La biog�nesis mitocondrial es el proceso por el cual las c�lulas aumentan la masa

mitocondrial . [1] [2] Fue descrito por primera vez por John Holloszy en la d�cada
de 1960, cuando se descubri� que el entrenamiento de resistencia f�sica induc�a
niveles m�s altos de contenido mitocondrial, lo que provocaba una mayor absorci�n
de glucosa por parte de los m�sculos. [3] La biog�nesis mitocondrial se activa por
numerosas se�ales diferentes durante los momentos de estr�s celular o en respuesta
a est�mulos ambientales, como el ejercicio aer�bico . [1] [2] [4]

Contenido
1 Antecedentes
2 Importaci�n de prote�nas
3 Fusi�n y fisi�n
4 Reglamento
5 envejecimiento
6 referencias
7 Lectura adicional
Fondo
La capacidad de una mitocondria para auto-replicarse est� enraizada en su historia
evolutiva. Se cree com�nmente que las mitocondrias descienden de las c�lulas que
formaron relaciones endosimbi�ticas con las protobacterias a , tienen su propio
genoma para la replicaci�n. [5] Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que las
mitocondrias pueden haber evolucionado sin simbiosis. [6] La mitocondria es un
regulador clave de la actividad metab�lica de la c�lula, y tambi�n es un org�nulo
importante tanto en la producci�n como en la degradaci�n de los radicales libres.
[7] Se calcula que un mayor n�mero de copias mitocondriales (o una mayor masa
mitocondrial) es protector para la c�lula.

Las mitocondrias se producen a partir de la transcripci�n y traducci�n de genes

tanto en el genoma nuclear como en el genoma mitocondrial . La mayor�a de la
prote�na mitocondrial proviene del genoma nuclear, mientras que el genoma
mitocondrial codifica partes de la cadena de transporte de electrones , junto con
mitocondrial rRNA y tRNA . La biog�nesis mitocondrial aumenta las enzimas
metab�licas para la gluc�lisis, la fosforilaci�n oxidativa y, en �ltima instancia,
una mayor capacidad metab�lica mitocondrial. Sin embargo, dependiendo de los
sustratos de energ�a disponibles y el estado REDOX de la c�lula, la c�lula puede
aumentar o disminuir el n�mero y el tama�o de las mitocondrias. [8]Cr�ticamente,
los n�meros mitocondriales y la morfolog�a var�an seg�n el tipo de c�lula y la
demanda espec�fica del contexto, por lo que el equilibrio entre la fusi�n / fisi�n
mitocondrial regula la distribuci�n mitocondrial, la morfolog�a y la funci�n. [9]
[8]

Importaci�n de prote�nas

Las prote�nas mitocondriales codificadas del genoma nuclear deben ser dirigidas y
transportadas de manera apropiada a las mitocondrias.
Dado que la mayor�a de las prote�nas mitocondriales provienen del genoma nuclear,
las prote�nas deben ser adecuadamente dirigidas y transportadas a las mitocondrias
para realizar sus funciones. [8] [10] [11] Primero, el ARNm se traduce en el
citosol de la c�lula. [10] [11] Las prote�nas precursoras desplegadas resultantes
podr�n alcanzar sus respectivos compartimentos mitocondriales. [11] [10] Las
prote�nas precursoras ser�n transportadas a una de las cuatro �reas de las
mitocondrias, que incluyen la membrana externa, la membrana interna, el espacio
intermembrana y la matriz. [10] [11] Todas las prote�nas ingresar�n a las
mitocondrias por un translocase en la membrana mitocondrial externa (TOM). [11][10]
[12] Algunas prote�nas tendr�n una se�al de direcci�n N-terminal, y estas prote�nas
ser�n detectadas y transportadas a la matriz, donde luego se escindir�n y plegar�n.
[13] [11] [10] Otras prote�nas pueden tener informaci�n de orientaci�n en sus
secuencias y no incluir�n una se�al N-terminal. [11] [10] Durante las �ltimas dos
d�cadas, los investigadores han descubierto m�s de treinta prote�nas que participan
en la importaci�n de prote�nas mitocondriales. [11] A medida que los investigadores
aprenden m�s sobre estas prote�nas y c�mo alcanzan los respectivos compartimentos
mitocondriales que las utilizan, se hace evidente que hay una multitud de procesos
que trabajan juntos en la c�lula para permitir la biog�nesis mitocondrial.[11] [8]

Fusi�n y fisi�n
Las mitocondrias son muy vers�tiles y pueden cambiar su forma a trav�s de eventos
de fisi�n y fusi�n. [9] [8] Definitivamente, la fisi�n es el evento de una sola
entidad que se separa, mientras que la fusi�n es el evento de dos o m�s entidades
que se unen para formar un todo. [8] Los procesos de fisi�n y fusi�n se oponen
entre s� y permiten que la red mitocondrial se remodele constantemente. [9] [8] Si
un est�mulo induce un cambio en el equilibrio de fisi�n y fusi�n en una c�lula,
podr�a alterar significativamente la red mitocondrial. [9] [14]Por ejemplo, un
aumento en la fisi�n mitocondrial crear�a muchas mitocondrias fragmentadas, lo que
se ha demostrado que es �til para eliminar las mitocondrias da�adas y para crear
mitocondrias m�s peque�as para el transporte eficiente a �reas que requieren
energ�a. [14] [15] Por lo tanto, lograr un equilibrio entre estos mecanismos
permite que una c�lula tenga la organizaci�n adecuada de su red mitocondrial
durante la biog�nesis y puede tener un papel importante en la adaptaci�n muscular
al estr�s fisiol�gico. [14]

Los procesos de fusi�n y fisi�n permiten la reorganizaci�n mitocondrial.

En los mam�feros, la fusi�n y la fisi�n mitocondrial est�n controladas por GTPasas
de la familia de las dinaminas. [8] [14] El proceso de fisi�n mitocondrial es
dirigido por Drp1 , un miembro de la familia de la dinamina citos�lica. [8] [9]
Esta prote�na forma una espiral alrededor de las mitocondrias y se contrae para
separar las membranas externa e interna del org�nulo. [15] Por otro lado, el
proceso de fusi�n est� dirigido por diferentes prote�nas de dinamina ancladas a la
membrana en diferentes niveles de las mitocondrias. [14] La fusi�n a nivel de la
membrana mitocondrial externa est� mediada por Mfn1 y Mfn2 (Mitofusins ??1 y 2),
[16]y la fusi�n a nivel de la membrana mitocondrial interna est� mediada por Opa1 .
[8] [13] [14] M�ltiples estudios de investigaci�n han observado aumentos
correlacionados entre la capacidad respiratoria mitocondrial con la expresi�n del
gen Mfn1, Mnf2 y Drp1 despu�s de los ejercicios de resistencia. [15] [16] Por lo
tanto, se respalda que la reorganizaci�n de la red mitocondrial en las c�lulas
musculares juega un papel importante en la respuesta al ejercicio. [4] [14] [16]

Reglamento
PGC-1a , un miembro de la familia de coactivadores transcripcionales del receptor
gamma activado por proliferador de peroxisomas (PGC) , es el regulador maestro de
la biog�nesis mitocondrial. [1] [2] [17] Se sabe que coactiva el factor
respiratorio nuclear 2 (NRF2 / GABPA) , y junto con NRF-2 coactiva el factor
respiratorio nuclear 1 ( NRF1 ). [16] [17] Los NRF, a su vez, activan el factor de
transcripci�n mitocondrial A (tfam) , que es directamente responsable de la
transcripci�n de prote�nas mitocondriales codificadas nuclearmente. [16] [17]Esto
incluye tanto las prote�nas mitocondriales estructurales como las involucradas en
la transcripci�n, traducci�n y reparaci�n de ADNmt . [17] PGC-1�, una prote�na que
es estructuralmente similar a PGC-1a , tambi�n participa en la regulaci�n de la
biog�nesis mitocondrial, pero difiere en que no aumenta en respuesta al ejercicio.
[12] [18] [17] Si bien se han observado aumentos significativos en las mitocondrias
encontradas en los tejidos donde PGC-1a se sobreexpresa, ya que el cofactor
interact�a con estos factores clave de transcripci�n, los ratones knockout con PGC-
1a alterado a�n son viables y muestran normalidad abundancia mitocondrial [18] [12]
[17]Por lo tanto, PGC-1a no es necesario para el desarrollo normal de las
mitocondrias en ratones, pero cuando se someten a estr�s fisiol�gico, estos ratones
exhiben una tolerancia disminuida en comparaci�n con los ratones con niveles
normales de PGC-1a. [12] [17] [18] Del mismo modo, en ratones knockout con PGC-1�
alterado, los ratones mostraron niveles principalmente normales de funci�n
mitocondrial con una capacidad disminuida para adaptarse al estr�s fisiol�gico.
[19] [12] Sin embargo, un experimento de doble desactivaci�n de PGC-1a / � cre�
ratones que murieron principalmente en 24 horas por defectos en la maduraci�n
mitocondrial del tejido card�aco. [20]Estos hallazgos sugieren que si bien tanto
PGC-1a como PGC-1� no establecen �nicamente la capacidad de una c�lula para
realizar biog�nesis mitocondrial, juntas pueden complementarse entre s� para una
maduraci�n y funci�n mitocondrial �ptimas durante los per�odos de estr�s
fisiol�gico. [20] [12] [18]

La quinasa activada por AMP (AMPK) tambi�n regula la biog�nesis mitocondrial al

fosforilar y activar PGC-1a al detectar una deficiencia de energ�a en el m�sculo.
[12] [17] En ratones con relaciones ATP / AMP reducidas que ocurrir�an durante el
ejercicio, se ha demostrado que el agotamiento de energ�a se correlaciona con la
activaci�n de AMPK. [12] [19] [17] La activaci�n de AMPK luego continu� activando
PGC-1a y NRF en estos ratones, y se estimul� la biog�nesis mitocondrial. [12] [19]
[17]

Envejecimiento
Se ha demostrado que la capacidad de biog�nesis mitocondrial disminuye con la edad,
y dicha funci�n mitocondrial disminuida se ha asociado con diabetes y enfermedad
cardiovascular. [21] [22] [23] El envejecimiento y la enfermedad pueden inducir
cambios en los niveles de expresi�n de las prote�nas involucradas en los mecanismos
de fisi�n y fusi�n de las mitocondrias, creando as� mitocondrias disfuncionales.
[24] [25] Una hip�tesis para los resultados perjudiciales del envejecimiento est�
asociada con la p�rdida de tel�meros , los segmentos finales de los cromosomas que
protegen la informaci�n gen�tica de la degradaci�n. [22] [25] La p�rdida de
tel�meros tambi�n se ha asociado con una disminuci�n de la funci�n mitocondrial.
[25] [22]La deficiencia de la transcriptasa inversa de telomerasa (TERT) , una
enzima que desempe�a un papel en la preservaci�n de los tel�meros, se ha
correlacionado con la p53 activada, una prote�na que suprime PGC-1a. [25] [24] [22]
Por lo tanto, la p�rdida de tel�meros y TERT que viene con el envejecimiento se ha
asociado con una biog�nesis mitocondrial deteriorada. [22] [24] [25] La expresi�n
de AMPK tambi�n ha disminuido con la edad, lo que tambi�n puede contribuir a
suprimir la biog�nesis mitocondrial.