MECANISMO DE LESIÓN

GLOMERULAR

Dra. Irsen Huanca M.

Nefrología
 Lesión glomerular: Epidemiología

• Las enfermedades que involucran al

glomérulo renal son la principal causa de
enfermedad renal terminal en el adulto (DM,
HTA).
 Glomérulo
• El glomérulo es responsable de la producción de la orina a partir de la elaboración
del ultrafiltrado plasmático.

• La capacidad de filtración de la barrera glomerular tiene una doble naturaleza:

mecánica y eléctrica

• La presencia de proteínas en la orina es el resultado neto de tres funciones:

filtración glomerular, reabsorción tubular y adición o secreción tubular o de vía
genitourinaria.

• Una pequeña cantidad de proteínas se encuentra presente normalmente en la

orina (secreción tubular).

• Proteinuria patológica suele reflejar presencia de una alteración de la filtración

glomerular.
 Barrera de filtración glomerular

• Entre la sangre y el espacio

urinario, una sustancia, debe
atravesar la barrera de
filtración glomerular
compuesta por: el endotelio
fenestrado, la membrana
basal glomerular y la
hendidura del poro y la zona
que queda entre los
procesos pedicelares de los
podocitos.
 Barrera de filtración: el endotelio…

• Tiene fenestraciones de 70 - 100

nm de diámetro.

• Está cargado negativamente por

la presencia de una
glucoproteína, la podocalixina

• No es muy resistente al paso de

macromoléculas.
 Barrera de filtración : …membrana basal
glomerular ..
• La MBG se compone de dos capas
finas, lámina rara interna y externa, y
lámina densa.

• Colágeno tipo IV, laminina,

fibronectina, enactina y
proteoglicanos de heparán sulfato.
Estructura tipo enrejado. Impide paso
de macromoléculas en forma
mecánica (poros de 4 a 6 nm de
diámetro) y eléctrica ( presencia de
carga negativa, proteoglicanos ricos
en heparán sulfato).

• La integridad estructural de la MBG es

clave para regular la permeabilidad de
la barrera de filtración.
 Colágeno de MBG:

• Colágeno tipo IV.

• Protomeros de cadenas α
3, 4 y 5 unidas por dominio
carboxiterminal (NC1)
formando dímeros y por
dominio amino formando
tetrámeros.
 Barrera de filtración : … Podocito
• Células epiteliales viscerales, encargados de sintetizar la MBG y formar los poros
de filtración.

• Son células muy diferenciadas que no se dividen.

• Expresan una serie de proteínas específicas que son indispensables para el

mantener la barrera de filtración.

En dominio apical: podocalixina, ezrina, complejo NHERF-2.

En el diafragma de filtración o de hendidura: nefrina, P-cadherina, neph-1,

podocina, CD2AP, ZO-1, filtrina.

En dominio basal o de anclaje a MBG: complejo distroglicano, integrina y megalina.

 Dominio apical de podocito
• Superficie cubierta por cargas eléctricas negativa (podocalixina) importante
en mantener arquitectura celular y distancia intercelular. ↓en GESF, no así
en SNCM.

• Podocalixina a través de NHERF2 contacta con ezrina y actina del

citoesqueleto. Si estas se rompen aparecen cambios en los pedicelos del
podocito y aumenta la permeabilidad glomerular.
 Dominio del diafragma de filtración
• Hendiduras de 25-60 nm que cubren superficie externa de MBG entre los
pedicelos; impiden el paso de macromoléculas como albúmina.

• El mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina (glucoproteína

transmembrana, NPHS1) que interactúa a través de P-cadherina, con cateninas, y
actina del citoesqueleto. Así nefrina, regula el tamaño y permeabilidad del
diafragma.

• La podocina junto con CD2AP también contacta nefrina al citoesqueleto..

 Dominio basal o de anclaje

• Proteínas de adhesión unen

podocitos a matriz extracelular.

• Este complejo de adhesión esta

formado por integrina,
distroglicano y megalina. Y
conecta por medio proteínas
intracelulares (paxillina, talina y
vinculina) a la actina.

• Complejo distroglicano se une a

laminina, agrina y utrofina
(proteína ligadora de actina). Está
disminuído en SNCM y normal en
GEFS.
 Disfunción de la barrera de filtración

• La restricción al paso de proteínas se basa en el tamaño, la carga eléctrica

y la configuración estérica de la partícula. En condiciones fisiológicas, las
inmunoglobulinas (carga neutras y radio molecular de 55 Ä) no se filtran
son más grandes que los poros de filtración. La albúmina (anión y 36 A
radio molecula) tiene baja permeabilidad al ser repelida por la carga
eléctrica negativa de la podocalixina del endotelio y del podocito, y por el
heparán sulfato de la MBG.

• El desarrollo de proteinuria es la manifestación cardinal de la lesión

glomerular y un factor patogénico de progresión de la disfunción renal.
MECANISMOS DE LESIÓN
GLOMERULAR
 Lesión glomerular: Fisiopatogenia
• Activación de diversas vías proinflamatorias, del complemento y cascada
de coagulación, influjo de leucocitos circulantes, síntesis de citoquinas y
liberación de enzimas proteolíticas.

• Células residentes dentro del riñón se activan luego de la lesión y

participan en subsiguientes procesos destructivos o restaurativos. La
apoptosis o muerte celular programada pueden jugar un rol tanto en la
resolución de la enfermedad como en su profundización.

• Alteraciones adaptativas hemodinámicas en los glomérulos que quedan

funcionales causan hiperfiltracion, hipertensión intraglomerular y estrés
intravascular anormal que exacerban la lesión glomerular.
 MECANISMOS DE DAÑO GLOMERULAR
-Immunocomplejos: circulantes o generados “in situ”.
- Anticuerpos anti-membrana basal. (Goodpasture)
Immune - ANCA: Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
(vasculitis).
Inflamación -Immunidad celular.
Glomerulonefritis

-Vasculitis
Afectación de
-Microangiopatias trombóticas
pequeños vasos
-Embolos de colestrol

-Diabetes
Metabólico o Toxico -Amiloidosis
-Medicamentos o agentes tóxicos

Hemodinámicos: hiperfiltración
 MECANISMO

INMUNOLÓGICOS
 Mecanismos inmunológicos de
las glomerulopatías
Activación “in situ” de Depósito de complejos antígeno-
anticuerpos frente a antígenos anticuerpo originados en la Activación primaria de los
glomerulares circulación linfocitos T
(Enf. anti-MBG , GNM)) (Enfermedad por C.I. Circulante) (Lesiones mínimas)

Liberación de mediadores de
la inflamación

Activación de la coagulación Activación del complemento

Lesión glomerular
MEDIADORES DE LA LESIÓN INMUNITARIA
GLOMERULAR
 FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS
IN SITU
• Se depositan en la lamina
rara externa de la
membrana basal glomerular
y causan el espesamiento o
engrosamiento de la pared
capilar glomerular.
 FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS
IN SITU

• GNM: formación in
situ de
inmunodepositos
subepiteliales,
producen daño en C5b-9
los podocitos por
mecanismo mediado
por el complemento
Proteasas, oxidantes, prostanoides
y citocinas FTC, alteraciones en
citoesqueleto, alteración de Anticuerpo Antígeno
diafragmas y el desprendimiento
podocitario
 FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS
IN SITU

ROS: peroxidación lipídica,

degradación del colágeno IV
LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS
LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS
 Lesión glomerular: Fisiopatogenia
• TGF β detiene a las células en la fase G1 del ciclo celular ,
determinando la hipertrofia de las mismas, ya que es en esta
etapa cuando incrementan su tamaño y se estimula la síntesis
proteíca.

• Además TGF β induce fibrosis glomerular, aumentando la

producción de matriz extracelular (colágeno, fibronectina,
laminina, y proteoglicanos) e inhibiendo la actividad de
enzimas que degradan las proteínas de matriz a través de la
vía del inhibidor 1 de activación del plasminógeno (PAI-1).
 Injuria glomerular: Fisiopatogenia

• Distintas noxas hacen que los podocitos se desdiferencien, aumenten su

tasa de proliferación y/o vayan a apoptosis.

• Las células apoptóticas pierden el contacto con células adyacentes y con

la matriz extracelular y son arrastrados por el flujo urinario produciéndose
pérdida podocitaria. Se ha identificado la apoptosis de podocitos como un
hecho característico en modelos animales de síndrome nefrótico.

• Factores que incrementan la apoptosis en podocitos y generan

proteinuria son angiotensina II, hiperglicemia, factor transformante de
crecimiento 1 (TGF 1) y radicales libres de oxígeno.
MECANISMOS METABÓLICOS O
TÓXICOS
 CONCEPTO 1

Las medidas que reducen la

presión intraglomerular
reducen el desarrollo de daño
glomerular y proteinuria
 “n” VÍAS DE
IGF-I / NO DIACILGLICEROL RAGE-κβ ACTIVACIÓN

CAMBIOS PROTEÍNA AGE / VÍA DE LOS

HEMODINÁMICOS CINASA C POLIOLES RAS

HIPERTROFIA RENAL
EXPANSIÓN MESANGIAL
DESARROLLO DE PROTEINURIA
FORMACIÓN DE NÓDULOS
FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL

IRCT
 “n” VÍAS DE
IGF-I / NO DIACILGLICEROL RAGE-κβ ACTIVACIÓN

CAMBIOS PROTEÍNA AGE / VÍA DE LOS

HEMODINÁMICOS CINASA C POLIOLES RAS
CONCEPTO 2

HIPERTROFIA RENAL

El área de superficie de
filtraciónHIPERTROFIA
se encuentra
RENAL

incrementada y obedece a la
EXPANSIÓN MESANGIAL
DESARROLLO DE PROTEINURIA
estimulación deDEdiversos
FORMACIÓN NÓDULOS
factores de TUBULOINTERSTICIAL
FIBROSIS crecimiento

IRCT
 “n” VÍAS DE
IGF-I / NO DIACILGLICEROL RAGE-κβ ACTIVACIÓN

CAMBIOS PROTEÍNA AGE / VÍA DE LOS

HEMODINÁMICOS CINASA C POLIOLES RAS
CONCEPTO 3

Los dos cambios estructurales

que correlacionan con la
progresión en ND son
HIPERTROFIA RENAL
EXPANSIÓN MESANGIAL
EXPANSIÓN MESANGIAL y
FIAT DE PROTEINURIA
DESARROLLO
FORMACIÓN DE NÓDULOS
FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL

IRCT
MECANISMOS DE LESIÓN
 Glomeruloesclerosis diabética
• La injuria podocitaria tiene un rol central en la progresión de la nefropatía
diabética.
• PBR de glomeruloesclerosis tipo I y tipo II vinculan directamente la
reduccción del número de podocitos con mayos PU y muestran que el
número de podocitos es el mejor predictor de evolución glomerular en la
diabetes tipo II de los indios PIMA
• La progresión de la glomerulopatia se asocia con mayor podocituria
• Los mecanismos subyacentes para la pérdida podocitaria estarían
deteminados por injuria oxidativa junto con un agrandamiento glomerular
resultante de la insulina y otros factores de crecimiento
 En la diabetes tipo 1 o tipo 2 , la evolución de la enfermedad
renal desde la microalbuminuria a la proteinuria, representa una
progresión del daño de la MBG.
 MECANISMOS METABÓLICOS O
TÓXICOS
• En el estadío de microalbuminuria, todos los
parámetros de selectividad del tamaño (radio medio y
aumento de la distribución de radios de los poros
restrictivos, así como la magnitud de los poros grandes)
no se ven muy alterados en un principio.

• Con un aumento en la severidad de la nefropatía, el

número y el pico de los radios de los poros pequeños se
ven también poco alterados.
 MECANISMOS METABÓLICOS O
TÓXICOS
• El aumento en la filtración de IgG y otras moléculas
pesadas se explica por un pasaje a través de los
poros grandes (densidad), con un promedio de
aumento de 5 A.
• Cambios concomitantes en la selectividad de la carga
y tamaño también contribuyen a la albuminuria
Las correlaciones estructurales y funcionales encontradas en la diabetes son:

Aumento en el grosor de la membrana basal glomerular

Ensanchamiento de los procesos pedicelares

Una disminución de la densidad de los podocitos por glomérulo

Sólo los pedicelos ensanchados se correlacionaron significativamente con un aumento

en los poros grandes.
 Injuria glomerular: Fisiopatogenia

• La expresión de nefrina está reducida en los glomérulos de pacientes

con nefropatía diabética. IECA incrementan expresión de nefrina y
reducen proteinuria. El efecto antiproteinúrico de IECA y bloqueadores
AT1 son factor muy importante de protección renal en pacientes con
nefropatía diabética y no diabética. Existen receptores para
angiotensina II en el podocito.

• IECA atenúa la proteinuria a través factores hemodinámicos y también

por al reducir el radio de los poros del diafragma de hendidura

• En la mayoría de las nefropatías proteinúricas del adulto, la pérdida de

pedicelos es considerada una manifestación temprana de un espectro
continuo de lesión del podocito que incluye vacuolización, formación
de pseudoquistes, desprendimiento y pérdida podocitaria.
 MECANISMOS
HEMODINÁMICOS
Eritropoyetina
Prostaglandinas
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRA)

Reconocido rol crítico en:

 Regulación Presión arterial (Pa)
 Autoregulación del flujo sanguíneo renal
 Homeostasis de fluidos y electrolitos
 Desarrollo renal
 Ciclo celular

Hallándose rol también en:

• Regulación ácido-base
• Gametogenesis
• Desarrollo cognitivo
 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALDOSTERONA
• A nivel renal, la administración de AII, produce
vasoconstricción, reduciéndose el flujo cortical y el
filtrado glomerular, el efecto vasoconstrictor sobre la
arteriola eferente, es más intenso que sobre
arteriola aferente y se produce un incremento
relativo de la fracción filtrada.
 Efectos de AII a nivel renal

• Existe activación local SRA… rol patogénico en enf. renales.

• AII produce vasocontricción de arteriola aferente →↓↓FSR, ↓VFG,

pero tiene >efecto vasocontrictor en art. eferente, así ↑FFG y evita
↓ VFG.

• Aumenta reabsorción de NaCl, HCO3 y amoniogenesis (AT1).

• Juega rol en Feedback tubuloglomerular (solutos en lumen de

mácula densa influye en tono art. aferente).

• Hipertrofia mesangial.
 Receptores para AII

• Los más conocidos son AT1 y AT2, cuyos efectos son antagónicos. AT1
efecto vasocontrictor, proliferativo e inflamatorio y AT2 inverso
(protector cardiovascular y renal).

• AT1 tiene 359 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma 3. AII

produce su internalización. Activa fosforilasa y canales de Ca, inhibe
adenilatociclasa y ↓AMPc.

• AT2 tiene 363 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma X.

Predomina en vida intrauterina; su activación genera NO, bradicinina y
GMPc produciendo vasodilatación.
 AT1 AT2

• Vasocontricción y proliferación • Vasodilatación y dism.

de músculo liso vasc. hipertrofia de miocitos.

• Estimula síntesis de aldosterona • Dism. reabsorción renal Na.

y reabsorción renal de sodio.
• Disminuye fibrosis cardíaca.
• Quimiotaxis de monocitos, activa
moléculas de adhesión y
citoquinas inflamatorias. Estress • Apoptosis.
oxidativo
Antagonista: PD123319
Antagonista: Losartan
FIN