ACTUALIZACIÓN

Hepatopatías por enfermedades metabólicas.

Hemocromatosis. Enfermedad de Wilson.
Déficit de alfa-1 antitripsina
J.I. Herrero Santos*
Unidad de Hepatología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas
(CIBERehd). Madrid. España. Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA). Pamplona. España.

Palabras Clave: Resumen

- Hemocromatosis
- Enfermedad de Wilson
- Déficit de alfa-1-antitripsina
Introducción. Las principales enfermedades metabólicas hepáticas son hemocromatosis, enfermedad de
Wilson y déficit de alfa-1-antitripsina.
Hemocromatosis. En la hemocromatosis se produce una acumulación progresiva de hierro que conduce
a la cirrosis. Su diagnóstico se basa en demostrar la sobrecarga férrica y en el estudio del gen HFE. El
tratamiento por medio de sangrías evita la progresión a cirrosis.
Enfermedad de Wilson. Se debe a mutaciones del gen ATP7B. En esta enfermedad se acumula cobre,
que da lugar a toxicidad hepática (hepatitis aguda grave o cirrosis hepática) y neurológica. Los fármacos
utilizados para su tratamiento son D-penicilamina, trientina y zinc.
Déficit de alfa-1-antitripsina. La enzima deficiente se acumula en el hígado y produce daño hepático
(hepatitis colestásica neonatal y/o enfermedad hepática crónica) y enfisema. No existe ningún trata-
miento específico para la enfermedad hepática por déficit de alfa-1-antitripsina.

Keywords: Abstract
- Haemochromatosis Liver disease resulting from metabolic diseases. Haemochromatosis.
- Wilson’s disease. Wilson’s disease. Alpha-1 antitrypsin deficiency
- Alpha-1 antitrypsin deficiency
Introduction. Hemochromatosis, Wilson’s disease and alpha-1-antitrypsin deficiency are the main
metabolic liver diseases.
Hemochromatosis. Patients with hemochromatosis develop a progressive iron overload that leads to
liver cirrhosis. Its diagnosis is based in the confirmation of iron overload and the study of mutations of
HFE gene. Phlebotomy is the treatment of choice for hemochromatosis; it avoids the progression to
cirrhosis.
Wilson’s disease. Wilson’s disease is due to mutations in the ATP7B. Its main feature is copper overload
that causes liver toxicity (fulminant hepatic failure or cirrhosis) and neurotoxicity. Drugs used for
treatment of Wilson’s disease are D-penicillamine, trientine and zinc.
Alpha-1-antitrypsin deficiency. Patients with alpha-1-antitrypsin deficiency develop liver disease
(neonatal cholestatic hepatitis and/or chorinic liver disease) and emphysema as a consequence of the
retention in the liver and the reduction of serum levels of the enzyme. There is no specific treatment for
liver disease due to alpha-1-antitrypsin deficiency.

*Correspondencia
Correo electrónico: iherrero@unav.es

Medicine. 2016;12(10):553-60 553

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)
Hemocromatosis hereditaria
Introducción
La hemocromatosis es una enfermedad autosómica recesiva
caracterizada por la acumulación de hierro en el hígado y
otros parénquimas, en ausencia de hemolisis o alteraciones
de la hematopoyesis. Se trata de la enfermedad genética más
frecuente en las poblaciones de origen europeo. La máxima
frecuencia de la enfermedad se localiza en Irlanda, norte de
Portugal y oeste de Francia. En las poblaciones de origen
nórdico o céltico la prevalencia de la enfermedad es de uno
por cada 220-250 individuos1.
Etiopatogenia
Manejo del hierro del organismo
El hierro absorbido en los enterocitos pasa a la circulación a
través de la membrana basolateral del enterocito gracias a la
ferroportina2. Si no se produce este transporte, el hierro llega a
las heces cuando se descama el enterocito. El hierro pasa desde
la circulación a los precursores eritroides a través del TfR1 (re-
ceptor 1 de la transferrina) y a los depósitos hepatocitarios a
través de TfR1 yTfR2. Por su parte, el hierro de los depósitos
hepatocitarios o de las células del sistema reticuloendotelial
(procedente de la fagocitosis de eritrocitos senescentes) puede
pasar a la circulación transportado por la ferroportina.
Regulación de la homeostasis del hierro
El principal regulador de la homeostasis del hierro es la hep-
cidina3. Este péptido hepático responde a señales como los
depósitos de hierro, la actividad eritropoyética, los niveles de
hemoglobina, el contenido de oxígeno o la inflamación que
se transmiten a través de HFE/TfR1, TfR2 y BMP6/hemo-
juvelina, de forma que cuando aumentan los requerimientos
de hierro disminuyen los niveles de hepcidina (y viceversa).
La hepcidina se une a la ferroportina y la internaliza, degra-
dándose en el interior de la célula. Esto da como resultado
una disminución de la absorción de hierro (porque el hierro
absorbido en el enterocito no pasa a la circulación a través de
su membrana basolateral) y un descenso de la movilización
de los depósitos de hierro de los hepatocitos y del sistema
reticuloendotelial.
El 85-90% de las hemocromatosis hereditarias están cau-
sadas por mutaciones en el gen HFE, localizado en el cromo-
soma 6. Los pacientes con hemocromatosis hereditaria liga-
da a HFE tienen la mutación C282Y en homocigosis o son
dobles heterocigotos C282Y/H63D o C282Y/S65C. Sin
embargo, hay otros factores que influyen en la homeostasis
del hierro, porque el 50% de los homocigotos C282Y no
desarrollan la enfermedad. Otras formas hereditarias de he-
mocromatosis se deben a mutaciones en los genes de TfR2,
ferroportina, hemojuvelina y hepcidina.
La consecuencia de estas mutaciones es que los niveles de
hepcidina son bajos. En consecuencia, existe una excesiva ab-
sorción intestinal de hierro, por no estar adecuadamente re-
gulada. Los macrófagos están relativamente preservados
porque el transporte del hierro desde el macrófago a la cir-
554 Medicine. 2016;12(10):553-60
culación a través de la ferroportina está conservado, pero en
los hepatocitos el exceso de absorción de hierro supera a la
actividad de la ferroportina.
En la enfermedad por ferroportina (autosómica domi-
nante) se produce una alteración en el transporte del hierro
de los macrófagos y una acumulación de hierro, sobre todo
en los macrófagos, junto con un descenso de la disponibili-
dad del hierro para la hematopoyesis, lo que conduce a un
aumento de la absorción intestinal.
Clínica
La principal causa de mortalidad en pacientes con hemocro-
matosis hereditaria es la enfermedad hepática. En fases pre-
coces puede detectarse hepatomegalia o un aumento de las
transaminasas, pero puede diagnosticarse una cirrosis a partir
de la cuarta década de la vida (en las mujeres, a una edad más
avanzada). El riesgo de hepatocarcinoma asociado a la cirro-
sis alcanza el 20%.
Enfermedades extrahepáticas
El depósito de hierro en otros parénquimas puede ocasionar
diabetes, enfermedad cardiaca (miocardiopatía y arritmias),
disfunción sexual, hiperpigmentación cutánea y astenia.
La hemocromatosis juvenil, debida a mutaciones en los
genes que codifican la hepcidina y la hemojuvelina, evolucio-
na a una cirrosis en la segunda o tercera década de la vida.
Frecuentemente, la enfermedad cardiaca y el hipogonadismo
son más evidentes que la enfermedad hepática.
Diagnóstico
El perfil bioquímico habitual de un paciente con hemocro-
matosis hereditaria ligada a HFE incluye hiperferritinemia
(mayor de 200 mcg/l en mujeres y mayor de 300 mcg/l en
varones) y un aumento en la saturación de la transferrina
(mayor del 45%)4,5.
La biopsia hepática mostrará una acumulación de hie-
rro localizado preferentemente en las células parenquima-
tosas hepáticas (fig. 1). Su principal indicación es la de con-
Fig. 1. Biopsia hepática de un paciente con hemocromatosis (azul de Perls). Se
observan depósitos de hierro en las células parenquimatosas hepáticas.
 HEPATOPATÍAS POR ENFERMEDADES METABÓLICAS. HEMOCROMATOSIS.
ENFERMEDAD DE WILSON. DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA

Descartar:
Alcohol
Hiperferritinemia Inflamación
Síndrome metabólico

Saturación de transferrina > 45% Saturación de transferrina < 45%

HFE C282Y/C282Y HFE no C282Y/C282Y Hierro intrahepático

(biopsia o resonancia)

Descartar:
C282Y /H63D-C65S
Aumentado Normal
Cirrosis
Mielodisplasia

Hemocromatosis HFE Hemocromatosis no HFE Alcohol Alcohol

Mutaciones HFE raras Ferroportina Inflamación
Ceruloplasmina S. metabólico
Necrosis

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico de la hiperferritinemia.

firmar el diagnóstico de sobrecarga hepática de hierro
mediante la cuantificación de hierro en el hígado. El índice
hepático de hierro (concentración hepática de hierro en
μmol/gramo de tejido seco dividido por la edad en años)
tiene una sensibilidad y una especificidad mayores del 90%
para el diagnóstico de hemocromatosis cuando es mayor de
1,9. La estimación del hierro hepático por resonancia mag-
nética (RM) hace innecesaria la biopsia hepática para de-
mostrar la sobrecarga hepática de hierro6.
Si se encuentra hiperferritinemia, deben descartarse
otras causas de la misma, como consumo de alcohol, enfer-
medades inflamatorias o síndrome metabólico. En un pa-
ciente con hiperferritinemia y elevada saturación de trans-
ferrina, el hallazgo de la mutación C282Y en homocigosis
en el gen HFE permite el diagnóstico de hemocromatosis
hereditaria asociada a HFE. En estos casos, no es preciso
hacer una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico
(salvo a los mayores de 40 años, con transaminasas eleva-
das, hepatomegalia o ferritina mayor de 1000 mcg/l, por la
posibilidad de que tengan cirrosis). No obstante, también
puede estimarse la fibrosis por medio de elastografía. Si se
encuentran otros genotipos de HFE (incluyendo los do-
bles heterocigotos C282Y/H63D y C282Y/S65C) deben
descartarse otras causas de hiperferritinemia antes de esta-
blecer el diagnóstico de hemocromatosis ligada a HFE
(fig. 2).
En pacientes con sobrecarga férrica hepática (confirmada
por medio de biopsia o RM) en los que se han descartado
otras causas de sobrecarga férrica, puede plantearse el análi-
sis genético de causas infrecuentes de hemocromatosis here-
ditaria (mutaciones de los genes TfR2, hemojuvelina y hep-
cidina).
En la enfermedad por ferroportina, las características
bioquímicas son distintas: ferritina elevada, saturación de
transferrina normal o ligeramente elevada y leve anemia. En
la RM se comprueba un aumento del contenido de hierro en
hígado y bazo (en las otras formas de hemocromatosis here-
ditaria la acumulación se limita al hígado). Si se hace una
biopsia hepática, se comprueba que el hierro no se concentra
en las células parenquimatosas hepáticas, sino en los macró-
fagos. En estos pacientes la enfermedad es más leve.
Consejo genético
Cuando se diagnostica a un paciente como hemocromatosis
HFE (homocigoto C282Y) se debe recomendar el estudio
genético de esta mutación a sus familiares en primer grado
y descendientes. En las personas con homocigosis C282Y y
sobrecarga de hierro, se confirma el diagnóstico y debe reco-
mendarse el tratamiento. Cuando una persona con homoci-
gosis C282Y no tiene sobrecarga férrica, se recomienda ha-
cer un seguimiento anual para detectar la sobrecarga férrica
si se produce.
Tratamiento
El tratamiento de elección de la hemocromatosis hereditaria
son las flebotomías. Habitualmente se hacen flebotomías de

Medicine. 2016;12(10):553-60 555

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)
500 ml cada 1-2 semanas (en los pacientes con hemocroma-
tosis juvenil se recomienda hacer 2 flebotomías semanales)
hasta alcanzar niveles de ferritina menores de 50 mcg/l. Una
vez alcanzado este nivel, se realizan 3-4 flebotomías cada año
con el objetivo de mantener la ferritina en 50-100 mcg/l. Se
recomienda evitar los suplementos orales de hierro y de vita-
mina C.
La desferroxiamina puede ser útil en pacientes con so-
brecarga de hierro secundaria a eritropoyesis ineficaz, pero
no es eficaz y puede ser tóxica en la hemocromatosis heredi-
taria.
En los pacientes con cirrosis, deben hacerse estudios de
cribado de hepatocarcinoma. El trasplante hepático puede
estar indicado en pacientes con cirrosis descompensada y/o
con hepatocarcinoma. La mortalidad por sepsis y por enfer-
medad cardiaca es mayor en los pacientes trasplantados por
hemocromatosis que en los trasplantados por otras enferme-
dades hepáticas crónicas.
Enfermedad de Wilson
Introducción
La enfermedad de Wilson es una alteración genética autosó-
mica recesiva del metabolismo del cobre, cuya incidencia es
de uno por cada 30.000-100.000 recién nacidos.
Etiopatogenia
Manejo del cobre
El cobre se absorbe en el estómago y duodeno7. Tras su ab-
sorción, es captado por los hepatocitos, en cuyo citoplasma
se une a la Wilson ATPasa, ATP7B, que incorpora el cobre a
la apoceruloplasmina. La proteína resultante, ceruloplasmi-
na, transporta el 95% del cobre plasmático. Además, la
ATP7B promueve la excreción biliar de cobre cuando au-
menta su concentración intracelular. Esta es la única vía de
eliminación del cobre, ya que el que se desecha por vía uri-
naria es mínimo (salvo que se supere la capacidad de reabsor-
ción tubular).
En la enfermedad de Wilson, el déficit de ATP7B ocasio-
na una reducción en la excreción biliar de cobre. El cobre es
tóxico para los hepatocitos por su capacidad prooxidante. Se
produce necrosis hepatocelular, apoptosis y fibrosis, lo que
conduce a la cirrosis. Cuando se supera la capacidad de alma-
cenamiento hepático, aumenta el cobre sérico no unido a
ceruloplasmina y se deposita en tejidos extrahepáticos, sobre
todo en el sistema nervioso.
Clínica
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Wilson se
producen habitualmente entre los 3 y los 45 años de edad,
aunque hay casos diagnosticados antes de los dos años o en
la séptima u octava década de la vida.
556 Medicine. 2016;12(10):553-60
Enfermedad hepática
Un 5% de los pacientes con enfermedad de Wilson presenta
una insuficiencia hepática aguda grave, habitualmente en la
segunda década de la vida. Muchos pacientes con insuficien-
cia hepática aguda grave tienen una enfermedad hepática
crónica con fibrosis avanzada o cirrosis. Hay dos rasgos clí-
nicos característicos de la insuficiencia hepática aguda grave
asociada a la enfermedad de Wilson: anemia hemolítica no
autoinmune y niveles bajos de fosfatasa alcalina.
La enfermedad hepática crónica puede variar desde he-
patomegalia asintomática hasta una cirrosis. En esta enfer-
medad, es infrecuente el desarrollo de hepatocarcinoma, in-
cluso en pacientes con cirrosis. La biopsia hepática en fases
iniciales muestra cambios inespecíficos como esteatosis ma-
cro o microvesicular y núcleos perforados. En esta fase, la
microscopía electrónica muestra mitocondrias con un au-
mento de la distancia entre la membrana interna y la mem-
brana externa. En estados intermedios, la biopsia muestra
una hepatitis crónica (infiltrado portal y periportal, necrosis
lobulillar y fibrosis en puentes). Puede encontrarse hialina de
Mallory en un 50% y agregados de cobre (aunque no son
imprescindibles para el diagnóstico) (fig. 3).
Manifestaciones extrahepáticas
Las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes en la en-
fermedad de Wilson son las neurológicas, que constituyen la
forma de presentación de la enfermedad en el 40-50% de los
pacientes, habitualmente en la tercera década de la vida. Ini-
cialmente pueden encontrarse síntomas sutiles como altera-
ciones del comportamiento, disminución del rendimiento
escolar, empeoramiento de la escritura o incapacidad para
llevar a cabo actividades que requieran coordinación mano-
visual. En estados más avanzados, dominan dos patrones:
movimientos anormales (caracterizados por temblor y disto-
nía) y bradicinesia (similar a la rigidez de la enfermedad de
Parkinson). Otras manifestaciones neuropsiquiátricas inclu-
yen: migraña, insomnio, convulsiones, incoordinación moto-
ra, disartria, espasticidad, disfunción cognitiva, alteración del
comportamiento, de presión, neurosis, cambio de personali-
dad o psicosis. En la RM habitualmente se encuentran lesio-
Fig. 3. Biopsia hepática de un paciente con enfermedad de Wilson (tinción de
orceina). Se observan depósitos intrahepatocitarios de cobre.
 HEPATOPATÍAS POR ENFERMEDADES METABÓLICAS. HEMOCROMATOSIS.
ENFERMEDAD DE WILSON. DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA

nes diseminadas en putamen, globos pallidus, núcleo cauda- TABLA 1

Sistema de puntuación del 8ª Meeting on Wilson’s Disease, Leipzig 2001
do, tálamo, puente y cerebelo y atrofia cortical. Las lesiones
son hiperintensas en T2 e hipointensas en T1. Estos hallaz- 4 o más puntos: diagnóstico
gos pueden ser asintomáticos, pero son más intensos y dise- 3 puntos: diagnóstico posible
minados en pacientes con sintomatología neurológica franca. 2 puntos o menos: diagnóstico muy improbable
Otras alteraciones incluyen manifestaciones oftalmológi-
Signos típicos
cas (anillo de Kayser-Fleischer —depósito de cobre en la
Anillo de Kayser Fleischer
membrana de Descemet—, cataratas en girasol, hemeralopia,
estrabismo exotrópico, neuritis óptica), osteoarticulares (os- Presente +2

teomalacia, osteoporosis, fracturas espontáneas, raquitismo, Ausente 0

artrosis, condrocalcinosis,…), miocardiopatía, arritmia, in- Síntomas neurológicos o alteraciones en resonancia magnética
fertilidad, aminoaciduria y nefrolitiasis. Graves +2
Leves +1
Ausentes 0
Diagnóstico Ceruloplasmina
Normal (> 20 mg/dl) 0
La enfermedad de Wilson debe incluirse en el diagnóstico
10-20 mg/dl +1
diferencial de pacientes con alteraciones hepáticas o sínto-
mas neuropsiquiátricos entre 3 y 55 años de edad (aunque < 10 mg/dl +2

una edad mayor no excluye el diagnóstico) y en familiares de Anemia hemolítica no autoinmune

personas con la enfermedad8,9. Los elementos en los que se Presente +1
basa el diagnóstico son los síntomas de presentación (neuro- Ausente 0
lógicos, hepáticos o anemia hemolítica), presencia del anillo Otros signos
de Kayser-Fleischer, eliminación urinaria de cobre, niveles Cobre hepático (en ausencia de colestasis)
de ceruloplasmina y análisis de mutaciones del gen ATP7B. > 250 mcg/g +2
Los niveles séricos de ceruloplasmina en los pacientes
50-250 mcg/g +1
con enfermedad de Wilson suelen ser menores de 10 mg/dl
< 50 mcg/g -1
(valor normal > 15-20 mg/dl), pero pueden ser normales en
algunos pacientes, sobre todo con enfermedad hepática, ya Gránulos rodamina positivos +1

que la cerulopasmina es un reactante de fase aguda. Los va- Cobre en orina (sin hepatitis aguda)
lores de ceruloplasmina pueden estar bajos en personas sin la < 40 mcg/día 0
enfermedad que tengan malabsorción, en heterocigotos o en 40-80 mcg/día +1
pacientes con aceruloplasminemia. > 80 mcg/día +2
El cobre sérico habitualmente está disminuido, como > 200 mcg/día tras D-penicilamina +2
consecuencia de los bajos niveles de ceruloplasmina (ya que Análisis de mutaciones
la mayoría del cobre circula unido a esta proteína), pero pue-
En ambos cromosomas +4
de ser normal o incluso estar aumentado (sobre todo en pa-
En un cromosoma +1
cientes con insuficiencia hepática aguda grave por liberación
del cobre intracelular). La detección de niveles normales de No mutaciones 0

cobre en presencia de niveles bajos de ceruloplasmina indica

que está aumentado el cobre sérico libre, lo que sugiere el
diagnóstico de enfermedad de Wilson.
El cobre excretado en orina de 24 horas refleja la existen-
cia de cobre sérico no unido a ceruloplasmina. El valor nor-
mal es menor de 40 mcg/día, en pacientes con enfermedad
de Wilson suele ser mayor de 100 mcg/día. Puede haber fal-
sos positivos en pacientes con enfermedades hepáticas, sobre
todo colestasis e insuficiencia hepática aguda grave o en he-
terocigotos para la enfermedad de Wilson. El estudio de la
eliminación urinaria de cobre tras la administración de
D-penicilamina (500 mg al iniciar la prueba y 500 mg 12
horas después de iniciar la recogida de orina) puede ser útil
para identificar a pacientes asintomáticos que tienen una eli-
minación urinaria menor de 100 mcg/día. En la enfermedad
de Wilson aumenta la eliminación urinaria de cobre por en-
cima de 1.600 mcg/día.
El estudio de las mutaciones del gen ATP7B es difícil, ya
que se han detectado más de 500 y muchos pacientes son
heterocigotos compuestos (son portadores de dos mutacio-
nes distintas). Puede plantearse el estudio genético en pobla-
ciones en las que la mayoría de los pacientes con enfermedad
de Wilson tiene la misma mutación. Su utilidad fundamental
es el estudio de familiares de pacientes con una mutación
conocida.
En la tabla 1 se muestra un sistema de puntuación útil
para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson10.
Tratamiento
Una vez establecido el diagnóstico de enfermedad de Wilson
debe iniciarse un tratamiento para toda la vida. Habitual-
mente se recomienda reducir la ingesta de alimentos ricos en
cobre como chocolate, hígado, nueces, champiñones y maris-
co. El tratamiento farmacológico incluye fármacos quelantes
del cobre que aumentan su eliminación urinaria (como
D-penicilamina y trientina) y fármacos que disminuyen su

Medicine. 2016;12(10):553-60 557

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)
absorción (como tetratiomolibdato TABLA 2
Alelos de alfa-1-antitripsina, niveles sanguíneos y asociación a enfermedad pulmonar o hepática
de amonio y sales de zinc).
La dosis inicial de D-penicila- Alelo Niveles séricos de alfa-1 antitripsina1
mina es de 125-250 miligramos al
M 75-175 mg/dl
día, se aumenta progresivamente
S 50-100 mg/dl
cada 4-7 días hasta un máximo de
1.000-1.500 miligramos diarios. El Z 10-25 mg/dl
tratamiento produce inicialmente QO 0 mg/dl
un importante aumento de la eli- 1
Niveles por cada alelo: los niveles totales son la suma de ambos alelos; 2Excepto Mmalton; 3Excepto Mmalton, Mheerlen, Mprocida y Mmineral
springs; 4Excepto Ssiiyama; 5Excepto QOludwigshafen y QO .
minación urinaria de cobre. A largo
plazo, debe mantenerse una elimi-
nación urinaria de 200-500 mcg/día. En un 10-20% de pa-
cientes con sintomatología neurológica, esta puede empeo-
rar tras el tratamiento con D-penicilamina. El principal
problema de la D-penicilamina son sus efectos secundarios,
que llevan a interrumpir el tratamiento hasta en el 30% de
los pacientes. Produce efectos secundarios como reacciones
de hipersensibilidad precoz, trombopenia, aplasia medular o
síndrome nefrótico.
La trientina se utiliza inicialmente en dosis de 900-
2.700 mg diarios. Las dosis de mantenimiento son de
900-1.500 mg/día. La dosis de mantenimiento debe ajustar-
se para conseguir una eliminación urinaria de cobre de 200-
500 mcg/día. Su efecto quelante del cobre es menor que el
de la D-penicilamina, pero su tolerancia es mejor y la fre-
cuencia con la que se produce empeoramiento de la sinto-
matología neurológica también es menor.
El zinc se administra en dosis de 150 mg/día inicialmen-
te. Probablemente es menos eficaz en el tratamiento inicial
que los agentes quelantes, por lo que habitualmente se reco-
mienda como tratamiento de mantenimiento. Produce em-
peoramiento de la sintomatología neurológica con menos
frecuencia que los agentes quelantes. Durante el tratamiento
con zinc, la eliminación urinaria de cobre debe ser inferior a
100 mcg/día.
El tratamiento de elección del paciente con enfermedad
de Wilson depende de sus características. El régimen inicial
debe incluir un agente quelante (D-penicilamina o trientina),
aunque en pacientes con sintomatología neurológica puede
iniciarse el tratamiento con zinc. En los pacientes con enfer-
medad hepática leve o moderada debe tratarse con un agente
quelante y zinc. En los pacientes con cirrosis descompensada
o con insuficiencia hepática aguda grave debe valorarse el
trasplante hepático. El efecto del trasplante hepático sobre
las manifestaciones neurológicas no está claro.
El tratamiento de la enfermedad de Wilson debe mante-
nerse durante el embarazo, evitando un tratamiento muy
agresivo, ya que el déficit de cobre es teratogénico. En gene-
ral, se recomienda evitar la D-penicilamina por su potencial
efecto teratogénico, aunque este no está claro.
Déficit de alfa-1-antitripsina
Introducción
El déficit de alfa-1-antitripsina (A1AT) es una causa frecuente
de patología hepática y pulmonar. Afecta a 1/3.000-5.000 re-
cién nacidos11. El gen mutante Z alcanza su máxima frecuencia
558 Medicine. 2016;12(10):553-60
Enfermedad hepática Enfisema
2 3
No No
No4 Mínimo aumento
Sí Sí
No5 Sí
en España, Italia, Francia, Alemania y Reino Unido. Menos
del 20% de las personas afectadas desarrollan una enfermedad
hepática significativa antes de los 40 años de edad.
Etiopatogenia
A1AT es una glucoproteína de síntesis hepática que se secreta
a la sangre12,13. Su principal función es servir de defensa frente
a las elastasas en el árbol respiratorio inferior. Se han descrito
más de 100 polimorfismos del gen SERPINA1, que codifica
A1AT, cuya herencia es codominante. La proteína resultante
se clasifica según su migración electroforética
(tabla 2). El alelo normal es el denominado M. El alelo pato-
lógico más frecuente es Z. En los pacientes homocigotos ZZ,
la proteína se acumula en el retículo endoplásmico de los he-
patocitos y se polimeriza, lo que da lugar al daño hepatocelu-
lar. Al no producirse su secreción a la sangre, los niveles de
A1AT son un 15% del valor normal, lo que aumenta el riesgo
de daño pulmonar por las elastasas de los neutrófilos. El alelo
S es el alelo variante más frecuente en España (10% de la
población); se ha asociado a un ligero descenso de la actividad
plasmática. En los alelos Null (Q0) existe un error transcrip-
cional o traslacional, que hace que no se produzca A1AT.
Clínica
La enfermedad hepática por déficit de A1AT se produce en
pacientes homocigotos ZZ (o en dobles heterocigotos SZ) y
en algunos genotipos infrecuentes14,15. La enfermedad pul-
monar depende de los niveles de A1AT circulantes, por lo
que también se produce en pacientes con mutaciones Q0.
Enfermedad hepática pediátrica
Hepatitis neonatal. El déficit de A1AT es la segunda causa
más frecuente de colestasis neonatal. Afecta al 10% de los
pacientes homocigotos ZZ. Puede causar ictericia, distensión
abdominal, prurito, hepatomegalia y esplenomegalia. Los
hallazgos de laboratorio incluyen hipertransaminasemia, ele-
vación de fosfatasa alcalina, hiperbilirrubinemia (de predo-
minio conjugado), hipoalbuminemia y coagulopatía. El ha-
llazgo anatomopatológico característico del déficit de A1AT
(acumulación de A1AT en forma de glóbulos intrahepatoci-
tarios PAS-positivos, resistentes a la digestión con diastasa)
(fig. 4), puede estar ausente en esta enfermedad neonatal. Un
5% de los niños evoluciona a una cirrosis y fallecen si no
reciben un trasplante hepático, pero el 80% no tiene una
 HEPATOPATÍAS POR ENFERMEDADES METABÓLICAS. HEMOCROMATOSIS.
ENFERMEDAD DE WILSON. DÉFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINA
Fig. 4. Biopsia hepática de un paciente con déficit de alfa1-antitripsina. Se ob-
servan glóbulos intrahepatocitarios positivos para PAS, resistentes a la diasta-
sa, correspondientes a depósitos de alfa1-antitripsina.
enfermedad hepática relevante a los 18 años.
Cirrosis juvenil. Los niños mayores con déficit de A1AT puede
presentar retraso del crecimiento, hepatomegalia, esplenomega-
lia o hipertransaminasemia asintomáticas. Algunos niños desa-
rrollan una cirrosis juvenil (más frecuente en los que tuvieron
hepatitis neonatal). La biopsia hepática muestra glóbulos de
A1AT en la mayoría de los casos.
Enfermedad hepática de adulto
Cirrosis. Es infrecuente una cirrosis avanzada en adultos jóve-
nes, pero el riesgo aumenta con la edad (posiblemente llegue al
40% a edad avanzada16). El riesgo de desarrollar una cirrosis au-
menta en pacientes con hepatitis víricas o con consumo etílico.
Igualmente, los pacientes con enfermedades hepáticas tienen un
mayor riesgo de progresión si son heterocigotos para A1AT.
Hepatocarcinoma. El 15% de los homocigotos ZZ con enfer-
medad hepática desarrollan hepatocarcinoma, sobre todo si tienen
fibrosis o cirrosis. También tienen un mayor riesgo de colangio-
carcinoma y de tumores mixtos hepatocarcinoma-colangiocarci-
noma.
Enfermedad extrahepática
Las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes del déficit de
A1AT son pulmonares: enfisema panacinar, bronquiectasias y
asma. Otras manifestaciones extrahepáticas son paniculitis, vas-
culitis y glomerulonefritis.
Diagnóstico
Debe estudiarse si existe déficit de A1AT en niños con colestasis
neonatal, hepatitis de células gigantes, cirrosis o enfermedad he-
pática crónica juvenil y en adultos con hepatitis crónica, cirrosis
o hepatocarcinoma, sobre todo si tienen antecedentes familiares
de enfermedad hepática. También deben estudiarse los pacientes
con enfisema o bronquiectasias (sobre todo si tienen historia fa-
miliar de enfermedades respiratorias), los familiares en primer
grado de pacientes con déficit de A1AT y las personas con
una disminución de la banda alfa-1 del proteinograma.
Los niveles de A1AT suelen guardar una buena correla-
ción con los polimorfismos genéticos, pero los valores deben
tomarse con cautela, ya que la A1AT es un reactante de fase
aguda y puede aumentar en situaciones de inflamación, inclu-
so en pacientes deficientes. La confirmación del déficit de
A1AT es el estudio del fenotipo de A1AT en suero, de acuerdo
a su migración electroforética. Se pueden hacer estudios gené-
ticos para confirmar el diagnóstico, pero los test comercializa-
dos únicamente detectan los genotipos más frecuentes (S y Z).
Tratamiento
No hay un tratamiento específico para la enfermedad hepá-
tica asociada al déficit de A1AT. La administración exógena
de A1AT puede disminuir la velocidad de progresión de la
enfermedad pulmonar, pero no tiene efecto sobre la enfer-
medad hepática.
En los niños, el tratamiento debe dirigirse a prevenir la
malnutrición y el déficit de vitaminas liposolubles, así como
al manejo de las complicaciones de la enfermedad, incluyen-
do el prurito.
En pacientes asintomáticos debe reforzarse la importan-
cia de evitar el tabaco y el alcohol como potenciadores del
riesgo asociado al déficit de A1AT.
El trasplante hepático es el tratamiento de elección de los
pacientes con enfermedad hepática avanzada. Alcanza buenas
tasas de supervivencia y la enfermedad pulmonar se estabili-
za, porque se adquiere el fenotipo de A1AT del donante.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Bibliografía
t Importante tt Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
Medicine. 2016;12(10):553-60 559
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (X)

✔
1. Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, McLaren CE, Eckfeldt JH,
McLaren GD, et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a
✔
10. Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S, Sternlieb I, et al.
Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int.
racially diverse population. N Engl J Med. 2005;352(17):1769-78. 2003;23(3):139-42.
✔
2. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J
Med. 2005 ;352(17):1741-4.
✔
11. De Serres FJ. Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1-antitrypsin
deficiency: summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys.
✔
3. Pietrangelo A. Genetics, genetic testing, and management of hemochro- Chest. 2002;122(5):1818-29.
matosis: 15 years since hepcidin. Gastroenterology. 2015;149(5):1240-51. ✔
12. DeMeo DL, Silverman EK. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects
✔
4. t Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS. Diag-
nosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideli-
of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of em-
physema risk. Thorax. 2004;59(3):259-64.
ne by the American Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatology. 2011;54(1):328-43.
✔
13. Perlmutter DH, Brodsky JL, Balistreri WF, Trapnell BC. Molecular pathoge-
nesis of alpha-1-antitrypsin deficiency-associated liver disease: a meeting re-
✔
5. t EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. view. Hepatology. 2007;45(5):1313-23.
J Hepatol. 2010;53(1):3-22. ✔
14. Teckman JH, Mangalat N. Alpha-1 antitrypsin and liver disease: mechanisms
✔
6. Alústiza JMM, Artetxe J, Castiella A, Agirre C, Emparanza JII, Otazua P,
et al. MR quantification of hepatic iron concentration. Radiology.
of injury and novel interventions. Expert Rev Gastroenterol Hepatol.
2015;9(2):261-8.
2004;230(2):479-84. ✔
15. t Silverman EK, Sandhaus RA. Clinical practice. Alpha1-antitrypsin
✔
7. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson’s disease. deficiency. N Engl J Med. 2009;360(26):2749-57.
Lancet. 2007;369(9559):397-408. ✔
16. Elzouki AN, Eriksson S. Risk of hepatobiliary disease in adults with severe
✔
8. t Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson
disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089-111.
alpha 1-antitrypsin deficiency (PiZZ): is chronic viral hepatitis B or C an addi-
tional risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma? Eur J Gastroen-
✔
9. t EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol.
2012;56(3):671-85.
terol Hepatol. 1996;8(10):989-94.

560 Medicine. 2016;12(10):553-60