González y Ángel García

Diego Alonso, Antonio

PARKINSON

BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

Autores: Diego Alonso de Linaje,

Universidad Federada San Judas Tadeo

Antonio González Pizarro, Ángel

Gabriel García Rodríguez
Docente: Dra. Sandra
Asignatura: Biología Celular y
Molecular

San José, 2019

 1- INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Parkinson, también conocida como mal de Parkinson,
parkinsonismo idiopático o parálisis agitante, es una enfermedad neurodegenerativa
crónica caracterizada por bradicinesia (lentitud de movimiento), rigidez (aumento del
tono muscular), temblor y no poder controlar la postura (1). Recibe este nombre porque
fue descrita por James Parkinson farmacéutico y cirujano inglés en 1817.

Una enfermedad neurodegenerativa es un tipo de enfermedad que agrupa desordenes

cognitivos debidos a un aumento en los procesos de muerte celular, con reducción del
número de neuronas y que genera cambios en la conducta (2). Otros ejemplos serían
Alzheimer, Síndrome de Creutzfedt-Jakob o esclerosis múltiple.

Se ha clasificado muchas veces como un trastorno del movimiento, pero no se limita

al mismo, sino que produce graves alteraciones cognitivas, depresión, dolor y alteraciones
del sistema nervioso autónomo (3).

Como trastorno neurodegenerativo que es, va aumentando progresivamente su

gravedad por la destrucción progresiva de neuronas.

Las neuronas principalmente afectadas son las dopaminérgicas de la sustancia

negra (pars compacta). Se sabe que, para que los signos clínicos se hagan evidentes, se
requiere una pérdida superior al 80% de las neuronas de esta área. Sin la dopamina, las
células que controlan el movimiento no pueden enviar mensajes apropiados a los
músculos (4).

2- EPIDEMIOLOGÍA
La enfermedad puede presentarse desde los 40 años y su incidencia va
aumentado con la edad, especialmente en los varones, afectando entre un 1 % a un 2 %
de la población mayor de 60 años (5).

La frecuencia reportada de la EP varía dependiendo de los criterios diagnósticos

empleados, la población estudiada o los métodos epidemiológicos utilizados. La
prevalencia de esta enfermedad se estima en 0,3% de la población general. La incidencia
estimada es de 8 a 18 por 100.000 habitantes/año (6).

Casi todos los estudios epidemiológicos han mostrado que tanto la incidencia
como la prevalencia de la EP es de 1,5 a 2 veces mayor en hombres que en mujeres, lo
que ha sugerido un posible efecto protector de los estrógenos (7).

Por otro lado, se trata de una enfermedad de distribución universal aunque se han
sugerido diferencias interétnicas como un mayor riesgo en poblaciones hispanas (5).

3- SÍNTOMAS MOTORES
El Parkinson es una enfermedad muy marcada por sus diferentes síntomas
motores, entre ellos, se pueden destacar los siguientes (8):

- Temblor de reposo distal: Constituye el tipo de temblor más frecuente observado

en la EP (69-100% de los casos) Usualmente se localiza en una o ambas manos
y antebrazos y es menos frecuente en pies, mandíbula, labios o lengua.

- Rigidez: es un signo común a muchos trastornos clínicos, pero está presente en un

alto porcentaje en los casos de EP (89-99%). es una forma alterada del tono
muscular en la cual los músculos están continuamente o intermitentemente firmes
y tensos.

- Bradicinesia: se manifiesta en el 77-98% de los casos, pero no puede considerarse

una característica exclusiva de la EP. Hace referencia a la lentitud de movimiento
más que a la falta del mismo. El tiempo utilizado por un paciente con EP para
realizar una acción es mucho más que lo usual; el retraso no ocurre en el tiempo
de reacción sino en el tiempo que toma completar la acción.

- Inicio asimétrico: constituye la forma más frecuente de presentación inicial de la

sintomatología (72-75% de los casos), aunque puede ser una característica no
exclusiva.
 La inestabilidad postural no se considera como un signo cardinal, y se encuentra
sólo en el 37% de los pacientes con una duración de la enfermedad de cinco años.

4- SÍNTOMAS NO MOTORES
En cuanto a los síntomas no motores, caben destacar los siguientes (9):
- Neuropsiquiátricos: trastornos del humor (depresión, apatía, ansiedad,
anhedonia, ataques de pánico), trastornos cognitivos (déficit de atención,
síndrome disejecutivo, disfunción visuoespacial), confusión, demencia,
psicosis con ilusiones, alucinaciones y deliri.

- Relacionados con el sueño: trastornos en el inicio y mantenimiento del sueño

(insomnio de conciliación, despertar precoz, sueño fragmentado), trastornos
de conducta del sueño REM (pérdida fisiológica de atonía, sueños vívidos con
vocalizaciones y exceso de actividad motora) e hipersomnia diurna.

- Autonómicos: disfunción cardiovascular, urogenital y termorreguladora.

- Sensitivo-sensoriales: hiposmia, ageusia y diferentes variantes del dolor.

Puede ser dolor musculoesquelético, calambres, sensación de tensión,
entumecimiento, hormigueo y sensación de tensión muscular, entre otros.

- Otros: fatiga, diplopia, visión borrosa, seborrea, así como pérdida o ganancia
de peso.

5- FACTORES DE RIESGO

Como factores de riesgo de EP se reconocen factores intrínsecos incorregibles como

los hereditarios, y otros factores extrínsecos y, por lo tanto, modificables, como son el
medio rural, la utilización de agua de pozos, la exposición a pesticidas, los traumatismos
craneoencefálicos y el consumo de tabaco (10).
 Son varios los posibles factores en EP, sin embargo actualmente, no se ha
encontrado, hasta ahora, ningún factor ambiental o factor genético determinante para su
desencadenamiento (11).

En el 20% de los casos de EP se ha encontrado una historia familiar positiva y sólo

una minoría de ellos presenta un patrón de herencia mendeliana. El 80% restante se
atribuye a EP de tipo esporádico o idiopático (11).

Se ha relacionado la aparición de Parkinson con diferentes alteraciones génicas que

codifican proteínas necesarias para la formación de dopamina así como para la
eliminación de péptidos defectuosos (12). En los próximos apartados se detallará más en
profundidad.

En cuanto a factores ambientales se pueden citar los que aparecen en la siguiente

tabla:

Fuente: Enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer: factores de riesgo ambientales J.

Campdelacreu. Servicio de Neurología, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat,
España.
 Como se puede apreciar en la tabla, al contrario que para el Alzheimer que si que
hay muchos factores de riesgo de evidencia fuerte, para el Parkinson, únicamente se ha
podido demostrar su relación con los pesticidas (12).

El interés por la relación entre pesticidas y EP deriva de la observación de

parkinsonismo en usuarios de un opiáceo sintético contaminado con MPTP en los años
80. Los pesticidas inducen degeneración de las neuronas dopaminérgicas (13).

6- PATOGENEICIDAD DEL PARKINSON

La enfermedad de Parkinson es una sinucleopatía y una enfermedad
neurodegenerativa multifocal, ya que no sólo afecta al Sistema Nervioso Central, sino
que igualmente afecta al Sistema Nervioso Periférico y al Sistema Nervioso Autónomo.
En este sentido, se ha evidenciado que también puede afectar a diferentes órganos como:
la retina, el corazón, sistema adrenal, piel etc (14).
En relación con lo anterior, se ha evidenciado que el Parkinson es una patología
que afecta negativamente a las vías dopaminérgicas del Sistema Nervioso (14). En esta
línea, dichas vías están constituidas principalmente por neuronas dopaminérgicas,
situadas fundamentalmente en la sustancia negra del cerebro, cuya función fundamental
radica en la producción de dopamina (15).
En este sentido, es bien conocido que la dopamina constituye uno de los
principales neurotransmisores del Sistema Nervioso Central, teniendo la capacidad de
activar los cinco tipos de receptores celulares de dopamina: D1 (relacionado con un efecto
activador, D2 (efecto inhibidor), D3, D4, D5 y sus variantes. Por otra parte, la dopamina
es liberada por el hipotálamo, en este caso su función consiste en inhibir la liberación de
prolactina del lóbulo anterior de la hipófisis (16).
Durante la enfermedad del Parkinson, existe un deterioro de las vías
dopaminérgicas lo que desencadena una disminución de la producción de dopamina (16).
Consecuentemente, debido a la importante función que posee la dopamina como
neurotransmisor, se degrada progresivamente la capacidad de transmisión de impulsos
nerviosos a los diferentes compartimentos del organismo (17). Esta situación provocará,
con el paso del tiempo, la aparición de dificultades motrices y un cuadro sintomático que
puede llegar a ser muy grave si la enfermedad no se trata eficazmente (16, 17). En esta
línea, actualmente no existe cura para dicha patología, sin embargo, se cuentan con
tratamientos realmente potentes que permiten que el indivíduo desarrolle su vida con
normalidad durante muchos años (18).
Además de la degeneración de las vías dopaminérgicas, existen otras afectaciones
de gran relevancia durante el padecimiento de esta patología (14):
- Patología de Lewy: es una alteración que consiste en la degeneración del
citoplasma neuronal, debido a una acumulación anómala de proteínas,
fundamentalmente, alfa-sinucleína. A continuación se desarrollará más en
profundidad.

Cabe destacar que cuanto más jóvenes son los individuos que padecen esta
enfermedad, mayores mecanismos compensatorios del organismo existen, por lo tanto, la
patología adquiere un estado más benigno (18).

7- GENÉTICA Y PARKINSON
Cuando existe una proteína mutada que ha perdido su función o con alteraciones
en algunas de sus estructuras, en condiciones normales, dichas moléculas pueden ser
ocasionalmente reparadas o por lo contrario, degradadas. En este sentido, existen una
serie de mecanismos metabólicos proteolíticos que reconocen y degradan proteínas
defectuosas, como es el caso del sistema ubiquitina-proteosoma (19).
En consonancia con lo anterior, ha sido evidenciado que en personas con
enfermedad del Parkinson se halla mutado el gen SNCA que codifica para la formación
de la proteína alfa-sinucleína. Consecuentemente, dicha proteína se va a sintetizar con
errores (20).
En esta línea se ha puesto de manifiesto que podría comportarse como una
molécula priónica, transmitiéndose de célula a célula (21). Además, el desarrollo del
Parkinson también se ha asociado directamente con mutaciones en el gen PARK2, el cual
codifica la proteína parkina, que actúa como una ubiquitina-ligasa (22). Dicha proteína
juega un papel fundamental en la ubiquitinación, proceso mediante el cual se une
covalentemente una proteína dañada a la ubiquitina (19). De este modo la proteína puede
ser transportada al proteosoma, donde se degradará. En este sentido, al existir alteraciones
para el gen que codifica la parkina, la vía ubiquitina-proteosoma no se desarrolla
adecuadamente, por lo tanto tienen lugar procesos acumulativos de proteínas dañadas,
como es el caso de la alfa-sinucleína (anteriormente mencionada) (14, 19). Dichas
proteínas se van agregando progresivamente hasta formar los denominados cuerpos de
Lewy, directamente relacionados con las complicaciones que esta patología presenta (14).

8- TRATAMIENTO
En cuanto al tratamiento de esta patología, se pueden observar dos vías muy
diferentes:
- Tratamiento farmacológico
- Tratamiento no farmacológico (o complementado), en este caso actividad
física.

Los cuales se van a detallar a continuación.

Tratamiento farmacológico
En cuanto a este tipo de tratamiento, lo ideal es un tratamiento neuro protector,
pero con el tiempo se ha demostrado que nada evita la progresión de la enfermedad. Se
siguen haciendo estudios, pero por ahora no se han encontrado tratamientos que frenen la
enfermedad. (23).
Existen fármacos que si mejoran la clínica de la enfermedad de Parkinson que son
los dopa-minérgicos (24):
▪ levodopa (l-dopa).
▪ agonistas dopaminérgicos.
▪ sustancias que impiden la degradación de la dopamina.

En relación a la levodopa, principal fármaco comercializado para esta patología,

se puede encontrar en el mercado en las siguientes formas (24):

 sinemet (plus, retard): l-dopa + carbidopa.

 madopar: l-dopa + benserazida.

 stalevo: l-dopa + carbidopa + entacapona.

La carbidopa es un inhibidor de la degradación periférica en sangre de l-dopa y

permite que ésta alcance mayores concentraciones en el cerebro. (25) Por otra parte, la
entacapona es un inhibidor de la comt, es decir, también impide que la l-dopa se
metabolice a 3-omd y alcance mayores concentraciones (25).
Finalmente, la l-dopa es metabolizada por la dopadescarboxilasa (ddc) a
dopamina. Lo que se intenta es que la l-dopa pase la bhe (barrera hematoencefálica) y
para ello se inhibe esta enzima, que puede ser inhibida por dos fármacos: la benserazida
y la carbidopa (25). En este sentido, cuando la l-dopa llega al cerebro va a ir a las neuronas
y se va a metabolizar por la ddc en dopamina, que se almacenara en las vesículas
sinápticas, que saldrán al espacio sináptico y activaran los receptores post-sinápticos.
Existen 5 tipos de receptores post-sinápticos distintos: d1, d2, d3, d4, d5. De este modo,
la l-dopa, por tanto, tiene que estar dentro de las vesículas y salir para activar los
receptores (24).
Por otra parte, como anteriormente se mencionó, también existen fármacos
agonistas dopaminérgicos. Estos van a actuar directamente en los receptores
postsinápticos. Los fármacos comercializados, en su mayoría no son ergolínicos (25):

 Pramipexol.

 Ropinirol.

 Rotigotina.

 Apomorfina

Siempre se administrarán los medicamentos en dosis crecientes, al igual que la L-

DOPA, de tal manera que los efectos adversos sean mejor tolerados.
Existen otros grupos de medicamentos, los Ergolínicos: fueron los primeros en
descubrirse, pero hoy en día no se usan por los efectos secundarios que provoca
(fibrosis retroperitoneales, enfermedades cardiacas, etc.) (26).

 Bromocriptina.

 Pergolida.

 Cabergolina.

Estos medicamentos no necesitan la integridad de la neurona presináptica, es

decir, cuando hay mayor muerte neuronal, siguen ejerciendo su acción. La mayoría
tiene vida media larga a diferencia de la L-DOPA (25).
 Por otra parte, se han confeccionado medicamentos que pueden intervenir sobre
mecanismos metabólicos neuroprotectores. Según la bibliografía científica, hoy en día no
hay fármacos neuroprotectores como tal. Aunque se pueden observar los siguientes
compuestos (27):

 IMAO B: Selegilina, Rasagilina, Safinamida.

 Antiglutamatérgicos.

 Factores tróficos.

 Inmunomoduladores:

 Otros:

– Aspirina.

– Té verde

Además de los fármacos anteriormente mencionados existen otros de especial

interés, tales como (28):

– Entacapone y Tolcapone: inhibidores de COMT. El tolcapone es tóxico y no

se encuentra ya en el mercado.

– Selegilina, Rasagilina y Safinamida: inhibidores de la MAO-B

– Anticolinérgicos: en jóvenes con temblor (en mayores puede producir un

deterioro de la memoria y alteraciones psíquicas, por lo que lo emplearemos
solo en jóvenes)
- Trihexifenidil de 6 a 15mg/día.
- Biperideno de 6 a 12mg/día .

Tratamiento no farmacológico
Los avances y descubrimientos neurofisiológicos de las dos últimas décadas
comienzan vislumbrar, en relación con los tratamientos de apoyo para la enfermedad
del parkinson, una serie de posibilidades alternativas a la terapia física habitual.
Utilizando señales rítmicas externas que interesen, ya sea al sistema auditivo o a la
visual, se ha estudiado y corroborado que los pacientes de Parkinson pueden mejorar
 su actividad motora, y en especial la capacidad de marcha, lo que, sin constituir una
alternativa terapéutica, podría ofrecer mejoras en la vida diaria del paciente (29).
También El ejercicio físico desarrollado en el agua parece tener efectos
positivos sobre algunas de las variables cinemáticas que caracterizan el patrón
biomecánico de la marcha de los pacientes con EP. (30).
Además, diversos estudios relacionados con el efecto rehabilitador en el cual
se incluye la marcha, mostraron tener efectos positivos en la función motora global
y los desajustes de la marcha típicos del paciente con Parkinson. Añadiendo también
efectos positivos en la calidad de la vida de estos pacientes, especialmente en su
percepción de movilidad, los cuales están relacionados con los aspectos objetivos en
cuanto a la marcha. (31).

9- BIBLIOGRAFÍA

1. Meder D, Herz DM, Rowe JB, Lehéricy S, Siebner HR. The role of dopamine in the
brain-lessons learned from Parkinson's disease. Neuroimage. 2018.

2. Pallanck L, Greenamyre JT. Neurodegenerative disease: pink, parkin and the brain.
Nature. 2006;441(7097):1058.

3. Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O, Jellinger K, Seitelberger F. Brain

dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington Clinical, morphological and
neurochemical correlations. Journal of the neurological sciences. 1973;20(4):415-55.

4. Pringsheim T, Jette N, Frolkis A, Steeves TD. The prevalence of Parkinson's disease:

A systematic review and meta‐analysis. Movement disorders. 2014;29(13):1583-90.

5. De Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson's disease. The Lancet

Neurology. 2006;5(6):525-35.

6. Seier M, Hiller A. Parkinson's disease and pregnancy: An updated review.

Parkinsonism & related disorders. 2017;40:11-7.
 7. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Archives of
neurology. 1999;56(1):33-9.

8. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Ravina B, Seppi K, Coelho M, et al. The
Movement Disorder Society evidence‐based medicine review update: treatments for the
motor symptoms of Parkinson's disease. Movement Disorders. 2011;26(S3):S2-S41.

9. Simón Pérez E, Aguilera Pacheco OR, Núñez Lahera I, Colina Avila E. Síntomas no
motores en pacientes con enfermedad de Parkinson. MediSan. 2017;21(06):681-7.

10. Allam MF, Del Castillo A, Navajas R. Factores de riesgo de la enfermedad de

Parkinson. Rev Neurol. 2003;36(8):749-55.

11. Singleton A, Farrer M, Johnson J, Singleton A, Hague S, Kachergus J, et al. α-

Synuclein locus triplication causes Parkinson's disease. science. 2003;302(5646):841-.

12. Campdelacreu J. Enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer: factores de

riesgo ambientales. Neurología. 2014;29(9):541-9.

13. Cao F, Souders I, Christopher L, Perez Rodriguez V, Martyniuk CJ.

Transcriptional and molecular mechanisms underlying pesticide exposures and Parkinson’s
disease. Frontiers in Genetics. 2018;9:701.

14. Marras C, Lang A. Invited article: changing concepts in Parkinson disease: moving
beyond the decade of the brain. Neurology. 2008;70(21):1996-2003.

15. Calabrese V, Santoro A, Monti D, Crupi R, Di Paola R, Latteri S, et al. Aging and
Parkinson's disease: inflammaging, neuroinflammation and biological remodeling as key
factors in pathogenesis. Free Radical Biology and Medicine. 2018;115:80-91.

16. da Silva JA, Tecuapetla F, Paixão V, Costa RM. Dopamine neuron activity before
action initiation gates and invigorates future movements. Nature. 2018;554(7691):244.
 17. McClymont SA, Hook PW, Soto AI, Reed X, Law WD, Kerans SJ, et al. Parkinson-
associated SNCA enhancer variants revealed by open chromatin in mouse dopamine
neurons. The American Journal of Human Genetics. 2018;103(6):874-92.

18. Palma JA, Kaufmann H. Treatment of autonomic dysfunction in Parkinson disease

and other synucleinopathies. Movement Disorders. 2018;33(3):372-90.

19. Yalla K, Elliott C, Day J, Findlay J, Barratt S, Hughes Z, et al. FBXW7 regulates
DISC1 stability via the ubiquitin-proteosome system. Molecular psychiatry.
2018;23(5):1278.

20. Rocha EM, De Miranda B, Sanders LH. Alpha-synuclein: pathology, mitochondrial

dysfunction and neuroinflammation in Parkinson’s disease. Neurobiology of disease.
2018;109:249-57.

21. Vargas JY, Grudina C, Zurzolo C. The prion-like spreading of α-synuclein: From in
vitro to in vivo models of Parkinson’s disease. Ageing research reviews. 2019.

22. Zimmermann M, Wilke C, Schulte C, Hoffmann J, Klopfer J, Reimold M, et al.

Biallelic Parkin (PARK2) mutations can cause a bvFTD phenotype without clinically
relevant parkinsonism. Parkinsonism & related disorders. 2018;55:145-147

23. Velasco Martín A, Alsásua del Valle A, Carvajal García-Pando A. Farmacología

clínica y terapéutica médica. Madrid: McGraw-Hill España; 2004.
24. Claramunt Vallespí RM, Cabildo Miranda MP, Escolástico León C. Fármacos y
medicamentos. Madrid: UNED - Universidad Nacional de Educación a Distancia;
2015.

25. Tiziani A. Havard: fármacos en enfermería (4a.ed.). México, D.F.: Editorial El

Manual Moderno; 2011.

26. Brain Cycle. Imagen disponible en : https://focushereandnow.com/product/l-dopa/

[Consultado el 15-04-2019)

27. Giúdice Ld. Sistema nervioso vegetativo (o sistema nervioso autónomo).

Córdoba: El Cid Editor | apuntes; 2009
28. Moncrieff J. Hablando claro, una introducción a los fármacos psiquiátricos.
Barcelona: Herder Editorial; 2013.

29. Rascol O, Sabatini U, Chollet F, Celsis P, Montastruc JL, Marc-Vergnes JP, et

al. Supplementary and primary sensory motor area activity in Parkinson’s
disease. Ann Neurol 1992; 49: 144-8

30. M. Pazos, A. GonzálezTécnicas de hidroterapia Hidrocinesiterapia.

Fisioterapia, 24 (2002), pp. 34-42

31. Granda FJ, Lopez L. Alteraciones de la marcha y el equilibrio en la enfermedad

de Parkinson. Tratado sobre la Enfermedad de Parkinson. 5th ed. 2005. p. 157-
61.