Qué enfermedades pueden llevar al hígado graso

- Alcoholismo

El alcohol se consume generalmente por vía oral, y pasa por el tubo digestivo hasta el estómago.
La mucosa del estómago absorbe una parte de este alcohol (cerca de un 20%) y el 80% restante
pasa al intestino. En cualquier caso, llega a la sangre en pocos minutos y, posteriormente, llega
al hígado.

El hígado se encarga se metabolizar el alcohol. La metabolización es el proceso de convertir una

sustancia para que no cause daños en el cuerpo y pueda ser correctamente procesada.

En el hígado existen varias enzimas que metabolizan el alcohol, la más importante de las cuáles
es la alcohol-deshidrogenasa (ADH). Ésta sustancia convierte el etanol en acetaldehído y,
posteriormente, en acetato.

Cuando se consume una gran cantidad de alcohol, el acetaldehído se produce a mayor velocidad
de la que el cuerpo es capaz de desactivarlo. Por eso se acumula en el hígado y es el que
provoca los daños hepáticos.

El acetaldehído es capaz de estimular el sistema inmune y activar sustancias inflamatorias que

dañan las células del hígado, degenerándolas y produciendo su destrucción

Con el tiempo se producen depósitos de grasa en los hepatocitos (las células hepáticas), lo que
da lugar a la inflamación (hepatitis) y muerte de estas células. Al intentar reparar los daños el
hígado crea cicatrices (cirrosis). Estas cicatrices pueden acabar desembocando en un cáncer de
hígado.

*El hígado graso (esteatosis) es la consecuencia inicial más frecuente del consumo excesivo de
alcohol y puede ser reversible. Los lípidos macrovesiculares se acumulan en grandes gotas de
triglicéridos y desplazan al núcleo del hepatocito, en forma más notable en los hepatocitos
perivenulares. Luego, el hígado se agranda.

La hepatitis alcohólica (esteatohepatitis) es una combinación del hígado graso, la inflamación

hepática generalizada y la necrosis hepática (a menudo localizada) con diversos grados de
gravedad. Los hepatocitos dañados se presentan tumefactos con citoplasma granular
(degeneración balonizante) o contienen proteína fibrilar en el citoplasma (cuerpos de Mallory o
hialinos alcohólicos). Varios hepatocitos dañados sufren necrosis. El diámetro de los sinusoides
y las vénulas terminales hepáticas se reduce. También puede identificarse cirrosis.*

Las principales causas del síndrome de hígado graso (esteatosis hepática), inducidos por el
consumo excesivo de alcohol son la alteración de NADH / NAD+ niveles que a su vez inhibe la
gluconeogénesis, inhibe la la oxidación de ácidos grasos y inhibe la actividad de la ciclo TCA
(ver más abajo para más detalles). Cada uno de estos inhibido vías da lugar a la desviación de la
acetil-CoA en de novo la síntesis de ácidos grasos. El etanol también se ha demostrado para
activar SREBP-1c que resulta en la activación de la transcripción de numerosos genes
implicados en la lipogénesis. Sin embargo, dado que grandes cantidades de acetato se generan a
través de metabolismo del etanol en el hígado, esto puede ser un contribuyente significativo a la
piscina global de acetil-CoA utilizado como el precursor para la biosíntesis de ácidos grasos y
colesterol.

Desnutrición
Fármacos

por los fármacos (glucocorticoides, antirretrovirales, estrógenos, tetraciclinas y

bleomicina)

Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrínseca e idiosincrásica. La HTX intrínseca, o dosis

dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una minoría de fármacos. Mientras
algunas de estas hepatotoxinas actúan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a través
de un compuesto tóxico generado durante su metabolismo cuyo ejemplo más característico es el
paracetamol. Otros ejemplos de hepatotoxicidad intrínseca son los producidos por el ácido
acetilsalicílico, la intoxicación por setas (amanita phaloides) y las alteraciones hepáticas
producidas por productos industriales como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosincrásica,
en cambio, ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la dosis y no es reproducible en
animales de experimentación. Esta última a su vez se divide en idiosincrasia metabólica e
inmunoalérgica16.

El metabolismo de los fármacos en el hígado se produce fundamentalmente en dos fases (figura

1). Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidación y reducción que modifican o
crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis que rompen los enlaces
ésteres y amidas y liberan también nuevos grupos funcionales. Estos cambios se siguen de un
aumento de la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excreción biliar y urinaria.
Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que el fármaco o un metabolito
derivado del mismo se acoplan con substratos endógenos como el ácido glucurónico, acético o
sulfúrico, que nuevamente generan metabolitos más solubles en medios hídricos facilitando de
esta forma su excreción. La mayoría de los mecanismos celulares implicados en la lesión
hepática tóxica idiosincrásica siguen siendo desconocidos. La hipótesis más plausible es la
generación de metabolitos reactivos durante las reacciones de biotransformación hepática de
fase I controladas por el citocromo P-450 (CYP450), un conjunto de enzimas microsomales
bajo control genético. La ausencia de un determinado CYP o la presencia de polimorfismo en
uno o varios CYP determinaría bien la inactivación del compuesto original (tóxico) o bien la
formación de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metabólica)17. El resultado de éste proceso
es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electrofílicos que depleccionan el
glutation de las células, se unen covalentemente a proteínas, lípidos o ácidos nucléicos o
inducen peroxidación lipídica. La lesión citotóxica culmina en la muerte celular por necrosis o
apoptosis. La necrosis es consecuencia directa de la peroxidación de los lípidos de membrana,
dando lugar a la rotura celular y a la salida de componentes citosólicos al espacio extracelular.
La apoptosis en cambio se caracteriza por la condensación progresiva de la cromatina nuclear,
descrita sobre todo en relación con la toxicidad por ácidos biliares y mediada por un mecanismo
dependiente de Fas (proteína receptora de la familiar de receptores del factor de necrosis
tumoral alfa). El exceso de ácidos biliares en el citosol hepático ocasiona una traslocación del
Fas citosólico a la membrana, uniéndose a su ligando fisiológico (FasL), lo cual desencadena la
cascada de caspasas que culmina en la apoptosis celular. Sin embargo, el efecto citotóxico
también puede ser secundario al estrés oxidativo que se genera durante el metabolismo de las
toxinas. En situación de estrés oxidativo se produce una depleción de ATP, la oxidación de
grupos sulfhidrilo de las proteínas, trastornos en la hemostasis iónica y un aumento sostenido en
la concentración intracelular de Ca++. Todo esto conduce en última instancia a la pérdida de la
integridad celular18. En una minoría de casos el metabolito reactivo presumiblemente forma
aductos con proteínas o con el propio enzima microsomal que lo ha generado, comportándose
como un neoantíageno. Estos neoantígenos, formados a nivel del citosol, migran hacia la
membrana celular bien vía vesicular o uniéndose a moléculas HLA de membrana, desde donde
estimulan la respuesta inmune celular y humoral dirigida contra las células hepáticas originando
así las reacciones idiosincrásicas inmunoalérgicas o por hipersensibilidad18. En raras ocasiones
la hepatotoxicidad idiosincrásica sobreviene por un fallo genéticamente condicionado en los
sistemas enzimáticos de detoxificación (reacciones de fase II) encargados de neutralizar los
metabolitos reactivos, los cuales pueden dar lugar a determinados síndromes como la colestasis,
al inhibir transportadores específicos de la bilis, o a la esteatosis microvesicular y
esteatohepatitis al alterar la β-oxidación mitocondrial. En resumen, los mecanismos de
hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidación lipídica, la apoptosis, el estrés
oxidativo, la formación de metabolitos reactivos que pueden llevar a reacciones inmunológicas
o autoinmunes, y las alteraciones de la función mitocondrial

Obesidad
El hígado tiene un papel central en el metabolismo de los lípidos captando los ácidos
grasos (AG) circulantes que proceden, fundamentalmente, del tejido adiposo y, en
menor medida, de la absorción intestinal de la grasa de la dieta. Los AG además pueden
ser sintetizados de novo por los hepatocitos. Una vez en el hígado, los AG tienen dos
destinos fundamentales: incorporarse a las vías de oxidación intracelular para generar
ATP o esterificarse para convertirse en triglicéridos y así ser secretados a la sangre
formando lipoproteínas de muy baja densidad. Por lo tanto, los procesos que aumenten
el flujo y la captación hepática de AG y/o alteren su metabolismo (síntesis, oxidación o
esterificación) y posterior secreción pueden producir una acumulación de grasa en el
hígado, el primer “impacto” en el modelo patogénico del HGNA propuesto por
Cristopher P. Day y Oliver W. James en 199811, conocido como la teoría del doble
impacto. Actualmente, se considera que la RI, una de las alteraciones metabólicas más
comunes de la obesidad, constituye el pilar patogénico central de la esteatosis hepática,
ya que puede interferir en el metabolismo hepático de los AG a diferentes niveles (fig.
1). La RI produce un aumento del flujo de AG no esterificados (AGNE) al hígado,
debido al incremento de la hidrólisis de los triglicéridos del tejido adiposo por una
activación mantenida de la lipasa sensible a la insulina12. De hecho, los pacientes con
HGNA tienen concentraciones séricas elevadas de AGNE13 y la mayoría (60%) del
contenido hepático de triglicéridos proviene del pool circulante de los AGNE, mientras
que un 25% procede de la síntesis de novo de AG y un 15% de los AG de la dieta14. La
hiperinsulinemia y el aumento de la producción hepática de glucosa, que se producen
como consecuencia de la RI, inducen la expresión de la proteína de unión al elemento
regulador de esteroles (SREBP-1c) y de la proteína de unión al elemento de respuesta a
carbohidratos (ChREBP), respectivamente, que a su vez activan la transcripción de la
mayoría de los genes que participan en la síntesis hepática (de novo) de AG15. Otro
factor que puede participar en el incremento del contenido hepático de AGNE es la
disminución de la b-oxidación mitocondrial. En este sentido, se ha demostrado que la
insulina inhibe esta vía fisiológica de oxidación hepática de AG al producir la
activación, mediada por SREBP-1c, de la isoforma 2 de la acetil CoA carboxilasa, que
produce malonil-CoA en la membrana mitocondrial16. La lipogénesis hepática también
puede contribuir, aunque de forma modesta, como ya se ha mencionado, a la
acumulación de triglicéridos. Se sabe que la síntesis hepática de AG está estrechamente
regulada por una serie de moléculas mediadoras, como los receptores de los ligandos
activadores de la proliferación peroxisomal (PPAR), el receptor X del hígado (LXR) y
la proteincinasa activada por AMP (fig. 2)15. La importancia del PPARg en la patogenia
de la esteatosis hepática se puso de manifiesto cuando se demostró que la deleción del
gen de PPARg en el hígado de ratones se acompañaba de una franca mejoría de la
esteatosis17. Recientemente, hemos demostrado que el LXR, un factor de transcripción
de genes lipogénicos como PPARg, está sobreexpresado en el hígado de pacientes con
HGNA18, lo que apunta a su participación activa en la patogenia de la esteatosis. En
resumen, aunque el aumento de la lipogénesis hepática y la disminución de la b-
oxidación mitocondrial de los AGNE, así como de la secreción hepática de triglicéridos,
pueden contribuir a la acumulación de grasa en el hígado, hoy se considera que el
incremento del flujo y de la captación hepática de AGNE circulantes procedentes de una
lipólisis periférica excesiva, todo ello como consecuencia de la RI periférica, es el
principal factor patogénico de la esteatosis hepática
Diabetes
Hipercolesterolemia

Hipercolesterolemia, es decir niveles elevados de colesterol en sangre, puede aparecer, entre

otras causas por la ingesta excesiva de grasas saturadas y trans, lo que genera que esos ácidos
grasos se dirijan al hígado a través del torrente sanguíneo, ocasionando un aumento de síntesis
de apolipotroteínas LDL y VLD, lo cual produce un aumento de colesterol
malo y triglicéridos en sangre.
Esta situación, sumada al sobrepeso, sedentarismo e hiperglucemia, puede producir síndrome
metabólico y esto derivar en la aparición de hígado graso no alcohólico.

Hipertrigiceridemia

Sexo femenino
Enfmedades crónicas hepáticas : Hepatitis ,Salmonela
En estos casos es muy importante descartar otras causas de inflamación hepática, como por
ejemplo infección por virus de hepatitis B y C, hemocromatosis o hepatitis autoinmune.