Un ejemplo más de epilepsia genética

vinculada a autismo: el PCDH19

Autismo Diario

21 junio, 2019

Investigación

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En la epilepsia los resultados genéticos han pasado a ser una herramienta muy importante
para el tratamiento, se encuentran hallazgos genéticos en más de un 30% de los casos, el
PCDH19 es uno de los genes más importantes junto con el SCN1A

“Se manifiesta más frecuentemente en niñas, no todas presentan autismo a veces se

confunde con convulsiones febriles benignas de la infancia u otros síndromes, lo más
característico de este síndrome es que las convulsiones ocurren en series.”

¿Tienes un hijo/a, un familiar, paciente o amigo/a con epilepsia? Creo que te interesa leer
este artículo hasta el final, dado que vamos a hablar de una epilepsia genética que se da
entre el 2% y el 14% [ , , , , ] de los niños que tienen epilepsias complejas en la edad
[1] [2] [3] [4] [5]

temprana y que a día de hoy está infradiagnosticada. Y no sólo hablaremos del síndrome,
hablaremos de la genética de la epilepsia y su relación con problemas de comportamiento,
aprendizaje y/o autismo. Porque sabemos que aproximadamente el 30% de los niños con
epilepsia presentan algún deterioro conductual y/o cognitivo. [ ]
[6]

Cada día se publican nuevas mutaciones que están relacionadas con todo tipo de
enfermedades, el avance de la ciencia es imparable en la era de la revolución genética. Pero
todo este conocimiento tarda demasiado en trasladarse a la práctica clínica, en España en 11
años aún hay menos de 15 casos descubiertos de esta epilepsia (Pcdh19).

Los profesionales (Neurólogos, psiquiatras, psicólogos y médicos) deberían conocer más

sobre cómo funcionan las pruebas genéticas y recomendarlas, pues ayuda a abordar el
problema en toda su dimensión y tiene aplicaciones inmediatas en planificación familiar
pues existe la posibilidad de que haya padres portadores y se pueden repetir en un hermano
u otro familiar, concretamente la trasmisión genética de este síndrome (PCDH19) es muy
alta (50%).

Las familias en todas las enfermedades del neurodesarrollo nunca terminan de saber que es
lo que le pasa a su hijos, al sufrimiento de la enfermedad se une la incertidumbre. Además
hay un extraño sentimiento de culpa que acompaña a muchos padres, que se
autoresponsabilizan de la enfermedad hasta límites absurdos: desde una madre que me dijo
que pensaba que la culpa fue de beber coca-cola en el embarazo a otra que tuvo accidente
de tráfico embarazada y creía que esa era la causa de la epilepsia de su hijo. La mayor parte
de las veces es el azar: una mutación genética o un problema en el desarrollo.

Historia la epilepsia PCDH19:

Aunque hubo investigadores que la señalaron en los años setenta y noventa [ ], fue en el
[7]

2008 [ ] cuando un grupo de investigación de Australia encontró un grupo de niñas con

[8]

epilepsia que comenzaban en la infancia que desarrollaban retraso cognitivo, además tenían
un patrón común: Las crisis ocurrían casi todas en “rachas/series”, es decir, podían tener
entre 4 ó 30 crisis o más de 1-2 minutos durante uno o varios días. Posteriormente muchas
niñas pasaban un tiempo sin ninguna crisis (dias, semanas, meses o años) y a veces las
convulsiones volvían a repetirse. Se les llama “Crisis epilépticas en clusters”, “en serie” o
“crisis epilépticas en racimo”. Una gran parte de las veces las convulsiones ocurrían
durante el sueño o al inicio del mismo.

Al secuenciar el genoma de estas familias, los investigadores de la universidad de Adelaide

(Australia) descubrieron que este nuevo subtipo de epilepsia genética venía acompañado
frecuentemente de otras características comunes: discapacidad cognitiva, rasgos del
autismo, problemas de comportamiento y/o psiquiátricos. El descubrimiento hizo tambalear
dogmas establecidos, por el patrón de herencia, al expresarse exclusivamente en mujeres y
no en varones. Todavía hoy cuando le explico a un genetista la forma de herencia de esta
enfermedad, se sorprende, pues es justo al contrario a lo que ocurre en todos los demás
trastornos genéticos ligados al sexo como por ejemplo el daltonismo, el X-frágil o la
hemofilia.

Ahora sabemos que el síndrome si puede afectar a varones pero con la diferencia de que
estos suelen tener mosaicismo genético[ ], sabemos que hay mujeres que pese a tener la
[9]
mutación no desarrollan nunca epilepsia ni otros síntomas. Ya se conocen casos
diagnosticados como convulsiones febriles benignas de la infancia. Hasta se conocen dos
hermanas gemelas (mismo ADN) en la que ambas desarrollaron epilepsia pero una no
desarrolló discapacidad intelectual [ ] (aunque si tuvo otros síntomas psiquiátricos) y la
[10]

otra evolucionó con retraso cognitivo y con problemas de comportamiento severo.

Síntomas y clasificación:

1.- Personas que las crisis empiecen generalmente antes de los 4 años.

2.- Las crisis ocurren en series agrupadas en días.

3.- Pueden (un porcentaje indeterminado aún) desarrollar discapacidad intelectual que
puede ir de inexistente a muy severa.

4.- Una gran parte van a tener problemas de comportamiento y problemas psiquiátricos.

5.- Los niños no están excluidos, pero hay menos probabilidades que en niñas.

Nota: Este es el perfil “típico”, pero hay casos que pueden presentar otros fenotipos y
pueden ser confundidos con otras epilepsias. Por ejemplo hay tres casos (aún no
publicados) en los que se han encontrado la mutación en personas que comenzaron la
epilepsia a los 8 años y que presentaban alteraciones del comportamiento previas.

Hasta ahora el diagnóstico de estos niños estaban en cajones desastre: epilepsia idiopática,
epilepsia compleja y otros síndromes epilépticos muy variados (Síndrome de Dravet,
Epilepsia polimórfica de la infancia, convulsiones febriles plus), algunos de estos cuadros
se parecen mucho los unos a los otros aunque la causa de base sea muy distinta. Los
neurólogos especialistas en epilepsia (epileptólogos) son capaces de hacer un división
relativamente certera con la inestimable ayuda de los genetistas y las pruebas genéticas. Mi
hija pasó por más de cuatro clasificaciones diagnósticas hasta llegar al PCDH19.

Evolución del síndrome

El miedo a las convulsiones en serie es el primer problema con el que tienen que lidiar las
familias. Si las crisis se consiguen controlar con fármacos (ocurre en algunos casos) y se
vuelven menos frecuentes (en muchas ocasiones desaparecen en la edad adulta); el
comportamiento pasa a ser el problema más grave: autismo, conductas disruptivas,
trastorno negativista desafiante, psicosis, trastornos esquizoafectivos, falta de autonomía,
fobias, dependencia emocional excesiva, depresión mayor, psicosis postictal, cambios
bruscos de humor y otros problemas psiquiátricos. No ha sido hasta 2018 y 2019 [ ] en
[11] [12]

el que se ha estudiado más a fondo la parte psiquiátrica del síndrome PCDH19, en el que
investigadores usando métodos estandarizados encontraron una variedad importante de
problemas en mujeres afectadas (entre ellos el autismo).
¿Por qué ocurre?

Existen varias hipótesis con mayor o menor respaldo, una de las más aceptadas es que la
coexistencia de dos poblaciones de neuronas, algunas con y sin la expresión de la proteína
PCDH19, produce interacciones patológicamente anormales entre estas neuronas, un
mecanismo también denominado interferencia celular . Pero esto aún no nos hace a
[13]

entender bien qué es lo que realmente está ocurriendo en el cerebro de las personas
afectadas y el mecanismo que provoca los síntomas. Por ahora hay algunos indicios que
apuntan a un problema en una hormona importante en el neurodesarrollo y estudios
sugieren que con la Ganaxolona podría mejorar el síndrome, por ello se han empezado a
hacer ensayos clínicos [ ], aún así todas las hipótesis están en una fase temprana de estudio
[14]

y validación.

¿Pero tienen autismo?

La respuesta adecuada es que, en muchos casos se presentan los rasgos de autismo

(conductas repetitivas, rigideces, ecolalia y problemas de interacción) y en algunos casos,
en pruebas estandarizadas han dado un diagnóstico de autismo. En un meta-análisis de 271
casos se encontró que los rasgos autistas estaban presentes en un porcentaje llamativo de
casos.[ ]
[15]

Lo que ha sorprendido a los investigadores es que existen hombres portadores del gen que
transmitieron la enfermedad a sus hijas que si bien no tienen discapacidad intelectual ni
epilepsia, son descritos como inflexibles, con personalidades rígidas, controladoras e
intereses y rasgos obsesivos (p. Ej., Repetir de forma obsesiva los detalles de una
conversación). Tales características son particularmente comunes en autismo y asperger.
Los estudios sugieren que existe un perfil psiquiátrico evidente en algunos varones
transmisores, y que el gen PCDH19está involucrado en otros trastornos del desarrollo
neurológico. [ ] [16] [17]

¿Cuando se debe hacer una prueba genética?

Se debería hacer una prueba genética con un panel de genes muy amplio siempre que
hubiera convulsiones complejas en la infancia. En concreto el PCDH19 se debería hacer
siempre que haya crisis breves pero repetitivas en un periodo de tiempo aunque sea corto.
Todavía sería más recomendable si se observa farmacoresistencia o un retroceso en las
habilidades del niño/a. Aunque haya menos varones afectados si EXISTEN, y para
detectarlos además habría que hacerles una prueba específica de mosaicismo para el gen
pcdh19. [ ]
[18] [19]

En España y Latinoamérica estamos por ahora a la cola de casos descubiertos si lo

comparamos con Países como Italia, Francia o Reino unido. Los médicos sufren enormes
trabas burocráticas, y a veces hasta penalizaciones por solicitar pruebas complejas que son
de alto costo, como son las nuevas tecnologías de secuenciación masiva, a mi me llegaron a
decir en el servicio de genética de un hospital que los paneles de genes y los exomas es algo
reservado para la investigación y que era imposible que ellos mandaran esas pruebas (Me
quedé sin palabras).

Lo primero que deben saber los padres que quieran hacer una prueba genética es que muy
probablemente sufrirán trabas de todo tipo y se enfrentarán con el desconocimiento de los
propios profesionales. Conocí un caso en el que, un hospital que ante la demanda de una
prueba genética por parte de los padres, los profesionales con el fin de calmar a los padres,
le hicieron a su hijo un test llamado “cariotipo”. (Si, es una prueba genética, pero es como
pedir un instrumento óptico para ver bacterias y que nos den una lupa en vez de un
microscopio, es decir: una tomadura de pelo).

La Fundación Jiménez Díaz (Madrid, España) diseñó dos paneles de genes (86) en uno y
(106) en otro en el que han encontrado alteraciones en el 19,5% de los pacientes , entre [20]

ellos un paciente que tenía epilepsia PCDH19, en el estudio hablan sobre la utilidad de la
secuenciación masiva:

“Ya está demostrado la utilidad del enfoque de panel genético para identificar la causa de
los casos con algún tipo de epilepsia genética en la infancia. La identificación temprana de
la alteración genética causal subyacente utilizando el enfoque la secuenciación masiva que
proporciona información pronóstica, influirá en las decisiones terapéuticas y conducirá al
diseño de nuevos fármacos dirigidos a defectos específicos de genes” Laura Ortega-
Moreno PLoS One. 2017 Nov 30;12(11):e0188978

Los Investigadores están encontrado la mutación causante entre un 12,5%[ ] y un 31% [ ]

[21] [22]

de los casos en sujetos con epilepsia. Un estudio realizado en China, en el hospital Xiangya
demuestra la correlación entre el diagnóstico y la reducción directa de la hospitalización
por lo que existe una justificación tanto clínica, como económica en la realización de las
técnicas genéticas de secuenciación masiva.[ ] [23]

¿Afecta el diagnóstico al tratamiento?

Si, porque ya se tienen bastantes indicios de qué hay fármacos que funcionan en este tipo
de epilepsia [ , , ] y puede evitar pruebas innecesarias y no solo en PCDH19, también en
[24] [25] [26]

otras epilepsias. El objetivo primordial es controlar las crisis, evitar regresiones e iniciar lo
antes posible la atención temprana, aunque el retraso mental no ocurre en todos los casos,
aunque hay más probabilidades en comparación a un niño/a neurotípico , además, se debe
[27]

monitorear el comportamiento y los síntomas psiquiátricos.

¿Qué hacer si conozco un caso muy probable de PCDH19?

Puede hablar con un neuropediatra y/o idealmente con un epileptólogo de sus sospechas. O
bien ponerse en contacto con el autor del artículo para que le demos información sobre
algún especialista que conozca bien el síndrome y pueda valorar su caso.

Nosotros los padres que tenemos familiares afectados, estamos buscando nuevos casos de
niños y adultos. Encontrar personas adultas no diagnosticadas que en la infancia sufrieran
este tipo de epilepsia es muy importante para la investigación clínica, una parte
significativa de ellas pueden tener problemas psiquiátricos (incluso leves) aunque ya no
tengan convulsiones ni discapacidad en la etapa adulta.

Mi opinión y experiencia como padre

Como padre hacer este artículo de forma aséptica haciendo referencias a estudios
científicos que dicen cosas bastante poco agradables créanme ha sido algo tremendamente
duro. Hasta ahora se ha hablado de todo lo negativo del síndrome, pero no he hablado de mi
experiencia personal, ni de las cosas buenas de estas niñas, por eso me querría permitir la
licencia de añadir esta nota que jamás encontrarás en una investigación científica, ningún
estudio que puede explicar la impotencia y el miedo de una familia que solo les queda
esperar a que las convulsiones de una serie remitan o el miedo a las crisis reaparezcan en
cualquier momento.

Mi hija tiene este síndrome, pero ella no es un síndrome, es una niña, es mi hija. Ella tiene
su propio carácter, su vida no es nada sencilla, pero pese a sus problemas cognitivos y su
comportamiento tiene el don de hacer sentir especial a muchas personas. Es muy cariñosa
abraza, besa, tiene una gran inocencia y lo da todo cuando alguien le muestra aprecio. Es
tanto el cariño que llega a dar que lo pasa muy mal a la hora de separarse. He visto a
muchas personas llorar de pena por tener que despedirse de ella, incluso en personas que
conocíamos de hace poco.

A ella le encanta cantar y bailar y también tiene un don especial para ello, muchas veces es
muy feliz y hemos conseguido convivir con el síndrome sin pensar demasiado en el
mañana. Con esto no quiero decir que hubiera deseado que ella tuviera éste síndrome ¡Ni
mucho menos! su vida y la nuestra sería mucho más fácil. Tampoco creo que mi hija sea ni
una “angelita” ni una “superheroina”, aunque ella tiene que soportarse a sí misma y no es
nada fácil, pero estamos alcanzando tener una buena calidad de vida, al menos por ahora.

Cuando no conocía este mundo, creía que el rechazo a las personas con discapacidad era un
“bulo”, Me costaba creer que la sociedad fuese tan cruel. Amargamente puedo decir ahora
que he encontrado a muchísima más gente de la que me esperaba que ha rechazado o
ignorado a mi hija o a otras personas por tener discapacidad. Incluso de alguna forma
algunas personas nos culpan a los padres del problema de nuestros hijos, hay muchos que
piensan que estos niños deberían estar apartados, algunos ¡incluso llegan a decírtelo!, otros
callan pero notas que lo piensan en su actitud.

También me he encontrado personas que nos han dado un apoyo incondicional en este
proceso, ¡Muchas! muy especialmente toda mi familia. Pasamos todos un proceso de
“duelo” y nos costó mucho aceptar la realidad de la discapacidad sin buscar culpables, toda
nuestra familia pasó a ser el gran pilar y nuestro principal apoyo, jamás me he sentido tan
afortunado y orgulloso de los mios (y a mi mujer le ha pasado lo mismo). Ha sido un
proceso duro pero al final la discapacidad nos ha unido mucho más con los nuestros. Por
desgracia he visto que en muchas familias ocurre todo lo contrario, maridos, abuelos,
hermanos y amigos que huyen en las primeras dificultades.

Resumen de mi aprendizaje

Si eres un padre/madre que tienes una hija afectada con PCDH19 te aconsejaría lo mismo
que a cualquier otro con un hijo con discapacidad, que busques apoyo en tu familia, amigos
y otras familias con las que te identifiques. Tu necesitas comprensión y hacerles entender
que no son imaginaciones tuyas, que no eres una mala madre/ mal padre. No te sientas
responsable de la conducta de tu hijo/a, ten en cuenta que no hay nada que se entienda peor
que las enfermedades mentales.

Todo el mundo entiende que una persona ciega le es imposible conducir (con cerrar los ojos
es algo que cualquiera entiende). Sin embargo la mayoría de personas no pueden imaginar
lo que ocurre en el cerebro de otra persona, les costará mucho entender que tu hijo/a en
muchísimas ocasiones le sea imposible controlar una rabieta o dejar de repetir un
comportamiento inadecuado o molesto, lo suelen achacar siempre la mala educación que
transmiten los padres. (Supernanny y el dogma falso hay detrás ha hecho mucho daño).

Si eres un abuelo/a, hermano/a, tío/a, primo/a, amigo/a de una persona afectada te pediría
que intentaras evitar juzgar el comportamiento del niño/a y nunca decir sobre él que “está
muy consentido/a” o “que quiere llamar la atención”, yo sé que hay una muy buena
intención detrás de tus consejos, pero con todo el cariño te digo que te equivocas, está
comprobado que la “mano dura” empeora el comportamiento de estos niños y genera
mucha más ansiedad en todos, otras veces extinguir una conducta es una labor de años (y a
veces no se consigue).

Te animo a adentrarte en el mundo de la discapacidad, a conocer a otros niños y a otras

familias, ve a algún cursillo y abre tu mente. Tengas la profesión que tengas, por favor
olvídate de todo lo que crees saber. Yo sé bien lo que crees porque tengo que reconocerte
que YO antes era como TÚ, era el primero que no entendía nada y juzgaba hasta que me
tocó a mi. Te pido que si realmente quieres ayudar, prepárate para descubrir una nueva
forma de pensar, porque lo que más necesitan los progenitores y un niño con dificultades es
alguien que los comprenda y no los juzgue, esto los llevará a una unión mucho más fuerte y
sólida.

¡Ánimo! Este camino es duro, pero te encontrarás como yo a mucha gente estupenda. Otros
padres me han ayudado mucho desinteresadamente, algunas familias del colegio que te
apoyan (pocas), algunos médicos, maestros, terapeutas y ONG´s, con ellos me quedo y a
muchos les estaré agradecido de por vida.

Nota importante sobre pruebas genéticas: En España hay varios centros de análisis que
hacen secuenciación de genomas, exomas y de paneles completos de genes. La
interpretación de un resultado y su análisis es algo complicado y requiere mucha
experiencia. Hay empresas que hacen un análisis genético y para ahorrar tiempo sólo
consideran un resultado positivo si la mutación genética concreta del paciente está
previamente descrita en la literatura científica (algo raro en PCDH19 y en otras epilepsias,
pues todas son mutaciones nuevas) no revisan ni completan totalmente las pruebas, ir a
estos centros es tirar el dinero y encima pueden despistar aún más por dar un resultado
erróneo.

Hay otros que trabajan con herramientas bioinformáticas avanzadas, hacen revisiones y
dedican tiempo a estudiar cualquier mutación sospechosa dentro del gen aunque no esté
descrita previamente. Evidentemente se aconseja laboratorios que trabajen de esta
forma, a priori no he podido determinar cómo trabaja cada uno de los centros listados pero
recomiendo aquellos que tengan años de experiencia y hagan investigación científica seria,
que expliquen cómo hacen los análisis (de forma minuciosa) y aprendan de sus errores
revisando su metodología[ ].
[28] [29]

Recomiendo también, a aquellos que añadan nuevos genes a sus paneles conforme se
descubran y repitan los análisis de antiguos pacientes con la última tecnología y
conocimiento con el fin de encontrar nuevas mutaciones no descritas. Hay incluso centros
que ellos mismos detectan sus errores y repiten los mismos análisis y explican los errores
diagnósticos que se cometen y los motivos. [30]

En análisis genéticos es más probable cometer un error que en otro tipo de pruebas como
puede ser un hemograma o una serología. La razón más frecuente para reportar resultados
falso-negativos son los errores humanos y/o de interpretación . A los errores y las dudas se
[31]

le añade el posible mal diseño de un panel de genes, por eso insisto en decirles a los padres
que busquen centros con personal muy experimentado.

He visto empresas con fallos en el diseño del panel de genes para epilepsia [ ], en sus
[32]

páginas web algunos no están nada acertados en las clasificaciones y en los genes
analizados, en un laboratorio he visto “síndrome de Rett y síndromes relacionados” con 34
genes que incluyen algunas epilepsias y el gen SCN1A sin incluir el PCDH19 ni otros
genes relevantes, lo cual indica que el que ha diseñado el panel no conoce mucho sobre la
clasificación de la epilepsia y la diferencia entre sus distintos fenotipos.

Una prueba genética me gusta compararla con “una prueba radiológica” y va desde algo
básico “una radiogradía de una parte del cuerpo” a algo donde en teoría se ve “casi todo lo
conocido”. La secuenciación de un genoma sería como hacer todas las pruebas radiológicas
existentes hoy día juntas: Radiografía+Tac+Resonancia Magnética de un cuerpo entero,
pero luego alguien tiene que saber qué mirar (dónde, qué genes, que intrones…) y donde
además de interpretarlo.

Las demás pruebas (exomas) mira la parte de los genes pero no mira el resto del genoma,
por lo que a veces se puede “escapar” algo. Luego hay multitud de pruebas que miran un
trozo muy concreto. Hay pruebas antiguas que aún tienen utilidad clínica en muchos casos,
por ejemplo, un Síndrome Down es relativamente conocido y fácil de diagnosticar la mayor
parte de las veces para el diagnóstico genético es más que suficiente con un cariotipo (una
prueba muy barata que básicamente es una foto ampliada de los cromosomas de una
persona), pero esto es algo que normalmente no ocurre con el resto de enfermedades
genéticas ya en 2019.