Alteraciones en el eje hipotálamo-tejido adiposo y su relación con

el riesgo para la aterosclerosis coronaria

Raúl I. Coniglio, Ernesto Dahinten, Mónica Boeri, Fernanda Lebrun, Ana M. Monsalve

1Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de

Buenos Aires;
2Universidad Nacional de la Patagonia San Juan Bosco;
3Laboratorio del Sanatorio de la Asociación Española de Socorros Mutuos de Comodoro Rivadavia

Glosario: 5-HT, 5-hidroxitriptamina o serotonina; AGRP, proteína relacionada con agouti; -MSH,
hormona estimulante de melanocitos-alfa; ARC, núcleo arcuato; CART, transcripto regulado de
cocaína-anfetamina; CCK, colecistoquinina; DA, dopamina; DM, núcleo dorsomedial; GABA, ácido
gamma-amino-butírico; GLP-1, péptido similar a glucagon-1; HHA, eje hipotálamo-hipófiso-adrenal;
IR, insulino-resistencia; LA, núcleo lateral; MCH, hormona liberadora de melanina; MCH-R,
receptor de hormona liberadora de melanina; MC-R, receptor de melanocortinas; NA,
noradrenalina; NPY, neuropéptido Y; NTS, núcleo tractus solitarius; PAF, factor activador
plaquetario; PFA, área prefornical; POMC, pro-opiomelanocortina; PV, núcleo paraventricular;
PYY3-36, péptido YY 3-36; SM, síndrome metabólico; TNF-a, factor de necrosis tumoral-alfa; TRH,
hormona liberadora de tirotrofina; VM, núcleo ventromedial

Resumen
Estudios poblacionales en la región sur de Argentina mostraron una elevada prevalencia de
sobrepeso y obesidad en sujetos de ambos sexos, sobre todo luego de los 50 años de edad; la
obesidad central se halló fuertemente asociada con la presencia del síndrome metabólico (SM) y
con la enfermedad coronaria demostrada por angiografía. La regulación de la homeostasis de la
energía se realiza a través de la interacción entre el sistema nervioso central (neurotransmisores y
neuropéptidos) y el sistema periférico (hormonas) mediante complejos mecanismos. Alteraciones
genéticas o adquiridas en estos sistemas de regulación pueden conducir a la obesidad y en
especial a la obesidad central. Considerando al tejido adiposo visceral como un órgano secretor,
incrementos de su masa pueden generar estados de insulino-resistencia (IR), la cual directa o
indirectamente puede conducir a la disfunción endotelial y a la aterosclerosis coronaria. Aunque un
40% de IR serían de origen genético, una elevada proporción de ellos son adquiridos por
conductas inadecuadas en el estilo de vida (exceso de ingesta de calorías y baja actividad física).
Un mayor conocimiento de la regulación central y periférica de los hábitos alimentarios y del
balance energético podría ayudar a desarrollar tratamientos para disminuir la incidencia de estas
alteraciones metabólicas y con ello la probabilidad de enfermar o morir por enfermedad coronaria.

Palabras clave: Homeostasis de la energía; Neuropéptidos; Obesidad central; Insulino-resistencia;

Aterosclerosis

Mecanismos reguladores de la ingesta a nivel central

La alimentación es iniciada por el apetito y finalizada por la sensación de saciedad, la cual puede
ser definida como la sensación de plenitud existente hasta el inicio de la próxima señal de hambre,
generalmente determinada, entre otros, por la hipoglucemia. El hipotálamo es la región cerebral
que rodea el sector inferior del tercer ventrículo, extendiéndose desde el quiasma óptico hasta los
cuerpos mamilares. Varios núcleos están involu-crados en el control de la alimentación y la
homeostasis de la energía: arcuato (ARC), paraventricular (PV), lateral (LA), ventromedial (VM) y
dorsomedial (DM). El apetito parece estar controlado por LA, mientras que la saciedad por VM.
Estos centros están bajo la influencia de distintas vías nerviosas aferentes y eferentes. Las vías
aferentes, se activan por estímulos neurosensoriales, tales como el olfato, el gusto, estímulos
metabólicos como los niveles de glucosa sanguínea y estímulos hormonales periféricos como los
niveles de leptina, insulina y otros, y ejercen su efecto a través de nervios vagales y simpáticos,
como así también por ejes psiconeuroendocrinos como el eje psico-hipotálamo-hipófisis-adrenal o
psico-hipotálamo-hipófiso-tiroides.
Diferentes autores han estudiado la relación entre los neuropéptidos y el control del apetito, la
regulación del peso corporal y la homeostasis de la energía; aunque la mayoría de los estudios
fueron realizados en roedores, se observa una significativa homología entre las especies de
mamíferos respecto de estos mecanismos de regulación En la Tabla 1 se listan algunos de los
neuropéptidos más conocidos asociados con la homeos-tasis de la energía, indicando su origen, el
efecto sobre la ingesta de la comida y el peso corporal. Se denominan neuronas de primer orden a
aquellas que tienen contacto directo con hormonas periféricas como leptina e insulina.

TABLA 1.– Neuropéptidos asociados a la homeostasis de la energía

Neuropéptidos anorexígenos

Entre los producidos por neuronas de primer orden, las melanocortinas tienen como precursor a
pro-opiome-lanocortina (POMC) la cual por ruptura molecular produce ACTH y -lipotrofina. ACTH
es luego convertida en hormona estimulante de melanocitos-alfa (a-MSH), mientras que -
lipotrofina es transformada en g-lipotrofina, -endor-fina y -MSH. Cuando la leptina está
aumentada, las neuronas productoras de POMC en el ARC incre-mentan su actividad
disminuyendo el consumo de alimentos y aumentando la actividad simpática. Las melanocortinas
tienen receptores específicos en distintas partes del cerebro denominados MC-Rs. Cuando a-MSH
se une a MC-4 disminuye el consumo de alimentos y aumenta el gasto de energía, pero este
efecto puede ser antagonizado por AGRP, el cual bloquea la acción de -MSH. Las dinorfinas,
derivadas de la lipotrofina, tienen acción anorexígena actuando sobre la ingesta lipídica.
El transcripto regulado de cocaína-anfetamina (CART) es un péptido de 116 aminoácidos que
disminuye el consumo de comida y el peso corporal. Su síntesis está co-localizada con POMC en
un sitio distinto pero adyacente a las neuronas que responden al neuropéptido Y (NPY) y proteína
relacionada con agouti (AGRP), dentro del núcleo arcuato. Estas neuronas de primer orden,
NPY/AGRP y POMC/CART, tienen receptores para leptina e insulina y responden a las señales
hormonales circulantes emitidas desde el tejido adiposo. Estas neuronas se proyectan sobre los
núcleos PV, área prefornical (PFA) y LA, donde se encuentran las neuronas hipotalámicas de
segundo orden; todas ellas están involucradas en la regulación de la homeostasis de la energía y
el consumo de alimentos. CART también activa el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA) a través
de la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) en las neuronas del núcleo PV;
tiene acción saciógena.
Entre los neuropéptidos anorexígenos producidos por neuronas de segundo orden se encuentra
CRH. Es un péptido de 41 aminoácidos y se encuentra muy distribuido en el cerebro. Es un
potente anorexígeno cuya expresión es estimulada por leptina e insulina. CRH incrementa la
actividad del sistema nervioso simpático y por lo tanto incrementa la termogénesis, el gasto
energético y la lipolisis. Este péptido tiene receptores específicos y gran importancia metabólica por
ser el activador más conocido del eje HHA. Los sistemas CRH hipotalámicos en el PV ejercen
control inhibitorio sobre la ingesta inducida por el NPY.
Un efecto endocrino bien conocido de las citoquinas es la activación del eje HHA. Se ha
informado que muchas citoquinas estimulan la liberación hipotalámica de CRH, lo cual contribuye a
la activación del eje HHA, como así también a la anorexia y pérdida de peso. Han sido informadas
acciones similares sobre CRH y la ingesta para las interleuquinas IL-1, IL-2, IL-6, factor de necrosis
tumoral-alfa (TNF-), interferon gamma y factor activador plaquetario (PAF). Parecería que el
incremento sostenido en los niveles circulantes o en la expresión hipotalámica de una o más de
dichas citoquinas causaría estimulación persistente de la actividad de CRH en PV.
Las urocortinas conforman un grupo de neuropéptidos, de los cuales la urocortina-I se puede
unir fuertemente con los receptores para CRH. La administración central de urocortina-I disminuye
la saciedad y reduce la cantidad de comida a ingerir.
La hormona liberadora de tirotrofina (TRH) inhibe el consumo de alimentos y está asociada al
sistema leptina-melanocortina. Su expresión en las neuronas del núcleo PV está afectado por -
MSH (POMC). Es un estimulador del gasto energético. Su principal papel lo cumple en la
estimulación de la liberación de TSH en la hipófisis para la activación del eje hipotálamo-hipofiso-
tiroideo. Se conocen dos tipos de receptores, TRH-R1 y 2. El primero se encuentra en el
hipotálamo y el segundo en otras regiones del cerebro.
Neurotensina es un neuropéptido de 13 aminoácidos producido por el hipotálamo y también en
la periferia, que se libera durante la comida; disminuye el consumo de alimentos, afectando el
metabolismo de la energía. Actúa sobre el aparato digestivo y el sistema cardiovascular. Su acción
se expresa a través de la unión a tres receptores. Inhibe el vaciado gástrico y la secreción de
glucagón, estimula la secreción de insulina. La administración central produce disminución aguda
del consumo de alimentos y de agua. Tiene su receptor GLP1-R en cerebro y en los núcleos
hipotalámicos ARC y PV. GLP-1 inhibe el señalamiento de NPY en el núcleo PV.

Neuropéptidos orexígenos

Entre los neuropéptidos con actividad orexígena en neuronas de primer orden se encuentra NPY.
NPY tiene 36 aminoácidos y es el agente orexígeno más potente que se conoce, aumenta el
apetito sobre todo a expensas de los carbohidratos e inhibe la leptina. Su acción orexígena central
se suma a su capacidad para disminuir el consumo energético sistémico por disminución de la
actividad adrenérgica. Se expresa en muchas regiones del organismo, pero mayoritariamente en
las neuronas de ARC y está co-localizado con AGRP, otro péptido con actividad orexígena; es
decir, un solo tipo de neurona puede contener múltiples efectores anabólicos. NPY aumenta en el
estrés, pérdida de peso, hiperosmolaridad, feocro-mocitoma, estimulación beta 3 adrenérgica,
exceso de glucocorticoides, testosterona y antiserotoninérgicos, así como en la enfermedad por
pánico. NPY incrementa la lipogénesis en el tejido adiposo blanco. Disminuye con la ingesta
calórica y tras la administración de leptina, insulina, IGF2, estrógenos y drogas serotoninérgicas.
Su administración puede estimular el apetito e inversamente, su deficiencia puede conducir a la
pérdida del apetito y el peso corporal; han sido descritos seis subtipos de receptores para el
neuropéptido Y.
La proteína relacionada con agouti (AGRP) es un péptido de 132 aminoácidos; su síntesis es
inhibida por leptina y a la inversa, bajos niveles de leptina la estimulan. Su acción estimula el
consumo de alimentos (sobre todo de grasas) y la termogénesis; es un antagonista de los
receptores MC4-R y MC3-R. Mutaciones en el gen se encuentran en sujetos con anorexia
nerviosa, lo cual sugiere que se encuentra asociado a la homeostasis del peso corporal.
Entre los péptidos producidos por las neuronas de segundo orden se encuentra la hormona
concentradora de melanina (MCH). Tiene 19 aminoácidos y es producida por las neuronas del
núcleo LA del hipotálamo; éstas reciben señales de ARC y se conectan con otras áreas del
cerebro, las cuales integran señales relacionadas con el olfato y sensaciones viscerales. Tiene los
receptores MCH-R y MCH-R2, los cuales se expresan en el hipotálamo (VM, LA, ARC) pero
también en la corteza cerebral, hipocampo y regiones olfatorias. MCH desempeña un importante
papel en el comportamiento alimentario induciendo hiperfagia y disminuyendo el gasto energético.
También activa el eje HHA con liberación de ACTH.
Las orexinas han sido halladas en núcleo LA y provienen de un mismo precursor, la
preproorexina. Están relacionadas con el consumo de alimentos, regulación de la temperatura,
sueño y otras funciones cerebrales. Se expresan también en hígado y corazón.
La galanina tiene 29 aminoácidos y se encuentra en los núcleos ARC, DM, LA, PV y otras
partes del cerebro. Se expresa en neuronas que tienen receptores para leptina, estimula la
alimentación, especialmente de grasas, inhibe la secreción de insulina e induce la hiper-glucemia.
Su secreción está afectada por la leptina y la insulina.
Respecto de las monoaminas neurotransmisoras y su rol en el consumo de alimentos, la
noradrenalina (NA) regula la ingesta en forma positiva, aumenta la necesidad de comer en
cantidad y frecuencia, con predominio sobre los hidratos de carbono, y aumenta el peso ganado.
Los receptores para NA están co-localizados con los de NPY y la leptina podría inhibir la liberación
de NA, pero la deficiencia de leptina podría inducir la hiperfagia. La dopamina (DA) sería necesaria
para el consumo de alimentos pero la interpretación es complicada. La dopamina actúa
selectivamente sobre determinados alimentos y es responsable del apetito, pero la alteración en
DA se asocia más al alcoholismo y las adicciones. La serotonina (5-HT) es el neurotransmisor
central que regula la ingesta o la saciedad a nivel del núcleo VM; la hiperserotoninergia produce
anorexia y la hiposerotoninergia produce ganancia de peso. El mantenimiento de la homeostasis
de la energía requiere de un buen funcionamiento del señalamiento para 5-HT. Las drogas que
aumentan los receptores para 5-HT suprimen el consumo de alimentos; a la inversa, fallas en estos
receptores inducen al consumo y al aumento del peso corporal. Los agonistas de 5-HT atenúan el
apetito inducido por NPY y reducen las concentraciones hipotalámicas de NPY, mientras que los
antagonistas de 5-HT estimulan el apetito e incrementan la síntesis y liberación de NPY. Los
efectores finales de 5-HT son el CRH y el ácido gamma-amino-butírico (GABA). Tanto el sistema
central como el periférico son modulados por hormonas tiroideas, gonadales y corticosteroides,
que contribuyen a la complejidad del circuito.

Mecanismos reguladores de la ingesta a nivel periférico

Las hormonas que regulan la alimentación pueden ser clasificadas en dos grupos diferentes, las de
regulación lenta que controlan la estabilidad de los depósitos grasos, como leptina e insulina y las
de regulación rápida que controlan el acto de comer, tales como colescistoquinina y ghrelín.

Leptina

La leptina o proteína"ob" tiene 167 aminoácidos y proviene de la periferia con acción central
colaborando en el mantenimiento del equilibrio de la ingesta calórica. Es secretada por el tejido
adiposo en forma proporcional a su volumen y es un sensor de éste. Las mutaciones de este
gen producen: obesidad, hiperfagia, hiperglucemia, insulino-resistencia, hipotermia e infertilidad.
Su expresión en el tejido adiposo se incrementa tras la ingesta de alimentos y disminuye durante el
ayuno y en la diabetes mellitus.
La insulina y los estrógenos son reguladores positivos de la síntesis de leptina, mientras que las
catecolaminas a través de sus receptores beta-adrenérgicos, los andró-genos y los ácidos grasos
de cadena larga inhiben su síntesis.
Los receptores Ob-R están en casi todos los tejidos y se han encontrado varias isoformas. El
receptor más largo es abundante en el hipotálamo y está insertado en la membrana plasmática con
dominios extracelular, transmembranal e intracelular. Otro receptor, que carece del dominio
intracelular, se localiza en el hipotálamo y en otros tejidos como pulmones, riñones y cerebro.
Existe un receptor aún más pequeño, sin los dominios intracelular y transmembranal, y
probablemente su función es transportar la leptina en el plasma. Algunos casos de obesidad en
humanos se podrían producir por una leptino-resistencia a través de varios mecanismos
relacionados con estos receptores
La secreción de leptina aumenta de forma exponencial con el incremento de los depósitos
grasos en sujetos normales. Con respecto al sexo, las mujeres poseen mayor proporción de grasa
subcutánea (altamente secretora de leptina) que los hombres, por lo cual presentan niveles más
altos. Además, la producción de leptina por unidad de masa grasa es mayor en las mujeres que en
los hombres. Con respecto a la dieta, no se observan cambios a corto plazo tras la carga oral de
glucosa o por mezcla de nutrientes, siempre que no se modifique el peso corporal; han de
transcurrir 12 horas del ayuno o de la sobrealimentación para que los niveles de leptina se
modifiquen.
La leptina es transportada desde la sangre hasta el líquido cefalorraquídeo, a través de la
barrera hematoen-cefálica, y luego en el cerebro se une a los receptores neuronales específicos,
desde donde se realiza el control del consumo de alimentos. Sin embargo, la leptina también
puede actuar rápidamente sobre el núcleo ARC sin atravesar la barrera hematoencefálica, a través
de la eminencia medi. A nivel hipotalámico, en el núcleo ARC, la leptina inhibe la liberación de
NPY, AGRP y galanina (péptidos orexígenos) pero estimula POMC (-MSH), CART y neurotensina
(péptidos anorexígenos), lo cual sugiere un rol importante en la regulación de la homeos-tasis de la
energía25.
La leptina puede controlar los niveles de gluco-corticoides mediante una inhibición de la
producción hipotalámica de NPY y/o CRH ; podría actuar bloqueando el eje HHA. El déficit de
leptina, conduce al aumento de los depósitos grasos, mientras que su administración genera la
reducción de la masa grasa corporal junto con la oxidación de los ácidos grasos.
 Sin embargo, un exceso de glucocorticoides puede producir una inhibición en la señal post-
receptor de leptina, generándose un aumento de peso corporal; esto se produciría porque los
glucocorticoides estimulan la liberación de una citoquina, denominada SOCS3 (suppresor of
cytokine signalling-3) la cual interfiere en la transducción post-receptor de leptina (sistema JAK-
STAT).
La leptina tiene otras acciones, como actuar sobre células endoteliales estimulando la
angiogénesis y su posible participación en la regulación de la presión arterial. En la pubertad se
produce un importante aumento de leptina que tiene una acción gonadal. El tejido adiposo, que
aumenta en este período de la vida del sujeto, ejerce una función endocrina a través del feed
back hipotalámico, mediado por leptina, estimulando a la hormona liberadora de gonadotrofinas
(LH-RH). El ayuno prolongado puede provocar un hipogonadismo debido a la disminución de las
concentraciones de leptina. La leptina también tiene efectos sobre testículos y ovarios. Un exceso
de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona en el testículo y de
estrógenos en el ovario).

Insulina

La insulina también ejerce su función a nivel del SNC y es secretada por las células beta del
páncreas en proporción a la adiposidad. Tiene sus receptores en la misma región hipotalámica
donde están los de leptina. La secreción de insulina está influenciada por la cantidad de grasa
almacenada en el cuerpo y por cambios en el balance energético, al igual que la leptina, pero se
diferencia de ésta en que aumenta rápidamente en respuesta a las comidas. Tanto la insulina
como la leptina, a nivel del SNC inhiben el consumo de alimentos y activan la termogénesis.
Parece existir una relación entre leptina e insulina y probablemente esté a nivel del hígado. En
un organismo que tiene resistencia leptínica, la leptina en exceso produce una resistencia a la
acción de la insulina a nivel hepático, lo cual produce la hiperinsulinemia. Algunos autores han
hallado fuertes correlaciones entre leptinemia e insulinemia luego de ajustar para IMC, sugiriendo
que la hiperleptinemia podría constituir un componente más del síndrome metabólico.

Discusión

En la regulación de la homeostasis de la energía y de los depósitos grasos participan múltiples

efectores producidos por el sistema nervioso central, el tejido adiposo, el páncreas, el intestino, el
estómago, el hígado y el músculo, entre otros. Las disminuciones en las concentraciones de leptina
e insulina y el aumento de glucocor-ticoides constituyen una combinación hormonal que contribuye
a estimular el apetito y aumentar los depósitos grasos. A nivel del CNS, el NPY como agente
orexígeno y el efecto opuesto ejercido por el sistema melanocortina desempeñan un rol destacado.
El efecto de CCK para producir la saciedad está potenciado por leptina y alteraciones en este
complejo sistema pueden conducir a la obesidad.
El tejido adiposo como un órgano secretor ejerce sus efectos sobre el hígado, músculo y CNS.
En la obesidad pueden producirse alteraciones en estos sistemas y conducir a fenómenos de
insulino-resistencia, la cual por sí sola o a través de alteraciones metabólicas se asocia con la
disfunción endotelial y la aterogénesis. Aproximadamente 40% sería de origen genético pero la
mayor frecuencia por hábitos de vida inadecuados y un ingreso calórico mayor que el gasto
energético realizado.
Un mayor conocimiento de la regulación central y periférica de los hábitos alimentarios y del
balance energético podría ayudar a desarrollar tratamientos para disminuir la incidencia de estas
alteraciones metabólicas y con ello la probabilidad de enfermar o morir por enfermedad coronaria

http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0025-
76802004000200014
Enfermedad vascular cerebral: factores de
riesgo y
prevención secundaria

Villanueva JA. Enfermedad vascular cerebral: factores de riesgo y prevención

secundaria. An Med Interna (Madrid) 2004; 21: 159-160.

La enfermedad vascular cerebral (EVC) es una de las primeras causas de ingreso

hospitalario. Aunque sobreviene a cualquier edad, su incidencia se incrementa a partir
de los 55 años, edad en la que se concentra la enfermedad aterosclerótica. Su elevada
incidencia (entre 150-350 casos/100.000 habitantes/año, con amplias variaciones)
representa la primera causa de invalidez, un riesgo elevado de demencia además de
conllevar una elevada mortalidad. En efecto, alrededor de un 10% de las muertes en
países industrializados tienen por causa la EVC, así como el elevado número de infartos
silentes demostrados por resonancia magnética cráneo-encefálica, unas cifras que
justifican el compromiso de poner en marcha todas las medidas disponibles dedicadas
a su prevención y tratamiento (1-3).

Debido a un manejo clínico más eficiente durante la fase aguda y al mejor control de
los factores de riesgo, hemos asistido durante las últimas décadas a una importante
reducción en la mortalidad de la EVC, posiblemente reducida en un 50%. Ciertas
variaciones entre distintos estudios podrían explicarse por diferencias en los criterios
diagnósticos aplicados (4). Los estudios epidemiológicos, aparte de mejorar el
conocimiento de su historia natural, han demostrado que la identificación de factores
de riesgo evitables puede tener un impacto positivo en la prevención. En otras
palabras, la tragedia del ictus puede prevenirse. Las medidas de prevención primaria
incluyen una dieta sana, abandono de hábitos tóxicos, como tabaco o consumo
excesivo de alcohol, así como evitando situaciones de estrés. La detección y
tratamiento de la hipertensión arterial, dislipemias, cardiopatías y estenosis de carótida
son puntos importantes en la prevención.

La definición de ictus propuesta por la OMS (5) incluye aquellos signos clínicos de
déficit focal o global con síntomas que persisten durante 24 o más horas o bien muerte
sin otra causa aparente. Se excluyen de ésta definición los ataques isquémicos
transitorios (AIT), hematoma subdural, así como hemorragias o infartos causados por
infección o tumor. Las variaciones de la incidencia observadas en estudios
epidemiológicos de distintas regiones geográficas se explican no solo por diferencias en
los hábitos de alimentación sino probablemente por problemas metodológicos en la
recogida de datos. En España, datos recogidos en diferentes lugares del país, como
Alicante, Asturias, Gerona, Lugo, Murcia, Sabadell y Valencia muestran variaciones de
la incidencia que oscilan entre 50 y 323 casos/100.000 habitantes/año (6,7).
Básicamente coinciden con el estudio publicado en este mismo número de la revista
(8).

Es evidente que la incidencia de EVC se incrementa con la edad, especialmente a partir

de los 65 años. Se estima que entre pacientes mayores de 75 años que superan un
primer episodio de isquemia cerebral, el riesgo de sufrir un segundo ictus alcanza 50-
75%. Estos datos indican la importancia de aplicar medidas estrictas de prevención
actuando sobre factores de riesgo que podemos modificar.

La hemorragia cerebral tiene una elevada mortalidad, especialmente durante las 72

horas siguientes a su inicio. La mortalidad por hemorragia subaracnoidea e
intracerebral se estima entre un 26 y 29%, respectivamente. La edad media de éstos
pacientes es menor que la edad media de los ictus en general (56,6 años y 72,1 años,
respectivamente) (9). La muerte durante la fase aguda a menudo depende de
complicaciones médicas. Entre éstas se encuentra la enfermedad cardiaca, trombosis
venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, así como infecciones de las vías
respiratorias y tracto urinario. Los ictus dejan secuelas no solo motoras y cognitivas,
sino otras que pueden empeorar la calidad de vida de aquellos que sobreviven a la fase
aguda. Se incluyen entre estas la depresión (10), propensión a las caídas derivada de
los déficit motores (11), espasticidad asociada (12), así como la perdida del control
esfinteriano (13).

PREVENCIÓN SECUNDARIA

La prevención secundaria es aplicable tanto en aquellos pacientes que han sufrido un

infarto cerebral como aquellos otros que experimentaron un AIT. En todos ellos el
riesgo de una recaída es mayor que en la población general. Johnston y cols. (14)
siguieron pacientes diagnosticados en un servicio de urgencias de AIT. En los tres
meses siguientes el 10,5% había sufrido un infarto cerebral, de ellos la mitad en las 48
horas siguientes al episodio.

Gorelick y cols. (15), tras revisar la literatura médica, concluyen que tras un episodio
de ictus los hábitos que más influyen en una posible recaída son el tabaco, alcohol, la
actividad física y la dieta. A su vez, los seis factores de riesgo más significativos fueron
hipertensión arterial, historia de infarto de miocardio, fibrilación auricular no valvular,
diabetes mellitas, dislipemia y estenosis de carótida asintomática. Podríamos resumir
diciendo que el control de todas estas variables son las bases esenciales de la
prevención primaria del ictus y sus recaídas.

Destacaríamos la hipertensión arterial como uno de los objetivos primordiales en la

prevención de la enfermedad vascular cerebral. Su importancia ha sido demostrada
por los estudios HOPE (16) y LIFE (17). En el ensayo Progress (18), se incluyeron
6.105 pacientes aleatorizados a un tratamiento activo con peridompril, un IECA, con o
sin un diurético asociado, contra placebo. En el brazo bajo tratamiento activo la
reducción del ictus fue del 28% comparado con placebo, pero también se redujeron la
incidencia de infarto de miocardio y hemorragia cerebral. El beneficio alcanzó tanto a
pacientes hipertensos como normotensos. El tratamiento con fármacos
antihipertensivos reduce la incidencia de ictus tanto en el varón (34%), como en la
mujer (38%), así como pacientes con edad superior a 80 años (34%) y jóvenes
hipertensos o aquellos que han sufrido un episodio cerebrovascular sea un AIT o un
ictus establecido (18).
Podríamos así concluir que la disminución en la incidencia de accidentes cerebro-
vasculares está más relacionada con la reducción de la presión arterial que con el tipo
de fármaco antihipertensivo utilizado. La medicación antihipertensiva está indicada en
pacientes que han sufrido un ictus salvo en aquellos que cursen con hipotensión o que
exista una contraindicación formal para este tratamiento (19).

Se ha discutido si la utilización de estatinas está justificada en la prevención de la EVC.

Su utilización no solo busca una reducción de las cifras de lípidos plasmáticos. Ejerce
también efectos positivos estabilizando la placa ateroesclerótica, reduce los radicales
libres así como los marcadores de la inflamación, además de poseer un efecto
antiplaquetario (20,21). Con todo, su indicación en pacientes que han experimentado
un infarto cerebral o un AIT no está en estos momentos bien establecida, a diferencia
de pacientes con enfermedad coronaria o vascular periférica. Es de esperar que un
estudio, en estos momentos en marcha, el SPARCL (22), probablemente ayudara a
esclarecer si los pacientes cerebrovasculares podrían beneficiarse de las estatinas
como medida de prevención secundaria.

En suma, existe hoy suficiente evidencia a favor de un tratamiento agresivo en el

control de los factores de riesgo, una actitud puede reducir significativamente nuevas
recaídas tras un episodio de isquemia vascular (16-18). Es notable que, conociéndose
sus beneficios, la conducta médica no sea ni uniforme ni suficientemente agresiva, un
extremo que subrayan los autores del artículo publicado en este número (8). Por
último, es evidente que la terapia antiagregante o medicación anticoagulante
representan medidas eficaces en la prevención de recaídas de la enfermedad
cerebrovascular en aquellos pacientes que esté indicado.

J. A. VILLANUEVA
Servicio de Neurología. Hospital General Universitario
Gregorio Marañón. Madrid

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http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0212-
71992004000400001&script=sci_arttext&tlng=en

Uso de bases de datos bibliográficas por investigadores

biomédicos latinoamericanos hispanoparlantes: estudio
transversal

The use of bibliographic databases by Spanish-speaking Latin

American biomedical researchers: a cross-sectional study

Edgar Guillermo OspinaI,*; Ludovic Reveiz HeraultI; Andrés Felipe CardonaII

Clínica Reina Sofía, Santa Fe de Bogotá, Colombia

I

Instituto Nacional de Cancerología y Universidad Javeriana, Santa Fe de Bogotá,

II

Colombia

RESUMEN

OBJETIVO: Caracterizar cómo los profesionales biomédicos hispanoparlantes de

América Latina acceden a y utilizan las bases de datos bibliográficas.
MÉTODOS: A partir de una búsqueda en MEDLINE se identificaron 2 515 artículos
publicados entre agosto de 2002 y agosto de 2003 por autores de Argentina, Bolivia,
Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, Ecuador, Guatemala, Honduras, México, Nicaragua,
Panamá, Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela. La búsqueda se limitó a referencias de
las ciencias básicas y clínicas y de la medicina social. Se envió una encuesta por correo
electrónico a los autores que efectuaron su investigación y residían en alguno de los
países estudiados. En la encuesta se exploraron el área de desempeño del investigador
(ciencias básicas, clínicas o salud pública), el nivel de destreza en la utilización de las
bases de datos, la frecuencia y el tipo de acceso a las bases de datos más empleadas,
el impacto de la carencia de los textos completos en el momento de escribir un
manuscrito y la vía mediante la cual los encuestados solían conseguir el texto completo
de los artículos.
RESULTADOS: Se enviaron en total 586 mensajes con la encuesta y se recibieron 185
respuestas (32%). Las bases de datos más utilizadas para obtener información
biomédica fueron MEDLINE (34,1%), los motores de búsqueda generales (Google,
Yahoo! y Alta Vista) (15,9%), las revistas en línea (9,8%), BIREME-LILACS (6,0%),
BioMedNet (5,4%), las bases de datos del Centro para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos (5,2%) y la Biblioteca Cochrane (4,9%).
De los encuestados, 64% indicaron tener habilidades medias o avanzadas en la
utilización de MEDLINE. Sin embargo, 72% no utilizaban ni conocían los MeSH
("medical subject headings", términos estandarizados fijados por la Biblioteca Nacional
de Medicina de los Estados Unidos para hacer búsquedas en bases de datos bio-
médicas). La frecuencia de las consultas a las bases de datos fue similar en todos los
países estudiados, sin diferencias significativas en cuanto al tipo de acceso (formal,
informal o libre) y el grado de habilidad. Del total, 87% reconocieron no haber incluido
referencias importantes en artículos publicados por no disponer del texto completo y
56% afirmaron haber citado artículos que no habían leído. Además, 7,6% de los
encuestados reconocieron haber consultado bases de datos de acceso restringido
mediante claves prestadas o discos copiados. Más de dos tercios de los autores
manifestaron que obtenían los textos completos de los artículos mediante fotocopia o
directamente de los autores.
CONCLUSIONES: Es necesario entrenar a los investigadores latinoamericanos en la
utilización de las bases de datos de uso más frecuente —especialmente MEDLINE— y
mejorar su acceso a las fuentes bibliográficas biomédicas, como medidas esenciales
para fomentar el desarrollo de la producción científica en la Región.

Palabras clave: Bases de datos bibliográficas, acceso a la información, América

Latina.

ABSTRACT

OBJECTIVE: To describe how Spanish-speaking biomedical professionals in Latin

America access and utilize bibliographic databases.
METHODS: Based on a MEDLINE search, 2 515 articles published between August
2002 and August 2003 were identified that dealt with and/or had authors from 16
countries: Argentina, Bolivia, Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, Ecuador, Guatemala,
Honduras, Mexico, Nicaragua, Panama, Paraguay, Peru, Uruguay, and Venezuela. The
search was limited to references to basic science, clinical science, or social medicine. A
survey was sent by e-mail to researchers who lived in 15 of the 16 countries (the
exception being Nicaragua). The survey asked about the researcher's area of work
(basic science, clinical science, or public health), the level of skill in using databases,
the frequency and type of access to the databases most utilized, the impact from not
having access to the full text of articles when preparing a manuscript, and how the
respondent usually obtained the full-text version of articles.
RESULTS: A total of 586 e-mail messages with the survey were sent out, and 185
responses were received (32%). The databases most utilized to obtain biomedical
information were MEDLINE (34.1%), general search engines (Google, Yahoo!, and
AltaVista) (15.9%), on-line journals (9.8%), BIREME-LILACS (6.0%), BioMedNet
(5.4%), the databases of the Centers for Disease Control and Prevention of the United
States of America (5.2%), and the Cochrane Library (4.9%). Of the respondents, 64%
said they had average or advanced abilities in using MEDLINE. However, 71% of the
respondents did not use or were not aware of the MEDLINE Medical Subject Headings
(MeSH), a controlled vocabulary established by the National Library of Medicine of the
United States of America for indexing articles. The frequency of accessing the
databases was similar in all the countries studied, without significant differences in
terms of the type of access (authorized access to commercial databases, unauthorized
access to those databases, or access to databases available for free) or the level of
abilities. Of the respondents, 87% said they had not included important references in
the articles that they had published because they had not had access to the full text of
those items, and 56% said they had cited articles that they had not read in full. In
addition, 7.6% of the respondents admitted to unauthorized use of limited-access
databases, such as through borrowed passwords or copied disks. More than two-thirds
of the respondents said they obtained the full text of articles through photocopies or
directly from the authors.
CONCLUSIONS: In order to encourage scientific output by Latin American
researchers, more of them need to be trained in the use of the most frequently used
databases, especially MEDLINE. Those researchers also need to have expanded access
to the biomedical literature.

Key words: Databases, bibliographic; access to information; Latin America.

Después de la aparición de la escritura, la forma de transmisión, difusión y

almacenamiento del saber científico permaneció estática hasta la aparición de la
imprenta de Gutenberg, que generó un incremento vertiginoso en el proceso de
distribución del conocimiento (1).

En la actualidad, Internet —cuyo uso se generalizó a partir de mediados de la década

de 1980— constituye una vía de acceso rápida y eficaz a las fuentes de
almacenamiento y administración del conocimiento (2– 4). El número de computadoras
conectadas a Internet en América Latina se duplicó entre 1997 y 1999, cuando más de
5 millones de latinoamericanos (1,5% de la población de este territorio) tenían acceso
a esa red. Se estima que el número de computadoras conectadas en los países
latinoamericanos aumentó en un 53% anual entre 1999 y 2003 (5).

A pesar de la optimización de los procesos de comunicación, en la actualidad el

conocimiento científico se sistematiza de manera caótica, y cada año se incorporan al
acervo mundial aproximadamente 17 000 libros y unos 30 000 números de revistas
biomédicas (6, 7). De igual forma, hay más de 1 000 bases de datos relacionadas con
las ciencias, lo que constituye un componente importante del modelo de comunicación
científica actual. Esas bases de datos registran e indizan la información publicada y
constituyen uno de los principales mecanismos para controlar y promover la
publicación de resultados científicos (8, 9).

A partir de 1990 surgieron diversas iniciativas cuyo objetivo era lograr el acceso libre a
los resultados de la investigación científica mediante bases de datos en Internet (10,
11). Sin embargo, en los países en vías de desarrollo, el acceso a los textos completos
de la información biomédica sigue siendo limitado, a pesar de iniciativas como HINARI,
BIREME y SCIELO. Asimismo, no se han evaluado suficientemente la disponibilidad de
la información contenida en las diferentes bases de datos y la destreza de los
profesionales en su manipulación (9, 12, 13).

MEDLINE es una base de datos de referencias bibliográficas que forma parte de

PubMed y permite realizar búsquedas mediante palabras clave o encabezados de
temas médicos conocidos como MeSH (del inglés medical subject headings). Estos
términos forman un glosario controlado que se utiliza para garantizar que la indización
de los artículos acerca de un tema específico sea coherente (14).

En los últimos tiempos se han empleado encuestas por Internet para investigar e
impulsar la generación de hipótesis (15– 17). Entre las limitaciones de las encuestas
virtuales está la falta de representatividad de la muestra, por lo que su uso se limita
por lo general a la evaluación de grupos específicos (15, 18– 20).

El objetivo de este estudio fue caracterizar cómo los profesionales biomédicos

hispanoparlantes de América Latina acceden a y utilizan las bases de datos
bibliográficas.

https://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1020-49892005000400003
Mecanismos generales del control molecular de la formación de las regiones del cerebro
durante el desarrollo

Salvador Martínez
Catedrático de Anatomía y Embriología Humana. Laboratorio de Embriología Experimental. Instituto de Neurociencias,
UMH-CSIC. San Juan de Alicante (Alicante), España

INTRODUCCIÓN
1. El cerebro: un órgano diferente y complejo
La función del cerebro surge de la integración precisa de las funciones de las diferentes estructuras neurales. Así,
la especial riqueza de la actividad integral del cerebro depende del desarrollo de varias sub-regiones anatómicas, cada
una con su especificidad citológica y preciso patrón de conexiones. Esto requiere el desarrollo estricto de patrones en
el espacio y el tiempo de los procesos moleculares y celulares que construyen la estructura hipercompleja del sistema
nervioso central (SNC). En los últimos años, con minuciosos análisis transcriptómicos (de expresión genética) del
desarrollo neural, nos hemos dado cuenta de que para el desarrollo normal del cerebro es necesario un delicado
equilibrio entre las secuencias espacio-temporales de expresión de genes de desarrollo. Alteraciones genéticas y
factores epigenéticos pueden alterar este equilibrio y producir diferentes grados de anomalías estructurales que se
manifestarán como malformaciones congénitas.

Dado que el espacio y el tiempo aparecen indisolublemente vinculados en el desarrollo genoarquitectónico (la
genética regula la estructura), vamos a revisar los procesos y la cartografía de algunos genes que son elementos clave
para el desarrollo del tubo neural (esbozo del cerebro en el embrión temprano), centrándonos principalmente en
aquellos que codifican información morfogenética: moléculas de señalización y factores de transcripción; y daremos
algunos ejemplos de cuadros malformativos asociados a ellos mediante su notación con el código numérico de la base
de datos MIM (Mendelian Inheritance in Man).

El neuroepitelio de la placa y el tubo neural contiene los progenitores de las células nerviosas —las neuronas y la
glía— que en conjunto formarán las estructuras operativas del cerebro. Estos progenitores reciben información
posicional, codificada por gradientes de difusión (de distribución escalonada) de las moléculas de señalización. Estas
moléculas son producidas por la expresión de genes en lugares precisos del embrión, dentro o cerca del SNC. Cada
región de epitelio que contiene el esbozo de un área del cerebro se denomina: campo de desarrollo. Las señales
moleculares difunden por el epitelio y actúan sobre receptores específicos expresados en las células neuroepiteliales,
y regulan en cada lugar la expresión de un conjunto específico de factores de transcripción. El conjunto de estos
factores en un grupo de progenitores determina su proliferación, neurogénesis y diferenciación celular, y, finalmente,
la aparición de conexiones y sus propiedades funcionales (por eso a las señales que regulan su expresión se les llama
también señales morfogenéticas). Estos progresos de codificación molecular evolucionan durante el desarrollo desde
un estado inicial con alta capacidad regulativa (adaptativa a eventos distorsionantes) hacia estados más estables o
definitivos, que caracterizarán la identidad molecular de las poblaciones celulares generadas en cada campo de
desarrollo. La distribución en el espacio de las señales morfogenéticas indica la topología de la región y va a generar
el catálogo de las diferentes lecturas posibles para cada grupo de células progenitoras en la pared del tubo neural; es
decir, el proceso conocido de forma genérica como regionalización.
2. Construyendo el cerebro: morfogénesis cerebral
La neurulación es un proceso fundamental de la embriogénesis, que culmina en la formación del tubo neural
después de un repliegue progresivo de la placa neural temprana (Fig. 1). En el embrión humano transcurre entre los
días 18 y 27 del desarrollo embrionario. La placa neural se va curvando progresivamente debido a la formación de
regiones bisagra (en las que las células epiteliales modifican su forma prismática para adoptar una forma piramidal) y
procesos mecánicos mediados por contactos del tubo neural con los tejidos circundantes . La elevación de los pliegues
1

neurales se establece a través de un espacio, llamado el surco neural, que se convierte en el lumen del tubo neural
primitivo después del cierre del surco neural. El tubo neural se cierra cuando los pliegues neurales se fusionan en la
línea media dorsal, estableciendo la placa del techo (roof plate) en el tubo neural . Este cierre en humanos comienza
2

en la región de unión entre el futuro tronco cerebral y la médula espinal, y progresa hacia delante y atrás para terminar
con el cierre de los orificios anterior y posterior (neuroporos) (Fig. 1B, C). Además, en los pliegues neurales se generan
las células especializadas de la cresta neural, que originan parte del mesodermo de los arcos branquiales, así como
los progenitores neuronales y gliales del sistema nervioso periférico (esto último junto con otros progenitores
procedentes de las placodas ectodérmicas cefálicas) . 3

Figura 1. A, B, E, F. Embriones humanos a diferentes estadios de desarrollo (d: días de gestación).

C, visión anterior de un embrión por microscopía de barrido para evidenciar el neuroporo anterior.
D, D', cortes transversales del tubo neural, ilustrando en el dibujo la regionalización dorso-ventral.
G, esquema del tubo neural anterior y los segmentos neuroméricos del cerebro embrionario.

El tubo neural temprano, en la mayoría de los vertebrados es una estructura alargada y recta. Antes del final de la
neurulación (entre los días 25 y 35 del desarrollo embrionario), la porción más anterior del tubo neural experimenta
cambios morfológicos drásticos (Fig. 1E). En esta región se desarrollan las tres vesículas primarias: el cerebro anterior
(prosencéfalo; Pros.), el cerebro medio (mesencéfalo; Mes.) y el cerebro posterior (rombencéfalo; Romb.); el extremo
anterior del tubo neural se cierra y se evaginan lateralmente las vesículas ópticas desde cada lado del
prosencéfalo (Fig. 1F). En esta etapa temprana de desarrollo [llamada etapa de tres vesículas (Fig. 1E); días 30-35
del desarrollo], el eje del tubo neural se curva considerablemente hacia la zona ventral para formar las flexuras cefálica
.
El descubrimiento de genes reguladores que se expresan en patrones regionales restringidos en el cerebro anterior
en desarrollo, ha proporcionado nuevas herramientas para la identificación de los campos de desarrollo en el esbozo
cerebral, así como la definición de sus propiedades moleculares e histogenéticas. Sobre la base de patrones de
expresión génica, junto con información morfológica, se han utilizado dos modelos para interpretar el proceso de
regionalización de la placa y el tubo neural:

1) Uno topográfico o "modelo en columnas", en gran medida construido con el objetivo de salvar la clásica
interpretación de las regiones cerebrales de acuerdo a la localización de los surcos del diencéfalo en cuatro
zonas longitudinales: columnas de Herrick (1910) .5

2) Modelo topológico segmentario, conocido como el "modelo prosomérico" (Fig. 2), construido sobre la evidencia
de una serie de divisiones transversales del tubo neural, que se sobreponen a las zonas primarias
longitudinales descritas por Hiss .
6,7

El modelo prosomérico es más consistente con los recientes datos morfológicos, moleculares y experimentales,
que por otro lado, no pueden ser totalmente explicables en términos de las zonas longitudinales de Herrick.

Figura 2. Modelo prosomérico 26

El paradigma prosomérico propone que el cerebro anterior embrionario se subdivide en un patrón de cuadrícula
donde los patrones moleculares longitudinales (columnas) y transversales (segmentos) se intercalan para definir los
campos de desarrollo (Fig. 2). Este plan general del patrón segmentario, con una organización fundamental cartesiana
es reconocible en el primordio neural de todos los cordados, por lo que como conquista evolutiva debió significar un
gran avance funcional y adaptativo. Variaciones en los mecanismos genéticos que regulan el desarrollo de este plan,
producen cambios de la estructura o deformaciones, y son el origen de las diferencias estructurales entre los cerebros
de las diferentes especies de vertebrados. Como resultado, el número de zonas longitudinales y segmentos
transversales, y sus subdivisiones principales, son constantes en todos los cerebros de vertebrados, permitiendo una
fácil comparación de la topología cerebral entre las especies, así como una mejor extrapolación de los mecanismos
causales. El modelo hace hincapié en los patrones compartidos, y puede ser fácilmente utilizado para estudiar los
procesos diferenciales de desarrollo, así como identificar los patrones patológicos (como fenotipos mutantes) .
8
 Señales morfogenéticas con patrones espacio-temporales precisos distribuidos en el eje ventro-dorsal, regulan la
especificación molecular y el destino diferenciativo de estos progenitores. Esto se conoce como patrón dorso-ventral
(DV), que da lugar a las zonas longitudinales o columnas neuroepiteliales (Fig. 1D, D'). Todos los segmentos neurales
comparten este patrón básico DV, con independencia de su posición antero-posterior. Este patrón básico común
repetido es lo que se entiende como distribución metamérica.

Los límites transversales subdividen el tubo neural en una serie constante de segmentos antero-posteriores o
neurómeros (Fig. 1G, 2). Como resultado de una expresión genética diferencial (regulada, como veremos más
adelante, por señales morfogenéticas), cada uno de estos campos regula de forma independiente la dinámica de
proliferación e histogénesis en sus progenitores. En el prosencéfalo hay tres prosómeros diencefálicos (P1-P3),
además del prosencéfalo secundario, que presenta una segmentación incompleta . En el rombencéfalo, los
9

segmentos se denominan rombómeros (R1 a R11, contando el istmo [I] como r0) y el mesencéfalo está formado por
dos mesómeros (M1 y M2).

El modelo prosomérico ha dado a conocer el significado morfológico de numerosos patrones de expresión génica
en el cerebro anterior. Estos patrones regulan la generación de dominios de progenitores con propiedades
histogenéticas diferentes y que son la base de la diversidad neuronal y estructural del cerebro adulto (últimas
revisiones ).
9,10

Para terminar este apartado introductorio y en relación con los modelos que se proponen para entender el proceso
de regionalización cerebral, es importante señalar que un buen modelo debe permitir explicar los datos moleculares y
celulares de forma sencilla, así como tener capacidad para sugerir nuevas ideas interesantes para ser contrastadas
experimentalmente. Después de todo, los modelos morfológicos son instrumentos mentales sólo para ayudarnos a
interpretar hechos y pensar en sus causas, y nunca deben considerarse como la representación única de la verdad.
Por lo tanto, debemos esperar siempre más datos descriptivos y experimentales aclaratorios, que son necesarios para
abordar con mayor precisión un modelo causal, cada vez más adecuado de la regionalización cerebral.

MECANISMOS MOLECULARES QUE CONTROLAN LA REGIONALIZACIÓN DORSO-

VENTRAL (DV)

La especificación del destino molecular diferencial de las regiones longitudinales y transversales en el neuroepitelio,
implica patrones de señalización posicional a lo largo de los ejes mediolateral (ML) y antero-posterior (AP) de la placa
neural. Debido a la neurulación, el patrón ML en la placa neural es topológicamente equivalente al patrón DV en el
tubo neural.

Figura 3. A, esquema de las interacciones verticales y planares durante la inducción de la placa neural;
B, en una visión lateral del tubo neural se han representado los organizadores secundarios y sus influencias
morfogenéticas mediante flechas que representan la distribución de las moléculas señal.
 Ventralización: nuestro conocimiento de los procesos ventralizantes está fundamentalmente basado en los
resultados obtenidos del estudio de la regionalización DV de la médula espinal, que se deriva de la parte posterior
(caudal) de la placa neural. Moléculas señalizadoras producidas por los tejidos subyacentes no neurales (como es el
mesodermo axial) especifican la identidad ventral de las diversas áreas neurales supra-yacentes (Fig. 3 A). Esta
señalización ventral está representada por la expresión del gen Sonic Hedgehog (SHH; 7q36.3; Holoprosencefalia:
MIM:120200, 142945, 611638, 269160, 147250), que se expresa en la notocorda (mesodermo axial) y codifica para
una proteína secretable que, a través de un gradiente de difusión, actúa como morfógeno del tubo neural ventral (para
una revisión ver referencias 11 y 12). La proteína SHH es primero secretada por la notocorda, induciendo su propia
expresión en la línea medial de la placa neural (lo que se convertirá en la placa del suelo) (Fig. 3 B). La activación de
la señal mediada por SHH confiere a esta región una identidad de placa del suelo y la capacidad de funcionar como
una fuente secundaria de morfógeno ventralizante. En el polo rostral de la placa y tubo neural, la notocorda termina
ejerciendo una actividad ventralizante que de forma radial, y junto con la actividad del mesodermo precordal (placa
precordal), van a influenciar el especial desarrollo del diencéfalo basal (tegmento diencefálico) y el hipotálamo (placa
basal del prosencéfalo secundario).

Dorsalización: respecto a las señales dorsalizantes que especifican los territorios alares, experimentos de
ganancia de función (expresión inducida de genes) y datos de mapeos de expresión genética, han demostrado que
sus moléculas señalizadoras son miembros de la superfamilia de TGF-b, como BMP4 (14q22.2; Anoftalmia-
microftalmia y alteraciones de la línea media; MIM 112262 )13
y BMP7 (20q13.31), o de la
familia Wnt (WNT1;12q13.12). Estas señales son producidas por el ectodermo perineural primero, y más tarde por la
placa del techo. BMPs y Wnts se expresan en la placa del techo, difunden por las regiones dorsales del tubo neural y
junto con las señales ventralizantes (principalmente la señal SHH), establecen un código donde la combinación
molecular implica información posicional a lo largo del eje DV en el tubo neural. Recientemente, el producto del
gen Fgf8 ha sido identificado como un factor necesario para el normal desarrollo de la placa alar diencefálica y
telencefálica, mediante la interacción a nivel local con los genes Wnt1 y Wnt3a . 14

El resultado de este proceso de regionalización DV, que afecta a todo el tubo neural, es la especificación de las
cuatro zonas básicas longitudinales de la pared neuroepitelial: las placas del suelo, basal, alar y del techo. Estos cuatro
territorios van a generar todas las estructuras neurales presentes en el eje transversal (es decir, en una rodaja) del
cerebro:
— La placa del suelo formará una glía radial especial que se mantiene durante mucho tiempo, incluso después del
desarrollo. Produce, además de Shh, moléculas guía (como las netrinas; NTN; 17p13.12) atrayentes para los axones
comisurales ventrales y, en algunas regiones especiales también atrae poblaciones neuronales. La placa del suelo del
rombencéfalo produce las neuronas de los núcleos del rafe y en el mesencéfalo las de la sustancia negra y el área
tegmental ventral.
 — La placa basal va a originar las regiones eferentes (de salida) para realizar la actividad del SNC sobre los otros
órganos del cuerpo como son: las neuronas motoras y las interneuronas, que regulan las actividad motriz y la
integración sensitivo-motora, las regiones de control y las neuronas eferentes del sistema nervioso autónomo, así
como el control de las secreciones glandulares (principalmente a través del hipotálamo y la neurohipófisis).
— La placa alar es donde se desarrollan los centros de procesamiento sensorial y las funciones neurales de análisis
e integración más avanzadas. Su desarrollo es paralelo al aumento de complejidad estructural y funcional de los
cerebros. La placa alar del prosencéfalo secundario es el telencéfalo, donde el desarrollo de la corteza cerebral es el
proceso de mayor variabilidad evolutiva del cerebro de vertebrados. La corteza cerebral, en paralelo al desarrollo de
la placa alar del diencéfalo (el tálamo), marca las mayores diferencias en las funciones cerebrales, con la aparición de
las funciones mentales en algunas especies.
— La placa del techo va a desarrollar las comisuras dorsales, muy importantes en el prosencéfalo, donde se
desarrollan el cuerpo calloso, la comisura del hipocampo, las comisuras anterior y posterior. También son derivados
de la placa del techo los plexos coroideos y la glándula pineal.

MECANISMOS MOLECULARES QUE CONTROLAN LA REGIONALIZACIÓN ANTERO-

POSTERIOR (AP)

La regionalización en el eje AP es el proceso que conduce a la generación de los distintos territorios transversales
del tubo neural. Hay evidencias de que en la placa neural ya van apareciendo patrones moleculares diferenciales a lo
largo del eje AP durante la gastrulación (Fig. 2). Señales moleculares verticales propagadas desde tejidos subyacentes
(mesodermo y endodermo) y señales planares actuando desde el organizador primario (el nodo) así como desde el
ectodermo, van a contribuir a la especificación AP del tubo neural (Fig. 3 A). Para revisión, ver referencias 15-17
.

Dos tipos de señales moleculares actúan sobre la placa neural:

— La primera señal induce diferenciación hacia el cerebro anterior y el mesencéfalo. La molécula señal es la
proteína de Cerberus (CER1; 9p22.3) que regula la expresión de los factores de transcripción: Lim1 (LHX1; 17q12) y
Otx2 (OTX2; 14q22.3; Microftalmia; MIM: 610125, 613986, 610125). Estos factores son moléculas clave para el
desarrollo del organizador endomesodérmico anterior y están implicados en sus efectos sobre el neuroectodermo.
Alteraciones de la función de cualquiera de estos genes producen embriones que carecen de cerebro anterior y
mesencéfalo en los modelos animales, y alteraciones oculares y del telencéfalo en humanos 18,19
.
— Más tarde, señales secundarias ejercen una influencia posteriorizante sobre la placa neural, lo que permite la
inducción del rombencéfalo y la médula espinal. Las moléculas candidatas para esta actividad posteriorizante incluyen
el ácido retinoico , Fgf2 (FGF2; 4q27-q28) y la señalización de Wnt . Estas moléculas regulan la expresión de los
20 21 22

genes de la familia Hox. En los mamíferos, esta familia de genes está compuesta por 39 genes estrechamente
relacionados con la codificación de factores de transcripción, organizados en cuatro grupos o clusters homólogos, los
grupos: A (7p15.2), B (17q21.32), C (12q13.13), y D (2q31.1) . Los genes Hox presentan un límite anterior de
23

expresión muy definido, que identifica el límite entre campos de desarrollo en el rombencéfalo y médula espinal (Fig.
4 A). La combinación de las expresiones de los genes Hox va segmentando molecularmente el neuroepitelio de estas
regiones en rombómeros y mielómeros, así como el resto de los derivados mesodérmicos y endodérmicos, donde
también se expresan. El conjunto de genes Hox expresados en un determinado segmento corporal o cefálico (código
Hox) regula la expresión de otros genes de manera particular para la región, determinando sus características
estructurales y funcionales específicas.

http://revista.isciii.es/index.php/ecemc/article/view/719/772