'i na y las heces. El carb6n activado, un adsor·
bente muy efi caz de casi ladas las to xinas, no se une al hierro y,
por tanto, es inefi caz. También debe proveerse tratamiento de
sostén apropiado de la hemormgia gastroillleslinal. la acidosis
metabólica y el choque.
•
B. Toxiddad (rónl(a por hierro
La toxicidad crónicu por hierro (sohre<:arga), tambien conoci·
da corno hemocromatosis, se presenta cuando se de posi11l u n
exceso de éste en el corazcín, h ígado, páncreas y otros órganos.
Puede causar insufiCiencia de órgr. nos y lo muerte. Por 10 gene-
ral se presenta en pacientes con ho:mocromatosis hereditaria,
un trastorno caracteri zado por nbso rción excesiVll de hio:rro y
en pacientes que reciben muchas trunsfuHiones de eritrocitus
du rante un periodo prolongado (p. ej., aquellos con rnluscmia
mayor).
La sobrcco rga crónica de hierro en aus~ ncia d~ anemia se tra-
ta de la ma nera miÍseficaz por flebotom la intermiten te. Se puede
retirar una un idad de .~a ngre cada semana o ha~la que so: eli·
mine el exceso de hierro. El tmtnmlcnto de que!ación de hierru
como más complejo, caro y peligroso, pero pudiese ser In única
opción anle una sobrecarga del hierro que no pue{le tra tan,e por
flebotomia, como cxurre en pacientes con talasemia moyor.
El queJante de hierro oral defernslrox ticne aprobación para
el tratamiento de la sobrecarga de hierro, parece ~e r tan efical
como la deferoxamina para di~minlllr In concent ración de hie-
rro en el hígado y es mucho má ~ conveniente. Sin embargo,
no se ha aclarado aún si el defcfilsirox es tan eficaz como la
deferoxamina pa ra proteger al corazón de una sobrecarga d o::
hierro.
574 SECCiÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hcrnatoJógicas, inflamación y gota
VITAMINA B"
La vitamina Bl! (cobalamina) sirve como cofactor para varias
reacciones bioquímicas esenciales en los seres humanos. La de-
ficiencia de vitamina BI2 causa anemia megaloblástica (cuadro
33-2), síntomas gastro intestinales y anomalías neurológicas. Si
bien es rara la deficiencia de vitamina Bu por un aporte inade-
cuado en la dieta, la fa lta de ésta, secundaria a abso rción intes-
tinal inadecuada, en especial en adultos de edad avanzada, es
relativamente frecuente y fácil de tratar.
Aspectos químicos
La \'itamina 8 12 consta de un anillo parecido al de la porfirina
con un átomo de cobalto ce ntral unido a u n nuc1e6tido. Varios
grupos orgánicos pueden uni rse de manera covalente al átomo
de cobalto fo rmando dive rsas cobalaminas. La desoxiadenosil-
cobalamina y la meti lcobalamina son las formas activas de la
vitamina en Jos seres humanos. Cianocobalamina e hid roxico-
bala mina (ambas disponibles para uso te rapéutico) y o trascoba-
laminas que se encuentran en fuen tes alimentarias se convierten
a las formas activas. La fuen te última de vitamina B ll es la pro-
ven iente de la síntesis microbiana; la vita mina no se sintetiza
por ani males o plantas. La principal fu ente de vitamina BI 2 en la
dieta es la microbiana derivada de productos cárnicos (en espe-
cial el hígado, los huevos y los productos lácteos de m icrobios).
La vitamina B 12 a veces se denomina factor extrínseco, para
d iferenciarla del factor intrínseco, una proteína normalmente
secretada por el estómago que se requiere para la captación gas-
trointestinal de la vitamina B 12 de la dieta.
Farmacocinética
La d ieta promedio en Estados Unidos contiene 5 a 30 ~g de vita-
mina SI2 al día, de los cuales se absorben en tre 1 y 5 )lg; se alma-
cena en forma ávida principalm ente en el hígado, con un conte-
n ido total de vita mina Su total en reserva de 3 000 a 5 000 jJg en
el ad ulto. Por lo común se pierden sólo cantidades m ín imas de
vitamina B12 en la orina yen las heces. Como las necesidades nor-
males dia rias de vitamina B ll son de sólo casi 12 mg. se requeri ·
rían casi cinco años para que toda la vita m ina B IZ al macenada se
consuma y aparezca anemia megaloblás tica si se interrumpe la
absorción. La vitamin:l Sl2 en cantidades fis iológicas se absorbe
s610 después de que forma un complejo co n el factor int rínseco,
u na glucoprotcína secretada por las células parietales de la muo
cosa g;Ístrica. El factor intrínseco se combina con la vitamina
Bu que se libera de las fuentes de la dieta en el estómago yel
duodeno, y después el complejo factor inlrínseco vitamina En se
a b.~orbe en el !leoll d istal por el sistema de tra nsporte all:lmen-
te selectivo mediado por receptores. La defi ciencia de vitami-
na D l~ en seres humanus resulta con máxima frecuenci a de una
absorción deficiente de la mi~ma por falta de factor intrínseco,
pérdida o fun ción deficiente del mecan ismo (le absorción espe'
cifIco en el i1eon di,~ta1. La deficie ncia nutricional es rara, pero
se obse1"Vll en vegetarianos estrictos después de m uchos años sin
ingtrir carnc, hm'vos o productos lácttos.
I ,f! vilamina 8 12 , una vez que s(.' absorbe, se transporta a las di-
verSAS cclulas del cuerpo unida a una fam ilia de glucoproteínas
especializadns, tm n!>Cobalaminas 1. 11 YIlI. El exceso de vitamina
[J1 1 s>t transporta hadn el hígado para su almacenamiento.
Farmacodinámica
Existen dos reacciones enzimáticas esenciales en los seres hu ma-
nos que necesitan vitamina Bn (fig. 33-2) . En una, la metiJcoba-
lamina sirve como intermediario en la transferencia de un grupo
metilo del JVS- metiltetrahidrofo lato a la homocisteína, que origi-
na la metionina (figs . 33-2A y 33-3, secció n 1). Sin vitamina B ll
no puede ocurrir la conve rsión del prin cipal folat o de la dieta }'
almacenamiento, ~- m ct i ltetrah i d rofolato, a tetrahidrofolato, el
precursor de los cofaclores del folato. Como resultado, aparece
deficiencia del cofactor de folato necesario para varias reaccio·
nes bioquím icas que partici pan en el transporte de grupos de un
carbono. En particular, el ago tamiento de tetrahid rofolato evita
la síntesis de cantidades adecuadas de desoxitimidilato (dTMP)
y las purinas requeridas para la síntesis de DNA por las células
en rápida división, como se muestra en la figura 33·3, sección
2. La acumulación de fol ato como ~ - meti1tetrahidrofolato y el
agotamiento vinculado de cofacto res de tetrah idrofolato en la
deficiencia de vitamina BI2 se han denominado ~ tram pa de m etil-
folalo". !?se es el paso bioquímico por el que se enlazan los me-
tabolismos de la vitamina 8 12 y el áedo fólico y explica por qué
la anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina 8 n puede
corregirse de manera parcial por la ingesti6n de cantidades rela·
tivamente grandes de ácido fólico. Esle últ imo puede reducirse
a dihid rofolalO po r acción de la enzima reductasa de dihidrofolalo
(fig. 33·3, sección 3) y as! servir como fuent e del tetrah idrofola-
to requerido para la síntesis de pUTinas y dTMP, necesarios para
la estructuración del DNA .
La deficiencia de vitam ina B 12 causa acumulación d e homo-
cisteína por d ism inución de la formació n de metiJcobalamina.
que es necesaria para la conversión de homocisteína en me-
tionina (fig. 33 · 3, secci6 n 1). El aumento de la homocisleína
sérica es útil para establecer el diagnóstico de deficie ncia de
vitamina B12 (cuadro 33-2). Hay p reocupac ión de que el au-
me nto de la homocistelna sérica eleve el riesgo de en fermedad
cardiovascular ateroesclerótica, co n base en estudios observa·
cionales que muestran u n vínculo entre la concentración sérica
alta de ho m ocisteín a y las enfermedades cardiova sculares. No
obstan te, en estudios clínicos con asig nación al azar no se ha
mostrado una disminución definitiva de los eventos cardiovascu·
lares (infarto miocárdico, apoplejía) en pacientes que reciben
í
A. Transferencia de metilos
N '· m,@",.h ld rofol.~ \"mh.rofo"~
Cobalamina Metilcobalamina
~
""'00'" ¿ omoc;,,,¡oo
8. lsomertzaciOO de L-melilmalooil-GoA
mutase d8
l.Metilmlllonll.CoA metilmaJonil.(;oA • Succinil.CoA
Dosoxiadenosilcobalamina
FIGURA 33-2 ReaccIones enzimáticas que utilizan la vita mina B'T
Véase el texto para los detalles.
 CAPfTULO 33 Agen tes utilizados en las anemias; factores de cr~, i!lli~illo hC'lllatopoytticos 575

Purina5

!
_ - --
l
I
N,5,N o-Melilenetetrahidrofolato

dUMP

2
Sinteta sa de fimidilafo
dTMP
Glicina

Serina
:=> Trnn""d""'memasa da •.,'na
srntesls do DNA

Tetrahidrofolato Dlhldrofolalo
Reduct858 de folato

e X
3"'-edVctas8 de lo/aro

Ma"oo~,.m,", Homociste rna

Ácido fólico I
I

N 5-Meli11elrahidrofolalo
Cobalamina Mellonlnu
..
•
•

' " FoIalOs de la diera

I
FIGURA 33 ~3 Reaccio nes enzi máticas en las que se usan folatos. En la sección 1 se muestra la reacción depend ien te d.,. la vit~minll 81" que per-
mite que casi todos los folatos ent ren a la rese rva del cofacto r tetra hid rofolato y se conv i e rt~ en I ~ ·tr~mp ll de folato' de la deficiencia de vitam ina Il l ~.
En la sección 2 se muestra el cido d e dTMP. En la s.celÓn 3 se muestra la vía por la que el ácido fólico entra a la reservll del eofllctor tetrllhldrofolata .
Las flechas dobles indican vías con más de un p<lSO intermedio.

complementos de vitamina B12 , que disminuyen la homocis-
leína sérica.
La otra reacción que requiere vitamina B I2 es la isomeriza-
ción de metilmalonil-CoA a succinil-CoA por In enzimn mutasa
de metilmalonil-CoA (fig. 33-28). Cuando hay deficiencia de
vitamina BI2 no puede ocurri r esa conversión y se acwn ulun el
sustralO, metilmalon il-CoA, así como el ácido melilmalónko.
Las concentraciones séricas y urinarias de ácido metilmaló nico
incrementadns respaldan el diagnóstico de deficiencia de vita-
mina BI2 (cuadro 33-2). Antes, se pensaba que la acumulación
anormal de metilmalonil-CoA causaba las man ifes taciones nell-
ro!ógicas de la deficiencia de vitamina Bu. Sin embargo, pruebas
más recientes señalan, en su lugar, la interrupción de la vfa de
síntesis de la metionina como causa de los problemas neurológi-
coso Cualquiera que sea la explicación bioquímica del daño neu -
rológico, el punlo importante es que la administración de ácido
fóli co en el contexto de deficiencia de vitamina Bll no eviLa las
manifestaciones /leuro/ógieas, aunque corrige la ilnemia en gran
medida.
Farmacología clíníca
La \1.tamina BI2 se usa para tralarsu deficiencia o evitarla. La ma-
nifestación clínica más característica de vitamina BI2 es la anemia
megaloblástica, macrocítica (cuadro 33-2), a menudo vinculada
•
con lcucnpenia leve a moderada, trombocitope!1ia (o ambas) y
una médula ósea h ipercdularcaraclerística,con acumulación de
células megaloblásticas de la serie eritroide y otras precursoras.
El slndrome neurológico vinculado con defidendn de vllamína
Bu suele iniciar con parestesias de nervios periféricos y debili -
dad, con avance a espaslicidad, ataxia y otras d isfunciones del
sistema nervioso c~ntrnl. Lo, cnrrl.'ccion de In defidtmda dI: vita-
mina B12 detiene el avance de In en fermedad neurológica, pero es
posible que no revierta pu r completo los sínLomas nettrol6giCO~
que han estado presentes dura nt~ varios meses. Si bien la mayo-
rla de pacienLes con anom:LIias neurológicas cat1S¡'jd8~ por den
ciencia de vitamina 13 12 presenta anemia megaloblástlcll cuando
se atitnde por primera vez, sólo algunos t1cnen pocas anomalías
hematológicas, si acaw.
Una vez que se hace el dlagnústicn de anemia megaJoblásti-
ca, se establece si la causa es defi ciencia de vitam ina BI1 u ácido
fólico (otras causas son muy raras), In que suele lograr~t por
determinación de las concenrmdones séricas de las vitamina$.
La prueba de Schi1ling. por la que se determina la absurció n y
excreción urinarias de la vltum ina Hu con marca radi"cliv-<l, se
puede usar para definir el mecnnismn de la absorción Jdlciente
dt la vitamina Bn cuando se cncuentm que ésta C~ la causa de la
anemia megalobláslica.
Las causas más frecuentes de deficiencia de vitamina 8 12 son
anemia perniciosa, gastrectomía parcial o total y trastornos que
 576 SECCiÓ N VI P;\rmacos utiliz.ados para tratar enfermedades hematológicas, infl amaciÓn y gota
afectan al íleon distal, como el síndrome de absorción deficien -
te, enfermedad inflamatoria intestinal o resección del intestino
delgado.
La a nemia perniciosa es causa de la secrec ión defectuosa del
faclor intrínseco por las células de la mucosa gástrica. Los pa-
cientes con anemia perniciosa tienen atrofia gáslrica y no secre-
tan factor intrínseco (así como ácido clorhídrico). La prueba de
• Schilling muestra disminución de la absorción de vitamina BI2
con marca radiactiva, que se corrige cuando se admin istra factor
intrínseco con B I2 radiactiva, porque la vitam ina puede absorber-
se en forma nonnal.
También ocurre defi ciencia de vitam ina BI2 cua ndo la región
del íleon distal que absorbe el complejo vitamina Bn-factor in-
trínseco está dañada, como cuando el íleon es afe<:tado por la
enfermedad inflamatoria intestinal u objeto de resección quirúr-
gica. En tales circunstancias la vitamina BI2 con marca radiactiva
no se absorbe en la prueba de Schilling, incluso cuando se agrega
factor intrínseco. O tras causas raras de deficiencia de vitamina
B Il incluyen sobreproliferación bacteriana en el in testino delga-
do, pancreatitis crónica y tiroidopatía. Se han encontrado casos
raros de deficiencia de vitamina B12 en niños, secundaria a la
deflciencia congénita del factor intrínseco o defectos de los si-
tios receptores del complejo vitamina Bu-fuctor intrínseco en
el íleon distal.
Cusi lodos los casos de deficiencia de vitamina BIl so n pro -
ducto d,· absorción del1dente de la misma; por ta nto, se requie-
rcn inyecciones parcnlerales de ésta para su tratamiento. En
p~ckllles con enfermedadc~ potencialmente reversibles deh!!
tratarse la causa ,~ubyacen te después del tratarni!!nlo inicial con
vilamina 13 12 parenteral. La mayoría, sin embargo, no tiene sín·
d romes de deficiencia curables y requiere tratamiento de toda la
vida COII vitamina B 12•
Se d ispone de vitamina I\ ~ para inyección parenteral como
cianocobalamina O hidroxocobalamina. Se prefiere esta última
porr.lue tiene una may0r afI nidad a las proteínas y, po r tanto, se
lllllnlk'llI': más tiempo en circulación. El tr<lt<lmiento inicial es
de 100 ti. 1 000 ¡.tg de vitamina BC! intramuscular al día o cada
t~n:: er d ia dura nte una a dos semanas para reponer las reservas
corporales. El mantenimiento consta de 10011 I 000 J.Lg intramus-
culares cada mes durante loda la vida. Si se encuentran anoma -
H3 .~ neurologicas, conviene aplicar inyecciones de tratamiento
de mantenimiento cada una a dos semanas dunLl1le seis meses
ulll~'s dI;! cambiar a las inyecciones mensual es. Las combi nacio-
nes de vitam in a Hl 2-factor intrínseco y los extractos de hígado
no deben utilizarse para tratar la deficiencia de vitamina B11 ; sin
embargo, las dosis orales de I 000 J.1 g de ésta al d ía suelen ser
sul1cientes para tratar a pacientes con anemia perniciosa que re-
húsan inyectarse o nu pueden tolerar esa vía de administración.
Después de que la anemia pern iciosa se encuentm en remisió n,
a continuación del tratamiento con vitamina B¡,! parenteral, Se
puc(le udministrar esta última por vía intranasal como nebuli-
'r udo o gel.
ÁCIDO FÓLlCO
SOll nel:esarias fo rmas reducidas dc ácido fó li co pllra las reaecio-
ncs bioquímicas iniciales que proveen precursores para Ia ~ sín -
totsis de aminoácidos, pu rinns y DNA. La deficiencia del fo lato
no es rara, allnque se corrige con facilidad por la administración
de ácido fólico . Las consecuencias de la deficiencia de folato van
más allá del problema de la anemia, porque se ha seii.alado aJ
trastorno como causa de malformaciones congén itas del recien
nacido y puede participar en las enfermedades vasculares (véase
el recuadro: Complementos de ácido fólico: un dilema de salud
pública).
Aspectos químicos
El ácido fólico (ácido pteroilglutámico) está constituido por un
heterocido (pteridi na) y los ácidos p -aminobenzoico y glutámi.
ca (fig. 33-4). Se pueden unir cantidades variables de partículas
de ácido glutámico a la porción pteroilo de la molécula y formar
monoglutamatos, triglutamatos ypoliglutamatos. El ácido fólico
puede ser objeto de reducción, catalizada por la enzima reduc-
tasa de dihid rofolato ("reductasa de fola to~) para producir ácido
dih idrofó lico (fig. 33-3, sección 3). El tetrahidrofolato pued~
tra nsformarse después en cofactores de fola to que poseen una
unidad de carbono un ida aJ nitrógeno 5, al nitrógeno 10, o amo
bos (fig. 33-3). Los cofactores de folato son interconvertibles por
diversas reacciones enzimáticas y sirven a la fu nción bioquímica
importante de la donación de unidades de un carbono en diver-
sos ámbitos de oxidación. En la mayor parte de ellos se regenef1l
el letrahidrofolato y se encuentra nuevamente dispo nible paf1l
su reutilizació n.
Farmacoclnétlca
La dieta promedio en Estados Unidos contiene 500 a 700 J..Ig de-
(ola tos al dla, 50 a 200 J.1g de los cuales se absorben, de pendien-
do de las necesidades metabólicas. Las embarazadas puedtn
absorber hasta 300 a 400 J..Ig de ácido fó lico al día. Hay form iti
diversas de ácido fólico presentes en una amplia variedad de-
tejidos vegetales y animales; las fuenles más ricas son levadu-
ras, hígado, riñón y vegetales verdes. Normalmen te se almace-
nan 5 a 20 mg de folatos en el hígado y otros tejidos; estos sr:
excretan en la orina y heces y también se destruyen por catabo-
lismo, de manera que las concentraciones séricas d ism inuytD
en unos cuantos d fas, cuando am inora la ingestión. Debido a
que las reservas corporales de fola lo son relativamente bajas ...
lll s necesidades diarias son altas, puede observarse defi ciencia
de ácido fólico y anemia megaloblástica uno a seis meses des-
pués de que se inter rumpe la ingestión de ácido fólico, depen-
diendo del estado nutricional del paciente y la veloc idad de uso
del fola to.
El ácido fólico sin alteración se absorbe Tápida y completa-
mente en el yeyuno proximal. lús folatos de la dieta constan de
modo principal de las form as poliglutamato de 1\/S-metiltetraru-
drofolato. Antes de su absorción, todas las moléculas de gluta-
milo de los poliglutamatos, excepto una, debe n hidrolizarse por
la enzima transferasa de glutamilu n -I (~co nj ugasa") dentro ¡id;
borde en cepillo de la m ucosa intestinaL El monoglutamato f.,~
metiltetrahidrofolato se transporta desp ués a la corriente san-
guinea por los mecanismos acth;o y pasivo. y luego se distribu--
ye en forma amplia en todo el cuerpo. Dentro de las células, do
J"J5- metiltctrahidrofolato se convierte a letrahidrofol ato por UDl
reacción de desmetilación que requiere vitamina BIl (fi g. 33·}'
sección 1).
 •

CA PfTULO 33 Agentes utilizados en las all(mias; fadores d~ crecimicnro hrmnlOpllyél ¡cm 577

Complementos de ácido fól ico: un dilema de salud pública

A partir de enero de 1998 se requirió en Estados Unidos que to-
dos los productos de grano enriquecidos se complementaran
con ácido fól ico. Esa regla de la FOA se emitió para disminuir
la incidencia de d efec tos congénitos del tubo neural (NTD). los
estudios epidemiológicos muestran un fuerte vínculo entre la
complementos vitaminicos, Es posible que la mayor IngestiÓn de
ácido fólico tam bién disminuya el riesgo de enfermedad cardio·
vascular en ese grupo, si bien hasta ahora las pruebas han sido
negativas.
Au nq ue los beneficios potenciales de los complementos de

deficiencia materna de ácido f61ico y la incidencia de NTO, como
espina bífida y anencefalia. El req uerimiento de la FDA de los
comp lementos de .lIeido fólico es una medida de salud pública
dirigida a un número significativo de mujeres en Estados Unidos
-;•
ácido fólico dura nte el embarazo son muy llamativos, la deci·
sión de reque rir agregar ácido rólico en los gra nos fue motivo
de controversia. Como se describió en el texto, la Ingestión de d
ácido fólico puede corregir parcial o tutahnente I.'! .'!nemla cau-

que no reciben atención prenatal y no están al tanto de la im-
portancia de una Ingestión adec uada de ácido fólico para pre-
venir los defectos al nacimiento de sus hijos, Los estudios obser-
vacionales realizados en Estados Un idos y otros pa íses donde se
complementan los granos con ácido fólico han encontrado que
esa medida se relaciona con una disminución significativa en las
tasas de NTD (30-75%) . Los estudios indican que la disminución
de los NTD depende de la dosis y que los complementos de los
granos con cifras más altas de ácido fólico en Estados Unidos pu-
diesen causar una dismin ución toda vía mayor en la tasa de NTD.
•••
sada por deficiencia de vitamina B1r Sin embargo, Jos comple-
mentos de ácido fólico no previenen los daños neurológicos
potencialmente irreversibles causados por la deficiencia de
vitam ina S' l' Las personas con anemia perniciosa y otra s for-
mas de deficiencia de la vitamina Su suelen identificarse por
sus signos y sintomas de anemia, que por lo gener.'!1 ocurren
antes de los s(ntomas ne ufológicos. los que se oponían a la
•-••
complementacion con ácido fólico se preocuparon porq ut! el
aumento de su ingestión en la población genelal podría ocul-
ta r la deficiencia de vitamina B12 y aumentar la prevalencia de
,I
••

Los estud ios observacionales también sugieren que las tasas de
otros tipos de anomalfas congén itas (cardiacas y bucofaclales)
han disminuido después de que se empezaron a aplicar ta les
medidas.
Puede haber un beneficio agregado para adultos. El ,oVS-metH-
tetrahidrofolato se requiere para la conversión de homocisteína
en metion ina (fig. 33·2; fig, 33-3, reacción 1 l. La alteración de la
síntesis de ,oVS-metiltetrahidrofolato causa aumento de la cifra sé-
rica de homocistelna. Los datos de varias fuentes sugieren una
correlación positiva entre la homocisteína sérlca elevada y las en-
fermedades vasculares oclusivas, como la cardiopatía isquémica
y las apoplejías. Los datos clínicos sugieren que el programa de
complementos de folato ha mejorado el estado de esa vitamina
y disminu ido la prevalencia de hiperhomocisteinemia en una po-
blación de adultos maduros y de edad avanzada qu e no usaban
,,
enfermedad neurol6g1ca en las personils de edad avanzad.'! .
Para poner esto en perspectiva, casi 4 000 emb<lrazos, incluidos
2500 con nacidos vivos en Estados Un idos cada ano, se afeet.'!n
por defectos del tubo neura!. Por el contrilrio, se calcula que m~s
de 10% de la poblaCión de edad avanzada en Estados Unidos,
•
varios millones de personas tienen riesgo de complicaciones
neuropsiquiátricas por deficiencia de la vitamina S'l' En reconoci
miento de esta controversia la FOA mantuvo sus requerimientos
de complementos de ácido fólico en un grado algo menor. Hoy
hay pruebas de que el grado de complementación con ~c.ldo fá-
lico en Estados Unidos no ha enm¡¡scarildo una cantidad signl-
fic¡¡tiva de anemias vinculadas con la vitilmina S ,~ y hay alguna
discusión acerca de aumentar la cantidad del complemento de
ácido fólico a los granos en un esfuerzo por disminuir aún mas
las tasas de NTO.

Farmacodinámica hid rofolato y transhidroximetilasa de serina se conoce como

ciclo de la síntesis de dTMP. Las enzimas en el ciclo de dTMP
Los cofactores del te trahid rofolato participan en reacciones son objetivos farmacológicos de dos fármacos anticancerosos;
de transfe rencia de un carbono. Como se describió antes en la el metotrexato, que inhibe a la reductasa de dihidrofolato, y un
revisión de la vitamina B12, una de esas reacciones esenciales
produce el dTMP necesario para la síntesis de DNA. En esa re-
acción, la enzima sintetasa de timidilato cataliza el transporte N
de una unidad de carbono del lVS ,.I\ flo-metüentet rahidrofolato al
"'N'(0'(1 coo- .J
monofosfato de deso.x.iuridina (dUMP) para formar dTMP (fig.
N~ ~ I
33-3, sección 2). A diferencia de todas las demás reacciones en-
zimáticas donde se usan cofactores de folato, en esta reacción e!
cofacto r se oxida hasta dihidrofolato y por cada mol de dTMP
producida se consume un mol de tetrahidrofolato. En tejidos
OH H
N
O
Deri vado
pteridlna
N CHz
I
:/'"
:::--...
I H
C -N - CH
CH

r
'
I H2

con proliferación rápida se consumen cantidades considera- 11 I

PABA O COO- ...:- - Sitio de
bles de tetrahidrofolato en esa reacción y la síntesis contlnua de
DNA requiere rege neración continua de! telrahidrofolato por '~---~.---~ Ácido gluiámico lormación
do! pollglutamat08
red ucció n del d ihidrofolato, cafalizada por la enzi ma reducla- Pteroilo (ácido ptlH"óico)
sa de dihidrofolato. El tetrahidrofolato que se produce de esta y
manera puede entonces volver a formar el cofaclor fJS,NJO· me- ÁcidO rólleo
tilentetrahidrofolalo por acción de una transhidroximetilasa de
serina y permitir así la síntesis continua de dTM P. La actividad FIGURA 33· 4 Estructura del ácido fólieo. (R.,produ(idllcon 4lJtom.aCIon
catalítica combinada de la sintetasa de dTMP, reductasa de di- de M"rr~y 111( el JI: Mor,...,,', 8iocllemilfT)'. 2"'''' «l. McGfaw-H I!I, 1996.)
578 SF.CCTON VI Fw-m;¡cos utilizados par.l lr.lti,r,r enro:rmo:d3des ho: malológicas, inflamación y gota
Drepanocitosis e hidroxiurea
La d r~panocltosi s es una ca usa genética Importante de anemia
h~moUtlcl'l, una forma de anemia por dcslrucción aumentada
d~ ~ rlw'lclto~. en lugar de la disminución en la producción de
eritroc iTOS maduros que se observa en las defici encias de hie-
rro, ácido fól ico y vlwrnlna B, ). los pa cientes con drepanoci-
!OSI S so n homocigoros pilra el alelo de la cadena ~ aberrante
de hemog lobina S (HbS) o hittitrocigotos pil[a HbS y con un
segundo gen mutado de la cadena p de hemoglobina, como
la hemoglobina C (HbCl o talllS~m i all. La drepanoclto5iS tiene
una mayor prevalencia e n individuos de ascendencia africana.
supuestamente porque el rasgo heterocigoto confiere resisten-
cia al paludismo.
En la mayoría de los paci entes con drepanocltosls, la anemia
no es el principal problema; en general se compensa bien, aun-
que tengan un hematócrito bajo (2o-30%) en forma crónica, una
cifra baja de hemoglobina sérica (7-10 gil 00 mi), y una cifra el~­
vllda de reticulocims_ En su lugar, el principal problema es que
las cadenas de HbS deSOXigenada fo rman estruCtu ras poliméricas
que ca mbian de manera notoria la forma del eritrocito, disminu-
yen su capaCidad de deformación y originan ca mbios de la per-
me~bilidad de su membrani!l. que promueven aun más la polime-
rización de la hemoglobina. los eritrocitos anormales se agregan
en la mlero\lasculatura, donde la tensiÓn de oxigeno es baja y la
hcmO<Jlobina está desoxigenada, y prod ucen daño por oclusión
venosa. Las principales manifestaciones clinicas de la drepa no-
citosis reflejan daño orgánico por sucesos de oclusión venosa.
mclabolitodd 5-fluo rou racilo, que inh i ~ a la sintetas.'l del timi-
dilato (COlp. 54).
Los enracimes del tetrahidrofolato participan en muchas
otras re<lcclones esenciales. Se requü:re .N5-mctihmtctrahidro-
folato para la reacción d ~p~nJ i ~ntt' de vitamina Rll que genera
mcliOllinlla partir de hotllocisteina (fig. 33 -2Ai flg. 33 -3, s~ cción
1). Adem!s, Jos cofactores de tctrahidrofo lato oOl1al1 unidades
de I1n ca rbu no dura nte la síntesis n ueva de purlnas esenciales.
En esas reacciones se regenera tctrahidrofolato y puede reingre-
sa r u la reióerva de caractores de tetrahidrofolalO.
Farmacología clínica
La deficiencia de lolalo produce anemia megaloblástica, que al
microscopio es indistinguible de la causada por la deficiencia de
vitumina BI1 (véase antes). Sin embargo, la primera no causa el
sin drome neurológico caracteristico observado en la deficiencia
de vitamina B'l' En pacientes cun anemia megaloblástica el esta-
do del folato se valora por análisis de la co ncentración de folalo
s¿rico O eritrodtico. Esta última a menudo es de mayor utilidad
diagnóstica que el nivel sérico, porque la concentración de folato
en el suero tiende a ser lábil y no nece8ariilJnen te refl eja las cifras
h lsliclls.
La deficiencia de ácido fólico a menudo es causada por consu-
mo Inudecuado de fo lato. Los pacientes con alcohol i~m o o con
hepulopulia pueden desarrollar deficiencia de ácido fólico por un
cnn ~umo dietético in adecuado y por disminución de las reser-
vas hep!t\cas de folato . Las mujeres embar:u.ada.<¡ y las pacientes
con anemia hemolllica lienen incremento de las necesidades de
En el sistema musculoesquelético esto causa el dolor óseo y
articular extremo. En el sistema vascular cerebral produce apople-
jía isquémica. El da ño esplénico aumenta el riesgo de infección, en
particular por bacterias encapsuladas. como 5treptococcus pneu-
mO(liat. En los pulmones hay un mayor rIesgo de infección, y en
los adultos un aumento de e mbolias e hIpertensión pulmonar. En
el aparato genitourlnarlo masculino puede presentarse priapis-
mo. El tratamiento de sostén incl uye analgésicos. antibióticos,
vacunación contra neumococos y transfusiones $anguíneas. Ade-
más, el fármaco quimioterapéutico oncológico, hidroxiurea (hi-
d roxicilrbamida), disminuye 105 eventos venoocl usivos, tiene
. aprobación en Estados Unidos para el tratamiento de adu ltos con
crIsis recurrentes de drepanocitos is y está apro bado en Eu ro-
pa para adultos y niños Con eventos vasooclusivos recurrentes.
Como fárm aco antlneoplásico usado en el tratamiento de las
leucemias mielógenas crónica y aguda, la hidroxiurea inhibe
a la red uctasa de ribonucleótidos y, por tanto. causa depleción
el trifosfa to de desoxinucléosido y detiene a las células en la fase
S del ciclo celular (cap. 54). En el tratamiento de la drepanocltosis.
la hid roxiu rea actúa a través de vías mal definidas para aumen-
ta r la producción de hemoglobina -(fetal (HbF), lo que interfiere
con la polimerización de HbS. En los estudios cllnicos se ha de-
mostrado que la hidroxiurea disminuye las crisis dolorosas en
ad ultos y niños con drepanocitosis grave. Sus efectos adversos
incl uyen depresión hematopoyética, efectos gastrointestinales y
teratogenicidad en embarazadas.
folatos}' pueden presentar deficiencia de la vitamina, en especial si
su régimen alimentario es inadecuado. Se han demostrado las im-
plicaciones dela deficiencia de ácido f6lieo materno en la aparición
de defectos del tubo neura!, por ejemplo espina bífida (véase recua-
dro; Complementos de ácido fólico; un dilema de salud pública).
Los pacientes con síndromes de malabsorción con frecuencia de-
sarrollan deficiencia de ácido fólico. Los individuos que necesitan
diálisis desarrollan deficiencia de ácido fólico porque esta vitamina
se: elimina del plasma dura nte los procedimientos dialíticos..
La defi ciencia de ácido fóli co puede ser causada por fá rma-
cos- El metotrexato, y en menor grado, el trimetoprim y la pi-
rimetamina, inhiben a la reductasa de dihidrofolato y pueden
causar deficiencia de cofactores de folato y, finalmente, anemia
megaJoblástica. El tratamiento a largo pla1.O con fenitoÍlla tam -
bién puede causar deficiencia de foJato, pero sólo rara vez pro-
duce anemia megaloblástica.
Por lo común no es necesar ia la admin istración parenteral de
!cido fólico, porque la sustancia es bien captada por Via oral inclu-
so en pacientes con síntomas de absorción deficiente. Una dosis de
1 mg de ácido fóli co al día por vía oral es slltkiente para revertir la
anemia megaloblástica, restablecer la concentración sérica normal
de folato y recuperar sus reservas corporales en casi todos los pa-
cientes. El tratamiento debe contimmrse hasta eliminar o corregir
la C.lusa de la deficiencia subyacente. En pacientes con absorción
deficiente o dicta inadecuada puede ser necesario el tratamiento
en forma indefinida. Deben consi.derarse lo~ complementos de
ácido fólico para evitar su deficiencia en pacientes de alto riesgo,
incluidos mujeres tmbarazadas, los que tienen dependencia del
alcohol, anemia hemoHtica, hepato patía o ciertas. enfermeda-
des cutáneas, y aquellos bajo tratamiento renal por diálisis.
 CAPiTUlO 33 Agentes utilizados en las anemias; fa ctor~ de uecinliento hematopoyéticos
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS - -- - - - - - -
Los facto res de crecimien to hemalopoyéticos son hormonas
glucoprorefnicas que regulan la proliferación y diferenciación
de las células progenitoras hematopoyéticas en la médula oSt!a.
Los primeros factores de crecimiento identificados se 1I11mll -
ban factores estimulantes de colonias, porque podían impuls.1r
la proliferación de colonias de varias células progenitoras de h¡
médula ósea in vitro. Muchos de esos fac to res de crecimiento
se han purificado y clonado. con estudio extenso de sus efectos
en la hemalopoyesis. Se producen canlidades sufic ientes de esos
factores de crecimiento para uso clínico por lecnología de DNA
recombinante.
De los factores de crecimiento hematopoyéticos conocidos, la
eritropoyetina (epoetina a y epoetina P), el factor estimulan-
te de colonias de granulocitos (G-CSF) . el factor estimulante
de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y la inter-
leucina-JI (Ilrll ) están en uso clinico actualmente. El romi-
plostim (AMG-53 1) es un agen te biológico que activa al recep-
tor de trombopoyetina.
Los faclores de crecimiento hematopoyéticos y los fármacos
que simulan su acción tienen efeclos complejos sobre la fu nción
de una ampl ia variedad de tipos celulares, inclu idos los no hema·
tológicos. Su utilidad en otras áreas de la medicina, en particular
como fármacos potenciales contra el cáncer}' antiinflamatorios.
se encuentra en estud io.
ERITROPOYETINA
Aspectos químicos y farmacocinética
La eritropoyelina, una glucoproteína de 34 -39 KDa, fue el pri-
mer facto r de crecimiento hematopoyélico humano aislado.
Originalmente se purificó a partir de la o rina de pacientes con
ane mia grave. La eritropoyetina humana recomb inante (rHu-
EPa, epoetina a) se produce en un sistema de expresión de célu-
las de mamífero. Después de su administración intravenosa la
eritropoyetina tiene una vida media sérica de 4 a 13 h en pacien-
tes con insuficiencia renal crónica. No se elimina por diálisis. Se
cuantifica en unidades internacionales (U l). La darbepoetina Ct
es una forma modificada de eritropoyetina más intensamen te
glucosilada como resultado de cambios en los aminoácidos. La
da rbepoetina ex tiene una vida media doble a triple con respecto
a la epactina ex. La metoxipolietilenglicol epaetina 13 es una iso-
fo rma de la eritropoyetina unida en fo rma covalente a un gran
polímero de polietilenglicol. Este producto recom binante de ac-
ción prolongada se administra como dosis única intravenosa o
subcutánea a intervalos de dos semanas, o en forma mensual. en
tanlo la epoetina (l en general se administra Ires veces por sema-
na y la darbepoetina se administra en forma semanal.
Farmacodinámica
La eritropoyel ina estimula la proliferación y d iferenc iación
critroides por inleracción con receptores de eritropoyetina en
células progenitoras de eritrocitos. El receptor de eritropoyeLi-
na es un miembro de la superfamilia de receplores de cilocinas
JAKJST AT, q ue usan la fosfor ilación de proteínas yla activación
del factor de transcripción para regular la función celular (cap. 2).
579
La critropoyetina Inmbién induce la emisión de reticulocitos
de la médula ósea. La eritropoyelinn ell J úgena se produce de
man era principal en el riñón. En respuesta a la h ipoxiu h ísti-
ca .~ produce más eritropoyetina a Iravés de unu murur tmm
de transcripción del gen homón imo. Esto p rod uce COITt'Cción de
la anemia siempre y cuando la respueSta de la médula úsefl no
eslé alterada por alguna deficiencia nutrkional de los erit rodtos ••
(en especial de hierro), trastornos primarim de la m~dula ósea
••
(véase más adelante) , o supresión de la misma por fármaco~ o
enfermedades crónicas.
Normalmente existe una relación inversa entre J¡¡~ cifras de
••
hemat6crito o hemoglobina y las correspond ientes de eritropo-
yetino sérica. Los individuos sin anemia presentan cifn\~ de c~tl\
••
última menores de 20 UIIL. Conforme 1m; collcenLmciones de
hemalócrilo y hemoglobina descienden y la anemia se torna más
intensa. la concentración de eritropoyelina serica aUI\I~nta en fOr-
•!-
ma exponellciaL Lm pacientes con anemia moderadamente grave
suelen tener cifras de critropoyetinu en límites de 100-500 VIII.
••
Y aquellos con ;Hlemia grave pueden presentar miles de unidades I
internacionales por litro. La excepciólllllúS importante a esa rtl:t- I
ción inversa es en la anemia de la insuficiencia renal cr6nica. En
pacientes con /lefropalía las concentraciones de erilrupoyetiull
suelen ser bajas porque los riñones no pueJen producir el factor
•
de crecimiento. Ésos son los pacientes que con toda probabilidad
responde rán al tratamiento con erilropoyetina ex6gena. En la ma-
yor parte de los trastornos primarios de la médula ósea (anemia
aplásica.leucemias. trastornos mieloproliferativos y micJodisplási-
cos, etc.) y en casi todas las anemias nutricionales y secundarias,
las concentraciones de eritropoyetina endógena son altas, de mane-
ra que hay menos probabilidad de una respuesta a la eritropoyetina
exógena (véase más adelante).
Farmacología clinica
La disponibilidad de agentes eslimulantes de la eritropoyesis
(ESA) ha lenido un impacto positivo significalivo en pacientes
con varios tipos de anem ia (cuadro 33-4). Los ESA mejoran de
manera cons istente el hematócrito y la hemoglobina, a menudo
eliminan la necesidad de transfusiones y, de manera confiabl e,
mejoran los índices de calidad de vida. Los ESA se usan en for-
ma sistemática en pacientes con anemia secundaria a nefropa-
¡l
tía crónica. En aquellos lralados con un ESA suele observarse
incremento en el recuento de reticulocitos en casi 10 días y un
aumento en el de hematócrito y de hemoglobina en dos a seis
semanas. Las dosis de ESA se ajustan para mantener una he-
moglobina ideal de 10 a 12 g/lOO mI. pero sin excederla . Para
respalda r una mayor eritropoyesis casi lodos los pacientes con
nefropatía crónica necesitan complementos del hierro orales o
parenterales. En algunos también puede requerirse un aporle de
folalo .
En pacientes elegibles la eritropoyelina también es útil para el
lratamiento de la anemia por trastornos primarios de la médula
ósea y am:mia seculld:uia. Esto incluye a individuos con anemia
aplasien y otros estados de deficiencia de la médula ó~ea, tras-
tornos mieloproliferativos y mie1odisplásicos, mieloma múltiple
y tal vez airas cánceres crónicos de la médula ósea y anemias
relacionadas con infl an1ación crónica, sida. y la quirniulerapia
del cáncer que produce mielosupresión. Los pacientes con esos
580 SECCION VI FiImacQs utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota
CUADRO 33-4 Usos clínicos de los factores de crecimiento hematopoyéticos y agentes
que simulan sus acciones
helor de creclmlllnto Trastorno dfnlco
"~m!lMpO)l~t.~o qu~ S~ tr3t~ o pr~vi~n~
EritropoyeLinJ, dadJepoc:l!na a Anemia
F~ctor .htim'ul~nt@ d@coloni,Hd.. N@uhopoonia
granulocitos (G-CSF; filgrastiml
F ~ d or e~ t i muldnte do;- co l o" i ~s do;- Tr~,pl~nl" do. cé l u l~s progo;onitoras
gr.. nulocito~-m~crót3go~ (GM -CSF; Moviliz<lción de célul<l, progenitoras
sargramostlm) de sangre pe riférica (PBPC)
InTNlcucitlll 11 (IL - 11, oprelvei<in) Trombocitopenia
Romip lostim Trombocitopenia
trastornos tienen concentraciones desproporcionadamente ba-
jas de eritropoyetina sérica para su grado de anemia y es muy
probable que respondan al tratamiento con ese factor de cre-
cimiento. Los pacientes con cifras dc critropoyetina endógena
menores de 100 UIIL tienen la mejor probabilidad de respuesta,
~j bien aquellos con concentraciones entre 100 Y 500 UIIL en
ocasiones responden. Tales individuos en general requieren do-
sis mayores de eritropoyetina para lognu una respuesta y ésta
suele ser incompleta. No debe usarse la metoxipolietilenglicol
epoetina p para el tratamiento de la anemia causada por la qui-
mioterapia del cáncer porque en un estudio clínico se encontró
UIl número mucho mayor de muertes en pacientes que recibían
esa forma de eritropoyetina.
La eritropoyetina se ha utilizado con éxito para contrarres-
tar la anemia producida por el tratamiento con zidovudina en
pacientes con infección por VTH y en el tratamiento de la anemia
de la premadurez. También e.~ útil para disminuir la necesidad de
tra n ~{usiünes en pacientes de alto riesgo que se someten a ope-
raciones electivas no cardiacas o vasculares; para acelerar la eri-
tropo>'esis después de flebotomías para transfusión autóloga en
operaciones electivas; o para el tratamiento de la sobrecarga de
hierro (hemocromatosis).
La eritropoyetina es uno de los fármacos prohibidos por el
Comité Olimpko lnternacional. El uso de ésta por los atletas se
basa en }a esperanza de que una mayor concentración de eritro-
citos aumente el aporte de oxigeno a los músculos y mejore su
desempeño.
Toxicidad
Los efectos adversos más frecuenles de la eriLropoyetina son hi -
pertensión y complicaciones trombóticas. En marzo del 2007 la
PDA emitió una nota precautoria de que los pacientes con insu-
ficiencia renal crónica o cáncer cuya hemoglobina sérica había
R~c~ptor~s
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Pacientes infectados porVIH tratados con zidovudina
Pacientes oncológicos tratados con quimioterapia
mielosupresora
Pacientes programados para operaciones electivas no cMdiacas
O vasculares
Pacientes de cancer tratados con quimioterapia mielosupresora
Pacientes con neutropenia crónica grave
Pacientes con cánceres no mieloides tratados por trasplante de
células progenitoras
Movilinción de célula s progenitoras de sangre periférica (PBPC)
Pacientes con c~nceres no mieloides
Donadores de células progenitoras para trasplante alogénico o
autó logo
Pacientes con Gánceres no mieloides que reciben quimioterapia
de mielosupresi6n
Pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática
aumentado a más de 12 g/lOO mi con un ESA tenían un mayor
riesgo de un evento trombótico, o los pacientes con cánceres
avanzados de cabeza y cuello, un creci miento tumoral más rápi-
do. La precaución se basó principalmente en datos de un estudio
clínico de pacientes con nefropatía crónica que indicaron una
mayor tasa de mortalidad y de eventos cardiovasculares (apople-
jía, infarto miocárdico, empeoramiento de la insuficiencia car-
diaca congestiva e hipertensión) en pacientes con dosificación
de ESA hasta una concentración ideal de hemoglobina de 12 a
16 gJ I00 mi o para mantener un hematócrito normal (42%), en
comparación con un hematócrito ideal menor de 30%. Además,
en un metaanális is de 51 estudios controlados y con placebo en
pacientes de cáncer se comunicó una tasa de mortalidad mayor
de todas las causas y trombosis venosa en quienes recibieron un
ESA. Con base en las pruebas acumuladas se recomienda que
la concentración de hemoglobina no rebase 12 g/ l OO mi en pa-
cientes con nefropatía crónica que reciben un ESA, y que esos
fármacos se utilicen de manera conservadora en individuos con
trastornos oncológicos (p. ej., cuando la concentración de he-
moglobina sea <10 g/lOO mi) y con la dosis mínima necesaria
para evitar tran ~fusiones.
Las reacciones alérgicas a ESA han sido infrecuentes. Se ob-
servó un pequeño número de casos de aplasia eritrocitica pura
(PRCA) acompaflada de anticuerpos neutralizantes de eritropo-
yetina. La PRCA se observó con mayor frecuencia en pacien-
tes de diálisis tratados por vía subcutánea durante un periodo
prolongado con una forma particular de epoetina a (Eprex con
un estabilizador de polisorbato 80 más bien que albúmina séri-
ca humana) que no está disponible en Estados Unidos. Después
de que las agencias regulatorias requirieron que se administrara
Eprex por vía intravenosa en lugar p'e vía subcutánea, la tasa de
PRCA vinculada con ESA disminuyó. No obstante, aún hay es-
casos informes del proceso patológico con todos los ESA admi-
nistrados por vía subcutánea durante periodos prolo ngados en
pacientes con nefropatía crónica.
 CAPíTULO 33 Agentes utilizados en las anem ias; factores d ~ creci mi ~nto h ~ mntopoyétjW5
FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES
Aspectos químicos y farmacocinética
Los dos factores de crecimiento mieloides actual m ente dispo-
nibles para uso clínico, G-CSF y GM-CSF, originalmente se
purificaron a partir de líneas de células humanas en cultivo
(cuadro 33 -4). El G -CSF humano recombinante (rHuG-CSF;
fLIgrastim) se produce en un sistema de expresión bacteriana.
Se trata de un péptido no glucosilado de 175 aminoácidos con
un peso molecular de 18 kDa. El GM-CSF humano recombi-
nante (rHuGM-CSF; sargramostim) se produce en un sistema
de expresión en levaduras. Se trata de un péplido parcialmente
glucosilado de 127 aminoácidos con tres especies moleculares
que pesan 15 500, 15 800 Y 19 500. Esos preparados tienen vidas
medias séricas de 2 a 7 h después de su administración intra-
venosa o subcutánea. El pegfilgrastim, un producto conj ugado
covalente de filgrastim y una forma de polietilenglicol tiene una
vida media sérica mucho más prolongada que el G-CSF recom-
binante y se puede inyectar una vez por ciclo de quimioterapia
mielosupresora, en lugar de diario en varias ocasiones.
Farmacodinámica
Los factores de crecimiento mieloide estimulan la proliferación
y diferenciación celulares correspondientes por interacción con
receptores especificos que se encue ntran en diversas células pro-
genitoras mieloides. A semejanza del receptor de eritropoyetina,
esos receptores son miembros de la misma familia fAK/STAT
(cap. 2) . El G-CSF estimula la proliferación y diferenciación de
células progenitoras ya comprometidas en la línea de neutró-
filos. También promueve la actividad fagocítica de los neutrófi-
los maduros y prolonga su supervivencia en la circulación. El
G-CSF tiene también una capacidad notoria de movilización de
células progenitoras hematopoyéticas, por ejemplo para aumen-
tar su concentración en sangre periférica. Ese efecto biológico
subyace a un avance de gran importancia en los trasplantes, el
uso de células progenitoras de sangre periférica (PBSC) en lugar
de médula ósea, para alotrasplante autólogo de células progeni-
toras hematopoyéticas (véase más adelante) .
El GM -CSF tiene acciones biológicas más amplias que el
G-CSF. Es un factor de crecimiento hematopoyético multipo-
tencial que estimula la proliferación y diferenciación de célu.1as
progenitoras gran ulocíticas tempranas y tardías, así como célu-
las progenitoras de células eritroides y megacariocitos. A seme-
janza de G-CSF, el GM-CSF también estimula la función de los
neutrófilos maduros. El GM-CSF actúa junto con la interleucina
2 para estimular la proliferación de células T y parece un factor
activo en el ámbito local en sitios de inflamación. El GM -CSF
moviliza células progenitoras de sangre periférica pero es signi-
ficativamente menos eficaz que el G-CSF a ese respecto.
Farmacología clínica
A. Neutropenia inducida por la quimioterapia
del cáncer
La neutropenia es un efecto adverso frecuente de los fármacos
citotóxicos utilizados para tratar el cáncer y aumenta el riesgo de
infección grave en pacientes que reciben quimioterapia. A dife-
rencia del tratamiento de la anemia y trombocitopenia, rara vez
SRl
se hnce In tmnsfusión de granulociLoH de donadores a pacientes
con neutropenia, y con éxito limitado. L'l introducciÓn del C ~
CSF en 1991 representó un parteaguas en el tratamiento de la
ncutropenia inducida por la quimioterapia. Ese factor de creci-
miento acelera de manera notoria la veloCIdad de recuperm:ión
de neutrófilos después de la quimioterapia mielosupresora de
dosis intensivas (fig. 33 -5). Disminuye la duración de la ncntro-
pcnia y suele aumentar la cirra nadir, la concentración más baja
de neutrófi]os observada después de Ull ciclo de quimioterapia.
.~t :
l'
La capacidad del G -CSF de aumentar la concentración de
neutrófilos después de la quimioterapia mie1osuprcsora es casi
universal, pero su impacto en los resultados clínicos es más va-
riable. Muchos estudios c1Jnicos y metaanálisis (no todos) han
"
~~ .
.
,•-
~
mostrado que el G-CSF disminttye las crisis de neutropenia
febril, las necesidades de ant ibiót icos de amplio espectro, las
infecciones y los días de hospitalización. Los estudios clínicos
no han mostrado mejor supervivencia en pacientes de cáncer e
tratados con G-CSF. Las pautas clínicas para el uso del G-CSF
después de la quimioterapia citotóxica recomiendan reservarla
para pacientes con alto riesgo de neutropenia febril, con base en
•••••
su edad, antecedentes médicos y características de enfermedad;
quienes reciben esquemas de quimioterapia de dosis intensiva
que conllevan un riesgo mayor al 40% de causar neutropenia
febril; aquellos con una crisis previa de neutropenia feb ril des-
pués de la quimioterapia citotóxica; los que tienen alto riesgo
de neut ropenia febril y quienes probablemente no sobrevivan a
una crisis de dicha neutropenia. El pegfilgrastim es una alterna-
tiva de! G-CSF para la prevención de la neutropenia febril in-
ducida por la quimioterapia, se puede administrar con menor
frecuencia y tal vez acorte un poco más que e! G-CSF el periodo
de neutropenia grave.
A semejanza de G -CSF y pegfilgrastim, el GM-CSF también
disminuye la duración de la neutropenia después de la quimio-
terapia citotáxica. Ha sido más difícil demostrar que el GM-CSF
disminuye la incidencia de neutropenia febril, tal vez porque el
GM -CSF mismo puede inducir fiebre. En el tratamiento de la
••
neutropenia inducida por la quimioterapia, el CM-eSF, 5 Jlgl ••
kg/día, o el GM-CSF, 250 Ilg/m 2 /día, suelen iniciarse 24 a 72 h ••
después de concluir la quimioterapia y se continúan hasta que •
la cifra absoluta de neutróftlos es mayor de 10 OOO/JlL. El pegfi1~
30.0
25.0
~
~
",
o
15.0
20.0
~
" tO.O
~ 5.0 .,
j'
o a
4 i2 16
Ora del eSTudio " "
FIGURA 33~5 Efectos del factor estimulante do: colonias do: gr",nuto-
citos (G-CSF: ¡(noo roja) o un placebo (lfnea verde) sobre la cifra absoluta de
ne utrófilo~(ANC) después de la quimioterapia citotóxiGI por docer pul-
mon~r.l",s dosis de quimioterapéuticOS st administraron en 105 dias 1 '13.
las inyecciones de G-CSF o pl",cebo se iniciaron en el di~ 4 Ycontinuaron a
diario hasta el día 12 o 16. El primer pico en ANC refleja el ~ I uttlmiento de
células maduras por el G-CSF. El segundo pico refleja un aumento notorio
en la producción de nuevos neutrófllos por la médula ósea b<ljo estimula-
ción por et G-CSF. (La ANC normal es de 2.2-8.6 x 10~!L) (Modifimda yreprod u-
dcla con autOl1Z3<:Íón de Crawford ~ al: RedClClion by granulocyte colony ,timulMing factor
offeverand r\eutropenia IndLKed bychemotnerapy in pali..rm with small celllung <;<Ioc.. r.
N Eng l J Med 1991:325;164.)
 582 SECCIÓN VI F:írmncoR Uti1i?A1dos para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gma
gra~tim M~ auministra como dosis única en lugar de inyecciones
diarias.
La utiliuad y seguridad de los factores de crecimiento mie-
loides después de la quimioterapia en el tratamiento de sus-
tén de pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) han sido
motivo de varios estudiu~ clínicos. Puesto que la~ células eIlla
leucemia surgen de cél\lla~ progeniloras cuya proliferación y
diferenciación por lo general wn regu ladas por l'acLores de cre-
• cimiento hematopoyéticos, incluidos GM-CSF y G-CSF, había
preocupación de que los factores de crecimiento mieloides, in-
cluidos GM-CSF y G-CSF, pudiesen estimular ti crecimiento
de las células de leucemia y aumentar la tasa de recaÍuas. Los
resultados de eshldios clínicos con asignación al azar sugieren
que tanto G-CSf como GM-CSF ~on ~eguros uespués dellrata-
miento de inducción y consolidación en la leucemia mieloide
y la linfoblástica. No ha habido pruebas de que esos facLores
de riesgo disminuyan la tasa de remisiones o aumenten la de
r~':A¡d"s. Por ~l contrArio, los factores de crecimiento aceleran
la recuperación de los neutrófilos y aminoran las tasas de in-
fección y los días de hospitalización. Tanto el G- CSF como el
GM -CSF tienen aprobación de la FDA para el tratamiento de
pacientes con l\ML.
B. Otras aplicacion es
~l G-CSF y el GM -CS F también han mostrado eficacia en el
Lra Lamiento de la neuLropenia vinculada con neutropenia con-
genit a, neutro penia cíclica, m ielodisplasia y anemia aplási-
ca . Muchos pacientes con esos trastornos responden con un
aumento rápido y a veces espectacular en las concentraciones
de neutróftlos. En algunos casos esto ocasiona una menor fre -
cuencia de infecciones. Puesto que G-CSF o GM-CSF no esti-
mulan la formación de eritrocitos y plaquetas, a veces se combi-
nan con otros factores de crecimiento para el tratamiento de la
pancitopenia.
Los factores de crecimiento mieloides tienen participación
importante en el trasplante autólogo de células progenit oras
~n pacien tes que se someten a quimioterapia de dosis alta. En
pacientes con tumores resistentes a las dosis estándar de agentes
quimioterapeutkos, cada vez se utiliza más la quimioterapia de
dosis alta con apoyo de células progenitoras autólogas. Los es-
quemas de dosis altas producen mielosupresión extrema; ésta se
contrarresta con la readministración de las células progenitoras
hematopoyéticas del paciente (que se colectan antes de la qui-
mioterapia). Se ha demostrado que la administración de G-CSF
o GM-CSl' poco después del trasplante de células progenitoras
autólogas disminuye el tiempo transcurrido hasta su injerto y
la recuperación de la neutropenia en pacientes que reciben cé-
lulas progeni to ras obtenidas de la médula ósea o sangre perife-
rica. Esos efectos se observan en pacientes tratados por linfoma
O tumores sólidos. También se utilizan G-CSF y GM-CSF como
apoyo pnra pncientes que recibieron alotrasplante de médula
ós~a en el tratamientu de cáncer~s hematológicos o estados de
insuflciencia de la médula ósea. En ese contexto, los factores
de crecimiento acel~ ran la r~cupera ción de la neuLropenia sin
incrementar la incidencia de enfermedad de injerto contra hos-
pedador aguda.
Tal vez la participación más importante de los factores de cre-
cimiento mieloides en el trasplante es la movilización de PBSC.
Las cdulas progenitoras colectadas de la sangre periférica han
smtituido <;;asi a la médula ósea como preparado hematopoyé·
tico usado para trasplante auLólogo, y el uso de PUSC para alo-
trasplante también está el proceso de investigación. Las células
pueden colectarse en un contexto externo con un procedimiento
que evita gran parte del riesgo y las molestias de la recolección
de la médula ósea, incluida la necesidad de anestesia general.
Además, hay pruebas de que el trasplante de PBSC causa un in-
jerto más rápido de todas las lineas de células hematopoyéticas
y produce mayores tasas de fracaso del injerto o retraso de la
reG"uperación de las plaquetas.
El G-CSF es la citocina que se utiliza con mayor frecuencia
para la movilización de PBSC por su mayor eficacia y menor
toxicidad en comparación con GM-CSF. Para movilizar células
progenitoras, los pacientes o donadores reciben 5 a 10 Jlg/kg/dia
por vía subcutánea durante cuatro días. En el quinto día se so-
meten a leucocitaféresis. El éxito del trasplante de PESC depen-
de de la transfusión de cantidades adecuadas de células proge-
nitoras. El CD34, un antigeno presente en células progenitoras
tempranas y ausente más tarde de las células comprometidas, se
usa como marcador para las células progenitoras necesarias. El
propósito es administrar al menos 5 X 1(}ó células CD34/kg, cifra
que suele producir un injerto rápido y duradero de todos los
linajes celulares. Pueden necesitarse varias leucocitaféresis se-
paradas para colectar suficientes células CD34, en especial en
pacientes de edad avanzada y aquellos que se han expuesto a
radioterapia o quimioterapia.
Toxicidad
Aunque los tres fa ctores de crecimiento tienen efectos similares
sobre la cifra de neutrófilos, G-CSF y pegfilgrastim se utilizan
más a menudo que GM-CSF porque se toleran mejor. El G-CSF
y el pegfilgrastim pueden causar dolor óseo, que desaparece
cuando se discontinúan los fármacos . Es posible que el GM-CSF
cause efecLos secundarios más graves, en particular con dosis
mayores e incluyen fiebre, malestar general, artralgias, mialgias,
y un síndrome de extravasación capilar caracterizado por edema
periférico y derrame pleural o pericárdico. Pueden presentarse
reacdones alérgicas pero son poco comunes. La rotura esplénica
es una complicación rara, pero grave, del uso del G-CSF para
PBSe.
FACTORES DE CRECIMIENTO
DE MEGACARIOCITOS
Los pacientes con trombocitopenia tienen alto riesgo de hemo-
rragia . Aunque suele usarse transfusión de plaquetas para tratar
la trombocitopenia, el procedimiento puede causar reaccio-
nes adversas; es más, un número significativo de individuos no
muestra el aumento esperado en la concentración de plaquetas.
La trombopoyetina y la IL-ll al parecer son reguladores clave
endógenos de la producción de plaquetas. Una forma recombi-
nante de IL-l1 fue el primer agente en obtener aprobación de la
FDA para el tratamiento de la trombocitopenia. La trombopoye-
tina hwnana recombinante y una forIlla pegilada de esta proteína
acortada fueron objeto de investigación clínica extensa en el de-
cenio de 1990. Sin embargo, el proyecto se abandonó después de
que se produjeron anticuerpos con,tra la trombopoyetina natural
formada en sujetos sanos que causó trombocitopenia. Los esfuer-
zos dirigieron la investigación hacia nuevos agonistas peptídicos
no inmunógenos del receptor de trombopoyetina, que se conocen
como Mpl. El primero de ellos, romiplostim, fue aprobado por
 CANTULO 33 Agente:; utillzados en las memias; factores de crcdmlenlO hemaropny~tloos
la FDA para tratar la púrpura trombocilopénica idiopática en
el 2008. •
Aspectos químicos y farmacocinética
La interleucma- ll es una proteína de 65-85 kDa producida por
los fib roblastos y las células del estroma en la médula ósea. El
op relvekin, forma reco mbi nante de IL-l1 aprobado para uso
clínico (cuadro 33 -4), se produce por expresión en Escheric/¡ia
eoli. La vida media de IL- II es de 7 a 8 h cuando se inyecta por
vía subcutánea.
En romiplostim (AMG 531) pertenece a u na nueva clase de
sustancias terapéuticas llamadas "pepticuerpos", que son pepti-
dos con actividades biológicas clave, unidos de manera covalenLe
a fragmentos de anticuerpos que sirven para prolongar su vida
media. El romiplostim contiene dos fragmentos Fc humAnos
unidos por puentes disulfu ro, cada u no enlazado de manera co -
valentc a través de una secuencia de poliglicina con una cadena
peptídica que contiene dos sitios de un ión de Mpl que se vincu-
lan entre sí por una segunda secuencia de poliglicina. El péptido
de unión Mpl se seleccion6 a partir de una peptidoteca con base
en su capacidad para activar los receptores de trombopoyetino en
experimentos celulares. El péptido de unión de Mpl no tiene ha-
mología de secuencia con la trombopoyetina humana y no hay
datos en estud ios animales o seres humanos de que dicho pépli-
do O el romiplas tim induzcan anticue rpos contra la trombopoye-
tina. Después de su admi nistración subcutánea, el romiplastim se
elimina po r e! sistema reticuloendotelial con una vida media pro-
medio de tres a cuatro días, Su vida media tiene relación in verso
con la concentración sérica de plaquetas: es más prolongada en
pacientes con trombocitopenia y más breve en aquellos cuya ci fra
de plaquetas se ha recupe rado hasta lo no rmal.
El eltrombopag es un nuevo agonista del recep tor de trom-
bopoyetina de molécula pequeña activo por vía oral con autori-
zación de uso en la trombocitopenia idiopática. Por su toxicidad,
el uso de e\trombopag se limita a méd icos regislrados,
Farmacodinámica
La interleucina-ll actúa a través de un recep tor de superficie celu-
lar específico de tipo citocína para estimular el crecimiento de
múltiples células linfo ides y mieloides. Actúa de manera sinérgi-
ca con otros factores de crecimiento para estimular la prolifera-
ción de células progenitoras de megacariocitos primitivos, y de
mayor im portancia, aumenta el número de plaquetas y neutró-
filos periféricos.
El romiplostim tiene gra n afin idad por el receptor humano
de Mpl. Incrementa la concentración de plaquetas dependiente de
la dosis que se inicia en el día 5 después de su administración
subcutánea y alcanza el máximo en 12 a 15 días.
58J
Farmacologfa clínica
La interleucillil-ll tiene aprobación de uso para la prevención
secundaria de la trombocitopenla en pacientes que reciben qui -
m ioterapia citotóxico para el tratamit:uLo de I;ánl;eres n o mie-
loides. Los estudios clínicos muestran que disminuye el nú mero
de transfusiones de plaqnetas necesario por pacientes que ex-
perimentan tro mbocitopenia grave después de un ctclo previu
de quimioterapiA . Aunque IL-l l (iene amplios e:fectos estimu-
lantes de los linajes de: células hematopoycticas in vi/ro, no pa-
rece tener efecto significativo sobre la ]ellcopenia causada por
quimioterapia m iclosupresora. Ul in lerleucina- l1 se administra
por inyección lIuoclltánea a dosis de 50 ~glkgldía. Se inicia 6 a
24 h después de conclui r la quimioLerapia y se: continúa durante
14 a 21 días o hasta que la concentración rebasa el nadir y uumenta
a más de 50 000 plaquetas/~l.
En la mayorla de los paciente~ con t rombocitopenia idiopáti-
ca crónica (lTP) que no respondieron de manera satisfactoria al
tra tamiento previo con esteroides, inmu noglobulinas O la esple-
nectomía, el rom iplostim aumenta en forma significaLivu In con-
centración de plaquetas. En un estudio de 5 e i~ semanas con gnl-
po testigo y placebo en el que los pacientes se trata ron en for ma
semanal con 1 () 3 ¡.tg/kg, 12 de tú dt: ellos alcanzaron los limites
objetivo de 50 000 a 450 000 plaquetas/mI. El fOmi plostim no
parece d ism in uir la tasa de destrucción de plnquelas eulnlTP ya
que sus cifras retornaron a las previas al tratamiento después de
la interrupción del fármaco . En un estudio abie rto se enconlró
que m uchos pucientes mantenían una concentración de 100000
plaquetas/mi o mayor dura nte un periodo de 48 sem anas y q ue
más de la mitad p udo interrumpi r olros tratamientos. El roml-
plostim se inicia como dosis subcutáneo semanal de 1 )J g/kg y
se continúa después l.l ]l.l dosis más baja Jl\~(:esaria para mantener
una concentración de al menos 50 000 plaquetas/m I,
Toxicidad
Los cfectos adve rsos más frecuentes de la administr"don de
lL-ll son fatiga , cefalea, marco y efectos ca rd iovasculares, Los
efectos cardiovasculares incl uyen ane mia (por hemodilución),
disnea (por acum ulaciÓn de líquido en los pulmones) y Ilrrillnias
auriculares transitorias. Tam bién se ha observado hipopotasie-
mia en algu nos pncicntes. Todos esos efectos adversos parece n
reve rsibles,
El romiplostim pnfcce bien Lolerado, excepto por una cefalea
leve en el dl n de su administración , Una preocupación poten -
cial a largo pinzo es que dos pacientes lralados con rom iplas-
tim tuvieron un aumento en la rctlculi na de la médula ÓSU, un
marcador probable de procesos de rnielodlsplasia o IIuelo proli-
feración, Sin embargo, ninguno de los paclentC5 luvu ualo$ do:
aumento de In flbrosis de colágena o dt: una citogt'n~tica ;l.I1or-
mal de la m édulA ósea.
 584 SF,CCTÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermt::rJarJ~s hemalológicas, inflamación y gota
RESUMEN Agentes y factores de crecimíento hernatopoyético utilizados en las anemias
. -"',
Sub(IM~ . Ml'rnnl~mo de ncción
.--..... ,. ,' ... .;'.'_,-
HIERRO
• Sulfato feno~o S. rwquie,@ p" rjll 1"
blosln tesls del grupo
hem '1 1 ~s p rOlcfn;¡s
que lO COnti enen,
, iOlc! "i d" $ hemog lo bin8 y
4 miog lob ir\a
• Gluco nart> y fu marllto ft'rro$o!: prt!pdrados ora/es de hierro
• Hierro !lW/UIlO, complejo de sacarosa con hierro y complejo de g/uconato férrico sódico: preparadosparenterales; pueden causar reacciones de
II I¡Y.ru M /bllidad
QUELANTE5 D EL HIERRO
• DwfQrol\jffiin~ IV~dnse Produce quel~ción del
tllmbltn cllpírulos hierro excesivo
say 59)
• Deferu>iroll: que/ante de hierro de administración oral para el tfl1tamitnfOde lo hemocfl1marosis que no se rro ro adecuadamente por fleboromla
VITAMINA8 n
• elanocobalami na Un cofactor requerido
• Hldro.ocobd lamina para las reacciones
enlinltll icas es.enciales
dandI' se fmm.;¡
tetrahldrofolato,
,e co nvie rte I~
ho moclst efna en
m eti onina y se degrada
la l--fTletihnalon il..(oA
ACIDO FOllCO
• Folacin (ácid o Un precursor de un
pterollglutám lco) d on"d or !!Sendal de
grupos mC fllo usado
para la síntesis d e
aminoácidos. purl n~s y
d eso)Clml cleótldos
Farll'latodne;'·.:;;,~•• :.·f·?\.;:'/
' Aplicaciones clínicas t O)ticidad, interacciones
,',',, __ ,-_;'-J~':~'_ ,,~>,(.'~_"-., ,1 .". ,,,- _',,,,-_
~ requ Iere ~u Tra,t amiento de la SIstema end ógeno comp lejo para
ilporte ild-Kuildo d eficiendil d e hierro, q~ la 8bsorció n, el almacenamient o
p~ ra la slnt esls se manifiesta com o anem ia '1 el transporte del hierro. no hay
no rmal del grupo mlcrodtlca mecanismo para la excreción del
h¡o,m . su ca rencia hierro diferente de la pérdid a ce lular
Cilusa producd ó n y sa nguínea · Toxicidad: la so bredosis
Inadecuad a d e ag ud a p roduce gastroenterit is
grupos hem ne<rOS<'lnte, dolor abd om inal, diarrea
sal19u inolenta, estado de choq ue,
letargo y disne~ · Ia sobre<:arga
crónlc:a de h ierro GlU'ICI hem ocromatosis.
con daño de tarazón, hígado,
ptincreas y otros órganos · pueden
ocurrir insuficiencia d e órganos y
la muerte
Disminuye 1" Tratamiento de la IntO)l'IC/l- La vla de administración p referida es
to)C icid ..d vinculada ción aguda por hieno y 1Mo se · Toxicidad: la administración
co n 1.. sobrecarga d e las hemocromatosis IV rápida puede c:ausar hipotensión
aguda o cróniCa de heredit~ri.:l o adq uirida, • se ha observado insuficiencia
hierro que. no se trata n respiratoria aguda con la administración
adecuadamente po r prolo ngada en s.o luciÓn. han ocurrido
flebotom ía neurotoxici dad y mayor su sceptIbilid ad
~ ciertas infecciones con el uso a largo
pl azo
Se requieren Tratamiento d e la carencia Se requiere vitamina B parenteral para
aportes de vitamina Buque se la anem ia pernicio'ICI y "otros sindrom es
adec uados para . t ma n ifre$t~ com o anemia de malabsorciÓn . Toxicidad: no hay
metabo li smo de megalo blástica y es la b;!se to. icidad vin-cu l~da (o n el exceso de
los a m l n o~cldos ~ de la anemia pern ici os a vi tam ina 6
'2
~ ci dos g rasos y la
siMesl s de DNA
Se requieren Tratam iento de la Oral; con buena absorción; es rara la
aportes adecuad os d eficiendil d e ácido fólico necesidad de administración parentel al
para rNcclones blo - q ue se milnlfrestil como • Toxicidad: si bien el ácido fó llco no
q ufmlcas esencl¡¡les anemia megal ob lás tica y en es tó.ico en sobredosis, en grandes
q ue involucran el la preven-ción de defectos cantidades puede compen'lClr
merabolism o de co ng énito s del t ubo neural pa rcia lmente I ~ deficiencia de
aminoácid os '1 la vit amina B,:!, pero pone en ri esgo las
sínt e, ls de pu rl nas consec uencias neurológica s de la
yDNA deficiencia de vitamin a B" a aqu ella s
personas qu e la padece n pe ro en
quienes no se detecta '1 no son
compensadas por el ácido fólko
(COIlrinoo)
 CAPfTULO 33 Agentes utilizados en la$ anemias; factores de .:::recimienlo hematopoyéticos 585

-~
~
,- , "-" .
'.-, -- < - FllrmaCOClnfotlcll, ,'tI ":
-",'

Subclase Mecanismo dE' aecion Efenos ' Aph~a~tone$ ellmeas toxlddlld,ln!C'rMe/one.. _.',
- ~~ ~~, .• 'c -

AGE NTES DE ESTIMULACIÓN ERITROCfTlCA

• Epoetina (t Agonista de los Estimula la proliferación Tratamiento de la Admin istrul(\n IV a se

1In.1
receptores de y la diferenciación de anemia, ell especial ~ tres v~~ por semana

eritropoyetlna erlu oldes e induce la la vinculada con • Toxicjdoo~ hipotensión,

expresado por emisión de reticuloci t(» insufic,encl~ renal
células progenitor~s por la médula óSi!~ crón ica, InfeCCión
eritrodticas pOI VIH, c¡'¡ nee r y
premadUl!!Z ' prevenci6n
de la n¡!<:esid~d de
transfu~lón en pacientes
somelidu~ <1 cierlo~ tipos
de cirugía electivil
complicaciones trombótic.ls.
y muy rala velo aplui¡¡
pura de erill oci\o¡
• pa ra di~minuir el riesgo
at' t'v.mtos CV grftves
convendrillo mllMener las
ClfrllS ele hemoglobina
<12g/l00ml

• Darbepoerina a: forma glucosiloda de acdón prolongada que SI! administra semanalmente

• Meroxipo/ierikngliwJ epoelirlO fJ: fCHma de cxclón prolongada que se administra una a dos veces {JQf me.

FACTORES DE CRECIMIENTO MIElOIDE

• Factor estimulante de
colon ias de granuloci tos-
macrófagos (G-eSF; filgrastim)
Estimula los receptores
de G-eSF expresados en
los neutrófllos maduros
y sus precursores
Estimula la prollfer<1clón
y dlferenciaci6n de
células progenitoras de
neuu ófilos · promueve
la actividad fagodtic~
de los neulrófilos
maduros y extiende su
supe rvive nci a · movili za
célu las progenitoras
hematopoyétícas
Neutropen ia vinculada Admini~trncl6n ~ubcutá nea
con neutropen i ~ d l ~rla, Toxicidad: li olor (¡~I!U
congénitll, neutropenl~ • rara vel, rotUla esplénk3
cidic~, mlelodlsplasl,' I
y ~nemlll llpl~sicó)
- prevencl6n secundarla
de 1<1 ncutropenla en
•
I
p~c ie nte~ ~o rnetidos a
quimioterapia citotóxica
- movilización de célul~~
5.anguineas periférica$
en prep~ra(Íón pUiI
el truplante aut61ogo
y ~ I ógeno d e (élll l~ s
progenitoras

• Pegfilgrastim: farmo de acción pr%ngoda del filgro~lim que se une covakntemenre a IIn trpo de poIltrilenglko/
• GM-CSF (rorgromosrim): factor de crecimiento mitloide qlle a(1'úa o través de un receptor diferente de GM-CSF pala ~timulor lo pro/i/eroción )1 d,fttencladón
tempranos y tardíos de ctlulas progeniroras de gronulocitos, células progenitoras de la $erie erilroide y de megacllriIXiros; .1m 1'5(1.1"{nleos son s/milaro: a lu~
de G-CSF, pero es másprobable que G-CSF cau~e fiebr~, artralgia, mialgia yel sfndromc dc e:mavasac/ón capilar

FACTORES DE CRECIMIENTO DE MEGACARIOCITOS

, Oprelvekin Form;¡¡ re<:ombinante de
(interleucina-ll; IL-ll) una (itOC]M endógena
- adiv~ los receptores
de IL-l1
btimul~ e l crecim iento
de múltiples células
linfoides y mieloldes,
Incluyen do célul as
progeni toras de
megacariocitos
'aumenla el número de
plaquetas y neutr6fllos
cir~ulantes
Prevención secundarla
de 1.. trombocitopenill en
pacientes so metidos a
quimioterap i ~ citOTÓxlCA
por cánccre~ no
mieloldes
Administr~do ~ di."o por
Inyt'cción se - Toxicidad:
fat iga, cer~le;I, (\1areo
nnemiil, acumulación d,"
liqu>dos en los pulmones
y arr¡tm¡a~ aU1KUla,q¡
,J
transitorias

, Romiplosrlm: protelna obtenida por ingeni~rio g~nllico dond~ el comp<Jnente Fc de un am/cuerpo humano .e Ufl!.' u do!! copias dt un piptido qll~ /"wmlllll
,.
I~

los re<:eprores de rrombopoyeUfI<l; aprobado para el Iralomiento de lo plÍrporo tr(lmbocitaptnica idiopdrtUl

 586 SECCION VI Fármacos ulill7.ados para Iralar enfermed ades hemAtológicas, inflamación y gota

:;d~f.:.:.f:'"':"~.:,.:,,:.:.,NES DISPO:, '~":I(:m:'j.~' ."""',,

Orol: comprimidil~ de 04. O.Ro 1 mg
1'~'<:nk ... l: ~ mglml r~'"* in~cción
12.5 mglrnl d~ hi~rro elemental
;;,ri" _,,)

Parenleral (hierro sacarosa); 20 mg de hierro elementaVml

(j)
O¡rb¡,pOf:\ln¡ « Oprelvekin {IL-l1)
Paunttrdl: 25. '10. &11. IUO.lUIJ. j(KI. 54Ml llglml f"'no in)'C'C~ión IV o se ; P;trcnt",ral: rr~sco :ímpul3 dl' dosis única de S mg para inyección 5e
• D.f.ril~¡ ro}( Pegfllgrastim
Or:.d: ~tlmpr1midtls de 125, 250, 500 mg Parentcral: !O mg/ml de solución en jeringa de una sol .. dosis

, Def erovllminll
hJ e "k, ~I : lú~((" ~"'p"l" ,¡~ ~OO, 2 00(l mil para inyección 1M, Se.
Ro mipiostim
rurentera\: 250, 500 "8 en frascos ámpula de una ~ola dosls p~r~ in yec-
• u lV
Epo ttlM (J (e ritrop oyeri M, EPOI
ción se
5i11 rg r¡¡.mostim (GM-CSF )
PMcnh:,,,I: ['''''LO_
' l"'l'ub .le 2 000,) 000, 4 00(l, 10 00(l, 10 000, 10 000 Par~nteral: frascos ámpuln de 250. 500 fJ.g para in~'~cc;ó n IV en so-
Ul/ml P=I inyecdón IV \) se lución
Epoetln ll ¡i Imetoxipolie tile ng!i(ol.....o.tim. !31 Vitill mina B, z (c:i .. no~ob.. la mlna o hldroxCKobalamina g e nffic:as)
I';¡r"u ..ral; fr.osw~ ~mvula de SO, 100, :lOO, 300.100.600, I O!lO ¡J¡;fml de Oral (cia nocobalamina): comprimidos de 100, 500, 1 000, 5 000 llS,
una 8010 d08ls y Jtringas PUCM&H1~.1 pilr., inyección IV O se tmc ;s<-"()S d~ SO, 100,250,500 ¡.tS
Fi lg rlnti m (G_CSF) Na~a! (>Saseobal, caloMisl): 2 500, 5 000 Ilglml (250, 500 /lg/neb u-

1';.II'~mllr;U; fnlmlo impul~ de 300 ~g Yjeringas pruargadas para inyec - !ización)

?ar~nt~ral (ci~nooobalamina): 100, 1 000 ¡.¡glm\ parJ inyección 1M o se
ción IV ti se
Par~nt~ral (hidroxocobalamin~): I 000 ¡.¡glml únicamen te para inycc-
HIerro
elón 1M
nral: y~.,,1 1' C1lo1ílro JJ.J
I'A,,.nkr~ 1 (h inco datr.uo): 50 11lWlll1 d~ hi~rro delll~nlal

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Fármacos utilizados
en trastornos
de la coagulación
James 1. Zehnder, MD
CASO CLíN I CO
Una mujer de 25 años acude al departamento de urgencias
por disnea de inicio agudo y dolo r pleurítico; ella habia tenido
su estado usual de salud hasta dos días antes, cuando notó que
su pierna izquierda estaba hinchada y roja. Su único medi -
camento era un anticonceptivo oral. Entre los ant~eden t es
hercdofamiliares de im portancia, refiere que múltiples fami-
liares del lado materno tienen una fuerte tendencia ti sufrir en -
fermedades por "coágulos sanguíneos". La exploración fís ica
muestra a una mujer que presenta ansiedad con signos vitales
La hemostasia es el proceso dinámico de regulación fi na de man-
tenimiento de la fluidez de la sa ngre, reparación de tas lesiones
vasculares y lim itación de la pérdida sanguínea, en tanto se evi-
tan la oclusión vascular (trombosis) y la perfusión inadecuada
de órganos vitales. Cualquier extremo, hemorragia o trom bosis
excesiva, representa una alteración en el mecanismo de la he-
mostasia. Las causas frecuentes de trastornos de la hemostasia
incluyen defectos heredados o adquiridos de los mecanismos de
coagulación y efectos secundarios de infecciones o cáncer. Los
fár macos utilizados para limitar la hemorragia anormal e inhibir
la trombosis son tema de este capítulo.
MECANISMOS DE LA COAGULACiÓN
SANGUINEA
La capa de células endoteliales que reviste los vasos sanguíneos
tiene un fenotipo anticoagulante y las plaquetas sanguíneas
circulantes y factores de coagulación no se le adhieren normal -
mente en un grado apreciable. En el contexto de una lesión
vascular, la capa de células endotelial es sufre con rapidez una
C A PfT U LO
I
I
estables. Se observa eritema, edema e hipersensibilidad al tacto
•1
en la extremidad pélvica izquierda. La ecografia revela trombosis
venosa profunda en la extremidad. La tomografía computado-
rizada de tóra.-.; confirma la presencia de embolias pulmonares.
¿Cuáles son los posibles factores de riesgo, hen:ditarios, adqui-
ridos, o de mnoos tipos, en esta mujer? ¿Qué Ir;lt;1miento está
indicado en fomlft aguda? ¿Cuáles son l a~ opciones tCr..lp~uli,as
a largo plQzo? ¿Por cuánto tiempo debe recibir tmlJlmiento? ¿Debe
utilizar ;1nl\wIIceptivos urales?
serie de cambios que originan IIn fenotipo más procoagulante.
La lesión expone a las proteínas reactivas de 1;1 matriz subendo-
telial. como colágena o factor de van WlIlebrand, lo que da lugar
a la adherencia y activación de plaquetas, secreción y síntesis de
vasoconstrictores y moléculas de reclutamiento, y a activación
de plaquetas. Así, se sintetiza el tromb oxano A l (TXA l ) a partir
del ácido araquid6nico en las plaquetas de las que es un act i-
vador además de un vasoconstrictor potente. Los productos se-
cretados de gránulos plaquetarios incluyen d¡fosfato d e adeno-
sina (ADP), un poderoso inductor de la agregación plaquetaria
y serotonina (5-HT), que estim ula la agregación plaquetaria y la
vasoconstricci6n. La activación de l!Lq plaquetas causa un cam-
bio confnrrnacional t:n el receptor de In integrina (X l ll, ~ 1 1l (lIbl
IIIa) , que le perm ite unirse al fibrinógeno, qllc fmma tnlac{'$
cruzados con las plaquet.as adyacentes y produce su agn..'gaci6n
con la estructuración de un tap6n pt.lquetario (6g. 34-1). En for -
ma sim ultanea, se activa el sistema de coagulación y se produce
la gent:ración de trombiM y un coágulo u(' fibrina que esrabili-
7.a al tapón plaquetario (véa~ más adelante), Es impOrtnnte el
conocimienLo del mecanismo hemostático para el diagnónico
de trastllrTlOS de la ¡;;oagulación. Los pncientes con defectos de
587
 588 SECCiÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológic~s, inflamación y gota

Defecto en la pared

~:JCJ
F ? (-- ¡.~
~~,
rl c I I'WF ~CJQXCJ
. ~. ~, " '" ~~,
~- :1
--J~
• .:. - Intrínseca Extrínseca

""../
"
+

FibrOO' + ,,
. ,jif Trombina o( ,
P,wombi"

A Fibfinógeno

FIGURA 34-' Formación del trombo en el sitio de daño de la pared vascular (EC, célula endotelial) y la participación de las plaquetas y filctores
de coagulación. Los receptores de la membrana plaquetaria in cluyen e l receptor de la glucoproteína la (GP), que se une a la colágena ((); el recep-
tor de GP lb, que se une al factor de von Wi llebrand (vWF), y e l GP IIb/l lla que se une al fib rin6g eno y otras macromolécu las. La prostaciclina antipla -
quetaria (PGI¡l se libera desde el endotelio. Las sustancias de agregación liberadas por la plaqueta en desgranu lación incluyen difosfato de adenosina
(AOP), tromboxano Al (TXA l ) y seroton ina (5-Hn. La producción d el factor Xa se detalla en la figura 34-2. (Tom~d~ con autorización de Simoons ML, Deck...- JW:
New directions in antico~'1lllant and antiplate let treatment. [Editorial.! 6r Heart J 1995;74:337.)

la formación del tapón plaquetario primario (alteraciones de la
hemostasia primaria, p. ej., defectos de la función plaquetaria,
enfermedad de van Willebrand) suelen sangrar de sitios superfi-
ciales (encías, piel, menstruación cuantiosa) al ocurrir lesiones.
Por el contrario, los individuos con problemas en el mecanismo
de la coagulación (hemostasia secundaria, p. ej ., hemofilia A)
tienden a sangrar hacia tejidos profundos (articulaciones, múscu-
lo, retroperitoneo), a menudo sin un suceso causal aparente, y la
hemorragia puede recurrir de manera impredecible.
Las plaquetas son esenciales para la hemostasia normal y en -
fennedad tromboembólica y son el objetivo de muchos trata-
mientos que se revisan en este capítulo. Los trombos ricos en
plaquetas (trombos blancos) forman el ambiente de flujo de alta
velocidad y fuerza de cizallamiento de las arterias elevada. Los
trombos arteriales oclusivos causan enfermedad grave al produ-
cir isquemia distal de las extremidades o los órganos vitales, y
pueden originar la amputación de una extremidad o la insufi-
ciencia de un órgano. Los coágulos venosos por lo común son
más ricos en fib rina, contienen concentraciones elevadas de eri-
trocitos atrapados y se reconocen desde el punto de vista histo-
patológico C0l110 trombos rojos. Los trombos venosos pueden
causar edema y dolor importantes en la extremidad afectada,
pero la consecuencia más temida es la embolia pulmonar, que
o.;urre cuando parte del coágulo o su totalidad se desprende
de su localización en el sistema venoso profundo>, viaja como
émbolo a traves del lado derecho del corazón hacia la circula-
ción arterial pulmonar. La oclusión súbita de una gran arteria
pulmonar puede causar insuficiencia cardiaca derecha aguda y
muerte l'epentina. Además, la isquemia yel infarto pulmonares
se presentan en ubicación distal al segmento arterial pulmonar
ocluido. Tales émbolos por lo general surgen desde un sistema
venoso profundo de la porción proximal de las extremidades
pélvicas o en la pelvis. Aunque todos los trombos son mixtos,
predomina el nido plaquetario en los de origen arterial y la cola
de fibrina lo hace en los de origen venoso.
CASCADA DE LA COAGULACiÓN
La sangre se coagula por la transformación de! fibrinógeno, so-
luble, en fibri na, insoluble, por la acciÓn de la enzima, trombina.
Varias proteínas de la circulación interactúan en una serie de re-
acciones proteolíticas limitadas (fig. 34-2). En cada paso, un fac-
tor de coagulación cimógeno presenta proteólisis limitada y se
convierte en una proteasa activa (p. ej., el factor VII se convierte
en factor VlIa). Cada factor proteasa activa al siguiente factor de
la coagulación en la secuencia y culmina con la formación
de trombina (factor IIa). Varios de esos factore s son el objetivo del
tratamiento farmacológico (cuadro 34-1l.
La trombina tiene una participación medular y muchas fun-
ciones en la hemostasia. En la coagulación la trombina fragmen-
ta en fo rma proteolítica pequeños péptidos del fibrinógeno y
permite que este se polimerice y forme el coágulo de fibrina . La
trombina también activa muchos factores de coagulación ascen-
dentes y lleva a una mayor generación de trom bina, además de
activar el factor XIII, una transaminasa de enlace cruzado con e!
polimero de fibrina y que estabiliza el coágulo. La trombina es un
potente activador y mitógeno plaquetario. También ejerce efec-
tos anticoagulantes por activación de vía de la proteina C, que
atenúa la respuesta de coagulación (fig. 34-2) . Por tanto, debe ha-
cerse aparente que la respuesta a la lesión vascular es un proceso
complejo y precisamente regulado que asegura que bajo circuns-
 CAPíT ULO 34 Fármacos utiUwdos en tr;l,5tomos d~ la cMguJadón 5H9

TFPI

rT\
(W +TF Vlla - TF
Trombornodullna
Células endolollalas

XI. Proteína C(ICI

1X

D Inhibidos por heparin a

Protrombina . U
O Inhibidos por fármacos
amlcoagulanles orales

O Disminuidos por la
prolelna Cacl
Fibrin6gerKl
,.
COágulO
do fibrina I
FIGURA 34-2 Un modelo de la coagulación sanguínea. El factor VII forma con el factor hlstico (TF) un complejo activado (Vlla-TF) que Cilf,tlilil la
1
activación del factor IX hacia factor IXa. El factor Xla activado también (¡¡(afiza esa n!accion. Ellnhlbldor de la viii del factor hístico (TFPI) inhabilita la
acción cataUtiea del complejo Vlla-TF. La cascada avanza, como se muestra, y fíMlmente produce la conversión de fibrin 6geno en fibrina . com¡.¡onen" •
te esencial de un coágulo funcional. Los d os principales fármacos an t lcolIgulanles, hepill ina y w,ufarina, tienen acciones muy diferel1 l~. La heplIrlM,
al aduar en la sangre. activa directamente los factores de coagulación, especificamente la antitrombina. que Inactiva a los faclares incluidos en rec-
táng ulos. La warfarina al actuar en el higado inhibe la slntesis de los factores incluidos en drculos. Las proteínas e '1 S ejercen efectos anticoagulantes
,•
por inactlvaci6n de 105 factores Va '1 Villa.

tancias normales ocurra la reparación de la lesión vasclllar sin
tro mbosis e isquemia distal; esto es, la respuesta es proporcional
y reversible. En forma eventual ocurren f{'modelado y reparación
Vllsculares con restablecimiento del fenotipo de las células endo-
teHales en reposo con mecanismos de anticoagulación.
Inicio de la coagulación: el complejo
de factor hístico-Vna
El principal iniciador de la coagulación sanguínea itl vivo es la
vía del facto r hístico (TF)-facto r VIIa (fig. 34 ·2). El faclor hís-
tko es una proteína transmembrana que se expresa de manera
ubicua fuera de la vasculatura, pero normalmente no lo hace en
forma activa dentro de los vasos sanguíneos. La exposición del
TF sobre el endotelio dañado o hacia la sangre que ~ extravasa
a los tejidos hace que se una al factor Vtra. Ese complejo a su vez
activa a los facto res X y IX. El factor Xa juniO con el factor Va
forma el co mplejo de protrombinasa sobre superficies cdulares
activadas, que cataliza la conversión de protrombina (factor 11 )
en trombina (factor lIa). La trom bina, a su vez, activa factores de
coagulación retrógrados, principalmente V, VIII YXI, lo ,!ue dü
como resultado una am plificación de la generación de t'rombina.
La activación del factor Xa catalizada por el complejo TP-VIIa
es regulada por el inhibidor de la vía de! factor histico (TFPl).
Así, después de la activación inicial del faclor X hacia Xa por el
complejo TF-VIla, ocurre la propagación adicional del coágulo
por amplificación de la trombina por retroalimcntacitín a través
de los factores de la via intrínseca, VIII y IX (esto provee una
explicación de por qué los pacientes con deficiencia de faclo re!>
V¡¡¡ o IX, hemofilia A o hemofilia B, respectivamente, presenta n
un trastorno hemorrágico grave).
También es impOrhrt1te señalar que el mecanlsmu de la coa-
gulación itl vivo no ocurre en solución, pero ~ Jocn1i7.a 1m las SI/ -
perficies ce/Il/ares activadas que clI.presan fosfolipidos aniónlcos,
como la fosfntidilserina, y es mediado por puentes de Cal. entre
los fosfolipldos aniónicos y el ácido carooxiglutámico y, que ~on
parte de los faclOres de coagulación. Ésa es la base del uso de
los Cjuelantes del calcio, como el ~cido et ilend iaminotetraacéticn •
(EDTA ) o el dtrato. ¡)ara evitar la coagulación de la sangre en
un tubo de ensayo.
La antitrombina (AT) es un unticotlgulante endógeno, miem-
bro de la familia de inhibidores de la protetlstl de serina (serpin);
inactiva a las proteasas de serina Ha, IXa, Xa, XIII YXlIa. Las pro-
teínas e y S, anticoagl\l~ntes endógenos, aknúan la cascnda de In
coagulación sanguínea por la prnteólisis dt: los dos cofuctores., v"
y VlIIa. Desde un p unto de visla evolut ivu. es de interó qu ... 1M U
fa ctores V y VIII tienen un ... estnlCtum de dominio global idéntic ... l'
y homologla considerable, comp(ltible,~ con un gen ancestro co-
mún; de manera similar, las prOletJ.s.1s de serina 5Qn d('so;endicntCS
de un ancestro común similar a la tripsina. Así, el complejo de
inicio TF-VIra, la.~ prOlea.sas de serina y 11)5 cofactore~, tienen euda
uno su propio ml..'Canismo de alenuación espedtko (Ilg. 34-2),
Los defectos en los anticoagulantes naturales producen un mayor
riesgo de trombosis venosa. El defecto mBs frecuente en el sistema
anlicoagulanle natural es una mutación en el factor V (faclor V de
Leiden), que produce resis tencia ... la ¡nacTivación pur el mecanis-
mo de las prott:Ínas e y $.
Flbrinólisis
La fibrinólis is se refiere al proceso de degradación de 111 fibrina
por su proteasa específica. la plasmillJ, El sistema flbrinolítkn
 590 SF.CCIÓN VI rármncos urilizad06 parol lr.llaf enfermedades hematológkas, inflamación y gOta

CUADRO 34- ' Fa ctor., de (oagulacl6n s8n9ufne8 y fármaco s que los afectan 1

Com"on.... t. o filcto~ Sinónimo común ()IaM p.II,a ti! acdón de:

Fibrinógeno

Protromblna Heparina (11,,); warfa rina (síntesis)

"
111 Tromboplllstln" hístlc"

"
, ,v Caldo

'I. v Proacelerlna

VII Procon~rt¡na Warfarina (síntesis)

VIII Factor antihemofmco (AHF)

IX Factor de Christmas, componente tromboplastinico Warfarina (slntesis)

del plasma (PTC)

X Factor de Stuart-Prower Hep,nina (Xa); warfarina (síntesis)

XI Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA)

X" Factor de Hageman

XIII Factor estabilizante de fibrina

Protelnas eys Warfarina (slntesisl

Plasminógeno Enzimas trombollticas, ácido amlnocaproico

' Vhnse figura 3.·2 y e l le)(10 para detalles adicionales.

es similar al sistema de coagulación porque la forma precurso- la concepción) o septicemia bacteriana. El tratam iento de la
ra de la proteasa de serina, plasmina, circula en forma inacti- DIC consiste en controlar el proceso patológico subyacente~ de
va como plasminógeno. En respuesta a las lesiones, las células lo contrario, suele ser letaL
endoteliales sinteti7..an y emiten el aClivador del plasminógeno
hístico (t-PA), que convierte el plasminógeno en plasmina (fig.
PlasmirlÓgano
34-3). La plasmina remodela el trombo y lim ita su extensión por
proteólisis de la fi brina. Activación I Inhibición
El plasminógeno y la plasmina tienen dominios proteínicos Varios estlmulos

~
especializados (kringles) que se unen a las lisi nas expuestas sobre
el coágulo de fibri na y le imparten especificidad para el proceso
fibrinolitico. Debe señalarse que esa especificidad del coágulo se Proactivador _ Ac1ivador-G)+ +-0-Antiactivadores
observa sólo con concenlracionesfisiológicas de topA. Con las sangulneo sangulneo
concentracionesfarmacol6gicas de t· PA que se usan en el tra- toPA, urocinasa -<V+....-.&- Ácid o
tamiento trombolítico, la especificad del coágulo se pierde y se aminocaproleo

=
JI' crea un estado lítico sistémico con incremento concom itante en
el riesgo de hemorragia. Como en la cascada de coagulación, hay
regubdores negativos de la fib rinólisis: las células cndoteliales
Eslreptocinasa

;'--'~ctivadorl~
sinteti'l.nn y liberan al inhibidor del activador dd plasminógeno Proactivador
(PAl), que inhibe a toPA; además, la antiplasmina u 2 circula en '-------y----J ¡Plasminal
la sangre en concentraciones altas y en condiciones fi siol6gicas
inactiva nlpidml1cnte cualquier plasmina que no esté unida al
Ani""""~ 'r.,
coágulo. Sin ernbargn, ese sistema regulador es avasallado po r
las dosis lernpéulims de activnJores del ¡>L1smin6geno.
Productos de / " IIrombina I '\ Productos de la
degradación _ Flbrinógeno ----+ Fibrina ---+- degradación da fibrina
Si los sistemas de collgulación y fibrinolítico se activan de ma-
nera patol6gica, el sisternll hemostático puede Sillirse de control F IGURA 34- 3 Represent':lCión esquemática del sistema fibrina-
y causa r coagu lación intravascular generalizada y hemorragia. Iilico. l a plasmina es la enzima fibrinolitica activa. Se muestran varios
Ese proceso se denomina coagulaci6 n lntravascul ar disemi- activadores útiles en elfnica a la izquierda con negritas. La anistreptasa
es una combinación de estreptocinasa y el proactivador, plasminógeno.
nada (ol C) y Pllede ser cnnseculivo a lesiones hísticas masi- EI6cldo aminocaprolco (derecha) Inhibe la activa ci ón del p lasminógeno
vas, cánceres avanzados, urgencias obstétricas (como despren - hacia plasmina y es útil en algunos trastornos hemorráglcos. topA, acti-
dim iento prematuro de placenta o retendón de productos de vador del plasminógeno hlstico.
 CAPíTULO 34 Fármacos utilizados en trastornos de la coagulación
La regulación del sistema f!brinolíti co es útil en la terapéutica.
El aumento de la fibrinólis is constituye un tratamiento eficaz
de la enfermedad trombótica. El activa dar del plasminóge-
no hístico, la urocinasa y la estreptoci.llasa, activan todos al
sistema fibrinolÍtico (fig. 34 -3). Por el contrario, la fibrinólisis
FARMACOLOGIA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS
ANTICOAGULANTES
El fármaco anticoagulante ideal evitaría la trombosis patológi -
ca y limitaría la lesión por reperfusión, permitiendo, no obs-
tante, una respuesta normal a la lesión vascular y limitando la
hemorragia. En teoría esto podría lograrse por conservación
de la fase de inicio Tf -VIIa del mecanismo de coagulación
con atenuación de la fase de propagación del desarrollo del
coágulo de la vía intrínseca secundaria. En este momento no
existe dicho fármaco; todos los anticoagulantes y fibrinolíticos
conllevan un mayor riesgo de hemorragia como su principal
toxicidad.
INHIBIDORES INDIRECTOS
DE LA TROMBINA
Los inhibidores indirectos de la trombina se llaman así por su
efecto antitrombótico que se ejerce por la interacción con una
proteína separada, la antitrombina. La heparina no fraccionada
(UFH), la heparina de bajo peso molecular (LMWH) y el pen -
tasacárido sintético, fondaparinux, se unen a la antitrombina y
refuerzan su inactivación de! factor Xa (fig. 34-4) . La heparina
no fraccionada y, en menor grado la LMWH, también aumen-
tan la inactivación de trombina por la antitrombina.
FIGURA 34-4 Esquema que ilustra la diferencia entre el fondapa -
rinux, las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y la heparina de
elevado peso molecu lar (HMWH, heparina no fraccionada). La antitrom-
bina 111 activada (ATIII) degrada a Ii! trombina, el factor Xy varios otros
factores, La unión de estos fármacos a AT 111 puede aumentar mil veces
la acción catalitica de AT 11 1. La combinación de AT 111 con heparina no
fraccionada aumenta la degradación de ambos, el fa ctor Xi! y Ii! trombi-
na. la combinación con fondaparinux o lMWH aumenta de manera más
selectiva la degradación de Xa.
59 1
disminuida protege a los coágulos de la lisis r Ji~rnil1 u ye In
hemorragia ante la deficiencia hemostática. El ácido amino-
caproico es un inhibidor de la fibrinólisis útil en c1lnica. La
heparina y los antü.:oaguJantes orales no afectan el mecanismo
fibrinolítico .
,J',
,ti,
HEPARINA
1I
"
Factores qufm lcos y mecanismo de acción ,"1
La heparina es una mf:'zda helf:'rog~nea de mucüpoli~acúridüs
sulfatados. Una v<lried ad de proteínas pl<lsrnáticas se tlne a las :1
superficies de las células endoteliales. Su activid<ld biológic<r dt'"-
pende del anticoagulante endógeno, antitrombina. ld J.ntitrom- """
bina inhibe a los factores de coagulación de tipo prote:a~a, e:n
especial trombina (TIa), rXa y Xa, formando complejo.~ eqlJimo-
lJ.res estables con eJlo.~. En au~encia de heparina e.~a.~ reacckrne.~
son lentas; en presencia de dicho anticoagulante se aceleran mil
veces. Sólo alrededor de 33% de las moléculas en los prf:'parados
de heparina comerciales lienen un efeelo aceleradur, purquf:' d
resto carece de la secuencia única pentasacárida necesaria plua
la unión de alta afinidad con la antitrombina.
Las moléculas de heparina activa se unen fuertemente a la an-
titrombina y causan un cambio conformacional de este inhihidor.
El cambio conformacional de la antitrombina expone ~u sitio acti -
J
vo o una interacción más rápida con las proteasas (los fact()fes de
coagulaclón activados). La heparina actúa como cofactor par:! la
reacción antitrombina-proteasa, sin consumirse. Una vez que se
forma e! complejo proteasa-antitrombina se libera heparina intac-
ta para una nueva unión con más antitrombina.
La región de unión de antitrombina de la heparina no frac-
cionada consta de unidades de disacáridos sulfatados repetidas
constituidas por D-glucosamina-L-ácido ¡durónico y D-glucosa-
mina-D-ácido glucurónico. Los fragmentos de heparina de alto
peso molecular (HMW, hígh molecular weíght) con alta afinidad
por la antitrombina inhiben de manera notoria la coagulación
sanguínea al inhabilitar los tres factores, en especial la trombina
y el factor Xa. La heparina no fraccionada tiene un peso molecu-
lar df:'sde 5 000 hasta 30 000. Por el contrario, las fracciones de
cadena más corta y bajo peso molecular de la heparina (LMW,
low molecular weight) inhiben al factor X activado, pero tienen
menos efectos sobre la trombina que las especies de HMW . No ,..1 j
obstante, numerosos estudios han demostrado que las heparinas
LMW, enoxaparina, dalteparina y tinzaparina, son eficaces en
yarios trastornos tromboembólicos. De hecho, esas heparinas
LMW, en comparación con la UFH, tienen eficacia equivalente,
mayor biodisponibilidad desde el sitio de inyección subcutánea
}' menos necesidades de dosis frecuentes (es suficiente una o dos
veces al día).
Puesto que la heparina disponible en el comercio consta de
una familia de moléculas de diferentes pesos moleculares, a me-
nudo es maJa la correlación entre la concentración de un prepa-
rado de heparina determinado y su efecto sobre la coagulación.
Por tanto, la UFH se estandariza por bioanálisis. La heparina
sódica USP debe contener al menos 120 unidades USP por mi-
 5n SECCiÓ N VI flirm1\COSI1tiliwdos para tratar enfermedades hem~ltológkas., inflamación y gota
ligramo. La heparina se utiliza en general como sal sódica, pero
la hcpari na cá!cil:a tiene la misma eficacia. Se usa heparina con
litio ill ¡litro como anticoagulílnte de muestras 58ngulneas. Lu
hepnrinn dispon ihle en el comercio se extrae de la mucosa in-
t{!stl!1JI1 porci na y de pulmón bovino , La enoxaparina se obtiene
de las mbma~ fuentes que la heparina regula r, pero las dosis se
esped fka n en n1iligramos. Por OIra pane, dalteparina. lim.apa -
rinn y dnnlljlnroid (son heparanoiut'S de bajo peso molecular que
contienen ~ulfalo de Ileparán , sulfato de dermatán y sulfato de
, .;vmil·oilin a), son csrcdfica.~ conlra unidades de factor Xa.
4 puesta i.nmunitaria a la heparina debe considerarse de sospecha
•4
, Vigilancia del efecto de la heparina
Lo vlgllnndn estrecha del tiempo parcial de lromboplastina ac-
• tlVlltlll (PIT, aaivutcd purtial t/¡rombupluslin) es necesaria en
pndclllcs que reciben UFH , La5 concentraciones de UFH tam-
,I 1,Ien se delerminnll por titulació n de protamina (concentraciones
tcro pemlcns 0.2 a 0.4 unidades/mI) o unidades de inhibido res del
1 Contraindicaciones
fRct or XII (concl:'lltmoones tempéuticas 0.3 a 0.7 unidades/mI).
La dosificación de las heparinns LMW con base en el peso corpo-
roll da como I"('sultado una farmacocinética y una concenlroción
plasmlHica predeci ble<; en pacitntts con función renal normal. Por
tanto, las cilrns de hepnrinn LM W 110 suelen determinarse excep-
to en el co ntexto de insuficiencia renal, obesidad y embarazo. La
cOllcentración de heparina LMW se puede determinar enllnida-
des de inhihidorl'S del fdctur Xa. Las concentracio nes terapéuticas
máx i\\\as, determinadas" h dc:spués de su administración, deben
ser de 0.5 a 1 unidad/mi para su dosificación cada 12 h, Y de casi
1.5 unidades/ml p;Lr.! la dosificación una vez al d ía.
Toxicidad
A. Efectos hemorrágicos y diversos
1::1 principal efecto adverso de In hcpnrina es la hemorragia. r:..~e
riesgo puede disminuirse por la sdccción adecuada de pacientl:!s,
el control cuidadoso de 1a ~ do~i~ y la vigilancia estrecha. Las mu-
jeres de edad avanzada y los indivi d uo~ con insuficiencia renal
son mas susceptibles a la hemorragia. Le"l hl:!parinu I:!S de origen
an imal y debe UtiJi7.arse con precaución en pacientes con alergia.
I-Ia n ~ido motivo de comunicación una mayor pérdida de cabello
y la ulopechl reversible. El lralamientocon heparina a largo plazo
se vincula con osteoporosis y fractu ras espontáneas. Lo"l hepari-
na acelera la desaparición de la Iipemiu posprandial al causar la
secreció n de una Bpasa de lipoproteínas de los tejidos y su uso ll.
largo p l,¡/.o se vincula con deficiencia de mineralocorticoidcs.
B. Trombocitopenia Inducida por heparlna
La lrombocilopenia inducida por heparina (HIT, hepllrin in-
duced t/¡rombocytopellia) es un estado de hipercoagulabilidad
sistémica que ocurre en 1 a 4% de los individuos tratados con
UF1-I durante un minimo de siete dias. Los pacientes quiríl rgicos
tienen el máximo riesgo. La incidcnciu comu nicada de HIT es
m enor en poblaciones pediátricas fuera dd contexto de los cui-
dados criticas y es relativamente rara en ell1 baru7~'ldas. El rie¡¡go
de l llT puede ser mayor en indiv iduos tratados con UFH de ori-
gen bovino en comparación con la heparina porcina, >' es menor
que ti de aquellos t ratados en fo rma exclusiva con LMWH.
La n10rbilidad y mortAlidad en lu HIT se relacionan con
eventos Irombóticos_ Ocurre lrumbosis venosa más a menudo,
pero no es infrecuente la oclusión de arteriaS periféricas o ccn -
trales. SI se tIene colocndo un mlétef a permanencia, el riesgo de
tro mbosis aumenta en esa extremidad. Se ha descrito necrosis
cutánea, en particular en individuos tratados con warfarina, en
ausencia de un inhibidor directo de la trombina, al parecer a
causa de la eliminación aguda de la proteína C, anticoagulante
dependiente de la vitamina K, que ocurre en presencia de con-
centraciones altas de proteínas procoagulantes )' un estado acti-
vo de hipen:oagulabilidad.
En todo paciente que recibe heparina debe considerarse losi-
guiente: realizar recuentos plaquetarios con frecuencia; la trom-
bndtopenia que aparece en un periodo compatible con una res-
de HIT; cualquier tro mbo nuevo que se presen ta en un paciente
que recibe tratamiento con heparina debe hacer surgir la sospe-
cha de HIT. Aquellos que presentan HIT se tratan por d isconti-
nuación de la heparina y administración de un inhibidor directo
de la trombina o fon dapa rinux (véase más adelante).
La heparina está contraindicada en pacientes con HIT, h iper-
.c;ensibilidad al fármaco, hemorragia activa. hemofilia. trombo-
citopcnia significativa, púrpura, hipertensión grave, hemorragia
intracraneal, endocarditis infecciosa, tuberculosis activa, lesio-
nes ulcerativas del tubo digestivo, amenaza de aborto, carci-
°
noma visceral, nefropatla hepatopatía avanzada. La heparina
debe evitarse en pacientes que en fecha reciente fue ron objeto de
intervención quirúrgica del cerebro, médula espinal u ojos, y en
aquellos que se someten a punción lumbar o bloqueo para anes-
tesia regio nal A pesar de su aparente fal la de transporte placen-
ta rio, la he parina debe usa rse en embarazadas sólo cuando tiene
una indicación clara.
Administración y dosis
Las indicaciones de uso se describen en la sección de farmaco-
logía clínica. Una concentración plasmática de heparina de 0.2
a DA unidad/mi (por titulación con protamilla), o de 0.3 a 0.7
unidad/mI (unidades inhibidoras del factor Xa), suele evitar la
embolia pulmonar en pacien les con trombosis venosa estable-
cida. Esa concentración en general se corresponde con un TPT
de dos a tres veces e! basal. Sin embargo. el uso del TPT para la
vigilancia de la heparilla es problemático. No hay un esquema de
estanda rización para el TPT, como e! de! tiempo de protrombi-
na (PT,prothrombin time) y su razó n normalizada internacional
(INR). En la actualidad se utilizan más de 300 combinaciones de
reactivo y equipo de análisis y las razones reales necesarias para
obtener una actividad inhibidora del factor Xa de 0.3 a 0.7 uni -
dadJml son variables y van de 1.6 a 6 veces el TPT lestigo. As!, si
se usa e! TPI para vigilancia, el laboratorio debe dete rminar el
tiempo de coagulación que correspo nda a los límites terapéuti-
cos por titulación por protam ina o actividad contra el facto r Xa,
como se mueslra antes.
Además, algunos pacientes tienen prolongación del TPT inicial
a causa de deficiencia de fac tores, por la presencia de inhib ido-
res (que pudiese aumentar el riesgo de hemorragia) o el anli-
coagulante lúpico (que no se vincula con riesgo de hemorragia,
pero sí puede hacerlo con el riesgo de trombosis) . Es muy difícil
valorar el efecto de la heparina en tales pacientes con el uso de
TPT . Una alternativa es utiliznr hi actividad contra el factor Xa
para valorar la concentración de heparina, una prueba que se
encuentra ampliamente dispo nible en instrumentos automá-
licos par.! d estudio de la coagulación. Esle abo rdaje permile
 CAPiTULO 34 Fármacos utilizados tll trastornos de la COf1~lI!:lcíÚTl
determinar con mayor precisión la concentración de heparina;
sin embargo, no provee la valorución global de la integridad de
la vía intrínseca del TPT.
Se recomienda la siguiente estrategia: antes de iniciar el trata-
miento anticoagulante de cualquier tipo debe valorarse la inte-
gridad del sistema hemostático del paciente ti. través de un inte-
rrogatorio cuidadoso de sucesos hemorrágicos previos, así como
TP y TPT basales. Si el tiempo de coagulación es prolongado
debe establecerse su causa (defiCiencia o presencia de inhibidor)
antes de iniciar el tratamiento, y estratificar las metas terapéuti-
cas con una valoración de riesgo-beneficio. En pacientes de alto
riesgo puede ser útil la determinación de TPT y la actividad con -
tra el factor Xa. Cuando se usa la administmción intermitente
de heparina, debe cuantificarse el aTPT o la actividad contra el
factor Xa 6 h después de la dosis administrada para mantener la
prolongación de aTPT hasta 2 a 2.5 veces la cifra de control. Sin
embargo, el tratamiento con heparina LM IN es la opción pre-
ferida en este caso, porque en la mayoría de los pacientes no es
necesaria la vigilancia.
La administración intravenosa continua de heparína se logra
a traves de una bomba de inyección. Después de la inyección
inicial de una dosis súbita de 80 a 100 unidadeslkg se requiere
una administración continua en solución de Casi 15 a 22 unida-
des/kg/h para mantener la inhibición del factor Xa en los limites
de 0.3 a 0.7 un idades/mi. Se logra la profilaxis con dosis bajas
mediante la admin istración subcutánea de heparina, 5 000 un i-
dades cada 8 a 12 h. La heparina nunca debe administrarse por
vía intram uscular por el riesgo de formación de hematoma en el
sitio de inyección.
La enoxaparina profiláctica se administra por vía subcutánea
a dosis de 30 mg cada 12 h 040 mg una vez al dla. El tratamiento
con enoxaparina de dosis completa es de 1 mg/kg por vla sub·
cutánea cada 12 h, que corresponde a una concentración tera-
péutica contra el factor Xa de 0.5 a 1 unidad/mI . Los pacientes
elegibles se pueden tratar con enoxaparina, 1.5 mg/kg una vez
al día, con una co ncentración ideal de inhihidores de l facto r
Xa de J.5 unidades/m!' La dosis profiláctica de dal teparina es de
5000 unidades subcutáneas una vez al d ía; la dosis tera péutica es
de 200 unidades/kg una vez al d ía para la afección venosa o 120
unidadcs/kg cada 12 h para el síndrome coronario agudo. En pa·
cientes con insuficiencia renal o peso corporal mayor de 150 kg
la LMWH debe utilizarse con precaución. En estos individuos
es útil la cuantificación de la concentración de inhibidorcs del
factor Xa para guiar la dosis.
La molécula de pentasacárido sintético de fondaparimJx (fig.
34-4) se une en forma ávida a la antitrombina por una actividad
al tamente específica que da como resultado la mactivación eficaz
del facto r Xa. El fondaparinux tiene una vida media prolongada
de 15 h que permite su dosificación una vez al dla por vía subcu-
tánea. Este fármaco es eficaz en la prevención y tratamiento de la
tromboembolia venosa y no parCl:e tener reacción cru7.ada con
anticuerpos de la HIT patol6gicos en la mayoría de los individuos.
El uso de fondaparinux como anticoagulante alternativo de la HlT
actualmente se está estudiando en experimentos clínicos.
Un propÓsito principal del perfeccionamiento d~ fármacos
ha sido obtener anticoagulantes con actividad oral que no re-
quieran vigilancia. El rivaro xibán es el primer inhibidor dd
factor Xa oral que alcama la fase III de estudios clínicos. La
seguridad y eficacia de rivaroxibán parece ser al mcno.~ equi-
valente y posiblemente supe rior a las hcparinas LMW para la
prevención de la trombosis venosa profunda; no se requiere
593
v igilancia sistemática. EsI~ fármaco también se encuentm en
estudios clln ieos para el Iratamiento de la trombosis venosa
profunda y la prevención d., apoplejía en pre.~encia de Ilbrlla ·
ción auric ular.
Reversión de la acción de la heparina
La acción anticuagulante excesiva de la heparina se tratl! COl! la
interrupción del fá rmaco. Si ocurre hemorragia está indicada
la administración de un antago nislll t:specifico, como el sul-
fato de protamina. La protamina es un péplidu muy alcalino
que se comhi na con la heparina para forma r Ull complejo esta -
ble carente de activídad anUcoagulante. Por cada 1lM) unidades de
heparina restantes en el paciente se administra 1 lllg: de mlfato
de protamina por vía intravenosa; la velocidad de inyección no
debe rebasar 50 mg en ningún periodo de 10 mino Debe evítarse
el exceso de protamina, que también tiene un efecto anticoagu·
lante. La neutralización de la heparina de bajo peso molecular
con protamina es incompleta. La experiencia limitada sugiere
que se puede USar 1 mg de sulfato de protamina para neutralizar
de manera parcial 1 mg de enoxaparina. La protamina no re-
vierte la actividad del fondaparinux. El exceso de danaparoid se
puede retirar por plasmafé resis.
INHIBIDORES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Los inhibidores directos de la tro mbina (DTI) ejercen su efecto
ant¡coagulante por unión directa al sitio activo de dicha protei-
na, inhabilitando así los efectos distales de la misma. Esto con ·
trasta con los inhibidores indirectos de la trombina, como la
hcparina y LMW H (véase lineas previas) que actÚUII a tm\'é.~ de
la an titromblna. La hlrudlna y la bivalirudina son inhibidores
directos de la trombina bivnlentes, porque se Illlen tanto al sitio
c«tlllítico o :lclivo de la trombina comO 01 sitio de reconocimien ·
tO del sustrato. El argalrob;íu y el n,c1agatrán son pL'que1'IUS
moléculas que se unen sólo al sitio activo de la tromhina.
INHIBIDORES PARENTERALES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Desde la época de H ipócmtcs se han utilizado 1a5 si'lllgt1ijucla~
para prooucir sangrías. Más recientemente los cirujanos han utl ·
lizado sanguijuelas medicinales (Hirud" m¡:,tidl/(/fis) para pre-
venir la trombosis en los vaws finos de IIIS dedos ,·dnscrtados.
La hirudina es un inh ihidnr de trombinil específico irrcve r~ibl e
obtenido de la saliva de sanguij uelas que: está disponible h(\y en
forma recombinante como lepirudina. Su acci6n es indepen ·
die nte de la antitrombina, lo que significa que puedcn alcanzar e
inactivar a la Irombina unidn a ñbrinn en los trombos. La kpiru,
dina tiene poco efecto sobre las plaqueta~ o el tiempo de hen\o-
rragia. Como la hl:parina, de~ administrarse pnr vía parentcrul
y se vigila por aTPT. La lepidurina tiene aprobación de la H>A
para uso en pacicnte.q con trombosis relacionao,.l¡¡ con trombo-
citopenia inducida por In:parina; se excrda por el rit161'\ y debe
usarse con gran precaución en pacicn te.~ con insullclcncia renal,
ya que no hay antídoto. Hnsta 40% de los paden Les que rec;iben
inyecciones en solución a largo plazl) presenta \1n ~nt\cuerpo
 594 SECCiÓ N VI Fármacos utili7.adus para tratar enfermedades hemato!ógica.~. inflamación r gota
dirigido contra ti ¡;omplcjo trombina-Iepirudiotl . Esos comple-
jos ;¡,utísmo -allticuerpo no se eliminAn por el rir)ón y pueden
nuu.r un m¡\yor CJfftO nmkollgu lante. Algunos pacientes rux-
Pl1CStOS ni f.1rmnco han presentado reacciones anafildcticas que
ponen en rie61&v la vida.
La bivalirudina , otro inhibidor blvillCllle de la trombina,
se administro. por via intruveno¡;a, COII inicio y te rminación de
acción rá pidos. ElI fármacv Lieue una vida media breve con eli-
minución renal de- 20% }' el resto merabólica. La bivalirudina
Lalllbit;n inhibe la activación p laquetaria y 8!;! aprobó por la FDA
! pilf~ uso en lARngioplnstla coronaria perc utánea.
• 1?1 3l'gntrobñn ~s UI\ in hibidor de la tro mbina en molécula
t
pequeña con aprobación de la FDA para uso en pacientes con
trombodtop\:mia inducida por h e ""rin ~ con o sin tro mbosis.
o: y en la angiopbsti<t coron"ri~ de pacientes con HIT. También
,I tiene- uua vida media corta, se IldminlSlnl en solución continua
intraVCI'\M>"I. r.\e
vigila por rlTPT. Su e]imina¡;;Íún no se afecta por
I las enfermedAdes renales P!;!ru depende de la fu nción hepática;
en pacientes con hepaLopatJa es necesaria la disminución de la
dosis. Aquellos hajn tra tamiento con argatrobán muestran cle-
V"ui6n de In TNR, lo que hace difícil la lr.lIlsiciÓn a warfarina (es
decir, la TNR refleja cont rlhucio nes tanto de warfarina como de
aryaLrobán). (En la secciÓn sollre la adminislración de waríarina
!f( revisa ~Oll de talle la INR.) El fahricanle provee u n nomogra-
ma para ay udar a esa transición. No se han hechu estudios bien
dlsciiados de comparación directa para establteer [a superiori-
dad de arglllCOh!\n y lepirudina para ti tratamiento de trombo-
c¡topenia inducida por he parina. Sin embargo. en la práctica la
~t1eco;;jón dd inh ibidor d irecto de la I rn mbina que se va a utilizar
en un paciente con HIT suele ser dictada por el t.rastorno del
órgano ue depuración. En padentes con insuflciencia renal gra-
ve se prefiere el urgalrob;in. Si hay insuficiencia hepática grave,
t ntonccs In Icpirudinil es la mejor o pción.
INHIBIDORES ORALES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Iml ventajas ue los inhibidores orales d irecTOS de la tromllina in -
cluyen farm llcoc!nética y biodisponibilidad predecibles, que per-
OH
ro~
lO: CH'b
O
I '"
O o
Dicumarol
° h
~CH,
o
~CH'-CH=1"' C"H~
Ifenlndiona
FIGURA 34~5 Fórmulas estructu rales de varios fármacos anticoagulantes orales '1 de la vitamina K. (El átomo de carbon o de la warfarina que se
m u e~tra con asterisco corresponde al cenTro de asimeula.)
milen la dosificación fija r una respuesta anticoagulante prevista
y hacen innecesaria la vigilancin sistemática de la coagulación.
Además, estos agentes no interactúan con fá rmacos que sí [o ha-
cen con el P450 y su rápido inicio y témlino de acción permite la
anlicoagulación inmediata, evitando de esttl manern In necesidad
de superposidón con fármacos anticoagulantes adicionales.
El xlmelagatrán fue d primer inhibidor oral directo de la
trombtna con aprobación; sin embargo, desp ués se retiró del
mercado por preocupaciones de su toxicidad hepática. En fe-
cha reciente se aprobó un nuevo in hibidor directo de la lrom -
bi na oral, dabigatrán, para uso en Europa en la prevención dI'
la Iro mboembolia venosa de pacientes en quienes se realizó una
sustitución de la articulación de la cadera o rodilla. Se h a demos-
trado q ue ese fárm aco tiene eficacia y seguridad equivalentes a
las de LMWH. No se requiere vigilancia sistemática. Al igual qur
rivaroxibán, un inhibidordel faClor Xa (véase antes), este fárma-
co tiene vemajas sign ificativas sobre la warfarina (que se revisa
a con tin uación) la cua l ti!;!n!;! un estrecho margen terapéutico. es
afectadn por el régimen alimentario y por muchos fármacos y
requ iere vigilancia para ajuste de dosis. Parece que los inhibido-
res del factor Xa o rales}' los inhibidores directos de la tro mbina
están listos para desafiar el predominio de la warfarina en la pre-
vrnción y Tratnmiento de la enfermedad lro mb6tica.
WARFARINA y ANTICOAGULANTES
CUMAR(NICOS
Aspectos químicos y farmacocinética
El uso clínico de los anticoagulantes cumarln icos se inició con
el descub rimiento de una sustancia anticoagulantr formada en d
trébol de olor (Melilolus officillulis) podrido que causaba enfer-
medad hemorrágica en el ganado. Por petición de los granjeros
locales, un químico en la Universidad de Wisconsin identificó al
agente tóxico como bishidroxicumarina. Un derivado sin tético,
el dicuma rol, }' sus congéneres, más notoriamente la warfari-
na (de las siglas Wisconsin Alumni Resea rch Foundat io n, con
"arina". derivada de cumarina; fig. 34-5) se usaron inicialmente
como el iminadores de roedores. En el decen io de 1950 la warfa-
ON a jH2- ca -CH:!
o(:c-< ) Wartarlna sódica
o
O
Fltonadiona (vitamina K,)
 CAl'íTUlO 34 Fármacos m lllUldo5 en lrJ.slorno$ de la coagulación
rina (bajo el nombre comerc~al deCoumadi n) ~ introdujo como
age nte antitrombótico para su uso en seres humanos; constituye
uno de los fármaco s de prescripció n más común que usan casi
1.5 millones de ind ividuos y va rios est udios indican que tiene
una subutilización significativa en circunsta ncias clínicas donde
ha mostrado beneficio.
La warfarina se administra en general como sal sódica yakarl1A1
100% de biodisponibilidad. Más del 99% de la warfarina racémica
se une a la albúmina del plasma, lo que pudiese contribllir a su pe-
queño volumen de distribución (el espacio de albúmiml), su vida
media prolongada en plasma (36 h) Y la faha de excreción urina-
ria del fármaco sin cambios. La warfarina se utiliza clínicamente
como mezcla racémica compuesta de cantidades equivalentes de
dos enantiómeros. La S-warfarina levorrotatoria es cuatro veces
más potente que la R-warfarina dextrorrotatoriu. Esta observación
es útil para comprender la na turaleza estereoselectiva de varias in-
teracciones de fármacos q ue involucran a la warfarina.
Mecanismos de acción
Los anticoagulantes cumarinicos bloquean la carboxilación y de
varias moléculas de glutamato en la protrombina y los factores
VIr, IX y X, así como las proteínas e y S, anticoagulantes en -
dógenas (fig. 34-2, cuadro 34-1). El bloqueo produce moléculas
incompletas de factores de coagulación que son inactivas desde
el punto de vista biológico. La reacción de carboxilnció n pro-
teí nica se acopla con la oxidació n de la vitamina K. La vitaminH
entonces debe reducirse para reactivarse. La wa rfa rina impide el
metabolismo reductivo del epóxido de vitamina K inactivo de
re torno a su form a de hidroquinona activa (fig. 34-6). Un cam-
bio gestacional en la enzima encargada, la reductasa de epóxido
000- ·OOC coa·
I \ I
eH, eH
I I
eH, eH,
~ ~
Descarboxl- Protromblna
protromblna C~
OH
~
0, o
~eH,
vyA OH
CX)
'"
I
o
eH'
o
A
KH, KO
Warfarina
FIGURA 34-6 Ciclo de la vitamina K.lnte rco nversiones metabó-
licas vinculadas con la síntesis de los fa ctores de coagulación depe n-
dientes de esta vilamlna. La vilamina K, o ~ se activa por reducción a la
forma de hldroqu inona IKH¡l. la ollidación gradual hasta el epóxldo de
la vitamina K (KQ) est~ acoplada con la carboxilación de la protrombina
por acción de la enzima carboxila~. La reaCtivación del ep6xido de
vilamina Kes el paso sensible a la warfarlna.la Ren la molkula de la vi-
tamina Krepresenta la cadena lateral fitilo de 20 carbonos en la vitamina
KI y una cadena lateral poliprenilo de 30 a 65 carbonos en la vitamina K2•
595
de vitamina K, puede dar origen a una resistencia genética a la
warfa rina en seres humanos y,l::u especial, en ratas.
Hay un retraso de 8 a 12 h 1::[1 la acción de la warfarina. Su
efocto anticoagulante es producto de un equil ¡b rio entre la sinte-
sis purcialrnente inhibida y la degradación no :J!tt!rada de cuatro
factores de cougul ación depend ientes dc la vitnlll inu K . La inhi-
bición resultante de la cOllgulación depen de de sus vidas medias
de degradación en In circulación, las cuales son de 6 , 24, 40
Y 60 h para los factores VTT, IX, X y J1 , respectiva mente. Lns do-
sis de warfarina iniciules más gran des, de hasta casi 0.75 mglkg,
aceleran e! inicio del efecto unt icoagulanle. Más allá de esas can ·
tidades, la velocidad de inicio 110 depende de la dosis. El (mico
efecto de una dosis de carga mris grande es prolongar clliempo
en que la co ncentració n plasm ática del fií rmaco ~ ma ntiene por
arriba de lu requerida para la supresión de la sín tesis de facto -
res de coagulación. La [HI ICa diferencia entre los anticougula nte.~
o rales en la producción y m an ten im iento de hipoprotro mbin e-
mia es la vida media de cada uno _
Toxicidad
la warfa rina cruza con fucilidad la placenta y puede causa r U Il
trastorno hemorrágico en el feto. Es más, las proteínas feta les
con porciones ca rboxigl utamato y que se encuentran en el hueso
y la sangre pueden afectarse por la warfari nu; el fármaco causa
un defecto grave al nacer, caracterizado por la (ormación anor-
mal del hueso. Por tal TalÓn, nunca debe administrarse lVarfn ri-
na du rante el embarazo. A veces ocur re necrosis cutánea por lu
e
menor actividad de la protd na duran te las pri meras semanas
del tratamiento. Rara vez elmis rno proceso causa in(arlo (ranco
de las mamas, tej ido graso, intestino y extremidades. La lesión
patológica vi nculada con el infarto hemorrngico es la tro mbosis
venosa, lo que sugiere que es causada por un dt'!CI'trnento de la
síntesis de proleína (; inducido por la wn rfarilla.
Administración y dosis
El tratamiento con warfarina se inicia con las dosis estándar de
S a 10 mg más que con las grandes dosis dt: carga utilizadas aIl-
tes. El aj usle inicial del tiempo de prolrombi na requiere C310i una
semana, lo que suele dar lugar n una dosis de ma ntenimiento de
5 a 7 mgldia. Debe prolongarse el tiempo de protrombinn (TI')
hasta una concentración que represente una d i¡;minución de la
actividad de protrombina dcl25% de lo normal y manten erse as!
durante el tra tamiento a largo plazo. CUllndo la actividad es mt:-
nor de 10% conviene disminuir la dosiS de warfurina u om itirla
hasta que la actividad aumen te por arriba de esa cifra.
Los límites terapéuticos del tratamiento con anticoagulantes
orales se definen en térmi nos de la razón no rmalizada inter-
nacio nal (IN R) . La INR corresponde a la razón del tiempo de
protrombina (tiempo de protrom bina del paciente/media de!
tiempo de protro mbina normal para el laboratorio)rSI, donde
el exponente [SI se refiere al índice de sensibilidad internacio-
na] y depende de reactivos especificas e instrumentos utilizados
para la dl::term inación. El ¡SI sirve pam relllcin llar los tipos de
protrombina medidos con un estándnr de referencia de trombo-
plastina de la Organi7"adón Mundial de la. Salud; A.si, lo!> tIempos
de protrombina determ inados en diferentes inst rumentos cali-
b rados de manera adec uada con una diversidad de reactivos dt:
tromboplastina deben dar los mismos resultndos de INR para
 596 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota
CUADRO 34-2 Farmacocinética y farmacodinámica e interacciones corporales de los anticoagulantes orales
Aumento del ti empo de protrombina
Formococirléticc' Farmacodirldm/(o
Am iodarona Farmaco,
Cimetidina Ácido acetilsalic,lico (dosis altas)
Oisulfifam Cefalaspo/inas de tercera
".'
generación
~ Fenilbutazona 1 Hepatopatia
•
•• Fluconazol ' Factores corporales
,
I Metronidazol'
Sulfinpirazona'
Hepari na
Hipertiroidismo
I
j Trimetoprim-sulfametoxazol
I 'l.;l eslereoselenivk!.d inhibe ~ I metdlOlismo oxldativO 0eI enantl6mero 5 de la forma .acémka de warfa.ina.
•
•
una muestra dada. Para casi todas la5 combin aciones de reac-
tivos e instru m e nto~ en uso actual, el ISI es cercano al, 10 que
convierte a la TN R en forma gruesa en la razón del tiempo de
protrombina del paciente con respecto al tiempo de protrombi-
na normal promedio. La INR recomendada para la profilaxis y el
tratamiento de la enfermedad trombótica es 2 a 3. Los pacientes
con algunos tipos de prótesis valvulares cardiacas (p. ej., de disco
basculante) u otros trasto rnos médicos que aumentan el riesgo
de trombosis tienen límites reco mendados de 2.5 a 3.5.
En ocasio nes los pacientes muestran resistencia a la warfafi-
na, defi nida como avance o recurrencia de un suceso trombótico
mientras se está dentro de los límites terapéulicos. Esos indi-
viduos pueden tener aumento en el objetivo de la INR (que se
acompana de un incremento en el riesgo de hemorragia) o cam-
bio a una forma alternativa de anticoagulante (p. ej., inyecciones
d iarias de heparina de bajo peso molecular). La resistencia a la
warfarina se observa más a menudo en pacientes con cánceres
avanzados, por lo general de origen gastrointestinal (síndrome
de Trousseau). Un estudio reciente demostró la superioridad de
heparina de bajo peso molecular sob re la warfarina para evitar la
t romboembolia venosa recurrente en pacientes con cáncer.
Interacciones farmacológicas
Los anticoagulantes orales a menudo interactúan con otros fárma -
cos yestados patológicos. Esas interacciones pueden dividirse am-
pliamente en efedos de farm acocinética y farm¡¡cooin,lm ic.1 (cua-
dro 34-2). Los mecanismos farnlacocinét icos pan! la inletaCción
farmacológica con anticoagulantes orales son principalmenle de
inducción o inhihición enzimáticas, y de d isminución de la unión
¡, proteinas plasmát icas. Los meca nismos fannacodinámicos para
las interacciones con warfarina son sinergismo (alteració n de la
hemostasia. d isminución de la síntesis de factores de coagulación,
como en la enfermedad hepática), antagonismo competitivo (vi-
tamina K) y alteración del asa de control fisiológicu de lu vituminll
K (resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales).
Los illleracdones mas importantes con la warfarina son las
que aumentan el efecto IIntkoagulanre y el rie.~go de hemorragia.
Las más peligrosas de esas interacciones SOI1 las de farmacoci-
ndi.;a .;on las pirazolonas, fenilbutawna y sulftnpirazona. Esos
Disminudón dal tiempo d. protromblna I
Formococlnlr/co F,,,mocodlndmico i
Barbitúricos F.irmacos
i
ColE'stiramina Diuréticos
Rifampicina Vitamina K
hctores corpora les
Resi stencia heredir.ula
HlpollrOldismo
fármacos aumentan la hipoprolrombinemia e inhiben la función
plaquetaria y pueden ind ucir una enfermedad ulccropéplica
(cap. 36). Los mecanismos para su interacción hipoprotrombi-
némica son una inhibición estereoselectiva de la transformación
metabólica oxidativa de la warfarina S (el isómero más potente)
}' el desplazamiento de la warfatina unida a la albúmina, que au-
menta la fracción libre. Por ese y otros motivos, la fen ilbutazona
y las sulfi npira7..0nas no son de uso frecuente en Estados Uni-
dos. El metronidazol, fluconazol y trimetoprim-sulfametoxazol
también inhiben de manera estereoselcctiva la transformación
metabólica de la warfarina S. en tanto la amiodarona, d isulfiram
y cimetid ina inhiben el metabolismo de ambos enantiómeros de
la warfarina. El ácido acetilsalicílico, las en fermedades hepáticas
yel hipertiroidismo aumentan la warfarina desde el punto de
vista fa nnacodinámico, el primero por su efecto sobre la funció n
plaquetaria }' los últimos dos por aumento de la tasa de recambio
de factores de coagulación. Las cefalosporinas de tercera genera-
ción eliminan las bacterias del tubo digestivo que producen vita-
mina K y, como la warfarina, también inh iben en forma directa
a la reductasa del epóxido de vitamina K.
Los barbitúricos y la rifampicina causan disminució n notoria
del efecto anticoagulante de las enzimas hepáticas que transfor-
man la warfa rina racémica. Lacolestiramina se une a la warfafina
en el intestino y disminuye su absorción y biodisponibilidad.
Ocurren disminuciones farmacodinámicas del efecto coa-
gulante con la vitamina K (aumento de la síntesis de factores
de coagulación), los diuréticos c1ortalidona y espironolactona
(concentración de factores de coagulación), la resistencia here-
ditaria (mutación de las moléculas del ciclo de reactivación de la
vitamina K) y el hipotiroid ismo (disminución de la tasa de recam -
bio de 105 factores de coagulación).
Los fá rmaCOS sin efecto significativo sobre el tratamiento an-
ticoagulante incluyen etanol, fenotiacinas, benzodiazepinas, pa-
racclamol, opioidcs, indomclacina y casi lodos los antibióticos.
Reversión de la acción de la warfarina
El efecto anticoagulante excesivo y la hemormgia por warfarina
pueden revertirse con la interrupción del fármaco y adminis-
tración de vitamina K oral o pa rentenl (fitonadiona), plasma
 CA pIrULO 34 Fárma¡;QS utilizados en tr astorM.~ de la coagu]¡H;iún
Fármacos trombo líticos para el infarto miocárdico agudo
El cambio de paradigma sobre la causa del infarto miocérdico
agudo hacia la ocl usión coronaria aguda por un trombo en el
decenio de 1980 originó el tratamiento tromboHtico de esa afec-
ción que a menudo es letal. En esa época, y por primera vez, se
encontrÓ en el European Cooperarive Study Group que el trata-
miento trombolítico intravenoso del infarto miocérdlco agudo
dlsminula la mortalidad de manera significativa_ Estudios poste-
riores de miles de pacientes aportaron información estadística
sufic iente para considerar una disminución del 20% en la morta-
lidad, significativa desde el punto de vista estadístico. Aunque el
estándar de atención en hospitales con instalaciones adecuadas
y experiencia en la intervención coronaria percutánea (PO , per-
curaneous coronary inrervenrion) ahora está a favo r de la cateteri-
zación y colocación de endoprótesis vasculares, el tratamiento
trombolítico aún es muy importante cuando no se d ispone fác il-
mente de PO.
fresco congelado, concentrados del complejo de p rotrom bina y
el fa ctor recombinante VIIa (rFVIJa). La desaparición del efecto
excesivo no tiene relación con la concentración de warfll rina en
plasma, si no más bien con el restablecimiento de la actividad
normal de los factores de coagulación. Un exceso leve del efecto
anticoagulante sin hemorragia tal vez no req uiera más que el
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS FÁRMACOS FIBRINOLíTICOS
Los fármacos fibrinolíticos lisan rápidamente los trombos por
catálisis de la fo rmació n de la proteasa de serina, plasmina, a
partir de su cimógeno precursor, el plasminógeno (fig. 34-3).
Estos fármacos crean un estado lítico generalizado cuando se
administran por vía intravenOsa. Así, se fragmentan tanto los
trombos hemostáticos protectores como los grandes tro mboém-
bolos que fuero n la indicación para el tratamiento. En el recua-
dro: Fármacos trombolíticos para el infarto miocárdico agudo,
se describe su uso en una aplicación importante.
Farmacología
La estreptocinasa es una proteína (pero no una enzima en sí)
sintetizada por los estreptococos, que se combina con el proactiva-
dor plasminógcno. Este complejo enzi mático cataliza la conver-
sión del plasminógeno inactivo en plasmina activa. La uroci.nasa
es una enzima humana si ntetizada por el riñón que convierte
directamente el plasminógeno en plasmina activa. La plasmina
misma no puede usarse porque los inhibidores naturales> en el
plasma impiden sus efectos. Sin embargo, la ausencia de inhibi-
ción de la urocinasa y del complejo estreptocinasa-proactivador
permi te su uso clínico. La plasm ina form ada en el interior de
un trombo por acción de esos activadores se protege de la anti-
plasmina plasmática, lo que le permite Iisar el trombo desde su
interio r.
La anist replasa (complejo activador de estreptocinasa y
plasminógeno; anisoylated plasminogen streptokinase activatar
complex; APSAC) consta de una combinación de plasminógeno
humano purificado y estrcptocinasa bacteriana acetilada para
597
la selección apropiada de pacientes para el t r~tll miento trombo-
lítico es crítica. El diagnóstico de un infarto rniOCiÍrdico ag udo se hace
por clínica y se confirma por electrocardiografía. los pacientes con
elevación del segmento sr y bloqueo de la ramit del haz de His en la
electrocardiografía tIenen los mejores resultados. Todos los estudios
a la fec ha muestran un beneficio mucho mayor con el tratamiento
lromboli'ico cuando se administra en forma temprana, en las 6 h
,.••
que siguen al inicio de los slntomas del infarto miocdrdico agudo.
l os fá rmacos trombolíticos disminuyen la mortalidad dellOfa r-
le
to mlocárdico agudo. El uso temprano y apropiado de cua lquiera
de ellos probablemente trasciende a las posibles ventajas de un
fármaco particular. los fármacos coodyuvantes, como el ácido ace-
tilsallcllico, 1(1 heparina, los bloqueadores ~ '1 los in hibidores de la
,
I
enzima convertidora de (lng iotensina (ACE), disminuyen aún miÍs I
la mortalidad. l os principios del tratamiento se incluyen en el ar- I
ticulo de Antma n et al; 2008 (véase 8ibliografla ). 11.
cese del fár maco. El efecto de la wí.lrf¡ir ina puede revertirse con
rapidez en el contexto de una hemorragia grJ.ve con la adminis-
tración del complejo de protrombin:l o rFVlla acoplados con
vi tam ina K intravenosa. Es importante señalar que debido a la
vida media prolongada de l:! warfarina, tal vez no Se<l suficient e
una sola dosis de vitamin:! K o rFVTla.
proleger el sitio activo de la enzima. Cu,mdo ~e administra, el
grupo ad lo se hidroliza en forma espontánea Hberando el COUl-
piejo pro:!ctivador de est reptocinasa activado. &;te producto
(discont inuado en Estados Unidos en fecha reciente) permite ••
una rápida inyección intraveno~a , mayor selectividad del cuá-
gulo (p. ej., más actividad sobre el plasminógeno vinculado con ••
coágulos que sobre el plasminógeno libre en la sangre) y mayor
actividad trombolítica.
El plasminógeno también puede activarse en forma endóge-
na por el activador plasminógeno hístico (t -PA, tissue plasmi-
nogen activaror), que prefere ntemente activa al plasminógeno
unido a fibrina que (en teoría) confina la fibrin ólisis al trombo
fo rmado y evita la activación sistémica). El t-PA h umano se fa-
brica con el nombre de a heplasa med iante tecnología de DNA
recombinante.
La reteplasa es otro t-PA rccombinante humano del que se
han rctimdo varias $«"uencias de aminoácidos. Es menos cos-
t OS.1 para su producción que d toPA. Debido u que carece ud
principal dominio de unión de fibrin a, la retepln sn es mell OS es-
pecífica de la fibrinA que el toPA. La tellecteplasa es tlna forma
mutante de topA que tiene UnA vida media más p rolongada y se
p uede admin istrar como dosis súbita intravenosa. La tenectep!a-
sa es un poco más específica de la fibrin a que el toPA .
Indicaciones y dosificación
La admin istración de fá rmacos fibrinolíticos por vía intrave-
nosa está indicada en casos d e embolia p ulmona r con ines-
tabilidad hemodinámica, trombosis venosa profunda g rave,
 591'\ SECCIÓN VI Fármacos utili zados para tratar enfermedades hematQlógi'a~, inflamación y gota
r
como lA del síndrome de la vena cava superior, trombofle-
bitis ascendente en la WM iliofemorul con edema importante
de la extremidad pelvica. Dichos fármacos tllmbién se admi -
nistran por vía intraarteria!, en especial para la enfermedad
vascular periférica.
El tratamiento trombolítico del infarto miocárdico agu-
do requiere una cuidadosa selección de pacientes. el uso de un
age nte trombolitico específico y el beneficio del tratamiento
coadyuvante. Se administra estreptocinasa en solución in trave-
•"
•,
(
nosa con una dosis de carga de 250 000 unidades, seguida por
100 000 U/h d urante 24 a 72 h. Los pacientes con anticuerpos
antiestreptocócicos pueden presentar fiebre, reacciones alérgi-
cas y resistencia te rapéutica. La uroci nasa requiere una dosis de
•
,
l' carga de 300 000 unidades, administradas d ura nte 10 m in, y una
dosis de mantenimiento de 300 000 un idades/ h durante 12 h. La
I alteplasa (t-PA) se administra en solución in traveno5.' a razón
j de 60 mg duran te la primera hora y después, 40 mg a una velo-
O cidad de 20 mg/h. La reteplasa se administra en dos inyecciones
~ FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS AGENTES
ANTIPLAQUETARIOS
Ln runción plaquelaria es regulada púr tres categorías de sustan -
cias. El primer grupo consta de sustancias producidas fuera de
111 plaqueta que interactúan con los receptores de su membrana,
por ejemplo, catecolam inas, cohigena, trombina y prostacicli-
na. La segunda categoría incluye agentes generados dentro de
la plaqueta que interactúan con receptores de membrana. como
AD P , prostaglandina D 1, proslaglandi na E1yseroton ina . El ter-
cer grupH ind uye agentes generados de ntro de la plaq ueta que
acrilan ahf mismo, por ejemplo, endoperóxidos de prostaglandi-
nas y trom boxano A 2, los n ucleótidos dc1icos cAMP y cGMP, y
el ion calcio. En esta lista de agentes se ha n identif'i cado va rios
obj"tivos para fármacos inhibidores de plaquetas (f'ig. 34- 1):
inhibición de la síntesis de proslasl and i na.~ (ácido acetilsalicí-
lico), in hibición de la agregación de plaquetas inducida por
ADP (dopidogrd, tidopidin a) y bloqueo de los receptores de
glucoproteinas TTh/ITTa en las p laquetas (abciximab, tirofibán y
eptiflbarida). El dipiridamol y el ciloslawl son fármacos antipla-
I.judarios adicionales.
ACIDO ACETILSALlCILlCO
La prostaglandina tromboxano A,. es un producto del ácido
araquidónico que causa cambio de la f()fOla, liberación de sus
gránulos y agregación de las plaquetas (cap. 18). Los fá rmacos
que antagonizan esa vía interfieren con agregación plaquetaria
;/1 vitro y prolongan el tiempo de hemorragia in vivo. El ácido
acet ilsalidlico e,.. el prototipo de e.~a cJa~ de fá rmacos.
Como se describe en el Glpít ul u 18 dicho fá rm aco inhibe la
sín tesis de tromboxan o Al por acetilación irr"versible d" la en-
zima cicJooxigenasa. Otros salicilatos y fá rmacos antiinflama-
lurios no esleroideos lamhién inhiben a la cic1ooxigenasa, pero
tienen una du ración de acción más breve porque no pueden ace-
tilarla¡ esto es, su acción es reversible.
La FDA aprobó d uso de 325 mgldín para profilaxis primaria
ud infarlo miocárdico, pero recomienda tener precaución con
súbitas intravenosas de 10 unidades cada una co n intcn'alo de
30 m ino La tenecteplasa se administra en un bolo intravenoso
de 0.5 mglkg. La anistreplasa (cuando se encuentra disponible)
se administra como inyección única intravenosa de 30 unidades
duran te 3 a 5 mino Un solo clclo de fármacos fibrinolíticos es
caro; cientos de dólares estadounidenses para la estreptocinasa y
m iles para la urocinasa y t-PA.
El t-PA recombinante también tiene aprobación para su uso
en la apo plejía isquém ica aguda du ran te las 3 h que siguen al
inicio de los síntomas. En pacientes sin in farto hemorragico u
otra cont raindicación. este tra ta m iento ha demostrado proveer
mejores resultados en varios estudios clínicos con asignación al
aza r. La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg sin rebasa r 90 mg,
con 10% como dosis súbita y el resto en solución dura nte I h. La
estreptocinasa se ha vinculado con un ma yor riesgo de hemo-
rragia en la apoplejía isquémica aguda cuando se administra a
dosis de 1.5 millones de unidades y no se recomienda su uso en
ese contexto.
------------
ese uso del ácido acetilsalicilico por la población general, excep-
to cuando se prescribe como coadyuvante en el tl1ltamicnto de fac-
tores de riesgo como el cese del tabaquismo y la dism inución del
colesterol sanguíneo y la presión arte rial. El metaanálisis de mu-
chos estud ios publicados acerca del ácido acetiJsalicílico y otros
agentes antiplaqueta rios confi rma el valor de esa intervención
en la prevención secundaria de eventos vasculares en pacientes
con antecedentes de éstos.
CLOPIDOGREL y TlCLOPIDINA
El clopidogrel y la ticlopidina disminuyen la agregación plaque-
taria por inhibición de la via del ADP de las plaquetas. Estos
fármacos son derivados tienopi ridínicos que logran sus efectos
antiplaquetarios por bloqueo irreversible del receptor de ADP en
las plaquetas. A diferencia del ácido acetilsalicilico, estos fárma-
cos no tienen efectos sobre el metabolismo de p rostaglandinas.
Los estudios clínicos con asignación al azar con ambos productos
señalan su eficacia en la prevención de eventos vasculares en pa-
cientes con ataques transitorios de isquemia, apoplejfas completas
y angina de pecho inestable. El uso de c1opidogrel o tic10pidina
para evitar las trombosis se considera ahora práctica estándar en
pacientes sometidos a la colocación de un cabestrillo coronario.
Los efectos ad versos de la tic10pid ina incluyen náusea, d is-
pepsia y diarrea en hasta 20% de los pacientes. hemorragia en
5%. y leucopenia, que es de máxima gravedad. en 1%. La leuco-
penia se detecta por \;gilancia regular del re<:uen to leucocitario
los primeros tres meses de tratamiento. La aparición de púrpu-
ra trombocitopénica Iromoo tica también se ha vi nculado con
la ingestión de ticlopidina. La dosis de ésta es de 250 mg cada
12 h. Es en particular útil en pacieQtes que no pueden tole rar el
ácido acetilsalicílico. La dosis de tidopidina menor de 500 mg/
día puede ser eficaz con menos efectos adversos.
El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina
y rara vez se vincula con neutropenia. Se ha reportado purpura
 CA VITULO 3·1 Fármacos utililado$ I:Il tras torno, de la .::oaguiAeión
lrombocitopénica trombótica vinculada con el dopidogrd. De-
bido a su mejor pertil de efectos secundarios y requerimientos de
dosis se prefiere el dopidogrel respcao de la tic1opidina. Los efec-
tos antitrombóticos del primero dependen de la dosiS; en las 5 h
que siguen a una dosis de carga oral de 300 mg se inhibe 80% de la
actividad plaquetaria. La dosis de mantenimiento de c1opidogre!
es de 75 mgldia, que logra la máxim a inh ibición plaquetar ia. La
duración de ese efecto antiplaquetario es de siete a 10 días.
Resistencia al ácido acetilsalicílico
y el clopidogrel
La incidencia comunicada de resistencia a estos fármacos varia
mucho, desde menos de 5% hasta 75%. Esa variación notable refleja
la incidencia de la definición de resistencia (trombosis recurren-
te durante el tratamiento antiplaquetario en comparación con
pruebas in vitro), los métodos por los que se mide la respuesta
fannacológica yeJ cumplimiento del paciente. Varios métodos de
prueba de resistencia al ácido acetilsalicílico y el clopidogrel i/l vi-
tra tienen aprobación de la FOA; sin embargo, su utilidad fuera de
estudios cllnicos sigue siendo motivo de controversia.
BLOQUEO DE LOS RECEPTORES
PLAQUETARIOS DE LA GLUCOPROTEINA
IIB/IIIA
Los inhibidores de las glucoproteínas IIb/tITa se usan en pa-
cientes con síndromes coronarios agudos. Esos fármacos tienen
como objetivo el complejo de receptores plaquetarios Ilb/llla
(fig. 34-1). El complejo llb/Illa actúa como receptor principal -
mente de fibrinógeno y vitroneclina, pero también de fibro nce-
tina y el factor de von WilJebrand. La activación de este complejo
receptor es la "via final común" para la agregación plaquetaria.
Existen casi 50 000 copias de este complejo en la superficie de
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS
UTILIZADOS PARA PREVENIR LA COAGULACiÓN
TROMBOSIS VENOSA
Factores de riesgo
A. Trastornos heredados
Los trastornos heredados caracterizados por una tendencia a
for mar trombos (trombomia) se derivan de anomalías cuantita-
tivas o cualitativas del sistema anticoagulante natural. Las Clefi-
ciencias (pérdida de mutaciones func ionales) en los anticoagu -
lantes naturales antitrombina, proteínas e y $, contribuyen con
casi 15% de los pacientes seleccionados con trombosis juvenil o
recurrente y 5 a 10% de los casos no seleccionados de trombo-
sis venosa aguda. Las causas adicionales de trombofilia incluyen
el aumento de mutaciones funcionales, como la del facto r V de
Leiden y la de la protrombina 20210, el aumento de factores y
cofaetores de la coagulación, y la hiperhomocisteinemia, que
juntos contribuyen con el mayor número de pacientes con hiper-
coagulabilidad. Aunque la pérdida de mutaciones funcionales es
599
cada plaqueta. Las personas que carecen de este receptor presen-
tan un trastorno hemorrágico tlue se denomina trombastenia de
Glanzmann.
El alx:iximab, un anticuerpo monodonal quimérico d irigido
contra el complejo IIb/IlIa, incluyendo el recepto r de vitronec-
tina, fue el primer agente aprolmdo de es.J. da:;e de fármacos . Se
autorizó para usarse en la intervenciÓn coronaria percutuneu y
los síndromcs coronarios agudos. 1.0. eplifibatida es un a.nálogo
de la secuencia en el extremo carboxilo terminal de lu co dena
delta del fib rinÓgeno que media su unión al receptor. El t irofj-
bán es una molécula más pequei'la con propiedades similares.
Eptifibatida y tirofibán inhiben la unión de ligandos ni receptor
IIb/ffla por su ocl1pación del receptor, pero no bloquean al re-
ceptur de vitronectina.
Estos tres agentes antes descritos se administran por vfu 1m -
renteral. Las fórmulas orales de loS nn111gonista,~ de 1lb/ lll a e.slil n
en diversas etopus de perfeccionamien1o.
OTROS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
El dipiridomol es un vasod ilatador que inhibe la fundón pla-
quetaria por inhibición de la captación de adenosinn y de la ac-
tividad de la fosfodiesterasa de cCMP. El dipiridamol en si tiene
poco o ningún efecto beneficioso. Por tanto, el uso terapéutico
de este agente .~e hace principalmente en combinación con ;Íci·
do acetilsalicílico para prevenir \01 isquemia va~cular cerebral.
También puede utilizarse en combinación con wllrfllriml para la
profilaxis primaria de 1romboémbolos en pacientes con prótesis "
valvulares cardiacas. Está disponible ahura una combinaciól1 de •
¡
dipiridamol con 25 mg de ;lcido acetilsalicilico para la profilaxis ¡
secundaria de In en rermedad vascular cerebral.
El cilostazol es un inhibidor de In (u.s(od iestera.<;a máli recien-
te, que promueve la vasodilatación y hl inhibición dc la agrega-
ción plaquetarinj se utiliza principalmeute p.lra tratar la claudi-
cación interm i1ente.
••
~
••
•
mellas frecuente, se vincula con el mnximo riesgo de In J¡I¡lIIJ sis ,
Algunos pacientes tienen múltiples factores de ril'sgo heredados o
combi n acion~s de factorc~ de riesgo heredado!: }' ndqu lrldos,
(;OIllO se revi ~a a continuación. Esos ind ividuos tIenen mayor
riesgo de eventos lrombóticos recurrentes y a menudo se consi-
deran elegibles para tratamiento durante toda la vida.
B. Enfermedad adquirida
Desde haee mucho [lempo se reCOJlo'e el mayor riesgo de (rom -
bocmbolio vinculado con la fibrilación aurü,;ular y la aplicación
de prótesis valvl1lares cardiacas mecánicas, Ve mant:r... similar, el
reposo prolongado en camn, las opcnlcionel> quirúrgic-Js de alto
riesgo y la presencia de cáncer tienen un v[nculo claro con Ulla
mayor incidencia de trombosis venosa profunda y ern holius. El
síndrome de anticuerpos antifosfolipidos es otro factm de riesgo
adquirido importante. Los fárma cos pueden actuar COlllU (aclo-
res de riesgo sinérgicos en conjunción con 108 factores de rit:sgo
heredados. Por ejemplo. las mujercs que presentan la mutación
"p JOl'\'.} I ~P set.!lt::og!uHIS s;¡'P-epllU(!;) u ~ua!lUO;) (s;:IlU'eu!qwo:hJJ
o "'l¡¡Jnd 1l1¡1l <lp sOpCJ}U;):)uo:> s0l um U()P!SOdllJl Um Ud) li lA
Jopej [<lP C!~WJ ;¡lUl ~Jnd <lp SOPlU1U)UOJ 501 "CWSR¡d U"
PllP!AllJI! ns ;¡p U9!:m' ml uen~ Á O]Jlll p yélp lOPll] [<l CJcd CJ!lsy u
-Stqp pcpP!J¡Jads<l ;u<l!nb,,:' SO)!1n~deJ ;¡l s¡)¡ep;¡ll?lU SOS;} "P osn
Jof;¡w 13 '5<11OP1:1) <lp U9P1Sod;¡J el I!Jl!d ;¡¡q!sod Il;¡S ;Jnb ;mhu<lPI
s;)jueu¡qtuo:.'l<lJ U9Pl'¡n8eoJ <lp s;¡JopeJ :lp sopen~dJJd s0l unp
' U;)!woJ¡)J as OA!l0ru ¡Rl lOd 'sJuo!Jd sO l OlUO) 'SJ¡Q1S!UISU\'!Jl S;)P
- CP;¡WJ<lJU<l .. p S;¡repu;)lOd SCine) S1JJJO IlJ!l<ll ou OjU<l!tuC¡CJl ¡)S¡)
'OSlCqLUOI U!S 's<I¡U<llihJ¡Jp Á S¡)¡lldA¡OS uc:> ewsll¡d pp U9PJe11X;l
lOd Á u9pln}Jn;¡¡scd lOd nU!U1l1";)S o <lÁnu!ws!p HIA 1" Á J Á H
s!lqud"4 SEI oWo:J 's'DIJ!" ~pcp¡mu ¡)Ju;¡ ;'Ip 1I9IS!WSUt'Jl q ·t'w
-st'ld <lp sOlnwl)J s<l pu t'J3 <lp J!lJl?d t' Ulllt'd<lJd ~ lIlA JOIJt'J Jp
SOPlrl!l!ln<ll SOp t'J1U;}JUOJ sOl -enyow<lq el UtD P.pP.]1l J lI!A ej5cJ1
-ow<lq e l <lp JepUnS<I 0 1u<l j" wc leJl 1<1 <I,(nmSUOJ 's<lluemqwOJ<ll
SJJOIJt'j ap SOpt'llU<lJUOJ Á 's<llu a~b;n<lp o J01t'J JOd SOPU)t'l} ew
-Stl¡d ¡ap SOpt'II!l<lp S<llOlJUj Jp sopuJlua:moJ <lp U9pllJ)S]UjlUpU
u1 "Scpu<lp!:lap ses<I 01U<I!UJt')Cll [:1 cJed St'J! 1~lUSe1d S:lUOp
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-::lt'Jj :lp SOpUJW<lJUOJ Jp Juods!p "5 "SOpllp<lJ;}q u9Pu1n\1uOJ "p
SOlJ;}j<lp S01 ;¡P ;}llcd JO,\UUI CI UOJ u<I,{nqp:¡uoJ (g t'!IYOlU.)t¡
SllWIS!lq ::> <lp pepaw.I<I}u<I) XI JOPt'j 1<1,( (V ll!l!JOWJ"I CJ!S,P ° -Josqn ns llled SdJIlWq s,,¡es 1I0>J;¡!nb;:¡J t )l Á 1)1 SCU!Wl!l!" srq
ll!IUOW<l lf) lIlA lOlJllJ F'P SUPU;)PU;¡P sU'] "It'WlOU 0 1 <l p %Ot (!
S ;¡P JOU<lW S<I SClJOpt!:) sOl <lp pt!:py-!lJe e1 0puenJ t!:J u puodS<I
U¡St'JJOW<lt¡ <lJlIlJ O -«(-tr{ OJpt'n:» t'!SeJJow<lt¡ lusne:> u;}p;Jnd
SOJ!lyUlsc¡d UI,)pelnlJt'oJ <lp S.)J01 JcJ sOl u.) St!:PUJPgJp S\q
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anb t'J!ll~JJoW<lq S!S<lW!P llun ,{ seu!<lloJd <lp S!SJIU!S e¡ Jp UIJP
- - - - - - SO)l!)yHHOW:lH SONHOUVH.L N:I SOaVZI1I.Ln SO:JVWHy:l _
'SOJqnOU¡Jq ll s<l1UOIilt',( 01J1'\!J <lp sopnpuOJ
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II SOJt'WJYj SOS<I O.lJt'jUJ" P Á '\!u]8ut' e¡ u3: "opn8u OJ]pJ~JO!W 01
-Jt'jU! <1 a¡qe¡S<lU! cu¡8ue o l!!f<l[dodt' Á ll!UI<lnbs¡ <lp SOP0I]SU IlJI
s;m blllll UOJ SdIUJplld UJ OpllJ]P U] yl s<I 'll U!PldOPj"l c1 o 1<1JSOP
-]d o p 1<1 Á ü:)!lPHl..'Sll l<lJC oppy 1<1 OUlO' 'so j" JIq<lnbt!:1d s;uo pj"qjq
-U! SOJll WJ~ uo, O¡ UJ¡WlllllJl ]<1 'JsV ·¡t'jJ~lJe S!soqwOJ) e l t!:Jed
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"E!~ u"\,!lnJqn~ U9pJ<lÁU! Jod JOf<lUT SJ U9PC.ll
-s!u¡wpe eÁnJ 'llu!JedJq UO, t')IlJI ;)S [UJauaíj ua SUpUZUlUqWJ sel
U;) eSOU<M ej!l9qwaoqwoll pllp"WJ;)}a~ el 'OIUUl J Od "J11SJW!Jl
Jaw!Jd p J¡ u CJ np UJ1S! u !wpe ;)S opmmJ 0nOJJUSJp IJP SOl::l<ljap
owo, !se 'oze.reqWJ p J¡ut'Jn p OIUJWOW J;)!nb le n j UJ U!3lJ110W
-<lq Jcs nCJ ;)p;md 'Cl u<l,e¡d t!:¡ pt!:P!lPllJ tlO) t'znJJ t'U!Jt!:)1t!:M V1
'odW~!I p ~lJ n)SUel¡ ,}W10J UOJ
OpU<l!PU0I1X", ylSJ ;)S Ol! oqmOJ)1:1 ~nb <lp U9Pll1UJwnJOp Áeq IS
salul!TnSco'!lUll U!S SOpl!)Ul) ;)]q!sod sa t'mJlOlued el ap SUU,}A sll1
e sopnUljUO' sOlpnbJd SOqwOll S01 'l!p!ugJpU] UJauuw Jp llll
-l!ll uap;md ;¡S s:)¡q!SJ:)A:)JJ! 05S<l!.l :lp S<llOpej :lp U9PIlJ g!IU<lP¡
-nU llUS!p JJnpoJd ;J!r.Clj'j IlJ!lyd<Jl] npu<Jp IjTISU¡ nl 'c!UI,un Á 90'
- !1~I!q!lun UOJ <l ld!l[l:nu OIU"ltuenJI 'S"l U;;'P;;'J SllJpjlt;U!nb s;>uup
-UJdo '¡eJ;JluJJud U9 Pp lnu 'S U' !l~IJ !P SCP U;¡JUJ JOd sn,,¡'lU<I)lI!
Sn pl!pj" nJ a p SCl pcp!un ti.) sopllz!lel j"dsoq S~IU;l ped U')t llU IW11IIA
Jp e puJP!:pp JunJO opnu <lW V ' IlUpllj Jllo\\ Jp '> ,SOpilJ q llS 111 ap
U1U<I!LUl!1I!Jl ¡;I uJnd JU¡nJ!1Jed U~ :re'g~u! s;¡ 'v,!m?dv~ JJ vlII~oj
U¡) il$_wm iJlpp VJunu (VlIIJ!PVI/¡JW) ')1 tlIIPIWl!'" tll ap ¡l¡q,,/OfQ.JP
-PI IV~ V1 'SOllll11W:)Jd S<ll Ull l:JU I U;) ur,Hum IEp.1 ds:! tia s;:¡ ;:¡n b '){
eUlwnll" ",pl!!,UJ!'g;lp Jod ej¡8jUJowaq pllp<lWJ.1jUJ 91 J Ol j,\;);)P
uu II SOp!,l}u U~!JJJ sn¡ SOPO) u ')1 UlI!U/I!¡¡A BJlSjU]Wpe ,." ~!P u,
ÁOH ''\!,u~¡nJqns U9!jt'1~$!U¡tupe e l "p S?l1dS<lp ; ¡qpJP::W.h.U I SJ
pep![!q! u ods!po!q ns ;}nbJ od IlS0UaAIlJIU ! o [IlJU U~JpUJ1S!U!W rll
n s UOj JO[<l lU ru'ilO[ as )1 CUj"LlIt'l j" /\ :Ir nlU<lj"WCI O~P. El ":I)J~nm 'el
osnl'u j" ~ lt!:slOP Á O,I'!JOI JOlo P '-e;)US¡P J pnpoJd ~ p " nd uPldyJ
U9P)J,(U! ns Jnb opep ' elua1 Jas aqap 1)l IlU!WCl\A;¡P USlJUilMlJl
-al aQPBJlslU¡urpll trI . )1 uU lulUlj"" ;:¡r l!j"JU;¡ j":lIj<lp o p.n j" JcjlcM
ap OS<lJX;¡ Jod t!:U!qwoI10Jd t!1 ,:ip pepjA!pC e1 :.p tl9pnU!t\1$jp
e1 UlllJl JS o puunJ 'o¡J¡dwO:l sa lJ vZ SB[ 11 OJad l[ 9 :l¡lWJllp IlS
-EJ l"'J ;¡~ Ol;l;lj:l 1;:¡P O!J!U! El '¡'\!JJlu;I.l-ed ,( reJO seullOj UJ U)TtllP
° t'1 tlJ J1q!tlods!p !IS:' 1)1 eU!WU1!A 111 "OApsJ81P uqm Fl U;) u9P
"S,)J\!U!lS"lUl SU!JJlyeq SIlI JOd IJZ
-llalU!S ~ Á SOUIJUll1q sop! f;). sU I U" t'J1U.1njU.l.1S (cUOIJ j" nb llll<'lm)
t )l CUj"\UCI1" C'¡ 'SOlU;¡WH P. sOl ti.) t'11 u.)nJ U ~:'s (';- vf -SI) ~etTo!peu
-019) l)lllU!WC1¡t. Iq "z)I ,{ ')1 :sallll n llm Sl!IUJOj sop na Il l uas<lJd
<lS "ouewnq OUllS<llU! 1<1 UP.Z!IIO¡OJ ~nb St':mpcq st'1 Jod sy:tu:lpe
t'Z]lJIU!S JS UU!Wt'l!A el JnbJOd snfllq UDS snJTI';lIaw sa pllp!sa:J<J u
sns 'apJa,\ nfOl¡ <lp S<l111ja3<1A U<I 0iI 1UOiIUIIP.dIJuud p.J1U;m j U~ ~S
:lnb a lqn¡osodT¡ t:~J Ut:1 Sns -e u n S,) )[ r.u!urr.¡!A q "1l' !lU9S0q!JSOd
u9pejg¡pow ns U;} U9!J\ldp!lJ ud lod X Á Xl '¡J¡\ S;¡J(JiJHJ SOl ~
UU!qwOJloJd e[ JJqus UJ!\oI~JI(j!q PIlPl¡\!PU <lJ<lUuOJ)[ nUllUlll!¡\ 111
)l1fNIW1f.1IA
o <llUJJJnJ;ll PIlP;}lUJJJU;} uo, s~¡u ,ped SO"1 " SJ~;;>W sps ti S;'Jl;'p
OUl!U!W un J1UIlJllp u!,Ulnsns IlS<l UO;) O]U;}lIU UlIlJl 1a Ill,lUpllOJ
<IS llU]JlljJll,',\ ll[ ;)p su;¡pn~duJ;' 1 ti01J"JJ SOl OpU"lmGulsa tlllt¡ as
<lnb "la" uuO " llpll'3<l~llllll!JUjJ U'" U{)J 'Sl!!P .1¡;Jp' B lIJuj":"l SIlJ~l1I!1d
SOl <l lUCJnp Jc[ma¡oUl osad o(l!q ap o 11'p.uorJJeJj 0\1 eUlJelbq
\1 0' t!:]'!U1 <15 11't'Z11 j" ql!lS~ t!:SOU:''' S1soqUTOJI el "p 01U;l!W\11I!Jl 1a
itlqe:tSit pep8WJ8lU8 Vl8p OIU.,WV:tIJ.1 '8
"OllOJI!Joq\1¡
Jod llt!!qWOllOld :lp odUl"!l 1~P \1PUt!:l!S!A JumbJJ OJ-;,ld Z1!J~J
SOiI U?!qurll)I'tT1JI'J1I'.~\ el ':teJ!;:' sp:erJold ;I;lAO.ld 'xllup\1d\1 puo)
/.. Jr.T"':¡TOUJ os:¡d o (rq :11' I'Upl'd:H¡: 'll(-.:q ~¡SOp -.: I'pntO!""uJ Ol.!
cupudaq dp UdU~1nJqn s lJ()Pr.J1S¡U¡Wpr. P.1 ' l'SOU~A s¡SoqmoJl
lJ111UJA:lld IllBd lp.sn ll:Jpand <I~ UUpUjJl!M P.1.( uU!lud<lt¡ ~1 -sa.!
-lJuowlnd SIl!IIX[W<I SIl[ <lp pUPllll1JOlll ap IlSUl ul Á upuappu!
uI a,{nulwslP USOU<I¡\ S!SoqWOJ l uI <lp uJluLU!Jd ugp ua,,;ud IY]
U9!)U.".Jd 'V
O) I ~9qwOJI!~U2 O~Ua!W2~e'1
" l)g~ ;) jJ lar OJ]ilJyll!S Olu ,nunu un
u \lIUOSal d sa[IlJo SOA!¡dJ::luOJpUll UllUlOl ~ uapla'¡ ap A JOIJUj lap
 602 SECCIÓN VI Fárma<:os utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota
Están disponibles comercialmente los concentrados congela-
dos-liofilizados de plasma que contienen prolrornbina, factores
IX y X Ycantidades varimlas de faCl,or VI J, pura lratar deficiendas
de esos facto res (cuadro 34-3). Cada unidAd del factor IX por
kilogr[lmo de peso mrporal aumenta su actividad en plasma
por 1.5%. L1 hepllrinfl fI menudo ~e agrega para inhibir los fac-
to res de la coilguladón ¡¡ctivados por el proceso de fabricación.
Sin embargo. la adición de heparina no elimina lodo el riesgo de
..•• IromhnemllOlias.
Algu.nos preparados dd concentrado dd fac tor IX contienen
.G bdorn d~ coagulaci6n activados, 10 que hA llevado a su uso en
cllríllnmicnTO de pndf'nle~ con inh ibidores o anticuerpos con-
~ ro es un análogo del épsilon aminocaproico y tiene las mismas
tra el factor V ni o lX. Dos produClos están disponibles expre-
•••
samente para ese fin ; Autoplex (con actividad de corrección del
factor VIII) y FElBA (Factor Eight lnh ibilor Bypassing Activi-
,
I
I
••
Iy). RsLos productos no tienen h ito uniforme en la detención
de la hemorragia, y la titulación del inhibidor dd factor IX a
menudo aumenta después del tratamiento con ellos. Los inhibi-
dores adquiridos de los factores de coagulación también pueden
lraln rsl' con el factor V TTI porcino (para inhihidores del factor
VUl) y ruclor VTT recornhinante activado. El factor recornbi nan-
te nctivndo VTT cada vez se usa más para tratar la coagulopatía
vinclllmla con hepalopatía y pérdida sanguínea mayor en trau-
matismos o intervenciones quirúrgicas. Estos concentrados de
facto res recombinanles y derivados del plasma son muy cnrus y
sus indicaciones son muy precisas. Por lanto, es indispcmnble lu
interconsulta con un hemalólogo conocedor del terna.
Los crioprecipitados corresponden a una fracción proteínica
del plasma que se obtiene a partir de la sangre completa. Se usa
para tratar deficiencias o anomalias cualitativas del fibrinógeno,
como las que se presentan en la coagulación intravascular dise-
min.-.{la y las hepalopatias. Una sola unidad de crioprecipitados
cont iene 300 mg de flbrin ógeno.
Los crioprecip itados también p ueden usarse en pacientes con
deficiencia del factor VIIl y enfermedad de von WilIebrand si
no esta indicada la desmopresinll y /lO se d ispone de u n pro-
ducto derivado del plasma o recombina nte con inactivación de
microorganismos patógenos. la concent ración del factor VIII
y el factor de von Willebrand en los crioprecipitados no ($ tan
grande como la encontrada en las fraccio nes del concentrado de
plasma. Es más, los crioprecipitados no se tratan para disminuir
el riesgo Je exposició n viral. Para la administración en solución,
In un idad de crioprecipitados congelada se d~sco n g~l a y disuelve
en un pequeño volumen de salució!! salina citruda estéril y se
conjU11ta con otras unidades. Las mujeres Rh-negativo con po-
tencial de procreación deben recibir sólo crioprecipitados Rh-
negativos, por la posible contaminación del producto con célu-
las sanguíneas Rh positivo.
INHIBIDORES DE LA FIBRINOLlSIS:
ÁCIDO ÉPSILON AMINOCAPROICO
El ácido épsilon aminocaproico (EACA, amil1ocaproic acid),
que es clínicamente similar al aminoacido lisina, es un inhibidor
sintético de la fibrinÓlisis. Inhabilita de manera competitiva la
activación del plasminógeno (fig. 34-3) . Se absorbe con rapidez
por via oral )' se elimina del cuerpo por vía renal. La dosis usual
oral de EACA es de 6 g cada 6 h. C uando se administra el fárma-
co por vía intravenosa debe aplicarse una dosis de carga de 5 g
durante 30 min para evitar la h ipotensión. El ácido tranexami-
propiedades. Se administra por vía oral con una dosis de carga
de 15 mglkg, seguida por 30 mglkg cada 6 h, pero el fa rmaco no
está d isponible actualmente en Estados Un idos.
t os usos clínicos del EACA son como tratamiento coadyuvan-
te en la hemofilia, pam la hemorragia por tratamiento fibrina -
lítico, y como profilaxis para la repetición de la hemorragia por
aneurismas intracraneales. El éxito del tratamiento también se
ha comunicado en pacientes después de hemorragia gastroin -
testinal posquirúrgica y posprostatectomía, asi como en hemo-
rragia vesical secundaria a radiación y en cistitis inducida por
fármacos . Los efectos adversos incluyen trombosis intravascu-
lar por inhibición del activador del plasminógeno, hipotensión,
miopatía, malestar abdominal, diarrea y obstrucción nasal. El
fármaco no debe usarse en pacientes con coagulación intravas-
cular diseminada o hemorragia genitourinaria alla, por ejemplo,
de ri ñones y uréteres, por el potencial de coagulación excesiva.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
DE SERINA: APROTININA
La aprotinina es un inhibidor de la proteasa de serina (serpin)
que inhibe la fibrinólisis por la plasmina libre y puede tener
otros efectos antihemorrágicos también. Ademas inhibe el com-
plejo plasmina-estreptocinas.1 en pacientes que han recibido ese
agente trombolitico. Se demostró que la aprotinina disminuye
la hemorragia, hasta 50%, en muchos ti pos de intervención
quirúrgica, en especial aquellos que involucran circulación ex-
tracorpórea para operaciones a corazón abierto y trasplante de
hígado. Sin embargo, los estudios clínicos y los datos internos
del fabricante sugieren que el uso de este fá rmaco se vinculó
con un mayor riesgo de insuficiencia renal, ataque cardiaco y
apoplejia. Se inició un estudio prospectivo en Canadá, pero se
interrumpió por preocupaciones acerca de que el uso de este
fármaco se vincule con mayor mortalidad. El agente se retiró del
mercado en el 2007.
 CA PITULO 34 Fármncos \l l ¡lizatlo~ cn trastoTl1 o~ Jt la co agu laci61'l 603

" :.<.: .m.E

'b. S..E..N..T..A•.•C. .. O.Ep.~ ; ~
I O. .N..E..S...D..I.S..P.. • b.:• • •L..E..S.............. ~~
Parenteral: 2 rnglml¡xtra inp,,<xión IV Pafcnt( ral: 0.75, 2mglml para in¡UCiÓn IV en .'IO!ución
Ácido é psilo n amino ca pro ico Estr@ptocinasa
Ora!, COll1 prirnidos de 500 mg; 250 mg/rn l en jarabe Pa renteral: 250 000, 750 000, I 500 UOO VI plIr ampoll ctn en polvo para
Parenural: 250 mglml para inyección IV reconstituir 1" iIOlución Inyectable
Ácido tra nexami(o Facto r a n!lhe mofilico
Oral: comprimidos de 500 mg Parenter.o.l: ~n frascos ,;mpula
Parenl~ral: lOO rng/rnl para inyección IV en sol ución
Fado r de la coaguladón Vll a re(o mbimmt.
Alteplasa recombina nt e J'armter~ l: 1.2. 4.8 mg de pulvu¡frasco ámpub p~ra i ,,)'~ccI6 n IV
Parentera.!: 50, 100 mg de pol\'o liofilizado para reconstitución para In"
Facto r Vlla: v'ue Futor d, coagulació n Vll a recomblna nte
)'ccción IV; 2 rng pana coágulos en calder
h(tOt' VIII : v~a5e Facto r a ntlhe mof!l l(o
Anisin dio na
Oral: co mpri mido> de 50 mg Fltonadion a [K,]
Oml: cUlTlprimidos de 5 mg
Antitro mbina 111
Parentera!: wluáón colOld ~ 1 ~eu"Sa o ~uspcn8lón pam illy~,dvu J~ 2.
Parenleral: 500, 1000 UI CIl pol~o par'! ll!'ColllilÍlución para inyffción IV
10 mg/nll
Arga trob~ n
P~reutcra): lOO msJml en frascos ámpula de 2.5 mI Fondlll pa rin ux
Parentera \: 2.5. 5. 7.5. l O llIS en jeri nl.lJ> pl~'Mgad~1 dt UM ~ill ~
Bivalirudi na dos is
Parenleral: 250 mg por fra~co ámpula
He parlna sód ka
Cilostazol ParentcrJI: I 000,2000,2 500, S 000, 10000, 20 000, 40 000 unidades!
Oral: cOmprimidos de so, 100 mg mlparJ in)'~"ión
Clopldog rel Le pirudin a
Oral: compri midos de 75 mg Parmlcral: 50 mg de pnlvf> pam Inyección IV
Complejo a ntiinh ibldor d e coag ula nte Protam lna
Parenteral: en frascos ampula PArcnlCl'lIl: 10 mgfrnl parJ iu)·e.;ción
Complejo del facto r IX, human o Reteplasa
ParcllIeral: en frasc()s ámpula l'ar~nttral: 10.4 UJ en polvo para iny<,ceion
Oalteparlna Tenecteplua
Parenleral: 2 500. S 000, 10 000, 15000, 13000 unidades an tirac!I)T
Xa/O.2 mi pa ra inyecciól} se únicamente
Danapa ro ld
Paf~nteral:

Tlclopidlna
SO mg de poh'" pnro InyecdÓn
,
Oral: comprillli uvs de 250 mg
Parenleral: 750 unidades contra faClor Xa/(rascn ámpula
Desirudlna
Tinzapa rlna ••
Porenteral: 20 000 unidadn IIIl,ibidoru dr rActor Xa/ml 661v para I
PaTentera): 15 mg para inyección
illye(ciÓn .ul>c:ulanea
Dipirlda mol
Oral: compri midos de 25. 50. 75 mg
TlrofTbá n ,•,
Parcnttral: 50. 250 flWIl1J pu. iJlF.:ción IV ~n iIOlución
Producto combinado oral: 200 mg de dipiridamol d~ liberación pro.
longada más 25 mg de ácidoacetll~licilico Uroonua ••
Eno xa pa rlna
Portnteral: 250 000 UI por frJ""" ;Í.,npub par~ uVl .~islimiCQ •
Paren leraL jeringas precargadas de dosis mú lti ples pa ra aplicación se Warfa rlna
únicamente Oral: cumprimi<.los de 1, 2, 2.5,:J. 4, 5, 6. 7,5. lO me
•

BIBLlOGRAFIA Fármacos utilizados en trastorno!

Coagulación sanguínea y trastornos
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Fármacos utilizados
en la dislipidemia
Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD
CASO CLINICO
Un varón de 42 años tiene arteriopatla coronaria modenuJa-
mente intensa; su índice de masa corporal (BMI) es de 29; su
circu nferencia abdominal es mayor de lo normal y tiene hiper-
tensión controlada satisfactoriamente. Además de los fárma -
cos antihipcrtensivos, recibe 40 mg de alorvastatina. Las cifras
actuales de las mediciones de tipidas (en mgllOO mi) son: co-
lesterol, ) 84; Iriglicéridos, 200; lipopro teinas de baja densidad
(LDL-C), 110; HDL-C, 34; colesterol que no tiene HDL, 150.
La cifra de lipoproteína(a) (Lp[aJ) es el doble de lo normal. La
glucemia con el sujclo en ayunas es de 102 mgllOO mI yla insulina
Los lípidos plasmáticos son transpomdos en complejos llama-
dos lipoproteínas. Los trastornos metabólicos en que se obser-
van incrementos de todas estas sustancias reciben el nombre de
biperlipoproteinemias o hiperlipidemias. La hipedipemia in-
dica que existen mayores concen traciones de trigliceridos.
Las dos secuelas clín icas importantes de las hiperlipidcmias
son la pancreatitis aguda y la ateroescJerosis. La primera aparece
con individuos con hiperlipemia notable. El control de los trigli -
céridos evita recidivas de este trastorno que puede ser letal.
La ateroescJerosis es la causa principal de muerte en ambos sexos
en Estados Un idos y otros países del hemisferio occidental. Las
lipoproteínas que contienen apolipoproteina (apo) B-IOO, son
las que transportan lípidos a la pared arterial; se trata de lipopro-
teínas de baja densidad (LOL), de densidad intermedia (IDL),
de muy baja densidad (VLDL) y la lipoproteína(a) (Lp[aJ). '
Las células q ue fo rman parte de las placas ateroescleróticas
incluyen las células espumosas, que son macrófagos transfo r-
mados, y las células de musculo liso llenas de ésteres de coles-
terilo. Las alteraciones celulares comentadas son consecuencia
de endocitosis de lipoprotcinas modificadas, a cargo de cuatro
especies (como mínimo) de receptores internalizadores. Las
modificaciones químicas de lipoprotcinas por acción de radica-
e A P TUL o
en iguales drcunSlllOdas es de 38 ~IU/mL la concentraci6n de
enúmas hepática~ es normal. La clfm de crentincinasa es¡d le
vemcllte aumen tada, El pa'lI:nle fue enviado para tratam iellto
de su dislipidemia. El médico recomendó medidas dietétlcu,
o::jo::rcicio y reducción de peso. ¿Cu~les fá rm>lcus ;¡dicionll]es lo
ayudarían a alcanzar h~ objetivo~ ter"peuticós (cunu norma-
les: LDL-C, 60-70 mgllOO mI; triglicéridos. menos de 120 mgl
100 mI; HDL >45 mgllOO mi y menor concentraoon de Lp{a])?
¿Se oblo::ndría beneficio de algún fárm aco entUra la resistenclu
a la insulina? En caso afirmativo, ¿qué fá rmaco seri,,?
•r
les libres generan ligandos para tales ro::..:tplorts. El ;.¡,leroma tre-
ce por la acumulación de c~lul as espumosas, colágeno, fibrina
,
<
ya menudu calcio. Las lesiones en cuestión pued.. n ocluir pr.cr.
••
a poco los vasos coronarios. pero los si nWmas din icos muy ti
menudo son desencadtnados por rotura de placas alefOmalosas
inestables, que activa las plaqueta.s y form<'l trombos oclmivos.
El tratamiento de la hlperlipldemln puede originnr regresión
física lenta de las p l aca~, pero la disminución corruborada en
lA frecuencia en trastornos coronarios asudos dt~p\ltS dt tra-
tamien to hipolipemümtc vigoroso se puede atribuir má.q hiel1 11
la mitigación de la actividad inflamatu ria de los ll1l1crófllgos y .
se manifIesta en término de dos a tres meses desputs dt h"LlI;::r I
corncn'l<ldo el tratamiento.
Las lipoproteínas Je alta d~ns idad (HDL) poseen algunos
efectos allliaterógenos. Participan en la ~ f('cuperao;:ióJl" dd ,"vks-
terol de la pared arterial e inhiben la oxidación de lipoproteínas
aterógenas. Las concentraciones bajas de HDL (hipoalfal ipopro-
teinemia) constituyen un facto r de riesgo independiente, en 1<'1
genesis de la enfermedad ateroesder6tica. }' por ello constituyen
un ~ objetivo~ para intervenciones.
El tabaquismo es un factor de riesgo grave de coronariopatia.
Se acompaña de concentraciones más bajas de HDL, disminll-
60S
 606 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

ción de la "recuperación" del colesterol, efectos citotóxicos en el

ACRÓNIMOS
endotelio, mayor oxidación de lipoproteínas y estimulación de
Apo Apolipopro teinas (apolipoproteins ) la trombogé nesis. Otro elemento que genera estres oxidalivo es la
CETP Proteína de transfe rencia de éster de colesterilo diabetes y constituye un factor importante de riesgo.
(cholesteryl ester transjer protein) Las arterias coronarias normales se d ilatan en respuesta a la
CK Creatincinasa (creatine kinase) isquemia y así aumentan el aporte de oxígeno al miocardio; el
H DL lipoproteínas de alta densidad (high -density lipo - proceso es mediado por el óxido nítrico que actúa en las células
proreins) de tnúsculo liso en la capa media arterial. La funció n comenlada
HMG-CoA 3-hidroxi-J -metilglutari1coenzima A (3 -hydroxy-3-
.," mel}¡ylg/ulllrylcoe" .tyme Al
se perturba y disminuye por acción de Iipoproteínas ater6genas
que agravan la isq uemia. La función endotelial se restaura al dis-
.,el IDL Lipopmtelnas dt demidad intermedia (Intermedia /e-
density lipvproteim)
minuir las concentraciones de las Iipoproteínas mencionadas y
al inhibir su oxidación.
1I LeA! Aciltransftlnlsa de lecitina:o;oksterol
• LOL
(Iccithin~colesterol
Lipoprotdn~s de baja
acylt TIlnsjuflSt)
de l1 ~idad (low-density lip opro-
La aterogénesis es multifactorial }' por esa razón el trata-
mien to debe orientarse a todos los fa ctores modificables de

""d teitlS) riesgo. Se trata de un proceso dinámico. los estudios angiográ-

Lp(a) Upoproteína(a) (lipoproreinla] ) ficos cuantitativos han demostrado regresión neta de las placas
d LPL Upoproleinlipasa (liPop rotein lipase) durante el tratamiento hipolipemiante intensivo. Estudios de

•,•
•
PPAR Receptor activado por el inductor de la proliferación
de peroxisomas (peroxisome proliferator-activated
receptor)
prevenció n primaria y seCundaria han indIcado notab le dis-
minución de la mortalidad por nuevos trastornos coronarios
agudos y d e la mortalidad por todas las causas.
VLOL Upoproteinas de muy baja densidad (very-/ow-detlsity
lipoproteins)

FISIOPATOLOGíA DE LA HIPERLlPOPROTEINEMIA

METABOLISMO NORMAL 8. 11poproteínas de muy baja densidad (VlDL)

DE LlPOPROTEfNAS
Estructura
Las lipoproteínas poseen regiones centrales hid rófobas q ue
contienen éste res de colesterilo y triglicéridos, rodeadas por
colesterol no esterificado, fosfolíp idos y apoproleínas. Algunas
lipopro teínas contienen p roteínas 8 de muy alto peso molecu-
lar, que existen en dos fo rmas: 8 -48, fo rmadas en los intestinos
y que están en los quilomicroncs y sus residuos, y B- IOO, sinte-
tizada en el h ígado }' que aparece en VLOL, residuos d e VLOL
(lDL), LOL (formado por VLDL): y li poproteínas Lp(a). HDL
posee como mlnimo 15 especies moleculares definidas, y to-
das ellas contienen apolipo proteína A-l (apoA -l) . Se sabe q ue
otras 53 protelnas están distribu idas en las diversas especies
d~ HDL.
Síntesís y catabolismo
A. Quilomicrones
I.os qui!omicruIlcs se forman en el intestino}' tnlnsportan tri-
glicéridos de los alimentos, colestero l no cstcrificado y ésteres
d.:colesterilo. Transitan desde el conducto torácico hasta la co-
rri~nte sangulnl'a_
Lo s t riglicéridos son "extraídos" en los tejidos extrahcpáticus
en Ulla vía compartida con VLD L en qut' interviene la hidrólisis
por el sistcmu de lipo prutdnlipasa (LPL). Conforme se IIgotan
los triglicéridos disminuye el diámetro de la p3 rticula. Los Iípi-
dos y las pcqucllas apoprote.ínas de superficie son transferidns (1
HDY. El resto del qui!omicró n es captado por endocitosis me-
diada por re.:.:ptores, en los hcpa!ocitos.
Las VLDL son secretadas por el hígado y "exportan ~ triglicéri-
dos a tejidos periféricos (fig. 35- O. Los triglicéridos de VLDL
son hidrolizados por LPL y así se generan ácidos grasos libres
para ser almacenados en los tejidos adiposos, )' para ser oxi-
dados en otros como el m iocardio y el músculo estriado. El
agotamiento de triglicéridos origina residuos (IDL) y de ellos
algunos son objeto de endocitosis di recta en el hígado. El resto
es transfo rmado en LDL por una nueva "extracción" o separa-
ción de triglicéridos mediada por la lipasa hepática; el proceso
anterior explica el fenómeno de gdesplazam iento beta", es decir
el incremento de LDL (Iipoproteína beta) en el suero confo rme
dism inuye o cede la h ipertrigliceridernia. El incremento en las
concentraciones de LDL puede ser consecuencia de incremen-
tos de la secreció n de "LDL y de disminución del catabolismo
de LD L.
C. Lipoproteínas de baja densidad (lDL)
Las LDL son catabolizadas principalmente por los hepatocitos
y otras células, y para ello se valen de lu en docitosis mediada
por receptores. Los ésteres de colesterüo provenientes de LDL
son h idrolizados y así se gener.l colesterol libre para la síntesis
de las membranas celulares. Las células también obtienen co-
lesterol por medio de la síntesis, en una vía en que interviene
la formació n de ácido mevalónico por acción de la reductasa
de HMG-CoA. La producción de dicha enzima y de los r/Xep-
toreS de LDL es regulada (en su aspecto de transcripción), por
el contenido de colesterol en las células. En circunstancias nor-
males, los hepatocitos "extraen" 7Q% del LDL del plasma. Una
can tidad todavía nuyor de colesterol llega al h lgado, a través de
ID L y de quilomicrones. A diferencia de otras ca ulas, los hepa-
tocltos eliminan colesterol mediante su excreción en la bilis y
por su conversiÓn en ácidos biliures.
 CA rfTUJ,O 35 Fármacos Ulillzados en la dislipidemia 607

Hepatocito Sangra Endotelio

,.-------;..;~A~po;;;¡;E------'~1 capll r
~-tOO ~
n
~
' APOC O HOL
Llpoprolem-
f

VLOL
"P'S;
gt
Colesterol Receptor do LDL

¡\o
ar;

FFA t\
Ácido I
mevalónico 9,
,
o
\ ,, Célula JX!rilérica

" CC-o.n
Vía de biosintesis
del colesterol llsosoma
'--_____ O ./
<

~ -- "
- -
Colesterol .-'" -
Ésteres
O:--C-U
de colestenlo

FIGURA 35-' Met¡¡bolismo de lipoprot@lnasd@origenheplitico.Lasflechasgrues¡¡ssel'i¡¡l¡¡n las vías primarias. VlDL "nacientes· son secretadas a
través del aparato de Golgi.las lipoprotelnas mencionadas adquieren otras como apoC adicionales y apolipoproleina E(apoE), del HDL. Las liPQPro- :
teinas de muy baja densidad (VlDlJ son convertidas en restos de VLDL(lDL) por lipólisis, por Intervenci6n de 1II IIprotelnllpasa en los vasos de tejidos
periféricos. En tal proceso, son devueltas las apollpoprOlernas e y una parte de apoE a las lipoproteinas de alta densidad IHDl). Parte de lo~ restos de 1-
VlDlson convertidos en lDl por pérdida ulterior de triglicéridos y de ApoE. Una vla Importante de degradación de l Dl comprende la endocitosls
de LDl por parte de los receptores propios (lDl) en el hlgado y en 105 tejidos periféricos, en los cu"le~ "po B-l 00 es el ligando. El color oscuro señtlltl I
la presencia de ésteres de colesterllo; el color claro, el de triglicéridos; el asterisco senala un ligando funcional par¡¡ rcccptures de lDL los \r i~ng ulos
señalan apoE; los circulas y 10$ cuadrados representan ¡¡pOlipoproteina. FFA, 6c1do$ 9rll$05 I lb re~ ; RER, retlculo cndoplnsmlco rU9050. ICon ~U !Mlr.vIM •r•
de Kane J. Mal loO')' M: o;.ord~" ofl ipoproteln!. En: Ro sen~rg RN et alledilOrs]: TIIcMolcculc,cndGenC¡IC 8C515ofNeurologlccl C!i5I1UII1. B~!l .. , wO!lh · H"'ll<Im~ nn , 1993 .)
I
••
•
D. Lipoproteína Lp(a) adquirido por una pcqueña purtícula llamada HDL prcbcta-¡ }'
La lipoproteina mencionada se forma a partir de LDL yde la pro-
después esterificad o por la adltransfcrtlSIl de led t i na!cnlc.~lC ru l
teína (a) unida por un puentedisulfuro. La proteina (a) muestra (LeAT) COIl lo cual se fo rma una cspecie de HDL mayor. El co-
enorme homología con el plasminógeno. pero no es activada por lesterol e5 tambi¿n t:xportado desde los macrófagos por el trl\n~ ­
el activador de plasminógeno plasmático. Aparecen diversas portadur ABCGl hasta partículas grandes de HDL Los esteres
isofo rmas con pesos molecularcs distintos. Las concentraciones de colesterilo son transferidos a VLDL, IDL, LDL Y rt:slO$ 0.0:
quil(Jrnicrn n e~ con el auxilio de una proh:ina dt: IUllsft:l'o:ncia
de Lp(a) varlan de Oa más de 500 mgllOO mI y dependen prin-
cipalmente de factores genéticos. Lp(a) se identifica en placas del éster de coleslerilo (CET~) . Uran parte del ¿~ttT de cobtcri -
ateroesderóticas y también puede contribuir a las coronariopa- 10 transferido por e1mccanislllo anlo:rior llega al final al higado,
tías, al inhibir la trombólisis. En algu nos estados inflamalorios por endocilusis de lipoproteinas aceptou~. HDL también puede
aumentan susconcenlraciones. El riesgo de enfermedad coronaria suministrar ésteres de colesterilo din:ctamt:nlt: al hígado a través
guarda relación imporlamc con el genotipo de apoCa) en un solo de un receplor "'fijador" (receptor inlernalizador, SR-BI) que no
sitio polimórfi co en la región codificadora (SNP rs3798220). causa endocitosis dc las lipuproteim.ls.

E. Lipoproteínas de alta densidad

las apoproteínas de HDL son secretadas por el hígado re! intes-
tino; gran parte de los lípidos proviene de las monocapas super·
ficiales de quilo micrones y de VLDL durante la lipólisis. HDL
también adquiere colesterol de tejidos periféricos}' así protege
la homeostasia celular de éste. El colesterol libre es transporta ·
do desde la membrana celular por un transportador ABCAl,
TRASTORNOS DE LlPOPROTEfNAS
Los trastornos de dichas sustancias se detectan al medir los lipi·
dos en suero después de ayunar el sujeto 10 horas. El peligro de
cardiopatía aumenta con las concentraciones de las Hpoprotef-
nas aterógenas, guarda relación inversa con las concentraciones
de HDL, y es modificado por otros facto res de riesgo (cuadro
 608 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

CUADRO 35- ' Programa Nacional de Enseñanza sobre Colesterol: Directrices del Tratamiento de Adultos (20Dl)

Deseable Límite superior delo norm<lllnlvel alto' Nivel alto

Colesterol total <200 (5.2)1 200-239 (5.2-6.2)1 >240 (6.2)1

(olest@roILDL <130 (3.4)] 130-159 (3.'1-4.1) >160{4.1)

Colesterol HDL >60 (1.55)

VlIrOl'les ;.40¡U)4)

•d" MuJe'\l~ >SO{1.30)

a
~
) T¡lglI:~;:~ :dC":S_~___ ___:' ':'CO:(1_4:'______~12:0:-':9C9C(1:,,_-C"C':'_ _
' (onslde¡~r como ~IVfl alto si eldste e nt~ rmedod cOf"",. ,iA. o mi" dedos I'CIO'~ do> ' ¡ ~90.
~C'-,-,-_ _ _ _ _ _ __ ':2=O=O~I2:.l:'______

'mo/1OO mllmmol/LJ
"d 'lA cnnc ... t •.:l6n óptl",,, ... n ..,,,,. d" 100 (2.6). SI0<I~IQ gnfll,medad ateroesclerótica cOO'Oborada. el ob~ivo 6 de 60-70 mgll00 mI.

•
d
35 - 1). Los dato~ de investigaciones d ínicas sugieren qUt las con -
,~
en tales situacio nes se describen en la sección siguiente, en el
ccntra.::ione5 de LDL de 60 mg/ loo m i pueden ser óptimos en apa rtado de farma cología básica y clínica.
• sujetos ¡;OH alguna coronariopalla. En ci rcunstancias ó plimas,
105 triglicéridos debe n estor por debajo de 120 m gll OO mi. La

I d irl'rl'ndaclnn de los cuod ros patológicos comentados obliga a

idenrificar las lipoprotcínas participantes (cuadro 35-2). El diag-
nóstico dt un trastorno primado por lo común ubliga ti contar
mn nuevo!> datos dlnicos y geneticus y ta mbien a descartar h i-
1 pcrllpidemlas secundarias (cuadro 35-3).
I En esl¡¡ secció [l nos IIcuporcmos de los fenotipos de la dis-
lrilmc!{m de lipoprotclnns anormales. Los fármacos para usar
HIPERTRIGLICERIDEMIAS
PRIMARIAS
La h ipertrigliccridcmia se acompaña de un mayor peligro de que
ocurra arte riopatía coronaria. Se han identificado VLDL e IOL
en placas aleroescleróticas. Los pacientes en estos casos tienden a
mostrar VLD L con abundante colesterol, del diámetro de partícu·

CUADRO 35-2 Hiperlipoprotelnemla'i primarias y su farmacoterapia

Tr..tomo Man lfe§~adone5 Urmaco único ' Combinac:ión de firmlcos

Q"ilomicronemi;¡ primal la Oullomlcrones, Incremel'1to d e VLDL Dietoterapia (niaclna. flbrato) Niac ina y fibrato
(d efl c lencl~
fllmiliM d@
lipop rOlelnllpasa o de cofactor)

Hlpemly lkeridcmia fumlliM grave VLOL. incremento d@ c¡uilomicrone~ Nlacina. flbr<l10 Nlaclna y fibrato

Modelada Incremel'1!o de VLDL; puede aumentar Niacina. fibrato

la ,~ ntldad de qulloml crones

Hlperllpoprotel nemill com binl'lda Jnc~ento pr~ominan le de VLDl Nlildna, f lbrato, Inhibldorde Dos o tres de los ''''macos
r.. mili..1 reducta ~a individuilles

IIlCl .. mcnto predominante de LDL Nlacina, inhibldor de reductasa, Dos o tres de los f~rmacos
ezetimiba Individuales

lnaemento de VLDl, tDl Niacina, inhibldor de rcductasa Nlaclna o fibr¡¡IO y además inhibldor
de reduct¡¡sa 2

Di5bctilllpoproteln em la fi'lm lll ~ r Reno, ~ VLDL; incremento de la Flbrato. niaclna Fibrato y níaeína, o uno y aIro, y
cantidad de los restos de qullomicrones adem¡)s un inhibidor de la reductasa l

HlpNcol~5tero¡e mfa f~m iliM

H~tlilroclgota Increm ent o d~ lDL Inhibidor de reductasa, resina, Dos o tres de loS fármac05
nlaelna,ezcfimlba individuales

Homoci\ilota Increme nto de lO~ Niaeina, atorvastatlna, Nlaelna, inhibidor de reduetasa,

ezetimiba, rosuvastatina y ade más, ezetimlba

Apo B fa mili.. r con defecto de Increm ento de lDl Ni..dn¡¡, inhibidor de reduC!¡¡sa, Nlaclna e inhibid or de reduct¡¡sa o
lig1:ll'1do ez~tlmiba ezetimiba

HI~rll('Ioprote¡nem18lp{.) InC relllcnto de Lp(a) Nlaclna

' [llmpo rt ~"t~ v~lorM lo. , ... ult.do. con un ~QIQ f~rm~co ames de recurrir a combll\Jclon~1 dt' e llO' .
'E >coller un Inh lbldor d~ '~UCI8~ fft,mftcológ",.mPf1l~ comp¡l1ibloo I(ol)~uh~, ~I lelIte).
 CAPITULO 35 fármacos utilizados ~n la dislipidt mia 609

CUADRO 35-3 Causas'secundarias bazo. La lipemia es agra ....ada por los esrrógenos. porque estimu-
de hiperlipoproteinemla lan la prod ucción de VI.D L, y el ~mba razo puede aumentar
extraordinariamente la concentración de los triglicéridos a
Hlpertriglkeridemla Hipercolesteroleml.a pesar del control alimen tario estricto. Los pacientes muestran
quilomicronemia predominan te pero pueden p rts~ n ta r ¡ n cr~­
Diabetes mellitus Hipot iroidismo
meDIo moderado de VLDL, con un cuadro ¡nid;] 1 de lipcmia
Ingestión de alcohol Nefrosis incipienle mixta (quilomicroncmia en ayuno e incremento de las concen -
traciones de: VLDL). La deficiencia de LPL se d iagnostica por
Nefrosis grave Lipemia en fase de resolución
ctHlntificación de la actividm.l lipolítiUl después de inyección
Estrógenos Trasto rnos de co mplejos de intravenosa de hcparina. El diagnóstico provisional se huce ul
Inmunoglobulina/JipoplOteina demostrar una disminución muy intensa en la concentración
de trigllcer\dos, unos dlas después de que se disminuyó el con·
Uremia Anorexia nerviosa
sumo diario de grasa a niveles menores de 15 g. La re~tricción
Exceso de corticoes teroides Colestasis grave de la grasa total de alimentos es la base del tratamiento
efi caz a largo plazo. Si aumentan las concentraciones de VLDL
Mixedema Hipopltultarismo
pud iera obtene:rse: <!lgúll be:neOcio con la [liaóna o algún fibrato.
Glucogenosis Exceso de corticoesteroides Las varlantes genéticas en otros loci que parricipnn en la lipólisis
intrav<!scular, que iJlcluy~1l LMFl, apoA- V}' apoe-m. ejercen
Hipopituitarismo efectos notables en Jus co ncc ntrnciones de triglicéridos.
Acromegalia

Trastomos del complejo de Hipertrlgllceridemia familiar

inmunoglobulinasl1ipoproteínas

Lipodisnofia
lsotretinoina
Inhib idofes de p foteasa
las pequeño y LDL denso pequeño. Los sujetos con hipertriglice·
ridemia y con coronariopatía o equivalentes de riesgo deben ser
tratados de maneru intensiva. Si las co ncentraciones de triglicé·
ridos rebasan 700 mg/l 00 mI habrá que iniciar tratamiento para
evitar pancreatitis aguda, porqlle con dichas concentraciones
hay saturación del mecanismo de eliminación de LPL
La hipertrigliceridemia es un componente esendal dd sindrome
metabólico, que tumbién incluye bajas concentraciones de HDL,
resistencia a la insulinil, hipertensión y obesidad abdominal. A
menudo aparece también hiperuricemia. EJ elemento fundamen -
tal en dicho síndrome al parecer es la resistencia a la insulina. El
tratamiento en estos casos a mtnudo obliga (además de fibrato o
niacilla) a usar metformina o un agonista del receptor activado por
el inductor de la proliferación de peroxisomas gamma (PPAR-y),
o ambos productos (cap. 41 ). En esta última situución el fármaco
más indicado es la pioglitawna. porq ue disminuye la concentra-
ción de triglicéridos y no incrementa la de LDL. La intensidad de
la hipertrigliceridemia de cualquier origen aumenta en presencia
del síndrome metabólico o de la diabetes de tipo 2.
A.lntensa (por lo comun lipemla mixta)
La lipcmia mixta suele ser consecuencia de la menor elimina-
ción de lipoproteínas con abundantes triglil:¿ridos. Los factores
que aumentan In producción de VLDLagravan la lipemia porque
VLDL y los quilomicrones son sustratos ~ que compiten" por LPL.
Las lipemias mixtas primil ri<!s probablemente rdl ejan d iversos
determinantes genéticos. Muchos de los pacientes tienen ohe-
sidad centrípeta con resistencia a la insulina. Otros factores que
intensifican la secrtción de VLDL también empeoran la lipemia.
,
Surgen con frec uencia variable, según la in tensidad de la lipe·
mia, xanl()ma,~ eruptivos, lipemia retini ana, dolor epigá~lrico y
pancrcarltls. Eltratnmiclltll e~ predominantemente alimentario,
con restrlcción del C0 118\11110 totnl de grasa.evitur el wnSUllltl 1110 •
•
aleohol y de estrógenos exógcnos, adelgazamiento. ejerciólJ y
admini stración de complemcl1lOs con aeidos grasos IlITIegu-3 de
••,
origen marino. Muchos pacientes tambi én nccesitan la adm ini~­ •
tración de un fibrato o de niacina.
B. Moderada
Los incrementos primarios de VLDL también reflejan una p re·
disposició n genética y son empeorados por factores que inten-
sifica n la secreción de VLDL desde el hígado, (amó abeiidad,
alcohol. diabetes y tstrógenos. El tratamiento incluye medidas
para combatir los factores mencionados, y segtin se necesite.
usar fib rato () niaci na. Un complemento útil son los ácidos gra-
sos omega-3 de especies marinas.

Quilomicronemia primaria Hlperllpoprotelnemla familiar combinada

En el suero de individuos normales que han ayunado 10 horas
no se identifican quilomicrones. Los rasgos recesivos de defi-
ciencia de LPL o su cofactor, por lo común originan lipemia
intensa (2 000 a 3 000 mg de triglicéridos/ IOO mI cuando el
paciente consume una dieta estadounidense típica). Los tras-
tornos muchas veces no son diagnosticados hasta que surge un
ataque de pancreatitis aguda. Las personas pueden tener xanto·
mas eruptivos, hepatoesplenomegalia, hiperesplenismo }' células
espumosas con abundantes 1!pidos en la médula ósea. hígado y
Se lrata de un trastorno frecuente que se acompaña de una ma-
yor incidencia de coronariopatía; los enfermos pueden tener con-
centraciones mas elevadas de VLDL, LDL o ambos, y el "patrón"
puede cambiar con el tiempo. La hiperlipoprotcinemia familii\r
combinado;¡ incluye el aumento de la secreción de VLDL a casi el
doble, y al parecer es transm itida por un rasgo semidominante.
Los triglicéridos pueden aumentar por los factores comentados. Los
incrementos del colesterol ytriglicéridos por lo común son mode-
rados y por lo regular no se observan xantomas. Con la sola dieta
 610 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tralar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

no se normalizan las concentraciones de lípidos. Para el trata-

miento de estos enfermos generalmente se requiere un inhibidor
de reductasa solo, o en combinación con niacina o un fenofibrato.
Cuando este último se combina con el inhibidor de la reductasa,
se recomienda usar pravastatina o rosuvastatina, pues ninguno de
los dos es mdaboliz.ado con la intervención de CYP3A4. Acelil-CoA

I
Dlsbetallpoprotelnemla familiar
"d" En la entidad patológica mencionada, se acumulan residuos de
•• qullornkronl's y VLDL y disminuyen los de LDL. Los residuos
~ comentados cuentan con abundantes ésteres de coleslerilo, ra-
•.. zón por la cual la concentración de colesterol pudiera igualar al de
los lrigli.:6ridm. El diagnósliw ~e confirma por la ausencia
•d de los alelas E3 y E4 de apoE, el genotipo El/E2. Los pacientes por
lo común muestran xantomas tuherosos o tuheroeruptivos o los
Q camcteTÍsticos xantomas planos en los pliegues palmares. Los su -
I JelOs tienden a ser obesos y algunos muestran intolerancia a la
•, glucosa. Lm factores en cuestión y también el hipertiroidismo,
• <lgravan la lipcmi<l. En ellos surgen con frecuencia cada vez ma-
I yor ateroesderosis en coronarias y arterias periféricas. En el trata-
miento puede bastar la reducción de peso junto con disminución
1
de! consumo de grasas, colesterol y alcohol, pero por lo común
~ se necesita un flbrato o niacina para controlar el trastorno. Los
fármacos mencionados se pueden administrar juntos en los casos
I más resistentes, o es factible agregar un inhibidor de reductasa. FIGURA 35~2 Sitios de acción de los inhibidores de reductasa HMG-
CoA, niacina, ezetimiba y resinas utilizadas para tratar las hiperlipidemias.
I ApoE también es secretada por la glía en el sistema nervioso
central e interviene en el transporte de esteroles. El alelo €4 se
Aumentan los receptores de li poproteína de baja densidad (LDL) con el
tratam iento con resinas y con inhibido res de reductasa HMG-CoA. VLDL,
vincula por un mecanismo que depende de la dosis, con la enfer- lipoproteínas de muy baja densidad; R, receptor de LDL.
medad de Alzheimer de comienzo temprano (cap. 60) .

HIPERCOLESTEROLEMIAS Apolipoproteína B fami liar con defecto

PRIMARIAS
Hipercolesterolemia familiar
La entidad mencionada es un rasgo antosómico dom inante. A
pesar de que las concentraciones de LDL tienden a aumentar
en toda la niñez, el diagnóstico por lo común se confirma por
la presencia de incremento en e! colesterol de la sangre del cor-
dón umbilical. En muchos heterocigotos, las concentraciones de
colesterol varian de 260 a 500 mg/lOO mI. Las concentraciones
de triglicéridos por lo común son normales, suelen identificar-
se xantomas tendinosos y en el tercer decenio de la vida pue-
den surgir arco corneal y xantelasma. La arteriopatía coronaria
tiende a aparecer en fase prematura. En la hi percolesterolemia
familiar homocigota que puede culminar en algún trastorno co-
ronario en In niñez, las concentraciones de colesterol suelen re-
basar los 1 000 mg/lOO mI, y aparecer tempranamente xantomas
tllberosos y tendinosos. Los pacientes también pueden presentar
xantomllS elevados "similares a placas" en la válvula aórtica, en
pliegues interdigitales, glúteos y extremidades.
La hipercolesterolemia familiar se origina en defectos de los
receptores de I.DL. Algunas personas muestran heterocigosidad
comhinada nospecto a alelas, que producen receptures no fun -
cionales y con deficiencias cin éticas. En personas heterocigotas
es posible normalizar la LDl. por medio de combinaciones de
fármacos (fig. 35-2). Los homocigotos y hlS personas con hete-
rocigosidlld combinada cuyos receptores aún poseen función
mínima, pueden reaccionar parcialmente a la n¡acina, ezetimiba
() a inh¡bidores de reductasa.
de ligando
Los defectos en el dominio de apo B-lOO que se liga al recep-
tor de LOL disminuyen la endocitosis de LOL r ello ocasiona
hipercolesterolemia de intensidad moderada. Pueden surgir
xantomas tendinosos. Los trastornos en cuestión muestran la
misma prevalencia que la hipercolestero1emia familiar. La res-
puesta a inh ibidores de reductasa es variable. El incremento del
número de receptores de LDL en el hígado hace que aumente la
endocitosis de los precursores de LDL, pero no mejora la cap-
tación de partículas de LOL con defectos de ligando. La niacina
suele generar efectos beneficiosos, al dism inuir la producción
de VLOL.
Hiperlipoproteinemia familiar combinada
Corno describimos, algunas personas con esta forma de hiperli-
poprotcinemia también muestran incremento de la concentración
de L01. El colesterol sérico suele ser menor de 350 mg/lOO mI.
La dietoterapia y la farmacoterapia, que induye a menudo un
inhibidor de reducta~, son las medidas indicadas. A veces se
necesita agregar niacina o ezetimiba para normalizar la LDL.
Hiperlipoproteinemia de Lp(a)
El trastorno familiar comentado, qué se vincula con una mayor
aterogénesis, depende principalmente de alelos que gobiernan
la mayor producción de la fracción proteínica (a) . La niacina
disminuye las concentraciones de Lp(a) en muchos enfermos.

Otras enfermedade~
La deficiencia de hidroxilasa 70. de colesterol puede h acer que
aumenten las concentraciones de LDL en el estado heterocigo-
too Los homocigolos pueden mostrar también inc remento de!;l
concentración de triglicéridos, res iste ncia a inhihidores de
reductasa y un mayor peligro de generar cálculos vesiculares y
padecer arteriopatía coronaria. La hipercolesterolemia recesiva
autosómica de pende de mutaciones en una protd na q ue auxilia
no rmalmente en la endocitosis de LDL. Algunas mutaciones del
gen PCSK9 1ambién originan aumentos aislados de LDL La nia-
cioa, ezetimiba y los inhihidorcs de reductasa ta mbién pueden
ser útiles (en grado variable) en los trastornos comen lados.
Deficiencia de HDL
Algunos trastornos genéticos faTOS como la cnferme<lad de Tan-
gier y la deficiencia de LCA T (aciltransferasa de ledtina:colcsterol),
se acompañan de concentraciones extraordinariamente bajas de
HDL. La hipoalfalipoproleinemia familiar es un problema más
frecuente en que se observan niveles de HOL, por lo comú.n por
debajo de 35 mgl lOO mi en varones, yde 45 m g/I OO mI en muje-
DIETOTERAPIA DE LA HIPERLlPOPROTEINEMIA - - - - - -- - - -
En primer lugar se emprenden medidas alimentarias (salvo que
el paciente muestre enfermedad evidente de corona rias o vasos
periféricos) y con ellas es posible no recurrir a la (armacatenlpia.
los individuos con hipercole51erolemia fam üiar o h iperlipide-
mia familiar combinada siempre necesitan fá rmacos. Los fac -
tores principales que incremen ta n LDL son el colesterol y las
grasas Irans y las saturadas, en tanto que la grasa total, el alcohol
)' la ab undancia de elementos calóricos incrementan la concen -
tración de triglicéridos.
La sacarosa y la fructosa aumenta n la co ncentración de VLDL
El alcohol origina notable hipertrigliceridem ia al aumentar la se-
creción de VLDL por el hígado. La síntesis y la secreción de esta
última lipoproteína aumentan si el sujeto consume abundan les
calorías. Durante la reducción de peso, las concentraciones de
LDL y VLDL pueden ser mucho menores de los que se conser-
van du rante el equilibrio calórico neutro. La conclusión de que
la dieta basta como recurso terapéu tico. se puede plantear sólo
después de que se ha estabilizado el peso duran te un mes. como
mínimo.
Las recomendaciones generales incluyen limitar la ingestión
total de calorías provenientes de las gra.<oa.'l, de modo que sean
20 a 25% del consumo d iario; el consumo de grosas saturadas, a
menos de 8%, yel de colesterol a menos de 200 mg/día. Con este
régimen, las disminuciones de colesterol sérico varían de 10 a
20%. Se recomienda utilizar carbohidratos complejos y clemen-
FARMACOLOGfA BÁSICA Y CLfNICA DE LOS MEDICAMENTOS
UTILIZADOS EN LA HIPERLlPIDEMIA --
La decisión de recurrir a la farmacoterapia contra la hiperlipide-
mia se basa en el defecto metabólico específico y en su capaci dad
para originar ateroesderosis o pancreatitis. En el cuadro 35-2 se lis-
tan los regíme nes sugeridos contra los principales trastornos de li-
pop roteínas. Habrá que persistir en la dieta hasta que el régimen
CAPiTULO 35 Fármacos utilizados en 1" disllpidernia 611
res_ Las personas de este grupo tienden ;1 mostra r ateroesclerosis
prematura, y el único factor de riesgo identificado puede ser un!!
menor concentración de HOL. El tnwHllicnto incluye aLellción
especial para evitar o comba( ir otros factores de desgo. La niad-
na incrementa la concentración de HDL en muchos de estos pa-
cientes. Los inhibidures de reduelasa y de rivados del ácido fibrico
ejercen efectos menos intensos.
En presencia de hipertrigliceridemla, las concentmci ones de
HDL está en nivel bajo. por el intercambio de ésteres de coleste-
rilo proven ientes de HDL. al ink rior de llpoproteinas con ab un-
dantes triglicéridos. El tratamiento de la h ipntrigliceridemill
puede aumentar o normaliza r la concent ración de HD L.
HIPERLIPOPROTEINEMIA
SECUNDARIA
Antes de diagnost ica r trastornos primarios habrá que pensar en
causas secundarlas del fenot ipo. Las entidaues mas comunes se
resumen en el cuadro 35-3. La anormalidad de la lipoproLeína
po r lo común muestra resolución si el trastorno primario puede
ser corregido s..1t isfactoria menLe.
•(
tos con abundante fibra vegetal y deben predominu! las grasas
•
cis monoinsatUflldas. Asume importancia especial en sujetos con •"
incrementos en VLDL e IDL, el adelgazMniento, In restricción
calÓrica y evitar el consumo de alcohol.
El efecto de las grasas alimenticias en In hi pertrigliceridem ia
depende de la d isposición que gua rdan los enlaces dobles en los
ácidos grasos. Los ácidos gnlsos omega-:~ que esLán en ace-ittS de
peces pero no en los de plamas, activan el receptor activauo vor
el ind uc tor de la proliferación de peroxísomll alfa (PPAR.u ) e
ind ucen una dism inució n profunda de los triglicoéridos en algu- ••
nos pacientes. También poseen actividades antiinOamatorias y
antiarrítmicas. A diferencill de ello, 11ls ¡\cidos graso~ omega-o
•
1
que están presentes en aceites vegetales pueden ocasIona r incre- ••
mento de la concentración de triglicéridos_ •
Los individuos con quilomicronemiu primaria y otros con
lipemia m ixta deben consumir alimentos en que se res trinja illl-
porlllnlemente la canlidad de grasas totales ( JO 11 20 g/dia, y de
esa cin-a 5 g deben ser acei te; vegetales con abundantes ácidos
grasos esencl~ lcs) y recibir vita minas JipI/sol ubles.
La hOl1locistcina, que desencadena los cambios proaleróge-
nos en el endotelio, puede disminuir en muchos sujt:tos si se
restringe- el consum o total de. proteínas hasm llegar a la call Lidad
necesaria para la repoSició n de aminoácidos. En la ho nl\Jcistei-
nemia grave está indicada in ad ministración de complt:mentos
de ácido fólico y de otras vi lami na~ del complejo B,
medicamentoso alcance plenamente sus objetivos. Los fárma-
cos en cuestión no deben usarse en embarazadas y mujeres que
amamantan, y en aquellas en que existe la posibilidad de que se
embaracen. Todos los fármacos que modifi can las concentracio-
nes de lipoproteínas p lasmáticas pueden necesita r de aj ustes de
 6 12 SECCiÓN VI f árm acos utili zados para trata r enfermedades hemalOlógicas. inflamación y sota

CH
HOQCH' coa·
COO·
- - +.HO O '

' .
S
I
. OH OH

CoA
Producto intermedio . Mevalonato

..d
.1: reducido de HMG-CoA

..
d
Ha O HO
COO·
• o oH

•"
d' o O
4
!, H,C~O ,eHa
H,C~O CH,
CH, CH,
ó //
H,c H,C
1.
Lovastatina Lovastatlna (forma activa)

FIGURA 35-3 Inhibición de la reducta:>a de HMG-CoA. Sección superior: producto intermedio de HMG-CoA. precursor inmediato del mevalona-
I to, compuesto decisivo en la srntesis de co lesterol. Sección inferior: estructuras de la lovastatina y su forma activa, donde se advierte la semejanza
con el producto intermedio normal de HMG-CoA (zonas sombreadas).
(,
,.
la dosis de warfarina y los anticoagulantes del tipo de la indan -
diona. Los niños con hipercolesterolemia famili ar heterocigota
pueden ser tratados con una resína o un inhibidor de reductasa.
por lo común cuando tengan más de siete u ocho años de edad,
fecha en que se ha terminado esencialmente la mielinización del
sistema nervioso central. La decisión de tratar a un menor debe
basarse en su concentración de LD L, otros fa ctores de riesgo,
antecedentes familiares y la edad del niño. [.os fármacos rara ver.
e ~tan indicados antes de los 16 años de vida.
INHIBIDORES COMPETITIVOS
DE LA REDUCTASA DE HMG-CoA
(lNHIBIDORES DE REDUCTASA;
"ESTATINICOS")
J.ns COJllpU~~ tos de esta categoría son análogos esti"ll ctu rales de
HMG-CoA (3-hiJroxi-3-metilglut(lril-coenzima A, fig. 35-3).
Pertenecen a esta c1a~e compuestos como lavastatinn, atorvasta-
tina, nuva~tatilla , pruvastatina, siJnvaSlutilla y rosuvaMatiuu.
Todos tienen gran eficacia para d isminuir las concentraciones
de LOL. Otros efectos inclu yen d isminución del estrés oxidativo
y la inl1(lmaclón vascular, con una nmyor estabilidad de las lesio-
nes ateroesc.len'lI iclls. Se ha vuelto práctica corriente emprender
In udministración de Uf ! inhibidor de reduclasa inmediatamente
después de ocu rrir síndromes coronarios agudos, independien-
temente de las concentraciones existentes de Jípidos.
Aspectos químicos y farmacocinética
La lovastatina y la simvastatina son profánnacos de lactona inac-
tivos que son hidrolizados en el tubo digestivo hasta la fo rma de
derivados hidroxilo ~ activos, en tanto que la pravastatina posee
un aniUo de lactona activo abierto. La atorvastatina, fluvastatina y
rosuvastatina son congéneres que contienen flúor y que muestran
actividad desde que se ingieren. La absorción de las dosis de inhi-
bidares de reductasa ingeridos v aria de 40 a 75%, con excepción
de la fluvastatina que se absorbe en forma casi completa. Todos
muestran un efecto importante de primer paso por el hígado.
Gran parte de la dosis absorbida se excreta por la bilis, en tanto
que 5 a 20% 10 hace por la orina. La vida media plasmática de estos
fármacos varía de 1 a 3 h, excepto [a atorvastatina, en la cual es de
14 h Yla rosuvastatina, en que es de 19 h.
Mecanismo de acción
La reductasa de HMG-CoA media la primera fase "comprometi-
da» en la biosintesis de esteroles. Las fo rmas activas de los inhibí-
dores de dicha enzima son análogos estructurales del producto
intermedio de HMG-CoA (fig. 35-3), que se forma por la acción
de la reductasa mencionada, en la síntesis del mevalonato. Los
análogos mencionados originan inhibición parcial de dicha en-
zima y con ello frenan la síntesis de isoprenoides como la ubiqui-
nona y dolicol y la prenilación de proteínas. No se sabe cuál es la
importancia biológica de tal fase. Sin embargo, los inhibidores
de reduclasa inducen netamente un incremento en los recepto-
res de LDL de gran afinidad; dich o efecto hace que aumente la
catabolia fraccionada de LDL y la extracción de sus precursores
por parte del hígado (residuos de VLDL) desde la sangre, }' con
ello disminuye la concentración de LDL (fi g. 35-2). Ante la ex-
traordinaria extmcción de ·'primer paso" en el hígado, el princi-
pal efecto se localiza en tal glándula.'La actividad preferente en
dicho ó rgano, que se ejerce en algunos congéneres, al parecer es
atribuible a diferencias histoespeclficas en la captación. También
se observan disminuciones pequeñas en las concentraciones de

triglkéridos plasmáticos y aumentos de poca monta en los de
HDL.
En estudios en seres humanos se ha observado disminución
notable de nuevos trastornos coronarios y accidente aterotrombó-
tico, con la administración de estatínicos. Al parecer intervienen
mecanismos diferentes de la disminución de las concentraciones
de lipoproteínas. Los estatí.nicos disminuyen la disponibilidad de
los grupos isoprenilo, provenientes de la vía HMG-CoA para la
prenilación de proteínas y como consecuencia disminuye tal fenó-
meno (prenilaci6n) de proteínas Rho y Rab. Rho prenilada activa
la cinasa de Rho que media d iversos mealnismos en la biología
vascular. El hecho de que la d isminución en el número de nuevas
crisis coronarias agudas se haga con mayor rapide-L que los cam-
bios en la morfología de las placas arteriales sugiere que pueden
ser importantes tales efectos pleiotrópicos. Asimismo, la menor
prenilación de Rab aminora la acumulación de proteína A~ en las
neuronas y con ello quizás aplaque las manifestaciones de la enfer-
medad de Alzheimer.
Usos terapéuticos y dosis
Los inhibidores de reductasa son útiles solos o en combinación
con resinas, niacina o ezetimiba, para disminuir las concentra-
ciones de lipoproteinas de baja densidad. Es mejor no utilizar
dichos fármacos en mujeres con hiperlipidemia, que están em -
barazadas, en fase de lactancia o que pueden embarazarse. El uso
en n iños se limita a aqueUos en particular con hipercolesterole-
mia familiar o hiperlipidemia combinada familiar.
La síntesis de colesterol se realiZa predominantemente por
la noche, razón por la cual deben administrarse en ese lapso los
inhibidores de reductasa (excepto la atorvastatina y la rosuvasta-
tina) si se usa una sola dosis al día. Los alimentos por 10 común
intensifican la absorción (con excepció n de la pr.\Vastatina). Las
dosis diarias de lovastatina varían de 10 a 80 mg. Sobre bases
equiponderales. la pravastatina tiene casi la misma potencia
que la lovastatina, y su dosis diaria máxima recomendada es de
80 mg. La simvastatina tiene una potencia del doble y se admi-
nistra en dosis de 5 a 80 rng al día. La fluvastatina al parecer tiene
la mitad de la potencia que la lovastatina, sobre bases de masa,
y se administra en dosis de 10 a 80 rug al día. La atorvastatina
se adm inistra en dosis de 10 a 80 mgldía y la rosuvastatina, que
es el fá rmaco más eficaz contra la hipercolesterolemia intensa,
en dosis de 5 a 40 mg/día. Las curvas de dosis/respuesta de la
pravastatina y especialmente de la fluvastatina tienden a "estabi-
lizarse" en la porción superior de los límites de dosis en indivi-
duos con hipercolesterole mia moderada o intensa; las curvas de
otros estatínicos son un poco más "lineales".
Efectos tóxicos
En algunos pacientes se observan incrementos de la actividad de
aminotransferasa sérica (incluso tres veces la cifra normal); 10
anterior suele ser intermitente y por lo común no se acompaaa
de otros signos tóxicos en el h ígado. El tratamiento puede conti -
nua rse en los pacientes mencionados. en ausencia de síntOmas,
si se miden periódicamente y son estables las concentraciones
de ami notransferasas. En algunos individuos que pudieran te ner
alguna hepatopatía básica o el antecedente de abuso de alcohol,
las concentraciones pueden ser tres veces mayores de lo normal;
este dato conlleva una situación de toxicidild más grave en el
hígado. El cuadro inicial en dichos pacientes incluye malestar
general, anorexia y dism inuciones repentinas en las concentra-
ciones de LDL. En tales enfermos habrá que interrumpir inme-
CAPITULO 35 Fánna,os utilizados en la diSlip¡demia 613
d iatamente el uso del fármaco, y también se aplicará la mi sma
medida en sujetos asintomáticos que muestran incremento
persistente en la actividad dI:' am innlransferasa, en niveles que
excedan tres veces el lím ite superior de lo normal Los fármll'()~
de esta calegoría deben utilizarse COn Cilutela y en dosis menores
en individuos con enfermedad del parénquima del hlgado , en
asiáticos y en ancianos. En términos gtml:rales, habrá qUI! J1\l!dir
inicialmente la actividad de aminotransfcrasa, al transcurrir ti no
O dos meses, y después, cada seis a t2 meses (Si es estable).
En algunos sujetos que reciben inhibidores de reductasa s('
observan incrementos pequeños en la actividad de creat inCÍJmsa
(CK) en plasma, y sude depender de la inlenS<1actividad física. En
contadas ocasiones los pacientes pueden mostrar incrementos ex-
traordinarios en la actividad de dicha enzima, que se acompañan
frecue ntemente de molestias generaliz.1das o debilidad de múscu-
los estriados. Si no se interrumpe el uso del fármaco puede surgir
mioglobinuria que culminará en lesión renal. La miopatfa suele
aparecer con el uso de un solo fármaco, peTO se advierte una ma-
yor incidencia en sujetos que reciben otros más. La variación ge-
nética de un transportador aniónico (OAT PIBI) se acompaña de
miopatía y rabdom iólisis intensas, inducidas por los estatínicos.
La catabolia de lovastatina, sinwastatina y atorvastatina se
hace preferentemente por la via de CY P3A4. en tanto que la de
fluvastatlna y rosuvastatina es mediada por CYP2C9. La pravas-
tatina es catabolizada por otras vías que incluyan la sulfatación .
Los inhibidores de red uctasa que dependen de 3A4 tienden a
acumularse en el plasma en p resencia de fá rmacos q ue inhiben
el citocromo 3.'\4 o establecen competencia por él; entre ellos
están los antibióticos macrólidos, la ciclosporina, cetoconazol y
congéneres, inhibido res de la proteasa de VIH, tacrolimús. ne-
fazodona, fibratos y otros más (cap. 4). El uso concomitante de
inhibidores de reductasa }' amiodarona o verapamil también
agrava el peligro de miopada.
Por lo contrario. fá rmacos como fe nilhidantoína. griseoful- I
vina, barbitúricos, rifampicina y tiazolidinedionas incrementiln I
la expresión de CYP3A4 y disminuyen las concentraciones de
inhibidores de reductasa que dependen de 3A4. Los inhibidores
•
de C'lP2C9 como el cetoconazol y sus co ngéneres, metronida- ,r
lOl, sulfinpirazona, amiodarona )' cimetidina pueden aumentar ••
las concentraciones plasmáticas de fluvastatina y rosuvastatina.
•
Al parecer la pravastatina y rosu vastatina son los estatín icos más
in dicados para usar con verapamil, antimicóticos con el grupo
cetoconazólico, macrólidos }' ciclosporina. Las concentraciones
plasmáticas de lovastatina, simvastatina y atorvastatina puedetl
aumentar en personas que ingieren más de un litro de jugo de
toronja al día.
Es importante medi r la actividad de creatincinasa en perso-
nas que reciben combinaciones de fárm acos que pueden in-
te ractuar. En todos los pacien tes habrá que medi r inicialmente
la creatincinasa. Si aparece dolor espontáneo y a la palpación IJ
debilidad de musculo~, habrá que medir inmediatametlte la CK
e interrumpir el uso del fármaco si aumentó significativalllentt:
su actividad en relación con la cifra inicial. La miopatfa por In
n:gular muestra reversión rápida UnA vez (lue se interrum l>e el
tratamiento. Si no hay datos claros de.l vinculo entre el cuadro
y el fármaco se reinicia el uso del medicamento bajo vigilancia
minuciosa. Se han señalado casos de miopalÍa sin incremento
de la concentración de CK. En raras ocasiones se han notificado
síndromes de hipersensibilidad que incluyen un cuadro "Iupoi-
de" y neuropatía periférica.
Es importante interrumpir temporalmente el u.~o de los in-
hibidores de reductasa en caso de enfermedades, traumatismos
graves o cirugía mayor.
 614 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas. inflamación y gota
NIACINA (ÁCIDO NICOTINICO)
La niacina (pero no la niacinamida) disminuye las concentraciones
de VLDL y LDL Yde Lp(a) en la mayoría de los enfermos; suele in·
crementar en grado significativo las concentraciones de HDL.
Aspectos químicos y farmacocinética
La niacina (vitamina B3) es transformada en el organismo a una
," amida, que es incorporada en el dinuc1eótido de niacinamida r
..d"d adenina (NAD). Es excretada en la orina, en estado original r en
la forma de algunos metabolitos.
.'•
!I'
Mecanismo de acción
La niacina inhibe la secreción de VLDL, que a su vez aminora la
d síntesis de LDL (fig. 35-2). La mayor eliminación de VLDL por
~' la vía de LPL contribuye a la disminución de la concentración de
••", triglicéridos. La niacina no ejerce efecto alguno en la producdón
de ácidos biliares. L1 excredón de esteroles neutros en las heces
aumenta en fom1U intensa e inmediata a medida que el colesterol
es movilizado desde los fondos hísticos comunes y se llega a un
I nuevo estado de equilibrio dinámico. Disminuye la catabolia de
HDL. Las concentraciones de fibrinógeno aminomn y al parecer
aumentan los del activador de plasminógeno thular. La niacina
inhibe lu lipusa intracelular de tejido adiposo, a través de las seña-
les m edi;¡d;¡~ por el receptM, y qUi7...1 disminuye la producción de
VLDL al frenar el flujo de ácidos grasos libres al hígado. Sin em·
bargo, no se ha confirmado la inhibición sostenida de la lipólisis.
Usos terapéuticos y dosis
La niadna, en combinación con tilla resina o un inhibidor de
reductasa, norrnali7g,la LDL en muchos sujetos con hipercoles-
terolemia familiar heterocigota y otras formas de ese trastorno.
Las combinaciones en cuestión también están indicadas en al-
gunos casos de nefrosis. En el caso de lipcmia mixta intensa que
no mejora del todo con la dieta, la niacina suele disminuir nota-
blemente la concentración de triglicéridos, efecto intensificado
por los ácidos grasos omega-3 de especies marinas. Es Mil en
sujetos con hiperlipidcmia combinada r en aquellos con disbe-
trtlipoprotcincmia. Sin duda es el fármaco más eficaz contra el
incremento de HD 1. y el único que puede disminuir Lp(a).
En el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heteroci-
gafa muchos enfermos necesitan todos los días 2 a 6 g de niacina
y es importante no rebasar lal can tidad. En el caso de otros tipos
de hipercolesterolemia yen la hipertrigliceridemia por lo regular
bastan 1.5 a 3.5 g al d in . La n iaci na cristalina dehe administrarse
en fracciones con los alimentos y comenzar con 100 mg dos a
tres veces al día y aumentar dicha dosis poco a poco.
Efectos tóxicos
A I comenzar la 3dm in istraciÓn de niacina o al aumentar su dosis,
casi todas las personas perciben vasodilatación cutánea innocua
y una sensación de calor después de cada dosis. El efecto ante-
rior, m ediado por prostaglandinas, se aplaca con la ingestión de
81 3 325 mg de ácido acetilsalidlico 30 mill an tes de administra r
la niacina. También la hiperemia disminuye con la administra-
ción de ibuprofeno una vez al día. La taquifilaxia a la hiperemia
por lo común Se manifiesta en término de unos días, con dosis
muyores de 1.5 a 3 g al di<l. Es import<lnte señalar con anticipa-
ción al paciente, que puede surgir la hiperemia y hacerle saber
que es Ull efecto secundario innocuo. También se han señalado
casos de prurito, erupciones, sequedad cutánea o de mucosas y
acantosis nigricans. Esta última es contraindicación para utilizar
la niacina, porque está vinculada con la resistencia a la insulina.
Algunas personas presentan náuseas y molestias abdominales.
Muchas pueden continuar el uso del fármaco pero en dosis me-
nores y utilizar inhibidores de la secreción de ácido gástrico o
antiácidos que no contengan aluminio. Es mejor no admi nistra r
la qiacina en muchas personas con enfermedad péptica grave.
Pueden observarse elevaciones reversibles de la concentra-
ción de aminotransferasas, incluso dos tantos de lo normal, aun-
que no se acompañan de efectos tóxicos en el hígado. A pesar de
ello habrá que medir inicialmente la función de dicha glándula,
ya intervalos apropiados. En contadas ocasiones se observa he-
patotoxicidad real y en tales situaciones hab rá que interrumpir
el uso del medicamento. Se ha señalado la relación de la dis-
función hepática grave, que incluye necrosis aguda, y el uso de
preparados de niacina de liberación sostenida que se obtienen
sin receta; tal efecto no se ha observado hasta el momento con
Niaspan, preparado de liberación extendida, si se administra a
la hora de acostarse en dosis de 2 g o menos. Puede haber in-
tolerancia leve a los carbohidratos, aunque suele ser reversible
excepto en algunos sujetos con diabetes latente. La niacina se
puede administrar a diabéticos que reciben insulina y a los que
también consumen fármacos orales, si no aumenta la resistencia
a la insulina. A veces surge hiperuricemia en algunos enfermos,
que puede desencadenar gota. Se puede administrar alopurinol
junto con niacina, si es necesario. En contadas ocasiones la nia-
cina puede originar arritmias más bien auriculares y ambliopia
tóxica reversible. Hay que pedir a los enfermos que seiíalen al
médico la disminución de la visión a distancia. La niacina pue-
de potenciar la acción de los antihipertensivos y ello obligará a
ajustar sus dosis. En animales que reciben cantidades muy gran·
des se han señalado defect os congénitos.
DERIVADOS DEL ÁCIDO FIBRICO
(FIBRATOS)
El gemfibrozil y el fenofibrato disminuyen las concentraciones
de VLDL y en algunos enfermos también los de LDL. El bezafi-
brato, otro flbrato, no se distribuye en Estados Unidos.
Aspectos químicos y farmacocinética
El gemflbrozil se absorbe cuantitativam ente en los intestinos y
se liga en forma ávida a las proteínas plasmáticas. Es sometido a
circulación enterohepática y cruza fácilmente la placenta. Su vida
media plasmática es de 1.5 h. Se ha observado que 70% del fárma~
ca se elimina por los riñones, predominantemente en su form a
o-
eH' eH,
~ ;; O-CH 2-CH 2-CH 2-?-COOH
eH,
eH,
GemflbrOZII
eH,
CI
-0-0
0. ;; ~ 0. ;; ~-?-~-O-CH(CHS)2
o
FenQfibratQ
CHsO

original. El hígado modifica parte del fármaco hasta la forma de
derivados hidroximetilo, carboxilo o quinoL El fenofibrato es un
éster isopropílico que es hidrolizado total mente en el intestino. Su
vida media plasmática es de 20 h. De él 60% es excretado en la ori-
na en la fo rma de glucurónido}' en promedio, 25% en las heces.
Mecanismo de acción
Los fi bratos actúan predomi nantemente com o ligandos del recep-
tor de tramcripción nuclear, PPAR-a. Por mecanismos de trans-
cripción, incrementan el número de moléculas de LPI., apoA-1 y
apoA-JI y red ucen el número de las de apoCIII, inhibidor de la
lip6lisis. Un efecto importante es el incremento de la oxidació n de
ácidos grasos en el hígado y en músculo estriado (fig. 35-4). Inten-
sifican la lipólisis del triglicérido de Iipoproteína, por [a vía de LPL.
Disminuye la lipólisis intracelular en el tejido adiposo. Disminu-
yen las concentraciones de VLDL, en parte como consecuencia
de la menor secreción por parte del h ígado. En muchos pacientes
se observa sólo una d isminución pequeña en la concentración de
LD L. En otros, en panicular los que tienen h iperlipidemia combi-
nada, LDL suele aumentar conforme dismi nuyen las concentra-
ciones de triglicéridos. Hay un aumento pequeño de HDL, y parte
de tal aumento es consecuencia de la disminución de los triglicé-
ridos en plasma, con disminución del intercambio de triglicéridos
al interior de HDL en vez de ésteres de colesteruo.
Usos terapéuticos y dosis
Los fibratos son compuestos útiles en las hipertrigliceridemias
en que predominan VLDL y la disbetalipoproteinemia. También
pueden ser provechosos para combati r la hipertrigliceridemia que
es consecuencia del consumo de inhibidores de proteasas víricas.
La dosis usual del gemfibrozil es de 600 mg ingeridos una o dos
veces al día. La dosis de fenofibrato incluye uno a tres comprimi-
dos de 48 mg (o un solo comprimido de 145 mg), al día. El gemfi-
brozil se absorbe mejor si se ingiere junto con alimentos.
sanguíneos
Hidrólisis de. VLDL
y trlgHcéridos
de quilom[Cfón
Secrec!ón
Trig!1cérldot
Sfntesls de apo CUI ~ •¡ Sft'tt8sls
Ác~gras08
Slntesls de Apo Al 'lApo A11 t
,: 0II1dac1ón
Productos de oxidaci.ÓI1
FIGURA 3S-4 Efectos de 105 fi bratos en hígado y tejidos periféricos.
Tales efectos son mediados por activación del re<:eptor-o; activado por
el proliferador de peroxlsoma, que modu la la expresión d e algunas pro--
terna s. LPL lipoproteinll pasa; VLDl. lipoproternas de muy baja densidad.
CAPfTULO 35 Fármacos Ulili7.ados en la J islipiilenlia 6 15
Efectos tóxicos
Entre los efectos adversos raros de los fibra tos están erupciones,
síntomas gastrointestinales, miopatía, arritm ias, h ipopotasiemia
y mayo res niveles sanguíneos de aminotmnsferasas o de fosCa la-
sa alcali na. En unos cuantos enfermos disminuye el número de
leucocitos o el valor he matócrito. Los dos fármacos potencian la
acción de la cumarina y los antlcoagulantcs de In culcguría
de la indandlona, y por ello hay (lile hm.:er ajustes en las dosis de
estos últimos compuestos. En contadas ocasiones ha surgido
rabdomiólisis. El riesgo de miopalía se agrava cuando se adminis-
tra n los fib ratos con inhibidores de reductasa. Al parece r dicho
peligro dism inuye si se utiliza un feno fib rato con la rosuvasta-
tina. Es mejor no usa r fibratos en personas con d isfunción he-
pática o renal. Al parecer aumenta un poco el riesgo de cálculos
vesiculares de colesterol, lo cual refleja el mayor contenido de
colesterol de la bilis. Por tal razón, habrá que utilizar los fibra tos
con cautela en individuos con enfermedades de vías biliares o en
los expuestos a riesgo grande, como las mujeres, los obesos y los
estadounidenses nativos.
RESINAS QUE SE LIGAN A ÁCIDOS t.
BILIARES r
El colestipol, colestiram ina y colesevelam son útiles solamen - {
te en casos de incrementos aislados de LDL. En individuos que ,.•
también tienen h ipertrigliceridemia pueden aumenta r más las
co ncentraciones de VLDL durante la administración de resinas. ,,•
I
Aspectos qufmicos y farmacocinétlca l'
Los fá rmacos que se ligan a ácidos biliares son grandes resinas
de intercambio catió nico y poliméricas, insolubles en agua. Se 1.
ligan a los ácidos biliares en el inte rior del intes tino y evita n su
reso rción . La propia resina no es absorb ida.
,••
Mecanismo de acción ••
Los k idos biliares son metabolitos del colesterol que por lo re- •
gular son resorbidos eficientemente en el yeyuno y el íleon (fig.
•
35-2). Después de adm inistrar resinus au menta su cltcreciún in-
cluso 10 veces, con 10 cual hay una moyo r conversión del culeste- ••
rol en ácidos biliares en el hígado, po r medio de hidmxiladó n 7a ,
¡
controlada normalmente por la retrOA limentación negaliva ejerci -
da por ácidos biliares. La menor actiVAción dd receplor PXR por
los ácidos biliares puede ha~r que Aumente un pum la concentra-
ción de trigliccridos plasmáticos, pero ta mbién puede mejorJf el
metabolismo de ItI. glucosa en los diA béticos. La ma yor capLación
de l.DL e IDL desde el plasma, hace que aWllente el número de
receptores de LDL. particularmente ca el hígado. Por esa razón,
las resi nas no ejercen efecto alguno cn individuos COll hipercolcs-
~
tcrolemia familiar hOll1ocigota que carecen de reo;eptorC$ funcio -
nales, pero pueden ser útiles en sujd OS con estados hetcrocigoTM
com binados con deficiencia o defeclos de los receptores.
t
Usos terapéuticos y dosis
Las resinas se utlllzan en el tramrniento de personas con hiper-
colesterolcmta primaria y en elltls se observa una d ismi nución
aproximada de 20% en el colesterol de I.D L, si se usan en dos i~
máximas. Si se utilizan las resinas para combatir los incrementus
de LDL en sujeTOS con hiperlipidem ia combinada, pueden hacer
 'S jl jSOjW <lp u9P1Jede e] OPU]tlI,J<lS ell as
sauo¡se)O sepelUOJ u3 '-esulJnp<ll ap JOP!Q!4U ! u n UOJ ollmf IUl
-S!UltupU as 0puum 1!p'\!uopuaru epu~ppu¡ '\!¡ U<lllluoru eJod <.I p
O¡U<lUlan U! un 1I0' 'uJllyd~4 1I9punJ e] :lp ;)[q¡SlaAaJ Olu01SeJl
ap epu<lppu¡ u\};)nbad \lun uu[u\}as e4jaJ ll]Il¡S"Ct[ sorep s01 'OStd
OtuODO¡P FIP SelU!ZUa ser ap 01eJ1Sns SOl OU uq¡w!l;)J;;I l<.lxuud [V
'orOS l!Sl!ljnp<lJ <l p WP¡q¡4U1 1<1
UOj uezuej¡e as ,mb Sil! ap YlIll s,?m '101 <lp ]OJ;)15<1]Oj ~p U 9P~J¡
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-¡)IS01 !J UD' SUUOSJ~ ua UJ!Jd S<I u~!qw nl. ¡OH <lp ¡OlalSa]o:> ¡a
U¡) SOtu!U!W S01UatuaJJU ! uo:> '%81 !su:> ap Sil upelUpd e!Wal01al
-sa[oJJad!4 UOJ sOlafns ua 0IOS l!q!Wnaza UD' 101 <lp ]OJ~lSa¡ O)
¡d Ud Ojp;nuold U9pnU!tuSlp l!1 '2w 01 ap \l!JelP S!SOP \l¡OS \lun
MS!U!lUpe as 'u9zeJ [el JOd 'eJp¡ilw Ol: u S <'Ip SISOP <lp SJI!illj[ ua
<'IlUU1SUOj SJ ¡Ol<lIS<I¡Oj ap u9pwsquU¡ U~ C(l!wnaz<l <lp opa)a 13
s!sOP 1. so,!¡n"deJa¡ 505 n
'sHIq C] ua OPl!ldDX<I ¡OJ<llS;)IO)
¡<'Ip U9PWS<llU[ <lq¡qU! anbJod 'SOlU<lW!j1l <lp ¡OJdlS;I¡O) ,(eq ou !5
osn1'u! ze)!);I S<.I ~I1I:>dN 'alJOdSUllJl ap eU)<llOld e¡ S;I lJ);lJed
¡E o,'\!uuY] 1<1 CI)PU :lnb ua 0ll!S EI 'SOUJISJIU¡ sal JOd Sil]01J1S01!) f..
¡OJJ1Sd[0:> <.Ip U9P10SqC E[ ap OA!IJ<l¡ólS 10PIQ!4Ul un sa uq!Wnaz3
HO
'EU!XOSIP el UUp C]JCM, el uo:>
° e!pdm anb osde]]a ua Ua1J!j1:U! <JS 1s sa:>e:>!Jau! uos ~SOlUClW!lC SOl
SEA!lcJ!)!u2!s sauopjCJa1Ul ua:>npoJd as 0N 'u9FlJosqn ns l!nU
-¡WS1P uapand UiJ!qwEl SI!U!Sal SCJ1Q 'Cu!wl!Jpsa¡o) UO:> aluaw
-I!au'jll¡nw!s -esn ;)S !S u;I,( nU!WS1P f.. 'SOlCJqU SO¡ UOJ E1IS¡U1WPl!
al dS 0pmm::l ;llUJW [EPUCISllS unlu~wn E SE)!lyw su¡d SJUO!)E11
-U<I'UOj SE] 'sa:'lJt¡ se[ Ud 0PU¡;llJX;I S<l OjCWJ"!!} ¡;lP %08 'O!P;lW
-oJd u3 'q ;:;: ;lp S~ elp<lw epv. ns Á U::l!Wd;l401;1¡U<.I U9pC¡mlp
C¡ U~ 0plllod10JUI s3 'sCJoq vI C 'l l ~p OU1WJ'}1 Ud ':;u3ucs ua
sow!x1(w Sa¡aA!U 1B'LUI!':>IE l!~ s ll4 OA!PE OPIU9JOJn¡jJ un uo:> se u!)
-salul SO] ua npE2nfuo:> Sol ,( dlU~Wr. :>~J aqlOsqc as eqlW¡I<lZJ e1
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'olund aSJ JlqOS SOlpn lS;I syw UE1!SJJ<lll as'U[lW!S epu<lpu.,J
-SIlJl Ilun Y-Ip ual Eq!lU!laZ;I ap U9p:>E Jod 101 ~p u9p nu!ws!p
el ;lnb l~uodns ;}¡qcuoze1 S<l 'csmn ¡el lOd ~sopnil e sopeuOJO::l
SOU10lSClI ap 03SajllOUaW un ap OpCtlCdlUo:>e el( ;¡S pep!lllpow
J<l!nb¡cm UOJ alUJtu'eJ!P}11d 1a1 Jp Sa¡;lA!U sOI ':>P UI?pnu!WSlp
ll1 'o!A<lJd ;}lUl)lW;ldHOd!q OjUa!Wl)ll)Jl P lOd z.:>.\ [CI 'Eg;lnbJ d
JIl) ;}IU;lmUpClJds;}U1 1Wl ;lp fll!'lU! l)lJI' e] ;lnb Jp 04::><14 FI 0p
-lnpu! 'S'\!SJ~A!P s~ uozel 100 'JO!J~I U C U9PEAJ.lSqO 111Ju\aJdJ;JIUI
[!'!J!P S3: -U[OS 'eupelS'\!AW!s U01:l¡qp':>J ;')nb Sor UOJ lH}!JCJudwo:>
ua '(J.wr) EP!l9J\!) e¡ <lp U!P;)tu/EtupU¡ sudu, SIl¡ al' JOSJc!S;J]J 1I,J
c:)!)S!PC1S<l u91:re::l!J!u5!s U!S ol .:>d S.:>rqlllJ')Pp ~Ilu<ldn SOj U<llll;J.!J U!
U01U1lSOtu 'IlUHll,¡SllAUJIS um U9PIl1l !QlllU::l lI" 0pClU~ lllO:) O:)-eW
.JYJ la UOJ<l!qpaJ Jnb SOnp¡A!pU! 501 'O)!U1P O!PIllS<I un U] ~ 10 '{ ,lp
S;JUOPClIU<lJUO:> SUI J!IlU jUlS!P S~ o!Jew)ld O)!Ul!' 01:>.J}.) n$ 'SOU
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U?!qwCl ,( se:>!u9!le:> o SClln;lU snSJc:J uauap anb 50] sop¡npul 'SO:>
-IlWIYJ SOUnS[E ap U9pJosqc el Jlnu!wslP u;lpand seuIsal SE'¡
'sos<Kj0 ua J1UawJt!]mpled 'saJC[njlSJA sOlnJ¡1p
Jp U9Pl!WJOj JOf..ew u¡ S;I 'c:>!pj!Jd el U;l OpllAJ<Jsqo e4 ;15 S;lJaA
Sc)od Ánw anb ';I¡q¡SlA;l1d OSlJApC O¡J;I)a un '0)H9J 0PPY ;lp al
-uap!)Jp u91:uosqll ap Ut?ppcde C¡ opellltl<JS cq JS SJUO¡SC)O Scp
-CIUO:> ua U?lqwel. 'CU!qW01IOJd ap odwa!l P <lIUJwa)UJn:>a1j
IlpJW Op'eSJ)JU S<I s<l l ueln~h~oJ!1ue Á sIlulsa1 uaqpaJ anb sOlafns
u:I 'C1U1aU jqlUOllOJdodI4 C~!J O 0lla f.. )! CU!WCIM ~p ~l U ap!)ap
U9p1osqe ÁCl{ sauolSC)O SllpelUO) U3 -CaJJOIC<J¡S<I 118Jns dp<lnd
sISCIS<J¡OJ e)lcdol ;l:¡ua IlUn2¡u UUJllJI S;lIUB ;lpsap Jnb sonplAlp
°
-U! u:r 'eJJIC1P f.. SlSOJ!d OUlOJ SU!lS;I¡OUl S;I)aA El ope¡c\;!as UC4
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j1l SOPllU!Jdwo:> Slas <lp sa ClU1X}1lu SlsoP ll1 'Sm Sl9 ap SOPlWl1d
,.•
- WOJ U<I <I,(nqplslP ;lS WnpAJSa[O) ¡:¡ 'ClP ¡e S 91 Jp S;I eWlXVw
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U;I ¡od]lsJ[oJ p ;lf..nqpIS!p JS u~!qwel. 'ualc1PIQ;ls <lnb cJed o¡nu
- jW un OSud<ll ua uefap <JS'( cllile Se¡TU);lr oSn! uoo uepZ<lW <lS
° '.
5O]nuY-I5 ua !reUlSClJ SI!1'C!p¡5 o;: C01 ~p S~ Ol,llU un ulld ]\!11S1\ SIS
-OP l!1 'e!p¡'ii ZC e OC;,p S;'¡'e¡O¡ mo p u\l115;':);'u ;]S SJ:h)A e Owp,vw ,~
opap l<lualqo eJed 'CjP,!S Ol" Il '1l!1',!S S tr;'p 'SO¡llu'tlJS ap S!SOP
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C] <lp yenpu5 O lU ;'UI~J)U I un IlPU;)ltuO:);)J :JS -S;JJll[IIUUJS sopeJ ,0
-Ed;ud UJ Jau:nqo uapJnd ;lS 1!U!LUIlJjlSa¡oJ ll[ Á [odps;) !o:> [3 11 '
'SOPls9Jnf<!0lp.rll::l SJ[Il¡
.Jp SOj1X91 sOI:>aJa SO[ l !UlqwOJ 1I111d b'Ol l!lI,1 Jas uapand Olla JQd
,{ sO:>!I!Jl!i1lP Sopls9:>nl'3 sOl Il UIlj'¡!1 ;)S SllU!sa1 SU1 -s,ue!l!q S¡)]CS
<lp ugpll¡llwn:>ll;" S!sulS'alQ:) um SIIIl[l!AlpU! 11 0} Ol!JnJd I~ J'l!!A!I'l!
eJed s<lllll,l Jas ualJalld · (a~ull ppll ~~ w ;JS'RVA) <.I1LlE!IU:lllUaIS;IIlo,
-od!4 opap ¡a J o~uo¡Ol d olud SOJllWJ1JJ SIU)1I IIOJ 11{}! ~Wtl!qHlO'
U:I UCZ 1!!ln.)s U~¡ q UHll SIlITIS;}l Sll'[ 'IlUPIl!U B[ owm OJeHl.lVJ 0.110
:lp UYPlpllll[ll JoSnqo Ál01¡\ <l1J U9p IU ) U;}~uOJ n[ Oll l l::lume ;IInb

TRATAMIENTO CON
COMBINACIONES DE FARMACOS
El tratamiento con combinaciones de fármacos es útil: 1) cuan-
do alimentan significativamente las concentraciones de VLDL
d urante el tratamiento de la hipcrcolesterolemia, con una resi-
na; 2) cuando están elevadas inicialmente las concentraciones
de LDL y VLDL; 3) cuando no se no rmalizan las concentracio-
nes de LDL o VLDL con un solo fá rmaco, o 4) cuando un nivel
elevado de Lp(a) o una deficiencia de HDL coexiste con otras
hiperlipidemias.
DERIVADOS DE ACIDO FIBRICD y RESINAS
QUE SE UNEN A ACIDOS BILIARES
La combinación señalada a veces es útil en sujetos con hiperlípi-
de mia combinada familiar que no toleran la niacilla ni los estatí-
nitos. Si n embargo, puede agravar el peligro de colelitiasis.
INHIBIDDRES DE REDUCTASA DE HMG-CoA
y RESINAS QUE SE UNEN A ACIDOS BILIARES
La combinación sinérgica comentada es útil en el tratamiento
de la hipercolesterolemia familiar, pero no controla las concen -
traciones de VLDL en algunos sujetos con h iperlipoproteinemia
combinada familiar. Los estalÍnicos debe n admin istrarse, como
m ínimo, una hora antes o cuatro horas después de consum ir la
resina, para asegura r su absorción.
NIACINA y RESINAS QUE SE UNEN
A ACIDOS BILIARES
La combinación en cuestión co ntrola eficazmente las concen -
traciones de VLDL duran te el tratamiento con resinas, en la hi-
perlipoproteinemia combinada familiar u otros tras tornos en
que hay incremento de las concen tracio nes de VLDL y LOL.
Cuando hay inc remento inicial d e las concen traciones de las
dos lipoproteinas mencionadas, dosis de niacin a incluso de I
a 3 g/día pueden bastar, en combinación con una resi na. La
combinación de niacina/resina es eficaz para tratar la hiperco-
lesterolemia familiar heterocigota.
CAPtTULO 35 Fármacos utilizados en la disli pidemia 6 17
Los fármacos pueden ser adm inistrados jun tos porque la niaci-
na no se liga a las resinas. En el caso de las concenLmciones de LOL
en sujetos con hipercolesternlemia familiar hctcrodgota se necesi-
tan dosis di~ri~s incluso de 6 g de niacina, con 24-30 g de resina.
NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA
El régi men mencionado es más eficaz que cualquiera de los dos
fármacos solos. en el tratamien to de la hipercolesterolemia. La
experiencia indica que es una combinación eficaz y práctica para
tratar la hiperlipoproteinemia combinada familiar.
INHIBIDORES DE REDUCTASA y EZETIMIBA
La combinación señal~da es illtamente sinérgicil para tratilf la
hipercolesterolemiil primaria y tiene alguna utilidad en el trata -
m iento de sujetos con hipercolesterolemia fa miliar homodgota
que poseen aún m oderada funció n de receptores.
INHIBIDORES DE REDUCTASA
y FENOFIBRATO
El fenofib rato al pilrecer tiene ilcci6n complementariil a la de
algunos estatínicos en el tTiltamiento de la hiperlipoproteinemia
combinada familiar y otros cuadros en que existen incremen -
,
tos de las concentraciones de LDL y VLDL. La combi nación de ,•
fenofibrato con rosuvastatina es particularmente eficaz. Otros f
estatínicos pueden interactuar de modo desfavorable. por sus f
efectos en el metabolismo del citocromo P450.
COMBINACiÓN TERNARIA DE RESINAS,
,•
EZETIMIBA, NIACINA E INHIBIDORES
DE REDUCTASA ,,r
•
Los fármilCOS mencionados actúan en forma complementaria para •
normalizar el colesterol en individuos con trastornos graves en que
hay incremento de LOL Los efectos logrados son sostenidos y son
escasas las accio nes tóxicas de cada compu~to. Las dosis eficilces
de fármacos individuales pueden ser menores, que en el caso de si
se usaran solas; por ejemplo, incluso I a 2 g de niacina pueden in-
crementar en grado sustanciilllos efectos de los demás fármilCOS.

e,O) nlo
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ilÁnU!WS1P ' SII!q el JOO OpelilJJXiI liI Uil SalOJalSililp l1lJdN
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la uelUilwne Álo)a¡salo) VOJ-9WH ap 'eU!leISeIlW!S '"
ap S,S<l¡uJs el u;¡Ánu!ws!o esel)npaJ 'el u<lq!4UI 'el.Jllels¡>¡\Jow ,
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SO\)i"lJ3 U9!»~ i"lp olUsuJel'lW asepqns
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 CA PfTULO 35 Fármaws ulilitados en la disJipidemia 619

~ ;".~
... ..: . ..: • ..E. ...
N T..
A..C..I.O
..N
... O.l.O~
E. 5....D..I. 5..P.. •••,,:••;.: ..L..E..5.............. ~~
Oral: comprimirlos de lO, 20, 40, 80 mg Oral, comprimidos con 10,20,40 mg; libclllcióll a tendida (AJtopr~) :

CoIest ira mina 10,20,40,60 mg

Oral: sobres de 4 g con resina de colestiramina en gr~nulos anhidrOll Ni;lcin;l, ¡cldo nlcotlnlco, vltllmlnll B.
Oral: comprim iol('s ole 100, 250, ~, J 000 mg, li~T~ci 6 n ry! cncll dB
Colesevelam
(Nia~pan ): 500, 750, 1 000 mg
Onu: comp rjm;dn~ de 625 mg
PrllvlIStlltlnll
Colestipol
Oral: com primidos de l O, 20, 40, 60 mg
Oral: sobres con gránulos, de S g; com primidos de I g
Rosu\lasta tina
ú eti miba
Ora]; comprimidos de s, JO, 20, 40 mg
Oral: comprimidos de 10 rng
Simvastatina
Fe nofibrato
Oral: (Comprimidos de S, 10, 20, 40. 80 mg
Oral: comprimidos de 48, 50, 54, 107, 145, 160 mI!!; cúpsulas w 1l 43, ;.o,
67, 100, J 30, 134, 156,200 mg
Ftuyu tatina
COMPRIMIDOS EN COMBINACiÓN'
Oral: cápsulas con 20 y 40 rng; ¡>reparado de liberación extendida: cáp- Simcor (nl;lcIl1;1 da liberación exte ndida 'f Jlmvast;ltina)
sulas con 80 mg Oral: comprimidos COII 500120; 150120; 1000120 mg
Gemfibrozil Vytorin (eutimlb;l 'f simvast;ltin;l)
Oral: com primidos de 600 mg Oral: comprimidos de IOno, 10(20, 10/40, IO/SO mg

ISe presenta una selección r re (llcnta con otros productos.

{
BIBLlOGRAFfA libby P, Rldker PM, Maseri A: Inflammation and atheroscle rosis. •
Circulalíon 2002;105: 1135. 1"
Brunzcll JD el al: Upoprotcin management in patients wi th (ardiome- Polonsky TS, Davidson MH: R.wucing the residual risk of3.hydroxy·3- ,,•
tabolic risk Consensus conference repor! from ¡he ADA and the methylgl utary l coenzyme A reductase in hibitor therap}' with com-
American College of Cardiolo gy Foundation. J Am Coll Cardio! bination therapy. Am J Cardiol 2008;101 (S uppl):27B. r
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¡he National Cholesterol Educa tion Adult Treatment Pancllll guj-
de li ncs. Circulalion 2004;110:227.
•
r
,
•
•

Fármacos
antiinflamatorios
no esteroideos,
antirreumáticos
modificadores de la
enfermedad, analgésicos
no opioides y fármacos
usados en la gota
Daniel E. Furst, MD, Robert W. Ulrich, PharmD
y Cissy Varkey-Altamirano, BS
,CASO cllNICO
Un hombre de 48 años acude a consulta por rigidez matutina
bilateral así como dolor con el ejercicio en muñecas y rodi-
llas. A la exploración fisica las articulaciones están ligeramen-
te inflamadas y no hay datos adicionales de importancia. l.os
exámenes de laboratorio son normales, excepto por una ligera
anemia, aurncnlO de la tasa de eritrosedimentación y factor
reumalo idc positivo. Con el diagnóstico de artritis reumatoide,
se inicia tratamiento co n naproxeno, 220 rng cada 12 h . Des-
pués de una semana se aumenta la dosis a 440 rng cada 12 h.
LA RESPUESTA INMUNITARIA
Se presenta cuando se activan células inmunitarias en respuesta
a microorgan ismos extraIios o sustancias antigénicas liberadas
duran te la respuesta infl amatoria aguda o crónica. El resultado
de la respuesta inmunitaria para el hospedador puede ser de be-
neficio , como cuando cau sa fagoc ito sis o neutralizació n de lo s
microo rganismos invasores. Por otro lado, el resultado puede
ser nocivo si lleva a la in flamación crónica sin resolución del
proceso lesivo subyaccn tc (cap. 55). La inflamación crónica im-
plica la liberación de varios mediadores que no son importantes
en la respuesta aguda. Uno de los trastornos más notorios que
involucran a esos mediadores es la artritis reumatoide, donde
la inflamación crónica produce dolor y des trucción de hueso y
C AP i TU LO
r
f
Sus síntomas disminuye n con esta Ultima dosis pero manifie s-
ta pirosis significativa que no es controlada con los antiácidos,
por lo que se cambia a celecoxib, 200 mg cada 12 h r con ese
esquema se resuelven sus sí nlo mas art iculares y de pi rosis. Dos •
años después reto rna por aumento de los sínto mas articulares.
Ahora están afectados sus manos, muñecas, codos, pies y ro-
dillas y se muestran con inflamación, hipertermia y dolor a la
palpación. ¿Qué opcio nes tera péuticas ueberían collsi de rar~e
en este momento? ¿emites son las posibles complicacio nes?
cartílago que llevan a minusvalía in tensa y ocurren cambios sis-
témicos que pueden causar acortam iento de la vida.
El dailU celular vi nculado Ctm la in llamación ad úa su bre 1m;
membranas de lus céluln¡;: para que los leucocitos liberen las en-
zimas Iisosómicll5; despues se libera ácido araq uidó nico a partir
de compuestos precu rsores y se sl nlerizHn varios eicosanoldcs.
Como se d iscutió en el capitulo 18, la via de la cidooxigenasa
(COX) del metabolismo del ácido araq uidón;co produce p rosta-
glandiTltl<;, que Lienen di versos efecLOs sobre vasos sangulneos, ter-
min aciones nerviosas y célulns involucradas en la inflamación . La
vía de la lipooxigenasa del metaboli smo del ácido araquidón ico
origina leucotrienos, que tienen un efecto quimiotáctico pode-
roso sobre eosinóftlo s, neutrófilos y macrófagos y favorecen la
broncoconstricción y alteraciones de la permeabilidad v~ucular.
621
 622 SECCiÓN VI Fármacos UlUizados paro tmtar enfermedades hematológicas, inflamación y gota
F,l ut~o¡;ubrimitllto do: do~ 150formas de la ciclooxigenasa
j (COX- l y COX-2) llevó al concepto de: que la isoforma COX-J
cnnsLituti va tiende a presentar una fundón homeostática, en
la nlO la COX-2 se induo¡;e du rante la inflamación y tiende a fa-
cilitar la respuesta inflamaloria, Olll esa uase se perfeccionaron
inhlbldorcs altamente selLdivos de COX-2 y se pusieron a la
disposición con la <;uposlción de que seria n más scguro.~ que los
CO X- l no .d~ctivos pero sin perd ida de eficada.
Tambi¿ll ~e: liberan cininas, neurop¿ptidos e histamina en el
sitio de: lesión histica así como los componentes del complemen ·
to, citocinu y otr(l$ productos de leucocitos}' plaquetas. La estÍ·
u'
IlnJaci6 n de tu rI1.tmb~nas de los neu",6A1n~ pr{)duce radicales
.,I libre:s deri""dos del oxígeno. El an ió n superóxido se forma por
r .. duo;:cion del oxígeno molecular, que puede estimular la produc-
In
ji ,ion d .. otras mo)¿culas reactivas, como el peróxido de hidrógeno
y los radical..s hidroxilo. La interacción de esas sustancias con el
á,ido araquidón ko da lugar a la g~neradón de productos qui-
el
11 miolál:li¡;os qut: pt:rpdúan el proceso inflamatorio.
".•11
11 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
11 El tr,ltamicnto de los pao¡;ielltt~s con inflam ación implica dos ob-
jl'tivos primarios: el alivio de los s l ntoma ~ }' el mantenimien tu
'1 de la función en primer término. que suelen ser las manifesta-
1I ciones continuas más importanh:s del paciente: en segundo tér-
~, mino, la disminución de la velocidad del proceso dedailO hI.~tico
,
FARMACOs ANTIINFLAMATORIOs NO ESTERO IDEOS - -
4
Los¿alic~ otros fármacos similares utilizados para tratar
la enfermedad reu mática comparten la ,apa'idad de ~~i r
los ~QD' síntomas de la inflamación. Esos fá rmacos también
ejercen efectos antidiuréticos y an~~s. pero son sus propie-
dades antiinflamatorias las que los hacen de mayor utilidad en
el tratamiento del trastorno, donde el dolor tiene relación wn la
intensidad del proceso inflamatorio.
Puesto que el ácido acetilsalicílico, e! AlNE original, tiene va-
rios efectos adversos, se han perfeccionado muchos otros en un
intento por mejo rar la eficacia de! ácido acetilsalidlico y dismi-
nuir su toxicidad.
Química y farmacoclnética
Los AIN E se agrupan en varias clast's químicns CO IllO se muestra
en lu ngu rn 36-1 Esa di versidad química les da una amplia va-
riedad de características de farmacocinética (cuadro 36·1). Aun -
que hay muchas diferencias en la cinética de los AINE. tienen
algunas propiedades generales. Todos, excepto lino de los AINE,
son ácidos orgán icos débiles cuando se administran, con excep-
ción de la nabumetona, que es un profármaco de tipo cetona que
se degnula hilsla constitui r el fármaco activo, ácido.
C.'1!)i tudos estos fú rm¡ICQS son ¡'¡t!1l ¡absorbidos y los al imentos
no modifican sustancialmente su biodisponibilidad. La mayor
parte de los AINE se degrada de manera im portante. algunos
por mecanismos de fase 1 seguidos por mecanismos de fase II y
otros sólo por glucuronización directa (fase 11). El metabolismo
de los AINE ocurre en gnm pa rte a través de las familias de en-
7.irnas P450 C YP3A o CYP2C en el hígado. En tanto la excreció n
o su detención . En la artritis reumatoide se p uede cuantificar la
respuesta al tratamiento utilizando varias medid as, que inclu-
yen las cifras del sistema de calificación del American Co/lege of
Rhwmatology, ACRlO, ACRSO y ACR70, que denotan el por-
centaje de pacientes que muestra mejoría del 20, 50 o 70 % en
una "aloración global de signos y síntomas.
La disminución de la inflamación con fármacos antiinfl a-
matorios no esteroideos (A I NE) a menudo produce alivio del
dolor por periodos significativos. Es más, la mayor parte de los
analgésicos no opioidcs (ácido acetilsalidlico. etc.) tiene efcctos
antünflamato rios, de manera que su uso para el tratamiento de
los trastornos inflamatorios agudos y crónicos es apropiado.
Los glucocorticoides también tienen potentes efectos antiin-
fla matorios y cuando se introdujeron por primera vez se consi-
deraron la última respuesta para el tratamiento de la allritis infla-
matoria. Si bien hay datos crecientes de que los corticoesteroides a
dosis bajas tienen propiedades de modificación de la enfermedad,
la toxicidad vinculada con el tratamiento crón ico suele limitar su
uso. Sin embargo, los glucocorticoides siguen teniendo participa-
ción importante en el tratamiento a largo plazo de la artritis.
Otro grupo importante de agentes se caracteriza como de
fármacos antirreumálicos modificadores de la enfermedad
(DMARD). Disminuyen la inflamació n, suelen mejorar los sín-
tomas y hacen más lento el daño óseo relacionado con la artritis
reumatoide. Se cree que modifican mecan ismos inflamatorios
más básicos que los glucocorticoides o los AINE. También pue-
den ser más tóxicos que los medicamentos alternativos.
renal es la vía más importante de eliminación fi nal, y casi todos
p resentan grados " ariables de excreción y resorción biliares
(circulación en terohepática). De hecho, el grado de irritació n de
la porción distal del tubo digestivo se ,orrelaciona con el grado
de circulación enteroh epática. La mayor parte de los AIN E se
u ne fue rtemente a proteínas (-98%), por lo general a la albú-
mina. Casi todos (p. ej ., ibuprofeno, cetoprofcno) son mezclas
racémicas, donde uno, el n aproxeno, se provee como enantió-
mero aislado y unos cuantos no tienen centro de asi metría (p. ej.,
diclofenaco) .
Todos los AINE pueden encontrarse en el líquido sinovial
después de su dosificación repetida. Aquellos con vidas medias
breves se conservan más tiempo en las articulacio nes que lo que
se esperaría por dichas vidas medias, en tanto los fá rmacos donde
son mas prolongadas desaparecen del líquido sinovial a una velo-
cidad proporcional.
Farmacodinámica
La actividad antiinflamatoria de los AINE es mediada sobre todo
por la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas (fi g. 36-2).
Varios AINE tienen posibles mecan ismos de acción adicio nales
que incluyen inhibición de la quimiotaxis, regulación descen-
den te de la producción de interleucina- l. menor producción de
radicales libres y superóxido e interfere ncia con los eventos in-
tracdulares med iados por el calcio. El ácido acetilsalicílico ace-
tila de manera irreversible a la ciclooxigenasa de plaquetas y la
bloquea, en tanto casi todos los AINE selectivos de COX son
inhibidores reversibles.
 CAP(TULO 36 Fármacos antíínflama!orios no es!eroidcos, antirreumáticos, an;¡jgésicos y los usados en la gota 623

Defivado del ácido proplón ico Derivado d.1 Aeldo p irrola lc.nolco Derivado del kido I.nílllcanoico

o CH3 COOH COOH

HC , O'
I
"
11
C y NyCH,
U
I I
Q-O-fH F CH~

Ibuprof.no Tol.... llna FlurblprolllllO

Derivado de l lodol Deriv~ d o de p l ra~o l onll Derl yado de l licldo f.n ilac.tico

6:t> CI

Fonll butlLilon a Di elote n ~()O

Fenamato Oxicam Pro ll1rmaco ""1'cido naHil&cético

0
~N - H
COOH

~C -NH ~
HO
o
11 -O !J
C10"V CH3
~~),
? S,
O
CH:J
O
r
r
Ác ido mec lol.námlco Pl roxl ellm

FIGURA 36-' Estructuras qu /míCil5de algu nos AINE.

La selectividad para COX-l en comparación con CQX-2 es
variable e incompleta para los AINE mas anliguos, pero se han
sintetizado muchos inhibidores selectivos de COX-2. Los inhi-
bidores selectivos de CQX-2 no afectan la fu nción plaquelaria a
las dosis usualcs. En pruebas con uso de sangre total humana,
el ácido acetilsalicílico, ibuprofen o, indomctllcina, piroxicam y
sulindaco son algo más eficaces para inhibir a III COX-l. La efi -
cacia de los fármacos selectivos de COX -2 equivale a la de otros
AINE, en lanto que puede mejorar la seguridad gastroi.ntestinal.
Por otro lado, los inhibido res selectivos de COX-2 pueden au-
mentar la incidencia de edema e hipertensión. Hasta diciemb re
de 2008 el celecoxib y el menos selectivo, meloxicam, eran los
únicos inhibidores de CQX -2 en el mercado estadounidense. El
rofecoxib y el valdecoxib, dos inhibidores selectivos de COX-2
que antes estaban en el mercado, se retiraron porque se rela-
cionaban con incremento en el número de eventos trombóticos
cardiovasculares. El celecoxib tiene una nota precautoria emiti -
da por la FDA acerca de los riesgos cardiovasculares. Se ha reco-
mendado revisar las etiquetas de todos los proJuctos AINE para
incluir los riesgos cardiovasculares.
Los AINE disminuyen la sensibilidad de los vasos a la b ra-
dicinina y la histamina, afectan la producción de linfocinas por
los linfocitos T y revierten la vasodilataciÓn de la inflamación.
En grados variables, todos los AINE más recientes son analgési-
cos, antiin Oamatorios y antipiréticos, y todos (excepto los agen -
tes selectivos COX-2 y los salicilatos no acelilados) inhiben la
agregación plaquetarln . Los AINE son luJos irritantes gástriCOS
y pueden vincularse tílmblcn con úlcerns glll;lroínteslimdes y he-
morragias, aunque el grupo de agentes más recientes liende a
,
causar menos irritaciÓn gastrointestinAl que el ácido acetilsalicí- •
lico. Se ha observado ncfrotoxicidad con loJos los fármac05 !;on
los que se tiene amplia experiencia. l..ll ncfrotoxicidad se debe
en parte a la interferencia mn la alltorregu lación del riego san-
guíneo renal que es di rigida por las prostaglandinas. También
puede haber hepaloloxicidad pm AINB.
Aunque estos rnrmacos inhiben eflca~¿men te la inflamación, no
hay datos de que, a diferencia de aquellos como elllletolre;o;ato y
otros DMARD, alteren la evolución de algún trastorno artrítico.
Varios AINE (Incluyendo el ácido acetilsalidlicQ) parecen
reducir 11'1 incideocia de cáncer de colon I:uando se co n ~um en
en fo rma crónica. Varios estudios epidemiológicos grllndes han
mostríldo una disminución de 5U% en el riesgo relativo cuando
se toman los fárma cos dllrfl nlc ci!1l.:o ,u)os o más, No se c01l0<:en
los mecanismos de ese efecto protector.
Los AINE tienen varios aspectos comunes. AUllque no lodos
tienen aprobación de la ¡:DA pan la variedad completa de en-
fe rmedades rewnáticas, la mayoría mi vez sell eficaz en la artritis
reumatoide, las espondiloartropatías scronegativas (p. ej. , arlri-
tis psoriásica y artritis vinculndn con lit enrermedad inflamatoria
intestinal), osteoartrilis, síndromes musclllot.'squeléticos localiu-
dos (p. ej .• esguinces y d istensiones, lumbulgia) y la gota (excepto
la tolmetina, que parece indlcaz en Clia enfermedad).
 624 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

CUADRO 36-1 Propiedades del ácido acetllsalicflico ACIDO ACETILSALlclLICO

y algunos otros fármacos antilnflamatorios
no esteroideos El uso prplongado del ácido acetilsalidlico y su d ispon ibil idad
sin prescripción disminuye su atractivo en comparación con los
Excreción A [N E más recientes. Hoy rara vez se utiliza el acido acetilsalicílico
Vida urlnllrlll d~1 como antiinflamato rio y se revisa rá sólo en términos de sus efec-
mlKllil Urmatosin Do~i5 recomendlldil
F'rmIlCO {horal ) l ilmbios como a ntllnflamatorio
.
tos antiplaquetarios (p. ej., a dosis de 81-325 mg u na vez al d ía) .

ili /leido 0 .25 <2% 1 200 a 1 500 mg cada

,,' acetll5 ..licnico Sh Farmacocinética
11olí S~lici l nr() ' L· 1;¡ 2-30% Véase la nota 2 al pie El ácido salicílico es un ácido orgánico simple, con pK. de 3.0. El
di Celec OJ( lb 27%] l00a2oomgcada12h
preparado farmacéutico tiene un pK. de 3.5 (cuadro 1-3). Los
oi
ni I Dldofenar.o
"LO < 1% 50a 75 mg eada6h
salicilatos se absorben rapidamente del estómago y la porción su -
perior del intestino delgado y alcanzan una concentración plas-
01 mática máxima en 1 a 2 h . El ácido acetilsalicilico se absorbe como
g¡ Dillunlzal 13 3-9% 500mgcilda12 h
tal y se hidroliza con rapidez (vida media sérica de 15 m in) hasta
.1 Eto do laco 6.5 ,,% 200 11 300 mg cada 6 h acido acético y salicilato por acción de las esterasas en los tejidos y
11
." F erlQp rQf~no

FllJfbiproféllO
2.5

3.8
30%

, ,%
600 mg cada 6 h

300 mg (¡¡da 8 h
la sangre (fig. 36-3). El salicilato se une de manera no lineal con la
albúmina. La alcalin ización de la orina aumenta la velocidad de

:li Ib uprofeno , d% 600 mg cada 6 h

la excreción del salicilato libre y sus conjugados hidrosolubles.

I! ", Indom('t~cinJ ' ·5 06% 50.a 70 mg ca da 8 h Mecanismos de acción

.1 Cetoprofeno ..8 < 1% 70 mg cada 8 h
El ácido acetilsalicílico inhibe de manera irreversible a la COX
1: Cetorolaco <\-10 58% 10 mg cada 6 h' plaqueta ria, de modo que su efecto antiplaquetario dura de 8 a
10 d ías (la vida med ia de la plaqueta). En otros tejidos, la síntesis
1: Meloxicam lO Nose 7.5- 15 mg di ari os
encontraron
nueva de COX sustituye a la enzi ma inactivada, po r lo que la
,"" datos dosis o rdi naria tiene una du ració n de acción de 6 a 12 h.

I'i _ Nabumetol'la 5 26 1% 1 000 a 2000 mg cada 6 h6

375mgcada 12h
Usos clínicos
" Naproxel'lo

Oxaprocina
"
58
<1%

1-4% 1 lOO a 1 8oo mg diarios'i El ácido acetilsalicilico disminu ye la incidencia de ataques de

isquemia cerebral transitoria, angina inestable, trombosis de ar-
Piroxicam 57 4- 10% 20 mg diarios·
terias coronarias con infarto miocárdico y trombosis desp ués de
Sulindac 8 7% 200 mgead a1 2h un injerto de derivación de las arterias coronarias (cap. 34).
Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso a largo pla-
Tolmetina 7% 400 mg cada 6 h
zo de acido acetilsalicílico a dosis baja se vin cula con un a meno r
'Principal metabol ito an tiinflamato rio del ácido ac~t i l!a l icil ico. inciden cia de cán cer de colon, tal vez relacion ada con sus efectos
' El ,a licilato suele adm inistrarse en forma de ác ido acet il,.,licn ico. inhibitorios de COX.
' Excreció n u ri n ! r i ~ tota l, ind uy~ ndo lo! meta bolito>.
' Se recomienda sólo para el t ratamie nto del dolor a9~do (p. ej., qui rúrg k o).
'La n ~ bumetona es un profli rmaco; la vida media y I~ e xc reción urina ria corre' pon den Efectos adversos
a su met~ bo l ilO a" ivo.
"una >o la dosis d iaria es suficie nte por su vida media pro long ada. Además de los frecuentes efectos secundarios antes enumera-
dos, los princi pales efectos adversos del ácido acetilsalidlico a
dosis antitrombóticas son intolerancia gástrica y úlceras gastrica
y duodenal. Rara vez ocurren hepatotoxicidad, asma, exante-
Los efectos adversos son en general muy similares para todos
los AINE; mas, hemorragia gastrointestinal y toxicidad renal con las dosis
antitrombóticas.
1. Del sistema ne rvioso centra); cefalea, acÚ[enos y ma reo. La acción antiplaquetaria del ácido acetilsalidlico lo contra-
2. Ca rdiovasculares; retención de líquidos, hip ertensión, ede- indica en pacientes con hemofilia. Si bien antes no se recomen-
ma y, rara Vt'z, insuficiencia cardiaca congesti va. daba durante el embarazo, el ácido acetilsalidlico puede ser útil
3. Gastrointestinales: dolor abdominal, displasia, nausea, para tratar la preeclampsia-eclampsia.
vómito y, rara vez, úlceras o hemorragias.
4. HemaLulógicas: lromboó lopenia ocasional, neutropen ia o
incluso anemia aplásica . SALICILATOS NO ACETILADOS
5. Ht'pM iclls: pruebas de fun ción hepática an ormales y, rara
vez, insuficiencia hepática. Estos fármacos incluyen los salicilatos de sodio, salicílico y mag-
6. Pulmonares: asma. nés ico de colina. Todos los salicilatos no acetilados son fármacos
7. Exantemas: de todos los ti pos, pru ri to. an tiinfl amatorios eficaces aunque p ueden ser analgésicos menos
8. Renules: insuficiencia renal, hiperpotasiemia y proteinuria. fuertes que el ácido acetilsalicílico. Como son m ucho menos efi-
 CAPITULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos, analgésicos y los usados en la gota 625

Estimu lo

Fo slolipilsiI

Sustitución de licidas grasos (dieta) Ácido af~

------------------+
AINE, ASA

Activación de
la atracción
de fagocitos Ragulacl60 I" LJCQC(tica

( CoIquicina }---e-+
I n~amación Broncoespasmo,
congos~6n ,
(nl\amaci6n r•
tapooamlel1lo
m~

FIGURA 36 2 Mediadores prostanoides derivildos del ácido araquidónico y sitios de accIón farm acológi ca. ASA, áci do acetilsalidlico; l T, leuco--
M

t tieno; AINE, fá rmaco antiínflamatorio no estero ideo.

,
o o ••
~ C- OH
V
11

O -C- CH3
0
VLOH
11
C - O - Nil

11
Ácido acetilsa licllico O S.,iell.Io ele sodio

~/
OC~-O
M 11
HO - C- CH3 I -" OH
Ác id o acético
Stlllcllolo

ConjugaciÓfl
CQIl glicina
'! o,,""'"'" 1
Ésto r y éter
glucurÓ!1idol
0
o H
11 1
C- N - CHz- COOH
1
SlIlIcil fttO
IIbrll
HO - o C- OH
o
11

~OH I A OH
Ácido !tllI cll urlco Ác idO g9nlís lc:o
(1%)

FIGURA 36 3 M
Estru ctu ra y metabolismo de los salicilatos. (Modlftc¡da y r..prod llCida con ~utorlzaCl6n dQM .. ym; ~11 , J~wm ~ . Goidfien A: RCYI~'W"' A4K!k(1IPt.a,ma
coIogy, 7th ed. McGr~w Hilt t 980J
 626 SECCIÚN VI Fármacos ullli:wuos para tratar enfermedades hemato16gicas. inflamación y gota
caces que el ácido acctil salicilico como inhibidores de COX y no
"rectan la agregación plaquctaria, pueden ser preferibles cuan-
do es indeseable la inhibidón de COX, corno en pacientes con
asma, aqudlos con h:ndencias hemorraglparas e incluso quienes
presentan disfunción fenal (bajo supervisión estrecha). Pueden
adm inistra rse en dosis de 3 a 4 g al dia.
,"
.1
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
di Los inhibidores selectivos de COX 2 o coxibs se perfeccio naron
.'dI en un intento por inhibir la slntesis de prostaglandinas por la
.' isoenzima COX-2 inducida en sitios de inflamación sin afectar
la acción de la isoenzima CQX-l activa de manera constituti-
"'di va que se encuentra en el tubo d igestivo, riñones y plaquetas.
"'
~I
Los coxibs se unen selectivamente al sitio activo de la enzima
COX -2 y la bloquean con mayor eficacia que a la COX - \. Los
....
01 inhibidores de COX-2 tienen efectos analgésicos, antipiréticos y
antiinflamatorios similares a los de AINE no selectivos, pero con
ulla disminución aproximada a la mitad de los efectos adversos
" gastrointestinales. De manera similar, se ha demostrado que los
11 inhibidores de COX-2 a las dosis usuales no tienen impacto so-
11 bre la agregación plaquetaria, que es mediada por el tromboxa-
no producido por la isoenzima COX-l. Por el contrario, inhiben
d
la síntesis de prostaciclina mediada por COX-2 en el endotelio
1I
vascular. Como resultado, [os inh ibidores de COX-2 no ofrecen
"
1:
los efectos cardioprotectores de los AINE no selectivos usuales,
10 que ha producido que algunos pacientes tomen ácido ace-
" tilsalicílico a dosis baja, además de un esquema de coxibs para
1" mantener ese efecto. Por desgracia, como COX-2 es constituti-
I vamente activa en e! riñón, las dosis recomendadas de inhibido-
res de CO X-2 causan toxicidad renal similar a la vinculada con
los AINE usuales. Los datosdínicos han sugerido una mayor in -
cidencia de eventos tro mbóticos cardiovosculares relacionados
con inhibidores de COX-2, como rofecoxib y valdecoxib, con el
resullado de su retiro del mercado.
Celecoxib
El cclccoxib es un inhibidor dI': COX-2, C:lsi 10 u 20 veces más se·
lectivo para ésta que para COX- l. En el cuadro 36-1 se incluyen
cOllsideraciones de farmacocinética y dosis.
El ú':!ecoxih se vi ncula con menos úlceras detectadas por en-
doscopia que casi todos los demás AINE. Prob<lblemente porque
se trata de una sulfo namiJa, el cd ecoxib puede causar exantema.
No afecta la agregación plaquetaria a las dosis habituales. rn-
teractúa ocasionalmente con la warfarina, como seriD de esperar
de un fármaco que se degrudlL a tnLvés de ID CYP2C9. Los efectos
adversns sun los frecuentes de toxiddad antes señalados.
~'uO
" ~
~N I
~ .-, N
CF,
H,C
""
ó
Ge le<:oxib
Meloxicam
El meloxicam es una enolcarboxamida relacionada con el pi-
roxicam que inhibe de manera preferencial a la COX-2 respecto
de la COX- I, en particular a su dosis terapéutica más baja de
7.5 mgldía. No es tan selectivo como el celecoxib y puede COll -
siderarse "preferencial" más b ien que "altamente" selectivo. El
fár)llaco es muy utilizado en Europa y muchos otros países para
tratar la mayor parte de las enfermedades reumáticas y tiene
aprobación para el tratamiento de la osteoartrit is en Estados
Unidos. Se vincula con menos síntomas gastroin testinales y
complicaciones en , Unica que el piroxicam, diclofenaco y na-
proxeno. De manera similar, se sobe que el meloxicam inhibe
la síntesis de tromboxano A,., pero incluso a dosis supratera-
péuticas ese bloqueo no alcanza ci fras que Causen disminución
de la función plaquelaria in vivo (véanse los efectos adversos
comunes en líneas previas).
INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA COX
Diclofenaco
El didofenaco es un derivado del ácido fcnilacético relativamen-
te no selectivo como inhibidor de la COX. Sus características de
farmacoc inética y dosificación se incluyen en el cuadro 36-1.
Puede ocurrir úlcera gastrointestinal con Olenor frecuencia
que con otros AINE. Un preparado que combina el d iclofenaco
y el misoprostol disminuye las úlceras gastroi ntestinales altas,
pero puede causar diarrea. O tra combinación de d iclofenaco y
omeprazol también fu e eficaz con respecto a la prevención de la
hemorragia recurrente, pero los efectos adversos renales fueron
comunes en los pacientes de alto riesgo. El d iclofenaco, 150 mgl
día parece alterar el riego sangu íneo renal y la tasa de filtración
glomerular. La elevación de las aminolransferasas séricas ocurre
más a menudo con este fá rmaco q ue con otros AINE.
Se recomienda un preparado oftálmi co al 0.1 % para la pre-
vención de la inflamación oftálmica posoperatoria y se puede
usar después de la implantación de lentes intraoculares y la co-
rrección quirúrgica del estrabismo. Un gel tópico que contiene
diclofenaco al 3% es t!ficaz para las queratosis solares. El dielo-
fenaco en forma de supositorio reaal puede utilizarse para la
analgesia preventiva y la náusea posoperatorias. En Europa, el
didofenaco también está dispo nible como enjuague bucal y para
administración intramuscular.
Diflunisal
Aunque el diflunisal se deriva del ácido salicílico no se degrada
hasta ácido salicílico o salicilato. Tiene un ciclo enterohepático
de reabsorción de su metabolilo glucurón ido, seguido por frag~
menlación de! glucurónido pa ra nuevamente liberar la fracción
activa. El diflunisal está sujeto al metabolismo limitado por la
capacidad, con vida media $érica de varias dosis que se aproxi-
man a las correspondientes de los salicilatos (cuadro 36-1). En
la artritis reumatoide la dosis recomendada es de 500 a I 000 mg
dia rios d ividida en dos tomas. Se menciona que es particular-
mente eficaz para el dolo r del cáncer (!on metástasis óseas y para
el control del dolor en la cirugía odontológica (del te rcer molar).
Un ungüento oral de diflunisal al 2% tiene utilidad clínica como
analgésico para las lesiones orales dolo rosas.
 CAPiTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos, analg¿sicos y los mados en la gota
Su depuración depende,de la función renal así como del me-
tabolismo hepático y, por tanto, las dosis de diflunisal deberían
limitarse en pacientes con alteración renal significativa.
Etodolaco
El etodo!aco es un derivado racémico del ácido acético con vida
media intermedia (cuadro 36-1) . El etodolaco no presenta inver-
sión del centro de asimetría en el cuerpo. La dosis de etodolaco
es de 200 a 400 mg cada 6 a 8 h.
Flurbiprofeno
El flurbiprofeno es un derivado del ácido propiónico con un me-
canismo de acción posiblemente más complejo que el de otros
AINE. Su enantiómero (5)(- ) inhibe de manera no selectiva a
la COX, pero se ha demostrado en tejidos de rata que también
afecta la síntesis del factor de necrosis tumoral (TNF-a) y el
óxido nítrico. El metabolismo hepático es amplio, sus enantió-
meros (R)( + ) y (5)(-) se degradan de manera diferente y no
presenta conversión del centro de simetría. Tiene circulación
ente rohepática.
El flurbiprofeno tamb ién está disponible como fórmula of-
tálmica tópica para la inhibición de la miosis transoperatoria. El
flurbiprofeno intravenoso es eficaz para la analgesia periopera-
toria en la ci rugía menor de oído, cuello y nariz, y en forma de
trocisco para la faringitis .
Aunque su perfil de efectos adversos es similar al de otros
AINE, en casi todos los aspectos el flurbiprofeno también se
vincula rara vez con rigidez en rueda dentada, ataxia, temblor
y mioclonías.
Ibuprofeno
El ibuprofeno es un derivado simple del ácido fenilpropiónico
(fig. 36-1). A dosis de casi 2 400 mg diarios e! ibuprofeno es
equivalente a 4 g de ácido acetilsalicílico en su efecto antiínfla-
mataría. Sus características farmacocinéticas se incluyen en el
cuadro 36- l.
El ibuprofeno oral a menudo se prescribe a dosis más bajas
«2400 mgldía), con las que tiene eficacia analgésica pero no
antiinflamatoria. Está disponible sin receta en la forma de dosis
baja con varios nombres comerciales.
El ibuprofeno es eficaz para el cierre del conducto arterioso
permeable en recién nacidos prematuros, con casi la misma efi-
cacia y seguridad que la indometacina. Las vías oral e intraveno-
sa tienen eficacia equivalente para esa indicación. Un preparado
tópico en crema parece absorberse a través de la aponeurosis y
el músculo; se ha estudiado una fórmula (5)(- ). La crema del
ibuprofeno fue más eficaz que la crema de placebo en el traJ-a-
miento de la osteoartritis primaria de la rodilla. Un preparado
en gel líquido de ibuprofeno, 400 mg, provee alivio rápido y bue-
na eficacia global en el dolor dental posquirurgico. En compara-
ción con indometacina, el ibuprofeno disminuye menos e! gasto
urinario y también causa una menor retención de líquidos. El
fármaco está relativamente contraindicado en individuos con
pólipos nasales, angioedema y reactividad broncoespástica ante
el ácido acetilsalicílico. Se han comunicado meningitis aséptica
(en particular en pacientes con lupus eritematoso sistémica) y
retención de líquidos. Es frecuente la interacciÓn con anticoagu-
627
lantes. La administración concomitante de ibuprofeno y ácido
acetilsalidlico antagoniza la inhibición plaquetaria irreversible
inducida por este último. Así, el tratamiento con ibuprofeno
en pacientes con mayor riesgo cardiovascular puede limitar los
efectos de cardioprotección del ácido acetilsalicílico. El u~o de
ibuprofeno concomitantemente con ácido acetilsalicílico puede
disminuir defecto antiinflamatorio total. Los efectos adversos
frecuentes se enumeran en la página 624; los efectos hematoló-
gicos raros incluyen agmnulocitosis y anemia nplásica .
Indometacina
La indometacina, introducida en 1963, es un derivado indólico
(fig. 36- 1). Se trata de un potente inhibidor no selectivo de la
COX y también puede inhibir a las fosfolipasas A y e, aminorar
la migración de neutróflios y reducir la proliferación de linfoci- •O
··
tosTyB.
Difiere algo de otros AINE en sus indicaciones y toxicidad.
La indometacina fue particularmente popular para e! trata-
miento de la gota y espondilitis anquilosan te. Además, se ha usa-
do para acelerar e! cierre de! conducto arterioso permeable. La
indometacina se ha incluido en numerosos estudios pequeftos o
sin grupo testigo para muchos trastornos adicionales, que inclu-
yen el síndrome de Sweet, artritis reumatoide juvenil, pleuresía,
síndrome nefrótico, diabetes insípida, vasculitis urticariforme,
dolor posterior a la episiotomía y la profilaxis de la osificación
heterotópica en las artroplastias.
Un preparado oftálmico parece eficaz para la inflamación
conjuntiva] y disminuciÓn del dolor después de la abrasión cor-
nea! traumática. La inflamación gingival disminuye después de
la administraciÓn de indometacina en enjuague bucal. Las in-
yecciones epidurales producen alivio del dolor similar al alcan-
zado con metilprednisolona en el síndrome poslaminectomía.
A las dosis habituales, la indometacina tiene los efectos se-
cundarios comunes antes mencionados. A dosis mayores, al
menos 33% de lo~ pacientes presenta reacciones que requieren
la interrupción de la indometacina. Los efectos gastrointestina-
les pueden incluir pancreatitis. Casi 15 a 25% de los pacientes
experimenta cefalea y puede vincularse con mareo, confusión y
depresión. Rara vez se han comunicado psicosis y alucinaciones.
Se han observado reacciones hemato!ógicas graves, incluidas la
trombocitopenia y anemia aplásica. También se ha observado
necrosis papilar renal. 5e han comunicado varias interacciones
con otros fármacos (cap. 66). El probenecid prolonga la vida
media de la indometacina por inhibición de su depuración renal
y biliar.
Cetoprofeno
El cetoprofeno es un derivado del ácido propiónico que inhibe
tanto a la COX (de manera no selectiva) como a la lipooxigena-
sa. Sus características de farmacocinética se incluyen en el cua-
dro 36-1 . la administración concomitante de probenecid eleva
la cifra de cetoprofeno y prolonga su vida media plasmática.
La eficacia de cetoprofeno a dosis de 100 a 300 mg/día es
equivalente a la de otros A1 NE. A pesar de su efecto doble sobre
prostaglandinas y leucotrienos, el cetúprúfeno no es superi or a
otros AINE en cuanto a eficacia clínica. Sus principales efectos
adversos ocurren en el tubo digestivo y el sistema nervioso cen-
tral (véase efectos adversos comunes en líneas previas).
 628 SECCiÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, ¡"Hamación y gota
Cetorolaco
El cetorolaco es un AINE recomendado para su uso sistémico
principalmente como analgesico; no es un antilnflamato rio (si
bien tiene p ropiedades comunes de AINE) . Su farm acocinéti ca
se incluye en el cuadro 36-1. El fárma co es un analgésico eficaz
y se ha usado con éxi to para sustituir a la morfina en algu nas
circunstancias q ue implican dolor posquirurgico leve a mo-
derado. Más a menudo se administra por vía in tramuscular o
intravenosa, pero se di spone de una fó rmula para dosificación
...,
'
oral. Cuando se combina con un opioide puede d isminuir el
requerimiento de este en 25 a 50%. Se dis pone de un preparado
oftálmico para trastornos inflamatorios oculares. Su toxicidad
es similar a las de otros AINE (pág. 624), aunque puede ser más
frecuen te la afección renal con su uso crónico .
.~'1 Nabumetona
....
l'
•1
La nabumetona es e! único AINE no ácido en uso actual; se
convierte al de rivado activo de ácido acético en el cuerpo. Se
admin istra como profarmaco cetón ico que simula en estruc-
11 tura al napro;(~ no (fig. 36-1). Su vida media Je más de 24 h
I! (cuadro 36-1) pt'rmit e lu <Iosificación de una vez al día y no
, pa r~ce presen lar circulación enterohepática. La alteración re-
n:11 prodnce \Ina d uplicación de su vida media y un incremento
I! cid 30% en la wperficie bajo la curvtl. Sus propiedades son muy
e", similares a I¡I S de otro.~ AINE, aunque pudiese ser más lesivo
para el estómago que algunos otros cuando se administra a
dosis de I 000 mgldía. Por desgracia, suelen reque r i r~e dosis
t mayores (p. ej ., 1 500 a 2 000 mg/d/a) y es un fármtlco muy cos-
I toso. Como el naproxcno, se ha comu nica do que la nabumeto-
" m.l causa seudoporfiria }' (otosensibilidad en algunos pacientes.
Otros efectos tld versos simulan a los de AINE d iversos.
I
Naproxeno
El naproxello ~s UIl deriV;'\do del ácido naftilpropiónico. Es el ún i-
co AINE aüuulmcnte en el mercado como cnantiómero solo. La
frOlcci ón lihrc de napro.wnú es significativamente mayor en nUl -
jeTe!: que en hombres, pero su vida media es similar en ambos gé-
neros (cuadro 36-1). El naproxeno es eficaz para [as ind icaciones
rellmato[ógic;1s mualcs y está disponible en fórmula de liberación
]..lI"olong<1da, co mo suspensión oral y para venLa directa. Tamhién
.~e dispo n~ J~ '1Il preparado tópico y una solución oftálmica.
La inóJcllcia de hemorragia digestiva alta con el uso por venta
directa es baja, pero doble respecto de la correspondiente del ¡bu-
pmfeno (tal vez por un erecto de dosi~) . Se han comunicado casos
raros de neumonili) alérgica, vascu l i ti ~ leucocitoclástica y seudo-
porfiria, as! como lo!> I!(eclos adversos comunes de los ATNE.
Oxaprocina
Lu oxaprocina es otro A[NE derivado del ácido propiónico, que
COIIIO se señala en d cuadro 36- 1, tiene su principal diferencia
respecto de otros miembros de! ~llbgrupo por su vida media
muy prolongada (50 a 60 horas) , si bien la oxaprocin a no tiene
circulación enterohepática.
Posee actividad uricosúrica leve, [o que la hace potencial-
mente más útil en la gota que algunos otros AINE. El fármaco
brinda los mismos beneficios }' conlleva los mismos riesgos que
los otros AINE.
Piroxicam
El piroxicam, un oxicamo (fi g. 36- 1), es un inhibido r no selec-
tivo de la COX que a altas concentraciones inh ibe la m igración
de los leucocitos polimorfonucleares, aminora la producció n de
radicales de oxígeno y deprime la función linfodtica. Su vida
media prolongada (cuadro 36-1) permite dosificarlo una vez al
día. El piroxicam se puede usar para las indicaciones reumáticas
usuales. Cuando se utiliza a dosis mayo res de 20 mgldía conlleva
una mayor incidencia de úlcera péptica y hemorragia de tubo di -
gestivo. Los estudios epidemiológicos sugieren que ese riesgo es
hasta 9.5 veces mayor con piroxicam que co n otros AINE (véase
efectos adversos comunes en líneas previas) .
Sulindaco
El sulindaco es u n profarmaco sulfóxido con metabolismo re-
versible hacia el metabolito activo, sulfuro, que se excreta en la
bilis y des pués se reabsorbe en el intestino. El ciclo enterohepá-
tieo prolonga la du ració n de acción hasta 12 a 16 h .
Además de sus indicaciones en enfermedades reumáticas, e!
sulindaco suprime la poliposis intestinal fam iliar y puede inhi-
bir la aparición de cáncer de colon, mama y próstata en seres
humanos. Parece inhibir la aparición de cáncer gastrointestinal
en ratas, efecto que puede ser secundario a la sulfo na más bien
que <11 sulfuro.
Entre las reacciones adversas más graves se han observado
el síndro me de Stevens-Johnson, necró[isis epidérmica, trombo-
cito penia, agranu[ocitosis y slndrome nefrÓtico. Al igual que el
did ofcnaco, el sulindaco puede tener más propensión a causar
elevOlción de las aminotransferasa5 séricas y algunas veces se re-
laciona con daño colestático del h ígado , que desaparece al inte-
rrumpir el fármaco.
Tolmetina
La tolmetina es un inhibidor no selectivo de la COX con una vida
media breve (1 -2 h) Y no se usa a menudo. Su perfil de eficacia
y toxicidad es similar al de otros AINE coulas siguientes excep-
ciones: es ineficaz. (por motivos desconocidos) en el tratamiento
de la gota y puede causar (rara vez) púrpura trombocito pénica.
OtrosAINE
Ra ra vez se usan azapro pazona , carpofreRo , mec1o fena mato y
tenoxicam, por lo que no se revisan aquí.
SELECCiÓN DE AINE
Tod os 105 AINE, incluido el ácido acetilsalkílico, tienen eficacia
casi equivalente, con alguna s excepciones; la tolmetina no pa-
rece eficaz para la gota y el ácido acetilsalicilico es menos eficaz
que otros AINE (p. ej., indometacina) p ;1ra la espondilitis anqui-
lasante.
Así, los AINE tienden a diferenciarse con base en su toxicidad
y efi cacia en cuanto a costo. Por ejem plo, 105 efectos secunda rios
gastrointestinales y renales del cetorolaco limitan su uso. Algu-
nas encuestas sugieren que la indometacina o la tolmetina son los
AINE vinculados con la máxima toxicidad, en tanto el salsalato, el
 CA PtTULO 36 Fármacos antiinflamatorios no esleroideos, antirreumáticos, analgésicos y los usados en la gota
ácido acetilsal id lico y el ibuprofeno son los menos tóxicos. En este
análisis no se incluyeron los inhibidores selectivos de la COX ·2.
Para pacientes con insuficiencia renal tal vez los mejores
sean los salicilatos no acetilados. El didofenaco y el sulinda·
co se vinculan con más anomalías en las pruebas de funció n
hepática que otros AINE. El inhibidor selectivo de la COX-2
relativamente caro, cetecoxib, es tal vez el más seguro para pa·
cien tes co n alto riesgo de hemorragia gastrointestinal pero pue·
de conllevar un riesgo mayor de toxicidad cardiovascular. El
celecoxib o un AINE no selectivo combinado con omeprawl o
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS QUE MODIFICAN
LA ENFERMEDAD (DMARDI
En numerosos estudios cHnicos y epidemiológicos cuidadosos
se ha demostrado q ue la artritis reumatoide es una enferme-
dad inmun itaria que causa efectos sis t ~micos significativos que
abrevian la vida, además de la afección articular que dismi nuye
la movilidad y calidad de vida. Los AINE ofrecen sobre todo
alivio sintomático; am inoran la inflamación y el dolor que ésta
causa y a menudo conservan la función , pero tienen poco efec-
to sobre el avance de la destrucción de hueso y cartílago. Por
lo tanto, el interés se ha centrado en encon trar tratamien tos
que pudieran detener, o por lo menos hacer más lento el avan·
ce de la enfermedad misma por su modificación. Los efectos
de los tratamientos de modificac ión de la enfermedad pueden
requerir de seis semanas a seis meses para hacerse evidentes,
aunque algunos productos biológicos son eficaces en dos se-
manas, en general son de acción prolongada en comparación
con los AINE.
Estos tratamientos incluyen el meto trexato, un regulador
biológico de las células T (abatacept), azatioprina, c1oroquina
e hidroxidoroquina, cidofo sfamida, cidosporina, leflunomida,
micofcnolato mofetilo, un agente citotóxico de células B (rituxi -
mab), sulfasalazina y los antagonistas de TNF· a. Los fármacos
abarcan los agentes biológicos y no, y se cnlistarán de manera
alfabética, independientemente de su origen. Las sales de o ro,
que alguna vez se usaron ampliamente, ya no se recomiendan
por su significativa toxicidad y cuestionable eficacia.
ABATACEPT
Mecanismo de acción
El abatacept es un regulador de coeslimulación que inhibe la Ole·
tivación de las células T (véase también cap. 55). Después de que
una célula T se ha relacionado con una célula presentadora de
antígeno (A PC). se produce una señal por CD28 sobre la célula
T que interactúa con C080 o CD86 de la APC, lo que activa
a la célula T. El abatacept (que contiene el ligando endógeno
CTLA·4) se une a COSO y CD86 e inhibe así la unión a C028 e
impide la activación de las células T.
Farmacocinética
El abatacept se administra como solución intravenosa en tres
dosis iniciales (día 0, semana 2 y semana 4), seguidas por la ad·
629
misoprostol, puede resultar apropiado en pacientes con riesgo
elevado de hemorragia de tubo digestivo. En esa subpoblación
son rentables a pesar de su elevado precio.
La selección de un AINE, por tanto, requiere sopesar eficacia,
rentabilidad, seguridad y n um eroso.~ faclmes personales (p. ej.,
otros fármacos que se están usando, enfermedades concomit3.n·
tes, cumplimiento, cobertura por scguros médicos), dI!: manl!:ra
que no hay un mejor AINF. para todos los pacientes. No obstan ·
te, puede haber uno o dos AINE qUI!: resulten mejorc~ para una
persona e.'lpedfica.
ministración mensual en solución . La <losis se ha.~a en el peso
corporal, Jonde los pacientes con peso menor de 60 kg reciben
500 mg, aquellos de 60 a 100 kg n:cibcn 750 mg, y los de más dI!:
,..-
100 kg reciben 1 000 mg. Los esquemas de dosHh:acióJI ('JI (\1111·
quier grupo de adultos se pueden ¡'Itlmentar de ser necesario. La
vida media sériea te rminal es de 13 u 16 dÍ¡l S. La administración
simultánea de metotre"ato, AIN E Ycorticoesteroiucs 110 illOuye
en la depuración dd abatacept. ,••
••
Indicaciones "•
El abaracept se puede usar como mOlloterapia o en combinación
con otros DMARD en pacientes con arlrilis r('umatoide mode·
rada a grave que han tenido una respul!:sta inadecuada a Olros
DMARD. Disminuye los signos y síntomas d i n ic()~ de la artritis
rewnatoidl!:, incluido un avance más lento de las alteraciones ra- ,.
diográficas. Ta mbién se ha estudiado en la artritis reumatoiJe
temprana.
Efectos adversos
Hay un riesgo ligeramente aumentado de infección (como con
otros DMARO biológicos) predominantemente de la porción
superior del aparato respirato rio. No se recomienda su uso con·
comitante con antagonistas de TNF-o. por la mayor incidencia
de infección grave con esa combinación. Se han comu nicado
reacciones relacionadas con la administración en solución y las
de hipersensibilidad, que incluyen anafilaxia, pero son raras. Es
infrecuente la fo rmación de anticuerpos contra abatacept «5%)
y no tiene efeclo sobre los resultados cl ínicos. La incidencia de
cáncer es similar a la que ocurre con placebo, con la excepción
de un posible aumento de los !infomas. Se desconoce la partici·
pación de abatacept en ese aumento.
AZATIOPRINA
Mecanismo de acción
La azatioprin a actúa a través de su principal metaboliro, la 6-tio-
guanina, que suprime la síntesis del ácido inosíniCO, la función
de las celulas B y T, la producción de inmunoglobulinas y la se·
creción de interleucina 2 (cap. 55).
 630 SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades hematológicas, inflamación y gota

Farmacocinética tratamiento de las manifestaciones cutáneas, serositis y dolor

articular del lupus eritematoso sistémico y se han utilizado en el
El metabolismo de la azatioprina es bimodal en los seres huma- síndrome de Sjogren.
nos, donde quienes tienen metabolismo rápido eliminan el fár -
maco cuatro veces más rápido que los de metabolismo lento. La
producción de 6-tioguanina depende de la transferasa de metilo Efectos adversos
de tiopurina (TPMT) y los pacientes con actividad baja o ausen-
te de TPMT (0.3% de la población) tienen un riesgo particular- Puede ocurrir toxicidad ocular (cap. 52), que suele presentarse a
mente alto de mielosupresión por las concentraciones excesivas dosis mayores de 250 mg/día de cloroquina y 6.4 mglkgldía de
a'•• del fármaco original si no se ajusta la dosis. hidroxicloroquina; rafa vez con dosis menores. No obstante, se
recomienda la vigilancia oftalmológica cada 6 a 12 meses. Otros
dí efectos tóxicos incluyen dispepsia, náusea, vómito, dolor abdo-
n'
.,.,
dI Indicaciones
Se ha aprobado el uso de azatioprina en la artritis reumatoide
minal, exantema y pesadillas. Estos fármacos parecen relativa-
mente seguros durante el embarazo.

.¡••
y se utiliza a dosis de 2 mglkgldía. Los estudios con grupo testi-
go muestran eficacia en la artritis psoriásica, artritis reactiva, po-
~: ClCLOFOSFAMIDA
...
1I
~,'
limiositis, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Beh¡¡:et.

Efectos adversos
Mecanismo de acción
El principal metabolito activo de la ciclofosfamida es la mostaza
11 La toxicidad de la ,u:atioprina incluye supresión de la médula de fosforamida, que tiene enlaces cruzados con el DNA ye\;ta
11 ósea, trastornos gastrointestiMles y algún aumento del riesgo de la replicación celular. Suprime la función de células T y B en 30
infección. Como se sel'laJa en el capítulo 55, los linfomas pueden a 40%. La supresión de las células T se relaciona con la respues-
'1 aumentar con el uso de azatioprina. Rara vez la fiebre, exantema ta clínica en las enfermedades reumáticas. Su farmacocinética y
~r, y hepatotoxicidad señalan reacciones alérgicas agudas. toxicidad se revisan en el capítulo 54.

I!"
" CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA Indicaciones
"'\ La ciclofosfamida es activa contra la artritis reumatoide cuando
I Mecanismo de acción se administra por vía oral a dosis de 2 mg/kg/día, pero no cuan-

,
"
La cloroquina y la hidroxic1oroquina se utilizan principalmente
en el paludismo (cap. 52) y en l.1s enfermedades reumáticas. El
do se aplica por vía intravenosa. Se usa regularmente para tratar
e1lupus eritematoso sistémico, las vasculitis, granulomatosis de

• mecanismo de acción antiillflamatorio de estos fármacos en las

enfermedades reumáticas nu está bien definidu. Se han propues-
'N egener y otras enfermedades reumáticas graves.

to lo~ .~iguiente~ mec"ni~mos: sup re~ión de la respuesta de linfo-

citos T a los mitógenos, disminución de la quimiot.\xia de leu-
cocitos, estabilización de enzimas lisosómicas, inhibición de la
síntesis de DNA y RNA, Yatrapamientu de lus radicales libres.
Farmacocinética
Los antipalúdicos se absorben rápidamente y se unen en un 50%
a las proteinas en el plasma. Tienen unión importante a los teji-
dos, en particular a aquellos que contienen melanina, como los
ojos. Los fármacos se desaminan en el hígado y presentan una
vida media de eliminación en sangre de hasta 45 días.
Indicaciones
Se ha aprobado el uso de antipalúdicos en la artritis reumatoide
pero no se consideran D,\¡lARD muy eficaces. LaS relaciones de
dosis-respuesta y cOl1ccntración-rc.spucsta séricas se han docu-
mentado paralüdro.x:idoroquina y ll11a dosis de carga puede au-
mentar la tasa de respuesta. Aunque los antipalúdicos mejoran
los síntomas, no hay datos de que esos compuestos modifiquell
el daño óseo en la artritis reumatoide a la.~ dosi .~ usuales (has-
ta 6.4 mg/kg/día para la hidruxicloroquina o 200 mg/día para
la c1oroquina). Por lo general se requieren de 3 a 6 meses para
tener una respuesta. Los antipalúdicos a menudo se usan en el
ClCLOSPORINA
Mecanismo de acción
Mediante la regulación de la transcripción génica, la ciclospori-
na inhibe a la interleucina l, la producción del receptor de in-
tcrlcucina 2, y secundariamente, inhibe la interacción entre las
células T y macrófagos, así como la capacidad de respuesta de
las células T (cap. 55). También se afecta la función de la célula
B dependiente de la célula T.
Farmacocinética
La absorción de la cidosporina es incompleta y algo errática, si
bien la fórmula en microemulsión mejora su consistencia y pro-
vee una biodisponibilidad de 20 a 30%. El jugo de toronja aumenta
la biodispon ibilidad de la ciclosporina hasta en 62%. La ciclospo-
rina es degradada por la CYP3A y, en consecuencia, está sujeta a
un gran número de interacciones farmacológicas (caps. 55 y66).
Indicaciones
Se ha aprobado la utilización de ciclosporina para la artritis
reumatoide y retarda la aparición de nuevas erosiones óseas. Su
 CAPITUW 36 Fármacos antiinf1amatorios no estcroidoos, anti rreumáticos, analgésicos y los usado~ en la gota
dosis usual es de 3 a 5 mglkg/dia dividida en dos tomas. Los
informes anecdóticos sugieren que pudiese ser útil en el lupus
eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, gran ulo -
matosis de Wegener y artritis crónica juvenil.
Efectos adversos
La ciclosporina tiene nefrotoxicidad signitlcativa y puede au-
me ntar por interacciones farmacológi cas CO Il diltiazem, diu -
ré ticos ahorrado res de potasio y otros fá rmacos que inh iben
la CYP3A. Debería vigilarse estrecha m ente la concentració n
de creati nin a sérica. Otros efectos tóxicos incluye n hiperten-
sión, hi perpotasie m ia, hepatotoxicidad, hipe rplasia gingival e
hirsutismo.
LEFLUNOMIDA
Mecanismo de acción
La leflunomida presenta conversión rápida tanto en el intestino
como en el plasma a su metabolito activo, A77- 1726, que inhibe
a la deshidrogcnasa de dihidroorotato y lleva a la dismin ución
de la síntesis de ribon ucleótidos y la detención de las células esti-
muladas en la fase G1 del ciclo celular. En consecuencia. la leflu-
nomida inhibe la proliferación de las células T y la producción
de autoanticuerpos por las células B. I.os efectos secundarios
incluyen aumentos del mRNA del receptor de interleucina- 10,
disminución del mRNA del receptor del tipo A de interleucina-8
y una menor activación del factor 1<"B nuclear dependiente de
TNF-a (T NF-KB) .
Farmacocinética
La leflunomida se abso rbe por completo y tiene una vida media
plasmática de 19 días. Se cree que el A77 -1726, su metabolitu
activo, tiene casi la misma vida media y presenta recirculación
enterohepática. La colestiramina puede aumentar la excreción de
la lef1u nomida e incrementa su depuració n total cercana a 50%.
Indicaciones
La leflunomida es tan eficaz como el m etorrcxato en la artritis
reuma toide. incluida la inhibición del da ño óseo. En un estudio,
el tratamiento combinado COIl metotrexato y leflun omida pro-
dujo u na respuesta de 46.2% en ACR20, en comparació n con
19.5% en pacientes que recibieron sólo melotrexato.
Efectos adversos
Ocurre diarrea en casi 25% de los pacienles que reciben leflu no-
m ida, aunque sólo al rededor de 3 a 5% in terrumpen la ad mi n Is-
tració n del fármaco por ese efecto. También ocurre elevación de
las enzimas hepáticas. Ambos efectos pueden disminuirse por
decremento de la dosis de leflunomida. Otros efectos adversos
vinculados con la leflunomida son alopecia leve. aumento de
peso e incremento de la presión arterial. Rara vez ocurren leu-
copenia y Iro mbocitopenia. Este fármaco está contraindicado en
el embarazo.
631
METOTREXATO
El metotrexato se considera ahora el DMARD ideal panll nltar la
artritis reumatoide y se usa en 50 a 70% de los pacientes. Es ac-
tivo en ese trastorno a dosis mucho m ellores que las necesarias
para la quim ioterapia del cán cer (cap. 54).
Mecanismo de acción
El principal mecanismo de accin n de metotrexato a las dosis ba ·
jas usada... en enfermedades re um áticas tal vez se relacio na con
la inh ibición de la sintetasa de timiJila lO y de la transfon n ilasa
de ribo nucleótidos aminoimidazo1carbox:lmida (A ICAR ), con
efectos secundarios en la quimio tuxi.\ de polimorfonllc1e;"lre~.
Hay algún efeclo sobre la redUl;ta~íI dI: dihidrofolato y1!:sto ;1. ftw!
la función de los linfocitos }' macrúfagos, pero no es su prin cipal
mecan ismo de 3cclón. El meto trcxalO tic:ne efectos inh ihitorios
d irectos sobre la proliferación y estim ula la aIX'ptosis (.'11 células
inmunitarias que participan en el proceso inflamato rio. Además,
se ha demostrado la inhibición de las citoci nas proinflamatorias
vinculada con la sinovitis reum<ltoide, que lleva a la disminución
de la inflamación que se observa en la artritis reumatoide.
,
Farmacocinétlca
,,,
,
El fármaco se abso rbe en casi 70% después de su administrw:iull r
oral (cap. 54). Se convierte a un metaoolito hidroxilado mellus
activo}' ambos, el compuesto original y el mctabolito, son ob-
jeto de adiciull de poliglutamato den tro de las células, dOIlJ(.'
permanecen por periodos prolongados. La vida media sérica del
metotrexalo suele ser de sólo 6 a 9 h aunque pudiera serue hasta
24 h en algunos individuos. La concent nKión de mctotrexa to
au menta en presencia de hidroxic1oroquina, lo que puede dis-
minuir la depuración o incrementar la resorción tub ular del
metotrexato. Este f,irmaco se excreta principalmente en la orina ,
pero se elimina en bilis hasta 30%.
Indicaciones
Aunque el esquema de dosificación mÁs frecuente del m eto-
trexato para el tratamiento de la ar tritis reuma toide es de 15 u
25 mg semanales, ha r un mayor efecto con hasta 30 a 35 mg
semanales. El firmaco disminuye la velocidad ue nparición de
nuevas erosiones, Las pruebas respaldan su uso en la artrllls c ró ~
nica juven il y se ha utilizado en la psori:uis, arlritis psoriásica .
espondilitis anquilosante, polimillsitis, dermatomiositis. gr:lf\u-
lomatosis de Wegener, arteritis de células gigante!>, lupus erite-
matoso sistémico y vas\;ulitis.
Efectos adversos
La ná usea y las úlceras de las mucosas son los efectos tóxicos mtls
frecuentcs. A menudo ocurre hcpatoh)xlcidad, que se relaciona eon
dosis progresivas y se manifiesta con elevación enúmá Uca, pero
la cirrosis es ra ra « 1%). La toxicidad hcpótica no tiene rcladón
con la concentración de metotrexato sérico y sólo se recomienda
seguimiento por biopsia hepática cada 5 años. Se ha documenta-
do una reacción pulmonar rara sim ilar a la de h ipersensibilidad,
con d isnea aguda, al igual que la reacción seudolinfomalosa.
 ,
~-'
-
. --
632 SECCiÓN VI FármACO$ uti liZildos para tratar C'nfermedades hematológkas. inflamación y gota
La lnctclcnclil de anon1alias en las pruebas de fu nción hepáti-
ca y gastrointestinal puede: disminuir con el usu de Jeu((}vorinn
24 h después de cada dosis semanal u con el uso de :leido fólico
a diario, si bien esto p UL>Q.C disminuir la eficacia del mctotrexalo.
El farmaco está contraindicado en el embarazo.
MICOFENOLATO MOFETILO
,"
. 1
Mecanismo de acción
¡ suspensión del tratamiento, aunque las reaccio nes de ur ticaria o
FJ mico{cnolalO mofetilo (MMF) se convierte en ácido micofe·
nÓHoo. la furnla activa del fi'lrmnco. EL producto activo inhibe a la
deshidrogcnasa del monofosfato de (ilosina y secundariamente
la proliferaciÓn de linfocitos T; interfiere con ]¡t lesión leucocítica
anterógmda de ¡as células endotcliaJes por la inhibición de la
.E-sclcctina, P-selectina y la molécula 1 de adhesión intercelular.
UI farmacodnétka y toxicidad del MMf. se revisan en el capítulo 55.
Indicaciones
1I
.,
I! El MM F t:~ dicaz para el tratamiento de la enfermedad renal por
lupus eritematoso sistémico y puede ser útil en las Ya~cu lit is y la
granulomato~is de Wegener. Aunque el MMF ucnsionalmente
~ usa;¡ dosis de 2 g/d la para tratar la artritis reumatoide, no hay
,. dntos bien controlados acerca de su eficacia en esa enfermedad.
I!
" (a diferencia de la enfermedad inflamatoria intestinal, cap. 62).
RITUXIMAB
Mecanismo de acción
El rituximnb es Wl anticuerpo monodonal quimérico que ejerce sus
efectos sobre los linfocitos B CD20 (cap. 55) cuyo número disminu-
ye a través de citotoxicidad dependiente del complemento, mediada
•• por células y por estimulación de la apoptosis celular. La reducción
•
I en el número de linfocitos B disminuye la inflamación por decre-
mento de la presentación de antigenos a los linfocitos T e inhibición
de la secreción de citocinas proinflamatorias. El rituximab prod uce
reducción rápida en el número de células B periféricas, aunque ésta
no se correlaciona con la eficacia o toxicidad.
El rituximab ha mostrado beneficio en el tratamiento de la
artritis reumatoide resistente a fármacos dirigidos contra TNF.
Se aprobó su uso para el tratamiento de la artritis reumatoide
activa cuando se comb ina con metotrexato.
Farmacocinética
El rit uximab se administra en dos soluc iones in travenosas de
1 000 mg con un intervalo de dos semanas. Se puede repetir cada
5eis;¡ fHlt!Ve meses, según sea necesario. Los ciclos repetidos si-
guen siendo eficaces. El tratamienlo previo con g1l1cocorticoicles
por vfa intravenosa en los 30 min p revios a la administración de
la solución (por lo general 100 mg de metilpred nisolona) dismi-
nuye la incidencia y gravedud de las reacciones a la solución.
Indicaciones
El rit uximab está indicado para el tratamiento de la artritis reu-
matoide de actividad moderada a grave en combinación con
. . ,
•• -
~,
>
rnetotrexato en pacientes con una respuesta inadecuada a uno o
más antagonistas de TNF-a.
Efectos adversos
Casi 30% de los pacientes presenta exantema con el primer trata-
miento de 1000 mg; esa incidencia dismi nuye a casi 10% con la
segunda administración y progresivamente a continuación con
cada ciclo de tratamiento. Esos exantemas no suelen requerir
ana6.Jacto ides, por su puesto, impiden el tratamiento adicional.
Las inmunoglobulinas (en particular 'gG e IgM) pueden d ism i-
nuir con ciclos repetidos de tratamiento y se pueden presentar
infecciones, si bien no parecen directamente relacionadas co n
los decrementos en las inmunoglobulinas. El rituximab no se ha
vinculado con la activación de la tuberculos is o con la aparición
de linfomas u otros tumores (cap. 55). Son poco comunes o tros
efectos adversos, p. ej., los cardiovasculares.
SULFASALACINA
Mecanismo de acción
La sulfasalacina se transforma en sulfapiridina y ácido S-ami-
n05<1licílico, y se cree que la sulfapiridina es tal vez la porción
activa de la molécula en el tratamiento de la artritis reumatoide
Algunos autores creen que el compuesto original, sulfasalaci-
na, también tiene efecto. En pacientes con artritis tratados, la
producción del factor reumatoide, IgA e IgM, está d isminuida.
También se han documentado la supresión de la respuesta de las
células T a la concanayalina y la inhibición de la proliferación de
las células B in vi/ro. Los estudios in vitro han mostrado que la
sulfasalacina o sus metabol itos inhibe la liberación de citocinas
inflamatorias, incluidas las producidas por monodtos O macró-
fugas, p. ej., in terleucinas 1,6 Y 12, así como el TNF-(X. Estas
hallazgos sugieren un posible mecanismo de la eficacia clínica
de la sulfasa lacina en la artritis reumatoide.
Farmacocinética
Sólo se absorbe 10 a 20% de la sulfasalacina administrada por vía
oral, si bien una fracció n p resenta recirculación enterohepatica
en el intestino, donde es reducida por las bacterias intestinales
para liberar sulfupir idina y ácido 5-aminosalidlico (fig. 62-8).
La sulfapi ridina es bien absorbida, en tanto el ácido 5-amino-
salicílico se mantiene sin absorberse. Aunque la sulfas alacina se
excreta sin camb ios en la orina, en tanto la sulfapiridina se ex-
creta después de la acetilación e hidroxilación hepáticas. La vida
media de la sulfasalacina es de 6 a 17 h.
Indicaciones
La sulfasalacina es eficaz en la artritis,reumatoidc y disminuye
el avance de la enfermedad desde el punto de vista radiológico.
Se ha utilizado en la artritis crónica juvenil y en la espondilitis
anquilosante y su uveítis vinculada. El esquema usual es de 2 a
3 g/día.
 CAPiTULO 36 Farmacos an tiínflamatorios no esteroideos, antirreumaticos, analgésicos y tos US<ld05 en la gola
Efectos adversos .
Casi 30% de los pacientes que usan s ulfasa tacina la d iscontinúa
por toxicidad. Los efectos adversos frecuentes incluyen náusea,
vómito, cefalea y exantema. También ocurren anemia hemolíli ·
ca y metahernoglobinemia, pero rara vez. Se presenta neutrope-
nia en }-5% de los pacientes, en ta nto la trombocitopenia es m uy
rara. En ocasiones se observan toxicidad pulmonar y positividad
para DNA de doble cadena, pero es raro el lupus inducido por
fárm acos. O curre infecundidad reversible en homb res, pero la
sulfasalaci na no afecta esa fUll ción en las mujeres. El fárm aco no
parece ser teratógeno.
ANTAGONISTAS DE TNF-o¡
Las citocinas tienen un papel medular en la respuesta inmuni·
ta ria (cap. 56) ye n la artritis reumatoide. Si bien una am plia
variedad de citocinas se expresa en las articulaciones de pacien-
tes con artritis reuma toide, el TNF-(t parece ser particularmente
im portante para el proceso intlamatorio.
El TNF-(t afecta la fu nción celular a través de la activación de
receptores especlficos de TNF u nidos a la membrana (TNFRl'
TNFR}. Se han aprobado tres fánnacos que interfieren con TNF·(l
para el tratamiento de la art ritis re umatoide y o tras en fe rmeda-
des reumáticas (fig . 36-4) .
Adalimumab
A. Mecanismo de acción
El adalimumab es u n anticuerpo monoclonal IgG¡ totalm ente
humano dirigido contra T NF. Este compuesto forma un comple·
jo con el TNF-(l soluble y evita su inte racción con los receptores
de supe rficie celular, p55 y p75, lo que culmina con una regula-
ción descendente de la función de macrófagos y de células T.
B. Farmacocin@tica
El adalimumab se administra por vía subcutánea y tiene un a
vida m edia de l Oa 20 días. Su depuración dism inuye en más de
Adalimumab Intllximab
Región Fe de
la IgG 1 humana
c~
FIGURA 36-4 E5tructura s de los an tagon istas de TNF·u usados en la artri tis reumatoide.
tan te; Fe. reglón compteja de la inmunoglobulina; V", cadena pesada va riable; Vl ' cadena ligera variable. Re(]iones en rojo, provenlenfes de seres
humanos; reg lones en azul, de origen murino.
633
40% en presencia de metotrexato y la formació n de 1I1l ticuccpos
monoclonales huma nos d ism inuye cuando se admin istra meto-
trexato al mismo t iempo. 1.3 dosis us ual en la artritis reum atoide
es de 40 mg cada tercer semana, si bien pueden h acer~ evidentes
mayores respuestas con dosis más altas. En los casos de Jl~or i asis
se administran 80 mg en la semana O. 40 mg en la SenH1Tl(1 1, Y
40 mg cada terce r semana a continuación .
C. Indicaciones
Se ha aprobado su uso para el trntnmiCIlh1 de la artritis reu111atoi·
de, la espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis jm'eniJ
idiopát ica, psoriasis en placas}' clÚermcJad de Crohu. Disminuye
la lasa de formación de nuevas erosiones. b clicaz como monote-
rapia )' en combinación con metolrexa to y otros DMARD.
D. Efectos adversos
Son sim ilares a los de otros antagonistas de TNP-(l. (' incluyen
aum ento del riesgo de infecciones bac.terianas y dependientes de
macrófagos (incluyendo tuberculosis y olrHS de tipo oportunis-
ta), <HlIlque sigue siendo muy naja. Debería hacerse detección
de tuberculosis latente u activa en el paciente antes de iniciar el ,
adali.mumab y otro :.nlagoniMa de TNF·{X. No hay datos de una
mayo r incidencia de cánceres sólidos. No se sabe si la incidencia
•' "•
de Hn fomas au me nta por el adalimumab. Se ha dtK:umcntado ,••
una baja in cidencia de anticuerpos contrn DNA de doble cadena •
(DNAd) recientemente formados)' se han documentado anti-
cuerpos antinucleares (ANA) cuando se usa adalimumab, pero el
lupus clínico es extremadamente raro. Se ha n demostrado leuco-
penias y vasculitis raras, al parecer vinculadas con adalimumab.
Infliximab
A. Mecanismo de a cción
El infliximab (fig. 36-4) es un an ticuerpo monocJonal lgG 1 qui-
mérico (25% de ra tón, 75% huma no) que se une con elevada
afinidad al TNF-(l soluble y posiblemente al TNF unido a mem-
brana. Su mecanismo de acción probablemente es el mismo que
el de adalimumab.
Etanercepl
Dominio exlracelular
del receptor p75 humano
c" RegiÓfl Fe de
le 190, humana
c~
e,., cadena pesada constante; eL'cad enilligeril con s·
opy<lU.Jq U ~AOld OU01CXaJl0l<lW um sepcu!qwm eupclcseJlns
/.. emJ OUCJnc 'cupdopczc cl 'OpCllUO:> la JOd 'Cp1DtP OpellS0W
U1ltlld<l::Jl<lUlll<l ,{ qewlxnlp 'qewnw!!epe 'qCW!X!Um 'CPIUJOU
-nt:!"l 'eu]nbolopp¡:olP!ll ~eurnboJOp 'llllJlodsopp III 'OPIllds,u
ap 01UallUCITIJI OUlO::J ulexaJ101JUl le uapeVIl ,15 opmm:)
'peppjXO¡ o e::J!l~mpO::JllWJej ap U9P]5odJ"dns
tlls 'So!JcluawaldUlo:> u9p:>e <lp SOWSlllC:;IélW SOl ua a5llq uO::JlcU
-OpeJ Ulauuw ap l uyaslP uJpJnd JS <ruvwa <lp SJUOp RU1qWO)
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11!1 S<I ÁOt¡ Á 'opeu!qwo, eW<lnbsa un UO) llA1S<lJ811 aIUJW'IlpU
-élPOtlJ Jp]OleWn<ll S!I!J llll el eqel(lJl SJsu"p¡Unop'llIS<I 5080]91
-eWn<ll sOl <lp P'llI!UI 111 ]s'C' '8661 ua OpUZ"Il<U 0lpulsa un u3
OIlVWO NOJ OOVNI8WOJ OlN3IWV.l VIIl
'o:ll!w,r~) [<IP pepP!XOl
Ud::llP<lld o cpl1)ya el UO) UdJ;)[JJalU! ou Olild 'sopcrcll S;)lu<lpcd
sOI"P %9 1 U<I 'Il)Sllt¡ salu<lsélld ld<lJlaUC1<lllJIUO:;l50dlJnJTlUC /..cH
'O¡U<l!Ule1C1l lap u9penul1uoJs!P el e leSol uep zaA C1Cl anbuoe
saluaped sOl ap %01:> e 0<: ua U9PJ;'IÁU j "p oms la ua sauopJe<:lJ
UCIUdSJ1d ;'1$ 'sodol ap sewoluls Á'Cq ou jS onupuo:> OJ1UlP oso
ns CJ!PU!1l11UOJ ou oSzeuct¡ P 'OJllWJ?J alsa UJqp<ll <lnb salu"p
-ed UJ PVNa CJIUOJ sodJ<lnJ!1ue ,{ VNV J'Ill\UO:)UJ UJpJod élS
U;)lq!$ '(CA!PC <lp!OlllUJnéll 5!1JlUll cl o OllVJA.lO SOliO UOJ 0P!Jl
-nJO 01 UOJ U9P1l1edUloJ ua a1U<lwnll ou Z;)A rel epu<lppu! os
:mbu ne) sewo)uJl <:Ip elJ"le lelS<I aq<lp dS ':lN.L ap 5e1S!uolhnue
SOJIO UOJ mUOJ OJ;)d 'C¡Uaumll ou sOPH95 S<lJ"'Up ap epu<lppu !
e'] 'ldaJJ<lUCla esn as opuen:> SelS!UnllOdo s:mop,a)u! J!JJn::JQ
u<lp.md Z<lA 1l1CJ 'Je[!UI!s CJauew aa 'OlUaWBJ1PJW [J JeplU! ap
salUC sJ1UJped sOl U<I \!A!In Jlua¡el slsolnJJJqn¡ Jp U9p:l"lap
° S05JaAp~
;'SlJ:)Ut¡ cpaqJp 'aluelsqo 0N '::INI ap se~SluoSU IUU SOlIO uo:)
Jnb ldaJ1<lUlll<l UO:) 10U;)lU sa aIU<I~e¡ s!so]nJIJqnl el <lp u9peA
-!pe 1Yf ·esojJJ;'I)U! S!1!J\Je el Á sopuelq SOP!!<l1 ap el repadsa ua
'epeluawnu Ánw ylsa scuep<lpeq S<lUOpJ3JU! ap epu;)ppu! el
SOSJitA,pe sopan °0
'SfSOp!OJlCS Á s<I:¡uea!a snl" I~1J <lp s"!I!Ja¡J\J
'J.,uJ8a M ap s]soleWolnU1l1S 'll!WJapola[::lS;;¡ 111 OUlO:) sO:lqywnaJ
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[C U9pelaJ UOJ S3UO!SOJa se"anu ;'Ip U9pI!WJO] al' peppolaA el
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eWOI anb s<lluaped sOl ap %OL IdP syw Jnbune 'eldeJ<l101l0UI
OWOJ lesn Jp.,nd JS '<llUCSO[lnbull snmpuodsa e[ Á eJ¡sYl10sd
S]I!lIJe el 's¡seposd \J I ' j!uaAn( ,1)1U9JJ Snp l~e e] 'apI011lmn<ll $]1
-!lllll 111 <lp OlU<llU1eleJl p eJlld u9peqolde aU<lq ¡dJJJJUC1J r~
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'eueWJS Joo saja. . . sop SUI SZ lIO:) anb S31r.n81
sewluJW SCJP?S saUopBJluaJuOj Á1!AJn:;l B[ o(eq S1!J1y UJUJ!lqo
<15 llUllLUJS lod Z<lA cun SOpeJ1Slu!wpn 'ilw OS uOJ 'Ol PJUlOJd ua
SlllP S'V ap U9pllUIW!lOJ <lp llJp yS1l1P"'W IlPIA eun auan ¡dJjJ.,ul!la
13 'U9peJIS!U!mpe ns ap s~mds;lp t¡ 7..L SClll]xym s<lUOpnljUa:;lUo:l
UOJ lllUa[ U9pJosqll <lp S;) OJllW1Y) B ·sélleUeUlJS Sm OS 100 sal'
-1118;)5 ' Zf alue1np etlcw~ Jod Sd:)aA sop Sw OS UC11SjU!WPB <lS
S!scposd e¡ U3 'S<l[Cuewas 2w OS euem<lS lod sa:)aA sop SUI
° OlpO 'C p C'J S>(/~1U S Il t ap S~ lmlsn 111 ua!q IS 'eSOU;:IAlJJlUf U9P
SZ :lp sIsoP e llauylnJqns 1!JA JOd llJISju1wpe as ¡d<l::JJ<lUIlIO 13
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"(J eU1X010)U!1 el e <Iq!t¡U! U?!qwel Á)J-dN.l ap se ln~IOw
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-mu].o\ a¡qn¡os clNI [ap S¿d JO:¡do:><lJ JOP sauopJod sop lOd ep
-!I1Il1SUQj alUnU¡qW{););}J uy!sn) op IlUP101d eun S;) ldJ)lJUltlJ El
'S::IUOp:lI!;}J
SllSJ <lp SllUtl8[1l UaUalAJJd l:l"o~ed le t H St!lSHlOSllllle Á SUél !1I! lU
·llls1t¡nUll <lp 0PllulqlUO:l osn la 01UIlI UJ 'S;)luoped SOl Op %r T C
r jseJ ua uClu;¡~aJ d as Á qlllUjJ(lUU! CJ1 110J sOIban'IlUll UOJ UIlU
-opepJJo, J9 U9pJélÁU! ap O!I!S' \:> u:> s:>uop:Jc.u SI!'"! 'qUlUfX"!UUl
ap osn I;J C:;I!PU!lUIUOJ OU PVNO ,{ VNV ,)p epu')sJJd 'el /.. OJeJ
<llualUCpCluaJ,jxa 05a:)n5 un opua]s ;m2¡s OJIlIlP oso¡ewall1<l
sndn¡ id anbunc 'CpeIU<lWnll Y¡SéI pVNa 1l11uO:J sodJ~n:'!Iull Á
~oAq!sod VNV ap ll!:lU<lPl:)U! 1!1 'spnn'seA Á H s!m1!dat¡ e[ <lp
U9peA!pll 's!l!lcdat¡ 'Il ]UadO:)t1J\ Jp sose:l SOlel 0plljuJwmop
uut¡ JS 'qew!xlijul JCsn u\lpJqap OU a]d!lll)w S!soJ<I]Jsa UOJ sal
-uaped sOl 'SOlCJ U9pUZ!u!la!wsap ap S<lWOlPU!S ap alllJOjU! ,,
le OP!qaO 'qeUl!XJUu! la uo::> cluawne ewojUJI ap epuélppu! el
jS o.lep ylsa OU Á sOP1l9s saJd.)uY:;l ap epuappul JoÁew eun élp
•
so¡ep Á1!t¡ 0N 'za" el1l1 ;'Inbunl! s<'IuOp,a)ul S'C llO 0pc,j uawn,op ,••
ll\lt¡ <lS 'OlU<llU1el1!Jl p Jep!u! Jp saluc saluJ]:)lld sOl U~ CA!PC ° •
s!solnJJaqn\ ap U91:;1:;1<1lo'Jp JSIJJCt¡ ejJaqap ,{ ~nUJjel s!SOlnJlélqn¡
••
el Jp U9pe,,!p'll cl UOJ aSlcuopelal apand qeur¡:xHJu! la SOS'eJ9JJ I
-ew ap JOpjq!ttU ! JlUalOd OW<>:) ·sclle SC!Jolcl jdsa1 se!,\ ap sel e
uaÁnpu j anb 'scue!lapeq sauop,aju¡ ap epuappuj JOÁew cun
uo:) C[mU!A JS qClllpC!UU! P ')J-:lNl <'Ip S'll.1S!U02elue SOllO OluO::>
sOl:JiJ'3 °0
'meW1?) <lIsa eJcd 0Pleds<l1 ap OIU<llUJCjCll
awo::> Jesn ua~nd dS llU!.lOdsopp ,{ uplWounUa\ 'I!updoneze
'SOJ!pl).lcdnue SOl opuélÁnpu! 'O'tlVl"lO SOllo SOpEA 'qclUPC'!DU!
UOJ olUnf 0)'exaJl01:>W élSn ~ élnb epua!Wo:>al as lIoljq !S 'S,)Soltll
f7'l 'C Z1 aluc,lI1p O]OS 01llxal101alU la ¡mh S;JUOjS01,) SM,)lltI Op
U9PCUllOj Jp pappOT;)A 111 S~W 1!JOU¡Wn olex:lJ:¡o:¡:;Il11 1> apellO\!
ljUlU!X!lTU] élp llw<lnbsol un JPIOltlWt1::lJ S'!lplle el u:! 'SISOP10:ues
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-!U9l:J IjuaAnf S! I!l¡J c 'C"lIlua:>¡n S!l!I0:> 's jse!losd u;¡,(npu! ;)nb
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eJ.>uclU';¡P Ullp l!A S<I¡llnp!"!pu! S;JutlpllJ ndall Slll olnbune 'OIJ»];:I
p Á ll::>!J ~S U9pCJ lu;').)uOJ el 01110;') U9plll:l.l cun ÁIlH -9p.uewas
-nIOS OWOJ S)[¡SW OT -(.;¡r S!SOP IlIlJlslu!mpc <lS C\IlUl!"!UU! l'd
¡!J!:Ji;JupoJewJe:l °a
 CAP(TUW 36 Fármaco5 anliinllamatorios no esteroideos, antirreumáticos, analgésicos y los usados en la gOl3
tcraptutico adicional. Se han usado ocas ionalmente otras com-
binaciones, incluyendo la combinación de oro intramuscular
con hidroxicloroquina,
Si bien pudiese preverse que el tratamiento combi nado tal
Vt'L cause mayor toxicidad, esto no suele ser lo que ocu rre. En
pacientes que no responden adecuadamente a la mono terapia,
el tratamiento comb inado 5e está convi rlien do en la regla tera-
péutica para la artritis reumatoide.
GLUCOCORTICOIDES
La farmacología general de los corticoesteroides, incluido el me-
canismo de acción, la fa rmacocinética y otras aplicaciones, se
revisan en el capítulo 39.
Indicaciones
Casi 60 a 70% de los pacientes con artritis reumatoide han usado
corticoesteroides. Sus efectos son rápidos y notorios, y son ca-
paces de hacer más lenta la aparición de nuevas erosiones óseas.
Se pueden admini strar corticoesteroides para ciertas manifes-
taciones extraarticulares graves de la artritis reumatoide, como
pericarditis o afección ocular, así como en el periodo de exacer-
OTROS ANALG~SICOS
El paracetamol es uno de los fármacos más importantes que se
utilizan en el tratamiento del dolor leve a moderado cuando no
se requiere un efecto antiinflamatorio. La fenacetina, un profár-
maco que se degrada hasta paracetamol, es más tóxica que su
metabolito activo y no tien e indicaciones válidas.
PARACETAMOL
El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina del que
depende su efecto analgésico. Se trata de un inhibidor débil de la
COX- l y COX-2 de tejidos periféricos sin efectos antiinflama lo -
rios significativos.
HO
HO
0\ j
I 11
N- e - e H,
N-aclltil-p-aminolenol
(paracetamol)
Farmacocinética
El paracetamol se administra por vfa oral. La absorción tiene
relación con la velocidad del vaciamiento gástrico y suelen nl -
canzarse concentraciones sanguíneas máximas en 30 a 60 mino
El paracetam ol se une ligeramente a las p roteínas plasmáticas
y se degrada en parte por acción de las e nzimas microsóm i-
cas hepáticas, con conver5ión a sulfato y glucuronidato de
635
bación. C uando se requiere prednisona para uso a largo plazo
la dosis no debe rebasar 7.5 mg dIarios y convendrlu ltlelll nr una
disminución grad ual. El tratamiento con corticoeslcroidr:s en
días alternos suele carecer de éxito en la artritis re umato ide.
Otras enfe rmedades reumáticas en las que pueden ser titiles
los efectos anliín flama torios potentes de los cortic(je~ t ero ides
incluyen vasculitis, lupus eritematoso ~isté m ico, granlllumuto-
sis de Wegener, artritis psord.sica, arteritis de células gigantes,
sarcoidosis y gota.
Los corticoesteroides intraarticulares a menudo so n útiles
para aliviar los síntomas dolorosos y cuando se tiene éxito son
preferibles en lugar de aumentar la dusis del medicamento sis-
témico.
Efectos adversos
El uso p rolongado de estos fármacos produce efectos tóxicos
graves e incapacitan tes, como se describe en el capítulo 39.
Hay controversia acerca de si muchos de esos efectos secunda-
rios ocurren con dosis equivalentes de prednísona menores de
7.5 mg diarios, aunque muchos expertos consideran que 3 a
5 mg/día pueden producir esos efectos en individuos suscep-
,.
tibles cuando se utiliza este tipo d e fármacos durante periodos
prolongados.
,,
•
.'
paracetamol, que son farmacológicamente inactivos (flg. 4- 5) .
Menos de 5% se excreta sin cambios. Es de importancia un
metabolito menor pero altamente activo (N-acetil-p-benzo -
quin ona) en dosis grandes, porque es tóxico para el hígado
y el riñó n. La vida media del paracetamul es de 2 a 3 h Y ésta
casi no se afecta por la alteración de la función renul. A dosis
tóxicas o ante una enfermedad hepáti ca, la vida medi a puede
•;•
aumentar al doble o mb.
¡;
Indicaciones
•
Aunque se dice equivalente del ácido acetilsalidlicu como ana l- •
gésico y llJltipirélico, el parac~ lal!lul Jinere porque <:arece de
propiedades antiinflamatorias y de inhibición pla4ul·tnria y
no modifica IlIs concentraciones de kido úrico. El fármaco es
útil en el dolor leve a moderado , como cefalea, minlgin. dolnr
puerperal y otras circu nstancias en que el ácido a~~li1 s alid l lc()
es un analgésico eficaz. El paracelalllol solo es un tratamiento
inadecuado para trastornos inflamalorios como la artrit is reu·
maloide, si bie n se pued~ usar como analgésico co~dyuvQnt c dd
tratamiento infl nm atorio. Para Ju uJllllgesia leve. el paracdamol
es el fármaco preferido en pacientes alérgicos al ácidu aceülsali
cJlico o cuando SI! toleran más los salicilatos. Es prefcrible al ac.i-
do acetilsalidlico en pad enles con hemofil ia ti anltlcetltmles de
úktlra péplica y en aquellos cn quienes el ácido acetl1soHdllco
precipita broncoespasmo. A difen:ncia d~ éste. el paracctamol
no antagOlliza los efectos de los fnrmu t os uricostí ricos: se pUtlU~
usar en forma simultánea con probenecid para el tratllmlcn ln
de la gota. Se prefiere al ácido acdilsalidlico .en niños con in-
feccio nes víricas.
 636 SECCiÓN VI Fármacos utilizados para tralar enfermedades hematol6gicas, inflamación y gola

Efectos adversos miento de sostén, la medida que ha probado la máxima utilidad

A dosis terapéuticas ocasionalmente ocurre un aumento de las
e nzimas hepáticas en a usencia de ictericia, reversible cuando se
reti ra el fármaco. Con dosis mayores se pueden observar mareo,
excitación y desorientació n. La ingestión de 15 g de paracetamol
puede ser letal, por hepatotoxicidad grave con necrosis centrelo-
bulillar, a veces vinculada con una necros is tubula r aguda renal
(caps.4 y 58). No se recomienda usa r dosis mayores de4 a 6 g/día
••
n' yel antecedente de alcoholismo contraindica incluso e!k1S do-
I s is. Los s íntomas tempranos de daño hepático incl uyen náusea,
oo' vómi to, dia rrea y dolor abdo minal. Se han presentado casos de
es la provisión de grupos sulthidrilo en forma de acetilcisteína
para neutralizar a 105 metabolitos tóxicos (cap. 58).
La anemia hemolítica y la metahemoglobinemia son eventos
adversos muy ra ros. La nefritis intersticial y la necrosis papilar,
graves complicaciones del uso de fenacetina, no han ocurrido con
el paracetamol, y tampoco la hemorragia gastrointestinal. Se re-
quiere precaución en pacientes con cualquier tipo de hepatopatia.
Dosis

.
~ daño renal sin afección hepá tica incl uso después de dosis usua- El dolor agudo y la fi ebre pueden tratarse eficazm ente con 325-
••
or. les de paracetamol. El tratamiento es mucho menos satisfactorio 500 mg de paracetamol cada 6 h Y proporcionalmente menos

jt'
que para la sobredosis de ácido acetilsalicílico. Además del trata- en niños .

~=
~~_ FARMACOS USADOS EN LA GOTA
••
La gota es una enfermedad metabólica caracteri:l.1da por crisis re- na-1. Atraídos por esos mediadores quimiolácticos, los le ucoci-

I~ currentes de artritis aguda por el depósito de urato monosódico

en las arlkulacioncs y los cnrlnagos. También pueden presentar-
I se cálculos renales de icido úrico, tofos y nefritis intersticial. La
,1; got:l ~uele vincularse con hipcruriccm ia (concent raciones séricas
elevadas de ácido úrico; una susta ncia poco solu ble q ue es el prin-
I¡" cipal producto terminal del metabolismo de las purinas). En casi
todos los mamíferos la uricasa convierte al ácidn úrico en alanloí-
~. na, una $ustancia más solu ble; dicha enzima está ausente en los
seres humanos. Si bien 1;3$ crisis c1inicas de gota se vinculan con
l' hipcruricemia, c.1si ningllfl individuo con este trastorno presenta
,1
1
un suceso clínico por depÓSito de cristales de ura to.
tos poli morfonudeares emigran al espacio articular y amplifican
el proceso inflamatorio en proceso. En las etapas avanzadas del
¡¡taque aparece un mayor número de fagocitos mononucleares
(01acrófagos) que ingieren los cristales de urato y emiten más
mediadores de inflamación. Esa secuencia de sucesos sugiere
que los agentes más eficaces para el tratamiento de la inflama-
ción aguda inducida por cristales de urato son aquellos que su-
primen las diferentes fases de la activación de los leucocitos.
Antes de iniciar el tra tamiento crónico de la gota, los pacien-
h_>s en quienes la hiperuricemia se \'incula con gota )' litiasis por
urato deben distinguirse claramente de aquellos q ue sólo tie nen

, ( El t ratamiento de la gota pretende aliviar los a taques agudos

para preveni r las crisis recurr~ lllcs y la litiasis por uratos. El
tratamiento de un ataque de Ilrtritis golosa aguda se basa en la
hiperu ricemia. No se ha comprobado la eficacia del t ra tamiento
farmacológico a largo plazo en una persona asi ntomática con hi-
pcruricemia. En algunos individuos las cifras de ácido úrico sérico
••
, compremión actual de los eventos /lsiopatológicos que ocurren
en esa enfermedad (Og. 36-5). Los cristales de urato in icialmente
pueden estar elevadas hasta dos desviaciones estándar por arriba
de la media durante toda la vida sin consecuencias adversas.
••• son fagoc itudlJ~ por los sinoviocitos, que de.~puts favo recen la Se han usado la colquicina, AINE, ghlcocorticoides y otros
• liberución de proslagla ndi nas, ~ n zimas lisosómicas e interle uci- fármacos para t ratar la gota aguda.
•
.j
SinoviOC:ltos
. Iquicina
COLQUICINA
Cristal - LTB4 Los AINE son ahora los fármacos ideales para tratar la gota aguda,
I de u roE ( 8 pero la colquicina fue el tratamiento primario durante muchos
PMN años. La colquicina es un alcaloide aislado del azafrán otoñal, QJJ-
,PG......... PG ____ rl chicum autumllale. Su estructura se muestra en la figura 36-6.
Er1Í:lmas IL-l .......

~ 1./
IL- 1 Indometaclna,
lenllbotazona
fiGURA 36-5 Evenlos fisiopatológicos en una articulación de un
Pilclcntc con gola. Los sinoviocitos fagocitan los cristales de urato y
despues secretan med iadores de Inflamación que at raen linfocitos
pollmorfonucleares (PMN) y los aclivan asl como a fagocitos mononu-
cleares (MNP) (mncr6fllgos). Los Mrmacos activos en la gola inhiben la
fagocitosis de cristales y la liberación de mediadores de inflamación por
los leucocitos mononuclear~s y macrófagos. PG, prostaglandina; IL- I,
inrerleucina-l; lTB4 , leucotrleno B•.
Farmacocinética
La colguicina se absorbe fácilmente después de su administra-
ción oral, alca nza cifras plasmáticas máximas en 2 h Yse elimina
con una vida media sérica de 9 h. Los metabolitos se excretan en
el tubo digestivo y orina.
Farmacodinámica
La colquicina alivia el dolor y la inflamación de la artritis goto-
sa en 12 a 24 h sin alte rar el metabolismo o la excreción de los
uratos y s in ot ros efectos analgésicos. La colquicina produce sus
 CAPiTULO 36 Fármacos ant iinflarnatorios no esteroidcos, antirreumát icos, analgésicos y los usados en la gota
H:¡C -O HI
O
11
N-C- CH3
O '1
I dente del sistema nervioso cenlral, que sude ser lelal. El trata-
eH,
O miento es de sostén .
O
I Dosificación
eH,
Colqulclna
Probenecid
< >-LH,-eH,
O
Sulflnplrazona
FIGURA 36-6 Colqulcina y fá rmacos uri cosÚricos.
efectos antiinflamato rios por unión a la tubuli na. una proteína
intracelular, evi lando su polimerización en los microtúb ulos y
ocasionando inhibición de la migración Iinfodtica y la fagoci-
tosis. También inhibe la formación de leucotrieno 81 . Ocurren
varios efectos adversos de la colquicina por su inhibición de la
polimerización de tubulina y la mitosis celular.
Indicaciones
Aunque la colquicina es más específica en la gOla que los AINE,
éstos (p. ej., indometacina y otros, excepto el ácido acetilsalid-
lico) la han susti tuido en el tratamiento de la gota aguda, por la
diarrea problemática a veces vinculada con el uso de colquicina.
Esta última se utiliza hoy en día para la profilaxis de las crisis
rec urren tes de artritis gotosa. es eficaz para prevenir ataques de
fie bre mediterránea aguda y puede tener un efecto beneficioso
leve en la artritis por sarcoidosis y en la cirrosis hepática. Aun-
que puede ad ministrarse por vía in travenosa, ésta debería u$<lrse
con precaución por la mayor loxicidad en la médula ósea.
Efectos adversos
La colqu icina a men udo causa dia rrea y en ocasiones produce
náusea, vómito y dolor abdom inal. También se han observado
necrosis hepática, insuficiencia renal aguda, coagulación intra-
vascular d iseminada y convulsio nes. La colquicina rara vez pue-
de causar pérdida del pelo y dep resión de médula ósea, así como
neuritis periférica, miopatía y, en algunos casos, la muerte. Los
637
eventos adversos más gra\'es se ha n vinculado con la administra-
ción intravenOsa de colquicina.
La intoxicación aguda después de sobredusis ~e caracteriza
por faringooini u urenle, dia rrea &1ngui nolenta, estado de cho-
que. hemalUria y oliguria. Se ha comunicado d('p rcsión ascen-
En la profilaxis (el uso más frecuente), In dusis de colquicina es
de 0.6 rng unu I,l lres veces al dia. Para ,~uprimir un ataque de gota,
la dosis inicial habitual de colquicina es de 0.6 o 1.2 Dlg, segu;do.~
por 0.6 mg cada dos horas hasta que se alivie el dolor o aparezcan
náusea y diarrea. En fec hu recie nte se demostró que un esquema
de 1.2 mg seguidos por una sola dosi.~ oral de 0.6 mg era tan efi-
caz como d tralamienlo con mayor dosis antes men(Íonado. Los
eventos adversos fueron menos con el esquema de dosis menor.
L.1 dosis total se puede administrar por vía inlravenosa, de ser
necesario, pero debe reco rdarr.e que 8 mg en 24 h pueden ser leta-
les. En febrero de 2008 la F1)A solicitó que se retiraran del m er-
cado los preparados intravenosos que contienen colquicina en
Eslados U nidos por su~ eventos adversos potenciol es que ponen
en riesgo la vida . Por tan to, no se recomienda cluso intravenoso
de colquicina.
"
AINE EN LA GOTA
Además de inhibir a la sín tesis de prostaglan dinas, la indometa-
cina y otros AINE también inhiben la fagocitosis de cristales de
urato. No se usa ácido acetilsalicílico pnr su retención rcnal de áci-
do úrico a dosis baja (S2.6 g/día). Es uricosúriCQ a dosis ma}'nr~
de 3.6 g/día. La indometacma se usa a menudo en el tratamiento
inicial de la gola en suslitución de la colquicina. Para la gota agudo
~e adm inistran 50 mg cada 8 hj cuando ()I;urrc una respues ta se
disminuye la dosis a 25 mI!: cuda 8 h durante cinco a siete dias.
Todos los otros AINE. excepto ácido acetilS<1Iicílicu. salicila-
tos y tolmetina, se han usado con éxito para Iratar las crisis agu-
das de gota. El oxaprozin, que disminuye el ácido úrico sérico, es
en teoria una buena opción, aunque no debería administrarse a
pacientes con cálculos de ácido úrico porque aumenta la excre-
ción de ácido urico en la orina. Esos agentes parecen ta n eficaces
}' seguros como los mas antiguos.
AGENTES URICOSÚRICOS
El probenecid y la sulfinpirazona son fármacos uricosúricos
empleados para disminui r la reserva corporal de urato en pa-
cientes con gota tofácea o en aquellos con ataques de gota cada
vez más frecuen tes. En un paciente que excreta grandes cantida-
des de ácido úrico no deberían usarse agen tes uricosÚricos.
Química
Los fármacos uricosóricos ~n ácidos mgánicos (fig, 36-6) y.
como tales, actúan en los sitios de transporte de aniones del tó-
bulo re nal (cap, 15). La sulfinpirazona es un mel llholito de un
análogo de la fenilbu tazona.
 638 SECCiÓN VI Fúrmnco~ utill7.udos para tratar enfermeuades hematológicas, inflamación y gota

Farmacocinética mana. La sulfmpirazona se in icia a dosis de 200 mg por vía oral

El probenecld se absorbe completamente por los lóbulos renales y
.qC degrada lentamente, con un::l vid::l mcdi::l séric::I terminal de 5 a
8 h. la sulfinpirazona y Sil dcriVlldo hidroxilado activo se excretan
con rapidez por los riñones. No obstante la duración de su efecto
después de la administración oral es casi tan prolongada como
1::1 del prohenccid, que 5e administra una o dos veces al día.
Farmacodinámica
El ácido t'iriro se fil rra libremenle en el glnmérulo. Como mu-
chos otros ácidos débiles, también se reabsorhe y sl.'Crda en el
u-gmenlo intennedio (5 z) del lóbulo prnximal. Los fá rmacos ur i-
on cosüricos, probcnecid, sulfinpirazona y grandes dosis de ácido
al día, con avance de 400 a 800 mg diarios. Debería administrar-
se en dosis divididas con alimentos para aminorar los efectos
adversos gastrointestinales.
ALOPURINOL
El tratamiento ideal y preferido para la gota en el periodo inter·
crítico (aquel entre crisis agudas) es con alopurinol, que d ismi-
nuye la carga corporal total de ácido úrico por inhibiciÓn de la
oxidasa de xantina.
Química

.
••
.C
:
!~n ,
acetilsalic.ílj(·o, afectan esos sitios de transpone activo, de manera
qUtl la absorción neta de ácido urico en el tubulo proximal dismi-
nuye. Puftltn que el ácido acd ilsalicílico a dosis menores de 2.6 g
dlarlos Cilusa retendón neta de ácido úrico por una inducción del
transportador secretor, no debería usarse paru la analgesia en pa-
La estructura del alopurinol, un isómero de la hipoxantina, se
muestra en la figura 36-7.

Farmacocinética
•• cientes con gota. La secreción Je oLros ácidos débiles (p. ej., peni-
El alopurinol se absorbe casi en 80% después de su administra-
I¡ cilina) también disminuye por efecto de los agentes uricosllricos.
El prohenecid originalmente se desarrolló para incrementar las
concentraciones séricas de penicilina.
ción oral y tiene una vida media sérica terminal de una a dos
horas. Al igual que el ácido úrico, el alopurinol es degradado por
~~ Conforme la excreción minaria de ácido úrico aumenla, el la oxidasa de xantina, pero el compuesto resultante, aloxantina,
conserva su capacidad de inhibir la oxidasa de xantina y tiene
I~
tamaño de la reserva de urato dismin uye, aunque la concentra-
ción plasmática tal vez no se reduzca mucho. En pacientes que una duración suficientemente prolongada de acción para admi-
nistrar el alopurinol una vez al día.
1; responden favorablemente . se reabsorben los depósitos tofáceos
de urato con alivio de la artritis y reminerallzaclón del hueso.
" Con el aumento de la excreción de ácido úrico que ocurre, :lU -
Farmacodinámica
1 m enta la predisposición en la formación de cálculos renales; por
I ta nto, deberá mantenerse el volumen urinario en un n ivel alto y Las purinas de la d ieta no son fuen te importante de ácido úrico.
I
, al menos en etapas tempranas del tratamiento, conservar el pH
urinario por arriba de 6.0 mediante la admi nistración de álcalis.
Se fo rman cantidades cuantitativamente im porta ntes de puri-
nas a partir de aminoácidos. for m iato y dióxido de carbono en
el cuerpo. Aquellos ribon udeótidos de purina que no se incor-
I poran a los ácidos nucleicos y se deriva n de la degradación de
•• Indicaciones ácidos nudeicos se convierten en xantina o h ipoxantina y se oxi-
•
I
8 trulumienlo uricosúrico debe in ici:Hse ante la excreción in- dan hasta ácido úrico (fig. 36· 7). El alopurinol inb ibe este ú\timo
paso, con el resul tado de un decremento en las concentraciones
•• adecuada de ácido úrico en la gota, cuando el alopurinol (o el
de urato plasmático y en las dimensiones de su reserva. La xan-
fehuxostat, revisado más adelante) está contraindicado, o cuando
~"
tina e hipoxantina, más solubles, aumentan.
hay tofos prest'lltes. El tratamiento no debería iniciarse hasta dos
.¡ a tres semanas después de un ataque agudo .
Indicaciones
Efectos adversos El tratamiento de los pacientes en el periodo intercrftico de la

1 Los efectos adversos no proveen una base para preferir uno u

otro de los agentes uricosúricos. Ambos ácido~ orgánicos pro-
du't'1l irritació!l gastrointestinal, pero la slllfinpirazo na es más
lB activa a ese respecto. Put!de aparecer un exantema después del
usu Jt' cualquiera de los compuestos. Ha ocurrido síndrome
nefrótico después del uso de probenecid. T anto sulfinpirazona
..:omo probenecid rara vez causan anemia aplásica.
Contraindicaciones y precauciones
Es ind.is¡x'nsable mantener un gran volum en urinario para d is-
minuir al m ínimo la posibilidud de fo rmación de cálculos.
gota con a!opurino!, como con los agentes uricosúricos, se inicia
con la expectativa de que continúe durante años, si no es que
por toda la vida. El alopurinol es a menudo el primer fármaco
que se usa para disminuir las concentraciones de urato. Cuando
se inicia el alopurinol debería usarse también colquicina o un
AINE, hasta que se normalice el ácido úrico sérico o disminuya a
menos de6 mgllOO m I. Después se puede interrumpir la colqui-
cina o el AINE, en ta nto se continua el alopurinoL Además de en
la gota, el alopuri nol se uti1i7..a como agente contra protozoarios
(cap. 52) y está indicado para prevenir la uricosu ria masiva con-
secutiva al tratamiento de las discrasias sangulneas, que pudiese
ocasionar la producción de cálculos re nales.

Efectos adversos
Dosis Véanse antes las medidas de prevención contra un ataque agu -
El probenecid suele iniciarse a dosis de 0.5 g por vía o ral en to- do durante el uso inicial de alopurinol. Puede presentarse in-
mas divididas, con aumento hasta 1 g al día después de una se- tolerancia gastrointestinal, incluidas náusea, vómito y diarrea.
 CAPITULO 36 Fármacos anliinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos, analgésicos y 105 u~dos ellla gota
o O
HCcN~' ¡j:)N
N
H N O
Alopurinol
o O
H¡(:r:~~.
i.?_;!LN
HI/Y-)~'O~N)lN
O~N)lN
H¡/y-~o
N H
Hlpoxantina
FIGURA 36-1 Inhibición de la sJntesis de :icido úrico por e! alopurinoL (Modifiada y ~p.odu<:1d.1 con autorización deMeyI!f~ FH,J.wetz:E.,Goldf_ II.: R~flf
MnlicP/ P/Iormocokx¡y, 1th td, M(G.iIW·HiII, 1980J
También pueden ocurrir neuritis periférica y vasculitis necro-
sante, depresión de la médula ósea y, rara vez, anemia aplásica.
Se han comunicado toxicidad hepática y nefritis intersticial.
Ocurre una reacción cutánea alérgica caracterizada por lesio-
nes maculopapulares pruriginosas en 3% de los pacientes. Se
han comunicado casos aislados de dermatitis exfoliativa. En
casos muy raros el alopurinol se ha unido al cristali no y pro-
ducido cataratas.
Interacciones y precauciones
Cuando se administran mercaptopurinas quimiotcrapéuticas
(p. ej., azatioprina) concomitantemente con el alopurinol, su
dosis debe disminuirse en casi 75%. El alopurinol también puede
aumentar el efeclo de la ciclofosfamida, inh ibe el metabolismo
del probenecid y los anticoagulantes orales y tal vez aumente la
concentración hepática de hierro. No se ha establecido la seguri-
dad de su uso en niños y durante el embarazo.
Dosis
La dosis inicial de alopurinol es de 100 mg/dia. Se puede ajustar
en forma ascendente hasta que el ácido úrico sérico sea menor de
6 mgl lOO ml. Esa cifra suele alcanzarse con 300 mg/día, pero no
se restringe a esa cantidad.
Coma se señaló antes, deberían administrarse colquicina
o un AINE durante las primeras semanas de tratamiento con
alopurinol para prevenir las crisis de artritis gotosa que a veces
ocurren.
FEBUXOSTAT
El febuxostat es el primer inhibidor no purínico de la oxidasa de
xantina y recientemente fue aprobado por la FDA.
Farmacocinética
El febuxostat se absorbe en más de 80% después de su adminis-
tración oral y alcanza una concentración máxima en casi una
639
H H
N N
Aloxantlne
O
H H H H
Xantina Ácido urico
hora_ El febuxostat se degrada ampliamente en el hígado. Todo
el fármaco y sus melabol ilos aparecen en la orina, aunque me-
nos del 5% lo hace sin cambios. Debido a que es degradado amo
pliamente hasta metabolitos inactivos, no se requiere f1justl:! JI.!
dosis para pacientes con alteraciones renales.
Farmacodinámica
El febuxostat es un potente inhibidor selectivo de hl oxidasa
de xantina y, por tanto, dismi nuye la fo rmación de xantina
y ácido úrico. No se inhiben otras enzimas involucradas en al
metabolismo de las purinas o pirimidinas. En estudios dlnj·
cos, el fcbuxostat a dosi s diarias oe RO o 120 mg fue más efi·
caz que el alopurillol a la do.~ i .~ diaria estándar de 300 rng para
disminuir la concentración sérica de uratos. El c(('cto de dis-
minución del urato fue compambll:!, independienTemente de la
causa de la hiperuricemia, !>obreproducción o dismillución de
la excreción.
Indicaciones
Se han aprobado dosis de febuxostal de 80 y 120 mg para el tra·
tamiento de la gota crónica. Es el primer fármaco nuevo para
el tratamiento del periodo intercritico de [a gota en más de 40
años.
Eventos adversos
ú>rno con el alopurinol, el uso proftláctico con colquicina o AIN E
debería iniciarse al principio del tratamiento para evitar crisis de
gota. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tra-
tamiento son anomalías de la func ión hepática, diarrea, cefalea y
náusea. El febuxostat parece bien tolerado en pacientes con ante-
cedente de intolerancia al alopurinol.
GLUCOCORTICOIDES
A veces se utilizan corticoesteroides en el tratam iento de la
gola sintomática grave, por vías intraarticular, sistémica o
 1Í40 SECCiÓ N VI Fármacos utlli:¿ados pura tmlar enfermcdadti hematológkas, inflamación y gota

~llh cu t H. n l:'il, dependie ndo del grado de dolo r e in nam ación , El
corticoesteroide oral de uso más frecuente es lt1 pred nisona .
La dosis recomendad a es de 30 a 50 mg/día durnnte uno o dos
uía~, con disminución gradual duranu siete a diez dias. Se pue-
de apHc[lr \lna in yección intraarli cular de 10 mg (articulacio-
nes pequeñas), 30 mg (muñeca, tobillo, codo) y 40 mg (rodilla)
de acelóllido de triamcinolona si el paciente no puede tomar
m edicamen los o rales.
INHIBIDORES DE LA INTERLEUCINA-'
Los fármacos di rigi dos a la interleucina- ¡, como la anakinra, es-
tán en proceso de investigación por sus benefi cios potenciales
en el tratamiento de la gota. Sin embargo, los dalos actualmente
son limitados y esa aplicació n esta aún en etapas de investiga-
ciÓn. No se recomienda e111S0 de fárm acos dirigidos a la inler-
lellctna-I en la gota,

PRESENTACIONES DISPONIBLES ~
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS N.p'.""
O ral: (Omprimidos de 200, 220. 250, 375, 500 mg; comprimidos de libe·
NO ESTEROIDEOS ración controlada de 375, 5SO ms; comprimidos de liberación prolon·
gada de 375, 500 mg: ~u~pensión de 125 mgf5 mi
Ácido lIC1tilsalidllco
O[~l (r~gul;u, Con '\lb , ert~ entérica, eon un ~YIlortlgu8do r), compri- Oxaprocina
Jll jU\}~ \k 81.165,325, SOO. 6SU, 800 mg; comprimidos de lib<:rndón Oral; áp. ulas de 600 rng
prolongada o programuda dc 81, 650, 800 1118 Piroxicam
R ~t~l: ~\1P()~;!()rt M
de 120,200,300, 1i00 mg O ral: á psulas de 10, 20 mg
Acido mefeni mico Salicilato de colina (varios )
O ral: d psulas de 250 mg O ral: líquido, tOO mg/5 mi
(
Brgmfllnacg SlI lidlato de magnesio
I~ OfH lmi~(): s()h, ~irln al OJ)<)9!', Ora!; comp rimido. de 545, 600 mg: comprimidos oblongos de 467,
500, 580 mg
C.I. ,oxib
i Oml: cil'!;ui", d" SO, 100, 200, 400 1IIg Salidlato de sodio
Cltoprofl no Oral: compri midos gaslrorresislenll'$ de 325. 650 mg
O ra l: ~()rnprirnidos d~ 12.5 ms: cápsulas de 25, 50 Y Salsa lato, ácido acetilsa lidlico
r 15 mg; clpsulas de liber;¡dón prolongad;¡ lit 100, ISO, 200 mg Oral: comprimidos de 500, 750 mg, cápsulas de SOO mg

• C~omhll::o rrom~tam¡ na

Oral: comprimidos dc 10 mg
Sulindaco
Oral: comprimidos de ISO, 200 mg
f'm::nt(ral: 15, 30 mg/ml par:a inycrclón 1M
Suprofeno
OftiJmico: solución al 0.4, 0.5%
Tópico: solución oftálmica al 1%
Didofe n¡¡co

,•• Oral: comprimidos de SO mg; comprimido! de liberadón sostcnlda de

25, SO, 75 mg; wrnprimidDl< d~ hherad,',n so.temda de 100 mg
Tiosalicilato de s odio
Parenteral: 50 mglml para inyección 1M
I Tolme tina
,• Ofj~lmkn: ""Iudún al 0. 1'1&

Oiflunisal
Oral: comprimidos de 200, 600 mg; cápsulas de 400 mg
• Oml: wrnpri rmdus d~ 500 mg
(
Etod o lll co
1
O rAl; dpsulas de 200 , 300 mg: comp rimidos de 400, 500 mg; comprl·
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
midos de lib era,ión prolongada de .lOO, 500, 15()0 mg
Fenoprofeno MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

i O r"l: cápsula.,
Flurbiprofeno
d~ 200, 300 m l!:

Oral; ,om prirnidO$ de;.o. 100 mg

c"ml'r inl h.lo ~ dl' 600 mg
Ablltllcept
Parenteral: 250 mg/frasco ámpu la de liofili zado para reconstit ución
para inyección IV
O!tilmico: solución al 0.03%
• Adalimumab
•• Ibuprofeno
Oral: wmprimidos de 100, 200, 100, 600, 800 mg; comprimidos masti·
Parenteral; 40 mglO.1I mI para inyección se
Auranofina
cables de so, 100 ms; cápsulas de 2(lO ms ~\l5pen~fón d.: 100 rng/2.5 mi ,
O,,¡[; cipsulas de 3 mg
suspensIón de 100 mgf5 mI; gOl as de 10 mglml
AurotioglucQS¡l
Indometac:lna
Or..!: r;:í tn'ul3~ dIO 2.S. 5(} 1IlJ.:; cll'hUIw; d" hh"r.u;.iún so.;l ~mdJ de 15 II1g; Parenteral: ~u~pen$ión inyectable de SO mgfrnJ
$1I.$]XosiÓn de 2:; mg/5 mI Etil ne rcept
Recul: supositorios d.: SO ms Par"nlcral: SO mgfml, 25 mg en polvo para inrecelón se
Med ofenamato sódico Inflillimab
Oral; cip:;ulas de SO. lOO mg Parenlera1: polvo para inrección IV en solución de 100 mg
Ml lollieam lef]unomida
Om l: comprimidos d~ 7.5, 15 mg; sU5p<'nlión de 7.5 mgf5 mi Oral: comprimidos de 10, 20, 100 mg
Nllbumeton ll Metotre ){ato
Oral: compri mi dos d~ 500. 750 mg Oral: comprimidos de 2.5 mg; comprimidos de 5. 7.5, 10, 15 mg
 CA PtT UlO 36 Fármacos antiinflamatorios no es teroidcos, antirreumát icos. ana lgésicos y los usados en la gota
Pt!nicil~minil
O ral: cápsulas <1" 125,250 mg; com primidos de 250 mg
Rit uxim;sb
ParcIlteral: \O mgl nd para ill)'tcdón IV
Sulfilsilla cl na
O ral , co mprimidos de sao mg. comprinúdos de Hberación prolongada
deSOO mg
Tioma lilto sódico de oro
Paren teral: SO mglml para Inyección
PARACETAMOL
Pa f aeetamo l
Oral: w mpti midos de 160. 325. 500, 650 mg. comprimidos masticable>
de /JQ mg; cQmprimido6 oblongos de 160, 500,650 mg; cápsulas de
325. 500 m g; elíxir de 80. 120. 160 m g/S mi: elíxir de 500 m g/1 5 mI;
80 1n¡Y1.66 mi, sul uci ón de HlOmg!." l
Rectal : supos itorios d~ 80, 120, 125,300, 325, 650 rng
BIBLlOGRAFIA
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641
FÁRMACOS USADOS EN LA GOTA
Alo puri nol
Ora!; comprullldo. U~ tOO.)()() mg
Colqulcina
Oral; ,;ompn ll mlo~ U~ 0.6 mI>
Febuxonl t
Orol: comprimidos de 40. 80 mg
P,oblilnKid
Oral: romprimidol de SOO mg
Sulflnplraz:on .
O r~l: wmpr1mi dos de 100 mg: c:Ip. u!~ s de 2oo mg
M~tsumo l o AK el nI: A rnndo mi?.ed. conlrolled, clínica! trin! of etn-
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Kcysto l1 c E el ni: l mp rov ement in patient- reporled ou lcon l\:~ i¡¡
a r i tu X" im ~ b I ri~ 1 In p nti e TlTS wi th ~eve re rh mma to id arth ri tls rr-
[ractory to anti-tulllor necrosis fac tor therapy. Arthritis Rhcu m
2008;59:785.

Hormonas hipotalámicas
e hipofisarias
Susan B. Masters, PhD*
CASO CLINICO
Una n iña de ocho años, de 23 kg de peso. es llevada por
primera vez al médico, por mostrar síndrome de Turner,
trastorno genético con ausencia parcial o completa del cro-
mosoma X. Tiene un cariotipo 45.X. En el momento del
diagnóstico está si tuada en el segundo porcentil de la ta -
lla, y su edad ósca cs d c 6.8 años. Además de su ralla baja ,
muestra válvula aó rtica bicúspide y anomalías ortodónticas
características del síndrome. Su aprovechamiento escolar
es satisfactorio y al parecer tambi én lo es su ajuste social.
Su función tiroidea es normal. A pesar de que las niñas con
el síndrome mencionado tienen concentraciones normales
de hormo na de crecimiento (GH), muestran menor reacti-
vidad a dicha hormona y a mt::nudo rt::accionan sólo con con-
El control del metabolismo, el crecimiento y la reproducción
es mediado por una combinación de los sistemas nervioso
y endocrino. cuyo asiento está en el h ipotálamo e hi pófisis.
Esta última pesa 6 g Y se sitúa en la base del encéfalo. en el
receptáculo óseo llamado silla lurca, cerca del quiasma óptico
y los senos cavernosos. La glánd ula en cuestión está form a -
da por un lóbulo anterior (adenohipófisis) y otro posteripr
(neurohipóflsis) (flg. 37- 1). Su conexión con el hipotálamo,
que está en plano superior, es el llamado infun díbulu, estruc-
tura cilíndrica infcgrada por fibras neurosecreforas y vasos
sanguíneos, que in cluye un sistema venoso porta, por el cual
• La autora agradc.:e las contribuciones del Dr. P.A. Fitzgerald. autor de esta ,e,·
ción en la edición 3ntcrior.
e A P TUL o
..
,.
cen traciones su prafisiúlógicas de la misma. Se comien za la
adm inistración diaria de un a dosis de 0.05 rng/kg, de GH
humana, por vía subcu tánea, obtenida por bioingeniería.
Después de un aflO de trat am iento, su velocidad de incre -
mento longitudina l (ttllltl ) tlumentó de 4.0 cm/a ño a 8.2 cm/
año. Para obTener la Talla máxima final , el plan es cont inuar
con la administra ción de GH ha ~ta que alcance la ('dad ós('a
d e 14 años y comenzar la complementación con estrógenoi
cuand o ella llegtle a los [2 anos. tEn que forma la hormon a
de crecimiento obten ida por b ioingeniería estim t1la el ere ·
cimiento en los niños? ¿Por que exiSte la pOSibilidad de que
en esta niúa también se necesite la complementación con
estróge nos?
descien de la sangre del hipotálamo que contiene p ... qud1.u
ho rmonas reguladoT3s y que riega la adeno hi pó[¡si~ ([¡g. 37-
1, cuadro 37- 1).
Las hormonas de In neurohlpónsls son sillletizftdas en el hipo-
tálamo y trn nspo rlOdns por vías nClIrosecrelorns, al in fu ndlb uln
hipoflSario y de ahí al lóbulo posterio r, del cual son liberadas. en
la circulación.
Los fá rmacos que Imi tan o bloquean los cfcclOs de I a.~ hormo-
nas hipotalámicas e hipofisarias poseen aplicaciones farmacoló -
gicas en tres asp~clos principal~s: 1) como tratamiento de repo-
sición en estados de deíkiencia hormonal; 2) como antagon ist3s
de enfermed:ldes qtle son consecuencia de la producción excesi-
va de hormonas hipofisarlas, y 3) como elem('ntos. diagnósticos
para identificar algunas anomalías endocrinas.
643
 644 SECCi ÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino

_ HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS
y SUS REGULADORES HIPOTALAMICOS
Snlvo la prolactina (PRL), todas las hormonas producidas ¡XJf para conferir especificidad hacia receptores. Por último, la hor-
la adenohtp<'ltlsis son pnrticipanLcs fWldamentales de sistemfls mona adrenocorticotrópica (ACTHl , péptido único, separado
honnonaks en los que regulan la prnducción de hormonas por de un precursor de mayor tamaño que también contiene el pép-
p¡l rte de tej idos periféricos, encargadas de fundones reguladoras. tido·endomn a ~ (cap. 31 l, comprende una te rcera categoria. Sin
[n dichos sistemas, la secreción dt: una hormona hipofi~ria está emhargo, u semejanza de TSH , LH y FSH, actúa por medio de un
sorntlida al (ontrol de otra hormollrl hipuLalámica. Cada sistema receptor acoplado a proteína G.
u eje hipotalámi<.:o-hipofisario-glánduln endocri na, genera opor- TSH , FSH. LH y ACTH comparten semejanzas en la regu-
tun ¡dadc.~ múltiples para la regulación neuroendocrina compleja lación de su liberación, desde la hipófis is. Cada una está bajo
del crecimiento, I:'! desarrollo y la~ (unciones reproductivas. el control de un péptido hipotalámico peculiar que estimula su
producciÓn al acluar en los recep tores acoplados a proteína G
(cuadro 37-l) . La liberación de TSH es regulada por la h ormona
RECEPTORES DE HORMONAS liberadora de tirotropina (TRH), en tanto que la liberación de
LH y FSH (conocidas co n el nom bre colectivo de gonadotropi·
ADENOHIPOFISARIAS
E HIPOTALAMICAS HipoÜlllmo
Las hormnnns adeHohipo fisar i a~ se clasifican con base en su es-
1& Ir w.t\.lra y los tipos de receptores que activan. La hormona de
1% crecimien to (G H) y la prolactina , hormonas prolelll i c..'l.~ mo-
JlO<'atenarias con hnmologiu notable, fo rman un grupo. Las dos
hormonus activiln recepto res de lA supcrfamilia J A K/~1' A T (cap.
2). Tres hormo!l a~ hipoflsarias: la h o rmona estimulante de la
tiroides (TSH, tirotroplnu) , In foliculoestimulante (FSH) y la
lutcinizllnte (LH) . son proteínas d imericas que activan recepto-
res acoplados ¡¡ !tI proleína G (cap. 2). TSH, FSH y LH compar-
ten UIla cnderHI a comtJll. Sus cadenas~, a pesar de que guardan
algullll selllej¡H17.3 entrt: sí. difieren en grado suficiente como

SIGLAS y ACRÓNIMOS

••,
ACTH Hormona adrcnocorlicot rópica (cortico lropina)
(ndrellocorticorropic hormollc)
••• C RH Hormona liberadora de cortlcotropin3
(carl iwlmpi" -re/eas ing /¡ormOl1f) fSH
FSH Hormona foliculoestimulante (jollic/e-stimula/i ng AO H
< horma"e)
¡
, GH Hormona de crecimiento (somalotfopina )
• (gT/J w/h IlOrmone)
GHRH Hormona liberaclora de hormona de crecimiento Glándulas
(grow/llllormOtl e-rcleas¡/lg lwrmone) ,endoo: rlnas, nfgado,

GnRH Hormona Iiberadum de gonadotropina

(go/l{ulolropin-re/easing hormom:)
hCC Gonadutropinn corió nica humana
(humar¡ chorim¡icgonadotropin) 'Tejidos "e1eetor,es"
h MG Gonadulrupin<ls mcnopáusicas humanas
(humarf mellopallSal gonadotropinsl
IG F Factor insulinlforrne de crecimiento
FIGURA 37-' Sistema endocrino hipotalámlco/hipofisarlo. Salvo
la prolactina, las hormonas liberadas de la adenohlpófisis estimulan la
(/nsulfJ1- lik l' grol'llll factor) produ cci ón de otras por parte de g lándulas endocrinas periféricas o
LH Hormona luteinizan te (Iutei"izing }¡ormo!lr) el hlgado. La prolaclina y las hormonas liberadas de la neurohlpófisis
,IRl Prolnctina (prulaclin) (vasol'resina Yoxitocina) actúan directam@nteenlostejidos"efeclores".
rhGH Hormona de crecimiento humana obtenida por bioin- Los fllctort!$ hipotalámicos regul an la liberación de hormonas adeno-
geniería (recolllbimwt ¡llIman growth hormone) hipofisllrias. ACTH. adrenocorticotropina; AD H, hormona antidiurética
(vasopresina); CRH. hormona liberadora de corticot ropina; DA; dopa-
SST Somatostatina (soma/os/II/in)
mina; FSH, hormona foliculoestlmulante; GH, hormona de crecimiento;
TRH Ho rmo n3 lihcrauor¡¡ de tirotropina
GHRH. hormona liberadora de hormona de' crecim iento; GnRH. hormo-
(thyrotropiJl-releasing hornume) na liberadora de gonadotropina; LH, hormona luteinizante; PRl., prolac-
TSH llormol'l<\ fstimn lon tc de la liroides (tiroiropi nal tina; SST, somatoStatlna; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH,
(t1l)'l'Oid-sti/UlI/m;lIg hIJrlllmw) hormona estimulante de la tiroide s.
 CAPíTULO 37 Hormolla5 bipolalámic"",, e hipofi~¡¡ri"j 645

CUA DRO 3 7-' Vlnculos entre hormonas o mediadores hipotalámicos, adenohlpoflsarlos y órganos "efectores"1

Hormona 1) mediador en el
Ho..monas adenohlpofi w rias Honnot'Il hipotalámlca Órgano efedor Or91no Pfimario "'ltflftor"

Hormona de crecimiento (GH, Hormona liberadora de hormona de crecimiento Higado, músculo, hueso, FlICtor 11nsu!iniforme dI!
somatotropinal (GHRH}(+ ) Som~t05f¡¡tina H riñones y otro~ órganos crecimiento (¡G F- l )

Hormona estimulan te Hormona liberadora de tirotropina (TRHI (+) Tiroides Tl roxlna, trlyodorironlnil
de la tiroides (TSH)

Adrenocorticotropina (ACTH) Hormona liberadora decorticotroplna (CRH) ( + 1 Corteza suprilrrenal Glu(ocort¡,oide~,

rnine(i:"o,orti,o¡de~. andrógenos

Hormona foli(Utoestimulante (FSH) HormOll3liberlldora de gonadotroplna (GnRH) Gónadas Estrogenos, proqen erOnll,
Hormona luteini.«lnte (LH) (+}l t@stoiterona

Prolactina (PRl) Dopamlna (- ) Mama

'TOtUs!¡os holmO,,"' ~I\III/Idas acruan por medio ~ ,~Of@$acoplados a proteína G. e.>;a-pto l. hormona de aedmlento y la prolactina. que lo t.,)W1 a travé; de ~tQllI) JAlV:i I A f.
'GnRH endógena. libE-rad.\ en pulsos, e-;timu¡" la liberación de LH YFSH. C..... ndo .. itdmlnÍJlr. '"" ~ continua como fármac:o. GnRH y w:. an;llU\ju. ,nhiben l. libot,.dón dto U t Y1"':\,-1.
(+ J. eltiml,llante; (-l, inhibldor.

nas), es estimulada por "pulsos" de la ho rmona liberadora de dio. suelen utilizarse GH, SST, LH, FSH, GnRH ydopaminu o umí-
gonadotropina (GnRH). La liberación de ACTH es est imulada logos de las hormonas y se describen en los apartados siguiente.~.
por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). El signo
regulador importante y fi nal que comparten las tres ho rmonas
estructuralmente similares es que ellas y sus factores de libera- HORMONA DE CRECIMIENTO
ciÓn hipotalámicos está n sometidos 11 regulación inhibitoria por (SOMATOTROPINA)
retroalimentación que ejercen las hormon as cuya producción
controlan. La prodUCCiÓn de TSH y TRH es inhibida por las dos La hormona de crecimiento, una de las ho rmonas pcptidicas pro-
hormonas ti roideas básicas que son tiroxina y triyodotiro nina ducidas por la adenohip6fisis, es nl:'C(."Saria en la niñeJ; y 1:1 adoles-
(cap_ 38). La producción de gonadotropina y G nRH es inhibi- cencia pum que el individuo alcance la talla normal del adulto, y
da en mujeres por los estrógenos y la p rogeslerona. y en varo-
nes por los andrógenos como la testosterona. La producción de
ACTH es inhibida por el cortisol. La regulación por retroalimen- CUADRO 37-2 Usos clínicos de hormonas
taciÓn es decisiva en el control fis iológico de las funciones tiroi- hipotalámicas y sus análogos
dea, corticosuprarrenal y gonadal y tambien lo es en la selección
de fármacos que modifican tales sistemas. Hormon.il hipoulámi<. USOI ctinlcol
El control hormonal de GH y prolactina por el hipotálamo
difie re del sistema regulado r correspondie nte a TSH. FSH, LH Hormona liberadola de 5610 en contadlls OCllSlones ~ utlllt~
y ACTH. El hipotálamo secreta dos hormo nas que regulan la hOl monil de crecimiento ~omo método dillgnó~tlco poro IInlorJr
(GHRH ) 111 rellctillld~d
a GH
de crecimiento: la ho rmona liberadora de bormona de creci-
miento (GHRH) que estimula la producción de CH, en tanto Hormon~ liberadora de En raras OC<lsionll>,1l utili:La p,r,
que el péptido somatostatina (SST) inhibe la producción de tirotropina (TRH) dillgn o~tlCllr hipertiroid lsmo o
hlpotlroldl$mo
dic ha hormona. La hormona de crecimiento y su principal me-
diador periférico que es el factor-l insuliniforme de cnximicnto Hormona IIbeladolil de Sólo en rllr1lS ocllsiones se 1J!oII pIIrtI
(tG r-O tam bién generan actividad de ret roalimentación para ,orticotropinll (CllH) difClenC~lr la enrermedad de Cu~hln9
inhibir la libe raciÓn de GH. La producción de prolactina es in - dlll,¡ ~~r(tción Któpiu de ACTII
hibida por la dopamina, catecolamina que actúa por medio de Hormonllliberadora de Sólo en t<llil~ oGl5iones se usa en P1.l 1 50~
un subtipo D 2 de receptores dopamínicos. El hipotálamo IlQ.Sill- gonadotroplna (GnRH) ¡¡,Ud tratar infecundidad CdUi~d~ por
tetiza una hormona que estimule la producción de prohlctinn. diifu flCtón hipolallimiCII
Se han obtenido todas las hormonas hipofisarias e hipotalámicas los anilogos se utilir., n en pr~s~n ta ­
descritas para utilizar en humanos, pero sólo unas cuantas de ellas clones dI" 1;lIga acción pdril inhibl, Id
asumen importancia clínica. Ante la mayor facilidad de adm i- función gonadal en v-dronoH con cirncer
de próstllta yen mtrjeres sometidas <l
nistración de hormonas de glándulas endocrinas "efectoras" o sus
técnicas dI< ¡I<¡'>JUUUcción "Jlstlda (ART)
análogos sintéticos, no se ulilizan en humanos las hormonas hipo-
o ~ l'Ilas que necesita supresión ovtirlca
talámicas e hipoflsarias armes (TRH, T5H, CRH, ACT1-/., GHRH) POI ~Igvn tr8>1o'<"I0 ginecológico
o sólo en raras ocasiont$ para estudios diagnósticos especial.izados.
Los agentes comentados se describen en los cuadros 37-2 y 37-3 Y Dopamina lo~ agonistu de dopamina se uTIII11ln
p.11il trillalla hlperprola,tinelllid
no se exponen en mayor detalle en este capítulo. A diferencia de
 646 SECCiÓ N VII Farmacos con acción en el sistema endocrino
CUADRO 37-3 Usos diagnósticos de las hormonas
estimulante de la tiroides y adrenocortlcotropina
Hormona Empleo diagnóstico
Hormona estimulante En sujetos tratados qulrúrgieamente de earei-
de la tiroides ITSHI; nome de t iroidl'S, para probar la re~parici6n
lirolropin, ne la neoplasia, por estudio en gammagr,m~s
de ur l de todo el cuerpo, con estimulaei6n
por TSH y eualltifieaeiones de tiroglobllllna
en suero
!\drenoconlcmropi ni! En paciente$ SOSD&hosos de imuflclencla
SUDrllfre n,~I, para valorar I~ respueSta al
(ACTH)
eortlsol
En Individuos en quienes ~ sospecn/l nlper-
plasia $uprammal congénita, para Identificar
deficiencias de: 21 -hldro~ilasa; ll-hicJroxilasa
'I3~· hidro~i-As e~te roide deshidrogenasa,
~OI1 ba.e en los esteroides que se acumulan
en respuesta ~ la administración de ACTH
(fig. 39-1 Ye;¡p. 39)
posee efectos importanle ~ en la vida posnatal en el metabolismo
lle lí¡Jillos ycarbohidratos y en la masa corporal magra. Su.~ efectos
SOI1 mediados predominantemente por el llamado flldl)r J illsuli-
niformc dc crecimiento (IGF- I, somatomedina e), y en menor
magnitud, en forma directa, y tilmbién púr el factor linsuJinifor-
me de crecimiento (IGF-2) . Las personas con deficiencia congéni-
ta o adquirida de GH durante la niñez o la adolescencia no alcanzan
la talla calculada del adulto yen eUas hay una mayor cantidad (des-
proporcionada) de grasa corporal y una menor masa muscular. Los
adultos con deficiencia de GH muestran una masa magra corporal
desp roporcionadamente pequeña.
Aspectos químicos y farmacoclnética
,••
••• A. Estructura
La hormona de crecimiento es un péptido de 191 aminoácidos con
• dos enlaces sulflüdrilo. Su estructura se asemeja notablemente a
(
la de la prolactina. En 10 pasado se aislaba la hormona de la hipófisis
••• de cadáveres humanos con fines medicinales, aunque se advirtió
que podía estar contaminada con priones que causan a veces la en-
femlcdad de Creutzfeldt-Jakob. Por dicha rJ.zÓ n ya no se le utiliza
más. La somatropina, que es la forma de GH obtenida por bioinge-
niería, tiene una secuencia de 191 am inoácidos que es idéntica a
la forma original predominante de la hormona humana.
8. Absorción, metabolismo y excreción
Lol hormona endógena y circuh\llte de crecimien to tiene una vida
media de 20 a 25 mi n y es cllPlllda y eliminada predominante-
mente por el hígado. La form;! obtenida por bioingeniería (rhCH)
sc apliru pur Vhl suhcutánea tres a siete veces por semana. Se al-
canzan las CIJIlCt;' ntrnciones máximas en cuestión de 2 a 4 h Y los
niveles 3ctivos eIl sangre per~isten unas 36 h, en prumedlo.
Farmacodlnámlca
La hormon ~ d~ crecimiento media sus efectos a trdvés de ret::el'tores
~k su~r(¡cl e celulares de l~ supcrfamilia del ren.optar citoclnico JAKJ
STAT. ,.adlmcri7.ación de los ¡Jos receptores de GH t'S estimulada
por tina sola molécula de la hormona y desencadena una casca-
da de señales mediada por las cinasas de tirosina de JAK y STA T
vinculadas con el receptor (cap. 2). La hormona somatotrópica ejer-
ce efectos complejos en el crecimiento, la composición corporal y
el metabolismo de carbohidratos. p roteínas y lípidas. Los efectos
somatotrópicos son mediados por un incremento en la producción
de IGF·!. Gran parte de IGF-l es producido en el hígado. La hor-
mOJia también estimula la producción de IGF-l en hueso, cartílago,
músculo y riñones, en donde tiene acciones autacrinas o paracrinas.
La ho nnona somatotrópica estimula el crecimiento longitudinal de
huesos hasta que se cierran las epífisis, casi al finalizar la pubertad.
En niños y adultos posee efectos anabólicos en el músculo y catabó-
licos en lipocitos, que hacen que el equilibrio de masa corporal se
incline por un incremento en la masa muscular y disminución en
la adiposidad central. Los efectos de l.. hormona en el metabolismo
de carbohidrJtos son mixtos, en parte porque GH e lGF·! ejercen
efectos contrarios en la sensibilidad a la insulina. La hormona dismi-
nuye dicha sensibilidad, con lo cual surge hiperinsulinemia de poca
magni tud. A diferencia de eUo, en personas que no pueden reaccio-
nar a la hormona endógena porque tienen mutación de sus recepto-
res que la fijan, IGF-l actúa a través de sus propios receptores (IGF-
1) Y por medio de los ret::eptorcs de insulina disminuye la glucemia y
reduce la concentraciÓn de insul ina circulante.
Farmacología clínica
A. Deficiencia de hormona de crecimiento
La deficiencia en cuestión puede tener origen genético o ser re-
sultado de lesión de la h ipófisis o el hipotálamo por un tumor,
infecciones, cirugía o radioterapia. En los niños la deficiencia asu-
me la fonna de talla corta y obesidad. (Los recién nacidos con de-
ficiencia asilada de la hormona tienen talla normal al nacer, quizá
porque no se necesita dicha sustancia para el crecimiento fetal
normal.) Otro signo temprano de la deficiencia hormonal es la hi·
poglucemia por la acción no contrarrestada de la insulina, a la cual
son especialmente sensibles los niños de corta edad. Los criterios
para diagnosticar deficiencia de GH suelen incluir: 1) índice de
crecimiento menor de 4 cm por ario y 2) el hecho de que no surja
respuesta en la concentración sérica de hormona de crecimiento a
dos de sus secretagogos. La incidencia de deficiencia congénita de
la hormona es cercana a un caso por 4 000 recién nacidos vivos. El
tratamiento con rhGH permite a muchos niños de talla corta por
la deficiencia en cuestión alcanzar la talla normal del adulto.
En lo pasado se pensaba que los adultos con deficiencia de
hormona de crecim iento no mostraban algún síndrome importan-
te. Si n embargo, estud ios más detallados sugieren que quienes
presentan dicha deficiencia suelen mostrar obesidad generali -
zada, menor masa muscular, asteni:! y disminución del gasto
cardiaco. Los adultos con la deficiencia hormonal comentada y
que ha n redbido la hormona, han presentado una "inversión " o
corrección de muchas de las man ifestac iones.
B. Administración de hormona de crecimiento
a niños con talla corta
La m ejoría máxima en el crecimiento se observa en sujetos con
deficiencia de CH, pero la administración de la ho rmona exó -
gena ejerce algún efecto en la talla en' n iños de estatura baja, si
proviene de factores distintos de la deficiencia de tal sustancia.
Se ha aprobado usar hormona de creci miento en algu nas situa-
ciones (cuadro 37-4) en forma experimental, o con fi nes Jife-
 CAPiTULO 37 Hormollashipotalimicu e hipofuams 647

CUADRO 31-4 Usos clínicos de hormona mona somatotrópicaj ~e trata de una pobladón heterogénea. defini·
de crecimiento humana obtenida por bioingeniería da clínicamen le por una talla que está a 2.25 desviaciones est~\ndar
o más, por debajo de la nOrnla nacionnl de ni/ios de la misma edad.
ObjetiYO terapéutico El tratamiento también puede intentarse en niños que hall tenido
primario Trastorno dlnko inruces de crecimiento que mu}' posihlemente no prodm;canla talla
del adulto dentro de los límites norlllales, y que no tienen CU'ldro
Crecimiento RetrClso del crecimiento en niños, que
patológico alguno vinculado mn In (Ieficiencia mencionada. En ese
depende de:
grupo de niños, varios ai'!os de administración de GH hacen que
Deficiencia de hormona de awnente en promedio 4 a 7 cm la tallu del nd ulro con un costn pro-
crecimiento medio de 35 000 d61ares por 2.5 cm de incremento en la talla, Asu-
Insuficiencia renal crónica men importancia as~ctos complejos en que intervienen la relación
de costo/riesgolheneficio en esta indicación de la hormona, porque
Síndrome de Noonan
se ha calculado que en Estados Unidos 400 000 niños cumplell (On
Sindrome de Prader-Willi los criterios diagnósticos de talla bajn i{liOpMicll.
Talla baja, por defiCiencia genética,
El tratamiento de niños con talla baja debe ser rea1i;r;ado uni-
que contiene la homeosecuencla camente por especialistas expertos en el uso de hormona de
crecimiento. El tratamiento comiell:llI con 0.025 mg/kg al dí'l y
Síndrome de Turner
puede aumentar hasta un máximo de 0.045 mg/kg de peso al
Producto pequeño para la edad día. Es importante observar con gmn deten imiento a los niños
ge5tacional que no ha alcanzado su en aspectos como la lentifiatción de la velocidad de crecimien to
tallCl normal para los dos años de vida que podria obligar a aument¡¡r la dosis o la posibilidad de fusión
Talla baja idiopática en niños epifisaria O problemas intercurrentes co rno hipoliroidi slllO ()
desnutrición. Los niños con síndrome de Turner o insuficiencia
Mejoría del estCldo Deficiencia de hormona de crecimiento
rellal crónica necesitan dosis un poco mayores.
metabólico, de la masa en Cldultos
corporal mClgra y del sentido
de bienestar
Otros usos de la hormona de crecimiento
InClemento de ICI mClsa Consunción en slIJeto! con infección
corporal mClgra, del peso y la porVlH La hormona de crecimiento actón en innumerables órg'lllus y
reslstenciCl física sistemas y posee un efecto anabólico neto. También ~e hll apro-
Mejorla de la función Slndrome de intestino corto en bado su uso en diversos trastornos que se acompañan de cata-
gastrointestinClI personas que reclbt'n Clpoyo nutricional bolia profunda y en estados Un idos .~e le acepta para tratar la
espe<:iCllizado consunción en personas con sida. en el año 2004 se admitió su
uso para tratar individuos con síndrome de intestino corto que
dependen de la nutrición parenteral total (TPN). Después de
rentes a los aceptados oficialmente, en otros más. El síndrome ablación o derivación intestinal, el reslo del intestino fun cional
de Prader-Willi es un cuadro genético autosómico dominante en muchas personas mue~tra ada plació n extell5a, que permite la
que se acompaña de retraso del crecimiento, obesidad e intole- ab~orción adecuada de nutrientes. Sin embargo, o tros pnclcnics
rancia a carbohidratos. En los niños co n el slndrome comentado 110 se adaptan de manera adeculldu y term inan por mostrar bill -
y retraso de! crecimien to, la administración de la hormona so- drome de malabsorción. En animrtles de eJlperimentación se ha
matotrópica disminuye la grasa corporal e incrementa la masa demostrado que la hormona incrementu el crecimiento intesti -
magra, el crecimiento lineal yel gasto de energía. nal y mejora sus funciones. Los resultados de administrarla en
Tamb ién se ha observado que el tratami ento con GH benefi· individuos con el síndrome de intestino corto y dependencia de
cia eno rmemente la talla final de niñas con síndromede T urn cr nutrición parenteral han sido ambiguos en los estudIos cl lnkos
que muestra el cariotipo 45,X. En investigaciones en humanos ptlblicados hasta la fedUJ . Ln hormona se administra jUl1to COI1
el tratamiento con la hormona hace que la talla final de niJias glutamina. que ejerce efectos tróflcos en la muco~ il1testina!.
con el síndrome mencionado aumente 10 a 15 cm. Las niñas con La hormona de crecim ieJl to ha sido un componente mur
el síndrome en cuestión tienen ovarios rudimentarios o no los di fu ndido de programas contra el enveJeclmientu. Con ell ra ns-
tienen, y por esta razón habrá que combinar con gran pruden- curso de! tiempo y la vejez disminuyen normalmente las con-
cia la hormona con estero ides gonadales para obtener el efecto centraciones séricns de la hormona y los programas para evitar
lineal máximo, como en el caso de la paciente del cuadro clínico. tal situación afirman que la inyección de GH o la administra-
Otras situacio nes de retraso de crecimiento en las cuales sc ;hll ción de fármacos 4.ue supuestamente intensifican la Iiberllción
aprobado e! uso de GH incluyen insuficiencia renal crónica en de la misma, son eficaces contrn lal sit uación. Las afirmaciones
niños y cuadros de producto pequeño para la edad de gestación en gran parte no tienen fundam ento. Es interesanle s.."lber que
(en el nacimiento) en el cual el niño, a los dos años de vida, no ha algunos estudios en ratones y el nematodo C. elegmlS han de-
alcanzado la talla calculada para esa edad. En todos estos niños mostrado netamen te que los análogos de GIl humana e IGF· ]
yen pacientes con deficiencia de GH es de máxima importancia siempre acorran la duración de la vida y que las mutaciones (on
emp rende r la administración de la hormona antes que se hayan pérd ida de función en la via de scitales de los análogos de GIl ~
cerrado las epífisis de huesos largos. TCF- l prolongan la vida. Otro empleo u ~ la hormona ha 5ido en
El empleo aprobado aunque más controvertido de la hormona deportistas pam incrementar supuest:um:nle la masa muscular y
de crecimiento es e! que corresponde a niños con talla baja idiopá- el rendimiento en IJUS actividades. La hormo na de crecimien to
tica, es decir, la talla corta que no depende de defidenda de la hor- es uno de los fá rmacos prohibidos por 101 comités olímpiCOS.
 648 SF,Cc'TÓN VII Fármacos con a,don en el ¡i¡h:nl;1 endocrino
Tratamiento de la obesidad'
Se ha dicho que ha surgido una ·~pi d~ mia de obesidad" en los
pllises deJlIrrolllldos, y fa' afirmaciÓn se basa en estadlsticas que
lndlc¡)n que en Estados Unidos, por ejemplo, 30 a 40% de su poblll'
ción esU por encima del peso óptimo y qu~ el exceso ponderal (en
particu lllr III graslI abdomlnol) se acompaña de mayores riesgos de
c¡¡rdlopatfas '1 diabetes. La conducta alimentaria es una expresión
de fenómenos endocrinos, neurofisiológicos y psicológicos, y por
ello la pr~ve nc¡ón y el trlltAmlemo de la obesidad es un problema
complejo. No es motivo de sorpresa que haya surgido grlln interés
por obtener fil rmacos pIlrll combatir el problema.
Le obesidad se define como el exceso de tejido adiposo, pero se
le cuantifica por medi\) del índice de maslI corporlll (BMI), cakul<lda
a pllrtir del SMI = talla en mctros/(peso en kilogramos). Con esta ci-
fm SI> defin e a BMI normal como un índice que está entre 18.5 y 24.9;
el SObl t! V(:SO, 25 a 29,9; la obesidlld, de 30 a 39.9, y la obesidad mor-
bidll (de muygrande riesgo) con BMI de 40 0 más. Algunas personas
muy musculosas pueden tener BMI mayor de 25 y no poseer exceso
de grasa; sin emoorgo, la escala de aMI por lo comun establece
correlación con el grlldo de obesidad y con los riesgos.
Podrfll plll ntearse en forma sencilla que la causa de la obesidad
es el consumo de producTOSenergéticos (calorías de alimentos) que
rehasa las necesidades de energía (el metabolismo en reposo y ade-
-
•
más el ejercicio), pero la ¡¡,iologia real del control ponderal es muy
compleja y aún hay mucho por conocer de los aspectos flslopatoló-
gicos de la obesidad. Muchas hormonas y me<anismos neuronales
regulan la ingestión de alimentos (apetito, saCiedad), su wmodifica-
clónM o procesamiento (absorción, conversión en grasa, glucógeno '1
otros productos) y "fenómenos terminales" (termogénesis, trabajo
,"• muscular). El hecho de que un gran número de hormonas aplacan el
f apetito (cuadro 37-4) podrla parecer que existe la posibilidad de in-
i numerables "factores' que se pueden moditicarcon farmacoterapia
reductora de peso, pero il pesar de investigaciones intensivas, no se
cuenta con fár macos satisfactorios para conservar una pérdida pon-
deral mayor de 10% durante un año. Además, los aspectos sociales
, y psicológiCOS del consumo de alimentos son influencias poderosas
,• 'Contribución de B.G. Katzung.
,•
•
• La horlll(,na de crecimiento produce efectos importantes en
~
•,• el mctabolismo de Hpidos y curbohidratos y en la masa corporal
magra, pero al pareccr es poco probable q ue sea una sustancia
provechoS:l a partir de la cual se intente la síntesis de fármacos
n uevos parn tHltar la obesill llu. Si n embargo, están en investiga-
ción, como posibles sustancias para la obtención de fármacos
conlra 111 ohesidad, sistemas hormonales y neuroendocrinos que
regulnn lo SC'C rcción de hormona de crecimiento (consúltese el
rec-uadro: Tratamien to de la obeSidad).
En 1993, en Estados Unidos la "DA aprobó el emplL'O de hor-
mona bovina de crecimiento obtenida por bioinge niería (re-
combinante) (rbGH) en vacas para mejorar la producción de le-
che. La leche y la carne de las vacas tratadas con dicha hormona
(nbtenida por bioingeniería) al parCC"cr son innocuas, pero las reses
en cuestión muestran una O1ayor incidencia de mastitis que podrla
aumentar el. uso de anti biól ico~ y C0010 consecuencia la presencia
de mayores L1mtidadc-s de residuos de ellos, en h1ctOOS y cárnicos.
Efectos tóxicos y contraindicaciones
Los niños por 10 común toler.lIl adecuadamente el tratamiento
con GH . Una reacción advers.1 Scí'ialada en ocasiones es la hi-
que no dependen de los mecanismos de control fisiológico, o que
dependen sólo en parte de ellos. A diferencia de lo comentado, con
la cirugia bariátrica (disminución ponderal) se logra una pérdida
sostenida de lOa 40% de peso. Sin embargo, incluso la pérdida de
5 a 10% del peso origina disminución de la tensión arterial y mejoria
del cóntrol glucémico.
H<lce unos 10 a';05. 105 anoréxicos más populares y satisfacto-
rios eran agonistas de 5-HT2 no selectivos: enfluramina y desflura-
mina. En combinaCión con fen termina tenf<l n eficacia moderada;
sin embargo, se observó que los compuestos en cuestión origina-
ban hipertensión de la pulmonar y defectos valvulares cardiacos y
fu eron retirados del mercado.
Los fár macos que están desde hace algún tiempo en el merca-
do lIún se distribuyen en algunos paises e incluyen fenilpropano-
lamino¡, benzfetamina, anfetamina, metanfetami na, dietllpropión,
mazindol y fen dimetrazina. Todos ellos remedan en su acción a los
anfetamínicos y suprimen el apetito por mecanismos que operan
en el sistema nervioso central; son útiles en términos generales,
sólo en las primeras semanas del tratamiento. Sus efectos tóxicos
son notables e incluyen hipertensión (con peligro de hemorragia
cerebral) y posibilidad de causar adicción.
Algunos fármacos nuevos se incluyen en el cuadro 37-5. Los
estudios en seres humanos y de fase 4 sugieren que son eficaces
sólo durante el tratamiento (incluso un año), y quizá sean más
innocuos que los que remedan la acción de la anfetamina. Sin
embargo, con ellos lo único que se produce es una pérdida de 5 a
10% de peso.
Dada la escasa eflcacla de los fármaco s incluidos en el cuadro
37-5, subsiste la investigación intensiva (en el cuad ro 37·5 se in-
cluyen algu nos productos aprobados para otras indicaciones que
aplacan el apetito y que podría n ser compuestos para pérdida
ponderal en lo futuro). Dada la redundancia de los mecanismos
fi siológicos para control del peso corporal es probable que se neo
cesite, para obtener buenos resultados, el uso concomitante de
varios fármacos que actúen en diferentes moléculas.
pertensión intracraneal que se manifiesta a veces en la forma de
cambios visuales. cefalea, náuseas o vómitos. Algunos menores
termi nan por mostrar escoliosis en la fase de crecimiento rá pi-
do. Los pacientes con síndrome de Turner pueden mostrar un
mayo r riesgo de otitis media mientras reciben GH. El hipoti -
roidismo se identifica comúnmente durante el tratamiento con
GH y por ello conviene la evaluación periódica de la fu nción
tiroidea. En individuos que han recibido GH se ha sabido de
casos de pancreatitis, ginecomastia y proliferación de nevos. Los
adultos lienden a mostrar un número mayor de efectos adversos
con dicho tratamiento. Po r 10 regular surgen edema periférico,
mialgias y artralgias (en particular en manos y muñecas), pero
muestran remisión al disminuir la dosis. A veces surge el sín-
drome del túnel carpiano. El tratamiento con GH incrementa la
actividad de las isofonnas del citocromo P450 lo cual podría dis-
minu ir las concentraciones séricas de fármacos metaboliza.dos
por dicho sistema enzimático (cap. 4). No se ha iden tificado una
mayor incidencia de cánceres en personas que reciben GH. pero
el tratamiento en cuestión está contraindicodo en una persona
con un cáncer diagno~ticado . En ocasiones raras surge retinopa·
tía proliferativa. La administración de GH a personas en estado
critico al parecer incrementa la mortalidad.

CUADRO 37-5 Nuevos fármac os contra la obesidad, y sus efectos
Orli5tlt
Órgano en que ejerce su efe<;to Intestinos
Molé<ula en la que ejerce su efecto Inhibidor de llpasa GI
Mecanismo de acción Disminuye la absorción de g/asas
porque no se desdoblan los
trigllcér ldos
Efe<tos lól(icos Vlas GI: flatulenda, e,teatorrea,
Incontinencia fecal
Dosis 130 mg tres veces al día
Disponibilidad Se adquiere sin receta
SNC, SiStem~ nervioso ,en\.. I; GI, ví~1 gamointestlnales; SERT, t,~n;po,(.1Ido' de la /Kapt"dón rn, ",lOlonl[\(l: NET, I,~nspo,t.:odor d~ J. r.,.. pt.~~n de nQrad/enllinl;
C8, can~bín<líde.
MECASERMIN
Un grupo pequeño de niños con retraso del crecimiento prese n-
tan deficiencia profunda de IGF- l que 110 mejora con la adminis-
tración de hormo na de crecimiento. Entre sus causas están mUla-
ciones del recep tor de la ho rmona y aparición de anticuerpos neu-
tralizantes contra ella. En el año 2005 en Estados Un idos la PDA
aprobó el uso de mecasermin para tratar la deficiencia grave de
IGF- l que no mejoraba con hormona de crecim iento. El fárma-
co es un complejo de IGF-J humano obtenido por bioingeniería
(rhI GF- l) y prote!na-3 que se une al factor de crecimiento insu-
liniforme humano obtenido por el mismo método (rhIGFBP-3).
IGF-I activa recepto res tra nsmembrana, que a semejanza de los
receptores de insulina y de EGF. manifiestan actividad de cinasa
de tirosina en sus do minios intracelulares (C3pS. 2 y 4 1). Se nece-
sita rhIGFBP-3, proteína de unión para conservar una vida media
adecuada de rhIGF- 1. En circunstancias normales, m ás de 80%
de IGF- I circulante está ligado a IGFBP-3, producido por el hí-
gado bajo el control de la hormona de crecimiento. Las personas
con deficiencia profunda de IGF-J, como consecuencia de sei'JaJcs
aberrantes de hormona de crecimiento, también muestran defi-
ciencia de IGFBP-3, de tal forma que es importante suministrar
esta última junto con IGF- I de reposición. El mecaserm in se apli-
ca por vía subcutánea dos veces al día, con Ulla dosis inicial reco-
mendada de 0.04-0.08 mglkg, dosis que se aumenta cada semana
hasta llegar a un máximo de dos dosis diarias de 0.12 mglkg.
El efecto adverso más importante que surge con el me<:ascrmin
es la hipoglucemia. Para evitar este problema, las instrucciones
del fabrica nte seilalan consumir una comida o un bocadillo 20 min
antes de administrar el fármaco o después de hacerlo. Algunas
personas han mostrado hipertensión intracraneal e incremento
as intomático de las enzimas del hígado.
ANTAGONISTAS DE LA HORMONA
DE CRECIMIENTO
La necesidad de contar con antagonistas de la hormona de creci-
miento nace de la tendencia que tienen los células somatotrópicas
(productoras de eH) en la ade nohip6fisis, a fo rmar tumores ~ecre­
tares. Los adenomas hipofisarios aparecen con mayor frecuencia
en los adultos; en ellos, los adeno mas que secretan GH originan
acromegalia, que se caracteriza por crecimiento anormal del teji-
CApITULO 37 Hormonas hipotaMmkas e h ipofi~a riQs 649
Sibutfamtna Rlmonabant
SNC SNC (¿periferia?)
Inhibidor de SERT y NET I\nt"qoni~tas de re<eptor CtI'
Aplaca el apetito Aplaca el apetito
Apar.lto ca/diova~ular: taquicardia, SNC; depresión, ansiedad, náu sea
hipertensión
l ().lS mg diallamenle 20 I1\g diariamente
Se adquiere COrl receta Se rld(j\llele (on receta en I:uropa,
Pl:'ro en Esl<ldo~ U n ido~ esta en fase
dI:' illv e~ li gildón
do cartilaginoso y óseo, y de muchos órganos, que incluyen piel,
músculos, corazóll,hfgado}' tubo digestivo. La Jcromeg:lii:l afecta
en forma negativ;! el sistema locomotor, los músculos, los apara-
tos cardiovascular}' respiratorio, y el metabolismo. Cuando surge
un adelloma secretor de GH antes de que se cierren las epífisis de
huesos largos, aparece un cuad ro ro ro que es el gigal1lismo. Los
adenomas pequeños que secretan GH pueden ser tratados con an-
tagonistas de dicha hormona. Los anruogos de somatnstati na y los
agonistas del receptor dopaminico aminoran la producción de la
hormona sornatotrópica, en t:l nto que el pegvisomant, nu\:vo an-
tagonista de ~u receptor, impide que la hormona de crcc.imiento
active dicha estructura. Los adenomas hipofis.1rios de mayor ta-
maño que generan cantidades mayores de hormona )'quc ulter..1Il
las fu nciones visual y del sislema nervioso antral al comprimir
estructuras encefálicaS o sitios VlXinos, son tralados por ci rugía
trallsesfenoidal O radiación.
Análogos de somatostatlna
La somatostatina, un péptido (le J4 aminoácidos (fig, 37-2), está
presente en el hipotálamo, otms p.lrtes del sistema nervioso central.
pán creas y ot ros sitios cleltubo d igestivo. Inhibe la liberación de
CH, glucagon, insuli na y gastrina.
La somatostatina exógena es eliminutlu r..\pidamentc de la circu-
lación )' su vida media inicial es de 1 a J mino Los riñones Al pnreccr
intervienen i.lllportantemente en su metabolismo y su excreción.
Somatoetatlna
Octreótldo
FIGURA 37- 2 Esquema superior: secuencia de a minoá<;;igo~ rJ ~ la
~omatostatina. EJq ~ m. inferior: seaJendll del o1nálogo sintético, OCtreó-
tldo. Clave: Ala, alanina, Asn, asparll9ina; Gly, glicina; Cyi, dslell"ll\; Phe, fenU-
alanina; Trp, trlprófano: Thr: treonina; nu ·o~ treonin-ol; ~T!p, ~lfiptófi!Ono.
 650 SECCiÓN VII hirma.:os .:on acción en ti sistema endocrino
Ln SOJ1lGtostatina tiene escasa utilidad terapéutica, porque su
acción ca breve, y porque también genera múltiples efectos en mu·
chos sistemas ~'CrNorios. Se ha obtenido una serie de análogos de
tlcd6n duradera de dicha hormona, que conservan su actividad
biológica. El análogo mas utilizado es el octrootido (fig. 37-2), cuya
pultmda es 45 ve..:es mayor que la de la somatostati na para inhibir
la Ji berndón (le CH, su putencia es solamente dd doble, para ami·
norar la ~cred6n de insullnll. P,I efecto relalivamente me nor en las
células beta dd páncreas, como se ha comentado, hace que rara vez
surjll hi perglucemia durante Id lralamienlo. La vida media de e1imi-
naclon plosmátku del octrootido es de unos sn m in, 30 \'eces más
duradera en huma nos que la de la somatostatina.
Ln administración de sn a 200 Ilg de octreótido cada 8 h aplaca
los síntomas causados por dlver!\05 tumures st:cretures de hormo-
na: acro mcgnl ia; síndrome carcinoide; gastrinoma; glucagonoma;
nesidioblas tosis; el síndrome de diarrea acuosa, hipopotasiemia
)' aclo rhidria (WDHA; water;' diarrhea, hypokalemia y ac/¡/or-
h)'dria) y la diurrea de origen d iabético. La gammagrafia con re-
ceptor d~ somalostalÍJm que utiliza el octreótido marcldo con
radionuclidos, es util para la localización de tumores n('uroendo-
crinos que p<)seen receptores de somatostatina y permi te prever la
respuesta a la m.lmillistraciÓn de octl·eótido. Este último también
es utilpara d control inmediato de la hemorraghl proveniente de
v¡lr!tes esolllgicas.
La suspensión inyectable de acetato de oct r~t i do de larga ac-
ción es unll prese ntación con m icroesferas de liber.IQón lenta. Su
u.~o se emprende sólo después que un ciclo breve de ¡Idm inistra-
ción de oetreótido de acción más breve, es eficaz y tolerada. Las
inyecciones se repiten a intenralos de cuatro semanas, en dosis de
20 a '10 mg, con inyección all erna en la región de las nalgas.
Entre los efectos adversos del octreóti<lo estiÍn núuseas, vómi-
tos, cólicos abdom inales, flatulencia y esteatorrea con gran volu-
,• mell de heces expulsadas. En 20 a 30% de los pacientes después de
seis Ille~ de UI\O a VtCtS st observan "scdimcnto~ bUlar y cálculos
vesicula res. Si n embargo, la incidencia anual de d.kulos sintomá-
••
,
,
tiCO$ de ese tipo es de t %, en promedio. Los efectos en d corazón
compreIHlen bradicardia sillUSal (25%) }' perturbaciones de la
•• conducción (10%) . El dolor en el sitio de la inyección es frecuente,
• tn particular con la suspensión de larga acción. Durante el empIco
a largo plazo del octrcótido a veces surge h ipovilaminosis B'l"
En el ailo 2007 en Estados Unidos la FOA aprobó IXl.m tmta r la
acromegulia, el uso deJ lanreótido, otro análogo octapéplido de so-
rnatn~ ta tina en una pre..~ent ac i ón de larga acción. El compuesto al
parecer tiene efectos similares a los del octreótido para disminuir las
concenlTllciones de hormona de crl'Cimit:nto y normalizur las con-
centraciones del factor IGF·l insu!i1\iforme de crecimiento.
Pegvisomant
El compuesto en cut:stió n es el 'l1l ta golli.~ta del receptor de hor-
mona de crecimientu, que es ulil para tratar la ac romegalia. Es
1J11 Ilt!rivado polictilenglicólico (PEG) de GH mu tal1 te, fl203ó,
que tiem' mayo r afinidad por un sitio del recep tor de CH, pero
afinidad menor por cl segundo silio de unión. Ello permite la
dim eri zución dd receptor, pero bluqut:i1 los cambios con forma -
cionales necesarios par¡¡ la trllnsducdón de sellnles. El pcgviso-
m ant es un antagonista me nos potente del receptor de GH, en
cnmparación con B203ñ, pero 13 pegilación disminuye su elimi -
nació n y mej u ra su tíicacia dínica global. Cuando se administró
por via subcutánea d icho com puesto a160 sujetos con ac rome-
gllJia lodos los d ltls dura nle 12 meses o mas, las concentracio nes
scricas de IGf- l dismi nuyeron dentro de limites normales en
97% de Jos pacientes; dos personas presentaron proliferación de
los tumores hipofisarios secretores de GH y otras dos tu vieron
inc rementos en las concentraciones de e nzimas he paticas.
GONADOTROPINAS (HORMONA
FOLlCULOESTIMULANTE y HORMONA
LUTEINIZANTE) y GONADOTROPINA
CORIONICA HUMANA
Las gonadotropinas son producidas por un tipo particular de cé-
lula hipofisaria que es la gonadotropa. Las ho rmonas en cuestión
tienen funciones complementarias en los fenómenos de la repro-
ducción. En las mujeres, la función principal de FSH es "dirigir"
el desarrollo del folículo oririco. Se necesitan F$H y LH para la
esteroidogénesis de ovarios. En dichas glándulas LH estimula
la producción de andrógenos por células de teca en la fase folicu-
la r del ciclo menstrual, en tanto que FSH estimula la conve rsión
de and rógenos en estrógenos, por parte de las células de la granu-
losa. En la fase luteínica del cido menstrual, la producción de es-
trógc nos y progesternna está en primer lugar bajo el control de
LB, y si la mujer se embaraza, queda bajo el control de la gona-
dotropina coriónica humana (hCG). Esta últ ima es una proteína
placentaria casi idéntica a la hormona luteinizante y sus accio nes
son mediadas por los recepto res de esta última (LH).
En los varones FSH es la ho rmona reguladora básica de la es-
permatogénesis, en tanto que LH constituye el principal estímulo
para la producción de testosterona por las células de Leydig. FSH
permite conservar las concentraciones locales de andrógenos en ni-
vd alto, en la vecindad de los espernlato:z.oides en desarrollo, al esti-
m ular 111 producción de una proteína que se une a andrógenos, por
parte de las células de Scrtoli. FSH también estimula la conversión
por estas últimas células, de la testosterona, en estrógenos.
En el comerc io se distribuyen varias formaS de FS, LH y hCG;
se utilizan en situacion cs de infertilidad para estimular la esper-
malogénesis en varo ncs e inducir la ovulación en las muje res.
Su uso clínico más frecuente reside en la h iperestimulació n co n-
trolada de la o vulación, que es el elemento básico de las técnicas
de reproducción asistida como la fec undación in vitro (I VF, In
Vi/ro Fertilization, véase más adelante).
Aspectos bioquímicos y farmacocinética
Las tres hormonas (FSH, LH}' hCG) son heterodírncros queco m-
parten una mdena a. idéntica, además de otra cadena ¡3 peculiar
que confiere especificidad de receptor. las cadenas ¡3 de hCG y
LH son casi idénticas y por ello es posible utilizar indistintamente
cualquiera de las dos hormonas. Todos los preparados de gona-
dotropina se administran por inyección subcutánea o int ramus-
cular, por lo común diariamente. La vida media varía con cada
presentación ycon la vía de inyección, y es de 10 a 40 h.
A. Menotropinas
El primer producto gonadotropínico en el comercio se extra-
jo de la orina de posmenopáusicas, que contiene una sustancia
con propiedades similares a FSH (pero wn 4% de la potencia de
FSH) y otra similar a LB. Dicho extracto purificado de FSH y
LH tiene el nombre de menotropinas o gonadotropina meno·
páusica humana (hMG).

B. Hormona foliculoestimulante
Se cuenta con tres formas de horm ona foliculocstimulante pu-
rificada ( FSH ). La urofo litropina, conocida como uFS H, es u n
preparado puriflcado de FSH humana extraído de la o rina de
posmenopáusicas. De ella se ha eliminado prácticamente toda
la actividad de hormo na luteinizante por una forma de croma-
togra.fia de inmunoafinidad que utiliza anticuerpos cont ra hCG.
Se cuenta tambi én con dos fo rmas obtenidas por bioingeniería
(rFS H ) que son las folit ropinas alfa y beta . Las secuen cia.~ de
ami noácidos de los dos productos son idé nticas a las de FSH
hu mana. La diferencia que muestran entre sí y con la urofoli-
tropina reside en la composición de las cadenas lute ral es de car-
bohidratos. Los preparados de rFSH tienen una vida media más
breve que los obtenidos de la orina hu mana, pero esti mulan la
secreció n de estrógenos con la misma eficiencia (como míni-
mo), ye n algunas inves tigaciones incluso con efi ciencia mayo r.
Los p reparados de rFSH son m uchísimo más caros.
C. Hormona luteinizante
En el ano 2004 en Estados Unidos se introd ujo la lut ro pina
alfa que es la forma de LH humana obtenida por bioingenie-
ría. Después de inyección subcutánea tiene una vida media
aproxi mada de 10 h. Se ha ap robado únicamente pa ra utilizar
en combinación con la folitrop ina alfa para estim ular el d esa-
rrollo folicular en m uj eres infecundas con notable defi ciencia
de LH. No se ha ap robado su uso junto con olros preparados d e
FSH n i para simular el increm ento endógeno de LH que se ne -
cesita para co mpletar el desarrollo foli cular y dese ncadenar la
ovultlción .
D. Gonadotropina coriónica humana
Esta hormona es producida por la placenta humana y excretada
en la orina, líquido del que se le puede eKtraer y purificar. Es una
glucoproteína con una cadena o. de 92 aminoacldos prácticamen-
te idéntica a la de FSH, LH y TSH, y una cadena ~ de 145 ami-
noácidos que se asemeja a la de lH, excepto la presencia de una
secuencia terminal carboxilo de 30 aminoacidos que no tiene LH.
La coriogonadotropina alfa (rhCG) es una forma de hCG obte-
nida por bioingenieria. Dicha coriogonadotropina, por S\l mayor
constancia en cuanto a actividad biológica, es envasada y dosifi -
cada con base en su peso y en las unidades de actividad, y estas
últimas se utilizan en el envasado y m edición de todas las demás
gonadotropinas, incluida rFSH . El preparado de hCG purificado
y obtenido de la orina humana se administra por in yección intra-
muscular, en lanto que rhCG se aplica por in yección subcutánea.
Farmacodinámica
Las gonadot ropi nas y la hCG ejercen sus efectos por m edio de
recepto res acoplados a la proteína G. LH YFSH producen efectos
com plejos en los tejidos del aparato reproductor de ambos sexos.
En las muj eres, los efectos cam bian en el transcurso del ciclo
menstrual como consecuencia de una relación compleja entre
los efectos que depe nden de co ncentración (de las go nadotropi-
nas), y la interacción entre LH, FSH y esteroides gonadales, y la
influencia de otras hormonas ováricas. Para el desarrollo folicu-
lar, la ovuladón y el embaraw nonnales se nec~sita un "esquema"
coordinado de secreción de FSH y LH duran te el ciclo menstrual
(fig.40- 1) .
CA r fTuLo 37 Hurrnonas hipotal;i.micas e hiponsarias 65 1
D urante las primeras ocho semanas del cmbnrnw el cuerpo
amarillo del ovario produce la progestt!rona y estrógenos nece-
sarios para que se conserve el producto de la concepción. En
los primeros dias después de la ovulación el cuerpo amariUo
es "mantenido" por la hurmo na luteillizante de la madre. Sin
emba rgo, conforme disminu ye n las conc~lltr.lcione~ de dicha
hormona provenientes de la mujer en r~[lcci ó n al incremento
de las concentracio nes de progesterona y esl rógenos, el cuerpo
amarillo continuará sus funciones sólo si la participación de LI-!
ma terna es sustituida por bCG producidas por el embrión y su
placenta nueva.
Farmacología clínica
A. lnducción de la ovulación
Las gonado tropinas se usan para inducir la ovulació n en muje-
res cuyo cuadro anovulatorio es consecuen cia de hipogUlmdis-
m o h ipogonado trópico, síndrome de ovario pollquísticu, obe-
sidad y otras causas. Ante el elevado costo de lales co mpllt~s t os
)' la necesidad de vigilancia minuciosa durante .~u admin istra-
ción, las gonadotropinas por lo com ún ~ reservn n para mujeres
anovul ntorias que no reaccionan o no l1l('joran con otras fonntls
menos complejas de tratamiento (como domifeno, cap. 40). Las
gonadotropinas ta mbién se utilizan p ara la hipcrcstimulnció n
ovár ica controlada, en técnicas de reproducción asistida. D i ve r-
sos protocolos las utilizan para los dos objetivos mt'nciol1!Hlos
(inducción de l¡] ovulación e hiperestimulacióll controlada), si
bien están siempre en elaboración nuevos protocolos para ml!'-
jorar los buenos resultados y disminuir los dos riesgos prim¡¡ rios
de la inducción ovulatoria que son embarazos múltiples y sln -
drome de hiperesti mulación oridca (OHSS, vcase adelante).
A peSar de algunas diferencias en detalles, todos los protocolos
en cuest"ión se basan en los fenómenos complejus que sl.L~tentan
al ciclo menstrual normal A scmejanza de Wl delo menstrual se
expone la lnducción de la oV1.uadÓn en relación con un cido que
comien za en el primer dln de expulsión menstrual (ftg. 37-3). Poco
después dd primer día (por lo común altereer día) S~ conúcnzan
diariamente a aplicar inyeCCiones con lino de los preparados de
FSH (h MG, llrofolitropina) y se 'ontillúan durante siete a 12 días.
En m ujeres con hlpllgolladismo hipoguuadotrópko, el desarro-
Uo folicular obliga a administro r una eOllll>inación de FSII y LH,
porque ~llas no producen el nlvcf basal de hormona lul!:il:tlzan -
te necesario para la producción ndccuadn de estró!jenos pQi" d
ovario y el desarrollo folicular no rmal. La dosis }' dumóÚll dI: la
administración de FSH se basan en la respuesta que se mide por
In conctmtración de estradiol sérko y por la valomc\6n ewgrálk a
del desarrollo del folículo en el ovario, y el CSpL"~r del endo mct riu.
Cua ndo se utilizan las gonadotropi na1 exógenas pura estimular el
desarrollo folicular existe d peligro de un incremento endógeno
prematuro de lH, por el enlorno hormonal en que IICllcccn t:l1lJ\ -
bios rápidos. Para evitar tal sltullción cru;i siempre se administran
1115 gonadotropinas junto con un fánnl1CO que bhxl uee 1m efe¡;tos
de GnRH endógena. sea la administración conTi nua de un ago nis-
ta de GnRH que disminuya el número de reccptore~de GnRH l\ un
antagonista del receptor de GnRH (véase adelante y figura 37-3).
Una vez que se hn obtenidu la maduración adecuadll del folículo
~ interrumpeeJ uso de las inyeccione-s dcl agonisrade r SH y GnRH
o del antagonista de GnRH.¡ en el día siguiente se admi.niSlmn por
vla intram uscular 5000 a 10000 UT de hCG pam inducir la madur,,·
ción folicular final y en los protocolos ut: indu¡;óón ue 1" ovulación,
 652 SECCiÓN V11 Fármacos con acción en el sistema endocrino

Obtención y
fecundación Transferencia
del ovocito del embrión

1
I
Tiempo (dias) [Manslruaclórn
Ganadolrop ina

111111111111111 rllll Wílllllllllllllllllll

,.
I 1"
hCG

i.ffóg.!tÍ(:iT~

I Agonista de GnRH I
o

L-----------o--cc-c-----------"'L'----~_c--~------
Fase folicular Fase lutelnlca

FIGURA 31-3 Hiperestlrnulacl6n ovárica controlada como fase prepara toria de una técnica de reprodUCCión asistida (como la fecundación in
vi"o). Fase folicular: el desarrollo del foliculo es estimulado por medio de inyecciones de gonadouopinas que se inician unos tres días después de
comenzar la menstruación. Una vez que est<\n mad uros los folículos, lo cual se valora por mediciones de la concentración de estrógenos en suero y
del diCillletro folic ula r por u l tra so nogr~fia, la maduración fina l del ovodto se induce con una inyección de hCG. Fase lutefnica: poco después los ovo-
f citos se recuperan y fecundan In vl¡ro, La fas.e luteínica de la mujer es "reforuda" con Inyecciones de progesterona. Para evitar el Incremento prema-
turo del nivel ue hormona lutcinizante. se inhibe la secreción de gonadotroplna endógena durante la fase folicular. con un agonista o un antagon ista
de GnH:H. En muchos protocolos la administración del agonista de GnRH se comienza en un punto medio del ciclo tute/nieo previo.

la liberación del óvulu. Después de administrar hC.C; se empren- advenimiento de ICSl disminuye enormemente el número mí·
de la Inseminación (~n ~l CllSO de inducción de ovulación) y de nimo de espermatozoides necesarios para el embarazo.

~
recuperación del ovocilo (en las técnicas de reproducción asistida).
ue
El uso agunistas o antagonist:ts de GnRH durante la fase folicu-
lar de inducción de la ovulación suprime la producción endógena
de 1.1-); por esa ra2ón, ('S importante contar con un apoyo honno-
na! cxógello en la fase luteínica. En investigaciones en mujeres,
la progeslerona exógena, hCG o una combinación de ambas, han
••
tenido efic<ld<l para lograr el apoyu lutelnico adcruado. Sin embar-
r go, se prctlcre a la prugl:Stt'rollll para el apoyo mencionado, porque
,
I
hCG <.:onllt.'va un mayor riesgo de sfndrome de hiperestimulación
• oViÍric., (vé:t.'lf': más adelante),
• observa en 0.5 a 4% de las pacientes tratadas. Se caracteriza porova-
e.lnfecundldad del varón
Muchos de los signos y ~ínt o ¡¡m s de hipogonadismo en varo-
n es (r~ l r<lsu de la pubertad, persistencia de [as caract(!rlstlcas
sexuales prepuberales incluso después d(! la pubertad) pueden
ser tratados en forma adecuada con andrógenos exógenos; sin
embargo, en el caso de \'arones infecundos con hipogonadismo
se necesita la actividad de LH y FSH. Durante muchos anos las
medidas acostumbradas han incluidu un tra tamiento inicial de
udlO a 12 S('manas con inyecciones de 1000 a 2500 Ul de hCG
vari a~ veces por semana. Después de la fa se inici~l se inyecta
Ulla dosis de 75 a ISO unidades de hMG tres veces por semana.
En sujetos con hipogonadi smo hipogonadotrópico se necesita
un promt'dio dt' cua tro a seis meses con el tra tam iento anterior
para que apare7..can espermatozoides en c-llíquido sem inal. En fe -
dm reciente, Ell conta r el dinico co n urofo litropi na, rFSH y rLH ,
se han creado otros protocolos. Un progre~o que ha ~ido bene-
tldo~o de mHnefll indirecta en el tratarnit!n to de la infecundidad
rna .~C\lJin3 con gonudotro¡.>inus es la inyección intradtoplásmica
de un c~pcrmatozojde HCSI) .::on lo cual se inyecta directamente
un solo espermatozoide en un ovocito maduro que se ha rc<u-
perado después de hipereslimulación ovárica controlada. Con el
Efectos tóxicos y contraindicaciones
En mujeres tratadas con gonadotropinas y heC las dos complica-
ciones más graves son el s¡ndco me de hiperestimulaci6n ovárica
y los embarazos m últiples. La estirnuladón excesiva del ovario
durante la inducción de la ovulación suele culminar en ovariomc-
galia no complicada que cede espontáneamente. El síndrome de
hipcrcstimulación ovárica es una complicación más grave que se
riomegalia, ascitis, hidrotórax e hipovolemia que culmina a veces
en estado de choque. Se observan en ocasiones hemoperitoneo (por
rotura de un quiste ov,\.rico), fiebre y tromboembolia arterial.
Cuando se utilizan la inducción de la ovulación y las técnicas
de reproducción asistida, aumenta enormemente la probabili -
dad de que surja embar.tw múltiple. En la inducción mencionada
se c.1 lcula que es de 15 a 20% el riesgo de embarazo múltiple, en
tanto que el porcentaje de d icha complicación en la población
general se acerca a 1. El embarazo múltip le conlleva un mayor
peligro de complicaciones co mo diabetes gestacional, preedam-
psia y parto prematuro. En el caso de métodos de fecundación in
vitro el riesgo de la complicación mencionada depende más bien
del número de embriones transferidos a la mujer. Una tendencia
neta en anos recientes ha sido transferir un menor número de
embrio nes.
Otros efectos adversos de la administración de gonadotro-
pinas son cefalea, depresión, edema, pubertad temprana y, en
rarns ocasiones, la aparición de anticuerpos co ntra hCG . En
\'Drones tratados con gonadotropinas, ehiesgo de ginecomastia
suarda relación directa con el nivel de testosterona producida
en respuesta al tmlamienlo. Se ha senalado un vínculo entre el
cance r ovárico, la infec undidad y el uso de fármacos para lograr

fertilidad. Sin emba rgo, no se sabe si los fármacos de este tipo
guardan una relación causal con el cáncer.
HORMONA LIBERADORA
DE GONADOTROPINA y SUS ANALOGOS
La hormona liberadora de gonadotropina es secretada por neu ~
ronas del hipotál am o. Es transportadll por el plexo venoso
portal entre dicha zona y la adenoh ipófisis, sitio donde se une
a receptores acoplados a proteína G en la membrana plasmática
de las células gonadotrópicas. La secreción pulsátil de GnRH es
necesaria para estimular a [a célula gonadotropa y así hacer que
produzca y libere LH y FSH.
La administración sostenida y 110 pldsátil de GnRH o análo-
gos de esta última hormona inhibe la liberación de FSH y LH por
la hi pófi sis en mujeres y varones, y ello o rigina hipogonadismo.
Los agonistas de GnRH se utilizan para la supresión ganada! en
varones con cáncer de próstata. También se usan en mujeres que
se someterán a técnicas de reproducción asistida o que tie nen un
problema ginecológico en el cual se obtienen beneficios con 1<1
supresión ovárica.
Aspectos químicos y farmacocinética
A. Estructura
GnRH es un decapéptido que se identifi ca en todos los mamífe-
ros. La gonadorrelina es la sal de acetato de GnRH h umana sin -
tética. Entre los análogos sintéticos están goserelina, hislrelina,
leuprolida, n afareU na y tri ptorelina. Los analogos en cuestión
tienen aminoácidos D en posición 6, pero todas, salvo la nufa-
relina, muestran sustitución de la glicina en la posición 10, por
etilamida. Las dos modificaciones las tornan más potentes y con
acción más duradera que GnRH original y la gonadorrelina.
B. Farmacocinética
La gonadorrelina se administra por vía intravenosa o subcutánea.
Los análogos de GnRH se administran por vía subcutánea, intra-
muscular o nebulización nasal (nafarelina) O en la forma de implan-
te subcutáneo. La vida media de la gonadorrelina intravenosa es de
4 min y la de los análogos subcutáneo e intranasal, de unas 3 h . La
duración del uso clínico de agonistas de GnRH varia de días para
la inducción de la ovulación a años, para el tratamiento de metás-
tasis del cáncer prostático. Por tales razones se han elaborado pre-
parados cuya acción dura horas (para administración diaria) hasta
otras que duran uno, cuatro, seis o 12 meses (formas de depósito).
Farmacodinámica
Las acciones fisiológicas de GnRH muestran relaciones complejas
de dosis/respuesta que cambian impresionantemente desde el
periodo fetal hasta el final de la pubertad; lo anterior nO, debe
causar sorpresa, dada la participación compleja que desempeña
GnRH en la reproducción norm al, particularmente en el caso
de la mujer. Se produce liberación pulsátil de GnRH y es la que
estimula la producción de LH y FSH durante el periodo fetal y
neonataL Más adelante, desde los dos años de vida hasta el co-
mienzo de la pubertad, d isminuye y desaparece la secreción de
GnRH y simultáneamente la hipófisis muestra mínima sensibi-
lidad a tal hormona. Poco antes de la pubertad se produce un in-
cremento en la frecuencia y amplitud de la liberación de GnRH
y después, al comenzar la fase comentada, aumenta la sensibili-
CA PITULO }7 Honnonas hipotalámi,;u¡ e hipofiurlas 653
dad de la hipófisis 11 GnR H y ello se debe en parte al I;.' fecto de
co ncentraciones cada vez ma)'ores de esteroides gOllfldales. En
las m ujeres ~e necesita que tm nsc urra n meses o un afio después
del comienzo de la pubertad para que el sistl;llltl l1ipntalámku-
hipofisorio produ7.C3 un incrementu en la concentración de LH
y aparezca ovulación. Al fina l de la pubertad dicho ~ i s t ema est';'
perfectamentt.' t.'stablecido y los ciclos menstruales se suceden a
interv-dlos relativamente constantes. La amplitud y la frccut.'ncia
de lus pul!iOS de GnRH varlan en una sucesión regular a través
del ciclo menstrual, y las máximas amplitudes se oh~ervan du-
rante la fase luteinlca, y la mayor frecuencia a finales dI;' la fase
fo licular. U1S menores frecuencias de pulso s estimulan la st.'cre-
ción de FSH, en tanto que las mayores frecuencias se inclinan
por la secreción de LH. Los esteroides go nadal es y tambi¿nlas
hormo nas peptidicas activina e inh ihina ejercen efectos modula-
dores cOll\pleJos en la respuesta gonadotropínict\ a Gn RH .
En la farmflco terapia con GnRH y anMogos, la administra-
ción endovenosa pulsátil de gOllllJl)rrelina cada 1 a 4 11 estim nla
la secreción de PSH y LH. La administración continua de dicha
hormona o sus análogos de acción más Ifl rga originan una res~
puesta bifásica. En los primeros siete a 10 diu surge un I:'fecto
agon ista que hace que aumenten las concentracio nes de hor-
monas gonadull:'s el1 varones y mujeres: lu rase inidal a veces SI,;
conoce como exacerbacióll. Después de ese periodo,la p resencia
ininterrumpida de Gn RH ocasiona I,lna acción inhibidora que se
mani(¡esta por d isminución de In concentración de gonadolro-
pinas y esteroides gonadales. La acción inhibidora p rovien~ de
una combinación de disminución en el número d~ r~ceptores, y
cambios en las "ías de st!ñales actiVildas por GnRII.
Farmacología clínica
A \'eces se utilizan los agonistas de GnRll para estimulnr la pro-
ducción de gonadotropina. Se l!S:1 más a menudo para suprimir
la liberación de d icha hormona.
A. Esti mula ción
1. Infecundidad de la mujer. En la tpoca adual en que ~~ po-
sible contar fácilrnt!l\te con gonadotropi nas y también con las
técnicas de rep roducción asistida, pocas veces se utiliza la lld-
ministración pulsátil de Gn RH para combatir la infecundidad.
Existe menor posibilidad que G nRH pulsátil, en comparación
con las gonadotropinas, origine embarazo múltiple y el sín-
drome de hiperestimulación ovárica, pero entre los obstáculos
para usar GnRH pulsátil está la incomodidad y los costos del
uso continuo de una bomba intravenosa, y la dificultad para
obtener GnRH original (gonadorre1ina). Cuando se utiliza esta
estrategia, con una bomba portátil, programable, accionada por
batería, y por medio de tubos endovenosos, se administra gana·
dorrellna en pulsos cada 90 mino
La gonadorrelina o un análogo del agonista de GnRH se
utiliza para desencadenar el incremento de LH y la ovulación
en mujeres con infecundidad a quienes se hara inducción de la
oVlllaclón con gonadotropinas. Por costllmbre. en dicha dtllA -
ción se ha milizado hCG para desencadenar la ovulación. Sin
embargo, hfly algunos datos de que existe lIna menor posibilidad
de que la gonadorrelina o un agonista de GnRH, en comparación
con hCG, originen la liberación de múltiples óvulos, y como con-
secuencia, una menor posibilidad de causar el síndrome de
h ipercstimulación ovárica.
 654 SECCIÓN VIl Fármacos con acción en el sistema endocrino
2. Infecundidad del varón. Es posible utilizar la gonadorrelinn
en pulsos contra la infecundldod en varones con hipogonadismo
hipogonodorrópico hipotulámlco. Con una bomba portátil se in-
troduce por la vena gonadom:lina cada '!IQ mino Es importante
medir en fo rm.'! regular la... ¡;:ollcentraciones de testosterona en
suero y analizar el semen. Se necesitan como mmimo tres a seis
meses de aummislración pulsátil antes de identificar un número
importante de espermatozoides. La alternativa preferible en ve?
de la gonadorrdina endovenosa es la administración de una go-
nadotropina que incluyn hCC y hMG o sus equivalentes obteni-
dos por blulngenh::ria. descritos antes.
3. DltJgn6srll'o d~ reactivldad de LH. GnRH puede ser útil para
dllucldar si el remrdo de la pubertad en adolescentes hipogonado·
tróplcus proviene de retraso constitucional o de hipogonadismo
gonadotrópiw. La rt'spuesta observable en la hormona luteinirllnte
(p<:ro no ~Il la honnontl foHculnc,qtimulame) a una sola dosis de
GnRH ['ICrmitc dife renciar entre los dos cuadros comentados. Las
Clll1Cemmeiones sérims de LH ~ miden antes de la administración
endovenllsa sulxutánea (bolo) de GnRl 1 yen diversas fechas des-
pués de realizada. Es normal el incremento sérico de LH con un
"picn~ ljue n:base las 15.6 mUlImI y sugiere que pronto surgirá In
pubertad. La resp u e.~ta disminuida de LH sugiere hipogonadismo
hipogonadotrúpico por ulguna cnfcflnedaJ Jt! hipóftsis o hipotála-
mo, pero no descartad retraso "conslilucional" de la adolesct!ncia.
B. Supresión de la producción de gonadotroplna
, . HlfHrestlmulación ovárica contro/oda. En esta lécnica, en
que se ublieuen lIlúltiple.~ m'OCitos maduros para la reproducción
asistida, como la fecundación in !litro, es de máxima importancia
suprimir un incremento endógeno de hormona luteinizante que
pudiera desencadenar prematurameme la ovulación. Tal supresión
se obtiene más a menudo por medio de la inyección subcutánea
diaria de leuprolida o las aplicaciones nasales de nafarelina diaria-
l. mente. En el caso de la leuprolida, el tratamiento por 10 regular se
r emprende con 1.0 mg al día durante unos 10 días hasta que la mujer
•• menstrua. En ese punto se disminuye la dosis a 0.5 mg al día hasta
que se administra hCG (fig. 37-3). En el caso de la nafarelina la do-
,•
r
sis inicial suele.ser de 400 llg dos veces al día, que.se disminuye a la
mitad cuando la mujer menstrúa. En mujeres que casi no reaccio-
,,•• nan al protocolo corriente, otros protocolos que utilicen ciclos más
breves y dosis menores de agonistas de GnRH pudieran mejorar la
respuesta folicular a las gonadotropinas.
•• 2. Endometriosis. La endometriosis es un síndrome de do-
lor abdominal cíclico en prcrnenopót1sicas que p roviene de la
presencia de tejido similar al de endometrio sensible a estró-
genos, fuera del útero. El dolor que causa dicho cuadro suele
aplacarse al abolir la exposición a lus annbios cídicos en la con-
cenlnlción de estrógenos y progesterona. que son parte normal
del ciclo menstrual. La supresión ovárica inducida por el tra -
tamiento ininterrumpido con un "gon ista de GnRH amino ra
gnmdemente las concentraciones de estrógenos y progcsterona e
Impide los cambios dclicos. El trntallliento recomendado con el
agonista comentado se limita a seis meses, porque la supresión
ovoidea después de ese lapso puede hacer que disminuya la den-
sidad de los huesos. Pum tul ind icación se ha aprobado el uso de
lellprolida, gosere1 illJ y nafarelina. 1.os dos primeros fármacos
~e udlllinistran en preparados de depósito, que generan Unll
actividad de agonista de GnRH continua durante uno a tres me-
ses. La nafa relina se administra dos veces al dia en nebulización
nasal en una dosis de 0.2 mg poi' nebulizaciÓn.
J . Ltlomlomas uterinos (fibromas). La entidad en cuestión
incluye masas tibrosas bl"nignns sensibles a eSlrogenos en el
útero, que pueden ocasionar menorragia y también anemia, y do-
lor pélvico concomitante. La administradón de un agonista de
GnRH durante tres a seis meses disminuye el volumen del fibro-
ma, y si se combina con hierto complementario, mejora la anemia.
Se han aprobado para tal indicación leuprolida, goserelina y
nafarelina. Las dosis y las vias de administración son semejantes
a las descritas en el tratamiento de la endometriosis.
4. Cdncer de próstata. La administración de antiandrógenos
es el tratanliento primario contra el cáncer de próstata. Dicho tra-
tamiento, en combinación con un agonista continuo de GnRH y
un antagonista de receptor de andrógenos como la flutanlida (cap.
40), tiene la misma eficacia que la castración quirurgica para dis-
minuir las concentraciones y los efectos de la lestosterona sérica.
Para tal inrucación se ha aprobado el uso de leuprolida, goserelina,
rustrelina y triptorelina. La presentación preferida es la de formas
de depósito de larga acción con las que .se logra actividad terapéu-
tica dur.mte uno. tres, cuatro, seis y 12 meses. En los primeros siete
a 10 días de administrar un análogo de GnRH, las concentraciones
séricas de testosterona aumentan por la acción agonista del fánna-
co; eUo puede desencadenar dolor en perwnas con metástasis en
huesos y proliferación tumortll, y sintomas neurológicos en sujetos
con metástasis en vértebras. La situación también puede empeo-
rJr tempomlmente los sínlomas de obstrucción de vías urinarias.
Las exocerbaciones tumorales mencionadas por lo común se evitan
con la administración concomitante de bicalutamida o alguno de
los otros antagonistas de receptores de andrógenos (cap. 40). En
termino de unas dos semanas, las concentraciones de testosterona
en suero disminuyen y llegan a'límites de hipogonadismo.
5. Pubertad temprana de origen central. La administración
continua de un agonista de GnRH está indicada para tratar la pu-
bertad temprana de origen central (aparición de las características
sexuales secundarias antes de los ocho años en nÍlias y de los nue-
ve años en niños) . Antes de administrar dicho agonista el médico
debe confirmar que se trata de la entidad en cuestión, al demostmr
una respuesta gonadotropínica puberal (no infantil) a GnRH y que
la edad ósea es de un año, como mínimo, por debajo de la crono-
lógica. La valoración previa al tratamiento también debe incluir la
medición de las concentraciones de esteroides gonadales, y que sus
cifras.sean compatibles con pubertad temprana y no con hiperpla-
sia suprarrenaJ congénita; un nivel de hCG lo suficientl"mente bajo
para descartar un tumor crónico secretor de gonadotropina; signos
I"n la resonancia magnética del cerebro, que descarten un tumor in-
tracraneal, y la exploración ecográfica de suprarrenales, ovarios o
testículos para excluir un tumor secretor de esteroides.
El tratamiento incluirá inyecciones de leuprolida O aplicación
nasal de nafarelina. La administración del primer fármaco por 10
común se comiel17..a en dosis de 0.05 mglkg de peso corporal, por
via subcutánea diariamente, y se hacen ajustes con base en la res-
puesta clínica_ También se dispone de preparados de leuprolida
de depósito para niños. La dosis inicial recomendada de nafareli-
na en caso de pubertad temprana de origen central es de 1.6 mg/
día; 10 anterior se logra con nebulizaciones de 2 unidades (cada
nebulización contiene 0.1 mi, 0.2 mg) en cada fosa nasal, dos veces
al dla. El tratamiento con el agonista de GnRH por 10 común se
continúa hasta los 11 años en mujeres y los 12 años en varones.
6. Otros usos clínicos. Los otros usos de la supresión gana-
dal lograda con la administración continua de un agonista de
GnRH comprenden cáncer mamario y ovárico avanzado; adel-
gazamiento del endometrio como preparación para una técnica
de ablación de esa capa en mujeres con hemorragia disfuncional del
útero, y tratamiento de amenorrea e infecundidad en mujeres
con ovarios poliquísticos.

Efectos tóxicos .
La gonadorrelina puede originar cefal ea. obnubilación breve.
náuseas e hiperem ia cutánea. A menudo con la inyección sub-
cutánea se produce hinchazón local. Después de administración
subcutánea por largo tiempo se ha observado una dermatitis
generalizada por hipersensibilidad. En tre las reacciones agudas
raras por hipersensibilidad están broncoespasmo y anafilaxia.
Después de administración de GnRH a un a persona con un tu-
mor hipofisario que ~cretaba gonadot·ropin as. se observó apo-
plej ía hipofisaria y ceguera repentinas.
El tratamiento ininterrumpido de mujeres con el análogo de
GnRH (leuprolida, nafarelina y goserelina) origina los síntomas
típicos de la menopaus ia como son bochornos. hiperhidrosis y
cefalea. También apa recen en ocasiones depresión, disminución
del deseo sexual (libido) , dolor generalizado, sequedad vaginal
y atrofia mamaria. En término de los dos primeros meses de
tratamiento pueden surgir quistes ováricos q ue muestran reso-
lución desp ués de u nas seis semanas adicionales; sin embargo,
ellos pueden persistir y obligar a in terrumpir el tratamiento.
Con el empleo du radero pueden observarse d isminución de la
densidad ósea}' osteoporosis; por ello, habrá que practicar co mo
medio de vigilancia la densitometría ósea antes de repetir cidos
de tratamiento. Con base en el cuadro patológico tratado con el
agonista, quizá sea fa ctible aplacar los signos y síntomas del es-
tado hipoestrogénico sin perder eficacia cl ínica, al agrega r como
refuerLO una dosis pequeña de progestágenos y estrógenos. En-
tre las contraindicaciones para el uso de agonistas de GnRH en
muj eres está en el embarazo y el amamantamiento.
Los efectos adversos en varones tratados en forma continua con
un agonista de GnRH incluyen bochornos y diaforesis excesiva,
edema, ginecomastia, d isminuoón del apetito sexual. decremento
del hematócrito, una menor densidad ósea, astenia y reacciones en
el sitio de la inyección. Por locomúo la administración del análogo
de C nRH en niños es tolerado satisfactoriamente. Sin embargo, en
las primeras semanas de tratamiento puede exacerbarse temporal-
mente la pubertad temprana. La aplicació n nasal de nafarelina en
nebulización p uede originar o agravar la sinusitis.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GnRH
Se cuenta, para empleo en humanos, con cuatro decapéplidos
sintéticos que actóan como antagonistas competitivos a nivel de
los receptores de C nRH. El ganirelix, el cetrorelix, el abarclix y
el degarelix inh iben la secreción de FSH y LH, por un mecani s-
mo que depende de la dosis. Se ha aprobado el uso de ganirelix y
cetrorelix para co ntrolar técnicas de hiperestimulación ovárica,
en tan to que se ha aprobado el uso de abarelix y de degarelix,
para varones con cáncer pros tático avanzado.
Farmacocinética
El ganirelix y el cetrorelix se absorben rápidamente después de
aplicación subcutánea. La administración d iaria de 0.25 mg
conserva el an tagonismo de GnRH. Como o tra posibilidad, una
sola dosis de 3.0 mg de cetrorelix suprime la secreción de LH
d urante 96 h. El abarelix se absorbe lenta men te después de in-
yección intramuscular y alcanza su con cc ntra ~ ión máxima tres
d ías después de su inyección. Tiene una vida media de 13 dlas.
Después de tres dOsis iniciales en los días 1, 3 Y 28. el abarclix se
administra tres a cuatro semanas.
CAPITULO)7 Hormona$ hi potali mi':u e hipoñsa.l'ias 655
Farmacologfa clínica
A. Supresión de la producción de gon2ldotroplna
Se ha aprobado el uso de antagonistas ue GnRH ¡:l<I nl cvi1ar el in-
cremento en el nivel de honnona lutcinizantc durante lu hiperes-
timuladón ovárica controlada. Brindan algunas ventajas el! com-
paración con el tratamiento continuo con un agonista de Gn RH.
Los antagonistas de la hormona mencionada originan Wl efecto
antagonista inmediato y por ello se puede diferir Sll li SO hnslu los
días sexto a octavo dd ciclo de fecundación in vitro (Íig. 37-J ) Y
con ello es más breve 10 que d ura su administradón. Tambl ~n al
parecer tienen un efecto ncgalivo menor en la respuesta ovárica a la
estirnulación por gonadotm pina. lo cual ~rmite una d isminución
en la duración total y en las dosis de la gonadotropina. Por último,
los antagonistas de CnRH conllevan un menur peligro de C¡l.usar el
síndrome de hipereslirnulación ovárica que a veces culmina en la
cancelación del ciclo. Por otra parte, ante el hecho de que StlS efedos
antagónicos muesTren una reversióll más rúpida desp ués de inte-
rrwnpir el uso del fármaco, es de máxima importancia cumpli r al
pie de la letra el régimen terapéutico. Los antagonistas originan una
supresión más completa de la secrel:ión de gonadotropinas. que los
agonistas. Hay preocupación de que la supresión de hormona lu-
teinizante pudiera inhibir la esteroidogénesis del ovario en grado
tal que entorpc~Cl.l el desarroUo folicular cuam[u S~ uliliz¡¡ la fOfma
de bioingeniería o purificada de FSI ¡ durante la fase folicu lar de un
ciclo de fecu ndación in vi/ro. Los ~l u d ios en mujeres han indicado
W1 índice un poco menor de embanl'lO en ciclos de fL'C undacitlll in
vitro donde se utilizó W1 antagonista d~ CnRH en compamclbn con
los ciclos en que se utilizó el agonista de dicha hormona.
B. Cáncer avanzado de próstata
En b tados Unidos se ha aprobado el uso de abarelix para tralnr el
cáncer de próstata en filse avanz.1da )' sintomático t:il pacientes en
quienes no conviene usar un agonlstn de CnRH (p. ej .. eu varones
que muestran exacerbación intensa del tumor en reacción al incre-
mento de la concentración de LH y la lestosterona que se produce
en los primeros dos a tres días de ndminislrar el ago ni~ta) . y qu!: no
aceptan la castración quirúrgica. El antagonista de GnIU·¡ (abarelix)
disminuye las concentraciones de gonadotropinlts y and rógenos en
fonna importante y con mayor mpi(l e~ de como lo hacen los ago-
nistas de CnRH, y con cUo evita el cuadro de sensación de calor
por testosterona que surge con la administmción del agonista de la
hormona comentada. Abarelix disminuye los smtomas en personas
con metástasis en vértehras o huesos, u obstrucción del <cuello vesi-
cal. Al parecer el degarelix tiene efectos similares.
Efectos tóxicos
El ganirelix. y el cetrorelix. si se utilizan en casos de hiperestimula-
ción ovárica controlada, son tolerados de modo satisfactorio. Sus
efectos adversos más frecuentes son náuseas y cefalea. Durante el
tratamiento del cáncer de próstata el abardix ha originado respues-
tas alérgicas de comienzo inmediato, que se manifiestan por reac·
ciones cutáneas o ellla forma de hipotensión y síncope )' también
prolongación del intervalo QT en el ECG. El abarellx. a semejanza
de la administración continua de un agonista de GnRH, origina sig-
nos ysínlOmas de privación dcandrógellosque incluyen bochoTn05
y diaforesis excesiva, ginecomastia, dIsm inución dd apetito sexual,
disminución del hemat6crito y reducción de la densidad ÓSt'"d.
PROLACTINA
La prolactina es una hormona peptldka de 198 aminoácidos
producida en la adenohipáflsis. Su estrucrura se ascmeja a la de
 656 SECCiÓN VII Fármacos cnn acción en el sistema endocrino

hormona de crecimiento. Ell:1 es la. que inlerviene como hormona
principal ellla lactancia. La producción de leche es estimulada por
la prolactina cuando existen concentraciones circulantes adecua-
das de estrogenos, progestágenos, corticoesteroides e insulina. La
deficiencia de prolactina que se observa en estados raros de h ipo-
pituitarismo, se manifiesta por la incapacidad de generar leche o
por algú n defccto de la fase luteínica. En casos raros de destrucción
del hipotálamo pueden aumentar las concentradones de prolacti-
ml corno consecuencia del me no r transporte de dopamina (hor-
mona que Inhibe la prolacrlna) a la hipófisis. Sin t!mbargo, con
mayor frecuencia aUJlll'nta la concentració n de prolactina como
conseCl.u:ncia de adenomas que la secretan. La hiperprolncrincmia
Ofigilw un sí..ndrome de amt:l1orrea y galactorrea en mujeres y per-
dldn del apetito sexual e infecu ndidad t"ll varones. En el caso de
grA ndes t umnn.'.~ (macroac.lenomas) puede acompañarse de sm-
tomas pro pios de uml tumoraciÓII hipot1saria, como cambios vi-
SUAles pur la compresión de los nervios ópticos. El h ipogonadismo
y la infecundidad q ue se o bservan con la hipe rprolactinemia st)n
cous(cuencia de inhibición de la liberación de GnRH.
No se cuenta con un preparado de prolactina para utilizar eo
perso nas con deficiencia de la h ormona. En casos de hipcrpro-
lucl iuemi<l sintomática se puede inhibir la secreción de dicha
hormun a mn el uso de ago nistas de d!lpamina que actúan cnla
hlpo Asls paTEl in hibir la libentciÓn de prolactina.
AGONISTAS DE DOPAMINA
tipo' ''disminuyen el volumen" de los tumores hipofisarios que
secretan prolactina, aminoran las concentraciones circulantes de
la honnona y restauran la ovulación en casi 70% de las mujeres
co n microadenomas y en 30% de las q ue tienen macroadenomas
(6g. 37·4). La administración de cabergolina se comienza con 0.25
rng dos veces por semana, ingeridos o por vía vaginal. La dosis se
puede aumentar poco a poco, según las cifras de prolactina me-
dida 'e n suero, hasta un máximo de 1 mg dos veces por semana.
Lu bromocriptina por lo cormin se ingiere todos los dlas despues
de la cena, en una dosis inicial de 1.25 mg, que se aumenta según
sea lolerada. Muchas personas necesita n 2.5 a 7.5 mg al día. Fuera
de Estados Unidos se dist ribuyen las presentaciones ingeribles de
larga acción de bromocriptina e intramusculares.
B. Lactancia fisiológica
En el pasado se utilizaron ago nistas do pa m inérgicos para evitar
la ingurgitación mamaria s i la muje r no amamantaba a su h ijo.
Ya no se usa con tal fi nalidad , por sus efectos tóxicos (consultar
Efectos tóxicos y Cont raindicaciones).
C. Acromegalia
Para tratar la acromegalia cabe rec urrir a un agonista dopaminér-
gico solo o en combinación con cirugía de h ipófisis, radio te rapia
o administración de oclrCÓtido. Las dosis necesarias son mayo-
res que las que se utilizan para combatir la h iperprolaclinemia.

Los adenomas que secretan prolactina e n exceso por lo común con-

servan la sensibilidad para ser inhibidos por dopa mina, tal como A
ocurre eo la hi pófisis normal. La bromocriptina y la cabergolina 1201:-----------
., i~ 'OO~ ~
son derivados del cornezuelo de ceoteno (caps. 16 y 28), con una

,.
gran afinidad por los receptores D 2 dopamí nicos. La quinagolida,
fármaco aprobado en Europa, es un agen te que no proviene del cor-
·31
80 I
nezuelo, pero que muestra una gran afinidad similar por el receptor 60
« D 2• En el capítulo 16 se induyen la estructura química y las caracte-
j 40
••
,
rísticas farmacocinéticas de los alcaloides del co rnezuelo.
Los agonistas de dopamina suprimen la liberación de prolactina ~ 2Q ~ , n~ nm . mn
I con enorme eficacia en sujetos co n hi perprolactinemia La libera- o .~
u ~ ~ e e 101214 16 18 W~ ~
•• ción de hormona de crecimiento disminuye en sujetos con acrome-
Semanas de administración de cabergolina
•t galia, pero no con tanta eficacia. La cabergolina y la bromocripti na
tam bién se utilizan en la enfe rmedad de Parkinson, para mejorar •
la fun ción mo tora y disminuir las dosis necesarias de levodopa 'OOr¡--------------------------,
(cap. 28). Sin embargo, se ha señalado que los agonistas de D 2 que 80
no se obtienen del cornezuelo y que se utilizan en la enfermedad de
Parkinson (pramipexol yropinirol; cap. 28) interfieren en la lactan-
••" 60 ~
o
·0
F
.. '·
cia, pero no se ha aprobado su uso en casos de hiperprolactinemia. •
~

•
~
'"
~
Farmacocinética 2Q

Todos los agonistas dopami nérgicos en el comercio son activos O

como prep;.tr.ldos ingerible:s y son eliminados al ser metabolizados.
Tanlbién se les absorbe a nivel sistémico de!>pues de la colocación
de tabletas en la vagina. La cnbcrgollna, con una vida media de U Il<lS
6S h, es III l¡lle tiene la acción m;\.~ larga. La quinagolida tiene una
vidll med ia de unas 20 h, en tanto que la que corresponde a la bro-
moc rip1"ina es de ullas 7 h. Despues de aplicación vaginal las con-
centraciones s¿ri ca.~ alcanzan un máximo con mayor lentitud.
Farmacologla cllnlca
A. Hlperprolactinemla
El tratamiento m&lico corriente conlrn la hi perprolactincmia eo-
trAt'tA el uso de un agonista dopami nergico. ws fármacos de este
Buen éxito Resultados Fracaso
complel0 parciales
FIGURA 31-4 Resultados de un estudio clín ico con cabí'rgolina en
mujeres con hiperprolactinemia y anovulaciÓn. A: la línea de guiones seña-
la el limite superior de las concentraciones normales de prolactina en suero.
B: el buen éxito total se defin ió co mo el embarazo, o como mfnimo, dos
menstruaciones consecutivas con signos de una ovulación (como mfnlmo).
Los ~sultados parciales induyeron dos ciclos menstruales sin manifesta-
ciones de ovulación, o ~mplemen te un ciclo ovulatorio. Las razones más
frecuentes para que se interrumpiera el estudio'fueron náuseas. cefalea
mareos,. dolor abdominal y fat iga. 1(01"1 al.ltllriziodón de Web<tPr J ti: a~ A COrRpiI';"
SOI"I of cabeJgoIine and bromocriptl.,.ln !he ~t""",t 01 hypeJproI~ .~
N~nglJ Med 199<1;331;904J

Por ejemplo, las personas con acromegalia necesitan 20 a 30 mg
de bromocriptina al día y rara vez mejoran adecuadamente con
ese solo fá rmaco, salvo que el tumor hipofisario secrete prolacti-
na}' también hormona de crecimiento.
Efectos tóxicos y contraindicaciones
Los agonistas dopaminérgicos pueden originar náuseas, cefalea,
obn ubilaci6n pasajera, hipote nsión ortostática y fatiga. A veces
surgen manifestaciones psiquiátriclls incluso en dosis meno res y
se necesita el transcu rso de meses para su resolución. En conta-
das ocasiones aparece eri tromelalgia. Los preparados obtenidos
del cornezuelo, en dosis altas, pueden ocasionar vasoespasmo
digital periférico ind ucido por fria. Si las dosis altas se USilll por
largo tiempo, se han observado infiltrados en pu lmones. Ul ca-
bergolina al parecer origina náuseas con menor frecuencia que
la bromocriptina. La aplicación vaginal también aplaca la mlu-
sea, pero puede o rigina r irritación local.
HORMONAS DE LA NEUROHIPÓFISIS
Las dos hormonas de esta ro na de la hipófisis, que son vasopresina
y oxitocina, son sintetizadas en el pericarion neuronal del hipotá-
lamo y transportadas por los axones hasta la neurohipófisis, sitio
en que son almacenadas para después ser liberadas a la circula-
ción. Cada una tiene usos clínicos limitildos aunque importantes.
OXITOCINA
La oxitocina es una hormona peptklica secretada-por la neurohi-
pófisis }' participa en las primeras fases del parto y la expulsi6n ,
y facilita la expulsi6 n de leche en mujeres que amamantan. En
la segunda m itad del embarazo el músculo liso ute rin o muestra
una m ayo r expresión de los receptores de oxitocina y se torna
cada vez más sensible il b acción estimulante de la honnona endó-
gena. Las concentracio nes farmacológicas de oxitocina estimulan
potentemente la contracción del útero.
Aspectos químicos y farmacoclnética
A. Estructura
La oxitocina es un péptido de nueve amino.\cidos con un
enlace disulfuro intrapeptido (fig. 37-5). Su secuencia de am i-
noácidos difiere de la o bservada con la vasopresina, en las
posiciones 3 y 8.
B. Absorción, metabolismo y excreción
La oxitocina se administra por vía endovenosa para iniciar e.in-
tensifi car el parto. También se aplica por vía intramuscular para
cohibir la he mo rragia puerperal. No se une a las proteínas plas-
máticas, es eliminada por los riñones y el hígado y su vida media
ci rculante es de.5 m in.
Farmacodinámica
La oxitocina actúa por medio de receptores acoplados a la pro-
teí na G y el sistema de segundo mensajero de fosfoinositida-cal-
cío, para contraer el músculo liso ute rino . La hormona también
CA PfTULO 37 Hormunas hipotahi.mic:u t hipoñ ~n ria~ 657
La adm inistroci6n de u n Ilgonista dopa minécgico en las pri-
meras semanas del embarazo no se acompn flU de un mayor pe·
ligro de aborto espontáneo n i de malfu rmuciolles congénitas.
Se ha acumulado gran experiencia con la inocuidad de la bro -
mocripti na en los cumienzos del embarazo, }' también hay cadu
vez más pruebas de que la cabergolina e~ innocua en mujeres
co n macroadenomas, que ~U T I indi cacion para continuar con
el empleo de un agonista tlu paminérgico duran te la gestación.
En mujeres con adenomas h ipofisarios pequeños se interrum -
pe la admin istració n del agon ista dopaminérgico una Vl'Z que la
mujer concibe, porque du ran te el embarazo rara vez aument an
de tamaño o proliferan los microadenomas. Las persunas CO I)
adenoma.. muy g rande~ necesitan ser vigiladas para valora r la
evol ución del tu mor, }' a menudo requieren u n ago nista dopa-
millérgico en todo el embarazo. H a habidu escuws señalamien-
tos de accide nte cerebrovascular Otrom bosis curonari::t en puér.
perns que ingieren bromocripcina para suprimi r In producció n
de leche en el puerperio.
estimula la eliminación de prost aglandilla~ y leucotrienos que
intensifi can la contracción de dicha víscera. En pec¡ueli as dosis
aumenta la frccuencia y la potencia de las contracciones uterinas
yen dosis altas origina cont racción sostenida.
La oxitocinn también contrae las células mioepiteliales que
rodean los alveolos mamarios y con ello se produce expul sión
de leche. No ocurrirla la lacluncia normal sin la contracción in-
ducida por oxilocina. En concentraciones grandes la hormo na
posee actividad antidi uré ticu y presora eMbil, por activaci6n de
lo~ rece ptores de vasopresiJlII.
Farmacologfa clínica
La oxitocina se utiliza pa rll inducir cJ parto en ~ituaciones en que
se necesita la expulsión vaginal temprana, como en el caso de pro-
blemas de Rh, diabetes de la mudre, prced:unpsia o rotura prema-
t UTa de membmnas. También se utiliza para intenslfiC[lr el parto
Cys . Tyr · !le • Gln - Asn - Cys - Pro - Lou - Gty • NH2
1 23 45678 9
Oxitoclna
Cys ' 1)'r • Phe • Gln - Asn - Cy¡; • Pro • A r~ - f3ly • NH2
1234 56 769
Vasopreslna do arglnlna
I S~ Sl
CH 2CH 2C · Tyr · Phe - Gtn - Asn - O{s - Pro - D-AIlJ ' Gly · NH~
1 234 56 789
Oesmopre!'llnn
FIGURA 37-5 HormQnn de 111 neurohlpóflslS yla desmopresinil.
(Con ~u\orizAci6n d~ GlInnng wr, ~of Mcdlall Ph~kIIo!w, ~ 1<1 0<1. McGr..... H;I~
2003.)
 ::! m.a :tYftbUt. -n r f h _
658 SECCIÓN VII FarmacO$ CQn acció" en el sislema endocrino
anormal. prolongado O que sufrió detención, l.a uxilocina tiene
algwlOS usos en el puerperio inmediato, que incluyen cohibir la he-
1ll01-ragia uterina despucs de parlO vaginal o exiracci611 por cesárea.
En ocasiones se utiliza en abonos del segundo trimt:!>lre.
Antes de la expulsión del nOllato la oxilocina por lo común
se administra por vio cndnvcnosa con una bomba de güiro, con
vigilancia adecuadn del feto y su madre. Para la inducción del
parto, el gOtfO inicin l de O.S II 2 mU/min se aumenta cada 30 a 60
."
."
miu, hasta que se establece un perftl de contracciones tlsiológi-
<:as. La veIoddad máxima de goteo es de 20 mUlmin. Para cohi-
bir la hemorragia merina puerpernl se agregan lOa 40 unidades
a un litro de solución glucosada al 5% y la velocidad de goteo se
ajusta para controhlr la lllonla uterina. Como otra posibilidad,
se pueden administrar 10 unidades de la hormona por vía intra-
muscular después de la expulsión de la placenta.
En el periodo previo al parto, la oxitocina induce contracciones
uterinas que disminuyen transito riamente el flujo sanguíneo a tra-
vés de la placenta, y de ella al feto. Las pruebas de estimuladón con
oxitocina miden la respuesta del latido feta l al goteo estandarizado
de oxitocina, Yasí se obtienen datos de la resel'Vl.l circulatoria de la
placenta. la respuesta anormal, que se manifiesta por desacelera-
ciones tardias {'U la frecu~ nci a cardiaca del feto, denota hipoxia del
producto}' pudiera justilicar la práctica inmediata de cesárea.
Efectos tóxicos y contraindicaciones
.
Si se utiliza cautamente la oxitucina rara vez. surgen efectos tóxi-
' el puente de d isulfuro y desdoblar el pépt ido .
cos graves. Estos ultimos, si aparecen, provienen de la estimula-
ción excesiva de las contracciones uterinas o de lu activación inad-
vertida de los receptore~ de vasopresina. La esllmulación excesiva
l' de las contracdones del (¡tero antes de la expulsióLl del producto
r puede ocasionar sufrimiento fetal, desprendimiento prematu ro
•,. de placenta o rotura de la víscera. Las complicaciones anteriores
se detectan en forma temprana por medio del equipo de monito-
reo fetal corriente. Las concentraciones grandes de oxitocina con
activación de los receptores de vasopresina pueden originar reten-
ción excesiva de liquidas o intoxicación hídrica, lo cual culmina
,••, en hiponatriemia, insuficiencia cardiaca, convulsiones y muerte.
Las inyecciones de oxilocina (bolos) pueden originar hipotensión,
, Farmacodinámica
,
y para evitarla habrá que administrarla por vía endovenosa en la
,• fo rma de soluciones diluidas y con velocidad controlada.
Las contraindicaciones para el uso de oxitocina incluyen
sufrimiento fetal, premadurez, presentación fetal anormal, des-
proporción cefalopélvica y otros cuadros que predisponen a la
rotura del útero.
ANTAGONISTA DE OXITOCINA
El atosibán es antagonista del receptor de oxitocinll, y su uso
hn sitio ap robado fuera de Estados Un idos para tratar el parto
prematuro (tocól isis). Es una forma modificada de la oxitocina
que se administra por gotro endovenoso durante 2 a 48 h . En un
pequeño n úmero de investigaciones clínicas publicadas, al pare-
cer tiene la misma dicaciu que los tocolíticos agoni~tas de adre-
noceptores ¡l y origina menos efectos adversos. En 199813 FDA
en Estados Unidos decidió no aprobar el empleo de atosibán,
debi(lo a clLldas de su eficacia e in ocuidad.
VASOPRESINA (HORMONA
ANTIDIURÉTICA, ADH)
La vasopresina es una hormona peptídica liberada por la neum-
h i pónsi.~ en reacción a la tonicidad cada vez mayor del plasma
o la disminución de la tensión arterial. Tiene propiedades anli -
diuréticas y vasopresoras. La deficiencia de la hormona origina
diabetes insípida (caps. 15 y 17).
Aspectos qurmicos y farmacocinética
A, Estructura
La vasopresina es un nonapéptido con un anillo de seis aminoáci-
dos y una cadena lateral de tres aminoácidos. El residuo en la po-
slcilÍn 8 es [a arginina en humanos y otros muchos mamíferos,
excepto los cerdos yespecies similares, cuya vasopresina contiene
lisina en dicha posición (6g. 37-5). El acetato de desmopresina
(DDAVP, l -desamino-8-o -arginina vasopresina) es un análogo
sintético de larga acción de la vasopresina con mínima actividad a
nivel de V I Y una razón de antidiurético/presor 4 000 veces mayor
que la de la vasopresina. La desmopresina muestra modificación
en la posición 1 y contiene en la posición 8 un D-aminoácido. A
semejanza de la vasopresina}' la oxitocina, la desmopresina tiene
una unión disulfuro entre las posiciones 1 y 6.
B. Absorción, metabolismo y excreción
La vasorresina se administra por inyección intravenosa o intra-
muscular. La vida media de la que está en la circulación es de
unos 15 min y e~ metabolizada por riñones e hígado, al eliminar
La desmopresi na se puede administrar por vías endovenosa,
subcutánea, intranasal u oraL La vida media de la que está en la
circulación es de 1.5 a 2.5 h. La desmopresilla nasal se distribuye
en el comercio en una dosis unitaria para nebulización, en la que
se expulsa 0.1 mi por nebulización; también se cuenta con un
tubo nasal calibrado con el cual se puede admin istrar una dosis
más precisa. La biodisponibilidad después de aplicación nasal
es de 3 a 4%, en tanto que la que corresponde a la desmopresina
después de ingerida es menor de 1%.
La vasopresina activa dos subtipos de receptores acoplados a
proteína G (cap. 17). Los receptores VI aparecen en células de
músculo liso vascular y median la vaSOCOllstricción. Los recep-
tores V 1 se identifican en células de t(¡bulos renales y disminu-
yen la diuresis al intensificar la permeabilidad al agua y la resor-
ción de ella en los túbu los colectores. Los receptores similares a
V 1 fuera de los riñones regulan la liberación del factor V III de
coagulación}' el de van WiIlebr.md.
Farmacologra cUnica
La vasopresina y la desmopresina son los fármacos indicados para
tratar la diabetes insípida de origen hipofisario. La dosis de des-
lllopresina es de 10 a 40 J.lg (0.1-0.4 mI) en dos o tres fracciones
en la forma de nebulización nasal o un comprimido ingerible,
que aporta 0.1-0.2 mg dos a tres veces al día. La administración de
la forma inyectable incluye 1.4 lig (0.25- 1 mi) cada 12 a 24 h,
según se necesite contra la poliuria, polidipsia o hipernatriemia.
Lu administración de desmopresina a la hora de acostarse sea por
vía intranasal o ingerida, aplaca la cnuresis nocturna al dismi-
nuir la producción de orina en ese lapso. El goteo de vusopresina
es eficaz en algunos casos de hemorragia de varices esofágicas )'
la que proviene de diverticulos del colon.

La desmoprcsina se uti li za también para tratar coagulopa -
tía en la hemofili a A y en la enfermedad de von Willebrand
(cap. 34).
Efectos tóxicos
y contraindicaciones
En nl ras ocasiones surgen cefalea, náuseas, cólicos abdominales,
agitació n y reaccio nes alérgicas. La dosis excesiva puede o riginar
hiponatriemia y convulsiones.
La vasopresina (pero no la desmopresina) puede ocasionar
vasoco nstricció n y se d ebe utilizar con precaución en perso-
nas co n arteriopatía coronaria. La insunación nasal de des-
mopresina puede ser menos eficaz si hay congestión de vías
nasales.
CAPITULO 37 llormOIlU hipotalámlc,1s e hlpofi saria~ 659
ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA
Está en fa se de investigación un grupo de antagou istas no pt:pti-
dkos de receptores Ul! vasopresina para usar en individuos COIl
hiponatriernia o insuficiencia cardiaca 118l1da, que a menudo se
acompai'la de incremento de las con ~ lllraciones de vasop re ~i ­
na. El conh'optáu muestra gran afinidad por los rl!ct!pl ores V 1a
y V 1" El tolvaptán tiene ati nidad 30 veces mayor por los recepto·
res V 2 que por los VI ' En algunos estudios clínicos los dos u gC ll -
tes aliviaron los sín tomas y d ism inuyeron los signos objetivos
de hiponatriemia e insuficie ncia cardiaca. En Estados Unidos
la FDA ha aprobado el uso de conivaptán pf1 ra administración
endovenosa en casos de h iponatriemia, pero no en la insuficien -
cia congestiva cardiaca. Están en fa se de investigación contra
tales cuadros otros antagonistas no selectivos no péptidos del
receptor de vasopresi na.
 66U SEC CIÓN VII híTm a~o~ ~on acció n en el si st ema en docrin o

RESUMEN Hormonas hipotalámicas e hlpoflsarias'

Mecanismo de acción

HORMONA DE CRECIMIENTO (GH )

• SomatOlropina Forma o btenida por
bio ing eniería d e la
hormona hum ana
• aClú a por medio
de recept OleSde GH
para íncrement ar la
producción del factor-'
insulinif orme de
crecimiento UGF-l)
Restaura el creci mien to
normal y los efectos
metabólicos de la hormona
en sujetos con deficiencia
de somatotropina
• Incrementa la talla final
del ad ulto en algunos
niños con talla baja que no
se debe a deficiencia de GH
Reposición d e la defkienciil
' deGH . incremento de la
talla final del adu lto en niños
con algunos t rastornos q ue
se acom pañan de talla baja
(cuadro 37-4) · consunción
en la infe<:ción por VlH
• síndro me de int estino
corto
Inyección se.tres a siet e ve<:es po r
semana · Efectos tóxiCos: escolios is,
edema, ginecomastla. hiperl eniión
Intracraneal, m ialgias, artralg iai,
sínd rom e del tú nel carpia no, m ayor
aalvidad d el citoclomo CYP4S0

AGONISTA DE IGf-1
• Mecasermin Forma de IGF·l o btenida
por bioingeniería q ue
est imula los recept o res
de IFG· '
Restaura el crecimiento
normal y los efectos
metabólicos de IGF-' en
personas con def lclerl cla
d e dicho fact or
Reposición en el caso de
deficiencia de IGF-' que
no mejora con hormon a
e~6ge na de crecim iento
Inyecció n SC dos veces al día
• tamb ién contiene proteína-3
humana qu e se un e a IGF (obt enida
por bio ingenlerla) y prolonga
la v ida media de rIGF -' • Efectos
tÓlllcos: hipogluce m ia. hipert ensión
inlra cran ea l, incremento de las
enzim as hepáti cas

ANALOGOS DE SOMATOSTATINA
• Oct rr:út id o
Agoni st a d e rece ptores
de somato stati na
Inhrbe la produ cción de
GH y en m eno r magnitud,
de glu cag on, insulina y
gast rl na
Ac romegalia y otros
tu m ores sec retores de
hormona s. hem osLuia
inmed iata de va rice-;
esofág icas 'iang rant e-;
Inyección se 3 a 7 ve ces/dla
. Ia prese nt ac ió n d e larga acción se
in yecta por vía 1M ca da m es
• Efecros rÓllicos: pem.Jlb aci6n de
vlas ga stro inte stin ales, cá lculos
vesiculares, bradica rdia y ot ros
problemas de conducción del
corazón

• l.mrwf¡l wo: 5imilar al octtI'Órido y 5C puede obtener en uno presenlodón de lor90 acción, contra la acrome9alia
l.

• ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE GH
• Pegvisomant Rloque<l receptores Aplaca los efectos d e la Acromegalia Inyección se 3 a 7 veces POI semana
deGH producción e~cesiva de • Efectos tÓllicos; mayor nivel de
GH enzi mas hepáticas

GONADOTROPINA: ANÁLOGOS DE LA HORMONA fOLICULOESTIMULANTE (fSH)

• Fo l itrorin~ ~ Ifa Act iva lo! receptore s Imit~ los efectos de FSH Hiperestim ulacl6n Inyecció n SC 3 a 7 veces por
de FSH end ógena controlada de la ovulación en semana · Efectos tóxicos: sfndro me
mujeres· infecundidad por de hiperest lmulaclón ovárica y
hipogonadism o en varon es embarazo múltipl e en mujeres
• gi necomast ia en va rones · cefalea,
depreSión, edema en loS dos sexos
Fol/¡roplrw belO: produr:to obtenido por bioingenierl(l, con lo misma secocncio de péptidas q"e la folitropina alfa, pero que difiere en sus cadenas laterales
de carbohldratos
Urofolitropina: F5H humana purificado olm:nld,¡ de la orin a de p05mellOpów;ico5
Menotropinos (hMG): exrracro de la orina de posmenopdusicas: posee actividad de FSH y LH

GONAOOTROPINAS: ANALOGOS DE HORMONA LUTEINIZANTE [LH)

Go n"rJOl mplna Agonista del rC!:cpto r Remed a los efect os de l H Iniciación de la
conón lCa humana d e Lit endÓgena o vul ación durante
(hCG) la hiperestimulación
con trolada de la o vulación
• d esarrollo de fo liculos
ováricos en mujeres
(On hipogofl3(jismo
hipogonadotróp ico
Via 1M . Efecros rÓllicos: hiperes-
timulaci6n ovárica y embarazo
múltiple en mujeres · gineco mast ia
en mujeres · cefalea. dep resión,
edema, en ambos sexos

• Coriogonadotropina alfa: formo de hCG obtenido por bioingenierio

Lulropina: forma de LH humana obtenido por biojngenjerio
• MenOlropina5 (hMG): ellrractm de lo orino de posrmmopdusicos que contiefH!! actividad de F5H y LH

(conrinúa)
 CAPfTULO 37 H ormonas hipotal ámicas e hipof!sarias 661

ANALOG OS (GNRH)
• leuprolida Agonista de re<eplore~ Mayor ~ecre<ión de l H y
de GnRH FSH con administrac ión
int ermit ente · d isminu ción
de la secre<ión de LH y
FSH con adminimaclón
continua y duradera
Supresión ovárica,
hipertmlmvlación ov;jrka
cont ro lada, pubertJd
temprana de origen centra l
• c;lncer prostático
avaru:ildo
Administradón por viII! IV, Se.
1M o intrilnil91 · ~ cuenta con la
prewnl,'ción de · depósito· · Eftctos
tóxicos:cefalea,obnubllc clón
pas.ajera, náuseas, reacciones
en el shlo d e inyección· ( on el
tratamiento continuo, slntomas de
hlpogonadismo

La gonadoffe/ina es GnRH humano sintetial

Orros análogos de GnRH: gosere/ino, histrelioo, oo(ore/lno y rrlptOrt/ino

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA liBERADORA DE GONAOOTROPtNA (GnRH )

• Ganirelix Bloquea Jos receptore s Disminuye la producción Evita los Incrementos Inyección SC · Efectos tÓxicos:
deGnRH endógena de lH y FSH prematuros del nivel náuseas y cefalea
de LH durante la
hipereslrmulación
co ntrolad a de la ovu ladón

(euore/ix: simi/or 01 ganirelix; se ha aprobado para usar en /o hlpe.restimu/adán controlada o ~drica

• Abare/Ix. degorellx: se ha opTobodo su uso en el eán"", prostárico avanzado; puede causar reacciones de hipersensibilidad inmediato ,.,1
AGONISTAS DE DOPAMINA
• Bromocriptina Activa los receptores Suprime la secreción de Tratamiento de la Se administra por via oral o "

O2 de d opamina pro!actina por hipófisis hiperprolactinemia y de la vaginal. Hutas róxlcos: mole5li."

• efectos dopaminérgieos
en el conuol motor
del SNC y en el
comportamiento
enfermedad de Parklnson 9asto01l1tesl inales, hipotensión
(ca p .2B) ortostátlca, cefale,), pe.turb.,cionps
psiqul~trlcas, vasoespasmo e
infittrados p"lmoMres con el uso
de dosis grandes

• Cobergolina: otro derivado del cornezuelo, con efectos similares

OXITOCINA Activa los receptores de Int ensifica las Inducc ión e intensificadOn Goteo IV. Efectos tóxicos: sufri miento
oxil oclna contra cciones uterinas del pano· control de fetal. desprendimiento I.H~matura d~
la hemorragia uterina plilct'llta, rotura del .:rtero. retención
después ele l nacimiento del de liquidas e hipotensión
producto

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE OX tTOCINA

, Atosibtin Bloquea 10$ receptores Disminuye las Tocólisis en el pa rto Goleo IV • Electos tÓlfIW~:
de oxitocina cont racciones uterinas prematuro preocup3:clón por las clfra~ d e óbito
del lactante

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA

• Oesmopresina Activa los receptores V1
devasopresina en grado
mucho mayor que los
recept ores V,
En el riñón actúa y Oiabel~ Inslpida hlpofisaria Vías oral. IV.se o inuanasal · Efectos
disminuye la excre<iÓll de • hemofilia A y enfermedad tÓlficos: molestias gastro;ntesl inilles,
agua· actúa en receptores de van Willebrand cefillea. hiponatriemia, reacciones
V¡ extrarrena les para alérgicas
incrementar el nivel
de factor VIII de von
Willebrand

Vasopresina: se dispone de ella poro el tratamiento de la diabetes Ins/pida y a veces para cohibir la hemorragia de varices esofdglcas

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA

• Conivaptán Antagonista de los Menor excreción de agua Hiponalriemia en sujetos Goteo IV • Electos tóxicos: reacc iones
receptores V" y V, de por rinon es en cuadros hospitalizados en el sitio de la venoclisis
vasopreslna que se acompañan
de un mayor nivel de
vasopresina

To/vaprán: semejante, pero con mayor selectividad por los receptores V. de vasopresino

'ÚI<1wltar 105 cuadros 37·2 y 37·3. q~ Incluyen un rt5umen de 1", em~s ,lInkos di:' las hormonas hipot~l!mlcas hipoflsarlas q ue se usan muy pocas veces y q..e no se desc.iben
en este cuadro.
Clave: se .. vía suocutA""lea; IV " via intravenosa; 1M = vii Intramuscular.
 662 SECCiÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino

PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS Lo.p,oI""
Pft,enteral: 5 rng/ml en frasw :imp.da con múltiples dosis o polvo con
DE HORMONA DE CRECIMIENTO 7.5 mg en un estuche de una. ~()Ia aplicación () 30 rng ("depósito", 4
meses), 45 mg ( ·depósito~ para 6 m~s~') en Ull estuche de dosis única
A~ÑtQ d. ¡_",";'tOdo p.1ra ioyecciórl subcutanea
P.rt:nr( r~1
60, ':10 Y IZO mg en unajerln¡¡,'3. ·pr~U~~ · p""~ una M>la ~1'1I­ St.~uma de administ ración polimo!rica de depósito, parerHeraJ: 7.5, 22.5,
ladÓn. ~1l1¡¡ye<d61l ."lx.uLí.n ... a 30,45 rng en un tstlJ~he de una sola d(!.\i~ para Inyocclón subcutánea
M" U$lIrmln r¡oh,billa SU$pen~ión parentenl de microc~feras para depósito: 3.75,7.5,11.25,
PMen te r~l : 36 mg por co da 0.6 mi, pan jny~cción wbcut";,,ea 15,22.5,30 mg en estuche de una sola dosis para inyección 1M
MeclIY!rmln lutropina (rlH)
Par~Ul~I~; 10 mg/mI, p~"'" ¡"yen ión 'ubcut lÍn ea Parentcral: polvo con 82.5 UI para Inyección subcutánea
O.;trvótido Menotropinas (hMG)
p;ora. inr~i6n ~ulxutin...a 1'1 IV
P... rt:nlc ...¡· 0.05, 0.1. n.z. 0.5. 1.0 Inglml Pareuttr.J: actividad de 7S VI de I'SH y de 75 UI de LH; actividad de ISO
Pre5entadún deput (dep&¡¡o) p:lJCntc• .d: flOlvo con 10. 20 Y30 mg en frosro UI de FS H y 150 U I de LH p~ra inyección 5ubcu tánea o 1M
;l.tUVul~ Ik \In;! wb ~pI;c-.k:iOn J'lll">l reeQMtmir para lnyt'(ciónlM Nafarlli"iII
Pegvisomant Nasal: 2 mg!ml (200 j.lglnebulizaclón)
l'arcnlera1: po!vo<;on 10, 151'120 mgel' fr~_~oo ámpula pare una sola apli- Triptor. linill
,,,,,i61\, que ~ debe F«onltnlÍr pua tnyt!Cdón subcutánea Parcntcral: 3.75, 11 .25 mg en m icrogránulos para inyección 1M
SomatotroplnB Urofolttropfnill
Vift pArr.nteral: 0.2, DA. 0.6. 0.11, 1.0, 1.2, 1.1, 1.5, 1.6, l.H, 2, 4, S, 5.8, 6, 8.8, Parcntcral: 75 UI de I'SH para inyección ~ubcutánea
JO, 12, 118,24 mg pnrn Inyeaión sulJcut:1 nl'a o 1M

ANTAGONISTAS DE PROLACTINA
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
(AGONISTAS DE DOPAMINAj
DE GONADOTROPINA Bromocriptina
Oral: comprimidos de 2.5 mg; cápsulas de 5 mg
Abateli x
Parenteral: polvo con 113 mg par.! re<onstituir en iny('«(Íón 1M Úb.rgollna
Oral: comprimidos ranurados de 0.5 rng
Cetrorelix
Parenteral: 0.25, 3.0 mg en fra.sco.ámpula de una sola aplicación para
inyección suboltánea
OXITOCINA
Coriogonadotropina alfa (rhCG)
Parentera!: 250 ~g en jeringa pre1lenada para una sola aplicación en in - Oxitac:ina
t yección suboltánea Parenteral: 10 unidades/ml para inyección intravenosa o 1M
,• Gonadotroplnill coriónlca (hCG)
r Parenteral: polvo pa ra r«onsti t uir para in)'eceión 1M, con 500, 1000
I o2000UI/ml
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
•• Folitropina .!!Ita [rFSHJ DE VASOPRESINA
• Parenteral: po lvn con 82, 600, 1 200 UJ en frasco ámpula de una sola
t dosis o 41S, 568, 1026 UI en canuchas prellcnados con agujas para
Coniv.pt'n
Parenterai: solución con 5 rnglmJ para inye«ión IV
iny«ción subcutánea
Desmoprlslna IDDAVP)
Folltropina bi ta (rFSHI
Nasal: solución con 0.1, 1.5 ruglml
Parentcral: 37.5, ISO Ulfrnl en frasco ámpula de una sola dosis o 175,
l'are nteral: solución con 4 !lglrnl para in)"ección IV o subcutánea
350, 65-0, 975 U1 en solución de alcohol bencilico en cartucho. para
Oral: comprimidos deO.I, 0.2 mg
in)'«ción subcutánea
VasoP'"lSlniII
GanireJix
Parentcral: 20 Ullml para adminislnlción 1M o subcutánea
l'arenlcru: 500 ~glmI en Jeringas prellenudas para inyecció n subcutánea
Acetato di gon. donlllna
Puente.ml: 0./1, -'.2 mg para inyeu:ión OTROS PRODUCTOS
Clomklrato de gon.adorr8linill IGnRHI CoMon. lina ovina
Pu~nlera) : polvo ("on lOO n 500)lg que SI: recunstit ... ye pu.. iny«ción
Parenteral: 100 j.lg par~ inyección IV
subc ... l;\.l1~a v ilLtavenou
Corticotropinill
GOllrllln. PHr~nteral : 80 UI/ml
""rcILICI'l d: 3.6 o IU.H mg en J"'ringas p~Uen.odA.'l para implante subou'¡n~'O Cosinttopina
Acetato d ~ hl strlllin. Parcnteral, frasco 'rnPILla COn 0.25 rng p~ra inyección IV o 1M
Part:nltral, lIuplant.: su\x:utáneo con SO mg; 0.1, 0.5 , I Illglml para in- Tirotropin. alfa
yt"ccion P~rentefal: .1 ,1 rng (4 UI) para inyección 1M

Fármacos tiroideos
y antitiroideos
Betty J. Dong, PharmaD, FASHP, FCCP
y Francis S. Greenspan, MD, FACP
CASO CLfNICO
Mujer de 33 años que acude al médico refi ere fatiga, torpeza,
aumento de peso, intolerancia al frlo, sequedad de la piel y
debilidad muscular, en los úllimos dos meses. Se siente lan
cansada que necesi ta recu rri r a algunas siestas en el d ía para
cumplir sus labores cotidianas. Las molestias que refiere so n
nuevas, según ella, porque siem pre había sent ido calor en
todo momento, su energía inagotable le producía incluso in-
somn io y sentia a veces que el corazón se le podía salir del
pecho. También indica que le agradaría embarazarse en el
futuro cerCano. Entre sus antecedentes clfni cos están haber
recibido tratamiento con yodo radiactivo (MI) aproximada-
mente unos 12 meses an tes, después que recibió rnetirnazol y
FISIOLOGIA DE LA TIROIDES
La glándula tiroides normal secreta cantidades suficientes de
hormonas como triyodotironina (T j ) y tetrayodot ironina ( T~.
tiroxina), para que sean normales el crecimiento y el desarrollo,
la temperatura corporal y la energía de una persona. Las hor-
monas mencionadas comienen 59 y 65% (rt!Spectivamente) de
yodo como parte esencial de la molécula. La calcitonina, que es
la segunda hormona tifoidea importante, es indispensable para la
regulación del metabolismo de calcio. y sus caracterlsticas se ex·
ponen en el capítulo 42.
Metabolismo del yodo
El consumo d iario recomendado es de 150]lg de yoduros O-Y"
(200 Ilg durante el embarazo).
El yoduro que se ingiere de alimen tos, agua o fármacos es ab-
sorbido rápidamente y se incorpora al fondo común del líquido
'En este capitulo, wn el término "yodo· se s.cl;~la n todas la.' formas de dicho
elemento; el término ")"oduro· seiíal~ (¡nic~mentc la formn ionimda, 1 .
e A P T U T. o
propr.lIlolol por un lapso breve. Se le aplicó RAI por falta de
apego allralamienlo y no acudía a las citas progra madas. En
la exploración fisica se ohservó que su tensión arterial era de
130/89 mmHg y su pulso de 50 latidos por minuto. Pesaba
61.8 kg, lo cual rcp re5Cnl6 un incremen to de 4.5 kg desde su
último ~so el i'lño i'l nlerior. No se palpaba la glánd ulll ri roides
y había hiporrdlexia. Los examenes de Iilboratorio reporri'lron
la concentración de hormona estim ulante de la tiroides (TSH)
de ]4.9 ~Ullfl11 y la conct:nlración ue l¡rorina libre de BpmoU
litro. En este caso es importante valorar sus antecedentes de
hipertítoidismo. Se Idenrltlcamn las opciones terup~ u Licas pam
cont rolar su estado liroidco actual.
extraceJular. La g.lá ndula tiroides "capta" de dicho fondo cumún
75 1lS para 'síntesis de hormonas, yel sobrantt: se excreta por la
orina. Si aumenta el con~umo de yoduros dism inuye la CllpTIl -
ción fraccionada de yodo por parte de la tiroides.
Blosfntesls d. hormonas t iroideas
El yoduro, una Ve? CIlptodo por la tlroidffi. pasa por una serie de
reacciones enzirnáticas, qut' lo im:orporan eula hormona w'oidea
activa (lIg. 38-1 ). u primera faS(: es el transpórte del yoouro ni
interior de la glándulll. por una pmtcína intrínseca de la Illelllbrn
na basal de la célul:1 folicu l:IT, llamada d cnlransportado r wlidi-
reccional de sodio/yoduro (NIS); d idla sustancia es inhibida por
aniones como tiooanato (SCN- ), pc-rtecnelato treo ~ ) y pcrdó'
rato (CI04 - l . 1:n la membrana de la ,¿lula apie"l, una segunda en-
zima transportadora de yoduro llamada pcndrina contrn]a el flUJO
de dicho compuesto por la membrana. La ~nd rinA tAmbién ~std
presente en el CArAcol (oído intemo) yen ca.'lfJ de que sea deficiente
ó falre, sm girnn sordera y hm:in, In que ~ conoce como síndrome
de Pendred. Billa rnembmna de la célula apical el yoduro es oxi-
dado por acción de la pcroxidasa tiroidea hasta I;¡ furmOl de yWQ,
665
 6t'it'i SECCIÓN VII Fármacos cun a¡;dón 1:11 el sistema endocrino

Glandule tiroides

I
-
Pi(T)xi¡j~sa
.,. . I -~ -~

Yoduros ,
lioamidas

T4 • T3
Tejidos Sangre
perner!eos ____
T 4 • T3
Medkls de conlrostc
mdiográfico,
p,
1
T,
bloqueadores
corticoestero ides,
amiodllronll

FIGURA 38-1 Blosfn resls de las hormonas tiroideas. Se incluyen los sitios de acción de algunos fármacos que intemeren en la biosintesis de
hormona tiroidea.

y en e:)¡l (urma produce yodaclón de los residuos de ¡irosina en la
moléculu dt: liroglobulina para formar monoyodolirosina (MIT),
y diyudulirosina (DIT), proceso llamado organlflcadón del yo-
dUfO. La peroxidasa tiroidea es bloqueada transitoriamente por
conCClllmciones clevada.~ dd yoduro intratiroideo y el bloqueo es
más persistente por acción de fiÍrm¡lcos tioamídicos.
,,•• Se combinan dos muléculus de DIT en la de tiroglohul ina
para forma r L-tiroxina (T 4 ). SI.' combinan también una molécula
• de MIT y olra de DIT para formar '1'], AdemlÍs de la tiroglobu-
,
•• 1ina pueden ser yoda(las otras proteínas del interior de la glán-
dula, pero tales yodoproteínas no poseen actividad hormona!.
La tiroxina, T 3 , MIT YDIT son separadas de la tiroglobulina por
exocitosis y proteólisis ,1 partir de ella, en el borde coloide apica!.
Dentro de la glánd ul;¡ son de$}'odadas MIT y DlT Yse utiliza de
nuevo d yodo. El proceso de proteólisis también es bloqueado
por grandes concentraciones de yoduro intratiroideo. l a pro-
porción de Tlr) en el interior de la tiroglobulina es de 5:1 , en
promedio, de tal forma que gran parte de la hormona liberada
es tiroxina. Gran parte de T 3 que circula en la sangre se forma a
part ir del metabolismo periférico de la tiroxina (fig. 38-2).

..,'
I

~0-O-0-O-c~,-~:-
I

.. INACTIVACIÓN

Desamin ación
Descarboxilación
ConjugaclÓl1
(glucurónldo o
I suHalO)
TiroxiNl

/oe~acl6~
Activación Inactivación

-o- -o-
I I

-o-~
N~, NH,
HO ~ ~ ~ ~ C"'-~ HO r\: o r \: CH2-~
- - COOH - - COOH
I , I I
3.S.3'-Trivodotlroninl 3,3'.S' -Triyodollronlna
(T 31 (invorn T3)

FIGURA 38-2 M etabolismo ~ri lérico d~ la tiro)(ina . (Con ..utOoll.. ción d",GlIrdner OG, ShoobackO r"'ditorsJ: ~n~PQn·flklf/c& Cllni«lIErKkxrinQkx¡y. 8th ed.
Mñ.,ft ... ·Hilt. 2oo7.)
 CAl'fTULO)8 Fármacos tiroldCí"ls y antitirviJtQs 667

CUADRD38-1 Resumen de la cinética
de las hormonas tiroideas
Variable
Volumen de distribución
conversión de T4 en T J' con lo cual las concentraciones de TJ dis-
mi nuyen y las de rI J au mentun en el sue ro. La f.mnacocill~tka
de las honnonas tiroideas se describe en el ntadro 38-' . UtS con
T. T, c,fntraciones séricas bajas de TJ Y rT, en sujetos norlllllles provie-
IOL 40L nen de la gran eliminación metabólica de lo~ dos comp uestos.

Fondo común extral lroldeo 800.9 54 ¡.tg

Producción diaria
Valoración de la función ti roidea
75 ).19 25 ¡.tg
En el cuadro 38-2 se incluyen las pr lleh3~ utiliz¡!das para valorar
Recambio fraccionado al día 10% 60% la función de la tiroides.
Eliminación metabólica al día 1.1l 24L
A. Relaciones entre tiroides e hipófisis
Vida media biológica 7 días 1 día
En el capitulo 37 se expone el con trol de la fun ción tiroidea
ConcentraciOnes !>éricas por mecanismos de retrooli men tación tiroides/hipófi sis. En re-
sumen, las células hipo talánJ i clL~ sccret~n hormona liberador~ de
Total 4.8-' O.4 lJ.g/dl 79-149ng/dl
tirotropi na (TRH) (fig. 38 -3). LI.I hOr!lwll;J hipotalám ica es se-
(62-1 34 nmolJl) (1.2-2.3 nmollLl cretada en los capilares del sistemu porttl venoso ¡lt: la h ipófisis, y
libre O.7-1.86 ng/dl 145-348 pg/dl en esta última, tal sustan cia estim ula la sfntesis y [;:¡ liberación de
tirotropina (hollllOna estimulante de la tiroides, TSH). Esta última
(9-24 pmoVl) (2.2-5.4 pmollLl hormona, a su vez, estimula un mecanismo med iado por la ade-
Ca ntidad unida a prote in as 99.96% 99.6% nililcicJasa en las céJula~ de la tiroides para incrementur h! sínlesis
y la liberación de T. y T 1, las cuales actúan por un rnectlllismo
Potencia biológica 4
de retroalimentación negativo en la hípÓfi.~is. para bloqueur la
Absorci ón despué s de ingerido 80% 95% acción de TRH. y en elhipotálamo, pu ro l illh ihir la síntesis y la ~ecre­
ción de la hormo na estimulante de lu ti roides. Otras hormon as o
fármacos también pueden altcrn r la liberación de TRH o TSH .

Transporte de hormonas tiroideas B. Autorregulación de la tiroides

T. y T J en el plasma se ligan en forma reversible a pro teínas, en
particular la globulina transportadora de tiroxina (TBG) . Sólo
0.04% del total de T. y 13 existe en fo rma libre. Muchos I!Sl ados
fisiológicos y patológicos y fármacos altera n el transporte de T4 ,
T, Y productos tiroideos. Sin embargo, las concent racio nes rea-
les de hormona libre por lo común siguen siendo normales, lo
cual refleja control por retroalimentación.
Metabolismo periférico
de hormonas tiroideas
La vía princi pal del metabolismo periférico de la tiroxi na es la
dcsyod ación. Tal fe nómeno en el caso de T 4 se prod uce por
monodesyodación del an illo exte rn o, con lo cu al se obtiene
3,5,3' -triyodo ti ro nina (TJ ), que es tres a cuatro veces más potente
que T4 • Como otra posibilidad, la desyodación puede acaecer en
el an illo interno y en este caso se p roduce 3,3' ,5' ·triyodotiron ina
(T3 inversa o rTJ ), meta bólicamente inactiva (flg. 38-2), ¡;árma-
cos como la amiodarona, los medios yodados de contraste, los
bloqueadores ~ y los corticoesteroides, y tam bién enfe rmedades
graves o ina nición inhiben la 5' -desyodasa necesari 3 para la
La glánd ula tiroides también regula la captación de yoduro y la
síntesis de horm on~s tiroideas por mccani~ rno~ intra tiruideos.
independientes de I SIi. Ellos depcnden m¡\s bien de la cunc~ n ­
Iración de yodo en la sangre, Gran des dosis de este halógeno
inh ihen su organ ifi cación en yod uro (bloqueo de Wolff-Chaikoff,
fig . 38- [) . En algunos cuadros patológicos (OlIllO la liroi ditis de
Hashimoto), lo anterior inhibe la síntesis de hormona tiroíde¡¡
)' puede ocasionar hipotiro idismo. La p ~ rdi da dd bluqueo de
Wolff-Chaikoff en personas sllsceplih lel> (como I:: Jl el caso d el
bocio muhinodular) puede originar h iptrtiroid ismo.
C. Estimuladores anormales de la tiroides
En la enfermedad de Craves (véase más adelante), los linfocitos
secretan un an ticuerpo estim ulante de! receptor rJt" TSH (TSH -R
Ab IstimJ), collocido también como lnmunogloblllina e~limu·
lante de la tiroides (TS!); d la se tija al ~cepto r de TSH y estimula
a la glándul n, en la misma fo rm a como lo hace TSH, por si m is·
m a. Sin embargo, el efecto dura m ucho más tiempo que el que
produce I SH. Los receptores de esta última hormona !ambien
se identifican en fibrodtus nrbitnrios, q UI:: puedcn sa cstiml1lo.dos
por las concentraciones elevarlu s de TSII -R Ab rstim 1.

FARMACOLOG(A BAslCA DE FARMACOS

TIROIDEOS y ANTITIROIDEOS - - - - -- - -- - --

HORMONAS TIROIDEAS
Aspectos qulmicos
En la fi gu ra 38 -2 se induyen las fórm ulas estructurales de la
tiroxina y la triyodotironina, así como las de triyodotironina in-
versa (rI,). Las m oléculas naturales mencio nadllS SUI! i só ll1~ ros
levógiros (t). El isómero dextrógiro sintético (t I) de la ti ruxina,
la dex trotirox illa, posee aproximad am ente 4% de la activi dau
biológica del isómt:ro levógiro , como 10 demlte/u ra su menor
capacldad de suprimir la secreción de TSH y com:gir el hipoti-
roidismo.
 668 SECCIÓN VI I Hrmacos con acción en el sistema endocrino

CUADRO 38·2 Valores tfplcos de pruebas de fun~ioll tiroidea

NomINe de la prueba V.lore, normal" ' Resultados en ~ hipatiwidismo RMUllado5..,.1hlpertlroidismo

Tiroxil"lil t01ll1 (T.) 4.8-1004 ).tg!di (62·1 34 nmoVl) "Jo Alto

Triyodotlronina total (1) 79- 149 ng/dl Normal o bajo Alto

T. libre (FT.) 0.7· 1.86 ng/dl (9-24 pmol/l) Ba1° Alto

T,libre (FTJl 145-348 pg/dl (2.2-5.41 pmol/l) Sajo Alto

Hormona estlmul¡lnte de la tiroides (T5H) 0.4-4 ~UI/ml (0.41-4 mUl/l) Alto 1 Bajo

Captación de m i a las 24 horas 5-35% Bajo Alto

AUloantlcuerposwntra tiroglob\Jlina (Tg-ab) <20 UVml Suelen estar presentes POI' lo común están presentes

Amlcuerpos contra peJoxidasa tiroidea (lPA) ..:0.8 Ul/ml Suelen estar presentes POI' lo común e5tán presentes

Gammagrilmil con isótopos CO J110 Oistribución normal No está indicada la pr~ctica de Glán d!.Jla con agrandamiento
mi o 'l9rnTcO, la pr!.Jeba difuso

Biopsia por aspiración con aguja f'inil (FNA) Distribución normal NO está indicada la pr,k'ica de No está indicada la pf~ctica de
la prúebd la pruebd
Tiroglobullna sérlca <56 ng /ml No está Indicada la prttctica de No está indicada la práctica de
la prueba la prueba

Caleltonlna séTica VdrorleS <8 ngfl « 2.3 pmollL); No está indicad~ la prtJctica de No estil indicada la práctica de
mujeres: e4 ngll (e 1.17 pmolll) la prueba ' la prueba

Amlw('lro P<;timulante del receptor de TSH o <125% No está indicada la práctica de Incremento en la enfermedad
inmunoglob!.Jhna estimulante de la tiro id es (TSIJ la prueba de Graves

'la. J... ull.<Jo~ P\ll:d~n v"i~, de un ilIbo'MOrin a O{(O.

' 1..> exoopóón f1 d I\lporuo,di'UYl() cenual.

Farmacoclnética con incremento de la forma unida a pruteínas y dismi nución

La tiroxinu se aosorbe predominantemente en el duodeno e íleon;
•• ~u absorción es modific.1da por facto res intnuumi.Ilalcs como a1i-
•
I
m~nl o!>, fá rmacos, acidel. del estómago y flo ra inlestinaL L.1 bio-
disponibilidad de los preparados actuales de l -tiroxilla después de
••
ingeridos es de 80%, en promedio (cuadro 38- 1) . A diferencia
• de ello, la absorción de T, es casi completa (95%). La que corres-
ponde a T4 y T l al parecer no t.S modificada por el hipotiroidislIlo
leve, pero puede ser deficiente en el mixed ema grave con íleo
adinám ico. Los factores anteriores son importanleti para cambiar
de la presentación Ulgcriblco n la parenteral, yen este último caso
se prefiere hl vIa endO\'ellosa pat<llas do.~ hormonas.
En sujelm con hi perti roidi.~mo, aumenta la eliminación me-
tabólica de T1 y '1"3 Ydisminuye su vida mooia; la situación con-
traria se observa en personas con hipotiroidismo. Los fármacos
(llIf' inducen la actividad dc las enzimas Illicrosómicas del hí-
gado (como rifampicina , fcnobarbital, carbarnazepina, fen ilhi-
t\;mtnína, imarinib, inhibidorC's de protetlsu) intensifi can el me-
tabolismo de 1'4 y T l (cuadro 38-3). A pesar de tal cambio en la
eliminaclón, se comenTa la concentración normal de hormonaS
!;'n sujetos e lltiroideo,~, como resultado de la hipcrfunción cum-
pensatoria de 1<'1 tiroides. N() obstante, lus pacientes que reciben T.
como tratamien to de suslÍtución a veces nece~ i ta n dosis mayo-
re~, para conservar su eficacia clínica. Surge una compensación
si mila r si se al teran las concentracioneS de sus protclnas lrans-
purtadoras. Si en el embarazo, por acciÓn de estrógenos o de
anticonceptivus orales, aumenta la concentración de TBG, en el
comienzo se modilicaránlas concentraciones de hormonn libre
en la rapidez de eliminación hasta que se restaure su concen-
tración normal. De este mud o, aumentará la concentración de
la hormona total y fijada, pero la de las hormonas libres y la
eliminación en estado dinámico seguirán siendo normaJes. El
fenómeno conlrario se observa cuando disminuyen los sitios de
fijación en la tiroides.
Mecanismo de acción
En Ja figura 38-4 se incluye un modelo de la acci6n de hormo-
nas tiroideas y en él, las formas libres de T4 y T3, disociadas de
las proteínas tran sport:ldoras de hormonas tiroideas penetran
en 1:1 célula por transporte activo. En el interior de ella T 4 es
COnvertida en T) por la acció n de la 5' -desyodasa y T 3 penetra
en el núcleo en el cual se fija a una p roteína receptora específica
de triyodotironina, miembro de la familia del oncogén c-erb (la
familia en cuestión también incluye los receptores de hormonas
esteroides y los de vitaminas A y DJ. El receptor de 'l"J existe en
dos form as, a y p. Las concentraciones diversas de las formas de
receptor en tejidos diferentes pudieran explicar las variaciones
del efecto de 1 3 en tejidos del organismo.
Muchos de los efectos de las hormonas tiroideas en los proce·
sos metabólicos al parecer son med iados por activación de re-
cepto res en el núcleo, que estimulan la mayor p roducción de
ARN y la síntesis de proteínas y con ello, l¡na mayor formación
de Na"',K· -A1Pasa; lo anterior es compatible con la observación de
que la acciÓn de las bormonas de dicha glándula se manifiesta in
vivo co n un relraso de horas o días después de ser administradas.
 PSicosis Ritmos circadianos La hormona tiroidea es de importancia deósiva para d .-le·
y pulsállles

F'fO~\ l
sarrollo y el funcionamiento de tejidos nerviOl;o, muscular y de
"f,é, órgunos de la reproducción, Sus efectos dependen de In sinte~is
,/'intenso proteínica y también de la potenciación de la hormona del creo
EJ cimiento. La privación de hormona tiroidea cn los comienzos d~
./ la vida origina retraso mental y enanismo irreversibles, signns
H típicos del cretinismo congénito,
K Hipotélamo Los efectos en el crecimiento y la termogéncsis se ucompa ¡'mn

/
,/ Á "
'HSo
""m~.~,o~-'
+ Y'slati n~~ _ Corticoesleroides
' TRH I .B' O
r I~ dopamina
$,
T4,T3 : I'~=__...-
:)3
,",,• TSH +
,,
\ nas (como se rellejan en cAMP), se observan con las moditlcll -
+----®--,-
-+- -6--'
FIGURA 38-3 Eje hlpol~ lamo-hipófisis·ti roides, La psicosis aguda
o la exposición duradera al frío pued@activardichoeje. La hormona
hipota lámica liberadora de tirotroplna (TRH) estimula la liberación
de la hormona estimulante de la tiroides en la hipófisis (TSH), @ntanto
que la somatostCltina y la dopamlna la Inhiben. TSHestimulCl la síntesis
y la liberacIón de T~ y 13 desde la tiroides, y ambas a su vez inhiben la
síntesis y la liberación de TRH yTSH, Se necesitan cantidades pequeflas
de yoduro para la producción de hormonas; si están en grandes
cantidades inhiben la producción y la liberación de T) y T4 , Flf!chas
gruesas, Infl uencia estimulante; flechas de guiones, Infl uencia
inhibitoria, H, hipotálamo; AP, adenohlpófisis,
En casi todos los tej idos ho rmono rreact ivos se identifica
un gran número de receptores de hormona tiroidea (hipófisis,
hígado, ri!'lones, corazón, músculo estriado, pulmones e intes-
tino), en tanto que son escasos los sitios en los tejidos que no
reaccio nan a ella (bazo, testículos). En el encHalo, que no posee
una respuesta anabólica a T 1, existe un n ú m~ro intermedio de
receptores. Como dalo compatible con su potencia biológica,
la afinidad del sitio receptor por T. es 10 veces menor, en pro ·
medio, que la que corres ponde a T 3' En algunas situaciones se
puede modificar el número de r~c~pto res en el núcleo, para
conservar la homeostasia corporal. Por ejemplo, la inanición
disminuye el número de receptores de hormona T 3 circulante
y celulares.
Efectos de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas son las que inducen a nivel óptimo el
crecimiento, el desarrollo, la fun ción y la conservación de todos
los tejidos corporales, Sus cantidades excesivas o inadecuadas
originan signos y síntomas de hipertiroidismo Ohiporiroldismo,
respectivamente (cuadro 38-4). T) Y '[4 son cualitativamente
semejantes, y por ello cabría considerarlas como una !;Ola hor-
mona en los comentarios posteriores,
de una inOuencia inlegral en t:I metabolismo de fármacos y en
el de: carbohid ratos, grasas, proteínas y vi ta minas. Muchos de
los cambios comentados d~pe:nden de la actividad de otras ho r-
monas o son modificados por ellas. Por lo contrario, el estado
tiroideo influye en la secreción y degradación de pr!lclkamentc
las demás hormonas como clltecolam inas, cortisol, estrógenos,
testosterona e insulina.
Muchas de las manifestaciones de la hiperactividad tiroi -
dea se asemejan a la que afecta al sistema ner"ioso simpálico
(particu larmente el aparato cardiovascular), a peSAr de que 110
aumenten las co ncentraciones de catecolaminas. l os camblo.~
en la actividad de adeniltlclclasa es timulados pur cateco!ami·
ciones de la actividad tiroidea. Entre la~ explicaciones posibles
están d incremento del nÚmero de receptores P o la mayor
amplificación d~ la seüal dd receptor mencionado. Entre lus
demás síntomas clín icos que imitan la acti"id~d excesiva
de adrenalina (todos aliviados pan:ialmcnte por antagonistas de
adrenoceptores), están la fa lta de oclusión y la retraaión pal o
pebrales, temblo res, hiperhidrosis, amiedad y nervios jUt'lO, f:!
conjunto contrurio de efectos se observa en el hipotiroidismo
(cuadro 38-4).
Preparados tiroideos
En lo que se refiere a este lema, conviene consultar 111 sección Pre-
sentaciones disponibles, al flnaJ de este capítulo, l os compuestos
pueden ser sintéticos (Ievotlroxlna, linti!'Onina, liotri.'t) o de origen
animal (tiroides desecada) ,
Las hormonas tiroideas no son eficaces e incluso pueden ser
nocivas en el lralamiento de la obesidad, menorragias o depre·
sión, si las concentraciones de ~llas son normales. En un estudio
con grupo testigo no se con llrrnuron los señalanl1o:ulos ocasjo-
nales de un efecto beneficioso de '1') adminÍlilrado junto (on
.•.
antideprcsivos.
la levotiroxina sintética es el compuesto más indicado para
tratamiento de stlstimdón y también para sup n:~ ióll , por su (:$-
tabilidad, un iform idad cn su contenido, bajo I;oslo, cau((' de
proleínas alergénicas, medición fácil de CO ll ct:l1t raclOne~ iéril:IlS
en el laboratorio y vida med ia larga (siete día~ ) . lo cual permite
Sll administrnción una vez al d ía. Además, en el in teriór de In
célula TI es convertida en T) Y la administración de tironna ge-
nera ambas hormonas, Los preparados genéricos de levotiroxillll
poseen eficacia sim ilar y su renlabilidad ~ lIlayor que: los pro·
d uetos patentados.
La liotironina (T 3 ) tiene una pOlcncJa tres o cuatro veces
mayor que la d~ le~'o tiroxina, pero no se rocomicm.la su uso en
el tralamiento de sustitución , por su vida med ia más breve (24
horas), que ubliga a administrarla varins veces al dlu: por su cos-
to más e l ~vado y por la mayor dific\1ltad de vlgllllr en furrniJ
seriada la adecuación de su reposición, por los mélodos de la·
boratorio habituales. Además, es mejor 110 usarla ell illd i,,¡duo~
COll cardiopatías, por su mayor actividad hormonal y el Tiesgo
 670 SECCIÓN VII Farmacos con acción en el sistema endocrino
1
I CUADRO 38·3 Efectos de fármacos y función tiroidea
Efecto del fármaco
Cambio en la $intesis de hormonll tll'Oldell
Inhibición d~ 14 secreción de TR~I o 'TSH. 510 inducción de hipotiroldismo
ni hipertlroidismo
hlhibición d... la ~ínt ... sis d@ oo' mOl'1atiroideaosuliberaciÓn.
con Inducción de hipotiroldl~mo (o ~ veces hlperti/Oidlsmo)
An. rilción d.1 tr.naport. d. hormo na tlrt'lidea 'f In concentrllclones sc!rlcu totllles de T) 'f T., pero por lo común sin modificaciones de FT. ni TSH
Incremento de TaG
Dis minución de TSG
Desplazamiento de T) y TO' dl'~de TSG, con h l pertl roKl nem l~
Alteriilcion dehnetiilboll5mo de T. 'f T) 'f modir.ución . . 1.5Conc.ntr.c:ioII.u ....ius de T) YT4' pert'l no t:k las concentraciones de FT. niTSH
Inducción de mayor actlvldil(\ d e entlmas hcp;\tiCas
Inhibición de la 5'-desyodasa con di sminución de la concentración
de Tl e Incremento del rT1
Otru i nt.rflCtion.,
Interl~ren cia en la ao~olción de T.
Indu((lón de riroidoparia autolnmunltarla con hipotiroidismo
o hlpertlfOldismo
Ef.cto d. la fun.c!ón Ilrold.a.n las aedone! medicamentosa!
AntlcoaglJI¡¡c lón
• Control de 1& glucosa
f en el hipertiroidismo; disminución de la acción de la insulina y de la
I biorranst"ormación de glucosa en el h ipol hoidismo
••
•
(,
Cardiofármacos
Sedantes, analgésicos
aumentado de efectos tóxicos en el cora1-Ón. E... mejor utiliZo1r
T, para la supresión a corto plazo de TSH. No es necesaria la
i,ngeStión de T3 y por ello nunca se necesita una mezcla más cara
de tirox ina y liolironina (liotrix).
No se justifi ca utilizar tiroides d e~ecada ni algún prepa-
rado sintético, pues ent re sus ra c t o l't~~ desventajosos están la
ontigenicidad de proteínas, la in es lab i l idad del p roducto, las
conccntrnclonc:¡ v¡¡ri¡¡blt!~ Ut! hormuna t!Il él Yla dificultad paro.
la vigila ncia por métodos de laboratorio, todo lo cual rebasa
cun mucho la ven t aja de su menor co~lo . En algunos extractos
tiroideos y el liotrix las cantidades importantes de T1 pueden
lIrlglnar Incrementos significativos en sus concentraciones y
w n eUo en sus efe.:tos tóxicos. Las dosis equieficaces son 100 mg
<.le ti roides desecada, 100 Jlg de levotiroxina y 37.5 Ilg de
lio li rnn ina.
FitmaC05
Oopamina, levodopa, corticoesteroides., soma l ostatina, metformina,
bexaroleno
Yod uros (incluida la amiodarona), litiO, aminoglutetimida, tiamldas,
etion~mid~
Est rógeno. tamoxifeno, herorna, met adonll, mitotano, fluorouraci lo
Andrógenos, glucocorticoid es
transitoria Salicilatos. fenclofenilCO, ácido mefelloimico y furosemida
Nlcardipina, imat in ib, inhibldores d e pro teasa, f enilhidantoina,
carba mazepina, fen obarb ital, rifampicina, rifabutina
Acido yopanoico. ¡podato, amiod~rona, bloqueadores p, corticoesteroldes.
propiltiouracilo, flavotlO ides
Colesliramina, p icolinato de cromo, colest ipol. ciprofloxacina, inhibldores
de la bomba de p rotones, sucralfato. sulfonalo sódico de poliestlreno.
fillo~ifeno, clorhidrato ele sevelamer. hidróxido de illuminio, sulfato ferroso,
ca rbonal o de calcio, salvado, soya o café
InterferÓfl-a, interleucina-2, in terfefÓn-a, litio, amiodarooa
En hipertiroidismo se necesitan dosis de warfarina menores, y dosis
mayores en el hlpotlroldl smo
Mayor producción de glucosa por el higado e intolerilncia a la glucosa
Se necesitan dosis mayores de dig oKina en el hipeniroidismo ydosis
menOres en el hipotiroidismo
Intensificadón de 105 efectos sedantes y de depresión respiratoria,
por sedant es y opioides en el hipotiroidismo. y la situación contraria
en el hipertiroidi smo
El periodo que med ia hasta l a caducidad de preparados hor-
monales sintéticos es de unos dos años, en particular si se les
al macena en recipientes oscuros para llevar al mínimo la des-
yodación espontánea. Se desconocc con exactitud la vida media
de la tiroides desecada, pero se conserva mejor su polencia en
un medio seco.
FARMACOS ANTITIROIDEOS
La disminución de la actividad tiroidea y de los efectos hormo-
nales se logra por medio de agentes que. interfieren en la sín-
tesis de las hormonas dc la glfindula, por parte de agentes que
modifican la respuesta tisular a las hormonas en cuestión, o
por destrucción glandular con radiación o cirugía. Los agentes
 CAPiTULO Jij Firmaws tiroideos r antitiroid<:os 671

Citoplas ma

Coactivadof

TRE

FIGURA 38 4 Mode lo de Interacció n ~e T¡ con su recepto r. A: Fase inactiva: el dlmero de l r~ceptor de T, sin liyalldo se nJa al elemento de les·
w

puesta de hormona tiroidea (TRE), Junto con correp resores y actúan como sup resores de la transcripción génlca. B: Fase activa: T1 yT 4 circulan fij¡¡das
a proteínas de unión con tiroides (TBP).las hormonas lib res son transportadas al Interior de la célula por un sistema especifico. Dentro del citoplasma
T. es transformado en TI por acción de la 5'·desyod asa; T1 se desplaza al interior de l núcleo. En ese sitio se une al dominio fijador del ligando del
monómero receptor tiroideo (TR); ello estimula la separación del homodímero TR y la heterodlmerizaclón con el receptor de retlnolde X (RXR) en
TRE, desplazam ientos de los correpresores y fijaciÓn de coact ivadores. El complejo TR-cOJctlva dor activa la transcripción génlca, lo cual altera la
síntesis de protelnas y e l fe notipo celular. TR-lBO, dom inio de unión del ligando del rece ptor de T,; TR-DSD, dominio de un ión de ADN del receptor
de Tl ; RXR·lSD, dominio d e unió n d el ligando del receptor de retinoide X; RXR-080, dominio de un ión de AON con el receptor de retinoide X; T)'
triyodoti ronina; T... tetrayodotironina, l-tiro)(ina; 5'0 1, 5'-desyodasa. (Con ~ulor llilclón <k! ~rdn,r OG. Shoboock O¡t<!liors): Gtwmp.",·, So,k &Clinkal fndtxrinolotJy,
8t:h ed. McGr~_HiII, 2007.1

bociógenos suprimen la secre<:ión de T3 y T 4 a concentraciones
subnormales y con ello incrementan la concentración de TSH.
lo que a su vez origina agrandamiento glandular (bocio). Los
antitiroideos utilizados en clínica incluyen tioamidas, yoduros y
el yodo radiactivo.
TIOAMIDAS
Las tioamidas metimazol y propiltiouracilo son los fármacos
principales para tratar la tirotoxicosis. En Inglaterra se utiliza
ampliamente el carbimazol, que es transformado ill vivo en mc-
limazo!, que tiene una potencia 10 veces mayor, en promedio.
que la del propiltiouracilo.
Las estructuras qulmlcas de I n.~ compuestos cumenladrn; S~
incluyen en la figura 38-5. El grupo tiocarbamida es esencial paca
la actividad antltlroldea.
Farmacoclnétlca
El propiltiollrncHo se absorbe rápidamente y después de unu
hora alcanza su concentración máxima en sucro. LI biodisponl -
bililiad de SO a 80% pudiera depender de la absorción in,",ompleta
o del efecto de primer paso intenso en el hfgado . Su volumen de
distribución se aproximn al del agua corporal total, con acumu-
lación en la tiroid es. Gran parte de una dosis de propiltiouracilo
ingerida es excretada por los riñones en la forma de gh lcllró -
nido activo, en término de 24 horas.
 672 SECCiÓN Vil Fármacos con acción en el sistema endocrino
H desyodadón periférica de T4 y I J (fig. 38 -1). En esta situación
CS =<l)ti CgH7
s=(J
I
CH,
Proplltlouracllo MeUmazol
o
"
C- O - C2H5
s=<J I
CH,
Carblmazol
FIGURA 38-5 EstNctwa de las tioamidas. La fracción tiocarbdmídica
esta sombreada COfl color.
A diferencia de ello, el metimazol se absorbe totalmente, pero
con velocidad variable. La tiroides lo acumula fácilmente y su
volumen de ¡listribuciún es simi};.r al del propiltiouracilo. Su ex-
creción es mas lenta que la de este último; 65 a 70% de una dosis
se recupera en la orina en término de 48 horas.
La vida media plasmática breve de IOll dos fármacos (l .S h
para el prnpiltiouracilo y 6 h par:1 el metima1.01) ejerce poca in-
fluencia en la duración de [a acció n antitiroidea o del intervalo
entr" una y otra dosis, porque los dos agentes se acumulan en la
lirnidt$. En el ca~ rJel propiltiounlcilo, es razonable adminis-
trarlo cada 6 a 8 h, porq ue una sola dosis de iOO rng inhibe 60%
lo orgllnificación del yodo durante siete horas. Una sola dosis de
30 mg de metimazol ejerce un efeclo anl iliroirJeo por más de 24
•• hor3~; por elJo, una sola dosis al día es eficaz. para tratar el hiper-
•, tiroidismo leve o moderado.
•• Lns dos lioamidascruzun la barrera placentaria y son concen-
• tradas en la tiroides del feto. por lo cual hay que tener enorme
cau ldo cuando se utilicen en la gestación. Ante la posibilidad
de hipotiroidismo del produclo las dos lioamidas son clasifica-
das ~'n la categoría D respecto al embarazo (pruebas de riesgo
para d felo humano con bnse en dutos de reacciones adversas,
de investigaciones o experiencia en w co rnercia1i7~lción) . De lns
dos, el propiltiouracilo es preferible en las embarazadas, porque
se fija con mayor avidez a proteínas y por consiguiente no cru-
:w con tanta facilidad la placenta. Además, se ha vinculado al
metimazol (en raras ocasiones) con malformaciones congénitas.
T.al> GOl> liami(I¡IS son st'cret:l<las en concentració n pequeña en la
Ia:he malerna, pero se considera que tal nivel es innocuo para el
producto amamantado por su madre.
Farmacodinámica
Las tloamidas actúan por meC;ll1 i.<;rnos múltiples. Su acción prin -
cipal e~ evita r la slntesis hormonal al inhibir las reacciones eata-
lizadas por la pcroxidasa tiroidea y bloquear la organificación de
yodo. Además. bloquean d 3wplamicnln de las yodotiroslnns,
pero no anulan la captación de yoduro por la glándula. El pro-
piltiour.lcilo, yen grodo mucho menor el melima1..01, inhibe la
disminuye la síntesis de las hormonas y no su liberación, razón por
la cual el comienzo de acció n de los agentes es lento y a veces se
necesita el paso de lres a cuatro semanas para que se agoten las
reservas de T~ .
Efectos tóxicos
En 3 a 12% de los pacientes que las reciben se advierten reac-
ciones adversas a las tioamidas. Casi todas surgen temprana-
mente, en pa rticular la náusea y las molestias gastrointestinales.
Co n el consumo de metimnzol hay disgeusia o alteración del
olfato. El efecto adverso más eomún es una erupció n pruri-
glnosa maculopapulosa (4-6%) que a veces se acompaña de
signos generales como fieb re. En tre los efec tos adversos raros
están erupción urticariana, vasculitis y una reacción lupoide,
linfade nopatía. hipoprotrombinemia, dermatitis exfoliativa, po-
liserositis y artralgias agudas. A veces la hepatitis (con mayor
frecuencia con el uso del propiltiouracilo) y la ictericia coles·
tásica (m~s común con el metimazol) son letales, si bi en tam-
bién hay increme ntos as intomáticos de las concentraciones de
transaminasas.
La compl icación más peligrosa es la agranuloc itosis (número
de granulocitos menor de 500 células/mm 3), reacción adversa
poco común, pero que puede ser letal. Aparece en 0.1 -0.5% de
individuos q ue reciben las lioamidas, pero dicho riesgo puede
aumen tar en ancianos y en personas que reciben altas d osis
de melimazol (más de 40 mg/día). La reacción se revierte rápi-
damente una vez que se interrumpe el consumo del fá rmaco,
pero a veces se necesitan antibióticos de amplio espectro con ITa
las infeccion es que surgen como compli caci ón. Los fac tores
estimulantes de colonias (como G-CSF) (cap. JJ) pueden acele-
rar la recuperación de los granulocitos. La sensibilidad cruzada
entre unoy otro fárm acos es de 50%, en promedio; por tal razón,
no se recomienda intercambiarlos en el caso de personas con
reacciones graves.
INHIBIDORES ANIONICOS
Los aniones monovalcntcs como el perclorato (Cl0 4 - ), el per o
tecnetato (Tc0 4 - ) y el tiocianato (SCN-) bloquean la captación
de yoduros por la tiroides, por inhibición competitiva del meca-
nismo de transporte de yoduro. Los efectos mencionados pue-
den ser anulados por grandes dosis de yoduros, y por ello su
eficacia a veces es impredecible.
El empleo clínico más importante del perclorato de polasio
es bloquear la recaptación de yodo por la tiroides en sujetos con
hipertiroidismo inducido por yoduros (p. ej ., el hipertiroidismo
inducido por amiodarona). Sin embargo, rara vez se utiliza tal
compuesto en seres humllnos, porque puede ocasionar anemia
aplasica.
YODUROS
Antes de que en el decenio de 1940 se comenzaran a usar las tio-
amidas, los principales agentes antitiroideos eran los yoduros;
hoy en día, rara vez se les usa como tratamiento único.
Farmacodinámica
Los yoduros tienen algunas acciones en la tiroides. Inhiben In
organificaci6n y la liberación de hormonas y dismi nuyen el vo-
lumen y la vascularidad de la glándula hiperplásica. En sujetos
susceptibles 105 yod uros inducen hipertiroid ismo (fenómeno de
Jod- Basedow) o desencadenan hipotiroid isrno.
En dosis farmacológicas (más de 6 Ing/dia) la acció n princi-
pal de los yoduros es inhibir la liberación de hormonas, lal vez al
anula r la proteólisis de tiroglobulina. En término de dos a sit:te
días mejoran los síntomas ti rotóxicos, y es la razó n por la que se
les usa en las crisis ti roideas. Además. los compuestos en cues-
tió n d isminuyen la vascularización, volumen y fragilidad de la ¡i-
roides hiperplásica, y po r ello son útiles en [a preparación dd
enfermo antes de intervenciones qui rllrgicas en la tiroides.
Empleo de yoduros en clínica
Ent re las desventajas de la administración de yoduros está el in-
cremento en las reservas int raglandula res de yodo, lo cual pue-
de retrasar el comienzo de la acción de [as tioamidas o evitar el
empleo del yodo radiactivo durante varias semanas. Por todo 10
comentado, habrá que comenzar el uso de tales compuestos des-
pués de que se comenzó a admin istrar una tioamida y será mejor
no usarlos si es probable que se haga un tra tamiento con yodo
radiactivo. El yodu ro no debe utilizarse solo. porque desapare-
cerá el bloqueo glandular en cuestión de dos a ocho semanas. lo
que puede exacerb,¡f gmvemente [a tirotoxicosis en una glándula
co n abundante yodo . Será mejor no ut ilizar los yoduros por
largo tiempo en embarazadas, porque cruzan la placenta y pue-
den ocasio na r bocio en el feto . En situaciones de u rgencia por
radiación, los efectos de bloqueo tiroideo que ejerce el yoduro de
potasio p rotegen a la glándula de lesión ulterior. si se admin istra
antes de la exposición a la radiación.
Efectos tóxicos
Las reacciones adversas al yodo (yod ismo) son poco comunes
}' en muchos casos desa parecen u na vez q ue se interrum pe el
uso de produClos yodados. Inclu ye n una erupción ac neiforme
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS _ __ _ _ __ _ __
TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es un síndrome que es consecuencia de de tl -
ciencia de las hormonas tiro ideas, y se m anifiesta en gran medida
por la lentificación reversible de lad as la.s funciones corporales
(cuadro 38-4). En lactantes}' n iños se advierte retraso inte nso
del crecim iento y el desa rrollo. que culmina en enanismo y re-
traso mental irreversible.
Las causas y la patogenia del hipO tiroidismo se señalan en el
cuadro 38-5. Puede acaecer con agrandamiento de la tiroides sin°
él (bocio) . El diagnóstico del trastorno por medio de estudios d~
laboratorio en el adulto se confirma fácilmente ante la colllbi
nación de disminución en la concentración de tirox.i na libre e
incre mento de TSH sérico (cuadro 38-2).
(semejan( e u 1;\ que surge en el hromisrno), hinchazón de glán -
dulas salivales, úlceras en mucosas, conjuntivitis, r¡norreA, fieb re
medicamentosa, regusto metálico, trastornos hemorn'lgicos. y en
contadas ocasiones reacciones ¡¡n'lfiI"ctoide.s.
YODO RADIACTIVO
!JII es el único isóto po utilizado para tratar la tirotoxkosls (otrus
más se utili7.an en el diagnóstico), Después de ingerir la solución
en la forma de ¡jl l sódico se absorbe con rapidcr, sc conc~nt nl ell
la tiroides y es incorpo rado en los fo lículos de al mnce nlllnielllo.
Su efecto terapé utico depende de la emisión de rayos ~ con lHHI
vida media eficaz de cinco días y rangos de pcnetmción de 400
al 000 )lm. En término de semnlH¡~ de haberlo administrado, la
destrucción dd parénquima tiroideo 9C man ifiestA por tnrgencin
y necrosis epiteliales, rotura de foHculos, edema {' infiltración
por leucocitos. Las ventajas del yodo radiacti vo incluyen lltl lTli ·
nistración fácil . eficacia, poco costo y auscncia de dolor. No se
ha n materializado los temores de dai\o genético ind ucido por
radiación. leucemia y neoplasias, después de m¡ís de 50 llilOS de
experiencia cHnica con esta forma de radioterap ia contm el hi-
pertiroidismo. El rad iofármaco no debe administrarse a {'mbnru-
zadas y mujl:!res que amama nta n, porque cruza la placenta y des-
truye la ti roides feta l; tmnbién es excretado en la leche materna.
FARMACOS QUE BLOQUEAN
ADRENOCEPTORES
Los beta-bloqueudores sin actividad ~impaticomimttlca intrín-
seca (como el metoprolol, propranolol y atenolol) son comp[e-
mentas terapéuticos eficaces en el (mtrun iento de la ti ro(oxicusis,
porq ue muchos de los síntomas de e:;e cU[1(lro remedan los que
surgen con In est imu]¡ICión si mpática. El propranolol ha Sido d
bloqueador ~ más estudiado y utilizado en el trll tllrn lenro ele la
tirotoxicusis. Los bloqueado res be!;) mejoran los síntomas de hi-
pertiroidismo, pero no modifican tlplctlmente las CUllCCll (n lciones
de hormonas tiroideas. El prol' rll lH)lol en dosis mayores de
160 mgld ía también puede dismi nui r [a:; concentmdones de TJ ,
20% en promedio, al inhibir la conversión periférica de T. en T J .
En la act ualidad la enusa má,~ común de hipoti roiclisll1o en
Estados Unidos probablemente sea la tiroiditis de Hnshimo ro,
trastorno inmu nita rio en persulIns '0 11 pred isposición gCllélil:a,
En dicho J.:U:.ldro inflamatorio hay m anifestaciones de inmunidad
humoral en presencia de anticuerpos contra lirnid~,~. y bel1 Sibi-
lización de linfoci tos a antíge nos tiroideos. Algunos fármacos
pueden o riginar también hipotiroldlsmo (cuadro 38-5),
Tratamiento del hlpotlroldlsmo
Salvo el (rastorno causado por fármacos que puede ser l'Tl\lIIdo en
algunos casos por la elim inación 5impk del agente leSiVO, In repo-
sición (;o n~ tituye WIa estrategia g~llenl apropiada_ El preparado
674 SECCION VII f';irmaoos COI1 acción en el slSlemll endocri no
CUADRO :18-4 Manife5tac:iOl'lt. dela !Iro!oxicosis y del hipotiroidismo
Sistema 11 o"ilno Ti.oto:ocicMls
I'lt l y apéndlcc~ rUl'áneos Pi,.1 calientO! y húmeda; sudnclón; intoleran cia al calor;
cll b~lIo fino y delgado; ullas de Plummer, d.. tmopatill
pretibi¡1I (enf~tmedad dw Gt~ve~)
Oj(}!;,catd Retr<'Cci6n d el pá rpado superior con descubrimiento
d el globo ocul~t ; ¡:dema peri orbitllrio; e~oftalmía;
diplopía leflf",rmedlld de Graves)
Aparato Glrdiol/'Ku lar Disminución d e la resi51enda va~,ular ~riférica;
aceleíolci6n de la fre<: u~nda card iaca ~ I ncr~mento
d el I/olumen sistólico, el gasto cardiaco y la tensión
dlferenciJI; Insu nclencia de gasto alto; incremento de
los efectos Inotrópico y cronot rópico; arritmias; angina
Aparato l ('splrnlOrio Disnea; disminución de la capacidad I/il al
Tubodigcstivo Intensifi c~~lón del apetito; defecación m~s frecuente;
hipoprotelnemla
Sistema nefVloso central Nerviosismo; hlpcrcínl'5la; IalJilldild emocional
Sbtema musculoesquelétlco Debilidad y fatiga muscular; h i perrenexl~ t endinosa
(loco moLOr) profund~; hlpercal clemia; osteo porosis;
Rlllotle'S Poliuria leve; Incrememo d el flujo sanguíneo rO!nal y
de la fllt rnclón glomelUla,
!óislema hemat opoyético Eriuopoyesls mayor; an emia 1
/\parato reproductor IIregul3fidades menstruales: disminudón de la
fecundid ad y aumen to del metabolismo de esteroides
go nad¡¡le~
MI:! taboli ml0 Increme"I" del metabolismo basal: ba lance
nitrogenado negativ9; hlperglucemia; m¡¡yor nivel de
<lcid os grasos libres; disminución del nivel de colesterol
y t¡ igliceridos: m~yor degradación hormonal; mayores
ne.:esidades d e vitaminas IIposol ubles e hidro solubles;
intensificación del metaboli smo de fá rm acos y
disminuci6n de las cantid ades necesarias de warfarina
'lo! JIK.'Ini~ dll'l hip." ,roid;'rY>O por lo ~omun es normor:, ómica y <ti <.1M al i!lu.mtnIO dO!'! ,<!CambiO ~iTrocílico. l.;¡ ar.emia del hipol iroidisrY>O pU@"d~ ~I normocr6mica. htpercr6mica
., hlfl[!cróm iLJ y ~P O y(;f1i r de l•• It.r_ción d~ f'CloreJ co mo el fnd le@deprodu cc.i6 n, laabJOtc i6nde hterro,laabsorck\nd e ácido f611eo o la apa rición de anemia pemicion autolnmu-
~lta rl" I rJH. rlp.~tpklrullma>a l.ktJu: AST. espartalo am i notran,fer~ s.:l.
más satis{uclorio es la levotiroxina, que se obtiene en prepllrmlos
pate!1tados o genér i co,~.l.a combinación de dh1 y liOlironina no
ha sido mejor que la sola lcvotiroxin(l . Los lactantes y los nii\os
necesitan ml\S T. por k ilogra m o de peso que los ad ultos. La
dosis p ro medio para un lactanle de 11 110 a seis meses de vida es
etc 10 a 15 PlYkg de peso/d ía, en tanto que para el adulto es de
1.7 ).J g/ kg/dJa, en promedio. Las persuna .~ mayores de 65 años
pueden necesilar meno¡; tiroxi na para la reposición. Se advie r-
te moderada vari"bilid¡ld ('11 la absorciÓn del fármaco, de modo
quc las d(),~ i s mencionadas pueden varhu de u n paciente a otro.
La absorción disminuye por in teracción con algllno~ alimentos
(oomo salvado, soya o ca{c) y fá rma co.~ (cuadro 38-3), y por ello
la tiToxina debe ser admi n i strada con el sujeto en ayunas (30
mi tl\ltos ¡¡l1te~ de la comida o una horn desp ués de consumirlas).
Su vida media larga que es de siele días permite ad mini~trar una
.~o la dosis d iarIa. Es importa nte vigilar el crecim ient o y el desa-
rrollo normales en los niños. Habrá que med ir a intervalos regu-
lares la tiroxin a librc y TSH en suero, y conservar esta última en
IImite~ óptimos de 0.5-:2 .5 mU/1. Para nlcílm'a r concentracio nes
de "equilibrio" en la corriente sangurnea se necesita que trans-
Hipotiroidlsmo
Piel pálida, frfa y levement e edem ato sa; cabello seco y
quebradizo; ul'la5 frágiles
ptosis palpebral; edema perlorbitarío; pérdida de la franja
elCtemil de las cejas; facies edematosa dura; macrog losia
Mayor resistencia vasculat periférica; lentificación de la
frecuencia cardiaca y disminución del volumen sistólico, del
gasto cardlacoy la tensión diferencial; insuftclencia cardiaca
de gasto bajo; ECG: bradi cardia, prolonga ción del intervalo PR,
aplanamiento de la onda r, bajo I/oltaje y derrame pericárdico
Derl'ame~ pleurales; hipovemilación y retención de CO]
Disminución del apetito y de la frecuencia de defecaciones;
asc itis
Letargia; lentilkación general de los pfOCesos psiquicos, neuropatias
Rigidez y fatiga muscular; hlporreflexia osteotendinosa profu nda;
mayor nivel de fosfatasiI alc alina y de LDH y AST
Disminución de la excre<ión de agua, del flujo sanguineo por
rii'lones y de la frltración glomerular
Eritropoyesis menor; anemia '
Hipermenorrea; infecundidad, di5minuci6n del apetito sexual;
impotencia; oligospermia; disminución del metabolismo de
esteroides gonadales
Disminución d el metabolismo basal; balan ce nitrogenado
levemente positil/o; degradación tardia de la imulina con
mayor !>ensibilidad; mayores concentraciones de colesterol
y triglicéridos; menor degradación hormona l y menores
nece sidad es de vitaminas IIposolubles e hldro solubles;
di sminución del metaboli smo de fármacos y necesidad de una
mayor d osis de warfarina
curran seis a ocho semanas después de in ic iar la administración
de una dosis particular de tiro x.i na; por esa razó n, cualquier mo-
dificación en ella debe hacerse en forma lenta.
En el hipotiroidismo de larga evolución, en ancianos y en su-
jetos con una cardiopatía primaria, es indispensable iniciar el
tratamiento con dosis menores. En los adultos de esa categoría
se administra levotiroxilla en dosis de 12.5-25 I-lgldia durante
dos semanas y se aumenta 25 )lg la dosis diaria, cada dos se-
mllnas, hasta que se observa eutiro idism o o efectos tóxicos del
medicamento. En ancianos, el corazón es m uy sensible al nivel
de tiroxina circulanle y en caso de surgir angina de pecho o
arri lmias es esencial interrumpir inmediatamente o disminuir la
dosis de tiroxina. En personas más jóvenes o en las que tienen
la cnfermedad muy benign¡¡, puede iniciarse inmediatamente el
lralamiento de sustil ución a dosis plenas .
Los efectos tóxicos de la hormona guardan relación directa
con su concentración en suero. En los niños, entre los signos de
toxicidad p ueden estar inquietud, insomn io, y aceleración de la
maduración y el crecimiento óseo. En adultos los signos inicia ~
les pueden ser intensificación del nerviosismo, intolerancia al

CUADRO 38-5 Origen V patogenia del hipotiroidismo
Causa Patogenia
Tiroiditi s de Hashimoto Destru"ión autoi nmun itarla de la tiroides
Cuadro farmacoinducido' Bloqueo de la formación de la hormona'
Disnormonogéne!óis Menor síntesis de T. por deficiencia en:zimátka
Radiación, m i, aplicación de rayos Destrucción o eliminación de la glándula
X, tiroidectomia
Coogénita (cretinismo) Atireosis o tiroides ect6pica; deflclenci.a de yodo;
antkuerpos que bloquean el r~eptor de TSH
Secundaria (défiCit de TSH) Enferm edad de hipófisis o hipotálamo
' Yoduros, litio. nUOfUro, tioamidas. kido amino",lioll<:o, feflllbutazol\a. amlodarona, perdorato, etIOflaml¡Ja, tio<;i4nato, cltoclnu (int..n.,Of1<!', ¡nlc!le1Kin.n¡, 1w'~8rote M ~ ntms.
ICOflsultar i!'I cuadro 18·3 ~o a patogenias e<;pednCils.
calor, episodios de palpitaciones y taquicardia o adelgazamiento
inexplicable. En caso de surgir las manifestaciones mencionadas
es importante medir en forma seriada TSH sérica (cuadro 38-2)
para d ilucidar si los síntomas provienen del exceso de tiroxina
en sangre. La admin istración excesiva de '1'4 por largo tiempo,
particularmente en ancianos, puede agravar el peligro de fibri·
lación auricular y acelerar la osteoporosis.
Problemas especiales
en el t ratamiento del hipotiroid ismo
A. Mixedema y arterlopatfa coronaria
El mixedema afecta frecuente mente a ancianos, y por ello suele
coexistir con alguna arteriopatía corona ria. En dicha situació n,
las bajas concentraciones de hormona tiroidea circulante en rea-
lidad protegen al cora7.Ón de mayores exigencias metabólicas que
pudieran culminar en angina de pecho o infarto del m iocardio.
La corrección del m ixedema debe hacerse con gran cautela para
no desencadenar arritmias, angin a o infar to agudo del m iocar-
dio. Si conviene alguna intervención quirurgica en coronarias
debe hacerse en primer lugar, antes de corregir el mixedema por
medio de tiroxina.
B. Coma mixedematoso
El cuadro mencionado es la etapa final del hipotiroidismo no
tratado. Se Caracteriza por debili dad progres iva, estupor, hipo-
termia, hipovcntilación, hipoglucemia, hiponatriemia, intoxica-
ción hídrica, choque y muerte.
El coma mixedematoso es una urgencia médica. Es impor-
tante que el paciente sea atendido en una unidad de cuidados
inte nsivos, porque pueden ser necesarias la intubación traqueal
y la ventilación mecánica. Habrá que combatir por medio de
tratamientos adecuados las enfermedades coexistentes como
infecciones o insuficiencia cardiaca. Es necesario adminiSlmr
todos los preparados por vía endovcnosa, porque las personas
en coma mixedernatoso casi no absorben fármacos que se ad-
ministren por otras vías. También hay que introducir con gran
cautela soluciones intravenosas para evitar el suministro excesi ·
vo de agua. Los pacientes en estos casos tienen un gran número
de sitios yacios de fi jación de T J y T4 que deben ser ocupados y
CAPtTULO 3H fármacos tiroideo) y anliliroideos 675
Bocio GJOlIdo de hipuUroidilmo
Presente en los com ienzos, ptlro Leve a inten so
ausente en et~pas u lteriores
Presente leve a moderoldo
Presente L",v@a intenso
Ausente Intenso
,•
Ausente o presente Inten..,
Ausente Leve "
.'-
saturados antes de que In tiroxinn libre adecuada modifique el
metabolismo tisular. Sobre tal hase, el tratamiento más indica-
do en estos casos es la administración endoveno~1 de Ulla dosis
inicial de levotiroxina (300 a 400 IJS, a la que seguirán dosis de
50 a lOO}.lg al d ial. Tamhién se puede usar T, in travenosa, pero
es un preparado má.~ card iotóxlco y es más dil1cil de vigilar" 8
sus efectos en fo rma serindn . Ln hidrnCIJrLisona endovellosa I:slá
indicada si tambien existe insufkienclll supra rrennl n hipofisa-
ria. pero probabll:mente no sea necesarin en muchos sujetos con
m ixedema primario. Los opioides y los sedantes deben lII iH'la r~
con ext remn caufela.
C. Hipotiroidismo y embarazo
Las mujeres hipoliroideas a menudo muestran ciclos unovulato·
nos y son rdativamente infecundas hasta que recllpenln el estado
eutiroideo; d Io ha sido el punto de partida del empico genera-
lizado de la hormonn Ti roidea (Ol} trtl la íllfecundidiJd, a unqu~
no hay pruebas de que ~a titil en ewlroldclls inll.\:undas, En la
hipotiroidea que se emnnraza }' que rl'Cihc tim xina. es de suma
importancia que sea ad~ClI¡)d¡) la dosis d iaria de tal hormona,
porque d desarrollo temprano del cerebro f¡,:tal J~ptnde de la
concentraCión de ella en la madre. En mucha~ mujeres hipo-
tiroideas se necesita aumentar la dosis de tiTOxinu (30 a SO%),
para que se normalice la concenrradón sériru de TSH duranlt:
la gestación. Ante el inc remento de las C(lm:e ntraciolles de TDG
en la gestante y como consecuencia, el au mento también en las
de T. total, para que las dosis de tlroxhlll f;eUll adeClmdas en la
mujer se necesita que TSH esté ent re 0.5 y 'lU mU!litro y que
T, total t:sté en los límites superiores de lo normal o incl u ~u p\JC
arriba de ellos.
D. Hipotiroidismo subclínico
El cuadro en cuestión, que s(' define como el incremento dtl
ni vel de TSH y concentraciones normR1cs de hormona tiroidea,
se detecta en 4 a 10% de la poblaCión gene ral, aunque Il umenta
a 20% en muj t:res mayores de 50 3í'10S. El consenso de oq;ani-
zaciones expertas en tiroides concluyo que la adrnlnlSlnu;iún de
hormona tiroidea debe ser con~jd l"r~da en Individuos con OJ lI l~lI ·
tnciones de TSH mayor de 10 mUIIlttro, en IAnto que conv;t:llt:
la medición minucioso y seriada de TS H pa ra p\:'l'sonas .,;on
elevaciones m cnorc~ de dicha hormona.
 676 SECCION VII H n nacos con acción en el sistema endv~rino
E. Hlpollroldlsmo formocolnducldo
I cialmente, duran te cualro a ocho semanas, para norm alizar las
El cuadro ('n cuestión (cundro 38-3) puede ser tratado sali sfacLo -
rinmeme con levotiroxinn si L~ impo.~ibl e interrumpir el uso del
I\genle lesivo. En el caso que haya sido ind ucido por aminda ro -
ntI , (1 veces se nocesila admlnistror Ic\'otiroxina incluso después
dt' intt'rn\ mpir su uso, porque su vIda media es muy larga.
HIPERTIROIDISMO
'E l ht pcl'ttl'()tdi~m() (tlrotoxicos ls) es un sín drom e clínicn que
surgc cUAndo los tejidos están cxpnestos a grandes concelllf(l -
ciollt's de hormona tiroide!l (cu!ldro 38-4).
ENFERMEDAD DE GRAVES
l.a forma más común de h ipertiroidismo es la enfermedad de
G rayes o bocio tóxico d ifuso. En el cuadro 38-4 se incl uyen los
signos y sin tomas iniciales.
Flslopatologla
SI'! ha mnsidl':rado que la enfermedad de Graves es un trastorno
autoinmunitario en el cuallo~ linfocito) T auxiliadures estimu-
luu u los linfocitos B a sintetizar anticuerpos contra antigenl1s timí-
d('os. El anticuerpo descrito (TSH -R Ab [stimJ) esta dirigido
contro el receptor de TSH en la membrana de células tiroideas,
y es capaz de estim ula r la actividad de crecimiento y biosínte.<;is
de d ichas células. Surge rem isión espontanea, pero en algunos
pacientes se necesita que el tra tamiento antitiroideo dure años.
Diagnóstico por estudios de laboratorio
En cllsi todos los sl1jet o~ cun h iper tir oid i.~mo hay incremento
de )"5 concentraciones de T), 1'" FT 4' FT 1 Ysupresión de TSH
(cuadro 38-2). También hay aumento cxlraordinario de la capta-
f
I ción de yodo rad iactivo. Por lo regula r se identifican an ticuerpos
•• contra tlroglobulina, peroxidasa tiroidea y TSH -R Ab [stim ].
Tratamiento de la enfermedad de Graves
LU$ t re~ es trategia~ prim arias parn con trolar el hipertiroidismo
comprenden la ad ministración de fármacos antltiroidcos, la ti-
roidcctomín operatoria y la destrucciún de la gl<indula con yodo
radiactivo.
A. Tratamie nto antitlroldeo
,) La fa rmacoterapia es mu y útil en personas jóvenes, con glán -
dula pequeña y enfermedad de poca in te nsidad. Se admi nistran
II H~1illlawl n p ro piltio urad lo has ta que se induce la re m isión
e¡,pon tú nen; es la ¡"mica estra tegia que deja in tacta la glándu la
tirold~'s, pero es necesario realizarla por largo tiempo, y practicar
observnóón (t 2 n t 8 mese.~), pue.~ ex i.~ te una inciden cia de 50 a
68% d~ r~cldlva.
E~ preferínl e el m etim azol al propiltlouradlo (excepto tal
vez en embaraw das), porque se admi nistra una vez al día y ello
mejora la colaboración del paciente. La administración de an-
titiroideos por lo comúlI se coUliem·..;! con rracciones y después
se pasa a la fase de ma ntenim iento con una sola dosis d iaria, en
q\.le el pacien te debe mostrar euti roidismo clinico. Sin em bargo,
la t ¡ rolnxico~i~ leve o moderadamente intensa suele controlarse
con el merimawl en una ~o l a dosis m at utina de 20 a 40 mg ini-
concentraciones hormonales. La fase de mantenimien to obliga
a administrar 5 a 15 mg una vez al día. Como otra posibilidad, se
inicia el tratantiento con 100 a 150 mg de propiltiouracilo cada 6
a 8 h, has ta obtener el euliroid ismo, y después se d ism inuirá en
form a gradual la dosis hasta el nivel de mante nimiento de 50 a
ISO" mg, una vez al d ía. El propiltiourncilo, además de inhibir la
organificación de yodo, tam bién anula la coll\'ersión de T ~ en T l
en tal forma que disminuye la concentración de hormona tiroi-
dea activa con mayor rapidez que el metimazol. La gula clín ica
mejor en cua nto a la remisión es la disminución del volumen
del bocio. Los metodos de laboratorio más útiles para vigilar la
evolución del tra tamiento son las mediciones de las concentra-
ciones séricas de FT J' Ff 4 YTSH .
En párrafos anterio res se describie ron las reaccio nes a fár -
macos anliliroideos. l a erupción poco in tensa se controla con
antihistamínicos. La agranulocitosis, reacció n más grave, suele
ser precedida por fa ringitis o fiebre alla; por laJ razó n, hab rá que
o ril'!nta r a todo individuo que reciba antitiroideos, a que in-
terrumpa su uso y solicite inmediatamente atención médica en
caso de surgir los sinto mas mencionados. En esos casos convie-
n e hacer un recuento leucocítico y diferencial y un cultivo de
exudado faríngeo, segu idos de antibioticote rap ia apro piada.
B. Tiroidectomía
La ti roidectomia sublotal es el método más ind icado para per-
sonas con glándulas de gran tamaño o bocio multinod ular. Los
individ uos reciben antitiro ideos hasta obtener el estado eutiroi-
deo (unas seis semanas). Además, 10 a 14 d ias an tes de la opera-
ción recibirán solución saturada de yoduro de potasio, a razón de
cinco gotas dos veces al dia, para disminuir la vascularización
de la glándula y facilitar la cirugía, Se sabe que 80 a 90% de los
pacientes necesitarán complementación con hormona tiroidea
después de la tiroidectomía subtotal.
c. Yodo radiactivo
El tratamiento co n \JII (radiactivo) es el tratamiento preferido
para muchas personas que tienen más de 21 ail OS de vida. En
sujetos sin cardiopatla puede administrarse la dosis te rapéutica
inmediatamente, en límites de 80 a 120 ¡.¡Ci/g de peso estimado
de tiroides, co rregido respecto a la captación. En individ uos con
cardiopatía primaria o tirotoxicosis grave y en ancianos es con-
veniente admin istrar antitiroideos (de preferencia metimazol)
hasta obtener el eutiroidismo. Una vez logrado tal estado, se in-
terrumpe la farmacolerapia duran te cinco a siete días antes de
adm inistra r la dosis ap ropiada de 1311. Es importante no utilizar
yod uros, para asegurar 1;\ cap tación máxima de 1111. Seis a 12
semanas después de ad m in istrar el yodo radiactivo d isminuirá
el volumen de la glándula y por lo común se alcanzará el cutiroi-
dismo o incluso el hipotiroidismo. En algunos pacientes se ne-
cesita a veces u na segunda dosis. El hipotiroidismo surge en casi
80% de sujetos después de ad ministración de yodo radiactivo. Es
importante medi r en forma regular las concentracioncs séricas
de FT 4 y TSH. Al slITgir hipotiroidisrno habrá que emprender la
reposición inmediata con levotiroxina, a razón de 50 a ISO Ilg
ingeridos d iariamente.
D. Complementos de los antitiroideos
Durante la fase aguda de la lirotoxicosis son de enorme utilidad
los agentes de bloqueo de p-adrenoceptores sin actividad simpa-

ticomimética int rínse~a . Con 20 a 40 mg de propranolol inge-
ridos cada 6 h se controlarán la taquicardia, la hipertensión y la
fibrilación auricular. Poco a poco se disminuye la dosis de dicho
fármaco a medida q ue se normalizan lns concentraciones de ti-
roxina sCrica. Cabe recur rir al dUtiazem en dosis de 90 a 120 mg
tres o cuatro veces al día, para controlar la taquicardia en sujetos
en quienes están contraindicados los bloqueadores ¡l, por ejemplo,
asmáticos. Otros bloqueadores de conductos del calcio quizá no
tengan la m isma eficacia q ue el diltiazem. Son esenciales la nu-
trición adec uada y los complem entos vitamínicos. Los ba rbitú-
ricos aceleran la degradación de T4 (por ind ucció n de enzimas
hepáticas) y pueden ser útiles como sedantes y para disminuir las
concentraciones de tiroxina. Los secuestradores de ácidos biliares
(como la colestiramina) disminuyen rápidamente las concentra-
ciones de T4 al incrementnr la excreción de tiroxina por las heces.
BOCIO UNINODULAR
O MULTINODULAR TOXICO
Las formas mencionadas de hipertiroidis mo a menudo afman a
ancianas con bocio nodular. Se advierte inc remento moderado
de IT4 o a veces es normal, pero ha y aumento extraordinario en
las concentraciones de ITJ o de T~ . Los adenomas tóxicos únicos
pueden tratarse por ablación quirúrgica de dicha masa o con
administración de yodo radiactivo. El bocio multinodular tóxico
por 10 común comprende un gran volumen ue la glándula y es
mejor tratarlo con preparación con metimazol o propiltiouraci lo,
a la que seguirá tiroidectomía subtotal.
TlROIDITIS SUBAGUDA
En la fase aguda de una infección vírica dI! la tiroides se destruye
su paré nqu ima, con liberación transitoria de las hormonas al-
macenadas. A veces se observa una situación similar en personas
con tiroiditis de H ashimoto. Las crisis de tirotoxicosis transitoria
han sido deno mi nadas hipertiroidist/lO de resolución espontllnea.
Todo lo que se necesita son m edida s de apoyo como el uso de
age ntes de bloqueo de adrenoceptores ~ que no posean activi -
dad simpaticomimética intrínseca (como el propranolol ), para
tratar la taquicardia y ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios
no esteroideos para controlar el dolor local y la fieb re. A veces
se necesita n corticoesteroides en casos graves, para controlar la
inflamación.
PROBLEMAS ESPECIALES
Crisis tiroidea
La crisis tirotóxica o "tormenta liroidea~ es la exacerbación aguda
y repentina de todos los síntomas de la ti rotoxicosis, y su form a
inicial es de un síndrome que puede ser letal. Es i ndi spen sa'bl~ el
tratamiento intensivo. Para controlar las manifestaciones cardio -
vasculares intensas es útil la admin istración de I a 2 mg de prn-
pranolol por vía endovenosa O la ingestión de 40 a 80 mg de ese
fármaco, cada 6 h . Si hay insuficiencia cardiaca grave o asma en
que esté contraindicado el uso del propranolol, se puede contro-
lar la hi pertensión y la taquicardia con 90 a 120 mg de diltiazem
ingeridos tres a cuatro veces al dia O 5 a 10 mglhora en goteo
endovenoso (solamente en los asmáticos). La liberación de hor-
mon as ti roideas se ret rasa por la administración de solución
saturada de cloruro de potasio a ra7;)n de 10 gotas ingeridas c.1.da
CAPíTULO 38 Fármacos liroidl.·us y an tiliroideo& 677
d ía. La síntesis hormonal es bloqueada por la administración de
250 mg de propiltiouracilo ingeridos uld;l 6 h. Si el paciente no
puede ingerir dicho fá rmaco cabe recurrir a un preparado rectal~
y administrarlo en una dosis de 400 mg cada 6 h en la forma o..:
enema de reten ci6n. El mctimazul ta mbién pucde ser preptl -
rado en igual forma para administración rectal en un:l do~i~ de
60 mg al día. La administración endovenosa de 50 mg de hidro-
cortisona ca.da 6 h protegerá. al enfermo del estado de choque y
bloqueará. la conversión de T t en T" y de este modo han\. que
d isminuya el n ivel de ma terial liroactivo en la sangre.
Las m ed idas de apoyo son ese nciales para cont rolar la fie -
b re, la insuficiencia cardiaca y el cuadro patológico primario
que quizá. desencadenó tu crisis ¡¡guda. En si t uaciones raras,
en 'lue con los métodos mencionados no se puede controlar el
problema, se ha recurrido a la plasmaféresis o a la diáli~is perito-
neal para dismin uir las CQ nce nt raci ones de tiroxi na circulante.
Oftalmopatía
La ofialmopalía grave es rarn pel1l d il1cil de trdtar. Su corr~cció n
obliga al tratamiento eficaz de la tl roldopatla por ablación quirúr-
gic.1. total o con el empleo de lll f dI! la glándula, además de la ad-
ll1ÍJlistración de prednisona ingerida (véase más addante). Como
aspecto adicional se necesita 11 veces alguna medida local como la
elevación de la cabeza para disminuir el edema periorbimrlo, yel
uso de hlg rLmas artificialL'S pura aliviar J,) xeroftalmía. Es importante
que la persona deje de fumar para que no evolucione ~1I ortnhno
patía. En caso de ulla reacción innamatoria aguda y grave, p\led",
ser una estrategia efiOlZ la administraci{¡n diaria de 60 a 100 mg de
prednisona ingeridos durante una semana, para s¡>guir con 60 a lOO
mg cada 48 ho ras. con d isminución d~ la dosis en wllapso de seis a
12 semanas. Si no es eflca7. la cm licutempia o está contraindicada.
se puede obtener mejoría notable dd cuadro agudo con radiación
de 111 mitad posterior de la órbita por empleo de rayos X de alta
energía, perfectamente colimados, La amenaza de ceglleru consti-
tuye WlH i.ndi.cación para la descmnpresión opcr.\toria dI! la órbita.
A veces ~c necesila operar el párpado o los mú~culos cxlrao, ~ ~are$
pora corregir los problemas n:si uualt"S. Wla vez que ha cedido el
CUtldTO agudo.
Dermopatía
L.'! dennopatia {J mixedema pretibial sude mejorar con la aplh:a-
ciún de co rticoesteroid~s tópicos ~Illa zona afectad" y su cnbri-
m iento con un apósilo .xlu$iVQ.
Tlrotoxlcosis durante el embarazo
En circunstancias óptimas las nHljcres en edad fértil y que licnL!11
enfe rmedad grave deben recibir tratamiento defin itivo con llll
o ser sometidas a tiroidectomía total unles del ~mbarazo , para
evitar exacerbaciones agud as del tras to rno durante la g~ sl;t­
ción o después d el parto. En caso de sllTgi r ti rulllx icosis d u-
ran te: el embarazo, n o está ind icado el uso d e yodo rad incllvll
porque cruza la plac~nta y puede dañar la tiroides del fetll . En
el primer trimes tre se preparará a la mujer con propiltIO\1rjlci)o
y se realizará la ti roidccll11nfa s ublotal en fOfma inoc\l;\ .:n
el segundo trimeSTre. Es cHcnciullldmínístrar hormona LiI"oilieil
- P~r~ preparar una ~ ncma acuosa de propthloul11Cilu ~n ~IlS¡IIlI\GlólI", reduclrln •
polvo ocho comprimidos <k 50 mg y se har4la Guspl'mión ~n \lO ",1 Jo, ;l.S\l~ e,lmt
67B SECCIÓN VII Fármacos oon ncdón en el ~istema endocrino
complmncntaria durante la ~fJsli: de e:quilibrio" del embarazo.
SIn cm lmrgo, muchas llHJjcres sun lraladas I:OIl propiltiouracilo
en In gesTación y despll~s del parto se decIdirá si se emprende
tratíUllicnto a largo plazo. la dO$ts de propilLioumruo debe con -
servarse a nivel mínimo, tan sólo la necesaria para controlar la
enfermedad (p. ej., menos de 3(){) mgldía), porque puede afe<:tar
la fun ción de la tiroides fetal. Otnl posibilidad sería usar Ille-
timarol. aunque existen dudas y preoCllpaciones en cua nlo al
posible peligro de defectos en la pid G\belluda del feto.
Enfermedad de Graves del recién nacido
La tmferllledad de Graves puede: afectar al recién nacido, por el
paso dc TSH· R Ah [stim] de la madre a través de la plal:enta y
con ello estimu lar la tiroides del recién nacido o por transmisión
genética del rasgo al feto. Los datos de estudios de laboratorio
indican incremento de las concenlruciones de T 4 1ibre, aumento
extrnordina rio de T 3 y dism in ución de TSH. cuadrO diferen-
le (Iel que priva e:n el lactante normal en quien hay aumento de
TSH. en el nacimiento. Por lo comón se identifica la presencin
de TSH-R Ab [stim] en el suero del pequeflO y de su madre.
Lu enfe rmedad, si provino de 1<1 occión de T$H-R Ah [stim]
de In Iluldr!" por lo común cede pur sí sol;!, en un lapso de cuatro
[1 12 selllnnas, que coincide [Unja disminución de las concentra-
ciones del anticuerpo mwciOllado en el pequeño. Sin embargo,
se nece.~jta tratamiento por el grave estrés metabólico que lIfronta
el !llenor. El tratamient o comprende: propiltiouracilo en dosis
de 5 a 10 mglkg de peso/día cn CrncciulII.'S a illtcrvalosde 8 h; una
gotn (le solución de I.ugol (8 mg de yod uro por gota) cada 8 h y
2 mg de propranoloUkg de pesuldla en fracciones. Son esenciales
las medillas cuidadosas de apoyo. Si el menor esta en muy
grave e5tado cabe recurrir a la prednisona ingerida a razón de
2 mg/kg de peso/dla ('O fra ccium's, pu ra bloquear la conversión
de T, n T l" Habní que d ism inu ir lenti'lll1ente las dosis de dichos
llledici'lJ1\entos conforme mejore el cuadro clínico, y se les inte-
rrumpirá entre las seis y las 12 s~mallllS.
Hlpertlroldismo subclínico
ill cuadru meucionado se defi ne como In supresión del nivel de
TSH (por deb<ljo de 105 1imite.~ normales) junto con concentra-
ciones normales de hormona tiroidea. Uno de los aspectos de
muyor preocupuó¡ín son los efectos t6xicos en corazón (como la
fihril;'lclOn auricular) particularmente en anciallos. El consenso
de m&liws expertos en el trat3miellto de enfeffiledades tiroideas
es que el tratamiento contra el hipertiroidismo es adecuado en
persollas con TSH menor de 0.1 mUIIL, en tanto que conviene
lit II ledkión (remente dclnivel de dich., hormona en qu ienes la
supresión de la misma es de menor in tensidad.
Tlrotoxlcosls inducida por amiodarona
En pmmt!din, J% de per~oM.S que reciben amiodarona termi-
narán por mOSTrar h ipertiroidismo. Se han señalado dos tipos
de esle cuadro ind ucido por ese fúnnnco: inducido por yodo
(tipo 1) que suele observarse en individuos con una liroidopatia
primuriu (como seria el Imcio muhinodular). y en la tiroiditis
inflamatori¡l (tipo Ir) que apare<:e en sujetos sin tiroidopatia, por
el paso de hormona tiroidea a la circulación. El tratamiento del
ti po I incluye la admin istración de tioamidas, en tanto qne en
el del tipo 11 hay una mejor reacción con los glucocorticoides. No
siempre es factible diferenciar entre uno y otro cuadros, y por
ello se administran frecuentemente juntos las tioamidas y los
gluClJcorticoiJes. De ser posible habrá que interrumpir el uso
de amiodarona; sin embargo, no se logra mejoría rápida porque
tiene una vida media larga.
BOCIO NO TOXICO
El cuadro comentado es un slnd rome de tiroidomegalia sin pro·
ducción excesiva de hormona tiroidea. El agrandamiento de
In glándula (tiroidomegalia) suele provenir de estimulación por
TSH, a partir de la sínt esis inndccuada de hormona tiroidea. La
causa más común del bocio no tóxico (atóxico) a nivel mun-
dial es la deficiencia de yoduro, pero en Estados Unidos es la
tiroiditis de Hashimoto. Ot ras causas comprenden mutaciones
germinativas o adquiridas en los genes que participan en la sín-
tesis de hormona. bociógenos de alimentos y neoplasias (véase
más adelante).
El bocio por deficiencia de yoduros se trata mejor con la ad·
ministración profiláctica de dic has sustancias. El ingreso óptimo
diario sería de 150 a 200 I1g de yoduro. Puentes excelentes del
halógeno en los alimentos son la sal yodada y el yodato utilizado
para conservación de harina de trigo ypanes. En zonas en que es
difícil la introducción de sal yodada o los conservadores yoda·
dos, se ha admin istrado por vía intramuscular una solución de
aceite de adormidera yodado, para que con stituya una fuente
de yodo inorgánico por largo tiempo.
El bocio por la ingestión de bociógenos en los aUmentos se
trata por eliminación de tales sustancias o por adición de tiroxina
suficiente para anular la estimulación de TSH. En forma seme-
Jante, en la tiroiditis de Hashimoto y la dishormonogénesis, con
la administración adecuada de 150 a 200 )..lg de tiroxina/día por
vía oral, se suprimira la TSH hipofisaria, con lo cual se logrará
la regresión lenta del bocio y la corrección del hipotiroidismo.
NEOPLASIAS DE LA TIROIDES
Las neoplasias de dicha glándula pueden ser benignas (adenomas)
o malignas. El método diagnóstico primario es la aspiración de
material con aguja fina y biopsia, y el estudio citológico. Las lesio-
nes benignas pueden ser sujetas a observación de su crecimiento
o detección de síntomas de obstrucci6n local, que obligarían a la
extirpación quirúrgica. El tratamiento del carcinoma de tiroides
requiere de la tiroidcctom la total, la administración de yodo ra·
diactivo en el posoperatorio en casos escogidos, y la reposición
permanente con levotiroxina. La valoradón de la recidiva de al-
gunos cánceres de tiroides por lo común obliga a interrumpir la re·
posición de tiroxina durante cuatro a seis semanas, acompañada
de la aparición de h ipotiroidismo. Es posible la reaparición del
tumor si se advierte incremento en el nivel de tiroglobulina sérica
(es decir, un marcador tumoral) o la positividad de un gamma-
grama con DII cuando hay aumento de TSH. Como otra JXlsibili-
dad, la admi nislración de TSH humana obtenida por bioingenierla
produce incrementos similares de TSH sin necesidad de inte-
rrumpir el uso de tiroxina y con ello se evita el hipotiroidismo. La
forma de TSH humana obtenida por bioingeniería se aplica por
vla intramuscular una vez al díu duran te dos d ías. El incremento
de la tiroglobulina sérica o la positividad del gammagrama con
Il ll señalará que el cáncer tiroideo reapareció.
 CAPiTULO 36 Fármaco~ tiroideos y alllitiroidros 679

RESUMEN Fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades de la tiroides

Preparados tiroideos
• Levotiro)tina (r.)
• liotironinafT,.!
La activación de los recept ores
nucleares origina la e)tpresión
génica con formación de ARN y
síntesis de proteínas
Hipotiroidi smo COn$ul tar el cuadro 3B-' • el t!11!Cl0
m~)l'l mo se manifi('Stol de;pués d. 6
d 8 semanu de tratllmiento· Efeoos
rÓMicos~ consu ltar el cuadro 3C-4 pMO
identificar los slnTomolS del e)tC~O de
hormona tiroidea

Antitiroideos
TIOAMIDAS
• PropiltiO\.Jracilo (PTU) Inhibe las reacciones de
perO)l'idasa tiroidea· bloquea la
organlficación del yodo · inh,be
la desyodación periférica de T.
,T,
Hlpertlroidi smo Vla or,,!' ¡jUfilciÓfl de aCCión; 6-6 ti
• com ien zo de acd6n tardío. H('Ctas
róxkos: n.1useas., molestias gastro-
Intestinales, erupclone5, agranulocl
tOiii, hepatitIs, hipotlruidlSllm

YODUROS
• Solu ció n de Lugol
• Yoduro de potasio
Inhibe la organificación y Prepa r~ cl6n pa ra tiroldectomia V(~ oral · comi enzo de acción en
la liberación de hormona operatOl ia término de l a 7 dlas· Efl'clm tóxicos:
• disminuye el volumen y la raros [consull'" el te)tlo)
vascula ritación de la gl<indula

BlOOU~ADORES BETA
• Propranolol Inhibición de oldrenoceptores Hlpenifoidlsmo, en parl icular la crlsl$ Comienzo de aCCIón en término de
p. inl,ibe la conversión de T. en tIroidea · comp lem ento para controlar 1,) hor<.ls , duración, 4·6 h [pro pr arlolúl
T, (só lo propranolol) taquicardia, la hipertensión y Ii! fib l ilación in!ijerido)· Efectas tó~ico.<;: asma,
auricular bloqueo AV, hipoten!l6n y b radIcardia

YODO RADIACTIVO 111 1 (RA!)

Destrucción del parénquima
ti roideo por medio de radiaCión
Hlpertimidismo • las peuOI1aS deben
mO!>trilr eutiroidisffiO o ftclbir b!oqUColdOle5
pantes de la adminiwaclón de yodo
radiactivo. n.o usar en el embarazo ni en
mujeres que amamantan a su hijo
Vlol oral· "ida media. S dlas
• comienzo de acción, 6i1 12 semanas
• efect o m¡himo en 3 a ú meses
• Efec/05loxicos:faringltls, sialltl, e
hipotiroidi!mo

. P.
. R. .E. S.
. E. .N. .
T.A
. .C. I..O. .
N. .
E .S. . .
D. .
I.S. P. .O. .N. I..B. . .............~~
L .E. S
AGENTES TIROIDEOS AGENTES ANTlTIROIDEOS
LevotirO)l'lna (T~) Yodo radiactivo sódico (1111) (Yoduro sódico "'1 terapéuti[o )
Oral: comprimidO!; wu 0.025, 0.05, 0.075, 0.088, 0.1, 0.112, 0.125. Oral: se lt expende en clpsulas y wlución
0.137, O.ISO, 0.1 7:', 0.2, 0.3 mg
M.timnol
PnrCl1tenu: 200 1.1 500 ~g por ampolleta (l OO mgfml d~s¡>u~s de
Oral: comprlm ido~ \Ie S, 10 m~
rcroustituido) para inytcción
Yoduro d e potasio
liotironina {Tl )
Solución or~l, I g/mi
Oral: cúmprimidus con 5, 25, SO!-lg
Solución oral (wludúu de lusol): lOO mg tic ynduro U~ potasio/mi r
Partnteral: 10 llg/mI
adem:h 50 mg de yodlJ/ml
liotrix [proporción de T. :Tl • d. 4:11 Comprlm¡<J"", onles de yodul"(\ de poToslo: 130 mg
Oral: comprimidus qLle contienen 12.5, 25, JO. SO, lOO, ISO ¡.Ig de
T. y la cuarta partc dt Tl Propiltiourllldlo (PTUJ
Oral: .-.omprimido. de 50 mg
Tiroides de,ec:ada (USPl
Oral: comprimidos que contien(n 15, JO, 60, 90, 120, 180, 2-40, Tirotroplna: TSH human.. obtvnid. por btolngrnler fa
3M mg: cápsulas que contienen 120, 180,300 mg Parenteru1: 1,1 IIlB por ~JI1polle\~

Adrenocorticoesteroides
y sus antagonistas
George P. Chrousos, MD
CASO CLíNICO
Un h om bre de 19 años refiere anorexia, fa tiga, mareo y di~m i ­
nución de peso de ocho meses de evolución. El médico que lo
atiende descubre h ipotensión postural y vitiligo moderado, y
solicita exámenes de sangre. Se detecta hipooatriemia, hipcr-
potasiem ia y acidosis, por 10 que se sospecha enfermedad de
Addison. Se hace una prueba estándar de cstimulación con
ACTH 1-24 que revela una respuesta insuficiente de cortisol
plasmático, compatible con insuficiencia suprarrenal prima-
Las hormonas suprarrenocorticalcs naturales son esteroides pro-
ducidos y secretados por la corteza suprarrenal. Se usan tanto
los corticoesteroides naturales como los sintéticos para el diag-
nóstico y tra tamiento de trastornos de la [unción renal. También
se usan más a menudo a dosis aun mayores para el tratamiento
de diversos trastornos inflamatorios e inmunitarios.
La secreción de esteroides suprarrenocorticales es controlada
por la secreción de corticotropina h ipofisaria (ACTH). La ~ecre­
ción de aldosterona, la hormona que retiene sal, se encuentra
principalmente bajo influencia de la angiotensina. La cortico-
ADRENOCORTICOESTEROIDES
La corteza suprarrenal secreta un gran número de esteroides
hacia la circulación. Algunos tienen actividad biológica mínima
y actúa n principalmente como precursores y hay otros par~ los
que no se ha establecido una función . Los esteroides hormona-
les pueden clasificarse como aquellos que tienen importantes
efectos sobre el metabolismo intermedio y la función inmu-
nitaria (glucocorticoides), los que tienen una actividad prin-
cipalmente de autorretención de sal (mincralocorticoides) y
aquellos con actividad androgénica o estrogén ica (cap. 40). En
los seres humanos, el principal glucocorticoide es el cor tisol y
e A P TU L o
ria. Se hace el d iagnó~ticu de enfermedad de Addisun aulU-
inm unitaria y se inicia tratamiento de sustitución con hidro-
cortisona oral a razón de 10 mg/ml/dia y 75 p g/dia d e flu -
drocortisona. El paciente recihe un hrazalete de alerta médica
e instrucciones para la administración de glucocorticoides en
situaciones de estrés menor y mAyor en dos ocasiones y 10
lantos de reposición de h idrocortisOIlll para 24 y 48 h, respec-
tivamente.
tropina tiene algunas acciones que no dependen de su efecto
sobre la secreción suprarrenocortical. Sin embargo, su utilidad
farmawlógica corno antiinAamatorio y su uso .:n pruebas dI.: la
función suprarrenal dependen de su acción secretora. Su farma ~
cología se revisa ~n el capítulo 37}' aquí se presmta una revisión
breve.
Los inhibidores de la síntesis de esteroides ~uprarre no¡;or ·
[icales o antagunistas dt! su actividad son importantes para el
tratamientu de varias en l "ef! Tl edade~ . Esos agenLe~ M! describe n
a! término del capítulo.
..
d
,
11
elmineralocorticoide más importante es la ald m;terona. Cuan-
titativamente, la deh idroepiandrosterona (DHEA) en su forma
sulfatada (DHEAS) es el principal andrógeno suprarrenal, ya
que se secretan casi 20 mg al día . No obstante. la DREA y otros
dos andrógenos suprarrenales. androstel'ldiol yandrostcndio-
na, son andrógenos o (por conversión) o!strógo!l\os débiks. los
and rógenos suprarrenales constitu}'o!l1 los principalo!s pfo!cur-
sores endógenos de los o!strógo!nos o!n las mlljo!r~.~ d ~Splh~~ d~ la
menopausia y en las más jóvenes con función ovárica def¡ci~nu
o ausente.
681
 682 SECCIÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino

Hidroxilase 170 Uese 17,20

CH 3 (P45OC17) eH,
/Acatato I I
c=o c=o o
Colesterol(I.ACTH?)
~~'NADPH
"" ' " O~ I A ./----

HO ,,¡ HO
fHG
.'.'"
De~'hidrogena§a 3P
Isomeras8 ,... , ,...4. ~
c=o
NAO +

.'
.-:

.':'
~¡
.,.',:
.'
HldrO/tilsss 21P
(P45Oc:11)
o·.... ~~

L""U"""U.,::m:I·,L".,.• 'tOk f :·:H>UJ . :::-1::- CH 20H

I
c=o
I - - OH
OVIl
.' Testosterona
,•.'
•
Hidro)(illISII 770
costerona

Im,"=:~,:"r:= , '" ~::~ _!__r::

~

H
,,~~~~A'~~', ~~.

1
(P4 50c77) Estradiol
HO /'... I Á --OH

/'
O
Vía de Vía de Vías de androgenos
mIneraloeorlieoides glucocorticoides yeslrogenos

FIGURA 39-1 Esquema de las principales vlas de la bioslntesis de hormonas suprarrenocorticales. Los principales productos de secreción están
•• subrayados. La pregnenolona es el principal precursor de corticoesteroides y aldosterona, y la 17-hidroxipregnenolona es el principa l precursor del
• cortisol.l..as enzimas y los cofactores para las reacciones que avanzan en forma descendente en cada columna se muestran a la izquierda y a través
de las columnas ell la parte alta de la figura . Cuando hay deficiencia de una enzima en particular, la producción hormonal se interrumpe en los pun-
•• tos indicados por las barras sombreadas. (MQditi ,~d~ de Welidey eral; rep,oducida con auto,ización deGanong WF : lIeviewofMedical Physiology, 17th ed. Originalmente
• publ l ~~dn por i\ppl~fOn & Ulnge. Copyright !;) 1995 porThe M~Grn w-HI I I Compan l e~ . l n~ .)

'0,•
. I -~
LOS GLUCOCORTICOIDES
~ NATURALES; CORTISOL
1',
(HIDROCORTISONA)
Farmacocinética
El cortisol (también llamado hidrocorlisona o compuesto F)
ejerce una amplia variedad de efectos fisiológicos, que incluyen
la regulación del metabolismo intermedio, la función cardiovas-
cular. el crecimiento r la inmunidad. Su síntesis)' secreción son
reguladas e5trechamente por el sistema nervioso central, que es
muy sensible a la retroalimentación negativa por el (ortisol cir-
culantl': y lo~ glucocort i coidl':~ exógenos (sintéticos). El cortisol
se sintetiza a partir del colesterol (corno se muestra en la figura
39- 1). Los mecanismos que controlan su secreción se revisan en
el capítulo 37.
En el adulto normal:-le secretan 10 a 20 mg de cortisol al día
en ausencia de estl'és. La tasa de secreción sigue un ritmo circa-
dian o dirigido por pulsos de ACTH que alcanzan su máximo
en las primeras horas de la maiíana y después de las comidas
(fig. 39-2) . En el plasma, el cortisol está unido a las proteínas
ci rculantes. La globulina transportadora de corticoesteroides
(CBG), una globulina 0. 2 sintetizada por el hígado, capta casi
90% de la hormona circulante bajo circunstancias normales. El
resto se encuentra libre (casi 5 a 10%) o con unión laxa a la al-
búmina (casi 5%) y está d isponible para ejercer su efecto sobre
células efectoras. Cuando la concentración de cortisol plasmáti-
co rebasa 20 a 30 Ilg/100 mI, la CBG se satura y la concentración
de cortisol libre aumenta con rapidez. La CBG aumenta en el
embarazo }' con la administración de e~trógeno~, así como en
el hipertiroidismo; disminuye en el hipotiroidismo, ante estados
de deficiencia de proteínas y en presencia de defectos genéti -
cos de su síntesis. La albúmina tiene una gran capacidad, pero poca
afinidad de unión al cortisol, y para fines prácticos el co rtisol
unido a albúmina debería considerarse fib re. Los co rticoesteroi -
des sintéticos, como la dexametasona, se unen en gran parte a la
albúmina, más que a la CRG.
 CAPiTULO 39 Adrenocortieoesteroldu y 3m nl'll1!goll¡S((I.~ 683

200

180

160

E 140
'"."•
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O
4 PM 8PM Media noche 4AM 8AM M udiod la

FIGURA 39· 2 Fluctuaciones en la ACTH y glucoco rtico ides p l asmáticos durante e l día en una niñ a san a (16 añosl. La ACTH se (:ullntlf lcó por
inmunoanálisis y 105 glucocorticoides como 11-oxiesteroides ( II-DHCS). Obsérvense los aumenlOS notorios de AU H y gtucocorticoid~s ~1'I13 mllc'llna,
antes de d espenar. (ReprodlJ(!<W con aUl orizaclón de KriE'ger 01 '" al: Ch.racl ..,ization 01 the normal t ..mpo'lll pIIne-m 01 plasm~ conl(osu:'rold klylll:;. J Clin Enlk>c,lnool M..t~b
1971;32:266.)

La vida media del cortisol en la circulación es normalmente
de 60 a 90 min y puede aumentar cuando se administra hidro-
cortisona (presentación farmacéutica del co rtisol) en gran d ~
cantidades o cuando ocurren estrés, hipotiroidismo o hcpatopa-
tía. Sólo 1% del cortisol se excreta sin cambios en la orina como
cortisol libre; casi 20% se convierte en cortisona por acción de
la deshidrogenasa de ll -hid roxiesteroides en e! riñón y otros
tej idos COIl receptores de mineralocorticoides (véase más ade-
lante) antes de llegar al hígado. La mayor parte de! cortisol se
fragmenta en el hígado. Casi 33% del cortisol producido a diario
se excreta en la orina como metabolilos dihidroxicelónicos y se
cuantifica como 17-hidroxiesteroides (véase figu ra 39-3 para los
numeros de los carbonos). Muchos metabolitos del corlirol se
conjugan con ácido glucurónico y sulfato en los hidroxilos de
e l y C , respectivamente, en el hígado; después se excretAn en
2l
la orina.
En algunas especies (p. ej., la rata) la corticosterona es el prin-
cipal glucocorticoide. Está menos firmemente unida a protclnas
y, por tanto, se degrada más rápido. Las vías de su degrad'ación
son simil ares a las del cortisol.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La mayor parte de lo s efectos conocidos de los glucocorticoiJes
es mediada por sus receptores, ampliamente distribuidos. Esas
proteínas son miembros de la superfamilia de receptores nuclea-
res que incluye a estero ides, esteroles (vitamina D), hormo nas Lí -
roideas, ácido retinoico y muchos otros receptores con IIgandos
desconocidos o inexistentes (receplares huérfanos). TuJos esos
receplares interactúan con los promotores de genes ctlyO trnns-
cripc¡ón regulan (fig. 39-4). En flusencia dd ligando hormonal.
los recepl m~ de g1ucocorticoides son principalmenre citoplás-
micos en complejos oligoméricos COII las proteínas de choque
térm ico (H sp). las más importantes snn las dos molCcul:u; dt:
Hsp90, si bien participan otras pro tdnas. La hormonn plnsmátl -
ca libre y la que se encuen tra en el liquido i n t~rsliciOll entra a la s
células y se une al receptor e induce cambios confonnacionales
que permiten que se disocie de las proteínas de choque térmico_
El complejo de receptor u nido alligandu se transporta entona s
en forma activa hacia el núcleo, donde Interactúo con el DNA
y las protelnas nucleares. Como homodimero ~e une [\ los ele-
mentos del receptor de glucowrlicoidn (GRE) en los promo-
tores de los genes de respuesta. Los GRE están constituido~ por
dos secuencias palindrómicas que se u nen al dlmero receptor dt:
hormonns.
Además de unirse n los GR E, el receptor ulliuo al ligando
también forma complejos con otros fllctores de transcripción e
in(luy!: en su fundo namiento, como APT y NF-ICR, que actúan
sobre promotort'S que 110 contiO:i1en GRE para contrlbulr:1 la re-
gulndón de la transcripción en sus genes ccrrespondlentes. Esos
ffl clOn!S de lramcrip,ión tiltlKn lccione1 amplios sohre la regula -
ción de faclores de crecimiento, citodnas proinflam(l!orlas, etc.,
yen un allo grado median los efectos contra el crecimien to y an-
tiinflamatorios e inmunodepresores de los glucocurticoides.
 684 SECCIÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino

"
,,1
CH~OH CH 20H
1

C=O
, C=O
,
<,c -0< <,c -0<
<o <o

• o O'l'""-
-:/

1ft
--:-
,
I

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,
I

<

"• Cortísol (hidrocortisona) Prednlsolo na

C..,aH
•• C..,a<

-• 1
C= O
1
C=O .... 0
/' \ /
CH3

·J" HO ...........H:JC? ..Á: - OH HO

H,C
/\
-~CH3
• ~ H3C H,C
•
J
"
"• o o
Betametasona Triamcinolona (la fracción acetónido está sombreede)

FIGURA 39-3 Estructuras químícu de var ios glucoco rt icoides. Los derivados ac etónidos(p. ej., acetónido de tr iamcinolona) tienen mayor activi-
dad su perficial y son útiles en dermatología. La dexametasona es idéntica a la betametasona, exce pto por la configuración del grupo metilo en C'6 de
p
la betametasona que es (se proyecta desde el plano de los anillos) y en la dexameta sona es u.

r-'"~--
R y!!~
~t~2-JI~b') c3
l

•
.--H-+ e . --- <
••
••
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R
''''\"
.' •• Protelna

\mRNA j 101 pre : 1 { transcn

(E:dlclón) mRNA '" (pollmerasa
~ "'RNA.ot')

Citoplasma Nucleo : : /j

FIGURA 39-4 Un modelo de la interacción de un esteroide, S(p. ej .• cortisol) y su receptor, R, así como los sucesos subsiguien tes en una célula
efedor.l . El esteroide est~ presente en la sangre, unida a la globulina tra nsportadora de corticoesteroides (CBG) pero en tra a la célula como molécula
libre. El receptor inrrilcelul;:u se une a protelnas estabilizadoras, que Incluyen dos moléculas de la protelna de choque térmico 90 (Hsp90) y va rias
OIras marc.ldilS con -X" en la figura. Ese complejo receptor es Incapaz: de activar la transcripción. Cuando el complejo se une a una molécula de cor-
ti501 se crea un complejo inestable y se liberan la Hsp90 y las moléculas vi nculad as. El complejo receptor-esteroide puede ahora dimerizarse, entrar
al núcleo, unirse 11 un elemen to de respuestll de glucocortlcoldes (GRE) en la r@9 iónreguladoradelgenydirigir latranscripciónpor la polimerasa de
RNA U Y IOl fa\;tore5 de tram\;rip<ión relacionados. Una varied ad u e faclures regula dores (no se muestran) pued e participar en la faciUtaclón (coacti-
vadores) o Inhibición (correpresores) de la respuesta de eslefoldes. El mRNA resu ltante es correg ido y se exporta al citoplasma para la producción de
la prote(na q ue rea llla la respuesta hormonal final. Unll lllrernlltivlI de 111 in teracción del complejo recept or-esteroide con un GRE es aquella con otros
fllctorl's de tr~n!.Crlpclón cuya func ión ~Ite ra, como el NF·,-e en el núcleo ce l u l ~r.

Se han identificado dos genes de! receptor de corticoeste-
roides, uno que codifica al receptor de glucocorticoides usual y
e! otro que codifica al de mineralocorticoides. El pre mRNA del
receptor de glucocorticoides humano genera por corte alterna-
tivo dos isoforrnas altamente homólogas denominadas hGR a y
hGR 13. El primero es receptor de glucocorticoides activado por
el ligando usual, que en el estado de hormona unida regula la
expresión de los genes de respuesta de glucocorticoides. Por e!
contrario, el hGR 13 no se une a los glucocorticoides y es inactivo
desde e! punto de vista de la transcripción. Sin embargo, el hGR
13 puede inhibir los efectos del hGR a activado por hormonas
sobre los genes de respuesta de glucocorticoides, participando
asi de la acción fisiológicamente importante de un inhibido! en-
dógeno de glucocorticoides.
El receptor de glucocorticoides está constituido por casi 800
aminoácidos y se puede dividir en tres dominios funcionales
(fig. 2-6). El dominio de unión de glucocorticoides se localiza
en el extremo carboxilo terminal de la molécula. El dominio
de unión del DNA se localiza en la parte media de la proteína
y contiene nueve moléculas de cisteína. Esa región se pliega en
una estructura de ados dedos" estabilizada por iones de cinc
que conectan las cisteínas para formar dos tetraedros. Esa parte
de la molécula se une a los GRE que dirigen la acción de los
corticoesteroides en los genes regulados por glucocorticoides.
Los dedos de cinc representan la estructura básica por la que el
dominio de unión del DNA reco noce especil1camente secuen-
cias específicas de ácidos nucleicos. El dominio amino terminal
participa en la actividad de transactivación del receptor y au -
menta su especificidad.
La interacción de los receptores de glucocorticoides con GRE
u otros factores de transcripción se facilita o inhibe por la ac-
tividad de varias familias de proteínas llamadas corregllladores
del receptor de esteroides, divididos en coactivadores y correpre-
sores. Los correguladores actúan sirviendo como puentes entre
los receptores y otras proteínas nucleares, y por expresión de
actividad enzimática, como acetilasa o desacetilasa de histonas,
por los que modifican la conformación de los nudeosomas y la
capacidad de transcripción de los genes.
Entre 10 y 20% de los genes expresados en una célula son re-
gulados por los glucocorticoides. El número y la allnidad de los
receptores para la hormona, el complemento de los factores de
transcripción y correguladores, y los eventos postranscripcióh,
determinan la especificidad relativa de esas acciones hormona-
les en diversas células. Los efectos de los glucocorticoides se de-
ben principalmente a proteínas sintetizadas a partir del mRNA
de los genes en los que la hormona ejerce sus efectos.
Algunos de los efectos de los glucocorticoides se pueden atri-
buír a su unión a receptores de aldosterona (AR). De hecho, en
los AR se unen la aldosterona y el cortisol con afinidad simiJa.r.
Se evita un efecto mineralocorticoide del cortisol en algunos te-
jidos por la expresión de la deshidrogenasa de hidroxiesteroides
11 -13 de tipo 2, enzima encargada de la biotransformación a su
derivado 11-ceto (cortisona), que tiene afinidad mínima por los
receptores de aldosterona.
Los efectos rápidos, como la supresión inicial de la retroali-
mentación de la ACTH hipofisaria, ocurren en minutos y son
tan rápidos que no pueden explicarse con base en la transcrip-
ción génica y síntesis de proteínas. No se sabe cómo son me-
diados esos efectos. Entre los mecanismos propuestos se en-
CAPiTULO 39 Adrenocorticoesteroides y sus lHlIngoni51a~ 685
cuentran efectos directos ~obrl! receplores de la hormona en III
membrana celular o efectos no genómicos del receptor l1stlal de
glucocorticoides unido a hormonas. Los posibles receptores
de membrana pudiesen ser totalmente diferentes de los a'cepto-
res intracelulares conocidos.
B. Efectos fisiológicos
Los glucocorticoides tienen amplios efectos porque influyen en
la [unción de casi toda~ las células dd cuerpo. Las principales
consecuencias metabólicas de la secreción de glucocorticoiues
o su administración se deben a acciones directas de esas hor-
monas en las células. Sin I!Illbargo, algunos efectos importantes
son producto de respuestas homeostáticas por la insulina y el
glucagon. Aunque muchos de los efectos de los glucocol'l1coi -
des tienen relación con la dosis y se magnifican cLlllndu se ad-
ministran grandes cantidades para fines terapéuticos, también
hay otros efectos llamados permisivos, sin los que muchas fun-
ciones normales se tornan deficientes. Por ejemp lo, la respuesta
del músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas dis -
minuye en <lusencia de cortisol y se restablt.'cl' con cantidades
fisiológicas de esos glucocorticoides. De manel'a similar, la s
respuestas lipolíticas de las células grasas a las catecolaminas,
ACTH y hormonfl de crecim iento, se alenóan en ausencia de
glucocorticoides,
c. Efectos metabólicos
Los glucocorticoides tienen efectos importantes sobre el meta-
bolismo de carbohidratos, proteínas y gras1l8, relacionados con
la dosis. Los mismos procesos se encargan do:: alsunos do:: los
efectos adversos graves vinculados con su uso a dosis terapéu -
ticas. Los glucocorticoides estimulan a la carboxiónasa de fos -
foenolpiruvato, la glucosa ·6-fosflllasll y la sintasa de glucógeno.
así como la liberaciÓn de aminuácidus ¡JunlO!e el CH!Hbolismu
muscular.
Los glucocorticoides aumentan las con centraciones de gluco-
sa sérica y, por tanto, estimulan la secreción de insulina e inhi-
bo::n la captación de glucosa por las células musculares, en tanto
estimulan b lipasa sensible a hlJrmona~ y. ell cull~eCUel1{;ill, III
lipólisis. La mayor secreción de insulina estimula la lipogénesis
yen menor grado inhibe la lipólisis, lo que lleva a un incremento
neto en el depósito do:: grasas combinado con una mayor secre-
ción de ácidos grasos y glicerol hncifl la circulflción .
Los resultados netos de esas acciono::s son muy aparentes en
estado de ayuno, cuando el aporte de glucosa de la glllconeogé-
nesis, la liberación de aminoácidos por el catabolismo mu~ ¡; ular,
la inhibiclón de la captachín de glucosa periférica y la estimula -
ción de la lipólisis, contribuyen al mantenimiento de un aporte
adecuado de gJUCOSll al cerebro.
D. Efectos catabólicos y antianabólicos
Aunque los glucocorticoides estimulan la sinte.~is de RNA y
proteínas en el hígado, tÍt:no::n efectos catabólicos y antianabó-
licos en los tejidos linfoide y conjuntivo, el mósculo, la gmsa
periférica y la piel. Las cantidades suprafisiológkas de gluco-
cClfticoides causan disminudón de la mas<1 mmcular a~í como
dehilidad y adelganmiento de la piel. Los efectO,q cataht,licos y
antianabólicos de los glucocorticoides en el hueso sun causa de
 "([ -6[ -emíJy ~r-6[ OJp-eo,)
OJqOydl!J,n Á OJ]1l9[OTt!w1e) elS¡A Jp sOluod sOL JpSJp SJluel
-lOdw! UDS <mb sarepadsa SBJ!lSP;¡PBllD UOJ SOJ]l\ltU]S S;}P]Ol
-alSa sOl ap odm'<1 ueJ'<1 un ap 0pBJJaW [E BP!]ES B[ B 0PBAri[] UBt.¡
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[<lp llped 11 <lSJIlZ!l<llU1S uapns SOJnn~J"eUl1B) S;;'P!Ol<llS~ SOl
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-JOJ¡sa SO!qlU"l'!J sor 'Ol.jJ<lt¡ <lQ "S <I]B¡a) S<luolU]od sor <lp O[[Oll"l'!S
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U9pJIJas el Jp OlUJWnt: '(ll"!lnlJwo¡2 U9p"I'!11TU "l'!IJef11J"!11ed UJ)
[BU<ll u9pUrI} e[ <lp U9pBl<ll¡e "l'!STI"l'!J [OS]1JOJ Jp BPUJP!"Fp"l'!l
"SO¡pOl1pa Á sel;mb
-Bid ap oJawJ;u p UUlUaUlnu 'SolpoJoal sOl aJqos pUpU.. lpU
ns Jp SylU<lPV "OJ]l?ÁodOl"l'!Wal{ elUJlsls [J JIqOS SJ¡u"l'!l"wdw!
$O¡ ,<I)<I U¡Jlqw el uaua!l saplo'IUOJo:ml'3 sOl "OPI"eJ <lp u9p
-lOSqU ul alqos Q nU!Wn¡¡A UI ap opaJa 1<1 Jllz!uoilu¡UIl uaJaJlld
f.. 1)JOU 11[ <lp Á 111 [OJ!Al1[J111dns '¡l11'l1J '¡l1l<lJS¡A 111 ap 0 luaUlnt:
uü:) ¡"l'! lOdJOJ BSBlil ;¡P u9pnqp¡s!paJ 11¡ UaJ<l10A1'J U?lqurl'J"
"!lo¡,{á lapvqOJ![JH "C1lUOJ IBJOI "CI1BtnmmUl BlSdndsdJ q
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Opl1¡nJ ulA UBt.¡ <lS S<lP10J]lJOJOJoT'3 ap S<lpUBJ2 SlSo p sq
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-!alnll1UOlUJoq f.. s;;'P!0J[1 el Jp Jl,InlnmjlsJ IlUOUIlOq 'OWa!UI
-pan <lp BUOWlOl{ 'H.L:>V ap "l'! pesyod lt.¡ u9palJas e[ UJlupd
-ns eJ~u9lJ BWJO) U<I SOpBJ1S~U!WPB saplOJ1llOJOJnlS sOl
"(["l'!Jqa1JJ Iowmopoas) [l':Juel"J
-eJ¡u! U91sa1d BIIU1U<lWOB U<lp<lTId S<lP!OJ!lJOJOJo[ll <lp sapUluil
S!SOP SBl "u9~saJdap s?odsap J BpO)Oa alUaUlp!!J!U! :SOUBwoq
salas sor UJ SJ¡Enpopum so¡qweJ aJnpold opnu:llu e S;"lp~OJn
-lOJOJnf.! ap pl1ppUIlJ 111 ap otuaWUIl T3: "U91Saldap UOJ Illn:m!1I
as f.. UWl1.rfi0repJUJOIlJJp pp "ü OW¡P !<IP puppolaA ul <lp IlPO¡
-ou U91'nU!LUS!p JJn p OJd leuaJJl1Jdns l1puapynsu! 111 "OSO!IIJ<lU
ema¡SjS la a1qos s<llu1'l.Iodwl SOPdP U<lU<l11 sap!OJlll0JOJnp1 SOl
sO:¡Ja~a SOJ:¡O '::1
"(U9PUOUPUO;) n OtX~l
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UDS uy!qlU111 ol<ld 'l1J]lnydeJJ1 pepmlU u nJíl Jp UDS SOJeW1V}
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SOcll<.ltDHUIJ <.Ip u9pJnpOJd 1J1"SOpJP sns UJq!l.(U! JS OJJd 'lllJl[ll
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-n¡i/ sOl ;lP SdlosdJdapouOWU! ;l SOjlOlBUl"C]JU¡nUl1 SOl'Jp sOl
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-OUlU:3SJp el Jp U9ISJldos lod Zall¡1l1 'T<I!d 1l¡1l JIUJWlll;)JJjP UllJ
-!Idl1 <lS 0PUl1J1j U 9!JJJJ:¡SUO~OS1'A ut'snt'J S<lP!O'tt.!o,o,o¡íI sOl
"(9f Á Rl "sd"l'!J) SIlUlpUBI~1l1S0Jd JnnpOld IlJlld ~Iqmodslp I~W
- !¿UCI Jp pllpqullJ III <I¡(n U!lUS!p ¡Sil Clllh 'S!1)JullllUUllU! SHI!I[?J Ii[ Ud
elU!ZUJ eSJ Jp J ]qpnpu! "l'!WlOj '(; BSlmJ~lXO[)PP B] Jp u9panxa
HI uaJtlUIWS"!P SaplOJ1\IOJQ;)tl¡S Sor 'OUI1l[r,l JO d "'V llSlldll0.lS0.lI\j
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-yJ <lp Ol<lUiJ;U ¡;"Ip u9pnt!!wS!P Ilun 11 eA;"I1I ;"Inb 01 'so;"l UjníiUllS
SOSBA SO] apsap P.plOU!WSIP u9l'luillW U[ md Á ;JJilues P.[ BPHl.j
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uos anb ' Sa[ll![alOpU<I saPl.IJ<lclns SU] <lJqos SU ¡IlJ;;¡¡OUl UOJ SUI!J
-oJoal <lp u9!saqpu <lp sCIOJ¡J10lU llOJ S<lUUPJUJ<llll! Jp ll(a[dUIID ••
a!1as eun JOd sope!pam UOS sowaMl sosg "SOPBP;!JB SOP!!;!] SO[ ~
Jp U9P"IlJl19U! J SOlPo:lnJl Jp U9PBSBMJlX;) 111 JOd "Il2!);)l'U"Il' !lS
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U9 P HWIl[JUl ll[ 'HSnIlJ ns <lp aWClm¡nua¡puad<lpuT "U9pllmugU¡ U¡ ~
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-lll!W![llUTI UJ u odw ! J ~U!l.(~tl::) :lp JW01PU¡S la ua s¡solOdoalSO
OUP;)OpUJ Ilwns¡s p ua U9P"JU UO;) SO"JllWlV:J TIA NOD:>3:S 989
 CA PfTULO 39 AdrenocorticoeMnoÍl.b}' 5U5 antago n i~ t ns 687

CUADRO 39-1 Algunos conicoesteroldes naturales y sintéticos d. uso genaral

ACllvldad '

Ck,..,ftMl6n DmJsoral Present.(ion~!

Agente Antlinflamatar/a Tópi(a desfJl equlvak!nte !mgl dispooibles

Glucocortlcoide5 de acción corta a int. rmediill

Hldrocortisona (cortlsol) 20 Oral, inyectftble, t 6plcil

Cortisona 0.8 O 0.8 15 Oral

Prednlsona 4 O 0.3 5 Oral

Predniwlona 5 4 0.3 5 Olal. inyectable

Meti lpredn i ~olor'la 5 5 0,25 4 Oral, Inyectable

Meprednisona' 5 O 4 Oral,lny("Ctable

Glucoco rticoide5 de acción intermedia

Triamclnolona S 5' O 4 Oral, InyeClnble, t ópiCd

Parametasona1 10 O 2 Oral, inye<tiIble

Fluprednisolona1 15 7 O 1.5 Oral

Glucocorticoides d. Icción prolonglda

Betame tasona 25a4O 10 O Oral, i nYtcurbll', tópica

Dexametasona 30 10 O 0.75 Oral, Inycctobk, t6p ic~

Fludrocortisona 10 O 250 2 Oral

Acetato de deso)(lcorticosterona< O O 20 In yect~b lc, g r,i nlJl[J~

'Porenc~ coo rel~clón a la hldrocortisona.

'flll'f~ de Estados Unidos.
'ACl!lónldo: hast~ 100.

B. Disposición ¡ulares especlficos proteín icos y producen los mismos efcclO.~,

El metabolismo de los esteroides suprarrenales naturales se re-
visó antes. Los corticoesteroides sintéticos (cuadro 39-1) en la
mayor parte de los casos se absorben por completo y con ra pidez
cuando se admin istran por vía oral. Se transporta n y metaboli-
zan de manera similar a los esteroides endógenos, pero hay di-
ferencias importantes.
Las modificaciones de las molécu las de glucocorticoides in -
flu yen en su afin idad por los receptores de glucocorlicoides y
mineraloco rt k oides así como en la uniÓn a proteínas, estabili -
dad de la cadena lateral, tasas de eliminaciÓn y p ro du cl()~ rnt:!-
tabÓlicos. La halogenación en la posición 9, la insaturación en
el enlace Ó 1-2 del anillo A y la metiladó n en la posición t o 16
prolonga n su vida media en más de 50%. Los compuestos ó l se
excretan en forma libre. En algunos casos el agente administra-
do es un p rofármaco; por ejemplo, la prednisona se convierte
con rapidez al producto activo, pred nisolona.
Farmacodinámica
Las acciones de los esteroides sintéticos son similares a las del
cortisol (véase líneas previas), Se unen a los receptores intrace-
pero tienen diferentes razones de potencia de glu!;;ocortkoide ~
milleralocorticoide (cuadro 39-1) .
FARMACOLOGIA CLINICA
A. Diagnóstico y tratamiento de alteraciones
de la función suprarrenal
J.Insufid.m:lo supl'orrenocortical
a, Crónit.:a (enfermedad de Addlson) . La insuficiencia ~upCil ­
rcnoconical crón ica se lImnifiesta por debilidad, f(trlga, d ismi-
nución de peso, hipotensión , hiperplgmentación e incapacidad
de mantener la glucemiu en ayunn en cifras normales. En tules
individuos los estímulos menores de tipo nocivo, traumático e
infeccioso, pueden producir insufi ciencia suprar renal aguda con
estado de choque e incluso la muerte.
En la insuficiencia suprarrenal primaria deben adm in istrarse
casi 20 a 30 O1g de hidrocortisona al día, con cantidades crecien -
tes d urante los periodos de te nsión. La hidrocortisona tiene al-
guna actividad mineraloconicoide, pero debe complementarse
con u na cantidad apropiada de una hormona que retenga sal,
 688 SECCIÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino
como la flud rocortisona. Los glucocorticoides sintéticos que son
de acción prolongada y carentes de actividad de retenció n de
sales no deben administrarse a estos pacientes.
b. Aguda. Cuando se sospecha insuficiencia suprarrenocortical
aguda se debe institui r de inmediato el tratamiento, que consta
de grandes cantidades de hidrocortiso na parenteral, además de
la corrección de ano malías de líquidos y electró litos y corrección
de los faclOres precipitantes.
Se administra succi nato o fosfato sódico de hidrocortisonu a
dosis de 100 mg por v/a intravenosa cada 8 h has ta que el pacien-
te esté estable. Después se disminuye gradualmente la dosis y se
alcanza la de mantenim iento en cinco d ías.
La administración de una hormona para retener sal se reini-
cia cuando la dosis total de hidrocortisona se ha d isminuido a
50 mg/día.
2. Hipofunción e hiperfunción suprarrenocortlcal
• 8. Hipe rplltsia suprarrenal co ngenita. Es un gru po de tras-
J.,
•• tornos que ~e caracteriz.a por defectos especlficos en la síntesis
del corlbo!. En embarazos con alto riesgo de hiperplasia supra-
fenal congénita se puede proteger al feto de las anomalías here-
dadas mediante la admi nistración de dexametasona a la madre.
•" El erecto más frecuente es una dism inución de la actividud de la
P450c2 1 (hidroxilasa 2\ P) o su carencia. ~
Como puede observarse en la figu ra 39 -1 esto ocasiona dis-
minución de la síntesis de cortisol y, por ta ll to, produce un
increml!nto compensatorio de la secreción de ACTH. La glá n-
dula ~e toma hiperplásica y produce cantidades anormalmente
grandes de precursorl!s. como lIl 17-hidroxiprogesterona, que
se puede dirigir a 13 vía de andrógenos y causar virilizaciÓn.
El metabolismo de ese compuesto en el hígado produce preg-
nantríol, que se excreta en la orina en grandes can tidades
to n este trastorno y se puede US:lr patil hacer el diagnóstico y
vigilar ltl "ficacia de la. sustitución de glu cocort icoides. No
obstante, el mélodo más confiable para detectarlo es la mayor
respuesta de la 17-hidroxiprogesterona pla.<imá tica a la es ti-
mul3dón por ACTH.
SI el defecto ocurre en la ll -hidroxilación se producen gran-
des cantidades de desoxicort ico,~t~ rOlla. y puesto que este este-
roiele ti"I1~' actividad mineralocorticoide, aparece hipertensión
con o sin alcalusis hipopotasiémica, Cuando la \7-hidrox.i1ación
es detectuosa en las suprarrenales }' gónadas tambien hay hi-
pogollíldismo. Sin embargo, se forman ca ntidnde~ mayores de
I l - clesoxiclJrtico~terona y tamhién se presentan los síntomas
vi n cu l ado.~ con el exceso de mineralocorticoides, como hiper-
tensió n e hi popo ta~iem ia.
CUfllldo es vulorudo por primera vez, el lactante con hiper-
plasia suprarrenal con g~l1i t a puede estar en una crisis suprarre-
nal aguda y llehería traln rse como se describió antes, con el uso
de snluóonl'S d ectroUticas apropiadas y la administración intra-
vt'nosa de hidrocorti rona a do~is de {'strh.
Un~ vez q ue M~ eslabiliza el pacIente se inIcia hi drocortisona
oral a r;I7.I'1I1 dt' 12 a 18 mg/ m~/d ! a en dos dosis no equivalentes
(66% l'n In mañana y 33%ya avanz..lda la noche). Lu dosis se aJus-
· I.n.~ nombres de hu en2.im~ I'MOlla sintesis de csterolde¡¡ SU1"rarrenalN inc1u-
yClllUl; ~i¡;u¡etllCS:
P450'11 (hldroxila_'I<'I 11)
P450c 17 (hitiro:dlMa 17)
N5~21 (hlo1roxiln'" 21).
ta para permitir el crecimiento r la maduración ósea normales
y evitar el exceso de andrógenos. El tratam iento con prednisona
en d ías alternos también se ha usado para lograr una mayor su-
presión de ACTH sin inhibir el crecimiento. Debe administrarse
fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/día por via oral, con adición de sal
para mantener la presión arterial normal, la actividad de renina
.
plasmática y las concentraciones de electrólitos.
b. Síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing suele ser
consecuencia de hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria
a un adenoma hipofisario secretor de AcrH (enfermedad de
Cushing), pero en ocasiones se debe a tumores O hiperplasia
nod ular de la glándula suprarrenal o a la producción de ACTH
po r otros tumores. Las manifestaciones están relacionadas
co n la presencia cró nica de un exceso de glucocorticoides.
Cuando la hipersecreción de glucocorticoides es notoria y pro-
longada, el aspecto del sujeto es de una cara redo nda y pletórica
con obesidad central. A menudo se encuentran manifestaciones
de pérdida de proteínas e incluyen consunción muscular; adel-
gaz.1m iento, est rías purpúricas y fácil formación de hematomas
en la piel, mala cicatrización de heridas y osteoporosis. Otros
tr3stnT11os graves incluyen los mentales, hipertensión y diabe-
tes. Este trastorno se trata por ablación quirúrgica del tumor
productor de ACTH o cortisol, radiación del tumor hipofisa-
rio o resección de una o ambas glándulas suprarrenales. Estos
pacientes deben recibir dosis de cortisol durante y después
de un procedimiento quirúrgico. Se pueden administrar dosis de
hasta 300 mg de hidrocortisona soluble en solución intraveno-
sa continua el d ía de la operación. La dosis debe d ismin uirse
lentamente hasta l a.~ cifra s normales de sustitución, ya que la
disminución rapida puede producir síntomas de abstinencia,
que incluyen fieb re y dolor articular. Si se ha hecho sup rarre-
nalectomía, el mantenimiento a largo plazo es similar al antes
señalado para la insuficiencia suprarrenal.
c. Aldosteroni S1l1O. El aldosteronismo primariu suele ser con -
secuencia de la producción excesiva de aldosterona por un ade-
no ma suprarrenal. Sin embargo, también puede ser secundario
a b secreción anormal por glándulas h i p e rplá~icas o un tumor
maligno. Los datos clínicos de hipertensión, debilidad y tetania
se relacionan con la pérdida renal continua de potasio, que lleva
¡¡ la hipopotasiemia, alcalosis y elevación de la concentración de
sodio sérico. Este síndrome también puede presentarse en tras·
tornos de la biosíntesis de esteroides suprarrenales por secreción
excesiva de desoxicorticosteronll, corticosterona o 18-hidroxi-
corticosterona, todos compuestos con actividlld mincralocorti-
coide inherente.
A diferenci3 de los pacien tes con aldosteronismo secunda-
rio (\léanse los párrafos siguientes), éstos tienen cifras bajas
(supresión) de la actividad de Tenina plasmática y angiotensi-
na 11. Cuando se tratan con fl udrocortisona (0.2 mgcada 12 h
por tres días) o tlcetato de desoxicorticosterona (20 mg/día por
vla intramuscular durante t res d ías, pero no está disponible en
Estados Unidos), los pacientes no retienen sodio y la secreción
de aldosteroll3 no d ismin uye de manera significativa. Cuando
el trastorno es leve puede escapar a la detección si se usa la con -
centración sér ica de potasio para la detección. Sin embargo,
se puede detectar una mayor razón de aldosterona plasmática:
reni na. Los pacien tes en general mejo ran cuando se tratan con
espironolactona, un antagonista del receptor de aldosterona y
la respuesta a este fármaco es de utilidad diagnóstica y tera-
péutica.

3. Uso de los glucocorticoides para fines diagnósricos . A
veces se requiere suprimir la producción de ACTH para iden -
tificar la fuente de una hormona en particular o establecer si
su producción tiene influencia de la secreción de ACTH . En
esas circunstancias es ventajoso usar un fármaco muy poten -
te, como la dexametasona, porque la utilización de pequeiías
cantidades disminuye la posibilidad de confusión en la inter-
pretación de los análisis hormonales en sangre u orina. Por
ejemplo, si se logra la supresión completa con el uso de ;0 mg
de cortisol, los 17-hidroxicorticoesteroides urinarios serán de
15 a 18 mg!24 h, ya que el 33% de la dosis administrada se re-
cuperará en la orina como 17-hidroxicorticoesteroide. Si se usa
una dosis equivalente de 1.5 mg de dexametasona, la excreción
urinaria será de sólo 0.5 mg!24 h y las concentraciones plasmá-
tkas serán baja~,
Se usa la prueba de supresión con dexametasona para el
diagnóstico del síndrome de Cushing y también se ha utilizado
en el diagnóstico diferencial de estados psiquiátricos de depre-
sión. Como prueba de detección, se administra 1 mg de dexa-
metasona por vía oral a las 11 PM Y se obtiene una muestra
plasmática en la maiíana siguiente. En individuos normales, la
concentración matutina de cortisol suele ser menor de 3 Ilg/100
mI, en tanto en el síndrome de Cushing la cifra correspondiente
suele ser mayor de 5 Ilgl100 mI. Los resultados no son confiables
en e! paciente con depresión, ansíedad, enfermedad concomi-
tante y otros trastornos de estrés o en el que recibe un medi-
camento que aumenta el catabolismo de la dexametasona en el
hígado. Para distinguir entre hipercortisolismo por ansiedad,
depresión y alcoholismo (seudosíndrome de Cushing) se hace
una prueba combinada co n dexametasona (O.j mg por vía oral
cada 6 h durante dos días), seguida por una prueba estándar
de hormona liberadora de corticotropina (CRH) (se administra
1 mg/kg como solución intravenosa rápida 2 h después de la úl-
tima dosis de dexametasona).
En pacientes en quienes se ha establecido e! diagnostico de
síndrome de Cushing por clínica y se confirma por el aumento
del cortisol libre en la orina, la supresión con grandes dosis
de dexametasona ayudará a distinguir entre aquellos con en-
fermedad de Cushing y los que padecen tumores de la corteza
suprarrenal productores de esteroides o el síndrome de ACTH
ectópica. La dexametasona se administra a dosis de 0.5 mg por
vía oral cada 6 h durante dos días, seguida por 2 rng por vía
oral cada 6 h durante dos dfas, y entonces se analiza la orina
en cuanto al cortisol y sus metabolitos (prueba de Liddle); o se
administra dexametasona como dosis única de 8 mg a las 11 PM
Y se mide el cortisol plasmático a las 8 AM del día siguiente.
En pacientes con enfermedad de Cushing el cfecto supresor de
la dexametasona suele causar una disminución de 50% en las
concentraciones de la hormona. En pacientes en quienes no
ocurre supresión, las concentraciones de ACTH se encontra-
rán bajas en presencia de un tumor suprarrenal productor de
cortisol y elevada en aquellos con un tumor ectúpico produc-
tor de ACTH.
B. Corticoesteroides y estimulación
de la maduración pulmonar en el feto
La maduración pulmonar en el feto es regulada por su secre-
ción de cortisol. El tratamiento de la madre con grandes dosis
de glucocorticoides disminuye la incidencia del síndrome de
insuficiencia respiratoria de! recién nacido prematuro. Cuando
CAPÍTULO 39 Adrenocorticoesteroides y sus ~nt3gonlst>'\s 689
se prevé el parto antes de las 34 semanas de la gestación, suele
utili zarse betametasllna intramuscular anles de las 34 sema-
nas, 12 mg segu idos por una dosis adicional de 12 mg entre
18 y 2 4 h después. Se elige la betametasona porqul" la unión a
proteínas maternas y el metabolismo placentario de este co rli -
coesteroide son menores que los del cortisol, lo que permite un
mayor transporte a través de la placenta hacia el feto.
C. Corticoesteroides y trastornos no suprarrenales
Los análogos sintéticos del cortisol son útiles en el tratamiento
de un grupo diverso de enfe rmedades relacionadas <.:0 11 UIl¡] -
quier trastorno conocidu de la fu nción suprarrenal (uwdro
39 -2). La utilidud de los corticoesteroides en esos t rast.omos de-
pende de su capacidad de supresión de la respuesta intlamatoria
e inmunitaria y de alteración de la func ión de l()~ leucocitos,
como se describió antes y como se menciona en el capítulo 55 .
Estos fármacos son útiles en trastornos en los que la respuesta
de! hospedador es causa de tas principales manifestaciones de
la enfe rmedad. En casos donde es importante la respuesta in -
flamatoria o inmunitaria para controlar el proceso patológico,
e! tratamiento con corticoesteroidcs puede ser peligroso pero
justifi cado para prevenir el dailo irreparable de una respuesta
•••
inflamatoria. si se usa junto con tratamiento especifico del pro-
ceso patológico.
Puesto que los corticoesteroides no suelen ser curativos, e!
proceso patológico avanzará mientras se suprimen las mil Tl i-
festaciones clínicas. Por tanto, el tratamil"nto crónico eon estos
fármacos debería hacerse con mucho cuidado y sólo cuando la
gravedad del proceso patológico es indicación para su uso y se
han agotado las medidas menus peligrosas.
En general, deberla intentarse controlar la enfermedad utili-
zando glucocorticoides de potencia media a intermedia. como
prednisona y prednisolona (cuadro 39-1 l, así como posibles
medidas auxitiares para mantener las dosis bajas. Cuando es
factib le, debería usarse el tratam iento en días alternos (y¿anse
los siguientes párrafos). El tratamiento no deberla dism in uir ()
interrump irse de mane ra abrupta. Cuando se prev6 un trata-
miento prolongado es útil ordenar radiograHas de tórax y una
prueba de tuberculina, ya que ellmlamielllo con gtucocorti -
coides puede reactiyar una tuberculosis latente. Debe tomarse
en consideración la presencia de diabetes, úlcera péptica , os -
..••'
teoporosis y trastornos psicológicos, y valorar la función car-
,O'
diovascular.
El tratamiento del rl"chazo del tnlSplllnre es unll aplica-
ción muy importante de los glucocorticoides _ La eficacia de
estos agentes se basa en su capacidad para disminuir la expre ·
sión de antígenos por el tejido infectado. rdrasar la n:v;¡scu-
larización e interferir con ta sensibilización a los linfocitos T I
citotóxkos y la generación de células formadoras de antkuer-
pos primarios.
Toxicidad
Los beneJkios obrenidos con et uso de tos glucocortiUlides va-
rían considerablemente. La utilización de l"stos fármllcos debe
sopesarse cuidadosamente en cada paciente contra sus amplios
efectos en cualq uier parlt: cid organismo. Los principales <:Íectos
in deseables de los glucocorticoides son resultado de su acción
hormonal, que lleva al cuadro clínico de! síndrome de Cushing
yatrógeno (véase más adelante).
 690 SECCION VII f ármacos (on acción en el sistema endocrino
CUADRO 39-2 Algunas indicaciones terapéuticas del
uso de glucocorticoides en trastornos no suprarrenales
Trastornos Ej~plos
Reilcciones Edema angioneur6tico, asma, picaduras de
illérgicas abejas, dermatit is por contacto, reacciones
fa rmacológicas, ri nitis alérgica, enfermed ad del
suero, urticaria
Vasculilres de la Arteritis de células gigantes, lupus eritematoso,
colágenil síndromes mixtos del tejido conjun tivo,
polimlositis, polimialgia reumatica, artritis
reumatoide, arteritis t emporal
Enfermedildes Uveítis aguda, conjuntivitis alérgica, coroidit is,
ocu lilres neurit is 6ptica
Enfermedilde5 Enfermedad inflamatoria intestinal, esprúe no
gastrointestinales tropical, necrosis hepática subaguda
Hema tológICo5 Anemia Mmolitlca adquirida, púrpura
alérgica ayudil, leucemia, anemia hemolftica
autolnmunltarla, púrpur¡¡ trombocitopénica
idiopMi ca , mieloma múltiple
Inflamación Sfndrome de insuficiencia re~p i r¡'lor ia aguda
si sté mica (ellrala rníento sostenido con dosis moderadas
acelera la recuperación y disminuye la
mortalidad)
Infecciones Sfndrome d e insuficienci(O ,espiratoria aguda,
septicemiJ
Infl~mllto rl05 Art ritis, bur sitis, t Cl1osinovit is
de huesos y
artkulnCloni:!'S
Neurológico~ El edema cffeb ral (se administran grand es dosis
d e(\cxametal.Ona a los pacientes después de
l(Os operaciones cerebrales para disminuir al
minimo el edema en el periodo posoperatorío),
escl erosi s mú ltiple
•• I ra~ p lante
de 6rganos
Preven,16n y t r(ltamlcnto del rec tlazo
(inmunoQeprbión)
• es más frecuente en pacientes tratados con glucocorticoides de
• Enfermedad~ Neumonli! po' aspiración, asma b ronquial.
pulmOnaH!$ prevenci6n del síndrome de Insuficiencia
re,plratorla dellilct3ntc, Solrcoldosis
Síndrome I1t>hólico
Renales
( utóneos Dermatiti s ~tóp i (a, d ermatosis, liquen simp le
crónico (neurode rmati t is locali zada), micosis
fungold e, pénfigo, de, matilis sebofleica,
~i;"Iositrs
[nferml':d~dts Ewohillmlil rTI<lligna, t iroiditis sob,tyuda
tiruiu\!cI~
Diverso s Hlpe rca lcle rlll a, mal de montaña
Cuando se usan glucomrl iooides d urante periodos breves
( meno~ de dos semanas) no suelen observarse efectos adversos
graves, incluso con dmis moderadamente grandes. Sin embar-
go, en ocasiunes se o b servan insomnio, cambios condllctllales
(hipomania primaria))' úlceras pi'pticas agudas después de sólo
UIlOS CtHlIHos diru; de tratamiento, La pancreatitis aguda es un
efecto adverso agudo raro pero grave de las dosis altas de glu-
cocorticoides.
A. Efectos metabólicos
La mayoría de pacientes a quienes se administran dosis diarias
de 100 mg de hid rocortisona o más (o la cantidad equivalente de
esteroides sintéticos) durante más de dos semanas presenta una
serie de cambios que se han denominado síndrome de Cushing
yatrógeno. Su tasa de aparición es función de la dosis y de la car-
ga genética del paciente. La cara suele encontrarse redonda, con
edema, depósito de grasa y plétora (cara de luna llena). De ma-
nera similar, la grasa tiende a distribuirse desde las extremida-
des hacia el tronco, el dorso del cuello y la fosa supraclavicular.
Hay un mayor crecimiento de vello uno sobre la cara, muslos y
tronco. Puede aparecer acné puntiforme inducido por esteroides,
asi como insomnio y aumento del apetito, En el tratamiento de
trastornos peligrosos o incapacitan tes estos cambios pueden no
requerir el cese del tratamiento. Sin embargo, los cambios meta-
bólicos subyacentes que los acompañan pueden ser muy graves
para el momento en que se hacen obvios. La fragme ntación con-
tinua de proteínas y la desviación de aminoácidos hacia la pro-
d ucción de glucosa aumentan la necesidad de insulina y, con el
tiempo, causan aumento de peso; depósito de grasa visceral; mio-
patía y consumo muscular; adelgazamiento de la pid con estrías
y equimosis; hipergl ucemia y, en un momento dado, osteopo-
rosis, diabetes y necrosis aséptica de la articulación de la cadera.
La cicatrización de las heridas también se altera en esas circuns-
tancias. Cuando ocurre diabetes se trata con dieta e insulina. Los
pacientes suelen ser resistentes a la insulina, pero rara vez presen-
tan cetoacidosis. En general, aquellos t ratados con corticoeste-
roides deberían recibir dietas ricas en proteínas y potasio,
B. Otras complicaciones
Otros efectos adversos graves de los glucocorticoides incluyen
úlcera péptica y sus consecuencias, Los datos clínicos vi nculados
con cienos trastornos, en particular las infecciones bacterianas y
micóticas, pueden ser enmascarados por los corticoesteroides
y debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes para evitar tras-
tornos graves cuando se usan grandes dosis, La miopatía grave
acción prolongada, La administración de esos compuestos se ha
vinculado con náusea, marco y disminución de peso en algunos
pacientes_Se trata con un cambio del fármaco, disminución de
su dosis y aumento de la ingestión de potasio y proteínas.
Puede ocurrir hipom rmía o psicosis "guda, en particular en
pacientes que reciben dosis muy altas de corticoesteroides. El
tratamiento a largo plazo con esteroides de actividad intermedia
y prolongada se vincula con depresión y la aparición de cataratas
subcapsularcs posterio res, La vigilancia psiquiátrica y el estudio
periódico con lámpara de hendidura est¡ín indicados en estos
pacientes. Es frecuente el aumento de la presión intraocular y
se puede inducir glaucoma, También ocurre hipertensión int ra-
craneal benigna. A dosis de 45 mglm 21día o más de hidrocar!i-
sona Osu equivalente, se presenta retardo del crecimiento en los
niños. Los g1ucocorticoides de acción media. intermedia y pro-
longada tienen mayor potencia de producció n de supresión del
crecimiento que los esteroides naturales a dosis equivalentes.
Cuando se administran en cantidades mayores que las fisio-
lógicas, los esteroides corno la cortisona y];1hidrocortisona, que
tienen efectos milH:ralocorticoides además de los glucocorti-
cOides, causan alguna retención de sodio y liquidas con pérdi-
da de potasio. En pacientes con fu ncionam iento cardiovascu-
lar y renal normales esto lleva a una alcalosis hipopotasiémic3,

hipoclorém ica, }' en un momento dado, a un incremento de la
presión arterial. En pacientes con hipoproleinemia, nefropatía
O hepatopatía también se puede pre ~n ta r edem¡l. En pacientes
con cardio patía incluso en los grados pequeños de retenció n de
sodio pueden causar insuficiencia cardiaca, efectos que se pue-
den disminuir al mínimo con el uso de esteroides sintéticos que
no retienen sal, restricción de sodio y cantidades precisas de
complementos de potasio.
c. Supresión suprarrenal
Cuando se administran corticoesteroides durante más de dos
semanas puede presentarse supresión suprarrenal. Si el trata-
miento se extiende durante semanas a meses, el paciente de-
bería recibir complementos apropiados en momentos de estrés
menor (aumento de la dosis al doble d ura nte 24 a 48 h) o de
estrés grave (aumento de la dosis de hasta ID veces durante
48 a 72 h) como los traumatismos accidentales o la ci rugía ma-
yor. Si se va a red ucir la dosis de corticoesteroides, debería ha-
cerse en fo rma gradual lenta. Si se va a interrumpir el tratamien-
to, el proceso de disminución de la dosis debera ser muy lento
cuando se llega casi ,1 cifras de reposición. Pueden requerirse de
dos a 12 meses pa ra qu e el eje hipotálamo-hipófIsis-suprarre-
nal fun cione aceplablemente y las concent raciones de cortisol
tal vez no retornen a lo normal durante o tros seis a nueve meses.
La supresió n inducida por glucocorticoides no es un problema
hipofisa rio y el tratam iento con ACTH no aminora el tiempo
requerido para el retorno a la funció n normal.
Si se disminuye la dosis con rapidez en pacientes que reciben
glucocorticoides para un cierto trastorno, los sfntomas pueden
reaparecer o aumentar en su intensidad. Sin embargo, aqu ellus
sin un trastorno subyacente (p. ej., aquellos con tratamiento qui-
rúrgico de la enfermedad de Cushing) también presentan sínto-
mas con la disminución rápida en las cifras de corticoesteroides.
Estos síntomas incluyen ano rexia, náusea O vómito, disminución
de peso, letargo, cefalea, fiebre, dolor articular o muscular e hipo-
tensión postura!. Aunque muchos de estos síntomas tal vez refle-
jen una deficiencia real de glucocorticoides, se pueden presentar
también ante cifras normales o incluso elevadas de cortisol plas-
mático, 10 que sugiere su dependencia de los glucocorticoides.
Contraindicaciones y precauciones
A. Precauciones especiales
Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben glu-
cocorticoides en cuanto a la aparición de hiperglucemia, gluco-
suria, retención de sodio por edema o hipertensión, hiperpota-
sicmia, úlcera péptica, osteoporosis e infecc io nes ocuilas.
La dosis debería mantenerse tan baja como sea posibl e y
utilizar su administración intermitente (p. ej., en dlas alternos)
cuando se pueden obtener resultados terapéuticos satisfacto'rios
con ese esquema. Incluso los pacientes mantenidos co n dosis
relativamente bajas de co rticoesteroides pueden requerir trata-
miento complementario en momentos de estrés, como cuando
se hacen procedimientos quirúrgicos o se presentan enfermeda-
des o accidentes intercurrentes.
B. Contraindicaciones
Deben usarse con gran precaución los g1ucocorticoidesen pacien-
tes con úlcera péptica; cardiopatía o hipertensión con i n sufici~ n -
CA.pfTUlO 39 AdrcnocorticoeSleruiues y sus antagonist:;u; 69 1
cia cardiaca; ciertas enfermedades infecciosas, corno la varicela
y la tuberculosis, psico~ is, diabetes. osttoporosis O glaucoma.
Selección de un fármaco y programación
de dosis
Los preparados de glucocorticoid es difieren con respecto a su
efecto antiinflamatorio y mineralocorticoide rdativo, durución
de acción. COS tO y formas de dosificució n dispo nibles (cundro
39- 1). por lo que deberían tomarse en cuenta esos factores al
seleccionar el fármaco a utiliza r.
A. ACTH vs esteroides suprarrenocorticales
En pacientes con glándulas slIpra rre!Hll es no rmale5 se usaba
antes ACTH pa ra induci r la producción endógena de co rtisol
a fi n de obtener efectos similares. Sin embargo. excepto cuan-
do es deseable un iwmento de los andrógenos, el uso de ACTH
como agente I ~ mpéul ico se ha abandonado. Los ejemplos donde
se supuso q ue \¡l ACTH era más eficaz que los glucocortlcoides
tal vez se debieron a la administración de cantidades menores de
corticoesteroides que la producida por la dosis de ACTH.
B. Dosis
Para delerminar el esquema de dosificación a usar, el rnMico
debe considerar la gravedad de la en fermedad, la cantidad de
fármaco que posiblemente se req uiera paw obtener el efecto de-
seado y la duración del tratamiento. En algu nas enferm edades, la
cantidad requerida para el mantenimiento del efecto terapéutico
deseado es menor que la necesaria para obtener el efecto inicilll y
debería determinarse la menor dosis posible para el efecto lIéCe
sario o la disminució n gradual hasta que se observe un pequeiio
incremento til los signos o síntomas.
Cuando es necesario mantener una cifra de corticoesteroides
plasmáticus elevada en forma continua para suprimir In ACTH,
se requiere un preparado parcnternl de absorción lenta o pe-
queñas dosis orales a intervalos frecuentes. Ocurre la sillHlción
opuesta co n respecto al uso de curticuesteroides para el trata-
Illiento de tmsto rnos inflamatorios o alérgicos. La misma cnn-
tidad total admi nistrada en unas cuantas dosis puede ser más
eficaz que la administrada en muchus dosis más pequeñas 11 por
una fo rma parenteral de absorción lenta.
Los trasto rnos autoinmuniLarios gravts que afectan a los ór-
ganos vitales deben tratarse de manera intensiva y el tratamiento
subóptimo es tan peligroso como el fratnmlenro excesivu. Pura
disminuir al m ínimo el depósito de complejos inmunitarios y
la infil tración con leucocitos y macrófagos se reqUiere un inicio
con 1 mglkgld ra de predniso na. dos is qUt se mantiene hasta que
hay respuesta de las manifestaci ones grave~, posterior a 10 ..:ual
se puede disminuir en form a gradual.
Cuando se requieren grandes dosis durante periodos prolon·
gados, puede intentarse la administración de compuesto en días
alternos después de que se logm el control. Cuando se utilizan
de esta manera, a veces se puede udminÍ/;trar muy grandes can-
tidades (p. ej., 100 mg de prednisonn) co n menos cfecl tl~ adver-
sos notorios, porque hay un periodo de recuperación entre cuda
dosis. SI! puede hacer la transición a un esquema d~ dín s AltcrT1o~
después de que el proceso patológico está bajo controL Deherla
hacerSI! de manera gradual y con medidas de sosten ad!clonak't;
entre las dosis,
 692 SECCIÓN VU F"rmacM con acdón en el sistema endocrino
Cuando se selecciona un fánna¡,;o para uso a dosis grandes, es
aconsejable un c~tl:!roiul:! sintético de ac,ión media o intermedia
con poco cfl"Cto mineralocorticoide. DI:! ser posible debería ad-
min istrarse como do~is ¡'mica mut uLillu.
C. Formas de dosificación especiales
El trato miento local, mmo aquel con preparados tó picos para
enfermedades cutáneas, las formas nftaJ micas para el ojo, las in-
yecciones intraarticulares para las enfermedades de las articu-
laciones, los esteroides in halados para el asma y las enemas de
hid rocortisona para la colitis ulcerativa, proveen u n m edio
de administración de grandes cantidades de esteroides al tej ido
en fermo con menos efectos secundarios sistémicos.
El dipropionato de bedomelasona y otros glucocorlicoides,
sobre todo budesonida. Oun isolida y fu roato de mometaso na,
ad ministrados como aerosoles, han ten ido utilidad extrema en
el tratamiento del asma (cap. 20).
El d ipropionato de heclomdasona, el acetónido de triamci-
., no lo na, 18 budeso nlda, la flllJl isolidn yel ruroa to de momelason a
se encuentr:1I1 disponibles pnr nebullmción nasal para el trata-
" miento tópico de la rinitis alérgicll. Son eficaces n dosis (1 () 2 nI.'-
, bulizacion~s cada 6, 8 o 12 h) q\le en 11'1 m~yoria de lo.~ pacientes
pruullI':lll1 concentraciones plasmáticas que son muy bajas para
influir en la fundón suprarrenal o tener cualq uier otro efecto
sistém ico.
Los corticoestcroidcs incorporados en ungüe ntos, cremas,
lod ones y aerosoles se usu n am pliamente en de rmatología. Es-
to~ preparados se revisan con mayor de talle en el capítulo 61.
MINERALOCORTICOIDES (ALDOSTERONA,
DESOXICORTlCOSTERONA,
FLUDROCORTISONA)
E1m ineraloco rticoide mas importante en los seres humanos es
la aldosterona. Sin embargo, tambien se sintelizan y secretan
pequeñas cantidades de DOC (desoxicorticostero na)_ Aunque
la cantidad es normalmente insignir.cante, lu DOC tuvo alguna
imporwnd a terapéulica en el pasado. Su acción, sus erectos y
metabolismo son muy si rll i la re~ de~ d e el punto de vista cualita-
tivo a los anles descritos para la aldosterona.
l~l t1udrocortisona, un corticoweroide sintético, es la hor-
mona prescrita con mayor fr ecuencia con efecto de retenciÓn
de sales.
Aldosterona
La aldosterona se sintetiza principalmen te en la zona glomerular
de la corteza suprarrenal y en la figu nl 39- } se ilust mn Sil estruc-
Il1ru )' sin tesis.
La velocidad de secreción de a ld05 t~ ro na está sujeta a varias
influencias. La ACTH produce un a estimulación moderada de
esa secreción, pero su efecto no se sostiene dura n te mlÍs de unos
cuantos dlas en individ uos no rma le~. Aunqul:! la aldoslero na no
tiene menos de 33% de la eficacia del cortisal para suprim ir la
AC I'H , la... cantidadt!S dt: a1doslerona produ¡;:idas por la corteza
sup rarre nol y su concemroción plmlmátiaa son insuficientes para
par ticipar en algún control significl'ltivo de retroalimentación de
la secreción de ACT H.
Sin la ACTH la secreción de aldosleron a dec rece hasta casi
la mitad de la tasa normal , lo que indica que otros fa ctores, p.
ej., angiotensina, pu eden mantener y tal vez regul ar su secre-
ción (¡;:ap. 17). También pueden mostrarse variaciones indepen -
d ientes entre la secreción de cortisol y aldosterona mediante
lesiones del sistema nervioso cen tral, como la descerebración,
que aminora la secreción d e cortisol, en tanto aumenta la de
aldosterona.
Efectos fisiológicos y farmacológicos
La aldosterona y otros esteroides con p ropiedades mineralocor-
ticoides favorecen la resorción de sodio en la porción dis tal del
túbulo contorneado dis tal y de los túbulos colectores corticales,
laxamente acopl ado s a la excreción de potasio e hidrogen iones.
La resorción del sodio en el sudor y las glánd ulas salivales, la
mucosa gastrointest inal ya través de las membranas celulares,
en general tam bién aumenta. Las cifras excesivas de aldos-
tero na producidas PO! tumores o sobredosificación de m ine-
ralocort icoides sintéticos llevan a la hipopotasiemia, alcalosis
metabólica y un aumento del volumen plasmático, así como a
la hipertensión.
Los mineralocorticoides actúan por unión a Sil receptor en el
citoplasma de células efectoras, en especial a las células princi-
pll les de los túbl110s contorneado distal y colectores del riñón. El
complejo fármaco-receptor activa una serie de sucesos similares
a los antes descritos para los glucocorticoides e ilustrados en la
figum 39-4. Es de interés que este receptor tenga la misma afini-
dad por el cortisol, que está presente a concenlracio nes mucho
más elevadas en clliquido extracelular. La especificidad por los
mint!ralocorticoides en el riñón parece conferida, al menos en
parte, por la presencia de la enzima deshidrogenasa de 11!3-hi-
droxicsteroides de tipo 2 que convierte el cortisol en cortisona,
esta ültima que tiene poca afinidad por el receptor y es inactiva
como mineralocorticoide o glucocorticoide. El principal efecto
de la activación del receptor de aldosterona es una mayor expre-
sión de la ATPasa de Na +, K+ y el conducto de sodio epitelial
(EN.C).
Metabolismo
La aldosterona se secreta a razón de 100 a 200 Ilgld ía en indi -
viduos sanos con una ingestión moderada de s..'\1 en la dieta. La
concentración plasmñtica en hombres (en reposo y decúbito
dorsal) es de casi 0.007 Ilgl100 mI. La vida media de la aldos-
terona inyectada en cantidades mínimas es de 15 a 20 min y no
parece unirse firmemente a las proteínas séricas.
El metabolismo de la aldosterona es similar al del cortisol,
con aparición de casi SOJ.Lg/24 h en la orina como tetrahidroal-
dosterona conjugada. Se excretan casi 5 a 15 Il gl24 h en fo rma
libre o como glucurónido 3-oxo.
Desoxicorticosterona (DOC)
La DOC, que también sirve como precursora de aldosterona (fig.
39- 1), normalmente se secreta en cantidades de casi 200 Ilg/dia.
Su vida media, cuando se inyecta a la circulación humana, es de
casi 70 min. Los cálculos preliminares de su concentración son
de casi 0.03 J.lgllOO mi en plasma. El control de la secreción de
DOC difiere de la propia de aldosterona porque depende princi-
palmentede ACfH. Si bien la respuesta a ACTH aumenta por la

restricción dietética de sodio, una dieta baja en sales no aumenta
la secreción de DOC, que puede incrementarse de manera nuto-
ria en condiciones anormales, como un carcinoma suprarreno-
cortical y la hiperplasia suprarrenal congénita, con disminución
de la actividad de P45(kll o P4S0cl7.
Fludrocortisona
Este compuesto es un esteroide potente con actividad glucocor-
ticoide y mineralocorticoide, pero la función mineralocorticoi-
de es la de uso más amplio. Las dos is orales de 0.1 mg dos a siete
veces por semana tienen potente actividad de retención de sal y
se usan en el tratam iento de la insufi ciencia suprarrenocortical
vinculada con la deficiencia de mineralocorticoides. Esas dosis
son muy pequeñas para tener efectos importantes antiinflama-
torios y contra el crecimiento.
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
La corteza suprarrenal secreta grandes cantidades de DHEA y bienestar agregado en los últimos_ Las occiones androg¿nicas y
pequeñas de and rostendiona y testosterona. Aunque se cree que
esos andrógenos contribuyen al proceso de maduración normal,
ANTAGONISTAS DE LOS AGENTES SUPRARRENOCORTICALES -
INHIBIDORES DE LA SINTESIS
y ANTAGONISTAS DE GLUCOCORTICOIDES
Los inhibidores de la sintesis de esteroides actúan en varios pa-
sos diferentes y un antagonista de glucocorlicoides lo hace en el
ámbito del receptor.
Aminoglutetimida
La am inoglutetimida (fig. 39-5) impide la conversión de coles-
terol en pregnenolona (fig. 39-1) Ycausa una disminución de la
síntesis de los esleroides con actividad hormonal. Se ha usado
en combinación con dexarnelaSOlla o hidrocortisona para dis-
minuir o eliminar la producción de estrógenos en pacientes con
carcinoma mamario. A dosis de I g/dia fue bien tolerada; sin
embargo, con mayores dosis el letargo y [os exantemas fueron
efectos comunes. El uso de aminoglutetimldB en pacientes de
cáncer mamario ha sido sustituido ahora por el tamoxifeno y
otras clases de fármaco, los inhibidores de aromatasa (CApS. 40
y 54). Se puede utilizar aminoglutetimid a en com binación co n
metirapolla o cetoconazol para disminuir la secreción de este-
roides en pacientes con síndrome de Cushing y cáncer supn)rre-
nocortical que no responden al mitotano.
Al parecer la aminoglutetimida también aumenta la depura-
ción de algunos esteroides. Se ha demostrado que incrementa el
metabolismo de la dexametasona con dismin ución de su vida
mediade4a5ha2h.
Cetoconazol
El cetoconazol, un derivado imidazólico antimicótico (cap. 48),
es un inhibidor potente y no selectivo de la síntesis de estcroide~
CA P!TULO 39 Adr~nocorti<:oesteroidc.' y sus antagonlsrn~ 61J3
no estimulan o sosliemm cambios puberalcs mayores depen-
dientes de andrógenos en los seres hllmnno~ . t-.;¡;tudius recitmtt"s
sugieren que la DHEA y su sulfato pueden tener otras accio-
nes fisiológicas importantes. Si eso es correcto, talt"~ re~ulLados
probablemente se deben a la conversión pl'riférica dt DHEA en
andrógenos mús potentes o e.strógeno.~ y la interacción con re-
cepto res de andrógenos y estrógellos, rcspl;'divamente. Pueden
ejercerse efectos adicionales a través de la interacción cun los re-
ceptores GAI3AA y de glutamato en el ct'rebro o con un receptor
nuclear en varios sitios centrales y periféricos. Se hu estudiado el
uso teTupéutico de DHEA en seres humanos: no obstante, se hu
iniciudo el uso indiscriminado de la sustancia por ndeptos a la
cultura deportiva y al consumo de co mplemel1t o~ alimenticios
y vitaminas.
Recien temente se comunicaron los resultudo$ de un estudio
con grupo testigo con placebo y DHEA en pacientes cun lupus
eritematoso sistem ico, asi corno 1m de un estudio de sustilución
con DHEA en mujeres con insufi ciencia suprarrenal. En ambos
se observó un pequeflO efecto benefjcio~o, con mejoría signIfi-
cativa de la enfermedad en los primeros y una sensación clara de
est rogé nica~ de la DHEA pudiesen explicar los efectos {Iel com -
puesto en ambas cirCUll ~ !a ncias.
- - --
sup ra rrenale~ y gonadales. El compuesto inhibe el corte de lu
cadena lateral del colesterol, ])450c t7, C t7.20 a lia,~a, deshidro-
genasa de 3 ~- h id roxiesteroides y P450cll, enzimos ret:ILleridas
pan¡ la síntesis de horrnona~ esteroidcas. La sensibilidad de las
enzima..~ P450 a este compuesto en tejidos de mamífew es mll-
cho menor que la necesaria para tratar las infeccionc.s micútiGIs.
por lo que sus efectos inhibitorios sobre la biosintcsis de esteroi-
des se obsen'an sólo con dosis altas.
Se ha usado el cetoconazol para el tratamiento de pucien t e.~
con síndrome de Cushing por \'aria.~ causas. Las dosis de 200 u
1 200 mgldia han producido una dismillución de las concentra-
dones hormonales y mejurfa clínica en algunos pacIentes. Este
fármaco conlleva alguna hepatotoxicidull y debe iniciarse en do-
sis de 200 mgldia y aumentarse lentamente en 200 mgldía cada
dos a tres hasta una dosis to tal de 1000 mg diorios.
Metirapona
LlI metirapona (fig. 39-5) ~s un illhibioor relativamente selec-
tivo de la hidroxilacióll dt l1-esteroideJ <lIl C interfiere con In
slntesis de cortisol y cortio;ost"erona. En presencia de una gMn -
dula hipófisis normal hay un incremento compensatorio de
la secreción hipofisaria de ACHT y la suprarrcl'IlIl de ll -desllxi-
cortisol. Esa resp uesta es una medida de la capacidad de In
hipófisis anterior dc producir ACTH y se ha adaptado pal·a
uso clín ico como prucba diagnóstica. Aunque la tnx icidad de
lo melirapona es mucho menor que la de mitntono (véonse 106
siguientes párrafos) , el fármaco puede producir mnrco transi-
torio y alTeraciones gastroinleslinales. Este fármaco no SI' hn
utilizado ampliamente para el [mtam iento dd síndrome do:'
Cushillg. No obstanlC, a do.qis de 0.25 g cada 12 h a 1 g cada 6 h,
la metirapona puede dismi nuir la produc,ión de o;:or tisol hasu
 694 SECCIÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino

e\/~'h oeHD
1_'" LieH, f _ "
N Trilostano

"-\ )-1V-j O El trilostano es un inhibidor de la deshidrogenasa de 3¡3-17-hi-

droxiesteroides que interfiere con la síntesis de hormonas supra-
renales y gonadales y es comparable a la aminoglutetimida. Los
Mitotano Metirapona
efectos adversos de! trilostano son predomi nantemente gastroin-
testinales y ocurren en casi 50% de los pacientes con uso simultá-
neo de trilustano y aminoglutetimida. No hay resistencia cruzada

-.'
II
~
(fONH' o entrecruzamiento de efectos secundarios entre esos compues-
tos. El trilostano no está disponible en Estados Unidos.

° N
I
H Abiraterona
•.'"'
.'.,
Am inoglutetlmlda N
La abiraterona es e! más nuevo de los inhibidores de la sínte-
.:1 O N
sis de csteroides que se usa en estudios clín icos. Bloquea a la
hidroxilasa 17 - el (P450c17) y a la Basa 17,20 (fig. 39- 1) Y dis-

.,.".' ~N-o-'" r"

O I el

° CH'O
J
e, CH¡C"-N
"----! _ oc~-t-l f - '" "
,1 " comitante de dexametasona. La ab iraterona es un profármaco
." Cel oconlllol
FIGURA ]9-5 Alg unos antagonistas suprarrenocorticales. Por su
toxicidad, algunos de estos compuestos ya no están dispon ibles en
Estados Un idos.
cifras normales en algunos pacientes con síndrome de Cushing
endógeno . Por tanto, quizá sea útil en el tratamiento de las
manifest<lcioLles gr<lY(,s del exceso de cortisol, en tanto se de-
termina la CallS<l, o en combinación con el tratamiento quirlÍ.r-
gico o por radiación. La metirapona es el único medicamento
UI: inhibición suprarrl:nal que se puede administrar a las emba-
razadas con sindrome de Cush ing. El principal efecto adverso
observado es de retención de sal yagua e hirsutismo, este último
result.Hlte de la desviación del precursor de ll -desoxicortisol a
••• DOC y la síntesis de andrógenos.
La metirapona se usa por lo general en pruebas de [unción
•
• supnuIenal. Se mid('n las conc('ntracioiles plasmáticas de 11 -
f dcsoricortlsol y la excreción urinaria d(' 17 -hidroxicorticoes-
.' teroides antes y después d(' la administración dd compuesto.
minuye de manera predecible la síntesis de cortisol yesteroides
gonadalcs en la glándula suprarrenal yestos últimos en las góna-
das. Ocurre un aumento compensatorio en la síntesis de ACTH
y aldüsterona, pero puede prevenirse por administración con-
esteroidc con actividad oral y se ha estudiado en el tratamiento
del cáncer prostático resistente al tratamiento.
Mifepristona (RU-486)
La búsqueda de un antagonista del receptor de glucocorticoides
finalmente t\lVO éxito a principios de 1980 con e! perfecciona-
m iento de! 19-noreslt!ruide con sustitución aminofenilo ll~ lla-
mado RU-486 y después denominado m ifepristona. A diferencia
de los inhibidores enzimáticüS antes revisados, la mifepristona
es un antagonista farmacológico del receptor de estero ides. Este
compuesto tiene fuerte actividad contra los progestágenos e ini ·
cialmente se propuso como agente anticonceptivo y abortivo. Las
dosis altas de mifepristona ejercen una actividad contra los glu -
cocorticoides por bloqueo de su receptor, ya que la mifepristona
se une a éste con alta afinidad y causa 1) alguna estabilización
del complejo receptor de glucocorticoides- Hsp e inhibición de la
disociación de! receptor de glucocorticoides unido a RU-486 de
las proteínas chaperonas Hsp, y 2) alteración de la interacción

.'
0,
Normalmente hay un aumento al doble o mayor en la excreción
uril1aria de 17-hidroxicorticoides. Suele utilizarse una dosis de
~: 300 J. 500 mg cada 4 h durante 6 h y!J. colección de orina se hace
~ en d dla previo y el pOMerior al tratamiento. En pacientes con
slndrome de C.ushing, una re.~puest a no rmal a la metirapona in-
di(u que el ex(f;'SO de (,;urlisul nu es pruductu de un carcinoma
~ suprarrenal secretor de esa hormona o un adenoma, ya que la
secreción por tales tumores produce supresión de ACTH y atro-
Íla de la Cllrtc"-a suprarrenal normal.
También se puede estudiar la función hipofisaria por admi-
nistración de metirapollU, 2 a 3 g por vía oral a mediu nuche con
cuantificación de las concentraciones de ACTH u l 1-desoxicor-
tisul en sangre ubtenida a las 8 AM, o por comparación de la
('xcreción de 17-hidro.x.lcorticocstcriodf;'S en la orina durante los
periodos de 24 h precedente y siguiente a la administración del
fármaco. En pacientes con lesiones hipofisarias sospechadas o
confirmadas, este procedimiento es un medio de calcular la capa-
cidad de la glándu la de producir ACTH. La meriraruna se retiró
del mercado en Estados Unidos pero está disponible para uso
por motivos humanitarios.
del receptor de glucocorticoides con los correguladores, con fa-
yorecimiento de la formación de un complejo inactivo por trans-
cripción en el núcleo celular. El resultado es una inhibición de la
activación del receptor de glucocortlcoides.
La vida media de la mifepristona es de 20 h, más prolonga-
da que la de muchos agunistas de glucocorticoides naturales y
sintéticos (la dexametaso na tiene una vida media de 4 a 5 h). Se
excreta menos del 1% de la dosis diaria en la orina, lo que su-
giere una actividad menor de los riñones para la depuración del
compuesto. La vida plasmática prolongada de la m ifepristona
es resultado de su un ión extensa y fuerte a las proteínas plasmá-
ticas. Menos de 5% del compuesto se encuentra en forma libre
cuando se analiza el plasma por diálisis de equilibrio. La m ife-
pristolla se puede unir a albúmina y a la glucoproteÍna ácida al'
pero no tiene afinidad por la CBG.
En seres humanos la mifepristuna causa resistencia genera-
lizada de glucocorticoides. Administrada por vía oral a varios
pacientes con el síndrome de Cushing por una producción ec-
tópica de ACTH o un carcinoma suprarrenal pudo revertir el
fenotipo cushingoide, eliminar la intolerancia a carbohidratos,

normaliZ<1I la pres ión atterial, corregir la supresión de hormo-
nas tiroideas y gonadales, y aliviar la secuelas psicológicas del
hipercortisolismo en ellos. En la actualidad este uso de la mi-
fe pristona sólo puede recomendarse para pacientes inoperables
con secreción ectópica de ACTH o carcinoma suprarrenal que
no responden a otras maniobras terapéuticas. Su farmacología y
uso en mujeres como antagonista de la progesterona se revisan
en el capítulo 40.
Mitotano
El mitotano (fi g. 39-5) es un fármaco relacionado con la clase de
insecticidas del DDT que tiene una acción citotóx.ica no selectiva
sobre la corteza suprarrenal en perros yen menor grado en seres
humanos. El fármaco se adm inistra por vía oral en dosis dividi-
das de hasta 12 g diarios. Casi 33% de los pacientes con carcino-
ma suprarrenal muestran una disminución de la masa tumoral.
En 80% de los pacientes los efectos tóxicos son suficientemente
intensos para requerir una disminución de la dosis que incluyen
diarrea, náusea, vómito, depresión, somnolencia y exantemas.
El fármaco se retiró del mercado estadounidense pero está dis-
ponible con fin es humanitarios.
ANTAGONISTAS
DE MINERALOCORTICOIDES
Además de los agentes que interfieren con la sín tesis de la aldos-
terona (véanse líneas previas) hay esteroides que compiten con
la aldosterona po r su receptor y disminuyen su efecto periféri-
co. La progesterona es ligeramente activa a ese respecto.
La espironolactona es una 7a-acetiltioespironolactona.
Su in icio de acción es lento y los efectos duran de dos a tres
días después de que se interrum pe su admin istración. Se utiliza
para el tratamiento del aldostero nismo primario a dosis de
50 a 100 mg/día. Este fá rmaco revierte muchas de las mani-
festaciones del aldosteronismo. Ha sido útil para establecer el
diagnóstico en algunos pacientes y aliviar los signos y sínto-
mas cuando se retrasa la exéresis quirúrgica de un adenoma.
Cuando se utiliza en el diagnóstico para la detecc ión de aldos-
teronismo en pacien tes con hipopotasiemia e hipertensión, las
dosis de 400 a 500 mg/día durante cuatro a ocho días con una
CAPITULO 39 Ad renocorticoesteroides y sus antagonistas 695
ingestión adecull da de sod io y potasio, r e ~tJ.blecen las concen-
tracion es de potasio a lo normal o casi a la normllli U:ul. 1.<1 espi-
TOllolactoníl t umb i ~1l es útil pam preparar a e~os pacientes pilra
una intervención quirúrgica. Se US<1n dosis de 3{}() a 400 mg/díil
durante dos semanas para ese propósito y pueden disminuir la
incidencias de arritmias cardiacas.
o
o ',__ 11
' S - C -C H3
Esplroooladon ..
La cspironolactona tam bién es un antagonista de andróge-
nos, y como tal, se usa a veces en el trutamiento del hirsl1tl smo
fem enino. 1...1$ dosis de 50 a 200 mg/Jíu causan una dismi nu ción
de la concen tración, el diámetro y la velocidad del crecimiento
del vello fac ial en pacientes con hi rsutismo idiupálico o secun-
dario a exceso de andrógenos. El efecto por 10 general puede ob-
Sf'rvarse en dos meses y se hace máximo en casi seis.
La ~sp iron o l act on a como diurt:tico se describe en el capi-
tulo 15. El H.rmaco tiene mayur ~s bcneficios en la insuficie n-
cia cardiaca que los predichos por sus efectos diuréticos solos
(cap. 13) . Los efectos advt'rsos comu nicados de la espironolac-
tona incluyen hiperpotasicmia, arritmias cardiacas, anomalías
menstruales, gi necomastia, sedación, cefalea, trastornos gas -
trointestinales y exantemas.
La eplcrenona , olro antagonista de aldosterona, Liene apro-
bación para el tratamiento de la hipertensión (.:aps. 11 y 15). Estc
antagonista del receptor de aldosterona e,~ algo más select ivo
que la cspironolactuna y no tiene efectos comunicados sobre los
receptores de andrógenos. La dosis estándar en la hipertenSión
es de 50 a 100 mgldía. El cfe<:to secundario más frecuen fe es hi-
perpotasiemia, pero ¡;ude ser leve.
La drospirenona, un progestágeno anticonceptivo oral, lam-
bién antagoniza los efectos de la aldosterona.
 696 SECCIÓN VII F:\.rmacos con acción en el sistema endocrino

PRESENTACIONES DISPONIBLES' (y
GlUCOCORTlCOIDES PARA USO ORAL Fosfato sódico de prednlsolona
Oral: solución de 5 m glml
y PARENTERAL Parenteral: 20 mglml para in)'«dón IV, u..-I, intraarticular o intralesional
Acet .. to de dexametaHlIlil H.xacefónido de trlamcinolona
Parente ral: suspensión de 8 mglm l pal'a inyección 1M, in lralesional ,Pa rcnte ral: 5, 20 mgtm! para inrección intraanicular, int ralesiona l o
o in traa rtic ular; suspensión de 16 rngfml para inyección ¡ntraJe- ~ub\cs iona!
siona] Hidro<onisona [(ortisol]
Acetato d. hidrocortisona Oral: comprimidos de 5, 10,20 mg
Par~nleral: sI.Ispensi6n de2:;, 50 mglml para inyección intral esionaJ , en Meli1prednisolona
tej ido, blando> o intraarti cular Oral: comprimidos de 2, 4, S, 16,24,32 mg
Acetato de metllprednisolonil Prednlsolona
Parenteral: 20, 40, 80 mglml para inyección 1M, intnlesionaJ o in - Oral: comprimido~ de 5 mg; jarabe, 5, 15 mgfS mi
traarticu lar
Prednisona
Acetato de pr~nisolona Onl: comprimidos de 1,2.5, S, 10,20, SO mg; solución y jarabe de
Vn renteral: 25, 50 rnglml par~ myecclón en tej idos blandos <) intraar- 1,5 mg/m l
Ilc lIlar
Succinato sOdico de hidrCKorti,ona
Acetónldo de trlamdnolona Parcnternl: 100, 25(1, 500, 1 000 mglfrasco ámpula para inyección IV, 1M
[>n rcnlcn& 3, 10,40 ",g/m i ¡mm inyección 1M, intraarticular o lotr;!.·
Sucdnato sódico de metllprednlsolona
IClii""ul Parcntcral: 40. 125 , 500, 1000, 2000 mgffrasco :\mpu!a
O'llm'lllon,
Oml: j~rabe de 0.6 mg/ 5 mi
Clplanato de hidrotortisona MINERALOCORTICOIDES
Or~l' slIspt'nsión 10 mgl5 mi
Acetato de fludrocortls.ona
Cortisona Oral: comprimidos de 0. 1 mg
Or~l: com prlmidos (le 2~ mg
Dexametasona
Ora" oomprlmi(los (1", 0.25, O~ . 0.75, 1, 1.5,2,4, b mg; d íxir tle 0.5 mg/ INHIBIDO RES DE LOS ESTEROIDES
5 mi; $olución de 05 mg/5 mi. 1 mglml
Fo,fflto sódico de betametasona
SUPRARRENALES
I'~rentcral: 4 rng/ml parnlnyccc!<'m IV,IM, Intmleslonal o intraarticlllar CetoconitZol
Fosfato sódico de dexameta sona Oral: comprimido s de 200 mil (uso extraoficial)
!'ftrcntcra\: 4, 10, 20 mg/m l p~r~ Inyc'cc lóll IV, 1M Intrulesional o in- Mif.pristona
trurticulu; 24 mg/mI sólo para U$O IV Oral: cumprimidos de 200 mg
FOJfato lódlco de hldrocortlsonll Mitotano
Patenten!: 50mglml para In)"xdón IV, 1M oSC O ral: <:omprimidos de SOO mg

IGlucocon loolde! pBr8 usoen m"rosol : \'kose Cl1 pltulo 20. Glucocorticoide!i para uso d"rmalológico: véase capítulo 6 1. Glllcoconicoidcs para lIS() gast rointestinal: \.éag
caflillllo 62.
,

il

Las hormonas gonadales
y sus inhibido res
George p, Chrousos, MD
CASO CL í N I CO
Una mujer de 25 a ños con mena rqu ia a los 13 y periodos
menstruales normales hasta hace casi un año se queja de
bochornos, sequedad cutánea y vaginal, debilidad, trastor-
nos del sueño y pe riodos menstruales escasos e infrecuen-
tes. Acude a su gin ecólogo quien solicita cuantificación de
la concentración plas mát ica de h ormon as foliculoestimu -
h¡n te y luteinizante que resultan moderad amente elevadas.
Se le d iagnostica in suficie ncia ovárica prematura y se le
. . . OVARIO (ESTRÓGENOS, PROGESTÁGENOS y OTRAS HORMONAS
OVÁRICAS, ANTICONCEPTIVOS ORALES, INHIBIDORES
y ANTAGONISTAS, E INDUCTORES DE OVULACiÓN)
El ovario liene im portantes fu nc iones de gametog¿nesis que
se integran con su actividad hormonal. En la muje r la gónada
es relativamente estable d urante la niñez, periodo de rápido
crecimiento y madu ración. En la pubertad el ovario inicia un
periodo de 30 a 40 años de función clc1ica llamado ciclo mens-
tru al por los episodios regulares de hemo rragia que son SlI
manifestación más obvia. Después deja de res ponde r a las go -
nadotrop inas sec retadas por la h ipófisis anterio r y desa parece
la hemorragia habitual que se presen ta, a la que se le denomina
men opausia.
El mecanismo para el inicio de la fu nción ovárica en el mo-
mento de la pubertad parece ser de origen neural, porq ue ulla
gónada in madura se puede estimular por gonadolropinas ya
presentes en la h ipófisis y porque esta glánd ula es la encargada
de la respuesta a la hormona liberado ra de gonadot ropinas
hipotalámicas de admi n istración exógena. Los centros de ma-
duración en el cerebro pueden retirar un efecto inhibitorio rela-
cionado con la niñ ez sobre las n euronas del núcleu arqueado del
CA P (TULO
recelan estrógcnos y progestero na como tratamiento de susti-
tución. Se le indi ca iniciar tratamien to con estradio] trans-
dérm ico (100 ~gld ¡a) combinados COII progesleron a 11:'1 ll1r31
oral (200 mgldía) en los últimos 12 dfas de cada cid o de 28.
Tamb ién se le recomienda hacer ejercicio ad ecuado y ilLI -
mentar su consumo de calcio y vitumina 11. Con e~ e esq ue ma
sus síntoma s desa¡JH r{'cieron y ahora presen ta men struación
n ormal.
h ipotál amo permitiéndo les producir la hnrmo n.a.liberad on de
,.
gonado tropin as (GnRH) en pulsos con la a mplitud apropiada.
10 que es tim ula la secreóón de horm onas foliculocstlmulante
(FSH) y lutcini znnt e (LH) (cap. 37). Al p rincipio se secretan
pequeilas cantidades de las dos hormonas duran te lo noche y
las cantidades li mi tadas de estrógenos oriricos secretados en
res puesta inician el desarro llo mAmario. Mt'ls larde lie secrdan
FSH y LH d urante el d ia y la n()(he. lo que causa secreeton de
cantidades muyores de est róge nos, In que incremen ta d creci-
miento mamario, modifica la distri bución de la grusH y fuvorece
la aparici ón de un hrote de crecim iento que culmina con el de-
rre de las epífisis de los huesos lurgos. El cambio en la funció n
ovárica en la pubertad se llama gon nd nrquill.
Más o menos un afio después de la go nadarqula se produ-
cen snficitmtes estrógen os para ind ucir ca mbios f' ndo metrinlcs
}' hemorragia periódica. Después de los primeros ciclos irre-
gulares, que p ueden ser annvulatllriús, se establece la (unción
cldica.
6"
'S1)W01S1)lqou;n1'P sOl OWOJ '50UJ891PU1) Jp SelOpnpOld 5e!sqd "SOUpJOpUJ OU SOP!!J¡ SOllO ZJA rel Á osod¡pB
-OJU 1) UJ8!lO ep U\l! qW1)l 01111AO B "l11P ap UJibns ~mb SJIOlUnl 0P!(<ll ¡<I U<I OWOJ ¡se 'I01¡WI¡Sa Á eUOJ\50l B BUOIPUOl¡SOlpUe ap BJ
o Iuq;:IlJJ 1)ZJ1JOJ 1)IJOd soppnpOJd SOU<l291PU1) sOl Jod JSl1)J9 OUlOO 'SOJjJyAO .{ SareUJlleldns SJP10JJ1SJ Jp U9!UJAUOJ e1 Jp
-1 pOW JpJnd ¡UUlI OU lÍ J!JY'\O 1I9pun) 111 "SJIUuJJJl1Jdns SOJ ° 0pu IIIlSOlI OUiOJ SOllOl(IlW SBl{JllW UOl SBUOlillOq scsa J p SBhl ¡BJgIH
-!11}AO SOUJ89JPUl1 ap u9PJnpOld Jp OSJJXJ JOd sopeZpJ¡Jl1J1D -S!S SJUO!JBJlllJJUOJ UJ1S!XJ 'sollaS911SJ J111J1J:lS :lp ufJp Ol1nllO
SJI0Ulm ,{ SJUlOJpU¡S sOl Á sopesgod¡q SBUlOUmBlold sOl uylSJ p Jnbunv "SOp!Ul1 sopuW3: UJ SO\)"\1 lS Jp Ú!pJlUOld pUpJ uun \1
SJ¡UJ¡s¡slJd sOpO¡e¡nAo SOUJO¡SBl¡ ap sa1UaDJaI) SYUl SBJ1U\l8JO C¡u;JSJJd;JS Jnb Á (c]SllcdOUJw) lunllsu,lUl mSelJOuhHI nI Jp JSJ.)
SUSnBJ Sl1¡ aIlU3 "l1pBU dS Á JIJOJ as Jnb BDUB¡SlP BI omOJ 'osua¡ lJ U;J sopElnJu],\ SO]<]UlBJ 'odw;Jl¡ PP 05J1DSUBJ¡ la uo:> UUIlJOp
-U! oPPJJfa ¡;¡ UOJ Á (BSO!AJdU B!XJl0Ue 'e¡Ul!Jnq) u9peluaUln e -U;J Á eUJS9:¡JWCS 119PII11J ns us;:o a¡UalUlelUJOU OIlBAO 13
ap sOUJO¡Sel¡ UOJ UB¡DJUlA JS U?!qUlBl SO¡lOlelnAoue sopp sOl "[ - Oi' BJnSl) B¡ 11<1 UaUlllS<lJ <K
"H"au9 Jp u9pJ1Jas el U¡OJ¡tTOJ Jnb 'OJqJJaJ IdP SiH1SJ Jp 011 sos;:ons so~"3 "u9pmU¡SUalU e1 ap OSJJOJd 1<1 U<I uumJS<lp as B<ll~¡
-UJJ ¡;¡ ua SJ¡eJOdUlJl SJUOpBJJ¡¡e U1l(JUJJ .{ leuopomJ OJTSU ° ;JSB) el J¡UUlnp JUlnpuu¡S 1191:>un) ns 91l01JTISJp Á lC In.11[O) Ol~TI) TI[
Síl1¡SJ UOJ uelnJU!A as 0pnualU V "sope¡lWnOlne UDS sopo¡elllAo J1UCmp 9JOlPIOl d Jnb O]I¡JWOpUJ 13 "()Juu¡q Odl<'l¡D ua aSllpJII
-ue sopp o ealloualUe ap sopollad e UllAJII Jnb SJJOUJm sou - UOJ opep o:¡ uaw ow UIl UJ CICU 'pouawloL[ Ll~J ]JJ!lpOlll !l~ eSJJ.\ il~
.-
-J01SEIl SO¡ ap SOlpnW "SjslJ9dll! o opeAO 'OJall) ap 5JUOpUnj 5EI ICJ<lu<lil;¡¡p C ~la ] UW<l 01l].lcllIU OU;OlUJ 10l 'O'leJeqWJ Áel[ Oll 1$
ua uJ,{nguI anb SOJjsy¡doJU o SOpO¡BlUBIJUj SOSJ:>OH¡ Jp opnp "OZeleqUJJ un e¡u<ls;nd ~S !S odUJ~!l s'¡'UJ óllUl'J
-old UOS sOlla ap sOJod .{oW "u9p:>npOldJI el Jp SOLUjxyLU soye -np o opp pp 01sa1 p JOd "IlUOlalSaSoJd Á SOUJ3()JISJ UJJopoJd
s0l UJ osnpUI UJIPP U9punj U¡ Jp SOUlO¡SlUl sOl SJ1UJm;¡J) UDS t!Jn¡JlU¡SJ \1SJ Jp S\1ln¡-?J sUl "OIlTJBlUU ÚlÜJl1.) ¡J JIHIlJO) l11nd
ai.1ues el u UólÁn1psns Á UC1<lj![oJd ,"CPC"q U]J,¡ul c~O I IlUeJa Á eJJ'¡ II~
nl;¡p sUln¡?J se¡ ,{ (oJ18y110WJl¡ OdlJm) JIBUl1S Jp \1l1JIl JS 010J "
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0ln"JJlOj ¡ar pep!AeJ B¡ 'SOl].lJSOlp SOl'¡UC SOS;lJns SOl dP S;¡mclsdQ
·oldoled edWOl1 el Jp •
"SOJ!691 0 l !?dO!S]j
UlTIllaqB Cl <lp e"JJJJ IBu!wopqe pep!AeJ U¡ B~JUq Ot lJOO ¡.'J nl.'Jqn
so!qweJ sOl f.. seJp\,!lIo f. supesijod!LI seuowJolj ap SUJ !l~WSU l d sa uOpBJl
-uaJUOJ S!?I uumanw as apuop ' lunJlSUaw 0p!J 13 L-Ot VHn91::1 JS 'adwoJ JS 0 lmnO) un 0PU"W J "\1SnEJ el .\ U()PC11lAO e l e ~p
-OlJ<lId Jnb HS:I ,{ H1 <lp el¡q~ls U9pJ1JJS B¡ uu¡nnn¡SJ súIqUI11.)
8< ,< , L salSa "eUOIJ1SJilold l\1lalJ<lS C UCZ<I!dLUd CSOlllUCJS el "p SBllll
" _-2----< -;¡IJ SBI OpUBnJ Sd Á 0pp pp p\1IIUl e¡ Jp SJ1IIU S1111,)(111 0lllTX111II
e{ ns E"lUBJle souafh>llS;¡ Jp U9j?JI ?JS e'l '~?;}l q Á eso¡ nmifJ !:'T
~ dP sc¡n¡?J JOd opT¡SJhaJ 'op!n Jp OUJIJ 011UU un 10d OpBJp
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euoJa¡sa50Jd - 01 011JOO un ap \1lSUO"J ompcw <llUBU ]WOP OJ].llfhU UIUJHOj 1'::1.
L "solpnb;¡d ~yUl ,( SOlOpnw souaUl so"[tlJJlOj SOl Jp U9lSJJílJJ el
lpnpUOJ uJp;¡nd ,{ ¡ IS::I <lp U9p<l,lJ<lS l:l l!4!\{U ! Ll il:>JJ cd SOllilcS
- 91~SOl SOl "H1 .'Jp nTJu:mguI nr ofcq J1UJPJ.TJ llSU¡ uun u SOUJ'i39Jl
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eUOlalSO.l pUllldJ01P!lPP ap OlBj¡ns
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BUOIJ1SOJpue!dJ01PlqOlQ udqa
(CU!lJOJSU1J.T\)
SOlPIOJOllsaO:)!1JO) ilp ewpeJJodsucJl BUI¡nqO¡9
J81nO!101 OllOJJ8Saa SOWINQlIllt A Sltl!)IS
OU!DOpU') CWJ1S!S [J UJ U9pJC UOJ sü)ewl~:r ITA NQD:J3.S OOL
 CAPtTULO 40 Las hormonas gonadall$ y sw; inhibidure$ 701

así co mo tumores de células de la granulosa que producen es- Estrógenos naturales

trógenos.
ESTRÓGENOS
La actividad estrogénicll es com partida por un gran número de
sustancias químicas. Además de diversos est rógenos derivados
de fuen tes animales, se han sintetizado otros estrógenos no este-
roideos. M uchos fe noles son estrogén icos y dicha actividad se
ha identifi cado en forma s tan diversas de la vida como ¡liS que
se encuentran en los sedimentos oceánicos. Los compuestos
que imitan la actividad de los estróge nos (f1avonoides) se en-
cuentran en muchas plantas, que incluyen la palma aserrada,
frijoles de soya y o tros alimentos. Los estudios han demostrado
que una dieta rica en esos productos vegetales puedt produ -
cir ligeros efectos estrogénicos. Además, se ha encontrado
que algunos com puestos usados en la fabricación de plásticos
(bisfenoles, alquilfenole s, ftaJatofenolt:s) son estrogénicos. Se
ha prop uesto que esos agentes se vi nculan con una mayor in-
cidencia de cáncer mamario en hombres y mujeres de paises
industrializados.
Los principales estrógenos prod ucidos por [us mujeres son estra-
diol (esl rad i oJ - 1 7~, E:), estrona (EL) y (.':)Iriol (El) (fig. 40-2). El
estradiol es el principal producto de secreción d ~J ovario. Au n-
que se produce ci~r la cantidad de estrona en el o\'urio, la mayor
parte de esta y del estrio! se fo rma en el hJgado ¡¡ partir del es-
tradiol y en los tejidos periféricos a partir de IIndrostcndiol1<1 y
o tros andrógenos (fig. 3\.t -I) . Como se señaló antes, d urante la
primera parte del ciclo menstrual se producen est rógeno.~ en el
foUculo ovárico por células de la teca y granuln~ a_ Después de
la ovulación, las células de la teCol y granulosa Iulein izadas que
constituyen el cuerpo amarillo sin tetizan estrógenos asl como In
progeslerona, y la via de biosín t~sis es ligeramente diferente.
Durante el embarazo se sintet iza una gran cantidad de e~tró­
genos en la unidad fet oplacentaria, constituida por la suprarre -
nal fe tal que s«reta precursores de and rógenos y la placenta,
que los aromat1?,;} para fo rmar estrógcnos. El est riol sintetizado
por la un idad fetoplaccntarhL ~e libera hacia la drculación mOl-
terna y se excreta en la orina. Se ha utilizado el análisis repetido
de la excreción materna (le eslriol urinario para la valoroción del
b i ene~tar fetaL

Fase folicular Flse lútea

Pregn&nolo na Progn-e I'1(l'on¡¡

\
170'hidroxlpregncnololl/l
I
Progoslelona

\
~hidroeplal"ldroslllfOnEI
I
t7o-hidrOXlplOge51él'Or.a

\ I

o o
AndfO$lendíone TlII>lg~l~oru.

1.m:
AIomottau

OH O O
• 1
H,c
-- OH - - OH

HO

Estríol 1 60.· hidro~ILlstron a EstroM

l
2-hldrcuoostron¡¡
l
2-Ndro~IM!mdio l
y oncl> ~~Iilo$ y OTmS mglabolilo~

FIGURA 40-2 Biosíntesls y metabolismo de estr6genos y testosterona.

 702 SECCiÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino

Esteroides
naturales
OH o OH
H,C
"OH

HO HO HO
Estradlo l e.trona Estrlol

Estemides
sintéticos

OH 20 21 OH OH
H,C
-- C= CH

"..,. Ha H3C- O [}O

.
Etlnlle stmdiol Mutrenol Oulnestrol
"
Sintélicoa
no Hleroldeo,

C
CH,
-O- CI
H0-of=c-o-0H ~
~ "'o
1
r¡ I H2 H3C-o
c:c-O-O-CH'1-
~CH- T- COOH
C 2HS CHJ
1 1

CH2
1
I H3C- O J.VVJ CH3
eH3 &
O- CH3
Oletllestllbest rol Clorotrlaniseno Metalenestril

FIGURA 40-3 Compu!:!SIOS con a(tivjd~d estrogénlca.

Una de lus fuentes naturales de ~ustancias es lrogénicas más CUADRO 40 ~ 1 Estrógenos de uso frecuente
prolíficas es el caballo semental que libera m ás de esas hormo-
. nas que la yegua o la mujer embarazuda. Los eSlrógenos equi -
n o~, equilenlna y equUina. y sus congéneres están ¡nsaturados
Preparado 0051s de reposIcIón promedio

11 en los anillos B }' A Y SI" excretan ¡o:n grandes cantidades en Etinl!estradiot 0.005 a 0.02 mgldía
Iu oriml, de J(lIlde plll~den recuperarse para su uso con f¡n~.~
l'o· Estradlol micronilado 1 a 2 mg/día
lIl~dkilla l es.
En mujeres san us, el estradiol se produce a una velocidad que Ciplona ro de esuadiol 2 a 5 mg cada 3 a 4 semanas
varía dtlrimte el ciclo menstrual, con el resultado de concentra -
ciones plasmá tlca~ de 50 pg/ml en In fase fo licular temprana y de Valerato de estradiol 2 a 20 mg cada tercera semana
ij hllstll 35011 ASO pg/ml en el momento de su secreción máxim a Estropipato 1.2S a 2.5 mg/dla
preovulatoriu (lig_ 40- 1) .
Sustancias estrogénlcas wnjugadas. esterifkadas o mixtas;

Estrógenos sintéticos Orales 0.3 a 1.25 mg/dla

Se h u hecho una diversid<ld de modificaciones qulmicas a los Inyeclables 0.2 a 2 mgIdia

e!trógenos naturaleS, ( uyo más importante efecto ha sido au-
Transdérmicas Parche
mentar su eficacia por vla oral. En la tlgura 40-3 se muestran
Algu nas eslruclUras y aquellas de uso terapéutico se enumeran 0.1 a 0.2 mg/semana
en el cuadro 40- 1.
Además se han sintetlzadu estrógenos esteroideos y se han
o.uinestrol

ClorOlrlaniseno
.
12 a 25 mgldia
milizado en la clínica en diversos compuestos no esteroides con
Metalenestril 3 a 9mg/dia
uctividad eslrogénica e incluyen dicnestrol, dietilestilbestrol,

benzestrol, hexestrol, me'testrol, metalenestril y clorotrianiseno
(fig. 40-3).
Farmacocinética
Cuando se libera a la circulación el estradiol se une fuertemente
a la globulina a 2 {globullna transportadora de hormonas sexua-
les (SHBG)] y con meno r afIn idad a la albúmina. Los est róge-
nos unidos a proteínas se encuentran poco disponibles para su
difusión a las células; la forma libre es la que posee activ idad
fis iológica. El estradiol se convierte en el hígado y otros tejidos
en estrona y estriol (fig. 40-2) Ysus derivados 2-hidroxilados, en
metabolitos conjugados (que son poco liposolubles para atrave-
sar con rapidez la membrana celular) y se excretan en la bilis.
Estrona y eslriol t ienen baj a afin idad con el receptor de es-
trógenos. Sin embargo, los conjugados se pueden hidrolizar en
el intestino hasta compuestos activos reabsorbibles. Los eslró-
genos también se excretan en pequeñas cantidades en la leche
materna.
Como se excretan cantidades significativas de est rógcnos y
sus metabolitos activos en la bilis y se reabsorben en el intestino,
la circulación enterohepática resultante asegura que los estróge-
nos de admi ni stración oral tengan una razón elevada de efectos
hepáticos:periféricos. Como se señala a continuación, se cree que
los efectos hepáticos son causa de algunas acciones indeseables,
como incremento en la síntesis de factores de coagulació n y de la
renina plasmá.tica. Los efectos hepáticos de los estrógenos pue-
den disminuirse al mínimo por el uso de vías de administració n
que evitan la exposición hepática de primer paso, p. ej., vaginal,
transdérmica o por inyección.
Efectos fisiológicos
A. Mecanismo
Los estrógcnos plasmáticos están unidos a SHBG en la sangre y
el líquido in tersticial, de donde se disocian para entrar a la célula
y unirse al receptor. Dos genes codifIcan dos isoformas del re-
ceptor de cstrógenos, (l y 13, q ue pertenecen a la superfamilia de
receptores de esteroides, esteroles, ácido retinolco y hormonas
tiroideas. Los receptores de estrógenos se encuentran predomi-
nantemente en el núcleo unidos a proteínas de choque térmico,
que los estabilizan (fig. 39-4).
La unión de la hormona a su receptor altera su conforma-
ción y la li bera de las proteínas estabilizadoras (predominan-
temente Hsp90). El complejo recepto r-hormona fo rma hamo ··
dímeros que se unen a una secuencia espedfica de nuc\córidos
llamados elemen tos de la respuesta a estrógenos (ERE) en
los promotores de va rios genes y regulan su transcripción. Los
ERE están constituidos por dos m itades dl.~p u est a s como un
palíndromo, separado por un pequeño grupo de nud cólidbs,
llamado espaciador. La interacción de un dímero receptor con
los ERE también involucra a vari as proteínas n udean~s , los
correguladores, así como componentes de la maq uinaria dc
transcripción. El receptor puede también unirse a otros facto-
res de transcri pción pa ra in []uir en sus efectos sobre los genes
de respuesta.
Las concentraciones relativas y los tipos de receptores, co-
regulado res de receptores}' factores de transcripción confieren
especifi cidad de células a las acciones hormonales. Los efectos
genómicos de los estrógenos se deben principalmente a las pro-
CAPfTUT,O 40 Las hurmonas gonadales y sus inhibidoJ"("$ 703
telm.1s sinfeli1.o'ldas por la Ir.¡ducl;;ió n del RNA transcrito desde
un gen de respuesta. Algunos de los efectos de los cSlrógcnos son
indirectos, m ediados por las acciones autoc.rina y pllruaina de
las autaooídes. como factores de crecimiento, lípidos, glucolípi-
dos y citocinas producidos por las células efectoras en respuesta
a los estrógenos.
Los efectos rápidos inducidos por los em ógenos, como la
captación de Ca h por células de la granulosa y el aumento del
riego sanguíneo no requieren activación genética. Estos parecen
ser med iados por efectos no genómic05 del complejo habitual
receplo r de estrógenos·estrógenos que influye en varias vías de
señ¡¡lil...1ción intracelulares.
B. Maduración femenina
Se requ ieren estrógenos para la maduración sexua.l y el creci -
miento normales de la mujer. Estimulan el desarroUo de vagina,
útero y trompas de Falopio así como las caracteristicas sexuales
secundarias. Favurecen el desarrollo del estroma)' el crecimien-
to de conductos en la mallla y se encarga n de la parte del creci-
miento acelerada y el cierre de ¡a~ epitlsis de los huesos largos
que ocurren en la pubertad. Cont ribuyen al credmiento del vello
axilar y púbico}' alteran la distribuciÓn de la grasa corpural para
producir el contorno corporal femenino h!lbilual. En L:ll nti dadcs
mayores tambien estimulan el desarroUo de pigmentac ión en la
piel, más prominente en los pezones, areolas y r('gl6n genital.
C. Efectos endometriales
Además de sus efectos de crecim iento sobre el músculo uterino,
los estrógenos tienen participación imporlunte en el desarrollo
de reve~tim i en t o endometrial. Cuando la producción de estró-
genos ~e coo rd ina apropiadamente con la correspondiente de
progesterona durante el ciclo menstrual normal humano ocurre
hemormgia y descamación periódica del revestimiento endome-
trial. La exposición continua a los estrógenos durante periodos
prolongados produce hiperplaslll del endornetriu, q ue suele vin-
culuTSe con hemorragia uterina anormal.
O, Efectos metabólicos y ca rdiova scula res
Lo~ eSLrógenos lienen varios efectos metabólicos }' cardiovascu-
la res imponanles. Parecen ¡Ja rticipar en el manlcnÍllliento de la
estructura y fu nción normales de la piel y los VlISOS sanguínem
en las mujeres. Los cstrógenos también dlsm lnuycn la lusa de re
sorción del hueso al favorecer la apoptosis d ... osteoclnSfos y por
rllltagonismo de los efoctos oSlcodastogénicos y proostcoclás-
ticos de la hormona paratiroidea y la llllerleucina-6. Lm; t:titni-
genos también estimulan la prod ucción de lectinn por el !ej ido
adiposo y fa vorecen el incremento de las concentraciones de eSIl
hormona en mujeres que en hOmbres.
Además d ... estimular la slntcsis de enz.imas y facto res de crc-
cimiento que ocasionan crecimiento y dl fcrenciudón del útero
y ma mas, los cstnígenos modi fi can la producción }' actividad de
muchas otras proleínas corporales. Son especialmente impor-
tantes las moditlcaciones metabólicas en el hlgado, de ma nera
que ho'ly una mayor cifra circulante de proteínas como transcot -
tina (globulina transportndora de wrticoesteroides, CUG), glo-
bulina transportadora de tiroxlnll ( T~ C), SHBG, lransferrina,
renina y fibrinóge no. Esto lleva a concentraciones circulantes
mayores de tiroxina, estrógenos. testosterona, hierro, cobre y
otras sustancias.
 704 SECCiÓN Vil Fármacos cun ¡lcc!ón en d sistema endocrino
La~ alu'raciones en In composiclón dc los HpiJos p lasmólicos
I:ausadas por los cstrógt>nos se caracteri ZA n por nllmenl.ll de las
li¡;>o¡;>roteÍlm do: alta densidad (l-IDL), Un:! ligern dlsmlnuclón
de lilJOprotellllls de baja densidad (LDL) y disminución de la
concenrraclón total de colesterol plasmático. La concentración
de trigllc¿ridos en plasma aumenta. Los estrÓgenos disminuyen
la oxidación hepática de los lípidos del tejido adiposo con for-
mación de eetunas y aumen hlllla sln lesis de triglicéridns.
E. Efectos sobre la coagulación sanguínea
Los estrógenos aumentan la coogulabilidad de la sangre. Se han
comunicado muc hos cambios en los fac to res que influyen en la
coagulación, CO IllO incremento en las concentraciones circulan -
tes de los factores lI , VII , IX YX Ydismi nuciÓn de In ant itrom -
bina 11 1, en parte cumo resul tado de los efectos hepáticos antes
mencionados. También se ha n observado au mento de las con-
cen traciones de plasminógeno y d isminución de la adhesividad
plaquetaria (véase Anticoncepción hormonal, mas ndel un te).
E! F. Otros efectos
WIcl elcllrógellos inducen la síllte~ i 5 de receptores de progesterona,
regulan la conducta del estro en los animales y pueden Influir en
la conducta y la libido de los seres humanos. La administración
de estrógenos estimula los componentes centrales del sistema de
estrés, que incluye la producción de la hormona liberadora de cor-
ticOlropi rm y la actividad del sistema simpát ico, y f.lVorece la apa-
rición de un sentido de bienestar cuando se admi nistra n mujeres
con deficiencia de estrógenos. También fac ilitan el paso de líqui-
do intravaS(:ular hada el e.spncio extracelular con prnducción de
edeJIla. El decremento rcs ultn nte en el volumen plasm¡ít ico causa
una retención compensatoria de sodio yagua por el riñón. Los
estrogenos también regulan el control de la función del músculo
liso por el sistema nervioso simpático.
Usos clínicos*
A. Hipogonadismo prima ri o
Los estrógenos se han usado ampliamente para el tratamiento de
sustitución en pacientes con deficiencia de estas hormonas. Dicha
•• deficiencia puede deberse a insuficiencia primaria del desarrollo
~, de los ovnrios, menopausia prt'matura, castración o menopausia.
El tratamiento del hlpogonadismo primario s~lelc iniciarse a
los 11 a 13 aúos de edad para estimular el de~arrollo de las ca-
racteristicas sexuales secund<1ri a~ >' lu menslruuóón , (uvoreeer el
crecimiento corporal óptimo, prevenir la osteoporosis y evitar las
consecuencias psicológicas de la pubertad tardía y la deficiencia
de estrógt'nos. El tra tnmien to pretende simular la fi siología de la
pubertad. S<: inicia con p<."qw:iias dosis Je estrógenos (0.3 rng de es-
trógenos conjugados o 5 a 10).lg de etinilestradiol) en los días 1
a 2 1 de c.-.da mes con aumento lento hasta la dosis del adulto que
desp ués se mnntiene hnsta la eiI¡ld (le la m enopausia (alrededor
de los 51 años de edad). Se ag regn un progest6gtmo después de la
primera hemorragia uterina. Cuando concluye el crecimiento, el
tratam iento crón ico consta prin.:ipalmente de la admi nistraciÓn
de dosis de fldulto tanto de estrógenos como de p rogestágenos,
co mo .se (iescrihe a continuación.
' rJ !I~'" d ~ ~m<ig~no~ ~n la antiCOnapclón .>¡t r~\1sa má~ ad elante en este
n pituto.
B, Tratamie nto hormona l en la posmenopausla
Además de los signos y síntomas que siguen estrechamente al cese
de la función ovárica normal, como la ausencia de periodos
menstruales, los síntomas vasornotores, los trastornos del sueilo
y la atrofia genital, hay cambios de mayor duración que influ-
yen en la salud y bienestar de las mujeres en [a posmenopausia e
incluyen una aceleración de la pérdida ósea que en aquellas sus-
ceptibles puede ocasionar fracturas vertebrales. de cadera y mu-
¡leca. así como cambios de lípidos. que pueden contribuir a la
aceleración de la enfermedad ateroesclerótica card iovascula r que
se observa en la posmenopausia. Se ha n estudiado ampliamente
los ~f~clus de los estrógenos sobre el hueso y se han identifi ca-
do bien los correspondien tes de la privación de hormonas. Sin
embargo, se comprende con menor exactitud la participación
de los estrógenos y progestágenos en la causa y preve nción de
enfermedades cardiovasc ulares, que causan 350000 muertes por
año, y el cáncer mamario que produce 35 000 muertes por año.
Cuando cesa la fun ción ovulatoria normal y la concentra-
ción de estrógenos decrece después de la m enopausia, la oofo-
reetomla o en insuficiencia ovárica prematura, hay un au mento
acelerado en el colesterol plasm~lico y de LO L, en tanto que la
co ncentración de receptores de LOL decrece. Las concentracio-
nes de HDL nO Se afectan mucho y siguen siendo más elevadas
que en varones. Las concentraciones de lipoprotelnas de muy
baja densidad y triglicéridos presentan poca afectación. Los tras-
torno~ cardiovasculares contribuyen con la mayor parte de las
muertes en este grupo etario, el riesgo de esos trastornos cons-
tituye una consideración mayo r para decidir si está indicado o
no el tratamiento «de sustituciÓn " ho rmonal (HRT, también lla-
mado correc tamente HT) e in Ouye en la selección de las ho rmo-
nas admin istradas. El tra tamiento de sustitución de estrógenos
tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos y las lipoproteínas
circula ntes y antes se creía que esto se acompa ñaba por una dis-
minución Jel infarto m irxárdico de casi 50% y de las apoplejías
letales hasta de 40%. Esos hallazgos, sin emba rgo, recientemente
ent raro n en controversia por los resultados de un estud io clínico
del proyecto ",amell 's Health fnitiative (WHI) que no mostró
beneficio cardiovascular con el tra tam iento de sustitución de es-
trógenos más progestágenos en mujeres en la premenopausia y
de mayor edad en la posmenopau sia. De hecho, puede haber un
pequeño aumento en los problemas cardiovasculares asi como
de cáncer mamario en mujeres que reciben el tratamiento de
sustitución . Es interesante que se observase un pequeiio efecto
protector contra el c~ncer de colon. Aunque las pautas clínicas
actuales no recomiendan un tratamiento sistemático hormonal
de las m ujeres en la posmenopausia, se ha cuestionado la validez
del reporte W H I. En cualquier caso, no hay mayor riesgo de
cáncer mamario si el tratamiento se administra poco después
de la menopausia y durante los primeros siete años, en tanto
el riesgo cardiovn!iCular depende de! grado de ateroesclerosis al
inicio del tra tamiento. La administració n tra nsdérmica o vagi-
nal de estrógenos puede vincularse con un meno r riesgo cardio-
vascular porque evita la circulación hepática. Las mujeres con
menopausia prematura deben recib ir hormonote rapia.
En estudios recientes se observó un efecto protector del tra-
tamiento de sustitución de estrÓgenos contra la en fe rmedad de
Alzheimer.
Los progestágenos antagonizan los efectos de los estrógenos
sobre el colesterol de LDL y HDL en llll,grado variable. Sin em-
bargo, un gran estudio clínico demostró que la adición de un
progestágeno al tratamiento de sustitución con estrógenos no
influye en el riesgo cardiovascular.

El tratamiento óptimo de la paciente en la posmenopausia re-
quiere valoración cuidadosa de sus síntomas, así como la consi-
deración de la edad y la presencia de enfermedad cardiovascular
(o su riesgo), osteoporosis, cáncer mamario o endome1riaL Al
tener en mente los efectos de la~ hormonas gonadales sobre cada
uno de esos trastornos puede definirse entonces la meta del tra-
tamiento así como valorar y discutir sus riesgos con la paciente.
Si las principales indicaciones para el tratamiento son los bo-
chornos y los trastornos del sueflO, se recomienda hacerlo con
la dosis más baja de estrógenos requerida para el alivio de los
síntomas. Puede requerirse tra tamiento durante sólo un periodo
limitado y se evita así el posible aumento del riesgo de cáncer
mamario. En mujeres con antecedente de histerectomía se pue-
den administrar estrógenos solos cinco días por semana o de
manera continua ya que no se requieren los progestágenos para
disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometriales. Los
bochornos, diaforesis, insomnio y atrofia vaginal por lo general
se alivian con los estrógenos; muchas pacientes experimentan
una sensación de bienestar y mejoria de la depresión del clima-
terio, y mejoria de otros estados psicopatológicos.
Se ha estudiado cuidadosamente la participación de los es-
trógenos en la prevención y tratamiento de la osteoporosis (cap.
42) . La cantidad de hueso presente en el cuerpo alcanza su máxi-
mo en adultos jóvenes activos durante el tercer decenio de la
vida y empieza a declinar con más rapidez en la edad madura
en hombres y mujeres. El desarrollo de la osteoporosis también
depende de la cantidad de hueso presente al inido de este pro-
ceso, de la ingestión de vitamina D y calcio, y del grado de ac-
tividad física. El riesgo de osteoporosis es maximo en quienes
fuman y son delgados, los individuos de raza blanca e inactivos
con ingestión baja de calcio y fuertes antecedente~ familiares de
osteoporosis. La depresión es también un factor de riesgo mayor
para la aparición de osteoporosis en las mujeres.
Deben usarse estrógenos a la dosis más baja compatible con
el alivio de Jos síntomas. En mujeres que no se han sometido a
histerectomÍa es muy conveniente prescribir estrógenos en los
primeros 2l a 25 dias de cada mes. La dosis recomendada es
de 0.3-1.25 mg/día de estrógenos conjugados o 0.01 a 0.02 mgl
día de etinilestradiol. Las dosis a la mitad de esos límites han
mostrado máxima eficacia en la prevención del decremento de
la densidad ósea que ocurre en la menopausia. Es importante
iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible después de la
menopausia para obtener su efecto máximo. En estas pacientes
y otras que no toman estrógenos, los complementos de calcio, en
dosis de 1 500 mg por día, son de utilidad.
Las pacientes con bajo riesgo de presentar osteoporosis que
manifiestan sólo vaginitis atrófica leve se pueden tratar r;on pre-
parados tópicos. La vía de aplicación vaginal también es útil para
el tratamiento de los síntomas de vías urinarias en esas mujeres.
Es importante percatarse de que aunque los estrúgenos adminis-
trados localmente escapan al efecto del primer paso (por 1,) que
se disminuyen algunos efectos indeseables hepáticos), p~eden
absorberse por completo a la circulación}' deben administrarse
en forma cíclica.
Como se señala a continuación, la administración de estróge-
nos se vincula con un mayor riesgo de carcinoma cndometrial.
La administración de un progestágeno con los estrógenos impi-
de la hiperplasia endometrial y disminuye de manera notoria e!
riesgo de cáncer de endometrio. Cuando se administran estró-
genos durante los primeros 25 días del mes y se agrega el proges-
tageno medroxiprogesterona (lO mg/dia) durante los últimos
CA PfTUlO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 705
lOa 14 días, el r iesgo es de sólo la milad del corre~pondienle de
mlljere~ que nu reciben tratamiento de sustitución hormonal.
Con este esquema algunas pacientes experi melltanln lln rel omo
de los síntomas durante el periodo sin administración de eslró-
geno~. En e~a~ mujem~ se pueden admin istrar los estrógenos en
forma continua. Si el progestágeno produce sedación u otros
efeelos indeseahles, se puede aminorar su dosis a 2.5 a 5 mg du-
rante los últimos 10 días del ciclo, con un ligero incremcnto
en el riesgo de hiperplasb endometrial. Estos esquemas suelen
acompaüarse de hemorragia al final de cada ciclo. Algunas mu-
jeres experimentan migraüa durante los últimos dias del ciclo.
El uso de un esquema continuo de estrógenos a menudo evitará
su aparición. Las pacientes que desean evitar la hemorragia cío
clica vinculada con el tratamiento secuencial también pueden
considerar el tratamiento continuo. El tratamiento diario con
0.625 mg de estrógenos equinos conjugados y 2.5 a 5 mg de me-
~
droxiprogesterona eliminará la hemorragia cíclica, controlará
los síntomas vasomotores, prevendrá la atrofia genital, manten-
'.•:1,.
.'
drá la densidad ósea y mostrará un perfil de lípidos favorable,
con un pequeño decremento de las concentraciones de LDL )' •
aumento de HDL. Estas mujeres tienen atrofia endomelrial en la
biopsia. Casi la mitad experimenta hemorragia intermenstrual •
en los primeros meses de! tratamiento. Casi 70 a 80% presentan
amenorrea después de los primeros cuatro meses y la mayoría se
,.
mantiene as!. La principal desventaja del tratamiento continuo
es la necesidad de biopsia uterina si ocurre hemorragia despuél;
de los primeros meses.
Como se señaló antes, los estrógenos pueden administrarse
por vía vaginal u lransdénnim. Cuando se utilizan por e~a~ vía~
se pasa por alto e! efecto de primer paso por el hígado y, por tan-
to, disminuye la razón de efectos en el higado ~ periféricos.
En pacientes en quienes estlÍ con lraindicmlo eltrn lumienlo
de sustitución con estrógenos, como en aquellas sensibles a es-
trúgenos, puede obtenerse el alivio de los síntomas vasomotores
con el uso de donidina.
C. Otros usos
Los estrógenos combinados con progestágenos se pueden usar
para suprimir la ovulación I:: Il pacienks "OIl dismellorrl::a im;oer-
cible o cuando ~e uLiliza la supresión de la función ovárica para
•
el tratamiento del hir~lllislllo y la amenorrea por una secreción
excesiva de andrógenos por el ovario. Hajo esas circunstancias se
,",
puede requerir lma supresión mayor con anticonceptivos ora les
que contienen 50 ~Lg de estrógenos o la combinación de una pll-
dora deestrógenos a dosis baja con la supr~sión d~ GnRH .
Efectos adversos
Se han comunicado efectos adversos de intensidad variable con
el uso rerapéntico de los cstrógenos. Muchos otros ~r~ctos co-
municados en conjunci6n con los anticonceptivos hormonales
se pueden relacionar con su contenido de estrógel10s y se reviSan
mas adelante.
A. Hemorragia uterina
La estrogenoterapia es una causa ilfll'>óftat'lTC de hemorraghl. \lt/"-
rina en la posmenopausia. Por desgracia, la h~morragia tralB-
vaginal en esa etapa de la vida también pu~d~ s~r causada por
carcinoma de endomelrio. Para ~vitar confusión ~s co!\v~niente
 706 SECCIÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino
tratar a las pacientes con la canlidad más baja de estrógenos po-
sible. Deben administrarse en forma cíclica, de manera que si
se presenta la hemorragia, sea más probable durante el periodo
de privación . Como se señaló antes, la hiperplasia endometrial
puede prevenirse por la administración cíclica estrógenos segui-
da de un progestágeno.
B. Cáncer
La relación de la estrogenoterapia con el cáncer es tema de in-
vestigación activa. Aunque no se han demostrado efectos adver-
sos de la estrogenoterapia a corto plazo sobre la incidencia del
cáncer mamario, puede ocurrir un pequeño aumento en la in-
cidencia de ese tumor con el tratamiento prolongado. Si bien el
factor de riesgo es pequefio (1 .25), el impacto puede ser grande
ya que ese tumor se presenta en 10% de las mujeres y la adición
de progesterona no confiere un efecto protector. Los estudios in-
dican que después de la ablaciÓn de cáncer mamario unilateral,
las mujeres qUe reciben tamoxifeno (un agonista parcial de es-
~
trógtnOSi véa.~e más addante) muestran reducción de 35% en el
f:!:
.' cállcer mamario contralateral en comparación con test igos. Esos
estudios lambién demuestran que el tamoxifeno es bien tolerado
,~
por la mayoría de pacientes, produce modificaciones similares a
la~ de e~ lrógenll~ en las concentraciones de lípidos plasmáticos
y estabiliza la pérdida,de mineral óseo. Se están llevando a cabo
. estudio~ acerca de la posible eficacia del tamoxifeno en mujeres
Cilla posmenopallsia con alto riesgo de cáncer mamario. Un es-
l1Idio reciente demostró que el tratamiento de sustitución hor-
monal con cstrógenos y progestágenos en la posmenopausia se
vinculó con una mayor concentración y proliferación de células
nlJ.nlariJ.s tpitdiJ.les que el tratamiento con estrógenos solos o
1<1 falta de administración. Es más, con la combinación de estró-
genos más progestagenos la proliferación mamaria se local i7.ó
en b unidad lobulil!J.r de conductos terminales de la mama, que
es el principal sitio de la aparición del cáncer en ese órgano. Se
requieren estudios adicionales para valorar de manera conclu-
yente el posible vinculo entre los progestágenos y el riesgo de
dncer mJ.mario.
••• Muchos estudios mucstran un mayor riesgo de carcinoma
• elldollletrial en pacientes (Plf' toman eslrógenos solos, qUt pa-
rece vJ.riar con la dosis y duración del tratamiento; 15 veces
.'.}t:• mayor en pacientes que toman dosis grandes de estrógenos du-
Tant.e cinco iU-lOS (1 más, a diferencia de incremento en el riesgo
de dos a cuatro veces en pacientes que reciben dosis menores
durante periodos breves. No obstante. como se señaló antes, el
J''irW' uso concomitante de un progestágeno previent ese mJ.yor riesgo
y puede, de hecho, disminuir la incidencia de cáncer endome-
..
1/
trial, hasta menos que la cifra de la población generaL
Hay diversos informes de adenocarcinoma de vagina en mu-
Jercs jóvenes cuyas madres se trataron con grandes dosis de die-
lilf'slilIJt~,~ lrnl en ~Iapas tempranas dt la gestación. Esos cánceres
son más fr('cuentes en mlljl;'re~ jóvcne~ (14 a 44 años de edad) .
La incidencia es menor de 1 por 1 000 mujeres expuestas, de-
masiado baja para establecer ulla relación de causa y efecto con
(crlidumbrl;'. Sin cmbargo, los ril;'sgo~ para la infl;'cundidad, em-
barazo retópico y parto prematuro también aumentan. Hoy se
reconoce ¡lue no hay indicación para el uso de dietilestilbestrol
dur;¡n(t ti embarazo y dtbe evitarse. No se sabe si otros estróge-
nos tienen un efecto similar o si los fenómenos observados son
parLlculares del dielilestilbesLrul, el cual debe emplearse sólo en
el tratamienlo del cáncer (p. ej ., de próstata o como anticoncep-
tivo "del día siguiente") (vease mas adelante).
C. Otros efectos
Náusea e hipersensibilidad mamaria son comunes ypueden dis-
minuirse al mínimo con el uso de la dosis eficaz más baja de
estrógenos. También ocurre hiperpigmentación. La estrogeno-
terapia se vincula con un aumento en la frecuencia de migraña,
así como colestasis, colecistopatías e hipertensión.
Contraindicaciones
No deben utilizarse estrógenos en pacientes con neoplasias
dependientes de esas hormonas, como el carcinoma del endo-
metrio o aquellas con carcinoma mamario o alto riesgo de éste.
También deben evitarse en pacientes con hemorragia genital no
diagnosticada, hepatopatía o antecedente de tromboembolia.
Además, las mujeres con tabaquismo intensivo deben evitar el
uso de estrógenos.
Presentaciones y dosis
En el cuadro 40-1 se presentan las dosis de uso frecuente de los
preparados naturales y SIntéticos. Aunque todos los estrógenos
producen casi los mismos efectos hormonales, sus potencias va-
rían, lo que también depende de la vía de administración. Como
se señaló antes, el estradiol es el estrógeno endógeno más activo
y tiene la más alta afinidad por el receptor de estrógenos. Sin
embargo, sus metabolitos, estrona y estrio!, tienen efectos ute-
rinos débiles.
Para un grado determinado de supresión de gonadotropinas,
los preparados de estrógenos orales tienen más efecto que los
preparados transdérmicos sobre las concentraciones circulantes
de CBG, SHBG y muchas otras proteínas hepáticas, incluyendo
el angiotensinógeno. La vía de administración oral permite que
concentraciones más altas de la hormona alcancen el hígado, lo
que así aumenta la síntesis de esas proteínas. Se perfeccionaron
preparados transdérmicos para evitar tal efecto. Cuando se ad-
ministran por vía transdérmica, 50-100 ~g de estradiol tienen
efeclos simHares a los de 0.625 a 1.25 mg de estrógenos conju -
gados orales sobre la concentración de gonadotropinas, el endo-
metrio ye! epitelio vaginal. Es más, los preparados de estrógenos
transdérmicos no aumentan significativamente la concentración
de renina, CHG y TBG, Yno producen los cambios característi-
cos en los lípidos séricos. Se dispone de preparados combina-
dos orales que contienen 0.625 mg de estrógenos conjugados y
2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona para tratamiento de
sustitución en la menopausia. Se cuenta con comprimidos que
contienen 0.625 mg de estrógenos conjugados y 5 mg de acetato
de medroxiprogesterona para usarse junto con los estrógenos
conjugados en forma secuencial. Los estrógenos solos se toman
en los días 1 a 14 y la combinación en los días 15 a 28.
PROGESTÁGENOS
Progestágenos naturales: progesterona
La progesterona es el progestágeno más importante en los se-
res humanos. Además de tener efectos h ormonales importantes,
son precursores de estrógenos, andrógenos y esteroides supra-
renocorticales. Se sintetizan en el ovario, testículos y glándulas
suprarrenales a partir del colesterol circulante. También se sin-
 CAPíTULO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 707

teti7.an y se se<:retan grandes cantidades por la placenta durante
el embarazo.
En el ovario la progesterona es producida principalmente por
el cuerpo amarillo. Los hombres no rmales parecen secretar 1 a
5 mg de progesterona diarios, lo que da origen a concentraciones
plasmáticas de casi O.031lg/ IOO mi. La concentración es sólo li-
geramente mayor en la mujer d urante la fase folicular del ciclo,
cuando sólo se secretan unos cuantos miligramos diarios de pro-
gesterona. Durante la fa se lútea las concentraciones plasmáti-
cas alcanzan desde O.5 1-lg/ 100 mI hasta más de 21-lgl 100 mi (6g.
40-1). Las concentraciones plasmáticas de progesterona se elevan
más y alcanzan concentraciones máximas en el tercer trimestre
del embarazo.
Progestágenos sintéticos
Se han sintetizado varios progestágenos. Algunos son activos
cuando se administran por v[a oral. No forman un grupo uni-
forme de compuestos y todos difir ieron de la progesterona en
uno o más aspectos. En el cuadro 40-2 se enumeran algunos de
esos compuestos y sus efectos. En general, los compuestos de 2 1
carbonos (hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, meges-
trol y dimctislerona) son los de relación más estr«ha desde el
punto de vista farmacológico y quúnico con la progesterona. Se
ha introducido un nuevo grupo de prugesh\genos si nlélicos de
tercera generación, principalmente COIIIO componentes de los
anticonceptivos orales. Esos compuestos ü19-nor, l3-etilo" in-
duyen al desogestrel (fig. 40-4). el gestodeno y el norgcstimato.
Se asegura que tienen menor aClividad androgénica qu," los pro-
gestágenos sintéticos más antiguos.
Farmacoclnétlca
La progesterona se absorbe en forma rápida después de su ud-
mlnistradón por cualquier vía. Su vida media en el plasma es de
casi 5 l11i11 Y se lllrnaccnu n pequeñas cantidades temporalmentt!
en la grtlsa corporal. Tiene un metabolismo GISI completo en un
paso tl través del hlgndo y por ese motivo es b a~tnnle ineflCi\'¡;
cua ndo se ndmin islrn por vía oral. Sin embargo, se han perfec-
cionado pl'epnrados de progesterona micronizada de altas dosis
que proveen un efecto pmgestacional adet;uado.
En el hígado la progesterona se degrada hasta pregnandiol.
se conjuga con ácido glucurónico y se excreta en la orina como
glucurónido de pregnund iol. La cantidad de pregnandiol en

CUADRO 40-2 Propiedades de algunos progestigenos

AC1iv6dad • • '

Duración Est,o. And~ AIIt" " ro- AnMnd,o-

V" de acción ginico ginico ginico génico Anob6/lco

P'ogesterona y sus derivados

Progesterona 1M 1 día +
Caproatode 1M 8-14 días
hldroxiprogesterona " "
Acetato de IM, PO Com primidos: + +
medroxlprogesterona 133dí3S;
inyección: 4 a 12
semanas

Acetalo de megestrol PO la3días + +

Derivad os l 1-et lnllt estosterona

Oimetisterona PO

Derivados 19-norteltol t. rona

la3 dlas
"
Oesogestrel PO 1 a 3 días

Noretlnodrell PO 1 a3dias +
linestrenol) PO 1 a 3 dias + +
Noretil'ldrona l PO 1 a3di3S ,1 + + +
Acetatode noretlndrona J PO 1 a3días + +
"
Diacetato de etinodiol2 PO 1 a3días ,1 + +
l-No rgestreP PO 1 a3dlas + + +
' Int~ rpr.t;l>,I Ón : ... ~ ilctlvo:- .. lnactiyo;.1 = li9 vram@nl~ activo. Se han comunicado .c:tivid. d~. ~ v~ri~ . r.'po!'Ci,,-, uti liUlndo d i".."",. punto! tempor~I~5 yM I V~t no st3 ~ ~pI I C3"IC5
., 105 ~re5 humanos.
'Vé.,~ Cllildro 40-3.
' No disponible en ElJA..
 70R SECCTÓN VTT Párm3C()~ con nccion en el sistemn endocrino
~ ' CH3
I I
2OC =O
"
o CH,
Progesterona Hldroxiprogesterona
C=:C- CH3
"'
; C=:CH
o
CH, o
Dlmetlsleronll
FIGURA 40-4 La progesterona '1 algunos egentes proge5li!!cionales de uso clínico.
la urina ~t' ha utilizado corno índice de la secreción de pro-
gesterona. Esa medida ha sido muy útil a pesar del hecho de
que el porcentaje de progesterona secretada (lue se convierte
en ese compuesto varía de un día a ot ro y de un ind ivid uo a
OTfO. Además de la progesterona, t;"\mbién se encuentran 200- y
20p-hldroxlprogesterona (lOa- y 20P-hldroxi -pregnen -3-ona),
cumput'stos con casi 20% de la actividad progestaclonal de la
progesterona en seres humanos y otras especies. Se sabe poco
de su papel fisio lógico, pero la 20u-hidroxiprogesterona se
proouce en gnllldes canlidades en algunas t'species y puede ser
de importancia biológica.
. En d cuadro 40-2 se induyen las via S de administración y
duraciones de acción usuales de los progest¡lgenos sintéticos. La
mayor parte de estos agentes ~ degrada ampliamente hast·¡} pro-
.. ducto~ inactivos que ~e excretan .~ ohre lodo en la orina.
.. ~~:
Efectos fisiológicos
A. Mecanismo
El mecanismo de acción de la progesterona, de.~crito anteriormente
con mayor detalle, es similar al de otras hormonas esteroides. Los
progcstágenos entran a la célula y se unen a receptores de la pro-
gestecona distribuidos entre el núcleo y el citoplasma. El comple-
jo ligando-receptor se une a un elemento de respuesta de proges-
letona (PRE) pant activar la transcripció n gcncUca. El elemento
de respuesta para la progesterona ¡x\rece ser similar al elemen-
to de respuesta de cortlcoesteroides y la especificida d de la res-
puesta dl"pemle de qué rl"Ceplur esté presente en el célula así
como en otros correguladores de receptor especifi cas en tre cé-
¡ul,\ y b interacción con fa ctures de transcripción. El complejo
progeslerona-receptor forma un dímero antes de unirse al DNA.
Como el receptor de elótrógenus, puede formar hetcrodimcros
así como homorlímeros entre dos i.'ioformas: A y n. Dichas ¡so-
formas se producen por división alterna del mismo gen .
CH,
I
CH, c=o
c= o
o
Medroxlprogeslerona
Noretindrona Desogestrel
B. Efectos de la progesterona
La progesterona tiene poco efecto sobre el metabolismo de pro-
teínas. Estimula la actividad de la lipasa de lipoproteinas y parece
favorecer el depósito de grasa. Sus efecto.~ sobre el metabolismo
de carbohidratos son más notorios. La progesterona aumenta la
conccnlmd ón basal de insulina y la respuesta de ésta a la glu-
cosa Generalmente no hay cambio manifi esto en la tolerancia
de carbohidratos. En el higado, la progesterona favo rece el al-
macenamiento de glucógeno, tal vez por facilitación del efecto
de la insulina. La progesterona también favorece la cetogénesis;
puede competir con la aldoslerona por el receptor de mineralo-
corticoides del túbulo renal y causa un decremento de la resor-
ción de Na' , lo que lleva a una mayor secreción de aldosterona
por la corteza suprarrenal (p. ej., en el embarazo) . La proges-
terona aumenta la temperatura corporal en Jos seres humanos .
No se conoce el mecanismo de ese efecto, pero se ha sugerido
una modificación de los centros de regulación de la temperatura
del hipotálamo. La progesterona también altera la funció n de los
centros respiratorios. La respuesta ventilatoria al CO 2 aumenta
por la progesterona, pero los progestágenos si ntéticos con un
grupo etinilo no tienen efectos respirato rios, lo que lleva a una
dismi nución mesurable de la Pco z arterial y alveolar durante el
embarazo y en la fase lútea del ciclo menstruaL La progesterona
y los esteroides relllcionados tienen también efectos depresivos e
hipnóticos en el cerebro.
La progesterona se encarga del desarrollo alveololobulillar
del aparato secretor en la mama. También participa en la se-
creción súbita preovulatoria de LH y causa la maduración y los
c...mbios secretores del endomclrio que se observan después de
la ovulación (fig. 40-1).
La progesterona disminuye las concentraciones plasmáti-
cas de muchos aminoácidos y lleva a una mayor excreción uri-
Ilarj¡\ de nitrógeno. Induce cambios en la estructura y función
del retículo endoplásmico liso en animales de experimentación.

Otros efectos de la progesterona y sus análogos se incluyen
más adelante en la sección de Anticoncepd ón hormonaL
C. Progestágenos sintéticos
Los análogos de progesterona de 21 carbonos anlagonizan la
retenciÓn de sod io inducida por la aldosterona (véase más ade-
lante). u:>s compuestos restantes (compuestos "19-nortestoste-
rana" de tercera generación) producen un cambio residual en
el estroma endometrial, no mantienen el embarazo en animales
de experimentación, son mas eficaces inhibidores de gonado-
tropinas y pueden tener mín imos efectos eSlrogénicos y an-
drogénicos o anabólicos (cuadro 40-2; fig. 40-4). A veces se co-
nocen como "andrógenos obstaculizados". u:>s progestágenos
sin actividad androgénica incluyen desogestrel. norgestimato
y gestodeno. Los primeros dos de esOs compuestos se util izan
en combinación con etinilestradiol para la anticoncepción oral
(cuadro 40-3) en EVA. Los anticonceptivos orales que contie-
nen el progestágeno, acetato de ciproterona (también un an-
tiandrógeno), en combinación con etinilestradiol, se usan con
fin es de investigación en Estados Unidos
Usos clínícos de los progestágenos
A. Aplicaciones terapéuticas
Los principales usos de las hormonas progestacionales son
para tratamiento de sustitución (véase más adelante) y an -
ticoncepción hormonal (véase más adelante). Ad emás, ~on
útiles para predecir supresión ovárica a largo plazo con otros
fines. Cuando se utilizan solos en grandes dosis parenterales
(p. ej.• acetato de medroxiprogesterona, 150 mg intramuscula -
res cada 90 días), producen anovulac ión y amenorreu prolon-
gadas. Este tratamiento se ha empleado en la dismenorrea, In
endometriosis y los trastornos hemorrágicos cuando hay con-
traindicación de los estrógenos y para anticoncepción. El prin-
cipal problema con este esquema es el tiempo prolongado que
se requiere en algunos pacientes para el retorno de la fu nción
ovulatoria después del cese del tratamiento. No debe utilizarse
para pacientes que planean un emba razo en el futuro cercano.
Esquemas similares alivi arán los bochornos en algunas muje-
res en la menopausia y se pueden usar si está contraindicada la
estrogenoterapia.
El acetato de medroxiprogesterona, 10 a 20 rng por vía oml
dos veces por semana, o las dosis intramuscuhl res de 100 mg/m 2
cada I a 2 semanas evitarán la menstruación, pero no deten-
drán la maduración ósea acelerada en las niñas con pubertad
precoz.
Los progestágenos no parecen serde utilidad en el tratamien-
to del aborto habitual o la amenaza de aborlo. Los infor mes
iniciales de la utilidad de estos agentes fueron productq de la
aseveración no corroborada de que después de varios aBortos,
la posibilidad de aborto repetido era mayor de 90%. Cuando se
admi nistran progestágenos a pacientes con abortos previos se al-
canza una tasa de rescate de 80% . Hoy se reconoce que pacien tes
similares abortan sólo 20% de las veces, incluso sin tratamiento.
Por otro lado, la progesterona se administró de manera experi-
mental para retrasar el trabajo de parto prematuro con resultados
alentadores.
La progesterona y la medroxiprogesterona se han usado en
el tratamiento de mujeres con dificultad para concebir y que
CAPíTULO 40 Las hormonas gonadald y sus inhibidores 709
muestran un incremento lento de la tcmpernlurll corpor.ll basal.
No hay pm ebas convincent.es de su eficacia.
Se han usado preparuJos de progcsterona y mcdruxiproges-
terona pa ra tratar el sindrome premenstruaJ. En estudios COII -
t rolados no se con fi rmó su eficacia, excepto ClI.m do ~e usaron
dosis suficientes para suprim ir In ovu\;¡ción.
B. Usos diagnósticos
La progesleronll se puede usar como prueba de la secreción de
estrógenos. La admi nistración de progesterona, 15U mg/dia o
medroxiprogesterona. 10 mgldia durante 5 a 7 dfas es segu ida
po r hemorragia por priV¡Kión en pacientes con amenorre:! sólo
cuando se ha estimulado el endometrio con estrógenos. Se pue-
de administrar una combinación de cstrógenos y progcstágenos
para probur la capacidad de respuesta dd endometrio ~Il pacien-
tes con amenorrea.
Contraindicaciones, precauciones
y efectos adversos
Los estudios de compuestos progestacionales solos y en combi-
nación con anticonceptivos orales indican que el compo nente
progestágeno en esos agentes puede aumentar la presión ar-
terial en algunas pacientes. Los progcstágenos mas androgc-
nicos también disminuyen la concentración de HDL en I ;'\~
mujeres (véase An ticonccpción hurmonal, más adelante). Dos
estudios recientes sugieren que el tratllrnicnto de suM itudón
que combina estrógenos cun l'rogestagenos en mujeres en la
posmenopausia puede aument",r significativamente el riesgo
de cáncer mamario en comparación con el correspondiente de
mujeres que toman estrógenos solos. Estos resultados requ ie-
ren revisión cu idadosa y si se confirman llevarán a impurtant cs
cambios en el tratamiento de sustitución hormon al en la pos-
menopau~ia.
OTRAS HORMONAS OVÁRICAS
El ovario normal produce pequeñas cantidades de andrógenos,
induidos testosterona, androstendiona y dehidroepi¡lI1droste-
rona, de las que sólo la testoSlerona tit!lle un grado significa-
tivo de actividad biológica, si bien la androstendiona se puede
converti r II testos terona o estrona en los l ejid(l~ periféricos. La
mujer normal produce menos de 20U ~ de testosterona en 24
horas y casi 33% se fo rma quizá directamente eJl el ovario. No
se ha eslablecido el significado fisio lógico de esas pequeñAS
cantidades de andrógenos, pero puede ser en parte causa dd
creci miento no rmal del cabello en la pubertad, la estlmuladÓI1
de la libido femen ina y posiblemente de efectos melahúlicos.
Ln producción de andrógenos pnr el ovario puede au men lur
de manera notoria en algunos estados fl normales, por 10 se-
neml en rdación con hirsutismo y amenorrea, como se señaló
antes.
El ovario también produce ijlhihill3 y actlvinn, ptptidu~
constituidos por varias combinaciones de subunidades U y jj y
que se describen con 1Il1lyor detalle más adelan te. El dimero (X~
(inhibi na) inhabilita la secreción de rSH, en tanto d Jlrnero
~ ~ (activina) aumenta la secreción de FSH. Los estudios en pri-
mates indican que III inhibina no tierle efectu directo w bre la
 71 (J SECCiÓN Vll fárma,o~ ,un a,ción (Il el sist(ma endocrino
esteroidogénesis ovárica pero que la activina regula la respuesta
a LH y FSH. Por ejemplo, el tratamiento simultáneo con acti-
vina y FSH humana aumenta la estimulación de la slntesis de
progesterona por la FSH y la actividad de aromatasa en células
de la granulosa. Cuando se combina con LH, la activina suprimió
la respuesta de progesterona inducida por LH en un 50%, pero
incrementó de manera notoria en la actividad basal y estimulada
por LH de la aromatasa. La activina también puede actuar como
facto r de crecimiento en otros tejidos. No se conoce por comple-
to la función de estos reguladores.
La relaxina es alto péptido que puede extraerse del ovario. Su
estructura tridimensional tiene relación con la de péptidos pro-
motores del crecimiento yes sim ilar a la de la insulina. Aunque la
secuencia de aminoácidos difiere de la de la insulina, esta hormo-
na al igual que la insulina consta de dos cadenas unidas ¡xlr un
puente d isulfuro, provenientes de una prohormona. Se encuentra
~
en el ovario, placenta, litero y sangre. Se ha demostrado la sin tesis
1
.111 de rc\axina en células de la granulosa t1~1 cuerpo ,lInarillo luteini·
zado y que aumenta la síntesis de glucógeno y la captación de agua
por d miometriu y disminuye la contractilidad uterina. En algu-
Iln~ e:;p!;'ti",~ cumuia las propiedades mecánicas del cuello uterino
y los ligamentos pl.1bJ;mos fuci litando a,~í el parto.
En mujeres se ha cuantificado la concentración de relaxina
por inmunoanálisis, con concentraciones máximas poco des-
pués de la secreción súbita de LH y durante la menstruación. No
se ha establecido la utilidad fisiológica de eslc péptido.
Se han realizadu estudios clínicos de relaxina en pacientes
con dismenorrea. También se ha adminislrado la hormona a
",acicntes con trabajo de parto prematu ro y du ro n'e el trabajo
fu, purto prolongado. Cuando se apl ica al cuello uterino de una
mujer con emba ra7.0 de termino faci lita la dilatación y ab revia
~llr.l.bajo de parto.
El ovario produce otra.. ~u.<itancla.<i no eSleroldeas como la
ho rmona liberadora de corticotropina, foli statina y prostaglan-
d in:l5. que probahlemente tienen efectos paracrinos dentro del
ovario.
ANTICONCEPCIÓN HORMONAL
.' (ORAL, PARENTERAL
Y POR IMPLANTE)
Un gran numero de anticonceptivos orales que contienen es-
lró)l;"'1l0~ y pfIJg~stúgt:nos (o ambos) est:ln hoy d isponibles para
uso clínico (cuadro <10-3). Esos preparados varían química y far-
macológicamente y tienen muchas propiedades en común, así
C0111 0 d ifere l1l::ias defini(las imporlantl'..s, para la correcta selec-
ción del agente óptimo.
Se usan dos tipos de prep"rados para anliconcepción oral:
1) combinaciones de estrógenos y progestágenos y 2) tratamiento
continuo con progesláge"llo sin la administración concomitan-
te ¡1 ~ eSl rógeTlOs. Los agentes combinados se d ividen adicio-
nalmente en formas monofásicas (dosis constantes de ambos
componentes dura nte el ciclo) y formas bifásicas o trifásicas
(dosis de uno o ambos compuestos que cambian una o dos veces
durante el Ciclo).
Los preparados para uso oral se absorben en forma adecua-
da y en preparados combinados la farmacodnética de alguno se
modifica signi fi cativamente por el otro.
Sólo se dispone de un preparado anticonceptivo de implan -
te en la actualidad en Estados Unidos. El etonorgestrel, tam-
bién utilizado en algunos anticonceptivos orales, está dispo-
nible en forma de implante subcutáneo, y se menciona en el
cuadro 40-3. Se dispone de varios anticonceptivos hormonales
como anillos vaginales o dispositivos intrauterinos. La inyec-
ción intramuscular de grandes dosis de medroxiprogesterona
también p rovee an ticoncepción de la rga d uración.
Efectos farmacológicos
A. Mecanismo de acción
Las combinaciones de estrógenos y p rogestágenos ejercen su
efecto anticonceptivo sobre todo a través de la inha bilitación
selectiva de la función hipofisaria que causa inh ibición de la
ovulación. Los agentes combinados también producen cam·
bias en el moco cervicouterino, el endometrio y la movilidad
y secrec ión de las trompas de Falopio, que en conjunto dis-
minuyen la posibilidad de concepción e implantación. El uso
continuo de progestágenos solos no siempre inhibe la ovula-
ción . L(JS otros factores mencionados tien en participación im-
portante en la prevención del embarazo cuando se usan esos
agentes.
B. Efectos en el ovario
El u so crónico de agentes combinados deprime la función
ovárica. El desarrollo folicuJa r es mínimo y estan ausentes los
cuerpos amarillos, folículos más grandes, edema del estroma y
otras características morfológicas normalmente observadas en
mujeres que ovulan. Los ovarios suelen to rnarse m ás peque-
ños, incluso cuando están aumentados de volumen an tes del
tra tamiento.
La mayoría de las pacientes retorna a los patrones normales
de menstruaóón cuando se suspenden los fármacos. Casi 75%
ovulará en el pri.mer ciclo después del tratamiento y 97% para el
tercero. Casi 2% de las pacientes mantiene la amenorrea durante
periodos de hasta varios años después de interrumpir la admi·
nistración de anticonceptivo.~ .
Los hallazgos histopatológicos en frotis vaginales varían de-
pendiendo del preparado usado. Sin embargo, con casi todos los
fármacos combinados se encuentra el índice de maduración baja
pur la presencia de agentes prugestacionalcs.
C. Efectos en el útero
Después del uso prolongado de anticonceptivos el cuellu pue-
de mostrar alguna hipertrofia y formac ión de pólipos. Tam-
bién hay efectos importantes en el moco cervical que lo hacen
más parecido al posovulatorio, es decir, más espeso y menos
abu ndante.
Los agentes que contienen ta nto esrrógenos como progestá-
genos producen cambios morfo lógicos y bioquímicos adicio-
nales del estroma endometrial bajo la infl uencia del progestá-
geno, que también estimula la secreción glandular du rante la
fase lútea. Los age ntes que contienen progestágcnos " 19- nor",
en particular en aquellos con las cantidades más pequeñas de
estrógenos, tienden a producir mayor at rofia glandular y, por lo
general, menor pérdida sanguínea.
 CAPÍTULO 40 Las hormo nas gonadalts r sus inhibido re s 7 11

CUADRO 40-.3 Algunos agentes anticonceptivos orales y por implante en uso actual 1

E5trógenos {milI Progutligf!nos {mgl

Comprimidos combinados mOl'lofísi cos

Al esse, Aviane. lesslnea. Levlite Etln ile~tfadiol 0.02 ~· Norgestrel 0.1

levlen. Levora. Nordette. Portia Etlnilestrad io l 0.03 L·Norgestre l 0.15

Crysella, l o-Ovral, low·Oge~trel Et inilestradiOl 0.03 NOfgestrel 030

Yasmln Etlnilemadiol 0.03 Drospire nonll 3.0

Brevicon, Modicon, Necon 05/35, NOHrel 0.5/3 5 Et inil estradiol 0.035 Noretindrona 10

Ortho-Cyclen.Sprintec Etmilestrlldiot 0.035 NOIgesl imato 0.25

Neco n 1/35, Norinyl 1+. Nomell /35. Ortho-N ovum 1/3 5 Etinilestrad iol 0.035 Noreti ndro n ~ 1.0

Ovcon 35 Et inilestradiol 0.035 Norcl indrona O.,

Demulen l/50. Zov!a Jl50E Etlnllestradio l 0.05 Olace!a1O de elinodiol 10

Ovcon-50 Etlnll estradiol 0.05 Noret indrona 10

OVl al-28 Et inilestrad lol 0.05 11...• Norgestrel 05

Norinyl 1/50. Ortho· Novum 1/50 Mcstranol 0.0 5 Noretifld ron" 10

Comprimidos combinado s bifásicos

Ortho-Novum 10/11 , Neton 10/1 1

0la 5 1a l 0 Etlnllesn adl ol 0.035 Noretindron a O.,

Olas 11 a21 Et ll'lllestrad lo l 0.035 Noretindrona 10

Comprimidos combll'l l dos trifá sicos

Enpresse, Triphasil. Tri·Levle n, Trivora

Oíasla6 Etlnllestrad iol 0.03 0.05

Ola s 7-1 1 Etlnllestradiol 0.04 ,· Norgest rel 0.075

Olas 12-21 Etlnllestradiol 0.03 "Norgestrel 0.125

Ortho-Novum 71717, Nocon 717/7

Día s l a 7 Etlnilcst rad iol 0.035 Noreti nd rOrlil 0.5

01as8-14 Etinilest radiol 0.035 Noretindrona 0.75

Olas 15 a 21 Etlnllestradio! 0.035 Noretindrona 1.0

Orlho·Tri-Cyd en

Olasl a7 Etinite:;lfiKliol 0.035 NorgestimollO 0.16

Día58-14 Etinil estradiol 0,035 Norgestlm<Jto 0.215

Oías 15 a 21 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.25

Comprimidos de progestágenos diarios

Nora-8E, Nor-QD, Ortho Micronor, Jolivette, (ami la. Erfin Noretindro!'l/\ 0.3 5

Ovrette Oor -Norgestrel 0.075

Prepar;!ldo de progestig. no en implante

Impl ano n Etonog eshel (un tubó de

68 ""])

'Los compuestos que comlenen .slr6genol le dioponen en un orden cre<lenle. H3y Olrll~ pr~f~dos dl'ponllllon. (,.lini¡"',t'8diol y m",lrlInol t\eIIen palencia, Ilrnh ro¡¡¡).
 712 SECCi ÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino
D, Efecto. en la mama
Ocurre estimulación mamaria en casi todas las pacientes que
reciben fármacos que contienen estrúgenos. En general, se ob-
serva algún crecimiento. La administración de estrógenos y la
combinación de eSlrógenos y progestágenos tiende a suprimir
la lactancia. Cuando las dosis son pequeüas los efectos sobre el
amamantamiento no son apreciables. Los estudios del trampor-
tI: dI: los anticoncl:ptivos orales a la leche materna sugieren que
sólo pequeñas cantidades de esos compuestos alcanzan la leche
.'-
M
materna y no se han considerado de importanc ia.
.'
0,
::,
111
E. Otros efectos de los anticonceptivos orales
,_ Efectos sobre el sistema nervioso central. Los efectos de
l o~ all licom;eplivos orale~ en el sislema nervioso central no se
han estudiado bien en los seres humanos. En animales se han ob-
servado varios dectos de los estrógenos y la progesterona. Los
estrogenos tienden a umentar la excitabilidad cerebral, en tanto
~
;;: . la progesterona la disminuye_También se cree que ocurre la ac-
", ció n tennógena de la progesterona y algunos de los progestáge-
•-i1. nos sintéticos en el sistema nervioso central.
," ' .Es muy dificil valorar algún efecto conductual o emocional
de estos compuestos en los seres humanos. Si bien la incidencia de
cambios pronunciados en el talante, el afecto y la conducta pa-
rece baja, los que se comunican con frecuencia son los cambios
mas leves y los estrógenos se están empleando exitosamente en
el lralam iento del síndrome de tensión prernenstrual, depresión
puerperal y la depresión climatérica.
2. Efectos sobre lo función endocrina. Se ha mencionado
la inhibición de la secreción de gonadotropinas hipofisarias.
Los estrógenos también alteran la estructura y función supra-
renales. Los cstrógenos administrados por vía oral a dosis alta
aumentan la concentració n pla~mática de la globulin a al a
lu. que $e une el cortisol (globulina transportadora de cortico-
e~teroide~). Las concentraciones p l asmát ica~ pueden ser de más
dd doble que las encontradas en individuos sin tratamiento y la
• excreción urinaria del cortL~ollibre est,í elevada.
• Estos preparados causan alteraciones en el sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Se ha observado que la actividad de
renina pla~mát i ca aumenta y hay un incremento en la secreción
" de aklosterona. La concentración de globulina transportadora de
~:
tiroxina está aumentada, con el incremento subsiguiente en la
~I ' de tirorina plasmática total (1,,) hasta las cifras que suelen obser-
"
~J I
varse durante el embarazo. Puesto que hay más tiroxina unida
a proteína~ . la concentración de tiroxina libre en e~ta~ pacietlte~
es normal. Los e~trógenos también aumentan la concentración
" plasmática de SHBG y d isminuyen las concent~aciones plasmá-
1!1 tlcas de andrógenos libres por aumento de su unión. Las canti-
dades grandes de eslrógenos pueden disminuir los andrógenos
por supresión de g011adotropinas.
3. Efectos en la sangre_ Los fenómenos tromboembólicos
graves que ocurren en mujeres que toman anticonceptivos ora-
les originan muchos estudios de los efectos de e~os compuestos
de la coagulación sanguínea. Aún no ha surgido una imagen da-
ra de tales efectos. Los anticonceptivo~ orales no alteran de ma-
J\era consistente los liempos de hemorragia o coagulación. Los
call1bio.~ que se han observado son similares a los comunicados
duran1e el embarazo. Hay un aumento delos factores V11, VIII,
TX y X Y un decremento de la antitrombina 111. Pueden reque-
rirse canlidades crecientes de anticoagulantes cumarínicos para
prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que toman an -
ticonceptivos orales.
Hay un aumento en el hierro sérico y la capacidad total de
transporte de hierro, similar al comunicado en pacientes con
hepatitis.
No se ha informado con alguna consistencia de alteraciones
significativas en los componentes celulares de la sangre. Se in-
[or(11Ó que varias paclentes presentaron anemia por deficiencia
de ácido fálico .
4. Efectos en el hfgado. Estas hormonas tienen también
efectos profundos en la función hepática. Algunos de ellos son
nocivos y se considerarán más adelante en la sección de efec-
tos adversos. Los efectos sobre las proteínas sérícas provienen
de los correspondientes de los estrógenos sobre la sintesis de
diversas globulinas U z y el fibrinógeno. Las haptog!obinas sé-
ricas producidas en el hígado disminuyen más que aumentar
por la acción de los estrógenos. Algunos de los efectos ~obre
el metabolismo de carbohidratos y lipidos tal vez sufran la in-
fluencia de los cambios del metabolismo hepático (véase más
adelan te).
Ocurren también importantes alteraciones de la excreción
y metabolismo hepático de los fármacos . Los estrógenos en las
cantidades observadas durante el embarazo o usadas en agentes
anticonceptivos orales retrasan la depuración de la bromosulf-
taleína y aminoran el flujo de bilis. El porcentaje de ácido fólico
en los ácidos biliares aumenta, en tanto el de ácido quenode-
soxicólico disminuye. cambios que pueden ser causa del incre-
mento observado en la colelitiasis vinculada con el uso de esos
farmaco s.
5. Efectos en el metabolismo de fípidos. Como se señaló an-
tes, los estrógenos aumentan los triglicéridos séricos así como
el colesterol libre y el esteri ficado. Los fosfolípidos también au-
mentan, al igual que las concentraciones de HDL, en tanto las
de LDL suelen disminuir. Si bien los efectos son notorios con
dosis de 100 ).lg de mestranol o etinilestradiol, los correspondien-
tes a 50 Ilg o menos tienen efectos mínimos. Los progestágenos
(en particular los derivados de "19-nortestosterona") tienden
a antagonizar esos efectos de esos estrógenos. Los preparados
que contienen pequeñas cantidades de estrógenos y un proges-
tágeno pueden dism inuir levemente los triglicéridos y HDL
6. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. La
admin istración de anticonceptivos orales produce modifica-
ciones en el metabolismo de los carbohidratos, sim il ares a las
observadas durante el embarazo. Hay una disminución en
la tasa de absorción de carbohidratos desde el tubo digestivo. La
progesterona aumenta la concentración de inmlina basal y
la inducida por la ingestión de carbohidratos. Los preparados
con progestágenos más potentes. como el norgestrel, pueden
cau~ar decremento progresivo en la tolerancia de carbobidra -
tos durante varios años. Sin embargo. los cambios en la tole-
rancia de glucosa son reversibles al interrumpir la administra-
ción del medicamento.
7. Efectos sobre el sistema cardiovascular. Estos fármacos
(¡\usan pequenos incrementos en el gasto cardiaco vinculados
con mayor presión arterial sistólica y diastólica y aumento de la
frecuencia cardiaca. La funció n retorna a lo normal cuando se
interrumpe el tratamiento. Si bien la magnitud del cambio de la
presión arterial es pequeño en la mayoría de pacientes, es noto-
rio en unas cuantas. Es importante que se vigile la presión arte-

rial en cada paciente. Se ha reportado incremento de la presión
arterial en unas cuantas mujeres tratadas con estrógenos solos en
la posmenopausia.
8. Efectos en la piel. Se ha observado que los anticonceptivos
orales aumentan la pigmentación cutánea (rnelasma), efecto que
parece mayor en mujeres de tez oscura por exposición a la luz
ultravioleta. Algunos de los progest:ígenos similares a andróge-
nos pueden aumentar la producción de sebo y causar acné en
algunas pacientes. Sin embargo, puesto que se suprimen los an-
drógenos ováricos, muchas pacientes notan disminución de la
producción de sebo, acné y el peJo terminal. Los preparados an-
ticonceptivos orales secuenciales, así como los estrógenos solos
a menudo disminuyen la producción de sebo.
Usos clínicos
El uso más importante de los estrógenos y progestágenos com-
binados es el de anticoncepción oral. Se dispone de un gran nú-
mero de preparados para ese propósito específico, algunos de
los cuales se incluyen en el cuadro 40-3. Tienen un empaque
especial para facilitar su administración. En general, son muy
eficaces. Cuando se toman de acuerdo con las instrucciones el
riesgo de concepción es en extremo bajo. Se calcula la tasa de
embarazos con agentes combinados de 0.5 a I por 100 años-mu-
jer en cuanto a riesgo. Se ha observ3do fracaso anticonceptivo
en algunas pacientes ctl3ndo se p3s11n por alto una o más dosis,
se usa concomitantemente fenitoina (que puede aumentar el
catabolismo de los compuestos), o si se toman antibióticos que
alteran el ciclo enterohepático de los metabolitos.
Los progestágenos y estrógenos también son útiles en el tra-
tamiento de la endometriosis. Cuando el principal síntoma es
una dismenorrea importante, la supresión de la ovulación con
estrógenos solos puede ser seguida por periodos indoloros. Sin
embargo, en la mayoría de pacientes este método terapéutico
es inadecuado. La administración a corto plazo a dosis gnmdes
de progest:ígeno o combinaciones de estos con estrógenos im-
pide el desprendimiento periódico del tejido endomet rial yen
algunos casos produce fibros is endometri¡¡l e impide la reacti-
vación de los implantes durante periodos prolongados. Como
es válido con casi todos los preparados hormonales. muchos de
los efectos indeseados son acciones l'i siológicas o farm acológicas
que son cuestionables, sólo porque no so n pertinentes para la
situación para la que se están usando. Po r tanto, debe seleccio-
narse el producto que contiene la cantidad eficaz más pequeña
de hormonas.
Efectos adversos
La incidencia de toxicidad conocida grave vinculada con el uso
de estos fá rmacos es baja, bastante menor que los riesgos \inculados
con el embarazo. Hay varios cambios reversibles en el metabo-
lismo intermedio. Los efectos adversos menores son frecuen tes
pero en su mayor parte son leves y transitorios. Los problemas
que continúan pueden responder a simples cambios en la fórmula
de las píldoras. Aunque no suele ser necesario interrumpir el
medicamento por esos motivos, hasta 33% de las pacientes que
inicia anticoncepción oral suspenden su uso por motivos dife-
rentes al deseo de embarazo.
CAPfTUlO 40 Las hormon3s gonauules y sus inhibidores 7 13
A. Efectos adversos leves
1. Náusea, mastalgia, hemorragia por privación yedemn ticm'n
relación con la can ti d:ld de estrógcnos en el preparado usa-
do. Esos efectos pueden aliviarst a menudo por un cambio 11
un preparado que contenga cantidades más pequeñu~ dc cs-
trógenos o agentes qu~' coulienen progestágellos con efectos
más androgénicos.
2. Deben tomarse en cuenta los cambios en las proteinas s~­
ricas y otros efectos sobre la fu nción endocrino ("rose an
h:S) cuundo se valora la función tiroidea, suprarrenal o
hipofisaria. Se cree que los aumentos de la lasa dc erilroscdi-
mentación se deben ¡Il incremento de las concentracio nes de
fibrinógeno .
3. L,t cefalea es leve y i1 mentido transi toria. Sin em bargl), la
migraña suele empeorar y se ha reportado que tiene relación
con una mayor frecucncill de accidentes vasculure.s Cl:!rl!bra ·
les. Cuando esto ocu rre o cuando !J migrafla tiene su inicio
dur3nte el tratamiento con estos fármacos, se debe suspen -
der su administmción.
4. La hemorragia por privación n v~es no se pre.~enta, más a me-
nudo con los preparados combi nados, y puede cau.~ar confu-
sión con respecto a un embarazo. Si esto constituye un probk-
ma para la paciente se puede intentar el uso de un preparado
diferente ti otros métodos de anticoncepción.
B. Efectos adversos mod erados
Cualquiera de las siguientes circunstancias puede requerir ~us­
pender la administración <.le los anliconceptivos orales.
l. La hemorragia intermenstrual e~ el problema más frecue nte
(:On el uoo de progestágenos solos para anticoncepción. Se
presenta hasta en 25% de I¡¡~ pacielltl:'s. Ocurre más a me-
nllClu en aquellas que tornan preparados de dosis baja que
en las que toman plldoras combjnada~ COIl wnccntnlciones
más altas ele progestágellos y e~ t n)geno s. Los anticoncepti -
vos orales bifásicos y trifásicos (cuadro 40-3) disminuyen la
hemorragia intermenstrual sin awnentar el contenido total
de hormonas.
2. El aumento de peso es más frecuente con los fármacos com-
binados que contienen progestágenos similares a los and ró-
genos. Por lo general, puede controlarse por un c¡¡mbio ti
preparados con menos efecto progcstágeno o por dieta.
3. Puede ocurrir aumento tle lu pigmentación cut:ínea, en es-
pecial en mujeres de piel usclIra. Tiende a aumentar con el
tiempo, con incidencia de casi 5% al final del primer a1\o y
o lsi 40% después de 8 años, Se cree que se exacerba por In de-
l'iciencia de vitamina B. A menudo es reversible ni suspender
el medicamento pero puede dCSl\parecer muy lt"utamcule.
4. El acne tal vez se ex.acerbe por agen tes que contienen pro-
gestágenos similares a andrógenos (cuadro 40-2), 1.'11 tantO
aquellos que contienen cantidades mayores de estrógenos
suelen causar mejoría notoria.
S. El hirsutismo puede agrnvarse por el usu de los derivados de
" 19-nortestoslerona" y se prefieren las combinaciones que
contienen progestágcno no androgenko para IlI8 pacientes
afectadas.
6. Se ha comunicado dilatación ureleral, semejante a la obser-
vada en el embarazo, y la bacteriuria es más frecuente.
 7 14 SECCi ÓN V II ¡;ármacos con acción en el sis tem a endocrino
7. Las infecciones vaginales son m ás frecuentes y difíciles de
tratar en paci entes que rec iben anticoncept ivos ora les.
8. Ocurre amenorrea en algun as pacientes. Después de cesar la
administración de anticonceptivos o rales, 95% de aquellas
con historia menstrual normal inician periodos no rmales,
y todas excepto unas cuantas, reinician ciclos normales du-
rante los siguientes meses. Sin embargo, algunas pacientes
se mantienen con amenorrea d urante varios años. Muchas
de ellas también presentan galactorrea. Aquellas que han
tenido irregularidades menstruales antes de lomar anticon-
ceptivos o rales son particularmente susceptibles a la ame-
norrea prolongada cuando se interrumpe la administración
de dichos fármacos. Deben cuantifica rse las concentracio-
nes de prolactina en ellas, ya q ue pueden presentar prolacti-
nomas.
..
~
C. Efectos adve rsos importa ntes
1. Trastornos vQscular". La tromhoemholia fue uno de los
primeros efectos graves no previstos y ha sido el más amplia-
mente estudiado.
n. Enfermedad vellosa tromboembólica. La enfermedad trom-
boembólk a superficial o profu nda en lIlujeres que no toma n
anticonceptivos orales se presenta en una por 1000 mujeres-
aflos. La incidencia global de esos trasto rnos en pacientes que
toman anticonceptivos orak s dio' dosis bajas es de casi el triple.
El riesgo de este trastorno a umentu duranlt' el primer mes de
u!Oo de anticonceptivos y se ma ntiene constante llura nte va rios
años o más. El riesgo reto rna a lo norma l en un mes cuando
se interrumpe el uso. El riesgo de trombo!Ois venosa o embolia
pulmonar aumenta en mujeres con tra!Otorno!O predisponentes.
como estasls, alteración de factores de coagulación y de anli-
trombina 111, aumen to de la!O concentraciones de homocisteína
o lesio nes. Los trastornos genéticos. induidas lus mutaciones
en l o~ Kenes q ue dirigen la producción de la protc!na e (factor
V lle Leiden). la proteina S. el cofactor hepético II y o tros, au-
mentan de manera no toria el riesgo de tromboembolia venosa.
La incidellcia de esus trasturnus es muy baja para su detección
eficaz. por los métodos actuales pero las crisis prevills o el ante-
cedente fa miliar pueden ser úti les pam identificar aquellas pa-
cientes con m3yor riesgo.
La incidencia de tromboembolia ven os:'! p:'!rece rel:'!c1onada
con los cstrógenos pero no con los progcstágenos de los anticon-
ceptivos oflll es y 11 0 tiene vinculo con 111 edad, paridad. obesidad
leve o tabaqu islllo de ciga r ri11 o.~. La disminución dI:! flu jo srm-
guineo venoso, la proliferación endotelial en venas y arterias y el
aumento de la coagulubilidad :m ngulnca result'ante de cambios
en la función plaquetaria y 1m sistem as flhrinolítlco!O con tribu-
yen a la mayor incidencia de trom bosis. El principal inhibidor
plasmático de trombina, la untitrumbina lU, disminuye sustan-
cialmente durante el uso de anticonceptivos orales. Este cambio
O(l,Irre ee el primer mes del tratamiento y dura en tanto éste
persiste, con reversión en un mes a continuación.
b. Infarto miocirdko. El uso de anticoncept ivos orules se vin-
cul,. eDil un riesgo ligerumenle mayor de infarto miocárdico en
muj e ~ obesas, CO II ilnlt!Crt!enle de precclampsia y de hiperten-
sión, o que presentan hiperlipoproteinemia o diabetes. Hay un
riesgo mucho mayo r en mujeres que fumun. El riesgo atribuible
a los anticonceptivos orales en mujeres de 30-40 años de edad
que no fuman es de casi cuatro casos por 100 000 usuarias por
aito, en comparació n con 185 casos por 100 000 en mujeres de
40 a 44 aitos que fuman intensamente. Se cree q ue el vínculo con
el infarto miocárdico implica la aceleración de la aterogénesis
o disminución de la tolerancia de la glucosa, concentracio nes
menores de HDL, aumento de LDL y una mayor agregación pla-
quetaria. Además, la facil itació n del espasmo arterial coronario
puede tener participación en algunas de esas pacientes. El com -
ponente progestacional de los anticonceptivos orales disminuye
la concentración de HDL, en proporción con la actividad andro-
génica del progestágeno. El efecto neto, por tanto, dependerá de
la composición especifica de la p(Jdo ra u!Oada y la susceptibilidad
de la paciente a los efectos particulares. Estudios recientes sugie-
ren que el riesgo de infarto no aumenta en usuarias previas que
han interrumpido el consumo de anticonceptivos orales.
c. Enfermedad vascular cer ebral. El riesgo de apoplej ía se con-
centra en mujeres mayores de 35 años. Aumenta en las usuarias
actuales de antico nceptivos o rales, pero no en las usuarias pre-
vias. Sin embargo, se ha observado que las hemorragias subarac-
Iloideas aumentan tanto en usuarias actuales como en las pre-
vias y puede incrementarse con el tiempo. El riesgo de apoplejía
lrombótica o hemo rrágica atribuible a los anticonceptivos orales
(con base en preparados más ant iguos de mayor dosis) se ha
calculado de casi 37 casos por 100 000 usuarias por año.
En resumen, los datos disponibles indica n que los anticon -
ceptivos orales aumentan el riesgo de varios trastornos cardio-
vasculares a todas las edades yen fuma doras y no fumadoras. Sin
embargo, ese riesgo parece concentrarse en mujeres de 35 años o
mayores que fu man intensamente. Es claro q ue esos factores de
riesgo deben ponderarse en cada paciente individual para quien
se está considerando el uso de anticonceptivos o rales. Algunos
expertos han sugerido la detección sistemática de coagulopatías
antes de iniciar anticoncepción oral.
2. Trastornos gastrointestinales, Se han comunicado mu-
chos casos de ictericia coleslásica en pacientes que toman fár-
macos que contienen progestágenos. Las diferencias en la in-
cidencia de esos trastornos de una población a otra sugieren
la participación de factores genéticos. La ictericia causada por
estos agentes es similar a la producida por otros esteroides con
sustitución 17-alquilo. Se observa con máxima frecuencia en los
primeros lres ciclos y es particularmente común en mujeres con
antecedentes de ictericia colestásica d uran te el cm bara~o . La ic-
tericia y el prurito desaparecen de una a ocho semanas después
de discontinuar el fármaco.
También se ha visto que estos agentes aumentan la inciden-
cia de enfermedad sintomática de la vesicula biliar, incluidas la
colecistitis y la colangitis. Esto es probablemente resultado de
alteraciones que causan ictl:!ricia y los cambios de ácidos biliares
antes descritos.
También parece que la incidencia de adenomas hepáticos au-
menta en mujeres que toman an ticonceptivos orales. También
se ha comunicado enfermedad isquémica intestinal secundaria a
trombosis de las arterias y venas mesentéricas superior e inferior
yel tronco celiaco en mujeres que usan estos fármacos.
3. Depresión. Ocurre depresión de suÁcienlc intensidad para
requerir el cese del tratamiento en casi 6% de las pacientes trata-
das con algunos preparados.

4. Cdncer. Se ha estúdiado ampliamente la aparición de tu-
mo res malignos en pacientes que toman anticonceptivos o rales.
Está claro que estos compuestos disminuye" el riesgo de cancer
endometrial y ovárico. El riesgo de toda la vida de cáncer ma-
mario en la población total no parece afec tarse por el uso de an-
ticonceptivos orales. Algunos estudios han mostrado un mayor
riesgo en mujeres de menor edad y es posible que los tumores
que se presentan en ellas se hagan clínicamente aparent es an -
tes. La relación del riesgo de cáncer cervicouterino con el uso de
anticonceptivos orales es aún m otivo de con troversia. En va rios
estudios recientes se vincula el uso de anticonceptivos orales por
mujeres infectadas con el virus del papiloma humano con un
mayor riesgo de cáncer cervicoute rino.
5. Otras. Además de los efectos antes descritos, se han comu-
nicado otraS reacciones adversas por las que no se ha establecido
u na relación de causa. Incluyen alopecia, erite ma multiforme,
eritema nudoso y otros tras tornos cutáneos.
Contraindicaciones y precauciones
Estos fármacos están contraindicados en pacientes con trom-
boflebitis, fenómenos tromboembólicos y trastornos cardio-
vasculares y vasculares cerebrales o su antecedente. No dt! ben
utilizarse para tratar la hemorragia vaginal cuando se desco noce
la causa. Convendría evitarlos en pacientes con tumores cono-
cidos de la mama o que se sospechan u otras neoplasias depen -
dientes de estrógenos. Puesto que estos preparados han causado
agravamiento de trastornos previos, deben evitarse o usa rse con
precaución en pacientes con hepatopatía, asma, e<:cema, m igra-
ña, diabetes, hipertensión, neuritis óptica, neu ritis retrobulbar o
trastornos convulsivos.
Los anticonceptivos orales p ueden produci r edema y por ese
mot jvo deben utilizarse con gran precaución en pacientes con
insuficiencia cardiaca o en quienes el edema es desde otros pun-
°
tos de vista indeseable peligroso.
Los estrógenos pueden aumentar la vdocidad de crecimiento
de los fibromas y, por tanto, en mujeres con este trastorno se utili-
zan medicamentos con las cantidades más baj as de estrógenos y
los progestágenos con mayor activid¡ld and rogénica. El uso de
progestágenos solos para anticoncepción pudiese ser en especial
útil en tales pacientes (véase más adelante).
Estos fármacos están contraindicados en adolescentes en
quienes no ha concluido el cierre de las epífisis.
Las mujeres que util izan anticonceptivos orales deben esta r
al tanto de un a interacció n importante que ocurre con el uso de
ant imicrobianos. Como la flora gastrointestinal aumenta el cido
enterohepáticoy la biodisponibilidad de los estrógenos, los anti-
microbianos que interfi eren con esos microorganismos pueden
d isminuir la eficacia de los antico nceptivos orales. Adem'ás, la
adm in istración si multánea de inductores potentes de enzimas
microsomales hepáticas elel metabolismo, corno la rifampicina,
pueden aumentar el cataoolismo hepático de estrógenos y pro-
gestágenos y dism inuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
Antlconcepción con solo progestágeno
Las pequeñas dosis de progestágenos administ radas por lila oral
o por implantación subcutánea pueden usarse para an liconcep-
CAPfTULO 40 Las hormonas gunatla1es y sus inh¡b¡dores 7 15
ciÓn. Son particularmente titiles en pacientes ell quienes es in-
deseable la administración de l'strógenos. Son casi tan eficllces
como los dispositivos in tra uterinos o las píldoras combinadas
que contienen 20 a 30 J.lg de etinilestradiol. Hay una elevada in-
cidencia de l1emorragia anormal.
También puede lograrse la an ticoncepción eficaz por inyl.x ·
ción de 150 mg de acetato de medroxiprogesterollll de depósito
(DMPA) cada tres meses. D e~ pLlés de una dosis de 150 mg se
inhibe la ovulación durante al menos 14 sema nas. Casi todas
las us uarias experimentan manchado impredecible y hem o-
rragia, en particular durante el prim er aúo dI:'! uso. El goteo
y la hemorragia dism inuyen con el tiempo y hl tllllcnorrr.;¡ es
frecuente. Este preparado no es deseable en m ujeres que pla-
nean un embarazo poco después de interrum pir el t ratamien-
to, debido a que 10 s upresión de la ovulación puede a veces
persisti r hasta UI m eses después de la últi ma inyl:'!cci6n . El uso
de DMPA a largo plazo dismi n uye la hemorragia menstrual y
se vincu la con un m enor riesgo dI:! cúncer endOTlll:lrial. La su-
presión de la secreción de estrógenos endógenos put!llc vi ncu -
larse con u na d ism inución reversible de la densidad ósea y los
cambios en los Hpidos plasmá ticos se vinculan con un mayor
riesgo de ateroescleros is.
El método de implanle de progestáge nos hace uso de la in-
serción subcu tá nea de cápsulas q ue cont ienen etonorgestrcl y
liberan de 20 a 33% del csteroicle presente en los agentes orulcs,
son extrelJladamenle eficace.~ y duran de dos {l ctmlm allOS. Las
bajas concentracio nes de ho rmonas tiemm poco efecto sobre las
lipoproteinas y el metabolismo de carhohídratos O la presión ar-
terial. Sus desventajas incluye n la necesidad de inserción y retiro
qu irll rgj co.~ de las cápsulas y alguna hemorragia Irregular m ás
bien que me nstruaciones predecibles. Se observó en un pequeño
número de pacientes hiperten si ón intracr¡Jneal en relación con
un tipo previo de implante con norges trel: aquellas que e}\peri-
men tan cefalea o trastornos visuales deben ser objeto de revisió n
en busca de papiledemu .
La anticoncepción con progestlÍge llo.~ es útü en pacientes con
hepatopalía. hipertensión, psicosis o retardo mental, así com o
aquellas con antecedente de tromboemuolin . I.o,~ efeclos secun·
darios inclu yen cefalea, mareo, distensión UUdOlll inal y aumento ,
de peso de I a 2 kg, así como una dismin ución reversible de la •
lolerancia de glucosa.
Anticonceptivos poscoitale5
Se puede prevenir el embaraz:o después del coitn por la admi·
n istració n de un estrógeno solu, tlll progest<i.geno solo, o una
combinación (an tlcuncepci6n Mdel día siguiente"). Cuando el
tratamIento se inic i,l en las primeras 72 horas es etl c3z el1 I}I}%
de los casos. En el cuadro 4(1-4 se mues/mil algunos esquemas
eficaces. Las hormo nas a m enudo se ad m inistran junto con nn ·
tiemeticos, ya que 40% de las pacientes presenta nállSea n vUlIIi
too Otros efectos adversos incl uyen cefalen, marl'O, hipersensi ·
I.li lidad m:lmaria, y cólicos 3bdominnles, asi CUIllO calambres de
las piernas.
La mifep ristnnu, un antagonista de progcsrCrotHl y recelJlorc~
de glucocorticoides tiene un efcelo luteolltico y es efi'al como
anrico nceptivo poscoital. Cuando se combinrl con una prosta-
glandina también es eficaz como abortivo.
 716 SECCiÓN VII F:\rmaws con acción en el sistema endocrino
CUADRO 40·4 Esquemas para el uso
de anticonceptivos poscoitales
Estrógeno> conju ga dos: 10 mg cad a 8 h durante cinco d las
Etinilestradiol: 25 mg cada 12 h durante c¡ncadias
Diet ilestilbest rol: 50 mg a d iario durante cinco dlas
Mifep ri stona: 600 mg una vez y misoprostol, 400 ~g una vez l
l -Norgestrel: 0.75 mg cada 12 h durante un dia (p. ej. plan al)
, Norgestrel 0.5 mg con etinll estradiol 0.05 mg (p. ej., Ovral, Preven 2); dos
comprimid05 y después dos más a las 12 horas
" hierro y la artritis reumatoide son menos frecuente s, y con su
'la mifeprl5lona ~ admin;,lra en el di1l1. el mlsopr05lol en PI día J .
's.. vende ,omo ~ulpos de 3 nticonC~ pl:i6r1 de urgen d~.
,;¡ ~
._ INHIBIDORES y ANTAGONISTAS DE ESTROGENOS
" y PROGESTERONA - --
TAMOXIFENO y AGONISTAS PARCIALES
DE ESTROGENOS RELACIONADOS
El tallloxif~no es un inhibü.lor agonista parcial competitivo del
eslradiol en el receptor ..le estr6gen os (fig. 40-5) Yfue el primer
regulador selectivo del r~ep l nr de estrógellos (SERM) que se
introdujo al mercado. Se 1I~ ampliamente en el tratamiento pa-
liativo del cáncer malll¡uio de muj e re ~ en la posmcnopausia y
riene aprubildón para la quimioprc"ención en aquellas de alto
riesgo (cap. 54). Es un Olgente no esteroide (véase la estnlctu ra
a continuación) y ~e administra por vía oral. Se alcanzan con-
cen t ra cione~ plasmáticas en un¡¡s cuantas horas. El tamoxifeno
tiene una vid<l media inicial de 7 a 14 horas en la circulación
y se excreta predominantelllf;'llk a través del hígado. Se usa a
do s i ~ dC' 10 a 20 mg cada 12 horas. Ocurren bochornos, náusea
r vóm ilo en 25% de las pacientes y se (Ih~ervan muchos otros
.. 1'[l'c1os Jl1enore.~. Los estudios de pacientes tratadas con tallloxi-
Ceno como coadyuvante pllnl d cáncer mamario temprano han
"
lt'
mo~trad() un decrementu de 35% de la afección contralateral.
Sin embargo, el trularniento coadyuvank ampliado mi~ alJ~ de
cinco ailOS en pacientes con cáncer mamario no ha mostrado
ll1('jorín ad icional en los resultados. El toremifeno es un com-
puesh) eMructuralmcnW ~imilar CO Il propiedades, illdicaciolll's
y efectos tóxi<:os muy pa recido~,
q
h~ ,ej
eH
e~
" mo d(' ese efecto pero puede constituir la base de la utilización
< > eH~H,
Tam o~il.no
Efectos beneficiosos
de los anticonceptivos orales
Se ha hecho aparente que la disminución de la dosis de los cons-
tituyentes de los anticonceptivos orales ha disminuido de ma-
nera notoria los efectos adversos leves e intensos, lo que provee
un método relativam('nte seguro y conveniente de nnticoncep-
ción para muchas mujeres jóvenes. También se ha mostrado
que el tratamiento con anticonceptivos orales tiene vinculo con
muchos beneficios no relacionados con la anticoncepción que
incluyen un menor riesgo de quistes ováricos, cáncer ovárico y
endometrial, así como de enfe rmedad mamaria benigna. Hay
una menor incidencia de embarazo ectópico. La deficiencia de
uso pueden mejorar los síntomas premenstr uales, la dismeno-
rr('a, endometriosis, acné e hirsutismo.
- -- ---
También se ha comun icado la prevención de la pérdida es-
perada de la densidad ósea de la columna lumbar y los cambios
de Bpidos plasmáticos compatibles con una disminuci6n en el
riesgo de ateroesclerosis en pacientes tratadas con tamoxifeno
después de la menopausia espontánea o quirúrgica. Sin embargo,
esta actividad agonista también afecta al útero y puede aumentar
el riesgo de cáncer endometrial.
El raloxifeno es otro agonista-antagonista parcial de estró-
genos (SERM) en algunos tejidos efectore s, aunque 110 en
todos. Tiene efectos simi1 ilres sobre lípidos y hueso, pero no pa-
rece estimular al endometrio o las mamas. Aunque sujeto a un
efecto elevado de prim('r paso, el raloxifeno !i('lle un volumen
muy grande de distribución y una vida media prolongada (>24 h)
por lo que puede tomarse una vez al dia. El raloxifeno ha sido
aprobado en Estados Unidos para la prevención de la osteopo-
rosis en la posmenopausia y la profilaxis del cáncer mamario en
mujere~ con factores de riesgo.
El clonlifeno es un agonista parcial más antiguo, estrógeno
débil que también actúa como inh ibidor competitivo de los es-
trógenos endógen os (fig. 40-5). Se ha encontrado utilidad de su
uso como agente de inducción de ovulación (véase adelante).
MIFEPRISTONA
La mifeprislona es un u19-noresteroide" que se une intensamen-
te al receptor de progesterona e inhibe su actividad. El fárm aco
tiene propiedades 11Iteolíticas en 80% de las mujeres cuando se
¡Id mini~tra en el periodo lúteo med io. Se desconoce el mecanis-
de la mifeprislona como anticonceptivo (no como abortivo). Sin
embargo, puesto que d compuesto tiene una vida media pro-
longadu , las dosis grandes pueden prolongar la fase folicul ar
del ciclo subsiguiente y dificultar su uso continuo para ese pro-
pósito. Una sola dosis de 600 rng constituye un anticoncepti\'o
poscoital de urgencia eficaz, au nque pudiese causar ovulación
tardía en el siguiente ciclo. Como se señaló en el capftulo 39, el
fármaco !ambién se une a receptor de glucocorticoides }' actúa
 CAPiTULO <10 Las hormonas gonadal~ y sus inhibidorcs 717

Hipotálamo

--e- Antagonistas de GnRH

---<:iE>- Agonistas de GnRH
o
MlfuprJelona
Hipófisis
----e-- Clomifeno
anterior
--0-- Anticonceptivos
orales, danazol El pri nc1pnluso de la mifepristona ha sido hast a ahora el de
interrumpir emburuzos temp ranos. 1.as dosis de 400 a 600 mgl
día por cua tro dias u 800 mgldía durante dos dfas, inlerrumpie-
ron exitosamente el ~mbarazo en más del R5% de las mujeres es-
tudiadas. El princi pal efecto adv~rso fue hemorragia prolongada,
que en la mayor parte de los casus no requirió tratamiento. La
combinación de una sola dosis oral de 600 mg de mifepristona
y un pesario vaginal con t mg de prostagl,lIldina El o misupros-
Progeslerona tol oral ha most rado interrumpir eficazmente el ernbaraw en
(fase lútea) más de195% de las pacientes tratadas durante I,IS primeras si!!!!!
semanas siguientes a la concepción. Los efectos ad ver sos de los
[~P~'~5~Oc~'~7)_--E)-- danazof
cetoconazol, med icamen tos incluyeron vómito, d iarrea y dolor alxtominal o
pélvico. Hustu 5% de las pacientes presenta hemorragia vaginal
que requiere intervención. Por esos efectos adversos, sólo los
médicos admi nistran la mifepristona en centros de planeación
Testosterona
fam illar_
No /a: en un muy pequeiw número de ca.'>OS, el !lSO de un
comprimido vaginal como dosis de prostaglandina se ha vim:u-
Andro stendiona
lado con septicemia, por lo que se recomienda que ambos fár-
--0--- Anastrozol, macos se administren por vla om l en todas las pacientes.
'--r--'-'-'-'-:..,,-J otros La ZK 98734 (liloprislona) es un pOlentt: inhibidor experi -
mental de la progcstcrona y abortivo a dosis de 2S mg cada 12
Estradiol :!::' Estrona - . Estri ol horas. A semeJllnzll de la mifeprlsrona, también parece tener ac-
tividad antiglucocorticoid~.
~Fulvestrant

If' 1~
~SERM

Elemento DANAZOL

J
\lo!I \Uf
.
de respuesta
e,t'ógenoo
Expresión en células que responden a estrógenos
FIGURA 40-5 Control de la secreción ovárica y las acdones hOflllo-
nales. En la fase folicular el ovario produce sobre todo esuógenos; en la
fase lútea produce estr6genos y proges terona. SERM, reguladores selec-
tivos del receptor de estrógenos. Véase texto.
como antagonista. Estudios clínicos limitados sugieren que la
mifepristona y otros análogos con propiedades similares pue-
den ser útiles para el tratamiento de la endometriosis, síndrome
de Cushing, cáncer mamario y posiblemente otras neoplasias,
como los meningiomas, que contien en receptores de glucocorti-
coides y progesterona.
El da nazol, un de rivado isoxa7.¡)lico de etisterona (I7a-etinil-
testosterona), con actividades progestacional, androgénka y
glucocorticoide débiles, se usa para suprimir la función ovárica.
El do nnzol impide la secreción súbita de LH y FSH a mitad del
ciclo y puede prevenir el aumento compensatorio de am billi de;-
pués de la castración en animales, pero no d isminl1ye de mant'.r~
significat iV".! o suprime las concentraciones de LH o ¡;SH basales
en mujeres sanas (ftg. 40-5). El dana7.01 se une a receptores de
andrógenos, progesterona y glucocorliwides, y puede trnllNlocar
el receptor de andrógenos hacia elnúc!eo para iniciar la síntesis
de RNA especíActI de andrógenos. No se une a 108 receptores de
estrógenos Intracelulares pero sí a las globulinas transportado-
fas de hormonas sexuules y co rlkoesleroide~. Inhibe al P<l50 scc
(l~ enzima que desdobla la cadena lateral del colesterol), la
deshidrogenasll de 3p-hidroxiesteroides, la deshidrogenasa de
17a· hidroxicsteroides, la P4S0c 17 (hidroxilasa1 7a), la P4S<k 11
(hidroxilasa l ¡P) y la P4SÜC2 1 (hidro;cilasa 2 1~) . Sin embargo,
 718 SECCiÓN VII Fármacos con acción en e1sistema endocrino
no inhibe a la aromarasa, enzima requerida para la síntesis de
eslrógenos. Aumenla la depuración promedio de progesterona,
lnl ve'/. por comperencin con la hormona o por unión a proteínas,
y puede tener efectos similares sobre otras hormonas esteroideas
;¡Gtiva~ . J K1. etisterona, un metaholito importante del danazo!, tie-
ne efectos progestacionales y androgénicos leves.
El Janiil.ol es degrad<tdo lentamente en los seres humanos,
con una vida media de más de 15 h, lo que produce concentra-
ciones circulantes estables cuando se administra cada 12 h. Se
concentra mucho en el hígado, las suprarrenales r los riñones y
se excreta tanto en heces como en orina.
El danazol se ha empleado como inhibidor de la función go-
nadal y se ha observado S\I máxima utilidad en el tratamiento
de la endomelriosi~ . Para ese propósilO se puede administrar
a dosis de fiOO mg/día. La do~i~ se d i ~m i nuye hasta 100 mg/día
después de un mes r a 200 ms/día en dos meses. Casi 85% de las
pacientes muestra mejoría notoria en tres a 12 meses. Tam -
bién se ha usado danawl en el LraLamienLo de la enfermedad
fibroquística mamaria y los trastornos hematológicos alérgicos
que incluyen hemofilia, enfermedad de Christmas, púrpura
trombocitopénica idiopática y edema angioncurótlco.
Los principales efectos adversos son aumento de peso, ede-
ma, disminución de las dimensiones de las mamas, acné y piel
gmsa, aumento del crecimiento piloso, voz grave, cefalea, bo-
cho rnos, cambios de la libido y calambres Illusculares. Aun-
que los efectos adversos leves son muy comunes, rara vez se
requiere suspender el fármaco . En ocasiones, por su actividad
glucocorticoide inherente, el danazol puede causar supresión
suprarrenal.
Debe utilizarse el danawl con gran precaución en pacientes
con disfunción hepatica, ya que se ha reportado daño hepatoce-
lular leve a moderado en algunas pacientes, según se evidencia
por cambios enzimaticos. También está contraindicado durante
el embarazo y el amamantamiento y puede producir anomalías
urogenitales en la descendenda.
OTROS INHIBIDORES
El anast"rozol, un inhibidor no esteroideo selectivo de la aromata-
..,'
, sa (la enzima requerida para la síntesis de estrógenos, figuras 40-2
.,' y 40-5), es eficaz en algunas mujeres cuyos tumores mamarios se
han vuelto resistentes al tamoxifeno (cap. 54). El letrozol es si-
I'i mihlr. El ~e mestano, una molécula esteroidea, es un inhibidor
"1 irreversible de la aromalasa. Como anastrozol y letrozol, tiene
aprobación de uso en mujeres con cáncer mamario avanzado
(cap. 54) .
oO ' Otros inhihidores de aroma tasa está n siendo objetos de estu-
:JI
dios ,Hni,os en pacien1es con cáncer mamario.
El fadrowl es un inhibidor oral no esleroideo (triazólico) de
la actividad de aromatasa. l'.:.stos compuestos parecen tan eficaces
como el tamoxifcno. Además de su uso en el cáncer mamario,
los inhibidores de aromatasa se han empleado con éxito como
coadyuvanlcs de antagonistas de andrógenos en el tratamiento de
la puberllld precoz y como tratamiento primario en el síndrome
de exceso de aromatasa.
El fulvcslranl es un antagonista puro del receptor de es-
trógenos que ha sido algo ma~ efieaz que aquellos con efectos
agonistas parciales en algunos pacientes que se han vuelto re-
sistentes al tamoxifeno. EIlC! 164,384 es un antagonista más
reciente; inhibe la dimerizaciÓn del receptor de estrógenos ocu-
pado e interfiere con su unión al DNA. También se ha usado
experimentalmente en pacientes con cancer mamario que se
volvieron resistentes al tamoxifeno.
El GnRH y sus análogos (nafarelina, busereliua, etc.) se han
vuelto importantes tanto para la estimulación como para la inhi-
bición de la función ovárica. Se revisan en el capítulo 37.
AGENTES INDUCTORES
DE LA OVULACiÓN
CLOMIFENO
El citrato de clomifeno, un agonista parcial de estrógenos, tie-
ne estrecha relación con el estrógeno dorotrianiseno (fig. 40-3).
Este compuesto es bien absorbido cuando se toma por vía
oral. Tiene una vida media de cinco a siete días y se excreta princi -
palmente en la orina. Presenta unión significativa a proteínas
e importante circulación enterohepática y se distribuye en los
tejidos adiposos.
Efectos farmacológicos
A. Mecanismo de acción
El clomifeno es un agonista parcial de los receptores de estró-
genos. los efectos de ago nista estrogénico se demuestran mejor
en animales con insuficiencia gonadal notoria. También se ha
demostrado que el clomifeno inhibe eficazmente la acción de
estrógenos más fuertes . En seres humanos lleva a un aumento en
la secreción de gonadotropinas y estrógenos por inhabilitación
del efecto de retroalimentación negativa del estradiol sobre las
gonadotropinas (fig. 40-5).
B. Efectos
La importancia farmacológica de este compuesto yace en su
capacidad de estimular la ovulación en mujeres con oligome-
norrea o amenorrea y disfunción ovulatoria. La mayoría de pa-
cientes sufre el síndrome de ovarios poliquísticos, un trastorno
frecuente que afecta a casi 7% de aquellas en edad reproducti-
va. El síndrome se caracteriza por hiperandrogenismo ovárico
dependiente de gonadotropinas, vinculado con anovulación e
infecundidad. El trastorno suele acompañarse de hiperandro-
genismo suprarrenal. El c1omifeno probablemente bloquea la
influencia inhibitoria por retroalimentación de los estrógenos
sobre el hipotálamo, lo que causa una supresión súbita de gona-
dotropinas que lleva a la ovulación.
Uso clínico
El domifeno se utiliza en el tratamiento de trastornos de ovu -
lación en pacientes que desean embarazarse. Por lo general se
induce una sola ovulación por un ciclo único de tratam iento y
debe tratarse a la paciente repetidamente hasta que se logre el
embarazo, ya que la función ovulatoria normal no suele reini-
ciarse. El compuesto carece de utilidad.en pacientes con insufi-
ciencia ovárica o hipotlsaria.
Cuando se administra c1omifeno a dosis de 100 mgldía por
cinco días, se observa un aumento de LH y FSH plasmáticas des-

pués de varios d ías. En paC'i entes que ovulan, el aumento inicial
es seguido por un segundo incremento de la concentración de
gonadotropinas, apenas antes de la ovulación .
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecu entes en las pacientes tratadas
con este fármaco son bochornos, que simulan los experimen-
tados por las mujeres en la menopausia. Tienden a ser leves y
desaparecen cuando se interrum pe la administración del fár-
maco. Ha habido informes ocasionales de síntomas ocula res
por intensificación y visión con halos, por lo general de corta
duración. Se han comu nicado en ocasiones cefalea, estreñi-
miento, reacciones cutá neas alergicas y pérdida reversible del
pelo.
El uso eficaz del domifeno se vincula co n algu na e.stim ulación
de los ovarios y, por lo general, con crecimiento de las gónadas.
El grado de crecimie nto tiende a ser mayor y su incidencia más
alta en pacientes con ovarios aumentados de volumen al inicio
del tratamiento.
También se han comunicado di versos síntomas adicionales,
como náusea y vómito, aumento de la tensión nerviosa, depre-
sión, fatiga, dolor mamario, aumento de peso, polaquiuria y
menstruación abundante. Sin embargo. parecen resultar de los
cambios hormonales vinculados con el ciclo menstrual ovula-
torio, más que por el medicamento. La incidencia de embarazo
múltiple es de casi 10%. El clomifc no no ha mostrado efectos
TESTíCULO (ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES ANABÓLICOS,
ANTIANDRÓGENOS y ANTICONCEPCIÓN MASCULINA)
El testículo, al igual que el ovario, tiene funcion es gametógenos
y endocrinas. El inicio de la fun ción garnetógena del testículo
es controlado en gran parte por la secreción de FSH por la hi-
pófisis.
También se requieren concentraciones locales altas de testos-
terona para continuar la producción de espermatozoides en los
túbulos seminíferos. Las células de Sertoli en los hibulos seminf-
feros p ueden ser la fuente del estradiol producido en los testícu-
los. por aromatizació n de la testosterona sintetizada loca lmente.
Bajo la estimuladón por LH, las células intersticiales o de Leydig
que se encuentran en los espacios entre los túblllos seminíferos
producen testosterona.
Las células de Sertoli en el testículo sintetizan y secreta n va-
rias proteínas activas que inclu yen al factor inhibidor de los
conductos de Müller. inh ibina y activina. Como en el ovario .
la inhibin a y la activina parecen ser productos de tres gen~s
que origina n una subunidad a común y dos subunidades fi , A
Y B. La activina está formada por dos subu nldades ~ (~,.\. n !l.) .
Hay dos inh ibinas (A y B) que contienen la subun idad ce y una
de las subun id ades~. La activin a estimula la secreción de PSH
po r la h ipófisis y es de estructura sim ilar al fac tor de transfor-
mación del crecimiento ~ , que también aum enta la FSH . Las
in hibinas, jun to con la testosterona y la d ihidrotestosterona.
participan en la inhibición de la sec reción h ipofisaria de FSH
po r retroalimen tación.
CA PfTULO 4() r.as hormu nas gonada1es y sus inhibidores 7 19
adversos cuando mujeres embarazadas lo toman en forma in-
advertida.
Contraindicaciones y precauciones
Conviene tener precauciones especiales en m uj~res con aumento
de volumen de los ov¡¡rios, pues parecen ser m{i~ ~nsiblcs al fárma-
co y deben recibir dosis m¡\s pequeil3S. C.ualquit:r paciente que se
queje de sintomas abdominales debe ser objeto de exploración cui-
dadosa. El crecimiento ovárico máximo ocurre después de concluir
el ciclo de cinco días y se puede demostrnr que muchas tienen UIl
aumento palpable en el tamaño ovárico pam el séptimo a decimO
dlas. El lrntamiento con domifc=no durante más de un a!'lo Sf' puede
vincular con un mayor riesgo de cáncer ovárico de bajn malignidad;
••
sin tmbargo. las pruebas para ese efecto no sorl concluyentes.
De~n tenerse también preolllcion e.~ especiale.s en pacic=nlt:s
...-••.
que presenta n síntomas visuales vinculados con tratamiento con
clomifeno, ya que pueden hacer más peligrosas algunas uclivida-
des, como conducir un automnvil.
•
••
OTROS FARMACOS USADOS •
EN TRASTORNOS OVUlATORIOS
Además del clomifeno se han usado otros agentes hormonales y
no hormonales en el tra tamiento de trastornos an ovulatorio$.
los cuales se revisan en el capitulo 37.
ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES
ANABÓLICOS
En los seres h umanos el andrógeno m~ s Importante que secre-
tan los testículos es la testostt:runa. Las vías de $ífltes!~ de testos
terona en lo s testículos son similares a lab an tes descritas para la
glá nd ula suprarrenal y el ovario (figs. 39-1 y 40-2)_
En hombres. se producen casi 8 mg de testosterona 1\1dll"l. Casi
95% se sintetiza en las células de Lcyuig y sólo 5% en las ~upra ­
renales. I.os testkulos también sa:;n:la.n pequeñas cantidades de
otro andrógeno potente, 1" dihidror/.'stosterOIl:1, asf cornu la au-
drosren diona y ddlidroe piandrosterona., que son andrógenos
débiles. La pregnenolona y pl'ogesteronu us] C0l110 6U ~ derivauos
17-hidroxilados tmnbién se secrdan en pequeñas cantidades.
Las concentraciones plasmáticas de tl'-stosleronll en hurnun'S son
de caSi 0.6 1lg/ 100 mJ después de la pubertad y parecen dedinar
desput!s ue los 50 arios. La testosterona tAmbién {'.~U·\ presente en
el plasma de las m ujeres a concentracioncs de ca.~i 0.03 ¡'¡gll 00 m.1
y se deriva en parles ~ i iguaJes de los ovarios y las suprorrenaleN
así como de la conversión periférica de otras hormonas.
Cosi 65% de la tt!slusterona circulante está unida n In glohu-
lina trans portadora de hormonas 5eXuflles. La SHllU aumenta
en el plasma por efecto de los estrógenos, de las hnrmonas tiroi-
deas, y en los pacientes con c i rro~i5 hepática. Disminuye por ac-
 720 SECCiÓN VII Fármacos con acción en el sistema endocrino

ción de los andrógenos y la hormona de crecimiento y es menor
en individuos con obesidad. Casi toda la testosterona restante
se une a albúmina. Casi 2% se mantiene libre y disponible para
entrar a las células y unirse a receptores intracelulares.
licos incluyen la reducción de las proteínas transportadoras de
hormonas y aumento de la síntesis hepática de factores de coa-
gulación, lipasa de triglicéridos, antitripsina al' haptoglobina y
ácido siálico. También estimulan la secreción renal de eritropo-
yetina y disminuyen las concentraciones de HDL.

Metabolismo
En muchos tejidos efectores la testosterona se convierte en dihi-
Esteroides sintéticos con acción
drotestosterona por la acción de la reductasa 5a. En esos tejidos, androgénica y anabólica
la dihidrotestosterona es el principal and rógeno activo. Tam-
. ~
La testosterona cuando se administra por vía oral se absorbe con
.. 1 bién ocurre la conversión de testosterona a estradiol por la aro-
rapidez. Sin embargo, se convierte en gran parte en metaboli-

-,
rnatasa P450 en algunos tejidos, que incluyen el adiposo, hígado
tos inactivos y sólo alrededor del 16% de la dosis administrada
:~ e hipotálamo, donde puede ser de importancia para regular la
está dispo nible en fo rma activa. La testosterona puede adminis-
función gonadal.
=~ trarse por vía parenteral pero tiene un tiempo de absorción más
r ' La principal vía para la degradación de la testosterona en los
! prolongado y una mayor actividad en las formas de propionato,
.~ eres humanos ocurre en el hígado, con la reducción del doble
enantato, undecanoato O cipionato. Esos derivados se hidroli-
.,' enlace y la cetona en el anillo A, como se observa en otros este-
zan para liberar testosterona libre en el sitio de inyección. Los
..41 ) roides !..:On unu configuradón ,:l4 a cdona en el anillo A. Esto lle-
~ , derivados de testosterona alquilados en la posición 17, p. ej.,
;;; ' va a la producción de sustancias inactivas, como la alldrosterona
metiltestosterona y fluoximesterona, son activos cuando se ad-
-1 y la etlocolanololla, que después se conjugan y excretan en la ori- m in istran por vía oral.
.."'¡'
na. La androstelldiona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su
sulfato (DH EAS) también se producen en cantidades significa-
La testosterona y sus de rivados se han usado también por
sus efectos anabólicos y en el tratamiento de la deficiencia de
tivas en seres humanos, aunque sobre todo en la médula supra-
la hormona. Aunque la testosterona y otros esteroides activos
renal más que en los testículos, que contribuyen ligeramente al
conocidos se pueden aislar en forma pura y cuantificar su peso,
proceso de maduración nurmal que respalda los otros cambios
todavía se usan análisis biológicos en la investigación de nue-
ptlberales dependientes de andrógenos en e! ser humano, princi-
vos compuestos. En algunos de esos estudios en animales, los
paLnente e! desarrollo del vello púbico y axilar y la maduración
efectos anabólicos del compuesto se miden por sus efectos tró-
ósea. Como se seiíaló en el capítulo 39, algunos estudios sugieren
ficos en los músculos o puede disociarse la disminución de la
que DHEA y DHEAS pueden tener otros efectos metabólicos y
excreción de nitrógeno de otros efectos de los andrógenos. Se
en el ~i~(emu nerviuso centrul y (al vez prulunguen la vida en los
han comercializado compuestos que se pretende que tengan ac-
conejos. EJl hombres pueden mejorar la sensación de bienestar e
tividad anabólica vinculada con efectos androgénicos débiles.
i II h ibi r la ateroesclerosis. En un estudio clinico controlado y con
Por desgracia, esa disociación es menos notoria en seres huma-
placebo de p,lCientes con lupus eritematoso sistémico, la DHEA
nos que en los animales de experimentación (cuadro 40-5) y
mo~tró algúJl efecto beneficiuso (véase Andrógenos suprarrena-
todos son and rógenos potentes.
I~~ , cap. 39). Lus undrógeno~ suprarrenales son fragmentados
hasta en un alto grado en forma similar a la testuste rona. Am-
bos ¡,:steroides, pero en particular la androstendiona, se pueden Efectos farmacológicos
convertir en estrona en los tejidos periféricos, en cantidades
muy pequeñas (l a 5%). La enúrna .aromatasa P450 encargada
A. Mecanismos de acción
Como otros esteroides, la testosterona actúa en e! ámbito intra-
."
~t '
de esa conversión también se encuehtra en el cerebro y se cree
que liem' una participación importante cn el desarrollo . celular de células efectoras. En la piel, la próstata, las vesículas

'1 Efectos fisiológicos

¡ CUADRO 40~ S Preparados androgénicos
En d hombre normal, la testosterona o su metabolito activo, la disponibles y su actividad androgénica:anabólica
dihidrotestoste rOJl<l Sa, se encarga de los muchos cambios que
relativa en animales
-, ocurren en la pubertad. Además de las propiedades generales de
li proJ!loción del crecilll ieJ!to de los andrógenos Subre los tejidus Androgénicos: actividad
Fármaco anabólica
corpor<lles, e&1S hormonas se encargan del crecimiento de! pene
y e! escruto. Los cambios en la pie! incluyen la aparición de vello Testosterona 1:1
púbico, axilar y de la barba. Las glándulas sebáceas se vuelven
más activas y la piel tiende a hacerse más gruesa y grasu. Lu larin - Cipionato de testosterona 1:1

ge crece y las cuerdas vocales se hacen más gruesas, 10 que lleva Enantato de testosterona 1:1
a un tono de voz grave. Sr;: estimula el crecimiento esqueletico y
Metiltestosterona 1:1
se w..:!dera el cierre dIO las epífisis. Otros efectos incluyen el creci-
miento de la próstata y bs v('sÍculas seminales, oscurecimiento Fluoximesterona 1:2
de la piel y ulla mayor circulación cutánea. Los undróge nos lie-
Oximetolona 1:3
nen una participación importante en la estimulación y mante-
Jlimiento de la función sexual en los hombr('s. Los andrógenos Oxandrolona 1:3- 1:13
aumentan la masa corporal magra yestimulan el crecimiento de!
Decanoato de nandrolona 1:2.5- 1: 4
vello corporal así como la secreciÓn de sebo. Los efectos metabó-
 CAPITULO 40 Las hormonas gonadalcs y sus inhi bidores 721

seminales y el epidídi;1l0, se convierte en dihidrotestosterona Sa agregan andrógenos al tratJmiento has ta la puberlad, monH:nlo
por acción de la reductasa Sa. En esos tejidos la dihi droteSlos- en que se inician en forma gradual con dosis crecientes hasta
lero na es el and rógeno predom ina nte. La distribuciÓn de esta alcanza r el brote de crecimiento y el desarrollo de las caracte-
enzima en el felO es diferente y tiene implicaciones importantes risticas sexuales secunda rias. En esos pacien tes, el tra tamiento
para el desarrollo. debe iniciarse con agentes de acción prolongada, como el ena n -
La testosterona y la d ihidrotcstosterona se unen al receptor tato o cipiona to de testosterona a dosis dI;: 50 mg intramu scula-
de andrógenos intracelular e inician un a serie de eventos simila- res, inicia lmente cada cuatro semanas, \kSPllés cada tres y por
res a los descritos antes para estradiol y progesterona, que llevan último cada dos Seml!T1U~, con cada cambio reaJi7,ado a Intervalos
al crecimiento, la diferenciación y la síntesis de varias enzim as y de tres me ~e~ . La dosis después se duplica hu stu 100 11111 cada
otras proteínas funcionales. dos semanas hasla que concl uye In mad uración . foini.1lmente, se I•
c-.unbia a la dosis de reposicin n de ad ultos de 200 mg a inll·rvalos ••
B. Efectos de dos sem3 na.~.
En el homb re los andrógenos causan el desarrollo de las Cll rucle-
risticas sexuales secWldarias durante la pubertad (véase lineas pre-
vías) . En el varón adulto las grandes dosis de testosterona o sus
El propiona to de testostero nll, si bien es pottnte, tiene una
corta du ración de acción y no e ~ práctico para su uso (\ [\1rgo
plazo. El deC.1no.1to de testosl¡:rOlla Se pu~de adrnill isl rnr po r vía
••••
•••
oral, con can tidades grundes del eslem iJe dos veces al .:l/a (p. ej.,
derivados cua ndo se ad ministran solos, suprimen la secredón
40 mgld ia); sin emba rgo, e.<ito no se reco mienda porqu{· la ud
de gonadotropinas y causan atrofia del tejido intersticial y los
túb ulos de los testículos. Puesto que se requieren dosis bastante
grandes de and rógenos para suprim ir la secreción de gonado-
m inistradón oral de tesrosterona se ha vinculado CUII tUlllores
hepá t ico.~. La testosterona también puede ¡)d mi n i.~tr.m>e por vía
,••
tropinas, se ha postulado que la inhibina, en combinación con
transdérmlca; se dispone de p¡¡n:hes o geles C\lt;\nM~ para .lpli- •
cación en el escroto u otras ZO ll llS de b piel. S\lelen requeri rse
andrógenos, se en carga del control de la secreción por re troali-
dos aplicaciones al día paro el tratJ míento de sustituci()n. Los
mentación . En muj eres, los andrógenos pueden producir cam -
comprimidos oblongos impIUll1¡ld o~ y otros preparildos de ac·
bios similares a los observados en el hombre prepúber e incluyen
ción prolongada están en estudio . La aparición de policilcm ia o
crecimiento de vello facial y corporal, VOl grave, crecimiento del
hipertensión p uede reque rir dismi nución de la dosi.~ .
clítoris, alo peda frontal y m ll5culatura prom inente.
La admi n istración de and rógenos d ism inuye la excreción de
ni trógeno en la ori na, lo que indica un au me nto de la s{ntesis B. Trastornos ginecológicos
de proteínas o un decremento de la fr agm entación de protel- Los andrógenos se usan ocasio na lmente en el Lralamiento de
nas en el cuerpo. Este efecto es mucho más pronunciado en cierlos tras to rnos ginecológicos, pero sus efecto s illd~· s<.'ublcs en
mujeres y niños que en hombres normales. mujeres son tales que se deben usar (,;\)n mucha prccllucü; n. Los
andrógenos se han usado para disminuir la ingurgi tación n1.1 -
maria d ura nte Id periodo puerverol, por lo general en combi na-
Usos clínicos ción con estrógen os. El aJld rógcno débil, da nil7..o1, .~e u~a para el
trntarniento de la endo metriosís (véase líneas pn:vias).
A. Tratamiento de sustitución de andrógenos Los and rógenos a veces se admílli~lran en comb inaci{m con
en hombres estrógenos puru tratam iento de sustitución en el periodo pos·
Se usan andrógenos para sustituir o aumentar su secreción en - menopáusico, en un intento para eliminar la hemornl):/,iu C'ndo-
dógena en ho mbres con h ipogonadismo (cuadro 40-6). Incl uso metrial que puede ocurrir cuando se utilizan e¡;lrógetlOs solos y
en presencia de defi ciencia hipofisaria se usan andrógenos ml"ls para aumentar la libido. Se ha n us;ado para la q ui mioterapia de
que gonadotro pi nas, excepto cuando se quiere logra r la espcr- tumores mamarios en mujeres en la prt'lIlt'tlopausia.
matogénesis normal. En pacientes con hipopituitarismo no se •
c. Uso como agentes anabólicos proteínicos
Los andrógenos y los esteroidcs annbólicos se 111111 usndo en
CUADRO 40-6 Preparados de andrógenos combinacióll con !>ebidas dietéticas y ejerddCl en ll n Im ento
para tratami.nto de sustitución por reverti r la pérdida de prote!nas después dt' lraumatismos,
intervencioneS quirúrgicas c in movilizoción prnlongllt.!i1 y en
Fánn.1lco V~ de adminislractón Dosis pacien tes m n enfermedades debilitantes.
Meti ltestosterona Ora l 2.5 a SO mg/dra
O.Anemia
Sublingual (bucal) 5 a 10 mg/dia
En el pasado se emplearon grandes dosis de andrógenos en el
Fluo~imesterona Ora! 2a lQ mg/dla tratamiento de anemias resiSlentes !l1 rm tnm ienlu, UIlIlO la ane-
m ia aplásica, anem ia de Fancon i, drepanocitosls, mlelnfillrosis y
Ena ntatode Intramuscutar Véase el te~ lo
anemias hemo lít icas. L'l eritrnpuyelina rew mbi llante ha susti-
tes tosterofla
tuido 1:0 gr;a n parte a los and rógenos pam ese propósito.
Cipionato de Intramuscular Véa~e el tcxto
lestosterona
E.Osteoporosis
Testosterona Tran>dérmi<a 2.5 a 10 mgldla Los and rógenos son agen tes anabólicos y se ha n nsndo en el Lra-
tamiento de la osteoporosis. su los o junto con cstrógenos. Con
Gel tópico (1 %) Sa IOg/d la
excepción del rrtltam ien tn de s ustitución en d hipogonao.'list\'lo,
 722 SECCIÓN Vil Fármacos con acción en el sistema endocrino
los bisfosfonatos han sustituido en gran parte a los andrógenos
para este propósito.
F. Uso como estimulantes del crecimiento
Estos agentes se han usado para estimular el crecimiento en niños
COn pubertad tardía. Si se utilizan los fárm acos cuidadosamente,
dichos niños taJ vez alcanzarán su talla esperada de adulto. Si el
tratamiento es intensivo, el pac iente puede crecer con rapidez
al principio, pero no alcanzará la estatura fi nal prevista por la
aceleración del cierre de las epífi sis que se prese nta. Es dificil
controlar este tipo de tratamiento adecuadamente, induSQ con
es lud i o~ radiográfi cos frecuen tes de las epifisis ya que la acción
de las ho rmonas ~bre los centros epifisarios pUl!dl! I!ontinuar
dUnln( t! muchus mt!ses después de suspender el tratamiento.
G. Abuso de esteroldes anabólicos y andrógenos
en e l deporte
~ .
F..í El uso de esteroides anabólicos por depo rtistas ha recibido la
WI atellc¡{ul mundial. En muchos de ellos sus cntrenadores creen
._"'.1,, que los e~teroide.~ anaMlicos, a dosis 10 a 200 vcce~ mayores que
1;1 producción normal diaria, aumentan la fuerza y la agresividad
y así, el desempeúo competitivo. Tales efectos se han demostra-
do de numera inequívoca sólo en mujeres. Los efectos adversos
de estos fan mICOS llacl'.1l desuconsejable su uso.
H. Envejecimiento
b producción dt, andrógenos decrece con la edad en hom b re.~ y
puede co ntribuir a la declinación de la lIla;;a mu~cul ar.la fuerza
y la 1II~l do. r:_~ t1ldi os prelimina res de la reposic ió n de and rógenos
en hombres que envejecen cnn concentraciones bajas de éstos
muestran un aumento de la masa corpoJ':l.1 magra y el hemaló-
r.:rilo y una d isminución del recambio óseo. Se necesitan estudios
más prolongados para valorar la utilidad de ese tratamient o.
Ef@ctos adversos
Los efectos adversos de estos compuestos se dehe n p rincipal-
mente a su acción masculi.llitante y son más notorios ~n mujeres
••• y n ¡i;(I~ p,·epúberes. En ellAS, la auministrar.:ión d~ más de 200 a
:t' 300 mg dc tcstosterona al me~ ~uele vincular~1'! con hirsutismo,
ncné, amenorrea, crecimienLo del clíto ris yvoz grave. Esos efec-
tos pueden presentarse incluso t on dosis menores en algunas
lIl ujere~ . Algunos de los esteroides and rogénicos ejercen una
act ividild progestacional y causan hemorri!gill endometrial al
suspenderlos. Esas hormonaJi tam bién alter.ln los lípidos séricos
y p u.:den allmen lar li! susceptibilidad a la enfermedad ateroescle-
rótlcu en las mujeres.
Exapto hajo las r.:irCllnstnncins más dCSLl5l1dus, no deben uti-
1i7.ilfSl' lludrógcuos en lactantes. Estudios recientes en animales
sugieren que la administració n de andrógenos en etapas tem pra-
nas de la vida puede tener efeclm profundos en la maduración
de centros dd sistema nervioso central que regula n el desarro-
llo sexual. en particular en la mujer. La admin ist rución de esto s
fármncos a mujeres embara:wt\as puede causar masculinizaci6n
u ~tlbmasculinizaciÓn de los senit ale~ externos en los fetos fe -
menino y masculino, respectivamente. Aunque los efectos antc.~
mencionados pueden ser menos notorios con los agen tes anabó-
licos, se presen tan.
La retención de sodio y el edema no son frecuentes, pero de-
ben vigilarse cuidadosamente en los pacientes con enfermedad
cardiaca y re nal.
Casi todos los and rógenos sintéticos y agentes anabólicos son
estero ides con sustitución 17-alquilo. La administración de fá r-
macos con esa estructura suele vincularse con da tos de disfun-
ciÓn hepática, que se presentan por lo general tempranamente
durante el tratamiento y su grado es proporcional a la dos is. Las
concentraciones de bilirrubina pueden aumentar hasta que se
hace aparente la ictericia clínica. La ictericia colestásica es rever-
sible con el cese del tratamiento y no hay cambios permanentes.
En hombres de edad avanzada puede aparecer h iperplasia pros-
tática, que causa retención urinaria.
El tratam iento de sustitución en hombres puede causar acné,
apnea del sueflo, t!ritrocitosis, ginecomastia y azoospermia. Las
dosis suprafisiológicas de andrógenos producen azoospermia y
d ismin uciÓn del tamaño testicular, ambos que pueden reque-
rir meses para recuperarse después del cese del tratamiento. Los
and róge nos alquilados en dosis altas pueden producir colestasis,
peliosis e insuficiencia hepáticas. Disminuyen el colesterol de
HDL¡ plasm ática y pued en aumen tar el de LDL. También se
han comunicado adenomas y carcinomas hepáticos. Los efectos
conductuales in cluyen dependencia psicológica, aumento de la
¡lgresividad y si ntomas psicóticos.
Contraindicaciones y precauciones
El uso de e~teroid es androgénicos está contraindicado en muje-
res embarazadas o en aquell as que pueden embarazarse durante
ellratamiento.
No deben administra rse andrógenos a varo nes con carcinoma
de p róstata o mama. Hasta que se sepa más acerca de los efec-
tos de esas hormonas sobre el sistema nervioso central en los ni-
ñns en des.1rrollo, deben evitarse en lactantes y niños pequeños.
Se requiere precaución especial en la administración de estos
fár macos a niños para producir el brote de crecimiento. En la
mayoria es más apro piado el uso de somatotropina (cap. 37).
Debe tenerse cuidado en la administración de estos fárma cos
a pacientes con enfermedad re nal o cardiaca p redispuestos al
edema. Si ocurre retención de sodio yagua responderá el trata-
miento con diuréticos.
El tratamiento con metiltestosterona se vincula con creatinu-
r ia, pero no se conoce el sign ifi cado de este hallazgo.
P/'cca ución : se han comunicado varios casos de carcinoma
hepatocelular en pacientes con anemia aplásica tratados con an-
d rógenos anabólicos. Debe usarse en su lugar eritropoyetina y
factores estimulantes de colonias (cap. 33).
SUPRESION DE ANDROGENOS
y ANTIANDROGENOS
SUPRESiÓN DE ANDRÓGENOS
El tratamiento (Id carcinoma prostático avanzado a menudo re-
quiere orqu iectomía o grandes dosis da estrógenos para d ismi -
nuir los undrógenos endógenos disponibles. Los efectos psico-
lógicos del primer tratam iento y la ginecomastia producida por
el últ imo hacen indesea bles a esos métodos terapéuticos. Como
 CAPITULO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 723

se señaló en el capítulo 37, los análogos de GnRH, como gose- ANTIANDRÓGENOS

relina, nafarelina, buserelina y acelato de leuprolida, producen
supresión gonadal eficaz cuando las concentraciones sanguíneas
son continuas más bien que pulsátiles (cap. 37 y fig. 40-6).
Htpotélamo
La utilidad potencial de los anti¡¡ndrógenos en el tratamiento de
pacientes que producen cantidades excesivas de testosterona ha
llevado a la búsqueda de íármacos e¡'¡cacl;'~ [lUI;' SI;' pUl;'den Uijllf
pura I;'se propósito. Varios métodos han tenido algún éxito, en es-
pecialla inhibición de la síntesis y el antagonismo de receplort/;.

Inhibido res de la s[ntesis de esteroldes 1r ..

El cetoconazol, usado principalmente en el tratamiento de en-
fermedades micóticas, es un inhibidor de la síntesis de esteroides
...••
suprarrenales y gon¡¡dales, como se describe en el (·apítulo 39. ,"
;:
No afecta a la aroma tasa ovárica pero disminuye la actividad de
.-
--0-- Antagon istes de GnAH (1)
~ Agon istes de GnAH (2)
la atomatasa placentaria humana. In vitro, desplaza al estradiol
y la dihidrotestosterona de la proteína transportadora de hormo-
nas sexuales e in vivo aumenta la razón estradiol:teslostnoou en
.-
••
•
plasma por un mecanismo diferente. Sin embargo, no parece ser •
1"
clínicamente útil en mujeres con aumento de andrógenos por la ••
Gonadotropinas toxicidad vinculada con el uso prolongado de los 400 a 800 mgl
hipofisarias día requeridos. El fármaco también se ha usado experimental - ••
mente para tratar el carcinoma prostático, pero los resultados
no han sido a1enladores. Los hombres tratados con cetoconawl
a menudo presenlan ginecomastia reversible durante el irata-
,
miento, lo que pudiera deberse al aumento demostrado en la
razón cstradioJ :tcstosterona.
·,

Testículo ~ Conversión de precursores de esteroldes

~ en andrógenos
--0- Cetoeonazol. (3)
esp lronolactona Se han perfeccionado varios compuestus que inhiuen la 17 -
J hidroxilación de progeslerona o pregnenolorw, 10 que así im -
pide la acción de la enzima ele carIe de la cadena laleral y la
transformación adicional de esto~ precursores de esteroides en
--0- Finasterida andrógenos activos. Unos cuantos de estos compuestos se han •
(4)
estudiado en clfnica, pero han sido muy tóxicos para su uso
prolongado. COTllO se serlllJó en el Glpflu lo 39, Ill llbinllerona,
un inhibidor de 17-hidroxilasa reciente, puede mostrar éxito
Dihidrotestosterona.
clínico.

~
Puesto que la dihidrotestosterona, no la testosterona, parece
_ _
""',m",.
ciproterona. , (5) ser el andrógeno esencial en la próstata. los efectos androgéni-
espironolactona cos en ésta y otros tejidos dependientes de la dihidrotestostero-
Comp lejo receptor·andróg eno na similares, se pueden disminuir por el uso de un inhibidor de
la reductasa Su (fig_40-6). La finastcrida, un inhibidor de esta

1 enzima, tiene actividad por vía oral y causa disminución de

las concentraciones de dihidrotestoslernna, que q(' inicia en la~
Elemento ~
de respuesta
'" ''',",000' 1
/l\:\.
~
~ ~ -
8 horas siguientes a su administración y dura casi 24. Su vida
media es de casi 8 h (mús prolongada en individuos de mayor
edad). De 40 a 50% de la dosis se degrada en el metabolismo;
mús de la mitad se excreta en las heces. La ftllllsteridll ha sido
motivo de informe de eficacia moderada para disminuir el tama-
Expresión de genes apropiados en células
de respuesta a andrógenos ÍIO de la próstata en homures con hiperplasia prust;'ttü;a benigllil
y tiene aprobación para ese uso en Estados Unidos. La dosis es
FIGURA 40-6 Control de la secreción y actividad de los andrógenos de 5 mg/día. La dutasterida es un eskroide derivado similar con
en algunos sitios de acción de los antiandrógenos: (1) inhibición como actividad por vía oral en un inicio lento de acción }' una vida
petitiva de los receptores de GnRH; (2) estimulación (+ . administración
media mucho más prolongada que la finasterida. La dosis es de
pulsátil) o inhibición por desensibilización de los receptores de GnRH
(- , administración continua); (3) disminución de la síntesis de testosterona 0.5 mg/dia. Estos fármacos no tlenen llprohación de uso en mu-
en los testículos; (4) disminución de la síntesis de dihidrotestosterona jeres o niños, aunque la f1nasterida se ha tlsado con éxito en el
por inhibición de la reductasa Sa; (S) competencia por la unión a recep· tratamiento dd hirsutismo de mujer~s}' la alopecia temprana de
tores de andrógenos en el citosol. patrón masculino en hombres (1 mg/dla).
 724 SECCION VII Fúrmacos con acciÓn en el sistemn endocrino
o La nilutam ida t iene aprobación de uso después de la castración
11
C- NHC(CH3h
eH,
eH,
-;/
o N
H
I H
• Finnl erida
Inhibidores de receptores
La ciproleron a y su ¡lcelato sun antiandrógenusefi caces que in -
hi bell hl acción de esus hormonaS en el órguno efector. La fo rma
acetato tiene un efecto progestacional notorio que suprime el
rerurl".umientu pu r retroillimentnción de LH y FSH que lleva a
.,.
~,
un efecto antiandrogénico más ctlcaz. Estos compuestos se han
utilizado en m ujeres para tra tar el hirs utismo y en hombres para
_.,
-1 disminuir el impulso sexual exce~ivo y están siendo estudiados
,~ ('n otros trastornos, us! COIllO en la disminución de los efectos
i'l ndrogénicos donde fuese útil . El ilcetnto de ciproterona a dosis de
2 m g/d!a administrado en fo rma sim ultánea con estrógen os
.~ e I1til i:O:;1 en el tr;1 t;1 mi ento del hi rsu1Ísmo en m ujeres, co n d upli-
cación como píldora anticonceptiva; tiene un estado de fármaco
huérfnno en Estados Unidos.
T~I flulam ida, una an ilida ~ \l s l i l \l i d n, es un potente antia ndró-
geno que se ha usado en el tratamiento de l carci noma prostático .
A unque 11 0 es un t'sll'roide, se cum po rta como un anta¡,;onista
cnmpd ilivn en el recep tor de andrógenos. Es degradado con
rapidez en los seres humanos. A menudo cau.~a ginecoma¡;tia
leve (tal vez por aumento de la producción te!>ticular de estróge-
nos) y en ocasio nes prod uce toxicidad hepática leve reversible.
La adm.i..túslrdción de este comp uesto causa alguna mejoría en la
mu)'o ría de puciell lt's CO II carci noma prostático <¡ut' no ha teni-
do Ira tilmiento endocrino previo. Estud ios preliminares ind ican
que la flutamida también es ú til en el tratam iento del efecto de
exceso de andrógenos en las m ujeres.
O' NH-~-CH-CH3
F,e
o ••
,.~-,
° 2N I Se h an realizado estudios extensos de este derivado de la semilla
- - eH,
Flulamlda
La bkalutam ida y la niluta mida so n poten tes an tiand róge-
nos activos por vía orul 1.jue se pueden ndministrar com o dosis
ú nica diaria y se usan en pacl e n te.~ cnn carci no ma metastásico
d~ la prostata. Lo s estudios en pacientes con carci noma prostá-
tico indican q ue estos fármacos son bien tolerados. La bicaluta-
mida se recomienda para uso en com binació n con u n análogo
de Gn RII (para disminuir la reactivación tumoral))' puede tener
menos erectos secuudll rins g¡lst rointest innles que la fl utamida.
Se requiere a dosis de 150 a 200 mgldJa (cuando se utiliza sola)
para d isminuir la concentración del antígeno prostático especí-
fico h asta la cifra alcanzada con ka castración, pem en combina-
ción con un análogo de GnRH pueden ser suficientes 50 mg/d ía.
quirúrgica a dosis de 300 mg/día du rante 30 días, seguidos por
150 m g/d ía.
la espironolactona es un inh ib ido r competitivo de la aldoste-
rona (cap. 15) que tamb ién compite con la dih idrotcstosterona
por los recepto res androgénicos en tejidos efectores. Disminuye
además la actividad de la h idroxilasa 170., lo que aminora la con-
centración plasmát ica de testosterona y androslendio na. Se uti-
liza a dosis de 50 a 200 mgldía en el tratamiento del hirsutismo
en mujeres y parece ser ta n efi caz como la fi nasterida, flu lamida
o ciprotero na en ese trastorno.
ANTICONCEPCIÓN QUIMICA
EN HOMBRES
Au nque se han realiz.1 do muchos estudios, no se ha encontrado
un anticonceptivo oral eficaz para hom bres. Por ejemplo, varios
and rógenos, incluidas la teslosteron3 y su enantato a dosis de
400 mg por vía oral, produjeron azoo ~pe rmia en menos de la
mi tad de los h om bres tratados. Se observaron reacciones ad-
versas menores, qu e incluyeron ginecomastia y acné. La tcstos-
te rona en combinación con danazal fue bien tolerada, pero no
mis efi caz que cuando se administró sola. Los andrógenos en
combinación con un progestágeno, como el acetato de medroxi-
progesterona, no fueron más eficaces. Sin embargo, los estudios
prel imi nares indican que la administració n intramuscular de
100 mg de enantato de tcstostero na por semana junto con 500 mg
de levonorgcstrel al d ía por vía oral puede producir azoospermia
en 94% de los ho mbres.
El acetato de ciprotero na, un p rogestigeno y antiand r6geno
muy potente también p roduce oligospermia; si n embargo, no
brinda anticoncepci6n co nfiable.
En la actualidad, las hormonas hipofisarias y los análogos an-
tagon istas potentes de Gn RH se encuentra n recib iendo atención
creciente. U n antagonista de Gn RH en combinación con testos-
terona ha mostrado p roducir a7-oosperrn ia reversible en primates
no humanos.
GOSIPOL
de algodón en China. El compuesto destruye elementos del epi-
tel io seminífero, pero no altera de manera significativa la fun-
ción endocrina del testículo.
En estudios en China un gnl n n úmero de hombres se trató
con 20 mgldía de gosipol o su acetato du rante dos meses, segui-
do por dosis de mantenimiento de 60 mglsemana. Con este es-
quema, 99% de los hombres presentó recuento de espermatozoi-
des menores de 4 millones/mI. Los datos preliminares indican
que es más posible que ocurra la recuperación (retorno a la cifra
no rmal de espermatow ides) después de interru mpir el gosipol
en hombres cuyas concentraciones no caen hasta cifras tan ba-
jas y cuando la adm inistración no co ntinúa d ura nte más de dos
año!>. l.a h ipopotasiemia es el principal efecto adverso y puede
llevar a una parálisis tnm sito ria. Por la baja efi cacia y toxicidad
significativa, el gosipol se ha abandonado como posible fármaco
para anticoncepción masculina.
 C APfTULO 4{1 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 725

. P.
.R . .E. .
S .E. .
N. T
. .A
. .C. .
I .O. .
N. E
. .S. . D
.. I. S.
. P. .O. .N. .
I .B. L S .'..........~(" \ \
. .E. .
ESTRÓGENOS FluoximesteroOilI \.....\'
Oral; comprim idol de 10 U1S
(Iplonato de astradiol oleoso Metl¡t<!noJteronfl
Paren!eral, 5 mglml para inym:ión 1M
Ora!: comprimidos de 10, 2~ rng: Cá!l_~llla~ de 10 mg, comprimIdo.
Ol t til estilbestrol bucales de 10 rug
Oral: comprimidos de SO mg
Ox a ndrolo~
Parente..,]; 0.25 g
Oral: comprimidOli de 2.S, 10 mI;
E$lradiol
Oxim. tolona
Oml: comprimidos de 0.45, 0.5, Q.9. 1, 15. 1.8.2 rng
Vaginal: 0.1 rng/g de crema, 2 mg en nnUlo. comprimidos de 25 J.lg
Estr;lldiol t n lnsdérmico
¡>ar~hc tran ~do!Tmico: tasas de ~misi6n de 0. 01 4, 0.025, 0.0375, 0,05,
0 ...,11: comprinlidOli de::;O mg
Te sto ste rona
SiJtc ma bucal: 30 mg
' .
0.06, 0,075, 0.1 mg!dia T$stostllrona, tomprimid ol o bl o ng OI
Tópico: 2.5 mgJg emulsión ; 0.7 5 ru g/I.25 g de <J u~ i :; un itari a Parenteral: 75 mglco m pr illl iJ u ul¡l(m¡¡o p.. ra in yecci6n p~ rc lltcu¡

(no IV)
Estrógenos conjugados
O rales: «Imprimidos de 0.3. 0.45. 0.625, 0.9. 1.25 mg Testostllrona, iiiitllma tranl d ' rm ico
P3renlual~ 25 mglS mi para inYf:'(:dón 1M, IV Parche: =de emisión de 2. 5, 5 mg/24 bOlas
Vaginales: 0.625 mglg de crema ba')e Gel: 1%

Es trOge nOll IIste rifteados

Ora!: comprimidos de 0.3, 0.45, 0.62S, 0.9, 1.25,2.5 mg
ANTAGONISTAS E INHIBIDORES
Estrona
Ora!: comprimidos de 0.3, 0.625, 1.25, 2.5 mg Viuc tarnbíén capítulo 37
ESlroplpato Anllstrozol
Oral: comprimidos de 0,625, 1.25, 2.5, 5 mg Oral