UN CASO DE PIODERMA GANGRENOSO INDUCIDO POR RITUXIMAB.

INTRODUCCIÓN.

El pioderma gangrenoso (PG) es un trastorno ulcerativo, crónico y poco frecuente de la piel.

Las lesiones cutáneas suelen progresar desde nódulos o pústulas dolorosas a úlceras con
bordes colgantes y violáceos. Se remonta a su primera descripción a principios de 1900, PG a
menudo se identifica incorrectamente como un proceso infeccioso. Hoy en día, PG se
considera un proceso inmunomediado debido a su estrecha asociación con afecciones
autoinmunes y su respuesta favorable a los fármacos inmunomoduladores.

El diagnóstico puede ser desafiante porque la histopatología a menudo es inespecífica. Por lo

tanto, el diagnóstico de PG se basa en una constelación de características clínicas y, en última
instancia, es un diagnóstico de exclusión. Los trastornos comórbidos comunes, que se
encuentran en aproximadamente el 50% de los casos de PG, incluyen artritis reumatoide (AR),
enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome mielodisplásico y neoplasias hematológicas
como el linfoma de células B grandes. La PG inducida por fármacos se ha descrito y
generalmente se asocia con el tratamiento con interferón o factor estimulante de colonias de
granulocitos macrófagos.

Aquí describimos un caso de PG inducida por rituximab que solo fue diagnosticada y tratada
adecuadamente después de varias investigaciones e intervenciones que no lograron identificar
la etiología exacta de la enfermedad. La PG inducida por fármacos es excepcionalmente rara y
está pobremente descrita, lo que puede explicar el retraso en el diagnóstico y manejo en este
caso.

REPORTE DE UN CASO.

Una mujer previamente sana de 59 años se presentó a un reumatólogo por poliartritis

simétrica y una erupción facial. Según su presentación clínica y los anticuerpos antinucleares
positivos (1: 2560), se diagnosticó una enfermedad mixta del tejido conectivo con AR. Sus
síntomas fueron controlados con éxito con metotrexato, hidroxicloroquina y dosis bajas de
prednisona. Posteriormente, se diagnosticó un linfoma difuso de células B grandes en estadio
IVB probado con biopsia después de que la resonancia magnética identificó una masa del
psoas con invasión del cuerpo vertebral L1. Después de 6 rondas de quimioterapia con R-CHOP
(rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina [hidroxidaunomicina], vincristina [Oncovin],
prednisolona) seguida de radioterapia, la enfermedad del paciente se consideró en remisión.
Dos años después de completar la quimioterapia y el tratamiento con radiación, el
reumatólogo del paciente le recetó rituximab, 2 g cada 6 meses, para el tratamiento continuo
de la AR. Poco después de su primera infusión, se observó una única úlcera pequeña en la cara
posterior de una pierna, que se resolvió. La infusión de rituximab a los 6 meses fue efectiva y
bien tolerada; sin embargo, inmediatamente después de la infusión de rituximab en la marca
de los 12 meses, la paciente tenía múltiples quistes perianales y labiales, secreción vaginal
verde e infección del tracto urinario.

La evaluación histopatológica de una úlcera de labios menores identificó mucosa escamosa

con ulceración superficial extensa, tejido de granulación subyacente y cambios inflamatorios
crónicos. No se observaron hifas fúngicas, inclusiones virales o displasia. El paciente fue
derivado a cirugía general y se sometió a una incisión y drenaje de un absceso perianal. El
paciente también recibió un curso de antibióticos de amplio espectro. Sin embargo, sus
lesiones cutáneas continuaron empeorando. La sigmoidoscopia flexible posterior mostró
cambios inflamatorios inespecíficos y tejido de granulación sin signos de malignidad. La
resonancia magnética mostró una fístula perianal con extensión craneal y caudal, lo que indica
un pequeño absceso. El diagnóstico de trabajo en este momento era linfoma versus
enfermedad de Crohn. Luego, el paciente se sometió a un examen bajo anestesia general con
incisión, drenaje y desbridamiento de las heridas ulcerosas perianales. Después de la
operación, las heridas ulcerativas empeoraron progresivamente a pesar del tratamiento
hospitalario de la herida. Se suponía que la mala cicatrización de la herida se debía a la
contaminación fecal; como tal, el paciente se sometió a una ileostomía de asa desviada. El
departamento de cirugía plástica, que fue consultado para el tratamiento de heridas, realizó el
desbridamiento y cierre de tejidos con injerto de piel, que finalmente fracasó. Catorce meses
después de su última perfusión de rituximab, el paciente fue readmitido por empeoramiento
de las lesiones.

Se consultó al departamento de dermatología para el diagnóstico y la discusión del manejo

continuo. El examen encontró úlceras grandes de espesor completo que cubren el 30% de la
superficie de los glúteos bilaterales y la región vulvovaginal (Fig. 1). Múltiples úlceras se
extendieron hacia el tejido subcutáneo, y los bordes de la herida sobresalían con decoloración
gris púrpura en comparación con la piel no afectada. La histopatología derivada de los
procedimientos quirúrgicos hospitalarios fue revisada por un dermatopatólogo independiente.

Este informe mostró ‘‘ ulceración extensa de la epidermis con edema subyacente de la dermis
y células inflamatorias agudas y crónicas mixtas. Ligero debilitamiento de la inflamación en el
Se observa la periferia de la úlcera. El infiltrado inflamatorio compuesto principalmente de
neutrófilos, linfocitos y células gigantes multinucleadas dispersas raras ". Las características
generales fueron inespecíficas; sin embargo, PG fue favorecido. El diagnóstico de PG se realizó
en función de los hallazgos cutáneos, la revisión de la histopatología, el historial médico,
incluida la AR y el linfoma de células B grandes, y la aparición rápida de úlceras extensas que
empeoraron con un desbridamiento agudo. El tratamiento inmediato incluyó prednisona, 1 mg
/ kg por vía oral y cuidado suave de la herida con especial evitación del desbridamiento agudo.

Dos semanas después, el paciente fue dado de alta del hospital con una mejora significativa en
las lesiones cutáneas. Tres meses después de su primera dosis de prednisona, regresaron a la
clínica de dermatología con una curación casi completa de todas las úlceras. La prednisona se
redujo durante aproximadamente 3 meses, y la sulfasalazina se inició como un agente
ahorrador de esteroides dada la historia de AR y linfoma. Las úlceras pequeñas recalcitrantes
en las nalgas del paciente se trataron con inyección intralesional de triamcinolona en los
bordes activos. Debido a su excelente respuesta al tratamiento, la paciente se sometió
posteriormente a la reversión de su ileostomía en asa.

DISCUSIÓN.

Presentamos un caso de PG inducida por rituximab que requirió consultas de múltiples

servicios hospitalarios, varias investigaciones y un tratamiento fallido antes de que se hiciera el
diagnóstico apropiado. Esta presentación rara y desafiante de PG se basó en la historia clínica,
el curso de la enfermedad y los hallazgos cutáneos para diagnosticar correctamente la PG
inducida por rituximab. El diagnóstico clínico de PG dentro de nuestro caso se alinea con los
criterios diagnósticos recientes para PG ulcerativa clásica formulada por Maverakis y Shinkai. El
antecedente de lesión ulcerante rápida con ulceración en sitios de trauma, antecedente de AR
y linfoma de células B grandes, examen clínico de lesiones cutáneas, revisión retrospectiva de
la histopatología que identifica infiltración neutrofílica y respuesta rápida al tratamiento
formuló nuestro diagnóstico de PG. Es importante reconocer que los hallazgos morfológicos
iniciales no pudieron concluir PG dado los hallazgos inespecíficos y la falta de infiltrado
neutrofílico. Esto finalmente condujo a la manipulación de tejidos y al manejo subóptimo.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 que se encuentra

en la superficie de los linfocitos B. Su uso está indicado en varias enfermedades, especialmente
la AR y las neoplasias hematológicas. Aunque el rituximab está estrechamente asociado con las
reacciones a la perfusión, está poco relacionado con la PG. Una revisión reciente de PG
informó un total de 52 casos de PG inducida por fármacos, ninguno de los cuales fue
precipitado con rituximab. La PG inducida por rituximab solo se ha informado en 4 estudios
con 12 casos en total. Todos los casos informados fueron en pacientes femeninas que
presentaban flujo vaginal excesivo, varias ulceraciones vulvovaginales, antecedentes de
malignidad hematológica y exposición previa al rituximab. Este hallazgo es consistente con la
presentación clínica de nuestro paciente.

Hasta la fecha, no existe un tratamiento estándar de oro para PG. Dada la presentación
compleja de la enfermedad de nuestro paciente, se inició una dosis alta de prednisona a 1 mg /
kg / día debido a su rapidez de respuesta. Dada la cronicidad de PG y el importante historial
médico de nuestros pacientes que incluía AR y linfoma de células B grandes, decidimos
disminuir su prednisona y comenzar a administrar sulfasalazina, un ácido 5-aminosalicílico.
Este régimen de tratamiento demostró ser muy efectivo, y el paciente continúa respondiendo
bien hasta 9 meses después de recibir su primera dosis de prednisona.

La PG inducida por fármacos es un diagnóstico desafiante si no se lleva a cabo un nuevo

desafío. Como tal, una limitación de nuestro estudio incluye la suposición de que rituximab era
el agente causal. Reconocemos que dadas las otras comorbilidades de la AR y el linfoma de
células B, no podemos concluir que la PG se relacionó exclusivamente con la administración de
rituximab. El diagnóstico de PG inducida por rituximab se basó en los 2 episodios de lesiones
ulcerativas que aparecieron inmediatamente después de la exposición a rituximab, y las
lesiones se resolvieron una vez que se mantuvo la terapia con rituximab y se inició el
tratamiento con esteroides sistémicos.

Según la Escala de probabilidad de reacción adversa al fármaco de Naranjo, era "probable" que
el rituximab fuera el agente causal (puntaje de 5). Este caso resalta muchos de los aspectos
desafiantes al diagnosticar PG. Destaca la importancia de tener una alta sospecha de PG en
pacientes con (1) lesiones ulcerativas complejas que empeoran progresivamente con la
intervención quirúrgica; (2) trastornos comórbidos que incluyen AR, enfermedad inflamatoria
intestinal, síndrome mielodisplásico y neoplasias hematológicas; y (3) histopatología que
muestra dermatosis neutrofílica o, más comúnmente, hallazgos inespecíficos que requieren
biopsia repetida. Además, los médicos deben conocer la PG vulvovaginal en pacientes
femeninas con exposición previa al rituximab, independientemente de la duración desde su
último tratamiento. El reconocimiento de estos patrones idealmente permitirá un diagnóstico
más temprano y mejores resultados para el paciente.