OTROS IMUNOSUPRESORES Y ANTINFLAMATORIOS

1. Micofenolato mofetilo: El micofenolato mofetilo, un profármaco, y el micofenolato

sódico son inmunodepresores aprobados para la profilaxis y el rechazo de órganos entre
quienes reciben trasplantes de riñón, corazón e hígado. El ácido micofenólico, derivado
activo, inhibe la enzima inosina monofosfatasa deshidrogenasa(IMPDH), y de esta
manera agota la cantidad de nucleótidos guanosínicos esenciales para la síntesis de
DNA y RNA. Además, el ácido micofenólico es un inhibidor cinco veces más potente de
la isoforma de IMPDH de tipo II que se detecta en linfocitos B y T activados y, en
consecuencia, actúa como un inhibidor específico de la activación y proliferación de
ambos tipos de linfocitos. El fármaco también puede intensificar la apoptosis.
El micofenolato mofetilo se utiliza cada vez más para tratar enfermedades inflamatorias
y autoinmunitarias en dermatología, en dosis que van de 1 a 2 g/día por vía oral.
Este fármaco es en particular útil como ahorrador de corticoesteroides en el tratamiento
de trastornos ampollares autoinmunitarios que incluyen pénfigo vulgar, penfigoide
ampolloso y cicatrizal y pénfigo foliáceo. También se ha usado con eficacia para tratar
enfermedades inflamatorias como psoriasis, dermatitis atópica y piodermia gangrenosa.
Se han notificado casos aislados de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML,
progressive multifocal leukoencephalopathy) y aplasia eritrocítica pura en enfermos que
recibieron trasplante de órgano sólido y se les administró micofenolato mofetilo.
La PML es una enfermedad desmielinizante progresiva del SNC que casi siempre
conduce a la muerte o discapacidad profunda. La PML es causada por la reactivación
del virus JC, un poliomavirus que reside en forma latente en 70 a 90% de la población
adulta de todo el mundo.

2. Imiquimod: El imiquimod es una amina imidazoquinolínica sintética que, según los

expertos, posee efectos inmunomoduladores al actuar como ligando en los receptores
similares a toll en el sistema inmunitario innato e inducir las citocinas interferón-α (IFN-
α), factor α de necrosis tumoral (TNF-α) y las interleucinas -1, -6, -8, -10, -12. El
imiquimod recibió aprobación para tratar verrugas genitales, por lo que se aplica a
lesiones en genitales o zona perianal dos veces a la semana por un lapso común de 16
semanas, que puede repetirse según se necesite. También se aprobó para tratar
queratosis actínicas; en esa faceta, el imiquimod se aplica tres veces por semana durante
16 semanas a la cara, la piel cabelluda y los brazos. Para tratar queratosis actínicas se
aplicarán no más de 36 sobres de un solo uso por cada ciclo de 16 semanas de
tratamiento. Los estudios en fase II que valoran el imiquimod para tratar carcinomas de
células basales nodulares y superficiales sugieren que el fármaco podría ser útil. La FDA
aprobó su uso para esta indicación en una dosis de cinco aplicaciones por semana
durante seis semanas.

3. Vinblastina: Se ha aprobado el uso de la vinblastina por vía sistémica contra el

sarcoma de Kaposi y el linfoma de linfocitos T cutáneo avanzado. La aplicación
intralesional también se utiliza para tratar el sarcoma mencionado. La bleomicina
intralesional se utiliza contra verrugas recalcitrantes y posee efectos citotóxicos y
proinflamatorios. La inyección intralesional de bleomicina en los dedos de la mano se ha
vinculado con una respuesta vasoespástica que simula el fenómeno de Raynaud, con
necrosis cutánea local e hiperpigmentación por flagelados. La bleomicina intralesional se
ha utilizado para paliar el carcinoma de células escamosas; el mismo fármaco por vía
sistémica se ha usado contra el sarcoma de Kaposi. Las antraciclinas en liposomas
puede constituir la monoterapia de primera línea en el sarcoma avanzado de Kaposi.

4. Dapsona: La dapsona se utiliza en dermatología por sus propiedades

antiinflamatorias, sobre todo en trastornos pustulosos estériles (no infecciosos) de la piel.
El fármaco evita la intensificación repentina del metabolismo oxidativo que proviene de
la mieloperoxidasa, suprime la migración de neutrófilos al bloquear la adherencia
mediada por integrina, inhibe la adherencia de anticuerpos a los neutrófilos y aminora la
liberación de eicosanoides y bloquea sus efectos inflamatorios. Se aprobó la dapsona en
la dermatitis herpetiforme y la lepra. Es en particular útil en el tratamiento de la dermatosis
lineal por inmunoglobulina A (IgA), en el lupus eritematoso sistémico ampolloso, en el
eritema elevado persistente y en dermatosis pustulosas subcorneales.
Además, algunos informes indican su eficacia en individuos con acné fulminante,
psoriasis pustulosa, liquen plano, enfermedad de Hailey-Hailey, pénfigo vulgar,
penfigoides ampolloso y cicatrizal, en vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Sweet,
granuloma facial, policondritis recidivante, enfermedad de Behçet, vasculitis urticariana,
piodermia gangrenosa y granuloma anular. Prescribe una dosis inicial de 50 mg/día,
seguida de incrementos de 25 mg/día a intervalos semanales, ajustada hasta llegar a la
dosis mínima necesaria para obtener efecto, siempre con el respaldo de datos
apropiados de estudios de laboratorio. Entre los posibles efectos secundarios a la
dapsona están la metahemoglobinemia y la hemólisis. Antes de iniciar el uso de dapsona
habrá que medir el nivel de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa porque la dapsona
hidroxilamina, que es el metabolito tóxico del fármaco que se forma por hidroxilación,
agota el glutatión dentro de células con deficiencia de G6PD. En esta situación, el
derivado nitroso origina reacciones de peroxidación y con ello hemólisis rápida. Habrá
que utilizar una dosis máxima de 150 a 300 mg/día en fracciones, para reducir
al mínimo el peligro de metahemoglobinemia. Entre los efectos tóxicos están
agranulocitosis, neuropatía periférica y psicosis.

5. Talidomida: La talidomida es un antiinflamatorio, inmunomodulador y antiangiógeno

cuyo uso ha resurgido para tratar trastornos de la piel. No se conocen en detalle los
mecanismos que sustentan las propiedades farmacológicas de la talidomida, aunque es
posible que la modulación de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IFN-α, las
interleucinas-10, -12, la ciclooxigenasa- 2 y tal vez el factor κB nuclear (NF-κB) tengan
que ver con su accion. El fármaco también modula los linfocitos T al alterar sus perfiles
de liberación de citosinas e intensifica la migración y la proliferación de queratinocitos.
La FDA aprobó el uso de talidomida para tratar el eritema nodoso leproso. Se han
publicado informes que sugieren su eficacia en el prúrigo actínico, la estomatitis aftosa,
la enfermedad de Behçet, el sarcoma de Kaposi y las manifestaciones cutáneas de lupus
eritematoso y también en el prurigo nodular y el urémico. La talidomida se ha asociado
a un incremento de la mortalidad cuando se ha utilizado para tratar la necrólisis
epidérmica tóxica. La exposición in utero origina anomalías de extremidades (focomelia)
y otras anomalías congénitas. También puede causar una neuropatía irreversible. Dados
sus efectos teratógenos, sólo médicos con un permiso especial y que conozcan muy bien
los riesgos de su uso podrán administrar talidomida.
Nunca la recibirán mujeres embarazadas o que pueden embarazarse en el lapso en que
reciben el fármaco.

PRODUCTOS BIOLÓGICOS
Estos agentes son compuestos obtenidos de organismos y microorganismos vivos que
actúan en mediadores específicos de reacciones inmunitarias. Entre las categorías de
estos compuestos están las citocinas recombinantes, interleucinas, factores de
crecimiento, anticuerpos y proteínas de fusión. En la actualidad, se han aprobado cinco
productos biológicos para el tratamiento de la psoriasis.
La psoriasis es un trastorno de la inmunidad mediado por células TH1, en que los
cambios epidérmicos son consecuencia del efecto de citocinas liberadas.
Los tratamientos biológicos modifican la respuesta inmunitaria en dicha enfermedad por
medio de:
1) disminución del número de linfocitos T patógenos
2) inhibición de la activación de dichas células
3) desviación inmunitaria (respuesta inmunitaria de TH1 a TH2), y 4) bloqueo de la
actividad de las citocinas inflamatorias.
Lo atractivo de los productos biológicos en el tratamiento de la psoriasis es que tienen
como blanco específico las actividades de los linfocitos T y las citocinas que median la
inflamación, y no como lo hacen los tratamientos sistémicos tradicionales con actividad
inmunodepresora o citotóxica generalizada.
Al evaluar la eficacia de los productos biológicos, es importante conocer la medición
estándar de la eficacia en el tratamiento de la psoriasis (PASI). Por medio de dicho índice
se cuantifica la extensión e intensidad de la afección cutánea en diferentes regiones
corporales en una calificación que va de 0 (ausencia de lesiones) hasta 72 (enfermedad
grave). Para obtener la aprobación de la FDA para algún tratamiento de la enfermedad,
un producto biológico debe disminuir
75% el PASI. Si bien esta calificación es un elemento esencial en investigaciones clínicas
comparativas, muchos enfermos en la práctica obtienen un beneficio de importancia
clínica con este tratamiento sin alcanzar dicho grado de mejoría en PASI.

Inhibidores de la activación de linfocitos T

1. Alefacept: El alefacept fue el primer agente inmunobiológico aprobado para tratar la

psoriasis moderada o grave. Consiste en una proteína de fusión totalmente humana
obtenida por bioingeniería, compuesta del sitio de unión de la proteína del antígeno 3
vinculado con la función leucocítica y un dominio Fc de IgG1 humana. El segmento LFA-
3 de la molécula de alefacept se une a CD2 en la superficie de los linfocitos T y así
bloquea una fase necesaria de coestimulación en la activación de dicha célula.
La segunda acción importante de tal agente es su capacidad de inducir apoptosis de
linfocitos T efectores de memoria por medio de la unión simultánea de su segmento IgG1
a receptores inmunoglobulínicos en las células citotóxicas y su segmento LFA-3 a CD2
sobre linfocitos T, con lo que se induce la apoptosis de los linfocitos T efectores de
memoria, mediada por granzima. Lo anterior puede ocasionar disminución del número
de linfocitos CD4+ y obligar a que el médico sepa desde el principio el aumenta en las
lesiones y el suero de sujetos con psoriasis activa; dicha citocina es de importancia
fundamental en la respuesta de TH1 en la psoriasis activa, pues induce la participación
de más citocinas inflamatorias, aumenta el número de moléculas de adherencia
intercelular; inhibe la apoptosis de queratinocitos e induce la proliferación de estos
últimos.
Por lo tanto, el bloqueo de TNF-α por medio de productos biológicos reduce la
inflamación, disminuye la proliferación de queratinocitos y aminora la adherencia
vascular, con lo cual mejoran las lesiones psoriásicas.
Debido a que los inhibidores de TNF-α alteran las respuestas inmunitarias, todos los
pacientes que reciben fármacos con TNF-α están expuestos a un mayor riesgo de sufrir
alguna infección grave. También están expuestos a un mayor peligro de presentar
neoplasias, porque el TNF interviene en la inmunidad innata normal y la destrucción de
células tumorales mediada por células citolíticas naturales. Otras reacciones adversas
que surgen con los inhibidores de TNF-α incluyen exacerbación de la insuficiencia
cardiaca congestiva y de enfermedades desmielinizantes en pacientes predispuestos.
Por lo tanto, es importante emprender pruebas de detección sistemática en busca de
tuberculosis, antecedentes personales o familiares de un trastorno desmielinizante,
insuficiencia cardiaca, infección activa o neoplasias, antes de comenzar la administración
de algún agente contra TNF-α.

2. Etanercept: El etanercept es una proteína de fusión del receptor TNF totalmente

humano, soluble, obtenida por bioingeniería, que consiste en moléculas del segmento de
unión al ligando del receptor TNF (p75) fusionado con la fracción Fc de IgG1. El
etanercept se une a TNF soluble y unido a la membrana, con lo que se inhibe su acción.
Se han publicado algunas series de casos y datos de un gran estudio comparativo con
asignación al azar que sustenta la inocuidad y eficacia del etanercept en dosis de 0.4
mg/kg de peso dos veces a la semana en la psoriasis de niños. El empleo de este
fármaco se acompaña de un mayor riesgo de infecciones (septicemia bacteriana,
tuberculosis), que suele culminar en hospitalización o la muerte. Es importante aplicar
pruebas de detección sistemática en busca de infección tuberculosa latente antes de
comenzar el tratamiento y vigilar a los pacientes muy de cerca durante el mismo y
después de concluido.

3. Infliximab: El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de tipo IgG1

murino/humano que se une a TNF-α soluble y unido a la membrana. Es un anticuerpo
que se fija a complemento y que induce la lisis que depende de complemento y la
mediada por células cuando se liga a TNF-α unido a la superficie celular.
Se pueden generar anticuerpos neutralizantes contra el infliximab, contra su estructura
quimérica. La formación de dichos anticuerpos se puede suprimir con la administración
concomitante de metotrexato o glucocorticoides.

4. Adalimumab: El adalimumab es un anticuerpo monoclonal de IgG1 humano que se

une a TNF-α soluble y ligado a la membrana. A semejanza del infliximab media la citólisis
inducida por complemento en células que expresan TNF. Sin embargo a diferencia de
dicho fármaco, es totalmente humano, lo cual reduce el riesgo de que se generen
anticuerpos neutralizantes.
Linfoma de linfocitos T cutáneo

Denileucin diftitox: Este producto biológico, llamado también DAB389-IL-2, es una

proteína de fusión hecha de fragmentos A y B de la toxina diftérica y el segmento de IL-
2 que se une al receptor. DAB389-IL-2 está indicado en el linfoma de linfocitos T cutáneo
avanzado en personas que tienen menos del 20% de linfocitos T que expresan el
marcador de superficie CD25. La especificidad es producto de la presencia del receptor
de IL-2 (IL-2R) en linfocitos T malignos y activados, pero no en los linfocitos B y T
inactivos.
Después de unirse DAB389-IL-2 a IL-2R es internalizado por endocitosis. En esta fase
se libera al interior del citosol el fragmento activo de la toxina diftérica, sitio en que inhibe
la síntesis proteínica por medio de ribosilación de ADP, lo que culmina en la muerte
celular. Hay estudios clínicos que demuestran una cifra de respuesta global de 30% y
otra de respuesta completa de 10% en el linfoma de linfocitos T cutáneo.
Entre los efectos secundarios están dolor, fiebre, escalofríos, náusea, vómito y diarrea;
en 60% de los pacientes se advierte una reacción de hipersensibilidad inmediata
(hipotensión, dorsalgia, disnea y dolor torácico); en 20 a 30% de los enfermos hay
síndrome de fuga capilar (edema, hipoalbuminemia, hipotensión o ambas).