3.

Resultados

3.1. análisis de la región de interés

Se observaron mayores respuestas a partir de ​señales leídas del nivel de oxígeno en la

sangre​ en el pos-tratamiento en la amígdala derecha para caras temerosas (p = .001) y
felices (p = .022), con un efecto de tendencia para caras neutras (p = .066) (Fig. 1 ).
Después de corregir 10 pruebas (5 contrastes X 2 regiones de interés), sólo el aumento de
respuestas a caras temerosas sigue siendo significativo. No se observó ningún resultado
significativo en la amígdala izquierda (p = .11, p = .95 y p = .2, para caras temerosas, felices
y neutrales, respectivamente). El análisis de Voxelwise reveló respuestas significativamente
mayores en el tratamiento posterior de la amígdala derecha para cuatro contrastes: caras
temerosas, felices y neutrales, más caras temerosas> neutrales (Fig. 2). Los aumentos
fueron en una ubicación consistente de la amígdala derecha.

Agmígdala derecha

Miedosa, feliz, neutral

Gris claro: antes

Gris oscuro: después

Fig. 1. Valores de media en Z, de las señales recibidas del nivel de oxígeno en la

sangre en la amígdala derecha para diferentes condiciones de estímulos, antes y
después de la terapia asistida por psicodélicos. Se observa un aumento en la
capacidad de respuesta de la amígdala para los rostros temerosos y felices. No se
encontraron resultados significativos para la amígdala izquierda. Barras de error =
desviación estándar
* p < .05 (2-tail t-test [Prueba bilateral], sin corregir)
**p < .05 (2-tail t-test [Prueba bilateral], corrección Bonferonni con 10 comparaciones
(5 contrastes X 2 regiones de interés).

Fig. 2. Voxelwise aumenta dentro de la máscara de la amígdala derecha

(después>antes de la terapia). Grupos significativos dentro de la amígdala derecha
que mostraron una mayor capacidad de respuesta después de la terapia. El tamaño
del grupo y el punto máximo también se presentan. Tenga en cuenta que para los
cuatro contrastes, el grupo se encuentra en una ubicación similar. Todos los
resultados se corrigen en grupo (z> 2.3, p <.05).

(Donde dice grupos, en la original decía clusters; entiéndase como racimo o grupo,
sin embargo no puedo saber qué significa con seguridad)

3.2. Análisis de todo el cerebro

El análisis del cerebro completo (Fig. 3) reveló que para los contrastes temerosos,
felices y neutrales, además del aumento de las respuestas del ​oxígeno en la sangre
de la amígdala, también hubo un aumento de las respuestas en otras áreas
visuales. Sin embargo, los aumentos del cerebro completo en miedo>neutral
estaban más limitados a la amígdala derecha y al giro temporal media-derecha.
miedosa
feliz
neutral
miedosa > neutral

Fig. 3. Todo el cerebro voxelwise cambia. Grupos significativos que mostraron una
mayor capacidad de respuesta (colores cálidos) o disminuidos (colores fríos)
después de la terapia (grupo corregido, z> 2.3, p <.05).

[Grupos = Racimos (cluster)]

3.3. Relación con los resultados clínicos.

El resultado de interés primario de imágenes definido a priori fueron las respuestas de la

amígdala alterada para caras temerosas> neutrales para después vs antes de la terapia.
Planteamos la hipótesis de que el aumento de la capacidad de respuesta de la amígdala
está relacionada con: 1) cambios en la depresión declarada, medidos a través de las
calificaciones en el escáner del estado depresivo y 2) cambios en los rasgos depresivos,
medidos a través de las puntuaciones BDI al inicio del estudio y 1 semana después de la
terapia. Otras relaciones exploratorias se muestran en la Tabla 1.

[El Inventario de Depresión de Beck (BDI) es un inventario de autoinforme que mide los
síntomas de la depresión y se utiliza para identificar la depresión en un cliente.]

Tabla 1. Relación entre los cambios de la cantidad de oxígeno en la sangre (después de la

terapia; temerosa>neutral) dentro de la amígdala derecha y los resultados clínicos. Para
evitar las comparaciones múltiples, planteamos la hipótesis de que los cambios en la
amígdala se relacionarían con dos resultados clínicos principales, el ​BDI​ en una semana y
las calificaciones de depresión en el escáner. Otras comparaciones deben considerarse
exploratorias (​QIDS = Inventario rápido de sintomatología depresiva​, ​STAI = El Inventario de
Ansiedad Estado-Rasgo​ y el estado de la ansiedad según el escáner). La columna "Tipo de
puntaje" describe cómo se realizó la prueba: Remisión (BDI≤9) y Respuesta (> 50% de
reducción) se utilizaron para dividir el grupo de remitentes / no remitentes o respondedores /
no respondedores. Las diferencias entre respondedores y no respondedores y remitentes y
no remitentes se presentan en la columna Máx. Que describen la puntuación z en el vóxel
de max. de diferencia, y las puntuaciones z de estas categorías por separado también se
reportan en columnas separadas para el mismo vóxel como en Max. El cambio de "Tipo de
puntaje" es la diferencia en la calificación de "Después-Antes". El "Cambio" en BDI y el
cambio en la respuesta de la amígdala se ingresaron a un ​GLM = modelo lineal
generalizado. ​Tenga en cuenta que los grupos cercanos a las coordenadas MNI_152 (x, y,
z) de 18,0, -20 son confiables ya que sobrevivieron a la corrección de grupos por algunos de
los resultados clínicos. Además, tenga en cuenta que los grupos significativos han reducido
la respuesta para los no respondedores y los no remitentes y una respuesta mejorada para
los respondedores y los remitentes. Los tamaños de conglomerados reales pueden ser más
grandes, ya que los conglomerados de esta tabla están limitados por la máscara de la
amígdala. N = 19.

[Tenga en cuenta la palabra conglomerados igual que grupos y racimos (Clusters)].

Rating tiempo tipo de Volumen Diferenci No Respondedor MNI_152 Significado

puntaje (mm3) a Max (z) respondedores es o Coordinates
o no remitentes
remitentes (z) (z) x y z

Depresión 1 day Response 24 2.47 −2.18 1.5 18 0 −18 *

en el (n = 10)
escáner
BDI 1 week Remission 160 3.3 −2.25 2.42 22 0 −22 **
(n = 11)
Response 144 2.98 −2.48 1.86 18 0 −22 **
(n = 12)
Change 56 3 – – 18 0 −20 *
(10.2 ± 5.3)
QIDS 1 day Response 192 3 −2.5 1.75 18 0 −20 **
(n = 13)
 1 week Response 104 2.9 −2.34 1.83 18 0 −20 *
(n = 12)
2 weeks Response – – – – – – – –
(n = 11)
3 weeks Response 104 2.9 −2.34 1.83 18 0 −20 *
(n = 12)
5 weeks Response – – – – – – – –
(n = 9)
Ansiedad 1 day Response – – – – – – – –
en el (n = 8)
escaner
STAI 1 week Response – – – – – – – –
(n = 6)
Change – – – – – – – –
(23.8 ± 15.
2)
* z> 2.3.

** z> 2.3 (grupo corregido, p <0.05).

3.3.1. Calificaciones en escáner

La depresión del estado (0-20) fue calificada por los pacientes directamente después de su
escaneo de caras de 8 minutos. Un día después de la psilocibina, 15 de los 19 pacientes
con ​TRD = Tratamiento a la depresión resistente​ (79%) mostraron una respuesta
clínicamente significativa (calificación en el escáner; reducción desde el valor inicial de 50%)
y la respuesta al tratamiento se relacionó significativamente con el aumento de las
respuestas de la amígdala a caras temerosas> neutrales, con Mayores activaciones
relacionadas con mejores resultados (Tabla 1). Las tasas de respuesta en la ansiedad del
estado (42,1%) no se relacionaron con los cambios en la amígdala.

3.3.2. BDI

El cambio (10,2 ± 5,3), la respuesta (63,2%) y la remisión (57,9%) en los puntajes de BDI a
1-semana se relacionaron significativamente con los aumentos posteriores al tratamiento en
las respuestas de la amígdala a caras temerosas> neutrales, con mayores activaciones
relacionadas con mejores resultados ( Tabla 1).

3.3.3. QIDS
La respuesta a 1 día (68,4%), 1 semana (63,2%) y 3 semanas (63,2%) se relacionó con
aumentos posteriores al tratamiento en las respuestas de la amígdala para caras
temerosas> neutrales, nuevamente, con mayores activaciones relacionadas con mejores
resultados (Tabla 1). Las tasas de respuesta a las 2 semanas (57,9%) y las 5 semanas
(47,3%) no se relacionaron con los cambios en la respuesta de la amígdala.

Además, se puede observar que los respondedores y remitentes aumentaron la reactividad

de la amígdala, mientras que los que no respondieron y los no remitentes disminuyeron la
reactividad de la amígdala a temerosos> neutrales.

3.3.4. ¿Efecto de la recaída?

Trece sujetos respondieron 1 día después del tratamiento y 9 mantuvieron la respuesta 5

semanas después del tratamiento. Por lo tanto, observamos la diferencia en la respuesta de
la amígdala entre los 4 sujetos "recaídos" y los 9 sujetos no recidivados a las 5 semanas y
no encontramos diferencias en la activación de la amígdala entre estos subgrupos.

4. Discusión

El aumento de las respuestas de la amígdala a las caras emocionales se observó un día

después del tratamiento con psilocibina para la depresión resistente al tratamiento. Los
aumentos posteriores al tratamiento en las respuestas de la amígdala a caras temerosas y
neutrales se relacionaron con un resultado clínico exitoso una semana después.

Es importante destacar que los resultados actuales contrastan con las observaciones de la
disminución de las respuestas de la amígdala después del tratamiento con antidepresivos
convencionales y, en particular, con los ​SSRI’s = Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina​ (Ma, 2015). Se ha propuesto que la disminución de la capacidad de respuesta de
la amígdala a los estímulos emocionales negativos bajo los ​SSRI’s​ es un componente clave
de su acción terapéutica (Harmer et al., 2017), pero los hallazgos del presente estudio
sugieren que este modelo no se extiende a la acción terapéutica de la psilocibina para ​TRD
(Carhart-Harris y Nutt, 2017).

Las observaciones de las respuestas reducidas de la amígdala a los estímulos emocionales

negativos (Ma, 2015) y los sesgos de respuesta conductual reducidos a los estímulos
negativos con antidepresivos convencionales (Harmer et al., 2009) se han interpretado
como evidencia de una remediación funcional, vinculada a la corrección de sesgos
cognitivos negativos en la depresión.

Sin embargo, se sugiere que los antidepresivos de uso crónico tienen un efecto más
generalizado en el procesamiento emocional, moderando no solo la capacidad de respuesta
a los estímulos emocionales negativos, sino también los estímulos emocionales en general
(Price et al., 2009). Enfocándose específicamente en la amígdala, se sabe que esta
estructura es generalmente sensible a la prominencia emocional, independientemente de la
valencia emocional de los estímulos (Adolphs, 2010, Santos et al., 2011). Es posible que la
noción de que los ISRS tienen una acción selectiva sobre las respuestas de la amígdala a
los estímulos negativos es falible, y más bien, los ​SSRI​ y los antidepresivos relacionados
tienen una influencia enmudecedora más generalizada en las respuestas de la amígdala a
los estímulos emocionalmente salientes. En relación con esto, los estímulos negativos
pueden procesarse como especialmente destacados (salientes) y, por lo tanto, asociarse
con mayores respuestas de amígdala, que posteriormente son hipersensibles al cambio
dirigido por la intervención.

La reducción de las respuestas de la amígdala a los estímulos emocionales después de la

medicación antidepresiva crónica se ha relacionado con la activación de los receptores
postsinápticos de serotonina 1A (5-HT1ARs), que tienen una acción inhibitoria sobre el
disparo de células piramidales (Andrade, 2011) y se expresan densamente en la amígdala.
Si bien este mecanismo tiene una base empírica sólida (Cowen y Browning, 2015, Deakin y
Graeff, 1991), no se conoce ningún mecanismo para explicar cómo la atenuación de la
capacidad de respuesta de la amígdala inducida por 5-HT1AR puede aplicarse
selectivamente a estímulos negativos, sin afectar simultáneamente el proceso de estímulos
positivos de una importancia equivalente. De hecho, existe evidencia de embotamiento del
estado de ánimo positivo con los ​SSRI​ (Price et al., 2009). Además, la relativa ineficacia de
los medicamentos antidepresivos serotoninérgicos convencionales para aliviar la anhedonia
puede explicarse por una moderación generalizada de la capacidad de respuesta emocional
con estos fármacos (McCabe et al., 2010). Recientemente llevamos a cabo un análisis
cualitativo de las experiencias de los pacientes de este ensayo clínico, preguntándoles si la
psilocibina con apoyo psicológico ha sido eficaz para ellos y, de ser así, ¿cómo? Dado que
la mayoría de los pacientes informaron mejoras con el tratamiento, la mayoría respondió
afirmativamente y describió una mayor disposición a aceptar todas las emociones después
del tratamiento (incluidas las negativas). Estos efectos a menudo se contrastaron con los de
sus tratamientos de depresión anteriores que describieron como que trabajan para reforzar
la evitación emocional y la desconexión (Watts et al., 2017). A la inversa, se dijo que la
psilocibina hacía más probable la "confrontación" emocional, y el apoyo psicológico que la
acompañaba ayudó a los pacientes a lograr un avance emocional (catarsis) y resolución
(Eisner y Cohen, 1958, Gasser et al., 2014b). Consistentemente, trabajos recientes han
sugerido que superar los fenómenos emocionales desafiantes bajo un psicodélico predice
mejores resultados de salud mental a largo plazo (Carbonaro et al., 2016).

Es importante resaltar una discrepancia importante entre los resultados presentes,

observados de forma aguda en pacientes tratados con psilocibina para la depresión mayor
al ver caras emocionales y las de un estudio previo en el que se evaluaron las respuestas
de la amígdala a los estímulos emocionales (no a las caras) durante la psilocibina aguda
"alto" en individuos sanos (Kraehenmann et al., 2015). Este último estudio informó
disminuciones inespecíficas en las respuestas de la amígdala derecha a estímulos
negativos y neutros bajo la psilocibina, que, basándose en las similitudes mencionadas
anteriormente con la acción de los antidepresivos convencionales, los autores interpretaron
como que apoyan una acción antidepresiva para la psilocibina. Sin embargo, aconsejamos
precaución con esta interpretación, no solo porque nuestros hallazgos pre vs. post de
estado de reposo ​IRMF = Imágenes de resonancia magnética funcional​. Sugieren que los
cambios post-agudos en la función cerebral espontánea son muy diferentes, si no
antitéticos, a los efectos cerebrales agudos de la psilocina (Carhart-Harris et al., 2017).
Además, los hallazgos de "respuestas atenuadas" con intervenciones potentes pueden
explicarse por el compromiso comprometido con la tarea. Se ha utilizado una explicación
coherente para explicar las deficiencias funcionales aparentes en estudios de imagen de
estados patológicos como la esquizofrenia, es decir, se observan respuestas empobrecidas
porque los pacientes no se involucran adecuadamente con la tarea y sus estímulos
(Corbetta y otros, 1990, Rees y otros ., 1997).
Es importante reconocer las limitaciones del presente estudio. Sería interesante recopilar
datos de imágenes a más largo plazo que el punto de escaneo posterior al tratamiento de 1
día elegido aquí (por ejemplo, una semana y un mes después del tratamiento con
psilocibina). Si es posible, también sería interesante recopilar datos de imágenes durante la
experiencia aguda para ver cómo se relaciona esto con los cambios cerebrales posteriores
al tratamiento. El trabajo futuro puede buscar combinar ​PET = Tomografía de emisión de
positrones ​y fMRI para abordar sistemáticamente las posibles relaciones entre las
densidades de receptores y las medidas cerebrales funcionales antes y después del
tratamiento con psilocibina. El reclutamiento de un grupo de control saludable, que reciba
las mismas intervenciones también agregaría valor, al igual que la inclusión de una
condición comparativa significativa, como la psilocibina sola versus la psilocibina en
combinación con el apoyo psicológico, más la misma para el placebo y quizás un control
farmacológico activo. como un ISRS y / o metilfenidato (Griffiths et al., 2006). Como este
estudio no fue controlado con placebo, la contribución de la psilocibina con el apoyo
psicológico no se puede diferenciar del apoyo psicológico y otros aspectos de la terapia.
También valdría la pena ver si los resultados actuales se extienden a una población menos
grave de pacientes deprimidos, incluidos aquellos con antecedentes menos extensos de
exposición a medicamentos psiquiátricos.

La psilocibina representa una nueva intervención para la depresión mayor que parece ser
segura, rápida y potencialmente duradera en su acción antidepresiva. Además, es
importante tener en cuenta que el potencial de abuso de psilocibina es bajo (Johnson and
Griffiths, 2017). La razón original para usar drogas psicodélicas ("reveladoras de la mente")
como ayudantes de la psicoterapia fue que sirven para desmantelar las defensas
psicológicas, permitiendo que salga a la superficie material emocional suprimido, a veces
con efecto catártico (Eisner y Cohen, 1958, Gasser et al., 2014b, Grof et al., 2008). Los
hallazgos actuales del aumento de la capacidad de respuesta de la amígdala después de la
psilocibina resuenan con las descripciones de los pacientes de sentirse emocionalmente
reconectados y aceptados después del tratamiento (Watts et al., 2017). El hallazgo de una
relación entre el aumento de las respuestas de la amígdala derecha a las caras neutrales y
temerosas después del tratamiento y las mejoras clínicas posteriores agrega más respaldo
a esta interpretación. Se requiere trabajo futuro para probar la replicabilidad de estos
hallazgos y determinar si la capacidad de respuesta de la amígdala mejorada está
relacionada con los efectos positivos y duraderos del estado de ánimo de los psicodélicos
(Griffiths et al., 2006, Schmid y Liechti, 2017). Si se confirma, esto sugeriría una base
neurobiológica alternativa para el alivio de los síntomas depresivos distinta de la de los
antidepresivos SSRI (Carhart-Harris y Nutt, 2017).

"Me sentí mucho más liviano, como si se hubiera lanzado algo, fue una purga emocional, el
peso, la ansiedad y la depresión se habían eliminado".

“He tenido una sensación de aceptación; Más aceptación de la agonía, el aburrimiento, la

soledad. disposición para tratar de aceptar los tiempos negativos, pero también una
apreciación de los tiempos maravillosos ".

(Testimonios de dos pacientes de psilocibina reciente para el ensayo TRD) (Carhart-Harris

et al., 2016, Watts et al., 2017).
Financiamiento y divulgación

Los autores declaran no tener conflicto de intereses. LR es financiado por el Plan de Becas
del Colegio Imperial. LD y MBW son financiados por Imanova, DJN es financiado por la
Fundación Edmund J Safra (P17264) y RLC-H es financiado por Alex Mosely Charitable
Trust (G30444).

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por una subvención del programa de desarrollo clínico de MRC
(MR / J00460X / 1), Alex Mosley Charitable Trust y por el grupo COMPASS (I30006). Este
trabajo se llevó a cabo como parte de la Beckley / Imperial Research Collaboration.