Dislipidemia de la diabetes

Resumen
La diabetes mellitus se asocia con un riesgo considerablemente mayor de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica prematura. El control glucémico intensivo esencialmente no ha logrado mejorar
significativamente los resultados cardiovasculares en los ensayos clínicos. La dislipidemia es común en la
diabetes y existen pruebas sólidas de que la reducción del colesterol mejora los resultados cardiovasculares,
incluso en pacientes con perfiles lipídicos aparentemente normales. Aquí, los autores revisan la
fisiopatología y las implicaciones de las alteraciones en las lipoproteínas observadas en la diabetes tipo 1 y
tipo 2, el efecto de los medicamentos comúnmente utilizados en el tratamiento de la diabetes en el perfil de
lípidos, la evidencia de estilo de vida y las intervenciones farmacéuticas, y nacional y recomendaciones
internacionales para el tratamiento de la dislipidemia en pacientes con diabetes.
Palabras clave: riesgo cardiovascular, diabetes, dislipidemia, lipoproteínas, lipoproteínas de baja densidad

Fondo
La diabetes mellitus se asocia con un riesgo considerablemente mayor de aterosclerosis prematura, en
particular la enfermedad coronaria (cardiopatía coronaria) y la enfermedad arterial periférica [ 1 , 2 ]. Aunque
los análisis más recientes han sugerido un efecto menos marcado, la mayoría de las autoridades consideran
que la diabetes confiere al menos un doble riesgo en exceso, independientemente de otros factores de riesgo
convencionales [ 3 , 4 ]. Incluso en personas sin diabetes, la concentración de glucemia en ayunas y la
hemoglobina glucosilada (HbA1c) están asociadas con el riesgo de enfermedad vascular [ 3 , 5].
Los primeros estudios sobre la mortalidad cardiovascular en la diabetes tipo 1 sugirieron que el riesgo solo
aumenta significativamente después del desarrollo de nefropatía, lo que coincide con un marcado deterioro
del perfil lipídico y la presión arterial [ 6 ]. En pacientes con diabetes tipo 1 y proteinuria, se ha descrito un
riesgo en exceso de 37 veces, en comparación con un riesgo relativo de 4,3 en pacientes sin proteinuria
[ 7]. Es importante destacar que este riesgo relativo no parece estar relacionado con la duración de la
enfermedad. Análisis más recientes han sugerido que un mejor manejo de otros factores de riesgo puede
reducir el riesgo relativo total a 3.0 para las mujeres y 2.3 para los hombres [ 8] ].
En la diabetes tipo 2, a menudo existe un mayor riesgo cardiovascular durante muchos años antes del inicio
de la hiperglucemia bioquímica. Durante este período, la obesidad y la resistencia a la insulina están a
menudo presentes, asociadas con la hipertensión y la dislipidemia, generalmente referidas como síndrome
metabólico [ 9 ]. Estos factores de riesgo pueden conducir al desarrollo temprano de la cardiopatía coronaria
y pueden explicar el aumento de la incidencia de diabetes en el período posterior al diagnóstico de
enfermedad cardiovascular [ 10 ]. De acuerdo con esta observación, aproximadamente uno de cada seis
pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada inscritos en el Estudio de Diabetes Prospectiva del Reino
Unido (UKPDS; identificador de Controlled-Trials.com: ISRCTN75451837) tenían evidencia de un infarto
de miocardio silencioso previo [ 11 ].
Sin embargo, ni el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT; Identificador de
ClinicalTrials.gov: NCT00360815 ) o el UKPDS (aparte de 342 pacientes en el subgrupo de metformina
UKPDS) mostraron una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de EC con un control
glucémico más intenso [ 12 , 13 ]. Los ensayos de Acción en Diabetes y Enfermedades Vasculares
(ADVANCE; Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00145925 ) y Diabetes de Asuntos de Veteranos
(VADT; Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00032487 ) tampoco demostraron los efectos beneficiosos
deseados en los resultados cardiovasculares del control glucémico intensivo [ 14 , 15]. Esta aparente falta de
efecto se confirmó en el ensayo de reducción de resultados con la Intervención con Glargina Inicial
(ORIGIN; ClinicalTrials.gov: NCT00069784 ) con insulina [ 16 ]. De manera tranquilizadora, la terapia
intensiva previa se asoció con reducciones a largo plazo de la cardiopatía coronaria durante los estudios
observacionales de seguimiento tanto del DCCT como del UKPDS [ 17 , 18 ], aunque la Acción para Controlar
el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes (ACCORD; Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00000620 ) el
grupo de estudio informó daños no reconocidos previamente por la reducción intensiva de la glucosa en
pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo cardiovascular
adicionales [ 19 ].
La dislipidemia es una característica común de la diabetes [ 20 ]. Existe una asociación entre la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica y los niveles séricos de colesterol y triglicéridos tanto en la diabetes tipo 1
como en la diabetes tipo 2 [ 21 , 22 ]. El riesgo de cardiopatía coronaria es mayor en cualquier nivel dado de
colesterol sérico en pacientes con diabetes y su asociación con hipertrigliceridemia es más fuerte que en la
población general [ 23 ]. Es importante destacar que hay pruebas sólidas y convincentes de que la terapia para
reducir el colesterol reduce significativamente la cardiopatía coronaria en pacientes con y sin diabetes
[ 24 - 26] ]. Tampoco parece haber un umbral por debajo del cual una reducción adicional en el colesterol de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) pueda ser beneficiosa [ 25 , 26 ].
El control glucémico mejorado generalmente tiene efectos favorables sobre los niveles de lipoproteínas en la
diabetes, con una reducción en los niveles de colesterol y triglicéridos a través de la disminución de la
lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y por un aumento del catabolismo de las LDL a través de la
reducción de la glucosilación y la regulación al alza de los receptores de LDL [ 27 , 28 ]. Ciertamente, es
posible que cualquier beneficio cardiovascular derivado de la reducción intensiva de la glucosa esté
relacionado con los efectos sobre el metabolismo de las lipoproteínas en lugar de hacerlo directamente a
través de la glucemia alterada [ 29 ].
Este artículo se basa en estudios realizados previamente y no implica ningún estudio nuevo de sujetos
humanos o animales realizado por ninguno de los autores.
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Dislipidemia y aterosclerosis en la diabetes

La dislipidemia de la diabetes tipo 2 se caracteriza por niveles altos de triglicéridos y una disminución del
colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), cambios observados muchos años antes del inicio de
la hiperglucemia clínicamente relevante [ 9 , 30 ]. La evidencia reciente sugiere que el colesterol HDL bajo es
un factor independiente no solo para la enfermedad cardiovascular sino también para el desarrollo de la
diabetes en sí mismo [ 31 ]. Estos cambios, y la presencia de pequeñas partículas de LDL densas,
probablemente contribuyen a la aterosclerosis acelerada incluso antes de que se diagnostique formalmente la
diabetes [ 9 , 32]. En la diabetes tipo 1, puede producirse hipertrigliceridemia, pero los niveles de colesterol
HDL a menudo son normales o incluso altos, a menos que el control glucémico sea deficiente o haya
nefropatía [ 30 ]. Además, los pacientes con diabetes muestran anomalías cualitativas y cinéticas para todas
las lipoproteínas [ 33 ].
Varios factores pueden contribuir a las alteraciones en el metabolismo de los lípidos observadas en pacientes
con diabetes, como la deficiencia o resistencia a la insulina, las adipocitocinas y la hiperglucemia
[ 33 ]. Muchos aspectos de la fisiopatología y las consecuencias de la diabetes dislipidemia siguen sin estar
claros, pero el mecanismo por el cual surge la hipertrigliceridemia se conoce bastante bien [ 34 ]. La
deficiencia o resistencia a la insulina activa la lipasa intracelular sensible a las hormonas que aumenta la
liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFA) de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo
distribuido centralmente más metabólicamente activo [ 35]. Los altos niveles circulantes de NEFA aumentan
la producción de triglicéridos hepáticos. El aumento de la síntesis de triglicéridos hepáticos se asocia con un
aumento de la secreción de apolipoproteína B (apoB) [ 36 ] (ver Fig. 1 ). Además, el efecto inhibitorio
normal de la insulina sobre la producción de apoB hepática y la secreción de triglicéridos en VLDL se
pierde, y la VLDL secretada es mayor y más rica en triglicéridos [ 37 - 39 ]. La tendencia a la
hipertrigliceridemia se ve aumentada aún más por el catabolismo reducido de VLDL [ 33].]. La lipoproteína
lipasa ubicada en el endotelio vascular determina en gran medida la velocidad de eliminación de los
triglicéridos de la circulación. A diferencia de la lipasa intracelular sensible a hormonas, esta lipoproteína
lipasa puede estar regulada a la baja en estados de resistencia o deficiencia de insulina [ 33 ]. Esta reducción
en la actividad de la lipoproteína lipasa también contribuye a la lipemia posprandial [ 40 ].
Figura 1
Cambios cualitativos en lipoproteínas en la diabetes. ApoAI apolipoproteína AI, ApoB apolipoproteína
B, ApoCIII apolipoproteína CIII, ApoE apolipoproteína E, CE ésteres de colesterol, CETP proteína de transferencia de
ésteres de colesterol, HDL lipoproteínas de alta densidad, IDL lipoproteínas de densidad
intermedia, LDL lipoproteínas de baja densidad, LDL - R de baja densidad Receptor de lipoproteínas, ácidos grasos no
esterificados NEFA , lipoproteínas de baja densidad y densidad reducida
de sdLDL , triglicéridos TGVLDL lipoproteína de muy baja densidad
Es esencial corregir la idea errónea que se sostiene comúnmente de que la concentración de triglicéridos es
un indicador deficiente de riesgo cardiovascular. Existe una fuerte relación entre los triglicéridos y la CHD
tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2. Los triglicéridos séricos elevados anuncian el desarrollo de
diabetes mellitus tipo 2, en particular cuando se asocian con otras características del síndrome metabólico o
CHD, y una vez que se desarrolla la diabetes, continúan prediciendo el riesgo de CHD, a menudo
independientemente de otros factores de riesgo [ 21]]. Los triglicéridos se correlacionan positivamente con el
colesterol, la obesidad, la intolerancia a la glucosa, el tabaquismo y la hiperuricemia, y se correlacionan
negativamente con el colesterol HDL. Cuando estos factores se incluyen en el análisis multivariado, el
elemento de riesgo atribuible a los triglicéridos en sí parece ser menos significativo, pero el riesgo asociado
con la hipertrigliceridemia sigue siendo sustancial, con niveles de ayuno de 2.6 a 4.5 mmol / L asociados
con un doble exceso de riesgo de CHD y niveles de 4.5–9.0 mmol / L con una elevación de hasta nueve
veces [ 41 , 42 ].
No se sabe que las lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) participen directamente en la
aterogénesis, pero son fundamentales para el mecanismo por el cual se genera el colesterol LDL de baja
densidad y los niveles de colesterol HDL están deprimidos en la diabetes [ 1 ]. El éster de colesterilo se
transfiere de otras lipoproteínas al conjunto circulante ampliado de lipoproteínas ricas en triglicéridos
mediante la proteína de transferencia de éster de colesterilo, y la tasa de transferencia aumenta tanto en la
diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2 [ 43 , 44 ]. Existe una transferencia de triglicéridos en la dirección
opuesta, de modo que el HDL y el LDL empobrecidos en colesteril éster se vuelven ricos en triglicéridos. La
eliminación posterior de este triglicérido por la lipasa hepática da como resultado partículas de HDL y LDL
más pequeñas y densas.
Los niveles de LDL pequeña y densa aumentan, y los niveles de apoB y colesterol aparentemente
relativamente inalterados observados en muchos pacientes con diabetes pueden, por lo tanto, ocultar un
importante cambio aterogénico [ 45 - 47 ]. No se cree que las LDL circulantes participen directamente en la
aterogénesis, pero primero deben someterse a modificaciones estructurales para permitir que su apoB actúe
como un ligando para los receptores captadores de macrófagos de monocitos en la pared arterial, lo que
desencadena la formación de células espumosas [ 48 ]. La proporción de apoB glicosilada se duplica incluso
en diabetes razonablemente bien controlada [ 28 ]. Las LDL glucosiladas pueden ser más susceptibles a la
oxidación o representar una modificación aterogénica [ 49 , 50]]. La glicación de LDL también disminuye su
catabolismo mediado por el receptor de LDL [ 51 ].
En pacientes con diabetes tipo 1 con buen control glucémico, la insulina aumenta la lipoproteína lipasa,
aumentando la producción de pequeñas partículas de HDL [ 52 , 53 ], con frecuencia a niveles de colesterol
HDL superiores a los normales [ 54 ]. El colesterol HDL en la diabetes no ha surgido fisiológicamente; La
disfunción de HDL es sugerida por la observación de que los niveles altos de colesterol HDL no siempre
protegen contra la CHD [ 55 , 56]]. La HDL puede ser disfuncional en su capacidad para proteger las LDL
contra la modificación aterogénica. Se han informado reducciones en los efectos antioxidantes y
antiinflamatorios de la HDL en pacientes con diabetes, junto con una capacidad disminuida de la HDL para
contrarrestar la inhibición de la vasorrelajación dependiente del endotelio por LDL oxidada [ 34 , 57 ]. El papel
de las HDL en la protección de las células beta pancreáticas contra la apoptosis es un área importante de
investigación emergente [ 58 ]. Recientemente se ha demostrado que la glicación reduce el contenido de
esfingosina-1-fosfato de HDL, lo que reduce su capacidad para activar vías protectoras de supervivencia
intracelular durante el estrés oxidativo [ 59 ].
Con el desarrollo de la nefropatía, es probable que el aumento del catabolismo de las partículas más
pequeñas de HDL se combine con una mayor actividad del éster de colesterilo para reducir los niveles de
colesterol HDL [ 6 , 60 ]. La glicación de HDL mejora aún más su catabolismo [ 61 ]. Por lo tanto, la diabetes
conduce a un deterioro del transporte inverso del colesterol a través de concentraciones reducidas de HDL y
disfunción de HDL [ 36 ]. El colesterol HDL bajo parece ser de mayor importancia en pacientes con alto
riesgo cardiometabólico y es uno de los factores que actualmente favorecen la decisión de reducir aún más
los niveles de colesterol LDL [ 20 ].
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Investigaciones clinicas
Las concentraciones de colesterol sérico aparentemente normales observadas tanto en la diabetes tipo 1
como en la tipo 2 llevaron a la creencia errónea generalizada de que la glucemia sola podría explicar las
altas tasas observadas de CHD. Sin embargo, los niveles de colesterol relativamente normales ocultan un
perfil lipídico aterogénico, con un aumento de las lipoproteínas de densidad intermedia y LDL de densidad
pequeña, y HDL disfuncional [ 49 - 51 ].
Cada partícula LDL, independientemente de su densidad o contenido de colesterol, contiene solo una única
molécula de apoB estrechamente unida. El nivel a menudo "normal" de colesterol LDL observado en
muchos pacientes con diabetes en realidad oculta un aumento en el número de partículas (mayor apoB) y la
eliminación de partículas pequeñas y densas es más lenta [ 20 ]. Por lo tanto, la medición de la concentración
sérica de apoB proporciona un índice más discriminatorio de riesgo aterogénico o respuesta terapéutica que
el colesterol LDL [ 62 ] .]. Si bien la terapia intensiva en el DCCT no afectó significativamente los niveles de
colesterol LDL y HDL, se asoció con una disminución de la apoB (y lipoproteína (a)) y con alteraciones
favorables en las subclases de lipoproteínas que no se revelan en el perfil lipídico estándar, pero tienen
implicaciones para la evolución de las complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares [ 63 ].
El uso del colesterol LDL en la diabetes también subestima la contribución aterogénica de las partículas
ricas en triglicéridos, por lo que el colesterol no HDL es una mejor medida de la aterogenicidad en la
diabetes [ 64 ]. La introducción de colesterol no HDL parece haber obviado la necesidad de introducir
mediciones de apoB más ampliamente en el manejo del paciente.
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Dieta y control de peso

Las modificaciones en el estilo de vida son la intervención de primera línea en el tratamiento de la diabetes
dislipidemia e incluyen la pérdida de peso, la modificación de la dieta y el ejercicio aeróbico [ 36 ]. La
obesidad aumenta la resistencia a la insulina y se asocia con un aumento de los triglicéridos y el colesterol
LDL y una disminución del colesterol HDL [ 1 ]. Se sabe que la pérdida de peso está asociada con mejoras
en los lípidos y otros factores de riesgo cardiovascular, incluida la incidencia de diabetes tipo 2 [ 65 , 66 ] y, por
lo tanto, debe fomentarse en pacientes con diabetes con sobrepeso. Para lograr una pérdida de peso
sostenida, la restricción calórica sigue siendo la clave, e incluso grados modestos de pérdida de peso se
asocian con una mejora en el control glucémico, HbA1c y perfil de lípidos [67 ].
El aumento de la actividad física puede proporcionar un pequeño complemento al efecto de la restricción
dietética, pero es poco probable que tenga éxito por sí solo. También debe fomentarse la reducción de la
ingesta de grasas, particularmente de grasas saturadas [ 68 ]. La American Diabetes Association (ADA)
recomienda una dieta baja en grasas trans, grasas saturadas y colesterol [ 69 ]. En pacientes sin un aumento
notable en los triglicéridos séricos pero que no son obesos, se puede hacer alguna sustitución de grasa
saturada con alimentos con carbohidratos no refinados y algunos con aceites de pescado oleicos, linoleicos u
omega-3 [ 70 ].
Las intervenciones dietéticas, aunque se consideraron tratamientos de primera línea para todos los pacientes
con diabetes, no han tenido éxito en demostrar un beneficio de mortalidad, incluso con un seguimiento
prolongado [ 71 ].
El inhibidor de la lipasa gastrointestinal orlistat provoca una mala absorción de la grasa y debe tomarse
cerca de las comidas. El paciente debe seguir una dieta baja en grasas o experimentará esteatorrea. A
menudo hay beneficios tempranos, pero luego la pérdida de peso se nivela, probablemente a medida que el
paciente aprende a omitirlo si planea consumir una comida grasosa. No obstante, cualquier pérdida de peso
lograda puede mejorar los factores de riesgo cardiovascular [ 72 ]. Orlistat tiene efectos beneficiosos sobre
los niveles de colesterol total y LDL en suero que son mayores de lo que podría explicarse por la pérdida de
peso solo [ 73 ].
El tratamiento quirúrgico de la obesidad es mucho más efectivo que el tratamiento médico [ 65 ]. La pérdida
de peso después de la cirugía bariátrica también se asocia con efectos glucémicos beneficiosos en la
diabetes, incluido el logro de una glucemia casi normal sin medicación o medicamentos reducidos [ 74 ].
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Efectos de los agentes hipoglucemiantes en lipoproteínas

La dislipidemia de la diabetes se puede corregir en parte mediante el tratamiento con insulina y un mejor
control de la glucosa en la sangre [ 75 ]. La terapia con insulina aumenta el colesterol HDL y reduce los
niveles de triglicéridos circulantes, particularmente en pacientes con control glucémico deficiente [ 76 ]. La
metformina disminuye los triglicéridos séricos y mejora la resistencia a la insulina, pero a menudo se pasa
por alto como un agente hipolipemiante y generalmente se considera solo como un agente hipoglucemiante
en el tratamiento de la diabetes [ 77 ]. Otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes también
pueden tener efectos positivos y negativos no deseados en las lipoproteínas (ver Tabla 1). De particular
interés es el pequeño aumento en el colesterol LDL observado después del tratamiento con inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), lo que sugiere que la mejora significativa recientemente
informada en los resultados cardiovasculares con empagliflozina no está relacionada con los efectos sobre la
dislipidemia [ 78 ].
tabla 1
Efectos de los agentes hipoglucemiantes sobre las lipoproteínas.

Fármaco Colesterol total colesterol LDL Colesterol HDL Triglicéridos Referencias

Metformina ↓↔ ↓ ↔↑ ↓↔ [ 114 ]
 Fármaco Colesterol total colesterol LDL Colesterol HDL Triglicéridos Referencias

Gliclazide ↓ ↔ ↔ ↓ [ 115 , 116 ]

Glimepirida ↔ ↔ ↔↑ ↔ [ 115 , 117 ]

Pioglitazona ↑ ↔ ↑ ↓ [ 118 , 119 ]

Sitagliptina ↔ ↔ ↔↑ ↔ [ 120 , 121 ]

Saxagliptina ↔ ↔ ↔ ↔ [ 116 , 122 ]

Vildagliptina ↔ ↔ ↔↑ ↔ [ 123 ]

Linagliptina ↔ ↔ ↔ ↔ El 124 ]

Dapagliflozina ↔↑ ↔↑ ↔↑ ↓↔ [ 125 , 126 ]

Canagliflozina ↑ ↑ ↑ ↑ [ 121 , 127 ]

Empagliflozin ↔↑ ↔↑ ↔↑ ↔ [ 78 , 128 ]

Exenatide ↓↔ ↔↑ ↔↑ ↓ [ 119 , 129 ]

Liraglutida ↔ ↔ ↔ ↓ [ 130 , 131 ]

↑ Aumentado, ↔ ningún cambio, ↓ disminuyó, HDL lipoproteínas de alta densidad, LDL lipoproteínas de baja densidad
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Medicamentos para bajar los lípidos

El descubrimiento de las estatinas fue un avance clave en la medicina cardiovascular. Las estatinas inhiben
la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del
colesterol. Existe una gran cantidad de pruebas de ensayos clínicos que demuestran que reducir el colesterol
sérico con estatinas disminuye el riesgo de cardiopatía coronaria [ 24 , 79 ]. Estos ensayos han demostrado que
las estatinas disminuyen el riesgo tanto de EC como de apoplejía en personas con y sin enfermedad
cardiovascular preexistente [ 24 , 80].]. De tales ensayos parecería que la reducción del riesgo relativo lograda
con el tratamiento con estatinas es similar en pacientes con diabetes a la de otras personas. Sin embargo, el
número necesario para tratar para prevenir un evento (NNT) será menor en pacientes con diabetes en
comparación con aquellos sin diabetes pero con perfiles de lípidos aparentemente similares [ 81] ].
Se acepta el caso de la prevención secundaria con terapia con estatinas en la diabetes, pero si todos los
pacientes con diabetes deben considerarse para el tratamiento con estatinas ha sido más polémico. En el
Estudio de protección del corazón (Identificador de Ensayos controlados.com: ISRCTN48489393), los 2912
pacientes con diabetes sin enfermedad vascular preexistente aleatorizados para recibir simvastatina
mostraron una reducción significativa en los puntos finales cardiovasculares en comparación con los
asignados al placebo [ 82 ]. De manera similar, en el Estudio de Diabetes Atorvastatina Colaborativa
(CARDS; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00327418 ), donde el colesterol LDL previo al tratamiento
promedio fue de 3.0 mmol / L (<2.5 mmol / L en el 25% de los pacientes), el efecto de la intervención activa
con atorvastatina fue tan favorable que el estudio se detuvo temprano [24 ]. En ambos estudios, no pareció
haber ningún umbral por debajo del cual la terapia con estatinas dejara de ser beneficiosa. Un metaanálisis
de 18,686 personas con diabetes de 14 ensayos aleatorizados (1466 con tipo 1 y 17,220 con tipo 2) demostró
una reducción del 9% en la mortalidad por todas las causas por cada reducción de 1 mmol / L en el
colesterol LDL [ 26 ]. Los efectos del tratamiento con estatinas fueron similares, independientemente de las
características iniciales y la historia previa de enfermedad vascular. Aunque la mayoría de los participantes
en estos ensayos tenían diabetes tipo 2, la reducción de los eventos vasculares mayores también fue
estadísticamente significativa en las personas con diabetes tipo 1.
La reducción del factor de riesgo provocada por las estatinas se produce de forma dependiente de la dosis,
con las estatinas de dosis más altas asociadas con una mayor disminución de los eventos cardiovasculares
[ 83 ]. También se debe tener en cuenta que, en contraste con los pacientes sin diabetes, las estatinas no
detienen la progresión de la intima media de la carótida o el volumen de ateroma medido por ultrasonido
intravascular en dosis típicas, lo que implica que pueden ser necesarias dosis altas para prevenir la
progresión de ateroma [ 84 ]. Uno de cada siete pacientes con diabetes tratados con estatinas aún sufre un
evento cardiovascular durante 5 años [ 26 ].
Por lo tanto, la evidencia de ensayos clínicos proporciona evidencia inequívoca para respaldar la
prescripción de estatinas para la prevención tanto primaria como secundaria en la diabetes, pero las
poblaciones estudiadas pueden no ser representativas de pacientes más jóvenes o con enfermedad renal
avanzada. Esto requiere una mayor exploración y, por lo tanto, el ejercicio del juicio clínico en la
prescripción.
Curiosamente, el tratamiento con estatinas se asocia con un ligero aumento en la incidencia de diabetes tipo
2. Un metanálisis mostró que 4 años de tratamiento con estatinas en 255 pacientes conducirían a un caso
adicional de diabetes tipo 2 [ 85 ]. Sin embargo, este riesgo es bajo, tanto en términos absolutos como en
comparación con el beneficio cardiovascular esperado de reducir el colesterol LDL. En el mismo período se
evitarían 5,4 eventos vasculares en estos 255 pacientes [ 85 ]. La práctica clínica en pacientes con enfermedad
cardiovascular existente o riesgo cardiovascular moderado o alto no debe cambiar.
La ezetimiba bloquea la absorción del colesterol de la dieta y la reabsorción del colesterol que ingresa al
intestino delgado en la bilis, y esta última representa la mayor parte de su reducción del colesterol LDL. La
ezetimiba se concentra en las células del borde del cepillo intestinal, donde inhibe la absorción de colesterol
mediante un proceso que implica la unión a Niemann-Pick C1-Like 1 [ 86 ]. Sigue siendo una opción de
segunda línea para reducir el colesterol LDL en la diabetes y tiene su mayor utilidad clínica como
complemento de la terapia con estatinas.
Se ha demostrado que el colesevelam secuestrante de ácidos biliares reduce la HbA1c además de las
reducciones en los niveles de colesterol total, LDL y colesterol no HDL [ 87 ]. La colestiramina puede ser
más eficaz para reducir el colesterol LDL, pero ambos agentes pueden aumentar los triglicéridos, y ninguno
es particularmente bien tolerado [ 88 ].
Se están desarrollando muchas terapias novedosas para reducir el colesterol LDL, pero ninguna se ha
estudiado específicamente en pacientes con diabetes [ 89 ]. En particular, los inhibidores de la proproteína
convertasa subtilisina / kexina 9 (PCSK9) han surgido como medicamentos que muestran reducciones
significativas en la LDL, con datos recientes que sugieren efectos similares sobre las lipoproteínas en
pacientes con diabetes tipo 2 a los observados en pacientes sin diabetes [ 90 ]. Un efecto adicional
potencialmente beneficioso sobre la hipertrigliceridemia posprandial es sugerido por datos novedosos sobre
la regulación de PCSK9 del ensamblaje y la secreción de lipoproteínas intestinales [ 91 ]. Los ensayos de
resultados cardiovasculares en curso informarán el uso de los inhibidores de PCSK9 en la diabetes.
El estudio ACCORD mostró un mayor número de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y
colesterol HDL persistentemente bajo y niveles altos de triglicéridos, a pesar de un colesterol LDL medio
inferior a 2,1 mmol / L [ 92 ]. Los fibratos actúan como agonistas de los receptores activados por el
proliferador de peroxisomas (PPAR) -α para reducir los triglicéridos y aumentar moderadamente el
colesterol HDL, pero también afectan las vías múltiples vinculadas al receptor retinoide-X [ 93 ]. Hasta la
fecha, no se ha demostrado de manera convincente ninguna disminución en los resultados cardiovasculares
en los ensayos clínicos [ 94 ]. En el estudio Intervención de fenofibrato y reducción de eventos en la diabetes
(FIELD; Controlled-Trials.com: ISRCTN64783481) 9795 personas con diabetes tipo 2 fueron aleatorizadas
para recibir fenofibrato micronizado o placebo [95 ]. Al final del ensayo, el tratamiento con estatinas se
convirtió en un factor de confusión importante, pero el punto final primario (ECC mortal e infarto de
miocardio no mortal) disminuyó en un 11% con fenofibrato en comparación con el placebo. Aunque los
niveles de triglicéridos en suero antes del tratamiento parecían no tener influencia en la disminución relativa
de los eventos cardiovasculares, el efecto general no fue significativo, y el estudio FIELD no estableció un
lugar firme para los fármacos de fibrato en el tratamiento de la diabetes dislipidemia. Más recientemente, el
ensayo ACCORD-LIPID no informó beneficios cardiovasculares por la adición de fenofibrato a
simvastatina en pacientes con diabetes tipo 2 [ 92 ]. Sin embargo, parece haber un efecto beneficioso en los
resultados de la EC en pacientes con triglicéridos por encima de 2,4 mmol / L y colesterol HDL por debajo
de 0,79 mmol / L [92 ]. Por lo tanto, puede haber un papel para los fibratos como terapia adyuvante en
pacientes con diabetes y triglicéridos elevados de forma persistente. Sin embargo, los fibratos,
particularmente el fenofibrato, pueden causar reducciones paradójicas en los niveles de colesterol HDL y es
importante que los médicos estén conscientes de este fenómeno [ 96 ].
La mayoría de las hipertrigliceridemias en la diabetes son leves a moderadas y las estatinas siguen siendo el
fármaco de primera elección incluso en pacientes con dislipidemias mixtas, pero en pacientes con
susceptibilidad genética puede desarrollarse una hipertrigliceridemia grave, con riesgo de pancreatitis
concomitante [ 97 ]. Cuando los triglicéridos están por encima de 11 mmol / L, primero se debe considerar un
fibrato para reducir los triglicéridos y el riesgo de pancreatitis.
Los ácidos grasos omega-3 purificados pueden disminuir los triglicéridos tanto como los fibratos, pero
tienen poco efecto sobre el colesterol HDL o LDL [ 98 ]. Omacor ® (Abbott Healthcare, Abbott Park, IL,
EE.UU.) contiene los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 90% (en su mayoría eicosopentaenoate o
docosahexaenoato) y en combinación con una estatina puede disminuir los triglicéridos en un 30%, lo más
probablemente por la inhibición de hepática Síntesis de triglicéridos [ 99 ]. A pesar de la evidencia de que los
ácidos grasos omega-3 estabilizan las placas ateromatosas y los informes de efectos hipotensores y
antitrombóticos beneficiosos, un estudio reciente de ácidos grasos omega-3 en pacientes con síndrome
metabólico o diabetes tipo 2 no encontró efecto sobre el riesgo de EC [ 100 , 101 ] .
Otra opción terapéutica futura puede ser el saroglitazar doble agudo de PPAR-α / γ, que se aprobó en India
en 2013 y se ha demostrado que reduce significativamente los triglicéridos plasmáticos, el colesterol total, el
colesterol no HDL y el colesterol VLDL, y la HbA1c y la glucosa en ayunas. niveles [ 102 ].
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Recomendaciones nacionales e internacionales para el manejo de la hiperlipidemia.

El papel de la diabetes en los procesos de evaluación de riesgos es más controvertido que la simple
afirmación que a menudo se aplica en las directrices de que la diabetes es un riesgo cardiovascular
equivalente. El riesgo en la diabetes tipo 1 está fuertemente relacionado con el control glucémico, la
nefropatía y la hipertensión y puede aumentar significativamente en comparación con los sujetos
normoglucémicos [ 103 ]. El riesgo en la diabetes tipo 2 todavía se considera en general un aumento de dos a
cuatro veces [ 3 , 104]. Si bien las características como la presencia de nefropatía o retinopatía identifican
grupos de mayor riesgo, el uso de otros biomarcadores de riesgo y la probable necesidad de un tratamiento
mejorado a menudo no se aprecian. La presencia de microalbuminuria, por ejemplo, es un factor de riesgo
para la cardiopatía coronaria incluso en niveles bajos y su gravedad también es predictiva de eventos futuros
[ 105 ].
La mayoría de las guías clínicas recomiendan un control estricto de la dislipidemia, especialmente en
pacientes de alto riesgo [ 106 , 107 ]. Es importante destacar que los objetivos de lípidos son más fáciles de
alcanzar que los objetivos de presión arterial o glucemia y los niveles de colesterol LDL objetivo tan bajos
como 1,8 mmol / L se recomiendan cada vez más en pacientes con cardiopatía coronaria establecida [ 108 ,109 ].
Una declaración de posición reciente de la ADA recomienda un perfil de lípidos de detección en el momento
del diagnóstico, a la edad de 40 años y, posteriormente, periódicamente [ 110 ]. Las recomendaciones de
tratamiento más allá de la modificación del estilo de vida y la optimización del control glucémico son para el
uso de la terapia con estatinas de alta intensidad (p. Ej., Atorvastatina 40–80 mg o rosuvastatina 20–40 mg)
en pacientes de todas las edades con CHD manifiesta, y en personas de 40–75 años. años con factores de
riesgo adicionales y tratamiento con estatinas de intensidad moderada (p. ej., atorvastatina 10 a 20 mg o
simvastatina 20 a 40 mg) para pacientes mayores de 40 años sin factores de riesgo adicionales. El juicio
clínico debe guiar el uso de la terapia con estatinas de intensidad moderada o alta en pacientes menores de
40 años o mayores de 75 años con factores de riesgo adicionales [ 110 ].
Las directrices más recientes de la Asociación Americana del Corazón / Colegio Americano de Cardiología
para el manejo del colesterol parecen menos intervencionistas, y recomiendan el tratamiento con estatinas
solo para pacientes con diabetes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica o si tienen entre 40 y
75 años [ 111 ]. También hay una recomendación modesta de tratamiento adicional en personas con
intolerancia a las estatinas o una respuesta inadecuada, con énfasis en el juicio clínico. La Sociedad Europea
de Cardiología sugiere que se agregue ezetimiba después de la intensificación del tratamiento con estatinas
en la diabetes [ 112 ].
El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en el Cuidado también actualizó recientemente su
orientación y ahora aconseja a los médicos que ofrezcan tratamiento con estatinas para la prevención
primaria a adultos con diabetes tipo 1 que tengan más de 40 años, hayan tenido diabetes durante más de 10
años, o hayan establecido nefropatía o Otros factores de riesgo cardiovascular [ 113 ]. Estas guías también
recomiendan el tratamiento con estatinas para la prevención primaria en la diabetes tipo 2 si se estima que el
riesgo a 10 años de desarrollar enfermedad cardiovascular es mayor al 10% utilizando la herramienta de
evaluación QRISK2 [ 113 ].
En conclusión, el tratamiento con estatinas debe considerarse de manera efectiva para todas las personas con
diabetes mayores de 40 años o menos si hay factores de riesgo cardiovascular adicionales, una posición
recientemente apoyada por la Joint British Societies [ 106 ].