Actualización sobre

vacunas frente a VPH

Sesión DGSP 25-06-2013

Dr. Ismael Huerta González

Servicio de Vigilancia Epidemiológica
 Virus del papiloma humano (VPH)
„ Virus DNA, familia Papillomaviridae, grupo Papovaviridae
„ Tropismo por epitelio queratinizado
„ Muy específicos de especie: humanos y animales
„ Genoma circular de doble hélice
„ Genes tempranos (E1, E2, E4-E7)
„ Genes estructurales (tardíos): proteínas L1 y L2
„ Cápsula sin envoltura, formada por una proteína mayor (L1) y
una menor (L2)
„ Proteína L1: inmunógena, autoensamblable
„ Se clasifican en tipos en base a una diferencia de al menos un
10% en la secuencia genética del gen L1
„ Se conocen más de 100 genotipos
 Clasificación patogénica
„ Afinidad por la piel: VPH cutáneos
„ Lesiones verrucosas de la piel
„ Verrugas cutáneas y plantares (papilomas)
„ Epidermodisplasia verruciforme

„ Afinidad por las mucosas: VPH mucosos

„ Aproximadamente 40 tipos
„ Bajo riesgo oncogénico
„ Verrugas genitales (condilomas acuminados)
„ Displasia cervical de bajo grado (no evolutiva)
„ Papilomatosis respiratoria recurrente
„ Alto riesgo oncogénico
„ Cáncer cervical (cuello de útero)
„ Cáncer de ano, vagina, vulva, pene
„ Cáncer orofaríngeo
 Infección genital por VPH
„ Es la ITS más frecuente en mujeres
„ Tasas de incidencia acumulada del 40% en 3 años
„ Se estima que 50-80% de mujeres se infectará al menos una vez en la vida
„ Tasas de infección altas tras primer coito y tras cada nueva pareja sexual
„ Tasa de transmisión en parejas discordantes del 60% en cada relación

„ La prevalencia de infección VPH parece ser menor en hombres

„ El epitelio del pene parece ser menos receptivo a VPH de alto riesgo
„ Mayor dificultad para la detección

„ La prevalencia de infección VPH presenta gran variabilidad:

„ Edad: prevalencia máxima en mujeres jóvenes y disminuye con la edad
„ Localización geográfica: más alta en África (especialmente Este de África)
y Centroamérica/Caribe, y menor en Asia y Europa
 Vías de transmisión
„ Vías primarias de infección genital por VPH:
„ Coito vaginal
„ Coito anal

„ Otras vías de transmisión establecidas (poco comunes):

„ Contacto oral-genital
„ Contacto digital-genital

„ Otras vías no establecidas pero plausibles:

„ Uso compartido de objetos en contacto con el área ano-genital
„ Toallas, juguetes sexuales ...

„ La infección genital no implica necesariamente relación sexual,

pero la mayoría se relacionan con sexo sin preservativo
 Dinámica de la transmisión sexual
„ Número de parejas
„ La mayoría de personas tienen una o ninguna pareja
„ Una minoría tienen múltiples parejas (“grupo core”)
„ Temporalidad de la relación
„ Más de un pareja simultánea (concurrencia de parejas)
„ Monogamia seriada (tiempo entre parejas)
„ Patrón de apareamiento
„ Tiende a ser concordante en edad y número de parejas
„ El apareamiento discordante aumenta el riesgo de transmisión
„ En muchas culturas las mujeres tienen relaciones con hombres mayores que ellas
„ Diferencias de género
„ Los hombres indican mayor número de parejas sexuales que las mujeres
„ La proporción de mujeres con gran número de parejas es reducida
„ Puede haber infrarepresentación de mujeres con múltiples parejas (p.ej. trabajadoras sexuales)
„ Diferencias entre actividad sexual real y reconocida (los hombres “exageran” y las mujeres
“minimizan”)
„ Factores protectores
„ Uso de preservativo
„ Circuncisión masculina
 Inicio de relaciones sexuales
Relaciones sexuales completas por edad Edad media de inicio de relaciones sexuales Varones
IJE 1996-2000-2004-2008 Informe Juventud 1996-2000-2004-2008 Mujeres
100%
90% 19
18,6 18,3
80% 18 18,0
70% 17,5 17,2
17,3 17,3
60% 17

Edad (años)
50% 16,5
40% 16
30% 15
20%
10% 14
0%
13
15-17 18-20 21-24 25-29 15-17 18-20 21-24 25-29
12
Varones Mujeres IJE - 1996 IJE - 2000 IJE - 2004 IJE - 2008
IJE - 1996 IJE - 2000 IJE - 2004 IJE - 2008

Edad media de inicio de relaciones sexuales

Informe Juventud 2008
19
18,0
18
17,2
17 16,4 17,2
16,5
Media de edad

16
15,3 15,8
15
14,7
14
13
12
11
10
15-17 18-20 21-24 25-29
Edad actual Varones Mujeres

Informes Juventud 1996-2000-2004-2008. INJUVE Castellsagué X et al. The CLEOPATRE study J. Med. Virol. 2012
Conductas sexuales en España
Más de 1 pareja sexual en el último año Concordancia de edad en la 1ª relación
IJE - 2008 Informe Juventud 2008
50%
20
45%
40% 19
35%

Edad (años)
18
30%
25% 17
20%
16
15%
10% 15
5%
14
0%
15 - 17 18 - 20 21 - 24 25 - 29 15 - 17 18 - 20 21 - 24 25 - 29 Varones Mujeres
Varones Mujeres
Edad 1ª relación Edad pareja en la 1ª relación

Concurrencia de parejas
al inicio de una nueva relación
(INE 2003)
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
18 - 29 30 - 39 40 - 49
Grupo de edad

Informe Juventud 2008. INJUVE

Encuesta de salud y hábitos sexuales. INE 2003
Castellsagué X et al. The CLEOPATRE study J. Med. Virol. 2012
 Enfoques en la epidemiología de
la transmisión sexual
„ Epidemiología de redes
„ Red sexual: personas conectadas sexualmente directa o indirectamente
„ La relación sexual implica a 2 o más personas
„ Se sobrepasan los conceptos individuales de “grupo de riesgo” o “conductas de riesgo”
„ El riesgo depende de la conducta del individuo, de la conducta de sus parejas y, en definitiva, de su
posición en la red sexual
„ Son tan importantes las conexiones de la red como el número de parejas
„ La concurrencia de parejas es el principal factor que aumenta las conexiones
„ Grupos “core” y la teoría del “mundo pequeño”
„ En una red social interconectada, la mayoría de personas pueden conectarse mediante unos
pocos eslabones (ejemplo de los “seis grados de separación”)
„ Unas pocas personas con muchas parejas forman un nodo que facilita mucho la transmisión
(“superdiseminadores”)
„ Personas con muchas parejas tienden a relacionarse entre sí: interconexión de los nodos
„ Mantienen la transmisión a pesar de intervenciones preventivas sobre población general
„ La infección VPH también puede difundirse en una red sin nodos
„ En poblaciones con actividad sexual moderada:
„ Personas con pocas parejas pero con relaciones seriadas (monogamia seriada) o concurrencia de
parejas de corta duración
„ Suficiente si la infección persiste un tiempo largo
Red de contactos sexuales
Red de relaciones
romántico-sexuales
en 800 adolescentes
de secundaria (High
School), residentes
en una ciudad de
tamaño medio en el
medio-Oeste de
EEUU, durante un
período de 18 meses
entre 1993-1995

Bearman PS, Moody J, Stovel K. Am J Sociology 2004; 110(1):44-

110(1):44-91
 Prevalencia de infección VPH en
población general en España

Castellsagué X et al. Human Papillomavirus and Related Diseases in

Spain. PREHDICT edition. Summary Report 2013.

Castellsagué X et al. The CLEOPATRE study J. Med. Virol. 2012

Clasificación epidemiológica de VPH mucosos
capacidad oncogénica para cáncer cervical
Riesgo alto establecido Riesgo alto probable Riesgo bajo establecido
OR significativo OR significativo OR no significativo
con 10 o más casos con 9 o menos casos
16 26 6
18 53 11
31 66 40
33 68 42
35 73 43
39 82 44
45 54
51 61
52 70
56 72
58 81
59 CP6108

Relación genética entre los virus oncogénicos más frecuentes:

Especie A9: 16, 31, 33, 35, 52, 58
Especie A7: 18, 39, 45, 59

Muñoz et al. Vaccine, 24S3 2006:1-10

 Historia natural de la patología
oncológica por VPH
Infección por Riesgo oncogénico en las zonas de transición epitelial
VPH oncogénico (cérvix, ano, amígdala)

Persistencia de la La mayoría (90%) desaparecen en 1-2 años

infección por VPH
oncogénico VPH 16 tiende a persistir más tiempo

10%
Lesión precancerosa de bajo Tanto infección persistente como algunas infecciones agudas
grado (L-SIL, CIN 1/2) También por VPH 6 y 11, pero sin riesgo oncogénico
15% en 3-4 años
Persistencia de VPH oncogénicos 7-15 años tiempo modal
Lesión precancerosa de alto Asociada a integración celular del genoma viral y expresión de
grado (H-SIL, CIN 3) genes E6 y E7, que alteran los mecanismos de división celular
30%-70% en 10 años
Carcinoma “in situ”
Cáncer invasivo
 Factores de riesgo
„ De progresión de lesiones:
„ Características de la infección VPH:
„ Genotipo viral, infección múltiple, carga viral
„ Edad (infección muy temprana, tiempo desde infección)
„ Tabaquismo
„ Otras ITS: sólo cierta evidencia para Chlamydia tracomatis
„ Inmunosupresión, infección VIH

„ Otros factores no se han demostrado:

„ Uso prolongado de contraceptivos orales (>5 años)
„ Multiparidad (>5 partos)
 Aproximación a la relación temporal
infección/pre-cáncer/cáncer
Incidencia por edad de cáncer de cervix
Asturias 1991-2004
35

30

Tasa por 100.000

25

20
C53
15
D06
10

85 y más
<15

15 - 19

20 - 24

25 - 29

30 - 34

35 - 39

40 - 44

45 - 49

50 - 54

55 - 59

60 - 64

65 - 69

70 - 74

75 - 79

80 - 84
Grupo de edad

PREVALENCIA DE VPH DE ALTO RISCO NAS
MULLERES GALEGAS. BEG. Vol XXIV. Num 2
Registro de Cáncer del Principado de Asturias (1991-
(1991-2004)
C53 = Tumor maligno del cuello del útero
D06 = Carcinoma in situ del cuello del útero (incluye CIN-
CIN-3)

Infección: 15-30 años

Cáncer in situ: 25-50 años
Cáncer invasivo: 35-85 años
Prevalencia de genotipos según el tipo
histológico de lesión cancerosa
Diferente prevalencia de
genotipos principales:
¾ 16 mucho más relevante
que el 18 en cáncer
escamoso
¾ Similar relevancia de 16 y
18 en adenocarcinoma

WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical

Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus
and Related Cancers in World. Summary Report 2009.
Persistencia de infección y pre-cáncer
< 30 ≥ 30
VPH 16 VPH 16

VPH 18 VPH 18

Moscicki et al.. Vaccine 2006; 24S3:43-53

 Castellsagué X. Human Papillomavirus and Related Diseases in Spain. PREHDICT edition. Summary Report 2013.

Distribución de genotipos de VPH según

lesión citológica y tipo de cáncer en España
 Distribución de genotipos VPH en
casos de cáncer invasor en España

93,9%
72,4%

Alwmany L et al. Gynecol Oncol 2012;124:512-51.

 Fracción atribuible de cáncer cervical a
los tipos VPH (mundial)
% acum
16 53.5% 53,5%
18 17.2% 70,7%
La mayor proporción de
45 6.7%
cáncer asociada a pocos
77,4%
genotipos:
31 2.9% 80,3%
33 2.6% 82,9%
52 2.3% 85,2%
Los tipos 16 y 18
asociados al 71% de
genotipo V P H

58 2.2% 87,4%
cánceres
35 1.4% 88,8%
59 1.3% 90,1%
56 1.2% 91,3%
Incluyendo los tipos
51 1.0%
45 y 31 se llega al
92,3%
80%
39 0.7% 93,0%
68 0.6% 93,6%
73 0.5% 94,1%
Incluyendo además
82 0.3%
los tipos 33, 52 y 58
94,4%
se llega al 87%
otros 5.6% 100,0%
0% 20% 40% 60% 80% 100%

Muñoz et al. Int J Cancer 2004; 111:278-85

 Impacto mundial del cáncer cervical

3º cáncer más frecuente en mujeres Letalidad global 52%

7º cáncer más frecuente globalmente 275.000 muertes en 2008
>85% de casos en PVD
 Cáncer cervical en España

3º

1º

2º

Fuente de datos:
IARC, Cancer Incidence in 5 Continents, Vol IX. 2007
 Carga de enfermedad cancerosa
prevenible por VPH en Asturias
De los cuales Atribuible a
Localización Atribuible al VPH (%) VPH 16 y/o 18 (%) VPH 16 y/o 18 (%)
Cérvix 100% 70% 70%
Ano 90% 92% 83%
Pene 50% 63% 32%
Vulva, vagina 40% 80% 32%
Orofaringe 35% 89% 31%
Boca 25% 89% 22%
Modificado de:
Cáncer en Asturias 1996-2000 Parkin & Bray. Vaccine 24(Supl 3) 2006: 11-24
CASOS Kreimer AR et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 02;14:467-75.
Media Atribuibles Atribuibles Miralles-Guri C et al. J Clin Pathol. 2009 10;62:870-8.
Localización anual VPH VPH 16/18
Cérvix 65 65 46
Ano 10 9 8
Vulva 17 7 6
Vagina 3 1 1 66,4% de los cánceres relacionados
Pene 8 4 3 son atribuibles a VPH
Base lengua 13 3 3
Amígdala
Orofaringe
9
24
2
8
2
7
76,8% de los cánceres atribuibles
Total 149 99 76 a VPH por genotipos 16/18
Fuente de datos:
IARC, Cancer Incidence in 5 Continents, Vol IX. 2007
 Patología asociada a VPH 6 y 11
„ Condilomas (verrugas genitales)
„ 90-100% por VPH 6 y 11
„ Gravedad y mortalidad muy bajas; alta morbilidad psicológica
„ Tasa de regresión espontánea baja; recidiva muy frecuente tras tratamiento
„ Frecuencia apreciable pero poco conocida
„ 4% población 16-44 años (RU)
„ 10% población 18-45 años (Dinamarca, Islandia, Noruega, Suecia)
„ Displasia cervical leve (L-SIL)
„ 8,1% para VPH 6; 3,2% para VPH 11
„ No se ha estudiado posible coinfección por VPH de alto riesgo
„ Papilomatosis respiratoria (laríngea) recurrente
„ Casi el 100% por VPH 6 y VPH 11
„ Papilomas benignos pero recurrentes en vía respiratoria
„ Requieren cirugía repetida (hasta 100 operaciones)
„ Incidencia baja (3,5 por 106 en Dinamarca)
„ Transmisión en canal del parto infectado (condilomas) con riesgo bajo (<1%)
 Estrategias preventivas
„ Prevención primaria:
„ Evitar la infección
„ Vacunación preventiva
„ Circuncisión masculina
„ Uso de preservativo

„ Prevención secundaria:
„ Detección y tratamiento precoz de lesiones cancerosas
„ Cribado citológico (Test de Papanicolau)
„ Cribado virológico

„ Ninguna de las estrategias es 100% eficaz, lo mejor es combinar

las estrategias
„ Vacunación + Educación sanitaria + Programa de cribado
Cribado citológico de cáncer cervical
„ Disminuye la incidencia y mortalidad por cáncer cervical si cubre a más de
70% de la población de forma sistemática y continuada

„ Citología repetida cada 3-5 años, entre los 35 y 64 años, con un programa de
alta calidad puede reducir en un 80% la incidencia de cáncer invasivo

„ Factores condicionantes
„ Incidencia de la enfermedad
„ Sensibilidad de la prueba (variable entre el 30% y el 87%)
„ Captación de grupos de mayor riesgo

„ Inconvenientes a manejar
„ Alargamiento de la duración de la enfermedad
„ Sobretratamiento (CIN 2/3 que no evolucionan a cáncer)
„ Falsos negativos: enfermos no detectados
„ Ansiedad derivada de resultados inciertos (ASCUS)
 Cribado
citológico de
cáncer cervical

En España:
Alta cobertura global
pero la cobertura efectiva
no alcanza los estándares
necesarios
 Vacunas preventivas frente a VPH
„ Basadas en la capacidad de la
proteína de envoltura viral L1 de
autoensamblarse en una estructura
esférica tridimensional
„ Partículas similares a virus (VLP,
virus-like particles)
„ Las VLP son muy inmunógenas y
no patógenas (no llevan material
genético)
„ Las proteínas se producen en
organismos modificados por
ingeniería genética
„ Las VLP de cada genotipo se
fabrican de forma separada

Vacunas inactivadas
 Vacunas disponibles
„ Cervarix®
„ Vacuna bivalente frente a tipos 16 y 18. Fabricante: GlaxoSmithKline (GSK)
„ Diseñada para prevención de cáncer cervical (mujeres)
„ Composición:
„ Proteína L1 del VPH tipo 16 20 μg
„ Proteína L1 del VPH tipo 18 20 μg
„ Adyuvante:
„ Adsorción en hidróxido de aluminio hidratado (0,5 mg de Al)
„ AS04 (50 μg)
μg) -> hidróxido de aluminio + monofosforil lípido A

„ Gardasil®
„ Vacuna tetravalente frente a tipos 16, 18, 6 y 11. Fabricante: Sanofi Pasteur MSD
„ Diseñada para prevención de cáncer cervical y verrugas genitales (mujeres y varones)
„ Composición:
„ Proteína L1 del VPH tipo 6 20 μg
„ Proteína L1 del VPH tipo 11 40 μg
„ Proteína L1 del VPH tipo 16 40 μg
„ Proteína L1 del VPH tipo 18 20 μg
„ Adyuvante:
„ Adsorción en hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo (225 μg de Al)
 Tecnología de producción
„ Extracción del gen L1 de cada genotipo de VPH
„ Integración y expresión del gen por recombinación genética
„ Cervarix®
„ Integración del gen en un virus vector (baculovirus)
„ Infección de una línea celular de insecto por el baculovirus vector
„ Integración del gen en la línea celular de insecto

„ Gardasil®
„ Integración del gen en células de levadura de cerveza (Saccharomyces cerevissiae)

„ Producción de proteína L1 en biorreactores

„ Extracción y purificación
„ Ensamblaje de VLP
 Bases de la protección
„ Respuesta inmune natural a la infección
„ Inmunidad local celular -> regresión de la lesión y protección frente a reinfección
por el mismo tipo
„ Producción de Ac neutralizantes frente a proteína L1
„ Respuesta natural de Ac es lenta, de bajo nivel y no ocurre siempre
„ Seroconversión: 50-70% infectadas; tiempo medio 8-9 meses
„ Infección local sin inflamación y ausencia de viremia
„ Producción de L1 en capas superficiales, lejos de las células presentadoras de
antígeno
„ La presencia de Ac en suero protege de reinfección (modelos animales)
„ Las vacunas generan un alto nivel sérico de Ac neutralizantes frente a L1, muy
superiores a la infección natural (al menos 100 veces más)
„ Los Ac séricos trasudan al epitelio cervical, en proporción al nivel sérico.
También aparecen en zonas con microabrasiones
„ Los ensayos clínicos de las vacunas muestran una alta eficacia protectora
 Pauta de administración
„ Cervarix®
„ 3 dosis por vía IM. Pauta básica: 0-1-6 meses
„ Pauta flexible:
„ 2ª dosis 1 - 2,5 meses después de la 1ª dosis
„ 3ª dosis 5 - 12 meses después de la 1ª dosis

„ Gardasil®
„ 3 dosis por vía IM. Pauta básica: 0-2-6 meses
„ Pauta flexible:
„ 2ª dosis al menos 1 mes después de la 1ª dosis
„ 3ª dosis al menos 3 meses después de la 2ª dosis Compatible con
pauta 0-1-6 meses
„ Las 3 dosis aplicadas en menos de 1 año
 Indicaciones autorizadas
„ Cervarix®
„ Prevención de:
„ lesiones genitales premalignas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer de
cérvix causados por determinados tipos oncogénicos de VPH
„ En mujeres a partir de los 9 años de edad

„ Gardasil®
„ Prevención de:
„ lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer
cervical relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos de VPH
„ verrugas genitales (condiloma acuminata) relacionados causalmente con tipos
específicos de VPH
„ En mujeres y hombres a partir de los 9 años de edad

Demostración de eficacia en adultos (>15 ó 16 años)

Basadas en
Demostración de inmunogenicidad en niños y adolescentes
 Inmunogenicidad
„ Tras vacunación con 3 dosis más del 98% seroconvierten frente
a todos los tipos incluidos en la vacuna (nivel 100 veces mayor
que en la infección natural)
„ Título de Ac estadísticamente más alto en preadolescentes que
por encima de cierta edad
„ 12 años para Gardasil®, 14 años para Cervarix®
„ Máximo 1 mes tras la 3ª dosis, descenso hasta el mes 18, luego se
mantiene estable
„ Evidencia de seropositividad a 5 años (Gardasil®) y 9 años (Cervarix®)
„ Efecto booster tras revacunación a 5 años (Gardasil®) y a 6,8 años
(Cervarix®): demostración de memoria inmunológica
„ No se sabe si hay efecto booster tras exposición natural al VPH
 Seguridad
„ Las vacunas son en general seguras y bien toleradas
„ No se han detectado reacciones adversas graves que puedan ser
atribuidas a las vacunas
„ Muy baja tasa de abandono por efectos adversos en ensayos clínicos
(0,2%)
„ Reacciones adversas más frecuentes:
„ Dolor en el lugar de inyección (80%), que puede acompañarse de
enrojecimiento o hinchazón
„ Fiebre y cefalea
„ Otros efectos secundaros son poco frecuentes y en proporción
similar al grupo control (placebo)
„ En campañas de vacunación de adolescentes, se han notificado
reacciones de tipo psicógeno, como desmayos y síncopes
Contraindicaciones/precauciones
„ Contraindicada en hipersensibilidad a alguna dosis
„ Atención en alergia a levadura de cerveza para Gardasil®

„ Posponer vacunación en enfermedad febril grave

„ Puede ocurrir un síncope (desmayo) por reacción psicógena a la vacunación,
especialmente en adolescentes
„ No se recomienda la vacuna durante el embarazo por falta de estudios
específicos de seguridad. La vacunación inadvertida de embarazadas no
mostró ningún problema de seguridad (>3.000 embarazadas)
„ Se puede usar Gardasil® en mujeres lactantes; no se recomienda Cervarix®
durante la lactancia por falta de estudios
„ Uso en personas con infección VIH: Gardasil® indujo seroconversión frente a
los 4 VPH vacunales en el 96% de los sujetos, con menores títulos de Ac y un
perfil de seguridad similar a la población general
 Eficacia: Gardasil®
„ Resultados combinados de eficacia en 4 ensayos clínicos, con un seguimiento medio de
3,6 años, en 20.541 mujeres de 16-26 años de edad
„ Eficacia en población naïve a VPH vacunales (PPE)
„ CIN 3 por VPH 16/18: 96,9% (IC95: 88,4 - 99,6%)
„ AIS por VPH 16/18: 100% (IC95: 30,6 - 100%)
„ CIN 3/AIS por VPH 16/18: 98,2% (IC95: 93,5 - 99,8%)
„ VIN 2/3 por VPH 6/11/16/18: 100% (IC95: 67,2 - 100%)
„ VaIN 2/3 por VPH 6/11/16/18: 100% (IC95: 55,4 - 100%)
„ Verrugas genitales por VPH 6/11/16/18: 99,0% (IC95: 96,2 - 99,9%)
„ Disminución de la carga total de enfermedad cervical
„ Reducción de CIN 2/3 y AIS: 42,7% (IC95: 23,7 - 57,3%)
„ Reducción de verrugas genitales: 82,8% (IC95: 74,3 - 88,8%)
„ Reducción de conizaciones: 41,9% (IC95: 27,7 - 53,5%)
„ Eficacia protectora cruzada
proximidad
„ CIN 3/AIS por VPH 31: 55,6% (IC95: 26,2 - 74,1%) genética a VPH 16

Ficha Técnica GARDASIL Europa 2013

 Eficacia en hombres: Gardasil®
„ Resultados de eficacia en 1 ensayo clínico, con un seguimiento medio de 3 años, en
4.055 hombres de 16-26 años de edad
„ Eficacia en población naïve a VPH vacunales (PPE)
„ Lesiones genitales externas por VPH 6/11/16/18: 90,6% (IC95: 70,1 - 98,2%)
„ Verrugas genitales por VPH 6/11/16/18: 89,3% (IC95: 65,3 - 97,9%)
„ PIN 1/2/3 por VPH 6/11/16/18: 100% (IC95: -52,1 – 100%)
„ Eficacia frente a lesiones anales en HSH (n=598)
„ AIN 2/3 por VPH 6/11/16/18: 74,9% (IC95: 8,8 - 95,4%)
„ AIN 2/3 por VPH 16/18: 86,6% (IC95: 0,0 - 99,7%)
„ Disminución de la carga total de lesiones genitales externas:
„ Reducción de lesiones genitales externas: 81,5% (IC95: 58,0 - 93,0%)
„ Reducción de biopsias: 54,2% (IC95: 28,3 - 71,4%)
„ Reducción de tratamiento: 47,7% (IC95: 18,4 - 67,1%)

Ficha Técnica GARDASIL Europa 2013

 Duración protección: Gardasil®

„ Vacuna inicial monovalente (VPH 16)

„ Eficacia (100% para CIN2+) y persistencia inmune durante
8,5 años

„ Seguimiento a 9 años
„ Seropositividad del 100% y 90% para VPH 16 y 18
„ Efectividad para CIN2+ por VPH 16 y 18 del 100% a los 8
años

„ Ensayo de pauta de 2 dosis (0-6 meses) en niñas de 9-

13 años
„ No inferioridad de la respuesta inmune respecto a mujeres de
16-26 años con 3 dosis hasta 24 meses de seguimiento

Abstracts of 28th International Papillomavirus Coneference,

Coneference, San Juan (Puerto Rico) 2012
 Eficacia: Cervarix®
„ Resultados de eficacia en 2 ensayos clínicos en 19.778 mujeres de 15-25 años
de edad
„ Eficacia en población naïve a VPH oncogénicos
„ Estudio 001 hasta 27 meses (n=1113) y estudio 007 hasta 6,4 años (n=776)
„ 100% (IC95: 80,5% - 100%) frente a infección persistente (12 meses) por VPH 16/18

„ Eficacia en la población naïve a VPH 16 y 18

„ Estudio 008 con seguimiento medio de 40 meses (n=14.643)
„ Eficacia frente a CIN3+ por VPH 16/18:
„ 91,7% (IC95: 66,6% - 99,1%)
„ 100% (IC95: 81,8-100) excluyendo mujeres con coinfección por otros VPH oncogénico

„ Eficacia en la cohorte total de vacunación naïve a 14 VPH oncogénicos

„ Estudio 008 con seguimiento medio de 44 meses (n=10.918)
„ CIN3+ independiente del tipo de VPH: 93,2% (IC95: 78,9% - 98,7%)
„ Disminución de conizaciones con asa diatérmica: 70,2% (IC95: 57,8-79,3%)

Ficha Técnica CERVARIX 2013

 Protección cruzada: Cervarix ®

„ Estudio 008

„ Se demostró protección cruzada

consistente frente a VPH 31, 33
y 45 para infección persistente a
6 meses y CIN2+
 Eficacia: Cervarix®
„ Seguimiento a 4,5 años (n=776)
„ 100% (IC95: 42,4 – 100) para CIN 1+ por VPH 16/18
„ 100% (IC95: <0 – 100) para CIN 2+ por VPH 16/18
„ 94,2% (IC95: 63,3 – 99,9) para infección incidente por VPH 45
„ 54,5% (IC95: 11,5 – 77,7) para infección incidente por VPH 31
„ Seguimiento a 6,4 años (n=776)
„ 100% (IC95: 73,4 – 100) para CIN 1+ por VPH 16/18
„ 100% (IC95: 51,3 – 100) para CIN 2+ por VPH 16/18
„ 78% (IC95: 39,3 – 93,4) para infección incidente por VPH 45
„ 60% (IC95: 20,5 – 80,7) para infección incidente por VPH 31
„ Seguimiento a 9,4 años (n=431)
„ 100% (IC95: 45.2 - 100) para CIN 1+ por VPH 16/18
„ 100% (IC95: -128,1 - 100) para CIN 2+ por VPH 16/18

Harper D. Lancet 2006

Harper D. SGO 2008
Naud P. HPV 2011
 Protección: otros factores
„ No hay protección frente a enfermedad causada por tipos de
VPH vacunales presentes antes de la vacunación
„ Se mantiene la protección frente al resto de tipos de VPH vacunales
„ La edad óptima de vacunación es antes del inicio de las relaciones
sexuales

„ No se conoce la duración de la protección, pero se asume que se

mantendrá mientras persista un título de Ac séricos elevado
„ Los modelos farmacocinéticos actuales predicen una persistencia
de Ac durante al menos 20 años y podría ser permanente

„ Las infecciones por diferentes tipos de VPH se comportan de

forma independiente y no hay competencia ecológica
„ No se ha detectado reemplazo ecológico por VPH no vacunales
„ VPH no vacunales tienen menor potencial oncogénico
 Evidencias de impacto de la vacunación
Prevalencia de H-SIL
Prevalencia de infección VPH

Tabrici SN et al. The Journal of Infectious Diseases 2012;206:1645–

2012;206:1645–51

Brotherton JML et al. Lancet 2011; 377: 2085–

2085–92
 Evidencias de protección comunitaria
Verrugas genitales en mujeres Verrugas genitales en hombres homo-bisexuales

Verrugas genitales en hombres heterosexuales Infecciones genitales por Chlamydia

Ali H et al. BMJ 2013;346:f2032

Farmacovigilancia post-comercialización
„ Farmacovigilancia EEUU (VAERS)
„ Notificación por sanitarios, pacientes, familiares y fabricantes
„ Solo en base a una relación temporal con la vacunación
„ Sistema sensible para detectar “señales”
„ No permite valorar causalidad
„ Hasta finales de 2009
„ 28.000.000 dosis de vacunas VPH; 16.000 notificaciones de efectos adversos
„ 94% de notificaciones leves: sincope, mareo, cefalea, molestias locales
„ 6% de reacciones graves sin ningún patrón claro. Se detecta una mayor frecuencia
de tromboembolismo que con otras vacunas a la misma edad, pero más del 90%
de los casos presentan otras condiciones de alto riesgo
„ Las 32 muerte notificadas hasta finales de 2008 fueron revisadas y no se encontró
ningún patrón común. En todos los casos con información disponible de autopsia
o historia médica la causa de la muerte pudo explicarse por otros factores

Más de 137.000.000 de dosis aplicadas en el mundo

 Evaluación de eventos particulares
en Europa
„ Alemania y Austria 2008
„ 2 casos de muerte súbita en adolescentes
„ No se encontró relación causal con la vacunación
„ España 2009
„ 2 casos de presunto status epiléptico
„ Se descarta enfermedad neurológica, diagnóstico de trastorno psicógeno
„ Reino Unido 2009
„ Fallecimiento 2 horas tras la vacunación
„ Autopsia mostró un tumor masivo en tórax afectando pulmones y corazón
„ España 2012
„ Fallecimiento a las 12 horas de la vacunación
„ Antecedente de asma alérgica mal controlada
„ No se encuentra evidencia de relación causal con la vacunación
„ Se establece un seguimiento de reacciones asmáticas graves en vacunados
 Cuestiones pendientes
„ Sólo frente a 2 tipos de VPH oncogénico, aunque implicados en
la mayor proporción de cánceres
„ Indicaciones de protección cruzada frente a genotipos relacionados
„ Título de Ac neutralizantes mucho más bajos y no se conoce su persistencia
„ Vigilancia de reemplazo ecológico por VPH no vacunales
„ En desarrollo una vacuna nonavalente (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)
„ Pautas con dos dosis (0-6 meses)
„ Similar tasa de seroconversión pero menor inmunogenicidad
„ Programas piloto en Columbia Británica, México, Quebec y Suiza
„ Uso en varones
„ Protección indirecta por vacunación de mujeres
„ Eficiente sólo si hay baja cobertura de vacunación en mujeres
„ Protección directa frente a verrugas genitales
 Cuestiones pendientes
„ Impacto sobre estrategias de cribado de cáncer de cérvix
„ 20-30 años hasta reducción de incidencia de cáncer
„ Necesidad de adaptar los programas de cribado en las personas vacunadas

„ Accesibilidad a la vacuna de PVD

„ Mayor incidencia de infección VPH y cáncer cervical y escasos recursos

„ Aceptabilidad cultural de la vacuna (posibles barreras)

„ Falsa interpretación de datos de farmacovigilancia (no indican causalidad)
„ Uso como “bandera” por seguidores de la teoría de la conspiración y
grupos anti-vacuna
„ Planteamientos religiosos y ultraconservadores sobre aumento de la
promiscuidad y precocidad sexual (EEUU)
Cobertura y coste de la vacunación
en Asturias
Coste vacunal
Vacunación de niñas
Cohorte niñas 13 años (2012) 3.536
a los 13 años de edad Cobertura vacunal 78,6%
Nº dosis (x3) 8.338
Cobertura vacunal
Coste/dosis (AM 2012) +iva 32,41 €
Año % vacunadas Coste anual 270.235 €
2008 82,8%
2009 69,9%
2010 73,0% Cohorte tipo 3.600
2011 78,6% Cobertura objetivo 80%
2012 Nº dosis (x3) 8.640
Coste/dosis (AM 2012) +iva 32,41 €
Coste anual 280.022 €

AM: Acuerdo Marco estatal para la compra de vacunas VPH

Implantación de la vacunación
 Implantación de la vacunación Vaccine in Year of
WHO Region ISO 3 code Country Schedule Entire_Part Comment

45 países ya han
schedule introduction
AFRO RWA Rwanda Yes 2011 9-15 years; +2, +4 months; entire
AFRO LSO Lesotho Yes 2012 9-13 years entire 3 doses
AFRO
AFRO
AFRO
MWI
UGA
MOZ
Malawi
Uganda
Mozambique
No
No
No
2013
2013
2014
1st contact; +2, +4 months;
10 years; +4 weeks; +6 months;
part
part
part
From September 2013
All country in 2014
From April 2014
implantado la
AFRO
AFRO
AFRO
TGO
ZWE
CAF
Togo
Zimbabwe
Central African Republic (the)
No
No
No
2014
2014
2016
part
part
entire
From October 2014
From April 2014
From June 2016
vacunación VPH
AMRO USA United States of America (the) Yes 2006 11-12 years; entire X 3 doses
AMRO PAN Panama Yes 2008 10 years (x3); entire
AMRO CAN Canada Yes 2009 1st contact; +2, +6 months; entire

16 países han
AMRO ARG Argentina Yes 2011 11 years (x3) entire
AMRO GUY Guyana Yes 2011 1st contact; +1, +6 months; entire Girls
AMRO PER Peru Yes 2011 1st contact; +2, +4 months; entire
AMRO
AMRO
COL
MEX
Colombia
Mexico
Yes
Yes
2012
2012
9 years;
9 years;
entire
entire or 11 years programado la
implantación de la
AMRO PRY Paraguay No 2013 entire From March 2013
AMRO SUR Suriname No 2013 entire From October 2013
AMRO TTO Trinidad and Tobago No 2013 part From January 2013
AMRO
AMRO
AMRO
URY
BLZ
BRA
Uruguay
Belize
Brazil
No
No
No
2013
2014
2014
entire
entire
entire
From April 2014
From 2014
vacunación VPH
entre 2013 y 2016
EMRO LBY Libya No 2013 15 years (x3); entire for gilrs - from November 2013
EURO CHE Switzerland Yes 2006 11-14 years; +6 months; entire
EURO FRA France Yes 2006 14 years + 2 months, + 6 months; entire Girls
EURO DEU Germany Yes 2007 12-17 years x3; entire females
EURO DNK Denmark Yes 2007 12 years; +2, +6 months; entire Only for girls at the age 12-15 years
EURO ESP Spain Yes 2007 11-14 years (x3); entire only one cohort of girls
EURO AUT Austria Yes 2008 9 years; (x3) entire private sector
EURO GBR United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland (the) Yes 2008 12-13 years; +1, +4-6 months; entire
EURO LUX Luxembourg Yes 2008 12-18 years; entire
EURO PRT Portugal Yes 2008 13 years, +2, +6 months; entire
EURO SMR San Marino Yes 2008 11 years (x3); entire
EURO
EURO
GRC
ITA
Greece
Italy
Yes
Yes
2009
2009
11-18 years (x3)
12 years; +1-2, +6 months;
entire
entire girls Calendarios de
vacunación notificados
EURO MKD The former Yugoslav Republic of Macedonia Yes 2009 12 years; +2, +6 months; entire only females
EURO NOR Norway Yes 2009 12 years (x3); entire girls
EURO SVN Slovenia Yes 2009 12 years (x3); entire
EURO
EURO
IRL
ISR
Ireland
Israel
Yes
Yes
2010
2010
12-13 years; +2, +4 months;
10-45 years; + 1, +6 months;
entire
entire from year 9 to year 49, + 2, +6 months a la OMS, actualizado
a diciembre de 2012
EURO LVA Latvia Yes 2010 12 years (x3); entire
EURO NLD Netherlands (the) Yes 2010 12 years, + 1 month, + 6month; entire girls only
EURO SWE Sweden Yes 2010 10-12 years (x3); entire girls
EURO BEL Belgium Yes 2011 10-13 years; entire 2 or 3 doses schedule according to the vaccine presentation
EURO ISL Iceland Yes 2011 11-12 years; entire
EURO CZE Czech Republic (the) Yes 2012 13 years; entire
EURO KAZ Kazakhstan No 2013 11-12 years entire
SEARO BTN Bhutan Yes 2009 12 years; +2, +6 months; entire 12 to 18 years girls
WPRO AUS Australia Yes 2007 12-13 years (x3 doses); entire
WPRO PLW Palau Yes 2008 9-26 years; +2, +6 months; entire
WPRO MHL Marshall Islands (the) Yes 2009 11-12 years; +2, +6 months; entire
WPRO NZL New Zealand Yes 2009 12 years; entire
WPRO FSM Micronesia (Federated States of) Yes 2010 9 years; +2, +6 months; entire
WPRO MYS Malaysia Yes 2010 13 years (x3); entire Girls only
WPRO SGP Singapore Yes 2010 9-26 (x3 doses); entire females only
WPRO COK Cook Islands Yes 2011 9 years; +2, +6 months; entire
WPRO JPN Japan Yes 2011 13 years (x3); entire
WPRO KIR Kiribati Yes 2011 9-13 years (x3); part
WPRO BRN Brunei Darussalam Yes 2012 12-13 years; +1, +6 months; entire
WPRO FJI Fiji No 2013 entire
WPRO VUT Vanuatu No 2013 entire

http://www.who.int
http://www.who.int/
/immunization_monitoring/data/ data_subject/en/
immunization_monitoring/data/data_subject index.html
/en/index.html
 Recomendaciones de la Ponencia de
Programa y Registro de Vacunaciones (2013)
„ Mantener la vacuna frente a las infecciones por VPH en los programas sistemáticos de
vacunación de preadolescentes.
„ Plantear como objetivo el alcanzar unas coberturas de vacunación superiores al 80% en la
población diana con el esquema completo de vacunación.
„ Promover la rebaja progresiva de la edad de vacunación de modo que se administre la vacuna
a las chicas preadolescentes de 11-12 años al objeto de incrementar coberturas, facilitar la labor de
los sanitarios y disminuir los efectos psicógenos masivos.
„ Monitorizar y evaluar el impacto en salud de las estrategias de vacunación.
„ Mantener unos precios razonables de las vacunas actualmente disponibles explorando la
posibilidad de utilizar pautas reducidas de vacunación que favorezcan el incremento de coberturas
y un mayor ahorro económico.
„ Mantener y asegurar una adecuada cobertura del cribado de detección precoz del cáncer de
cuello uterino, incluidas las mujeres que hayan recibido la vacuna frente a VPH, modificando los
protocolos del mismo según la evidencia científica disponible. Proseguir, por otra parte, con los
programas de prevención de enfermedades de transmisión sexual.
„ Proseguir con las estrategias de información a la población diana y más concretamente en lo
referente a las medidas de prevención primaria del cáncer de cuello uterino y en la prevención de
las infecciones de transmisión sexual.

http://www.msssi.gob.es
http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/
/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/
prevPromocion/vacunaciones/docs/PapilomaVPH.pdf
docs/