Antidepresivos tricíclicos

Amitriptilina
Se absorbe bien y rápido tras la administración oral. Presenta una biodisponibilidad de 40 a 60
%. La concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente en 6 h. Se distribuye
extensamente, atraviesa la barrera placentaria y se excreta por la leche materna. El
metabolismo es hepático, con efecto de primer paso. Se metaboliza en el hígado por N-
desmetilación y N-oxidación hacia un metabolito activo: la nortriptilina. Es posible que
intervengan otras vías metabólicas. La unión a proteínas plasmáticas es hasta 96 %. La vida
media promedio es 10-50 h. Se elimina principalmente por vía renal, durante varios días; no es
dializable debido a su alta unión a proteínas. Prácticamente toda la dosis administrada se
excreta en forma de conjugados glucurónidos o sulfatados de metabolitos, y en la orina aparece
muy poco medicamento intacto.
 Imipramina
Vía oral: Su biodisponibilidad es del 30-75%. La velocidad de absorción es rápida (tiempo
empleado en alcanzar la concentración máxima (Tmax) = 1-2 h). El comienzo de la acción
antidepresiva se establece entre 2 y 3 semanas. Se distribuye extensamente con volumen de
distribución de 15 a 31 L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es muy alta (60-96 %). La
biotransformación es hepática, con efecto de primer paso y se generan metabolitos activos
(desipramina y 2-hidroxidesipramina). La eliminación es principalmente renal, durante varios
días; no es dializable debido a su elevada unión a proteínas. El tiempo de vida media es 8-20 h
para la imipramina y hasta 125 h para desipramina. Presenta efectos anticolinérgicos y sedantes
moderados y ocasiona alta probabilidad de hipotensión ortostática.

Clomipramina
Absorción
Bien absorbido desde el tracto GI después de la administración oral. La biodisponibilidad es
aproximadamente 50% por vía oral debido a un metabolismo extenso de primer paso. La
biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas
máximas se produjeron de 2 a 6 horas después de la administración oral de una dosis única de
50 mg. La concentración plasmática máxima osciló entre 56 ng / ml y 154 mg / ml (media, 92 ng
/ ml). Existen grandes variaciones interindividuales en las concentraciones plasmáticas, en parte
debido a diferencias genéticas en el metabolismo de la clomipramina. En promedio, las
concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en 1-2 semanas después de la
administración oral de dosis múltiples. Fumar parece disminuir la concentración plasmática de
clomipramina en estado estacionario, pero no su metabolito activo desmetilclomipramina.
Volumen de distribucion
~ 17 L / kg (rango: 9-25 L / kg). La clomipramina es capaz de distribuirse en el líquido
cefalorraquídeo, el cerebro y en la leche materna.
Enlace proteico
La clomipramina se une aproximadamente en un 97-98% a las proteínas plasmáticas,
principalmente a la albúmina y posiblemente a la glucoproteína ácida α 1 . La
desmetilclomipramina se une en un 97-99% a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo
Ampliamente metabolizado en el hígado. El principal metabolito activo es la
desmetilclomipramina, que se forma por la N- desmetilación de la clomipramina a través de
CYP2C19, 3A4 y 1A2. También se producen otros metabolitos y sus conjugados
glucurónidos. Otros metabolitos de la clomipramina incluyen la 8-hidroxiclomipramina formada
a través de la 8-hidroxilación, la 2-hidroxiclomipramina formada a través de la 2-hidroxilación y
la clomipramina N -óxido formada por N- oxidación. La desmetilclomipramina se metaboliza
adicionalmente a 8-hidroxidesmetilclomipramina y didesmetilclomipramina, que se forman por
8-hidroxilación y N-Demetilación, respectivamente. La 8-hidroxiclomipramina y la 8-
hidroxidesmetilclomipramina son farmacológicamente activas; sin embargo, su aporte clínico
sigue siendo desconocido.
Ruta de eliminacion
Orina (51-60%) y heces por eliminación biliar (24-32%)
Media vida
Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg de clomipramina, la vida media
de eliminación promedio de la clomipramina fue de 32 horas (rango: 19-37 horas) y de
desmetilclomipramina fue de 69 horas (rango: 54-77 horas). La vida media de eliminación
puede variar sustancialmente con diferentes dosis debido a la cinética saturable (es decir, el
metabolismo).
Toxicidad
Los signos y síntomas varían en gravedad dependiendo de factores tales como la cantidad de
fármaco absorbido, la edad del paciente y el tiempo transcurrido desde la ingestión del
fármaco. Las manifestaciones críticas de sobredosis incluyen arritmias cardíacas, hipotensión
grave, convulsiones y depresión del SNC, incluido el coma. Los cambios en el
electrocardiograma, particularmente en el eje QRS o el ancho, son indicadores clínicamente
significativos de toxicidad tricíclica. En los ensayos clínicos de EE. UU., Se produjeron 2 muertes
en 12 casos notificados de sobredosis aguda con Anafranil, ya sea solo o en combinación con
otros fármacos. Una muerte involucró a un paciente sospechoso de ingerir una dosis de 7000
mg. La segunda muerte involucró a un paciente sospechoso de ingerir una dosis de 5750
mg. Los efectos secundarios incluyen: sedación, hipotensión, visión borrosa, boca seca,
estreñimiento, retención urinaria, hipotensión postural, Taquicardia, hipertensión, cambios en
el ECG, insuficiencia cardíaca, memoria alterada y delirio, y precipitación de episodios maníacos
o hipomaníacos en la depresión bipolar. Los síntomas de abstinencia incluyen trastornos
gastrointestinales, ansiedad e insomnio.

Trimipramina
Absorción
Absorción rápida
Enlace proteico
93% -96% (a proteínas plasmáticas)
Metabolismo
Hepático
Ruta de eliminacion
Renal
Media vida
11-18 hrs
Toxicidad
Los efectos secundarios incluyen agitación, coma, confusión, convulsiones, pupilas dilatadas,
concentración alterada, somnolencia, alucinaciones, fiebre alta, frecuencia cardíaca irregular,
baja temperatura corporal, rigidez muscular, reflejos hiperactivos, presión arterial severamente
baja, estupor, vómitos

Doxepina
Absorción
La doxepina se absorbe moderadamente después de la ingestión oral con una biodisponibilidad
del 30%. 6 La concentración pico media de doxepina varía de 8,8 a 45,8 ng / ml y se alcanza 3,5
horas después de la administración inicial. Su absorción aumenta con la administración
concomitante de una comida rica en grasas.
Volumen de distribucion
El volumen de distribución medio aparente de doxepina se informa que es de 20 l / kg.
Enlace proteico
La diálisis de equilibrio indica una unión media de proteínas del 75,5% para la doxepina y del
76% para la desmetildoxepina.
Metabolismo
La doxepina se metaboliza ampliamente a N-desmetildoxepina, que es un metabolito
biológicamente activo y otros metabolitos inactivos.El metabolismo de primer paso representa
el 55-87% de la dosis administrada. Después, el metabolismo secundario es impulsado por la
transformación de N-desmetildoxepina en sus conjugados glucurónidos.
Las principales enzimas metabólicas involucradas en la transformación de doxepina son los
miembros de la familia del citocromo P450, CYP2C19 y CYP2D6 con una participación menor de
CYP1A2 y CYP2C9.

Ruta de eliminacion
El perfil de eliminación de doxepina se presenta como bifásico. Se excreta en la orina
principalmente en forma de conjugados glucurónidos. Menos del 3% de una dosis de doxepina
se excreta en la orina como compuesto original o nordoxepina.
Media vida
La vida media de eliminación media es de 15 horas.
Toxicidad
Los valores orales de LD50 de doxepina en ratones y ratas son 180 mg / kg y 147 mg / kg,
respectivamente. En un estado de sobredosis, se han observado síntomas de convulsiones,
arritmias, coma, hipotensión severa, depresión del sistema nervioso central, cambios en los
resultados de electrocardiografía y muerte.
En los estudios de fertilidad, se demostró que la doxepina aumenta el intervalo de copulación,
disminuye los cuerpos lúteos, disminuye la implantación, disminuye el número de embriones
viables, disminuye el tamaño de la camada, aumenta el número de espermatozoides anormales
y disminuye la motilidad del esperma. No hay evidencia que indique potencial carcinogénico y
mutagénico.

Nortriptilina

Absorción
Al igual que con otros TCA, notriptyline se absorbe bien desde el tracto GI. Las concentraciones
plasmáticas máximas ocurren dentro de las 4-8.8 horas posteriores a la administración oral, con
un tiempo promedio de 5.5 horas . La biodisponibilidad oral media es del 51% .
Volumen de distribucion
El volumen aparente de distribución (Vd) β, estimado después de la administración intravenosa
es de 1633 ± 268 l con un rango de 1460 a 2030 (21 ± 4 l / kg). La nortriptilina puede atravesar
la barrera placentaria.
Enlace proteico
La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 93%.
Metabolismo
La nortriptilina sufre un metabolismo hepático a través de la misma vía que otros ATC, donde se
metaboliza a través de la desmetilación y la hidroxilación, seguido de conjugación con ácido
glucurónico. El metabolismo está sujeto a polimorfismo genético (CYP2D6). El principal
metabolito activo es la 10-hidroxynortriptyline existe en forma cis y trans, donde la forma trans
es dominante y más potente farmacológicamente. N-demetilnortriptilina también se forma en
cierta medida. Los metabolitos tienen el mismo perfil farmacológico que la nortiptilina, pero
son más débiles. La 10-hidroxinorrtriptilina domina en el plasma, pero la mayoría de los
metabolitos están conjugados.
Ruta de eliminacion
La nortriptilina y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, donde solo pequeñas
cantidades (2%) del fármaco total se recuperan como compuesto original sin
cambios. Aproximadamente un tercio de una dosis administrada por vía oral se excreta en la
orina dentro de las 24 horas. Pequeñas cantidades se excretan en las heces por eliminación
biliar.
Media vida
La vida media de eliminación (t 1⁄2β) después de la administración de nortriptilina oral es de
aproximadamente 26 horas (25.5 ± 7.9 horas; rango 16-38 horas).
Despeje
El aclaramiento sistémico medio (Cls) es de 30,6 ± 6,9 L / h, con un rango de 18,6 a 39,6 L /
hora .
Toxicidad
Los síntomas de sobredosis incluyen arritmias cardíacas, hipotensión grave, shock, insuficiencia
cardíaca congestiva, edema pulmonar, convulsiones y depresión del SNC, incluido el coma. Los
cambios en el electrocardiograma, particularmente en el eje o la anchura del QRS, son
indicadores clínicamente significativos de la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos. Los
efectos secundarios incluyen: sedación, hipotensión, visión borrosa, sequedad de boca,
estreñimiento, retención urinaria, hipotensión postural, taquicardia, hipertensión, cambios en
el ECG, insuficiencia cardíaca, memoria alterada y delirio, y precipitación de episodios
hipomaníacos o maníacos en la depresión bipolar. Los síntomas de abstinencia incluyen
trastornos gastrointestinales, ansiedad e insomnio.

Absorción
El clorhidrato de desipramina se absorbe rápida y casi completamente del tracto
gastrointestinal. Sufre un extenso metabolismo de primer paso. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan de 4 a 6 horas después de la administración oral.
Volumen de distribucion
No disponible
Enlace proteico
73-92% unido a proteínas plasmáticas
Metabolismo
La desipramina se metaboliza ampliamente en el hígado por CYP2D6 (major) y CYP1A2 (minor)
a 2-hydroxydesipramine, un metabolito activo. Se cree que la 2-hidroxidesipramina retiene algo
de inhibición de la recaptación de aminas y puede poseer actividad depresora cardíaca. La vía
metabólica de 2-hidroxilación de la desipramina está bajo control genético.
Ruta de eliminacion
La desipramina se metaboliza en el hígado y aproximadamente el 70% se excreta en la orina.
Media vida
7-60 + horas; 70% eliminado por vía renal
Despeje
No disponible
Toxicidad
Ratones machos: LD50 = 290 mg / kg, ratas hembras: LD50 = 320 mg / kg. El antagonismo de los
receptores de histamina H 1 y α 1 puede provocar sedación e hipotensión. La actividad
antimuscarínica confiere efectos secundarios anticolinérgicos, como visión borrosa, sequedad
de boca, estreñimiento y retención de orina. La cardiotoxicidad puede ocurrir con altas dosis de
desipramina. Efectos secundarios cardiovasculares en hipotensión postural, taquicardia,
hipertensión, cambios de ECG e insuficiencia cardíaca congestiva. Los efectos psicotóxicos
incluyen deterioro de la memoria y delirio. La inducción de episodios hipomaníacos o maníacos
puede ocurrir en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar. Los síntomas de abstinencia
incluyen trastornos GI (por ejemplo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea), ansiedad,
insomnio, nerviosismo, dolor de cabeza y malestar general.

Amoxapina
Absorción
Absorbe rápida y casi completamente del tracto gastrointestinal. Las concentraciones
plasmáticas máximas ocurren dentro de 1-2 horas después de la administración oral de una
dosis única.
Volumen de distribucion
Ampliamente distribuida en los tejidos corporales con las concentraciones más altas que se
encuentran en los pulmones, el bazo, los riñones, el corazón y el cerebro. Se pueden detectar
concentraciones más bajas en los testículos y en el músculo.
Enlace proteico
Las pruebas in vitro muestran que la unión de la amoxapina a las proteínas plasmáticas
humanas es aproximadamente del 90%.
Metabolismo
La amoxapina se metaboliza casi por completo en el hígado a su metabolito principal, la 8-
hidroxiamoxina, y un metabolito menor, la 7-hidroxiamoxapina. Ambos metabolitos son
farmacológicamente inactivos y tienen una vida media de aproximadamente 30 y 6,5 horas,
respectivamente.
Ruta de eliminacion
El 60-69% de una dosis única administrada por vía oral de amoxapina se excreta en la orina,
principalmente como metabolitos conjugados. 7-18% de la dosis son excretas excretas
principalmente como metabolitos no conjugados. Menos del 5% de la dosis se excreta como
medicamento sin cambios en la orina.
Media vida
8 horas
Despeje
No disponible
Toxicidad
Las manifestaciones tóxicas de la sobredosis de amoxapina difieren significativamente de las de
otros antidepresivos tricíclicos. Los efectos cardiovasculares graves rara vez se observan. Sin
embargo, los efectos en el SNC, particularmente las convulsiones de gran mal, ocurren con
frecuencia, y el tratamiento debe dirigirse principalmente hacia la prevención o el control de las
convulsiones. El estado epiléptico puede desarrollarse y constituye una emergencia
neurológica. El coma y la acidosis son otras complicaciones graves de una sobredosis
importante de amoxapina en algunos casos. La insuficiencia renal puede desarrollarse de dos a
cinco días después de una sobredosis tóxica en pacientes que pueden parecer recuperados. La
necrosis tubular aguda con rabdomuolisis y myolobinurla es la complicación renal más común
en tales casos. Esta reacción probablemente ocurra en menos del 5% de los casos de
sobredosis, y generalmente en aquellos que han sufrido convulsiones múltiples.