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LAS ACUAPORINAS son proteínas integrales localizadas en la membrana de todos los organismos
vivos. Transportan hasta 3 mil millones de moléculas de H2O por segundo (Filtran 10cm2 en 7
segundos), también pueden movilizar urea, glicerol y dióxido de carbono (Requiere de la unión de
puentes de hidrógeno).
Se encuentran en la membrana:
AQP0las fibras del cristalino.
AQP6 se encuentran en el epitelio renal, pero su función no está completamente definida.
Estructura:
Estas proteínas integrales están conformadas por 250-300 aminoácidos en dos mitades
muy similares entre sí.
Presentan sus extremos Aminos y Carboxilo terminales en el medio intracelular.
Constan de 6 segmentos transmembranas de estructura alfa hélice, unidos por cinco lazos
conectores. En el lazo B intracelular y el lazo E extracelular presentan los tripletes NPA
(asparagina-prolina-alanina) los cuales se organizan hacia la membrana y se aproximan
para formar un poro, el cual se forma por el contacto entre las prolinas mediante fuerzas
de Van Der Waals.
El resto de las paredes que forman las superficies del canal acuoso corresponden a los segmentos
transmembrana 1, 2, 4 y 5.
Los segmentos 3 y 6 constituyen las hélices más periféricas del canal; quedan hacia los lípidos de la
membrana.
Las DOS ASPARAGINAS DEL TRIPLETE NPA, contienen los residuos polares que producen la
reorientación transitoria del dipolo de la molécula de agua, por lo que el H2O entra en el poro
dispone sus oxígenos hacia abajo, pero al interactuar con las dos asparaginas giran y continúan su
paso con el oxígeno mirando hacia arriba.
Cambios de PH.
Fosforilación:
Algunas acuaporinas cuentan con secuencias conservadas para la fosforilación por proteínas
quinasa A (que participan en los mecanismos de la AQP2, AQP5, AQP9) o por proteínas quinasa C
(que participan en la fosforilación de AQP4, AQP5, AQP7)
Acuaporina 2
La mácula densa: Células del riñón que están continuamente vigilando el contenido de volumen
de agua y sodio en el ultrafiltrado, que luego será la orina. Cuando este tiene bajo sodio y mucho
volumen de agua, quiere decir que en la sangre hay poca agua y alto nivel sodio. El riñón activa un
proceso hormonal donde las células yuxtaglomerulares secretan la hormona renina que actúa
sobre el angiotensinógeno que está en la sangre, generando hormona angiotensina 1. Ésta va al
pulmón donde se transforma en angiotensina 2 e induce la salida de ADH, descargándose en la
sangre.
La ADH o arginina vasopresina actuara en las células del túbulo colector para inducir la
reabsorción de agua desde el ultrafiltrado para devolverla a la sangre. Con esto la orina se
concentra y sale en menor volumen.
ADH tiene su receptor en las células del túbulo colector. Este receptor enciende una vía de
conducción de señales que involucra proteína G, adenilato cíclico y la proteína quinasa A que van a
fosforila vesículas citoplasmáticas que contienen a las acuaporinas 2. Estas se movilizan y se
insertan en la membrana plasmática. Una vez en la membrana la AQP2 se abre y comienza a
permitir la entrada de agua desde el ultrafiltrado a la célula, luego el agua vuelve y regresa a la
sangre mediante la AQP3, que permite el movimiento de agua que ha ingresado a la célula por
otra acuaporina. Así, bajan los volúmenes de orina y se devuelve agua aumentando la presión
sanguínea y volumen de sangre.
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watch?v=P0G6_3XkcAc
Una mutaciones en el gen AQP2 (localizado en el cromosoma 12) que codifica para acuaporina-2,
provocara una concentración anómala en la orina que no responde al tratamiento con hormona
antidiurética. Las AQP2 podrían no funcionar al nivel del túbulo colector y, por ende, el mecanismo
de ADH se hace insensible y desarrollaría enfermedades como la diabetes insípida nefrogénica,
generando un mayor volumen de orina (poliuria) y una mayor ingesta de agua o líquidos
(polidipsia).
Causas Primaria:
90% Herencia recesiva ligado al cromosoma Xmutación inactivante del receptor de AVP.
10% herencia autosómica recesiva acción de la AQP
<1% Autosómica dominante
Secundaria:
Inflamación de los túbulos del riñón o kaliopénica provocada por desnutrición infantil.
Diagnóstico:
Tratamiento:
El diagnóstico : se basa en la combinación del cuadro clínico con diversas pruebas bioquímicas,
pues ninguna de ellas, aisladamente, es diagnóstica.
Grupo de incidencia:
menores de 30 años
Los hombres tienden a presentar falla neurológica mientras que las mujeres falla
hepática.
TRATAMIENTO: basado en la utilización de quelantes del cobre, para movilizarlo de los sitios
donde se acumula y promover su excreción, así como de zinc para bloquear su absorción
intestinal. El trasplante hepático es el tratamiento de elección en los pacientes con hepatopatía
fulminante, así como en los que llegan a la cirrosis descompensada.
3. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.
El metabolismo del colesterol se lleva a cabo principalmente en el hígado (el 70% de todo el
cuerpo) especialmente en los hepatocitos. El hepatocito recibe el colesterol en forma de LDL
(Lipoproteína de baja densidad) que tiene una alta cantidad de colesterol y una cantidad mínima,
probablemente nula, de triglicéridos, a diferencia del VLDL (que también es metabolizado por el
hepatocito para obtener triglicéridos y formar el IDL, que es puesto a un proceso metabólico
adicional para obtener todos los triglicéridos).
Primero, la LDL, que consiste de CE junto a una apoenzima B se une a estas fositas o pits de
clatrina que están revestidas del LDLR (Receptor de LDL), acá se internalizan mediante
invaginación y se genera una vesícula revestida, que luego de extraídas de la clatrina se recicla
alrededor de 150 veces. El contenido de la LDL se va al lisosoma y se separa en aminoácidos, de la
parte proteica, y en colesterol, que se usará para diferentes usos dentro de la célula y para
almacenar CE. El colesterol se separa del lisosoma gracias a las proteínas NPC1 y NPC2.
Estas personas poseen mutaciones en el gen LDLR que codifica para el receptor de la lipoproteína
de baja densidad, encargado de reconocer al colesterol de baja densidad y removerlo del flujo
sanguíneo, o bien, en el gen que codifica para la apolipoproteína B (ApoB), causando el mal
funcionamiento de esta proteína encargada también de movilizar al colesterol cuando éste se une
al receptor de la lipoproteína de baja densidad.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA): Enfermedad producto del estrés del retículo.
•Esclerosis: endurecimiento
Es un mal funcionamiento de las neuronas motoras, las cuales se desplazan por la zona lateral de
la medula espinal provocando atrofia de los músculos y un endurecimiento de la zona atrofiada.
Existen dos tipos de neuronas afectadas, las neuronas motoras superiores (cerebro) y las neuronas
motoras inferiores (medula espinal).
Es una enfermedad lenta y solo comienza a notarse en el organismo cuando provoca un cambio a
nivel muscular: las neuronas atrofiadas, dejan de enviar mensajes a los músculos y estos a su vez
comienzan a generar fasciculaciones y posteriormente atrofiarse. Finalmente el cerebro pierde el
control sobre los músculos voluntarios (la musculatura esquelética) por lo cual las personas van a
tener discapacidad para comer, hablar, moverse incluso respirar, ya que esta es considerada una
función
Se presenta:
Síntomas:
Complicaciones:
Problemas respiratorios causa de muerte (después de 3-5-10 años de los primeros síntomas)
Diagnóstico:
No existe diagnóstico preciso. Se confirma con los síntomas e historia familiar y electromiografía
de las fibras musculares (detección de falla comunicativa neurona- fibra).
Tratamiento:
terapia física
RILUZOL: en algunos pacientes se retrasa el fallo respiratorio. Actúa como inhibidor del
glutamato, (neurotransmisor). Se relajar un poco la actividad neuronal y evita una mayor
atrofia de la que ya se generó.
Se han generado estudios para poder encontrar otra vía para frenar esta enfermedad pero hasta
ahora no hay nada concreto.
TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA: Los trastornos generalizados del desarrollo (TGD) o
trastornos del espectro autista (TEA), son disfunciones del neurodesarrollo, que se inician antes de
los 3 años, que se caracterizan por un grupo heterogéneo de procesos:
1. Síndrome autista
2. Síndrome de Rett: es un trastorno que sólo afecta a las niñas
3. Síndrome de Asperger
4. Trastorno desintegrativo de la niñez (síndrome de Heller)
5. Trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra
Según su causa:
1. Autismo idiopático: no es posible detectar una etiología específica, esto ocurre en la
mayoría de los casos.
2. Autismo secundario o sindrómico: es posible determinar un nexo causal entre una
enfermedad y autismo.
Función de la mitocondria está regulada por el ADNmt (mitocondrial) ubicado en su matriz que
posee 16569 pares de bases y codifica 22 ARN de transferencia, 2 tipos de ARN ribosomicos y 13
proteínas (subunidades) de la Cadena Respiratoria Mitocondrial, y además por el ADN nuclear.
Hablamos de disfunción mitocondrial para referirnos a deficiencias en el funcionamiento de las
mitocondrias.
CAUSAS:
Una evidencia clara del mal funcionamiento mitocondrial es la regresión, esta ocurre cuando un
niño que parece desarrollarse normalmente, comienza a perder el habla y las habilidades sociales,
generalmente entre las edades de 15 y 30 meses, y posteriormente se le diagnostica autismo.
PDHA1 (más frecuente): que codifica para la subunidad alfa E1 y cuyo locus está
en el brazo corto del cromosoma X. Se han identificado decenas de mutaciones
diferentes de PDH1, que se han dividido en dos grupos:
Otras mutaciones menos frecuentes han sido halladas en unos pocos individuos:
GEN PDHB: que codifica para la subunidad beta E1, y que se encuentra en el brazo
corto del cromosoma 3, son una causa muy poco frecuente de deficiencia de CPD.
Las mutaciones en este gen dan lugar a la síntesis de una proteína beta E1
anormal, que no es capaz de interactuar correctamente con la subunidad alfa E1
para formar la enzima E1.
PDHX, situado en el brazo corto del cromosoma 11 y que codifica para la proteína
de unión a E3
Gen PDP1, situado en el brazo largo del cromosoma 8 que codifica para la CPD
fosfatasa 1. Esta no tiene tanto que ver con el complejo, pero si con su sistema de
regulación, pues se sabe que las quinasas de CPD lo inactivan tras la fosforilación,
por lo que para reactivar el complejo es necesario de las fosfatasas.
DLAT, ubicado en el brazo largo del cromosoma11, que codifica para la enzima E2.
Se heredan con un patrón autosómico recesivo.
LA DISQUINESIA CILIAR PRIMARIA (DCP) es un trastorno congénito de los cilios que se manifiesta
por defectos en su ultraestructura y que desencadena alteraciones en la función de batido ciliar.
Es una enfermedad hereditaria con un patrón autosómico recesivo, de una baja incidencia.
CILIOS: Un total de 250 proteínas forman el clásico axonema ciliar con el típico patrón “9+2”,
donde nueve pares de microtúbulos periféricos rodean a un par central. Estos se mueven gracias a
la actividad de ATPasa de los brazos de díneina genera la fuerza requerida para el batido ciliar.
Esto produce una alteración en el movimiento de los cilios ya sea por ausencia o anormalidad en el
batido en cada cilio o falta de batido unidireccional de los cilios en su conjunto o por la ausencia
de los brazos de díneina.
Por otra parte, es conocido que hasta 10% de cilios con ausencia de los brazos de díneina pueden
tener estas alteraciones como consecuencia de infecciones o causas inflamatorias de la mucosa, lo
que forma parte del grupo de disquinesia ciliar secundaria.
LAS LAMINOPATÍAS suelen se causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica a proteínas
nucleares (Filamentos):
a. Lamina A y C: punto isoeléctrico casi neutro. Estas están codificadas en el mismo exón, el
exón 10.
b. Lamina B (Tipo B1 y B2/3) Tiene un punto isoeléctrico ácido.
Las láminas del tipo B se diferencian de las de tipo A porque estas tienen forma ubicua
(Omnipresente en todas las células) y las de tipo A esta en células diferenciadas a excepción de
algunas neuronas. No se encuentran en células pluripotenciales.
Una sub-diferencia entre las láminas de tipo B es en la expresión de distintos genes (LMNB1 y
LMNB2) una leucodistrofia autosómica- dominante del adulto debido a la mutación en el gen
LMNB1 que codifica la lámina B1 y cuya sobreexpresión pudiera estar implicada en el desarrollo de
la enfermedad.
Maduración de la lámina A
Prelamina A
El proceso de la lámina C es idéntico solo que en el codón 566 se corta, carece de exón 10-11-12 y
posee 5 residuos de aminoácidos básicos en su término.
Es una enfermedad genética rara, caracterizada por un envejecimiento prematuro que comienza
tempranamente en la infancia. Las características fenotípicas de este síndrome son causadas por
alteraciones en el gen LMNA de una proteína de la lámina A farnesilada llamada progerina,
componente fibrilar principal que mantiene la estructura del núcleo y participa en la organización
de la cromatina. En la proteína normal este grupo farnesilo es removido, pero en la progeria no
ocurre este paso, causando alteraciones en la morfología y funcionalidad nuclear.
Síntomas:
Retraso en el crecimiento
Esclerodermia: Problemas con el tejido mesenquimal. Endurecimiento y estiramiento de la
piel, las extremidades y el tronco. Ejemplo Nariz puntiaguda.Perdida del cabello.
Arrugas en la piel
Perdida de la vista
Problemas cardiovasculares
Venas notables
Insuficiencia renal
Ateroesclerosis: Estrechamiento de los vasos sanguíneos.
Fármacos: Se han probado con distintos enfoques: corregir la función proteica / corregir el splicing
del ARN/ Corregir mutaciones en el Gen LMNA/ Estrategias de remplazo celular / tratamientos
para revertir el fenotipo.
1. Lonafarnib + otros
a. Lonafarnib: es un inhibidor de las farnesil-transferasa (FTI) no permite que se una
el grupo farnesilo a la progerina
b. Prevastatina: Inhibe la enzima encargada de la metilación bloqueando así la
síntesis de la molécula de farnesilo
c. El ácido zoledrónico bloquea la farnestilacion.
2. Rapamicina (Inmunorepresor): Por medio del uso de macrófagos (autofagia) revierte el
fenotipo celular al reducir algunos tipo de fenotipos y daños del ADN
3. Morfolinos: (oligonucleótidos sin sentido que contienen la secuencia complementaria del
exón 11) revierten el fenotipo celular al evitar el corte de ARNm mutado y la trascripción
de la progerina.
4. Células madres inducidas: Creación de plataforma de estudio farmacológica.
EL SÍNDROME DE MARFÁ N es un trastorno genético autosómico dominante que afecta las fibras
elásticas del tejido conectivo, manifestándose en aquellos sistemas u órganos que la contienen en
mayor concentración, tales como el cardiovascular, esquelético, duramadre, ocular, piel, y el
pulmón.
LA FIBRA ELÁ STICA tiene como función la distensión y retracción, forma parte de la matriz
extracelular de los tejidos y está compuesta por elastina y una red de microfibrillas que sirve de
armazón para el depósito de elastina y el ensamblaje de las fibras elásticas. Esta red de
microfibrillas de la matriz extracelular está formada principalmente por fibrilina1, la cual está
codificada por el gen FBN1 en el cromosoma 15q21 y cuyo defecto/mutación produce:
Las mutaciones de FBN1 son la base del síndrome de Marfan, mientras que las mutaciones del gen
FBN2 (fibrilina 2) son menos frecuentes y originan la aracnodactilia contractural congénita, un
trastorno autosómico dominante caracterizado por malformaciones esqueléticas.
CAUSAS: El sistema inmune produce anticuerpos que rompen los enlaces entre las células
cutáneas. Lo que lleva a la formación de ampollas por un proceso denominado ACANTOLISIS.
LOS DESMOSOMAS son complejos proteicos que unen una célula a otra y a los cuales se une el
citoesqueleto de queratina de cada célula para mantener la unión y la morfología celular.
Los filamentos de queratina se unen a las plaquinas que están justo debajo de la membrana
plasmática y se unen a las proteínas de transmembrana, las desmogleína. Estas desmogleínas más
las desmocolinas (Cadherinas) se unirán al extremo de la célula adyacente uniendo las dos células.
¿Por qué ocurre el ataque por parte del sistema autoinmune? (lo pregunto la profe)
No se sabe exactamente
Con inmunofluorescencia
Funciones:
Tipos de proteínas:
Estructura y soporte
Transporte intracelular Reguladoras: MAPS Y TAU
Contractibilidad y Movilidad Motoras: Quinesina y
Organización espacial Dineina
Formación de prolongaciones en la célula Ligadoras: Colágeno
Procesos Mitóticos
FILAMENTOS INTERMEDIOS
CLASIFICACIÓN
- EXTENSIÓN: Se agregan dímeros de Alfa y Beta tubulina. Proceso regulado por Calcio y las
MAPS.
- CATASTROFE: Desorganización de los dímeros de tubulina. Como consecuencia se hace
más dinámico y tiene más funciones.
- NUCLEACIÓN: El microtúbulo necesita un centro de nucleación para poder formarse. Este
es un anillo formado por la Gamma tubulina en los centrosomas y en los cuerpos basales
de los cilios.
TIPOS DE MICROTUBULOS
MICROFILAMENTOS
MIOSINA:
Partes del Proteína motora que actúa con ATP
microscopio