Desordenes depresivos en trastorno límite

de la personalidad: fenomenología y marcas

biológicas
Marlanne Goodman, Salwa Chowdhury, Antonia S. New, and Larry J. Slever

Introducción

La relación entre trastorno depresivo mayor (TDM) y trastorno limite de la personalidad (TLP)
ha permanecido controversial por más de 25 años y continúa siendo el tema de numerosos
estudios biológicos, fenomenológicos y estudios longitudinales. Una de las preguntas
fundamentales que persisten es si el TLP es un trastorno distinto de TDM y, si es que lo es, por
qué hay una comorbilidad tan alta entre los 2 desordenes. Varias revisiones comprehensivas
[1-3] ofrecen múltiples y usualmente contradictorias, perspectivas que incluían: (1) TLP es una
expresión atípica de TDM, (2) TLP es un desorden distinto y predispone a individuos afectados
a TDM, (3) TLP y TDM son enfermedades independientes y no se relacionan, (4) TLP y TDM
tienen fuentes superpuestas no específicas, y (5) TLP y TDM comparten características
etiológicas y cada una puede contribuir al desarrollo de la otra. Las teorías #1-4 fueron
debatidas por Gunderson y Elliott [1] y Gunderson y Philips [2], con la conclusión que TDM y
TLP frecuentemente coexisten por la alta prevalencia de ambas, pero ambos son trastornos
distintos y sin relación. En 1999, Koenigsberg y colegas, usando datos recolectados durante 8
años, incluyendo estudios biológicos y estudios de neuroimágenes realizados durante los
primeros años, alcanzaron una conclusión alternativa declarando que TDM y TLP coexisten
porque comparten características biológicas comunes y cada una puede potenciar el desarrollo
de la otra [3]. Este capítulo reexamina la relación entre TDM y TLP a la luz de 14 años de
recolección de datos adicionales del estudio de Koenigsberg comparando directamente
expresiones fenotípicas y genotipos putativos y neuroimágenes y endofenotipos biológicos de
los 2 trastornos.
Proponemos que el TLP es un trastorno de desregulación emocional, con componentes
adicionales de impulsividad y sensitividad interpersonal, distinta de la del TDM. Mientras ambos
trastornos involucran alteraciones del ánimo, el factor clave que distingue al TLP es la
sensitividad de los cambios afectivos que son transitorios y reactivos en comparación a los
problemas de ánimo sostenidos que se observan en el TDM. Esta inestabilidad afectiva en TLP
es fundamentalmente distinta del disturbio de ánimo del TDM. Además proponemos que
cualquier sintomatología superpuesta entre estos dos trastornos pueden tener raíz en una
superposición en biología subyacente, pero que los trastornos tienen características específicas
que las distinguen entre sí. La biología que hace a los individuos vulnerables a cada trastorno
sólo recién está comenzando a ser entendida. Anormalidades en el circuito neural bajo la
regulación emocional aparecen en ambos trastornos, evidenciado por la superposición en
neuroimágenes. Mientras los estudios más familiarizados sugieren que TLP y TDM no son
heredables, la mínima información disponible hasta la fecha para genotipo putativos de TLP
muestran una superposición significativa con TDM y otros trastornos psiquiátricos. Finalmente,
estamos de acuerdo con las hipótesis de Koenigsberg sobre el efecto de cada trastorno en el
desarrollo del otro, pero consistente con descubrimientos recientes, creemos que cuando los 2
trastornos coexisten, el TLP tiende a dominar el plano clínico.

Revisión: Fenotipos, endofenotipos y genotipos

Debido a la compleja genética de los trastornos psiquiátricos [5], cualquier esperanza de

descubrir patrones de herencia mendeliana ha sido, mayormente, abandonada en favor de
modelos incorporando genética, epigenética [6], factores del ambiente [7], e interacciones del
gen-ambiente [8]. Últimamente ha sido aparente que, más que conformarse a un modelo de un
gen una enfermedad, el riesgo de desarrollar una psicopatología es transmitido por múltiples
genes de menor efecto [9]. Para derivar información valuable sobre los genotipos subyacentes
a las enfermedades mentales, los investigadores han enfocado su atención incrementalmente
en fenotipos intermedios, rasgos, o síntomas que son parte del fenotipo sindromal completo y
endofenotipos, definidos en un estudio reciente como “componentes medibles que no pueden
ser vistos al ojo desnudo junto al camino entre enfermedad y genotipo distal” [10]. [A pesar de
que algunos autores [11] usan endofenotipo y endofenotipo intermedio intercambiablemente,
nosotros los usaremos para describir distintas entidades, como se definen arriba]. Para ser
considerado un endofenotipo, una característica debería ser medible, reproducible e
independiente de estado. La característica también debería ocurrir en un ratio mayor en
probandos afectados que en miembros de familia no-afectados o en la población general y en
un ratio mayor en miembros de familia no-afectados que en la población general [12].

Comparación del fenotipo

Aparte de la sintomatología afectiva, las descripciones DSM-IV de TLP y TDM revelan una
mínima superposición fenomenológica. Algunos autores [13] han alzado dudas sobre la
integridad diagnóstica del TLP. Sin embargo, una examinación de los fenotipos del TLP y del
TDM entregan más para la integridad diagnóstica del TLP que de TDM, demostrado por los
análisis factoriales del criterio de diagnóstico para cada trastorno.
Un análisis factorial temprano y un estudio replicativo subsecuente de síntomas en
muestras grandes de pacientes de TLP revelaron tres factores: parentesco disturbado
(relaciones inestables, disturbio de identidad y sensación de vacío crónico), disregulación de
comportamiento (impulsividad, tendencias suicidas/comportamiento auto-mutilatorio) y
disregulación afectiva (inestabilidad afectiva, enojo inapropiado y esfuerzos para evitar el
abandono) [14 y 15]. Un número de estudios recientes, sin embargo, han mostrado que los
efectos se correlacionan tan alto el uno con el otro (con coeficientes de correlación de 0,92 a
0,98) que los análisis factoriales apoyan un concepto completo de TLP [16-18].
En contraste, los análisis factoriales de síntomas del TDM han sugerido que el TDM
generalmente se compone de un variado set de grupos de síntomas subyacentes. Usando la
Escala Autoaplicada de Depresión de Zung, por ejemplo, depresión central, ansiedad y factores
somáticos y cognitivos fueron identificados [19], mientras un análisis usando la Escala de
Depresión de Hamilton reveló ánimos depresivos, ansiedad somática, ansiedad psíquica y
factores de anorexia [20]. Así, mientras los análisis factoriales de TDM sí representan un factor
de depresión central, el síndrome de TDM pareciera acarrear otros factores adicionales que
varían en presentación en los individuos afectados, lo que sugiere que el síndrome del TDM
podría ser de construcción heterogénea.

Fenotipos intermediarios en TDM y TLP

Un excelente estudio por Hasler et al. [21] describe fenotipos intermediarios para el TDM,
incluyendo bias de ánimo negativo, funciones de recompensa dañadas, problemas de
aprendizaje y memoria, apetito y cambio de variación diurna, lentitud psicomotora y mayor
sensibilidad al stress. Superpuesta con el TLP es limitada a predisposición a ánimos negativos
y sensibilidad al stress. Sin embargo, estos factores difieren en presentación en TLP y TDM. En
el TLP, la predisposición a ánimos negativos es menos sostenida y más aleatoria que en el
TDM y la sensibilidad al stress en el TLP está confinada a la esfera interpersonal, mientras que
en el TDM pareciera tener un alcance más alto. Los fenotipos intermedios propuestos únicos al
TLP incluyen agresión impulsiva [22] y, posiblemente, sensibilidad interpersonal,
particularmente miedos de rechazo interpersonal. [23].

Ánimo deprimido en TLP: ¿Un fenotipo distinto?

Un alto porcentaje de individuos con TLP batallan con un ánimo deprimido y la prevalencia
estimada del TDM en TLP varía desde el 37,4% al 70,9% [24, 25]. Generalmente, los individuos
con TLP sin TDM tienen puntajes comparables en escalas autoaplicadas de depresión que los
individuos con TLP y TDM e individuos con TDM sin TLP [26]. Sin embargo, numerosos
reportes sugieren que la subjetiva cualidad de síntomas depresivos en el TLP difieren de los del
TDM, con pronunciados ingredientes de vacío, soledad [27] y miedo al abandono [28].
Similarmente, Siever et al. [29] notaron que episodios de TDM en el TLP son más reactivos que
formas melancólicas del TDM [29]. En un reciente estudio [30] que comparaba características
de la fenomenología del ánimo en TLP y TDM, los individuos con TLP demostraron mayores
puntajes en cada dominio y subdominio del Autoreporte del Espectro del Ánimo, con la mayor
discrepancia notada en las subescalas de cognición y ánimo. (Los síntomas cognitivos
incluyeron aspectos de hipercriticismo, culpa, e ideación suicida). Estos descubrimientos, junto
con la respuesta farmacológica diferencial a los antidepresivos, con una respuesta más
refractaria en el TLP, sugieren que el ánimo depresivo en el TLP podría reflejar un fenotipo
diferente al del TDM.

Curso longitudinal del TDM y el TLP

Revisiones de resultados a largo plazo en TDM y TLP parecieran desafiar la tradicional

dicotomía del Eje I/Eje II, en la que los trastornos del ánimo son considerados como episódicos
y tratables, mientras que los trastornos de personalidad son considerados de por vida y
resistentes a tratamiento. Miles de casos del TDM asumen un curso crónico, con morbosidad a
largo plazo y sintomatología sustancial entre episodios [32-33], mientras seguimientos de varios
años de muestras de TLP encontraron que la mayoría de los individuos eventualmente paran
de cumplir los criterios para alcanzar el trastorno [34-35]. Sin embargo, pareciera haber un
subconjunto de síntomas del TLP esenciales, especialmente en las áreas afectivas e
interpersonales, que persisten aún después de que los comportamientos más dramáticos,
impulsivos o demandantes han disminuido [36], así como un subconjunto de pacientes de TLP
que fallan remitir y continúan demostrando un juicio pobre y un alto uso del tratamiento [37].
Destacadamente, un estudio longitudinal que directamente comparaba pacientes de TLP (u
otros trastornos de personalidad) con individuos con TDM sin trastornos de personalidad, el
TLP al comienzo del estudio fue un predictor más robusto de deterioro funcional sostenido que
el TDM [38]. Similarmente, en un estudio longitudinal de TLP y funcionamiento, la remisión de
TLP fue más lenta que para el TDM.
La literatura en comorbilidad de TLP-TDM sugiere que la presencia de TLP comórbido
complica el curso de TDM, con un comienzo temprano de depresión, un ratio más alto de otras
comorbilidades en los Ejes I y II, una mayor historia de trastorno de conducta y niveles
elevados de enojo/hostilidad [40]. En presencia del TLP comórbido, el curso de TDM es más
severo, con una mayor probabilidad de recaída y menor efectividad de tratamiento [4, 38,41].
Gunderson y colegas [4] contienden que cuando los dos trastornos coexisten, el TLP es
generalmente la psicopatología dominante y que el TDM podría ser considerado un
epifenómeno. Ellos además proponen la existencia de un fenotipo de inestabilidad afectiva
subyacente compuesto de ira, labilidad, vacío, comportamiento autodestructivo y
sintomatología psicótica breve que podría potenciar exacerbaciones de TDM.

Genotipos

Vulnerabilidad genética

Como sucede con muchas otras enfermedades, la etiología de ambos TLP y TDM es
probablemente una interacción de vulnerabilidad heredable con factores ambientales que se
combinan para provocar la presentación completa de la enfermedad. ¿Pueden vulnerabilidades
heredables similares poner individuos en riesgo de contraer ambos trastornos?
Para el TLP, de acuerdo con el modelo de v+ia común, ambos factores genéticos y
ambientales contribuyen a una inestabilidad afectiva, problemas de identidad, relaciones
negativas y autolesiones (cuatro características principales de TLP) a través de un solo factor
latente de TLP. Se descubrió que este factor tiene un 51% de heredarse según Distel et al. [42]
y un 60% de ser heredable en un estudio más reciente [43]. Los genes que influencian las
características del TLP podrían también incrementar la chance de exposición a eventos
traumáticos como violencia sexual, divorcio y pérdida de trabajo [44].

Estudios de familias/gemelos

Los estudios de familias y de gemelos han estado investigando las vulnerabilidades genéticas y
el índice de herencia visto en el TLP y el TDM. Los estudios de familia han observado la
relación entre factores genéticos y del ambiente y sus efectos interactivos en los trastornos.
Gunderson et al. [45] realizaron un estudio familiar comprensivo de TLP y sus cuatro factores
de psicopatología (afectivo, interpersonal, comportamiento y cognitivo) para obtener un mejor
entendimiento de la agresión familiar en el TLP. La prevalencia del TLP en familiares de
probandos sin TLP fue de 4,9% y fue de 14,1% en familiares de probandos con TLP. Además,
los análisis encontraron que los cuatro sectores de psicopatología mostraron niveles
significativos de agregación familiar y que la relación entre los cuatro factores de la
psicopatología puede ser mejor explicado por un modelo de vía común. Esto apoya estudios
previos que sugieren un modelo de vía común para el TLP [42, 46].
Múltiples estudios han examinado la prevalencia del TDM en probandos del TLP,
entregando estimados entre 4,6% y un 31% [47]. En un estudio familiar temprano de TLP, la
relación familiar de inestabilidad afectiva e impulsividad fue más notada que trastornos
afectivos y la comorbilidad del TLP en los probandos con trastornos de personalidad explicaron
mayores ratios de trastornos depresivos en relativos [48]. Este último descubrimiento resaltó la
necesidad de estudios familiares donde se examine individuos con TLP sin historial de TDM.
Tres de estos estudios encontraron un disminuido riesgo de trastorno afectivo en relativos de
probandos con sólo TLP versus relativos de individuos con TLP-TDM comórbido [49-51], los
que sugiere un riesgo familiar independiente para los dos trastornos. Sin embargo, la
posibilidad de coagregación familiar de TDM y TLP fue explorada por Riso et al. [52], quienes
encontraron evidencia de un factor etiológico común.
Los estudios familiares pueden reflejar una probabilidad de herencia indirectamente,
pero sólo los estudios de gemelos entregan evidencia definitiva de heredabilidad genética.
Mientras los estudios de gemelos presentan datos limitados sobre TLP, dos estudios recientes
examinaron la heredabilidad de TDM y de TLP. En un estudio multivariado de 2894 miembros
del Panel Gemélo del Instituto Noruego de Salud Pública, Kenneth et al. [53] encontraron
evidencia de un ámplio factor de riesgo genético para la patología del trastorno de
personalidad, que se sugiere en la afectividad negativa, así como un factor de riesgo genético
específico para los trastornos de personalidad limítrofes y antisociales que pueden ser una
agresión impulsiva. Otro estudio gemelo examinó a 92 gemelos monocigóticos y 129 gemelos
dicigóticos, y el estudio demostró que el TLP era sustancialmente heredable, con un 69% de
varianza en TLP representada por factor genético [54]. Finalmente, la heredabilidad de
características de TLP puede manifestarse en niños desde 12 años [55]. Los estudios de
gemelos examinando a TLP y TDM juntos entregan resultados contrastantes. Kender et al. [46]
sugiere factores etiológicos genéticos parcialmente diferentes, mientras que Reichborn-
Kjennerud et al. [56] encontraron una superposición significativa entre los factores de
responsabilidad genética para TDM y TLP y notó la correlación genética entre TDM y TLP,
siento ésta r = 0,56.
Para la depresión unipolar, el estimado de heredabilidad, basado en cuatro muestras
comunitarias y dos muestras clínicas, es de 33% a 42% [57, 58]. Un fenotipo más heredable de
TDM ha sido identificado con características que incluyen un comienzo a una edad más
temprana y múltiples episodios [59].
Tomados en conjunto, hay una base de datos que crece con respecto al riesgo
hereditario compartido versus distinto de TDM y TLP que sugiere una superposición en factores
etiológicos genéticos. Estudios de gemelos adicionales examinando ambos trastornos en un
solo set de datos son necesarios para clarificar la extensión de esta sobreposición.

Estudios genéticos
Los estudios en los genes específicos involucrados en TLP están en una etapa temprana con
descubrimientos enfocados en los genes del sistema de la serotonina (5-HT) incluyendo el
transportador de la serotonina (5-HTT), triptófano hidroxilasa (TPH), monoamina oxidasa A
(MAO-A), 5-HT2c y 5-HT2a y sistemas dopaminérgicos.
Un reciente estudio de caso y control mostró una significativa asociación entre el gen
transportador de serotonina (5-HTT) y TLP, con frecuencias más altas de 10 repeticiones del
marcador VNTR y el haplotipo S-10 y menos de 12 repeticiones y haplotipo LA-12 en pacientes
con TLP comparados con controles sanos [60]. Este resultado es consistente con los
descubrimientos de una asociación genética entre el alelo corto de baja expresión y
comportamiento agresivo [61], así como con las calificaciones NEO de neuroticismo, la cual es
caracterizada por una emocionalidad negativa, incluyendo ansiedad, depresión, vulnerabilidad
y hostilidad [62]. Adicionalmente, un estudio de variantes del gen 5-HTT encontró que los
transportadores de los dos alelos cortos del polimorfismo reportaron más síntomas de
ansiedad, depresión y comportamientos obsesivos compulsivos [63]. Un estudio de caso y
control simultáneo del mismo gen en TLP, sin embargo, no logró replicar estos resultados [64].
TPH, la enzima limitante de la velocidad de la biosíntesis, tiene dos isoformas, TPH-1 y
TPH-2. En un reciente estudio de caso y control, en ambos pacientes de TLP y controles, seis
polimorfismos de un sólo nucleótido (PSN) fueron encontrados en un desequilibrio de ligamento
significativo a lo largo del gen TPH-1 [65]. Usando un análisis haplotipo, las configuraciones
entre el promotor de genes y intron 3 fueron asociadas con el grupo TLP, sugiriendo la
involucración del gen TPH-1 en mujeres suicidas con TLP [65]. Adicionalmente, ciertos
polimorfismos en TPH-1 podrían incrementar el riesgo de desarrollar TLP, en conjunto con
factores ambientales, como abuso infantil [66]. Otro estudio notó una aumentada frecuencia de
un haplotipo en pacientes con TLP que exhibieron bajos puntajes en el Iowa Gambling Task,
comparados a sujetos con TLP con puntajes normales [67]. Una asociación entre el
polimorfismo A218 del TPH-1 y el diagnóstico de TLP también ha sido encontrada [68]. El alelo
rs2171363T y los genotipos de THP-2 que contienen T, una isoforma de TPH específica del
cerebro, han sido asociadas con TLP [69], y la presencia de haplotipo de “riesgo” de TPH-2
previamente identificado que consta de 15 polimorfismos abarcando una región de TPH-2 de
106-Kb fue significativamente más alta en individuos con TLP comparado a controles sanos,
implicando un enlace entre este gen y TLP [70].
Los hallazgos de un estudio único notan una asociación con el diagnóstico de TLP y
genes de MAO-A, un regulador clave del metabolismo de la serotonina [71] y 5-HT2c [69]. Sin
embargo, las variantes del gen 5-HT2a son asociadas con rasgos de personalidad pero no con
el diagnóstico de TLP [72]. Interesantemente, se encontró que los sujetos con TLP que portan
el alelo HTR1B A-161 también portaban más del alelo 196A del factor neurotrópico derivado del
cerebro (FNDC) comparado a controles sanos [73]. Mientras estos estudios preliminares de
genes específicos implicados en TLP son prometedores y apoyan la presencia de una
anormalidad serotonérgica en este trastorno, estos estudios requieren replicación para que se
puedan crear conclusiones definitivas.
Últimamente, hay una creciente especulación de que otros sistemas catecolaminas,
incluyendo la dopamina, podrían tener un role en las manifestaciones de comportamiento del
TLP, aunque la información sobre esto es limitada. Joyce et al. [74] descubrió que el alelo de 9
repeticiones del gen transportador de dopamina del gen 1 está asociado con rasgos de
personalidad de enojo impulsivo, lo que podría incrementar el riesgo de TLP. Wagner et al. [75]
reportó una positiva asociación entre eventos de la vida serios, como abuso infantil o agresión,
y que el genotipo Val catechol-O-metiltransferasa (COMT) Val(158)Val tiene un efecto
modulador en la relación.
Recientemente, Dammann et al. [76] estudiaron metilación del ADN de algunos de los
genes neuropsiquiátricos mencionados previamente (como 5-HTT, TPH-1, MAO-A). Las
alteraciones epigenéticas son características propias de la expresión de genes alterados, lo
que podría contribuir a enfermedades psiquiátricas como TLP; estas alteraciones se
correlacionan con la metilación del ADN. Una comparación de la metilación del ADN de genes
en individuos con TLP y controles sanos mostraron una significativo promedio de aumento de la
metilación (1,7%) en los genes de individuos con TLP [76]. Esto apoya la noción que la
regulación anormal de epigenética podría estar involucrada en la etiología del TLP.
Hay casi una completa superposición en los genes candidatos para TMD con TLP.
Varios estudios han reportado una positiva asociación entre variantes del gen 5-HTT y TDM
[77-79], pero muchos más han fracasado en mostrar asociación alguna [80-83]. Variantes del
gen 5-HTT han sido asociadas con diferencias estructurales y funcionales en regiones claves
del cerebro para el TDM, incluyendo una activación de amígdala más pronunciada en
respuesta a un amenazante estímulo emocional negativo [32, 84], alteraciones del circuito de
retroalimentación entre amígdala y cingulado [85] y, cuando se empareja con eventos afversos,
un nivel incrementado de síntomas depresivos [8].
Debido a que el gen 5-HTT está directamente involucrado en la inhibición selectiva de la
recaptación de 5-HT, se esperaba que las variaciones genéticas en los alelos relevantes darían
más información en variaciones en la respuesta al tratamiento antidepresivo. Sin embargo, el
estudio más grande a la fecha ha examinado los genes receptores 5-HTT y H-HT2A, el
Tratamiento Alternativo Secuenciado para Aliviar la Depresión (o STAR*D en sus siglas en
inglés) no encontró predictores genéticos de respuesta de tratamiento para 5-HTT, pero
encontró una asociación con un marcador en el receptor 5-HT2A [86].
Las variantes de TPH-2 han sido positivamente asociadas con TDM [87] y múltiples
estudios han confirmado una asociación con el suicidio [88-90]. Similar al TLP. las
examinaciones de posibles correlaciones de TDM con variantes del gen 5-HT2A han mostrado
resultados inconsistentes.
Existe una variación polimórfica en el gen MAO-A enlazado a X que influencia su
expresión, la cual ha sido asociada con la variación específica del sexo en la expresión del
receptor 5-HT (1A) [91], mayor riesgo de un trastorno depresivo en mujeres [92] y respuesta a
un tratamiento antidepresivo en mujeres [93].
El gen FNDC ha ganado interés, dado su rol en neurogenesis [94] y el descubrimiento
de una asociación entre el polimorfismo Val66Met y desorden bipolar [95]. Sin embargo, los
descubrimientos en desorden bipolar han sido negativos hasta la fecha [96,97].
En resumen, existe una superposición sustancial en los bloques de construcción
estudiados en TDM y TLP. Los descubrimientos superpuestos en genes candidatos (por
ejemplo 5-HTT y TPH) probablemente reflejan los sustratos compartidos de procesamiento de
información emocional alterado de ambos trastornos, pero también puede que sean
manifestaciones de etapas tempranas de esta línea de investigación. Los campos esperan
implementaciones de metodologías más sofisticadas, como estudios de ligamiento
exploraciones de genoma completo para clarificar más las similitudes genéticas y diferencias
entre los trastornos.

Marcadores biológicos para TDM y TLP

Endofenotipos biológicos putativos del TDM mencionados en el estudio de Hasler [21] incluyen
la disfunción del eje hipotalámico pituitario adrenal (HPA), anormalidades en el sueño REM,
resultados de neuroimágenes de un aumento en la actividad de amígdala, disminución de
actividad de la corteza prefrontal subgenual, reducción del volumen cingulado e hipocampo
anterior izquierdo y reducción del enlace del receptor 5-HT1A. Adicionalmente, las alteraciones
in monoaminos incluyendo 5-HT, dopamina y norepinefrina han sido descritas. Varias de los
mismos sistemas han sido examinados en TLP.

Endofenotipos biológicos específicos para TDM y su superposición con TLP

En el estudio de Koenigsberg de TDM y TLP [3], los siguientes parámetros biológicos fueron
comparados: el eje HPA y test de supresión de dexametasona, la hormona estimulante de la
tiroides (HET) y la función de la hormona liberadora de tirotropina (HLT), la actividad de la
monoaminooxidasa plaquetaria, la unión del receptor alfa2-adrenérgico plaquetario, la
respuesta de la hormona del crecimiento al agonista alfa2 clonidina, sueño REM, respuestas
emocionales a colinomiméticos (por ejemplo fisostigmina) y la capacidad de respuesta
serotoninérgica. Mientras la mayoría de los parámetros mencionados mostraron diferencias
marcadas entre los dos trastornos, el TDM y el TLP compartieron una incrementada reactividad
del sistema colinérgico y baja capacidad de respuesta del 5-HT. Sin embargo, la respuesta de
la prolactina despuntada a la fenfluramina fue más asociada con signos y síntomas de agresión
impulsiva, en ambas poblaciones, que con diagnósticos [98-99]. Inmediatamente después está
la información en parámetros biológicos desde 1999 al 2012, enfocándose en dimensiones
identificadas en el estudio de Hasler del endofenotipo del TDM, incluyendo los ejes HPA y la
disfunción de la hormona liberadora de corticotropina (HLC), la arquitectura del sueño
incapacitada, anormalidades en la imágen cerebral y función de 5-HT disminuida. Los datos del
TDM y TLP serán comparados para cada entidad.

Neuroendocrino: Eje HPA/HLC

En el TDM, existe extensa evidencia del eje HPA y disfunción del sistema HLC. El test de
supresión de dexametasona y el test de estimulación de HLC tienen una sensibilidad del 80%
en el TDM [100], y se cree que son independientes de estado y demuestran asociacion familiar
y cosegregación [101]. Similarmente, es ampliamente aceptado que el cortisol tienen un rol en
el TDM, incluyendo los signos somáticos y los síntomas de la enfermedad, como alteraciones
del sueño, apetito y líbido [102].
Koenigsberg y colegas [3] compararon la información respecto al eje HPA y la
disfunción de HLC durante 199 para TDM y TLP y concluyeron que los resultados de los dos
trastornos difieren. Los estudios realizados desde 1999 han continuado apoyando este punto
de vista. En contraste a los resultados de la no supresión de cortisol en el TDM, varias
investigaciones [103-106] han encontrado una mejorada supresión de cortisol en individuos con
TLP y trastorno por estrés postraumático (TEPT) comórbido, aunque ellos concluyeron que la
respuesta fue por el TEPT comórbido y no por el mismo diagnosis de TLP. Sin embargo, un
reciente reporte breve [107], usando una dosis de prueba de supresión de 0,25 mg de
dexametasona, encontró una mejorada supresión de cortisol en individuos con TLP sin TEPT,
sugiriendo que podría existir una incrementada inhibición de retroalimentación del eje HPA que
no es representada por TEPT. Walter y colegas [108], en un pequeño estudio piloto, notaron
una retrasada respuesta del cortisol después de stress psicosocial en TLP comparado a sujetos
de control normal; los sujetos con TLP no fueron formalmente juzgados para TDM, aunque
éstos sí exhibieron más síntomas depresivos. Poco trabajo sobre HLT y TLP ha sido publicado
desde 1999.
De la Fuente y colegas [109], fuertes proponentes de la posición que TDM y TLP son
trastornos distintos que no comparten un sustrato común biológico, notaron menos despunte en
la prueba de estimulación de HLT en TLP que en TDM.

Estudios del sueño

Aspectos del sueño REM incluyendo latencia REM y densidad REM han sido asociadas con
independencia de estado en TDM [110] y han sido encontradas en familiares de primer grado
de probandos [111]. Las medicaciones de antidepresivos resultan en inhibición del sueño REM
[112], y los genes candidatos como el gen CREB que están involucrados en la regulación del
sueño REM han sido propuestos para el TDM [113].
En TLP, existen múltiples estudios de sueño REM y estructuras del sueño en pacientes
de TLP sin comorbilidades del Eje I, los cuales encontraron que sujetos con TLP tienen tiempos
más cortos durmiendo y una menor eficiencia del sueño que en controles sanos [114]. En
particular, la fragmentación del sueño, la presión elevada del sueño REM, el sueño de onda
lenta extendida y el sueño disturbado podría ser asociado con diferentes características de TLP
como la disregulación afectiva, impulsividad y tendencias disociativas [115].
Una revisión de estudios sobre disturbio del sueño en TLP concluyó que la literatura
previa muestra patrones EEG disturbados en ambos TLP y TDM [116. Sin embargo, pocos
estudios han tomado en cuenta el TLP con comorbilidades en el Eje I, y esos que sí lo tomaron
en cuenta, concluyeron que las anormalidades del sueño EEG estaban enlazadas con el TDM
comórbido [117, 118]. Uno de los pocos estudios en comparar TDM y TLP directamente
encontró patrones de arquitectura del sueño diferidos y continuidad del sueño, incluyendo
diferencias en patrones de continuidad del sueño EEG, tiempo total del sueño, latencia del
inicio del sueño y porcentaje desvelo (tabla 2.1). Además, sujetos con TLP pasaban más en la
etapa 2 del sueño, una mayor duración del sueño REM, y menos sueño de onda lenta que
individuos con TDM [119]. Estos datos apuntan a perfiles de sueño diferidos entre los dos
trastornos, implicando sustratos biológicos disimilares en este dominio.

Tabla 2.1 Comparación de neuroendocrinos y estudios del sueño

 TDM TLP

Eje HPA No supresión de cortisol ↑ Supresión de cortisol en TLP /

TEPT y TLP

Hormona lanzadora de Despunte TLP >TDM

tirotropina

Estudios del sueño Diferencias de TLP en ↑ Sueño etapa 2

patrones de arquitectura del
sueño

Continuidad del sueño ↑ Duración sueño REM

Tiempo total del sueño ↑ Sueño de onda lenta

Latencia de inicio del sueño

% de desvelo

Neuroimagen

Durante la década pasada, la mayoría de la literatura acerca de la relación entre TDM y TLP ha
cambiado de parámetros endocrinos a la visualización directa de la estructura y función del
cerebro a través de la neuroimagen. Mientras ambos trastornos han sido estudiados usando
escaneos IRM y PET estructurales y funcionales, a la fecha, no se han realizado estudios de
neuroimagen comparando TDM y TLP. El comparar resultados individuales en los dos
trastornos está implicado por diferencias técnicas entre los estudios pertinentes y el hecho de
que los estudios de TDM no reportan comorbilidad del TLP (los estudios de TLP tienden a
incluir sujetos con un historial de episodios depresivos, lo que es verdadero para la mayoría de
los individuos con TLP, pero la mayoría excluye pacientes con un actual episodio depresivo
mayor (EDM)). No obstante, nosotros revisamos descubrimientos actuales en imágenes para
ambos trastornos, reconociendo que la habilidad para comparar los descubrimientos de un
cuerpo de literatura al otro es limitada.
Los sistemas neurales relevantes al TDM incluyen aquellos implicados en la regulación
emocional, procesamiento emocional, y búsqueda de premios [120]. En una revisión de nuevos
desarrollos de TDM, Kupfer et al. [120] encontraron que los estudios de neuroimagen
mostraron evidencia de que estos sistemas son disfuncionales bajo el trastorno. Hasler et al.
[121] propuso varias anormalidades del cerebro como endofenotipos putativos para el
trastorno, incluyendo una aumentada actividad de la amígdala, una disminución de la actividad
de corteza prefrontal subgenual (CPF), una reducción del volumen de la corteza cingulada
anterior (CCA) izquierda, y reducción del hipocampo. Cada una de estas serán discutidas por
separado y comparadas a descubrimientos en el TLP.

Mayor actividad de amígdala

Los estudios de imágenes sobre el volúmen de la amígdala durante TDM son inconsistentes,
con algunos dando cuenta de un mayor tamaño de amígdala [121], otros reportando un menor
tamaño [21], y otros notando ninguna diferencia de controles normales [122, 123]. En TLP, así
como en TDM, los estudios volumétricos han entregado resultados discrepantes, con reportes
de reducción de volumen [124-128], quizás reflejando excitotoxicidad con pérdida de volumen,
junto con estudios citando que no hay diferencias de volumen [129-131]. Si se toman juntos, los
estudios de imágenes estructurales del TDM y TLP no tienen una conclusión consistente sobre
el volumen de la amígdala.
La amígdala ha sido vista como la estructura subcortical de la que el miedo y quizás la
ira podrían surgir. La actividad de la amígdala es típicamente estudiada después de estímulos
que inducen al miedo. En TDM, sin embargo, la hiperactividad de la amígdala ha sido reportada
consistentemen nite [132] incluso en descanso, quizás debido a los pensamientos
internalizados de ansiedad o tristeza [133]. Similarmente, una incrementada actividad de la
amígdala es encontrada en TDM durante el sueño REM, cuando el procesamiento consciente
de estresores no está ocurriendo. Los sujetos con TDM muestran una respuesta exagerada a
caras cada vez más tristes en la amígdala izquierda y otras áreas que procesan emociones
faciales en comparación a controles sanos [134]. Hay menor claridad sobre la respuesta de la
amígdala a estímulos positivos [134-135].
Mientras la incrementada actividad de la amígdala en respuesta a estímulos negativos
ha sido consistentemente reportada en TDM, hay descubrimientos contradictorios sobre la
actividad de la amígdala durante descanso en TDM. Sin embargo, una mayor actividad de la
amígdala es observada en el TLP en respuesta a específicos tipos de estímulo [136] (como
eventos de vida “sin resolver”), caras emocionales [137], escenas de amenaza y sufrimiento
[138], imágenes emocionales positivas y negativas [139] y escrituras [140]. Hazlett y colegas
[139] también reportaron una incrementada actividad de la amígdala a estímulo emocional.
Contrario a estudios previos, sin embargo, Goodman et al. (pendiente de publicación)
encontraron actividad en la amígdala basal (durante el descanso) siendo mayor en sujetos con
TLP cuando se compara a controles sanos. Hiperactividad similar en la amígdala puede ser
vista en sujetos con trastorno de personalidad impulsivo-agresivo en respuesta a caras
emocionales [141]. Además, una actividad prolongada de la amígdala es vista cuando los
sujetos son expuestos a estímulos negativos como a estimulación electrodermal [142]. Estos
descubrimientos sugieren una superposición en la actividad de la amígdala en ambos
trastornos, pero con diferencias en descanso y potencial variación en relación al tipo de
estímulo emocional. Adicionalmente, los pacientes con TLP parecieran mostrar respuestas
particularmente robustas a otras emociones, incluyendo la enojo [143]. Sin embargo, contrario
a los descubrimientos previos, un metaanálisis de los correlatos de emocionalidad negativa en
TLP encontró que los pacientes con TLP mostraron menor actividad de amígdala que sujetos
de control en respuesta a estímulos de emocionalidad negativa [144] (tabla 2.2).

Tabla 2.2 Comparación de estudios de neuroimagen de la amígdala

TDM TLP

Volumen de la amígdala Descubrimientos Descubrimientos

 inconsistentes inconsistentes

↓ Volumen*

Actividad de la amígdala ↑ Actividad** ↑ Actividad

*Meta-análisis recientes
** Incluyendo en descanso

CCA anterior

Numerosos estudios en TDM han notado reducciones de volumen en CCA subgenual y

pregenual. El CCA subgenual está involucrado en las experiencias subjetivas [123] y es vista
como una estructura crítica en la patogenesia de TDM. El CCA subgenual izquierdo ha sido
reportado de tener entre 20 a 40% de reducción de materia gris [145], pero a pesar de estas
pérdidas volumétricas, algunos estudios sugieren que hay una hiperactividad del tejido
subgenual restante, que baja a normal con un tratamiento antidepresivo efectivo [133] y es el
objetivo de la estimulación cerebral profunda [146]. Sin embargo, un metaanálisis de datos de
neuroimagen en emociones alteradas y cognición en TDM reportaron hipoactividad en el tejido
subgenual cuando no está en descanso [147]. Adicionalmente, las medidas subgenuales, como
la disminución de responsividad de pretratamiento a palabras negativas, han sido asociadas
con resultados de tratamiento en terapia de comportamiento cognitivo [148]. En el CCA
pregenual, los descubrimientos sobre los efectos del tratamiento han sido menos consistentes
[149].
El CCA también ha sido una región de interés para el TLP. La evidencia sugiere que la
pérdida de volumen de materia gris y el incremento de materia blanca en el cingulado rostral
[150] y subgenual [151] en individuos con TLP pero sin TDM comparado en controles sanos.
Estudios de imagen funcional en TLP han tendido a mostrar una disminuida activación del CCA
en respuesta a provocación. Schmahl y colegas [136] notaron en 12 sujetos con TLP (uno con
EDM y 11 con historial de TDM) una disminuida activación del CCA perigenual con inducción al
dolor. Varios otros estudios de imágenes funcionales en TLP también mostraron una
disminuida activación del CCA en respuesta a provocación[143, 152, 153]. Silbersweig y
colegas [154], usando una tarea de inhibición de comportamiento durante la inducción de
emociones negativas con fMRI, demostraron una disminuida activación en el CCA subgenual y
la corteza orbitofrontal (COF), con incrementos en la actividad de la amígdala, incitando a su
grupo y otro [148] a proponer que TLP está en la “intersección de cognición y emoción” y
reflexionar si esta constelación de regiones discapacitadas es específica el TLP.
Los probandos farmacológicos han también demostrado una menor actividad
metabólica en el CCA y COF en respuesta al desafío serotonérgico en pacientes de TLP con
agresión impulsiva[155, 156] y con inestabilidad afectiva [157] comparado a controles sanos.
Una disminución del acoplamiento del metabolismo en descanso entre el COF y el CCA ventral
ha sido reportado por nuestro grupo [130]. Un reciente estudio de caso de un paciente con
esquizencefalia [158] resultado en una lesión primaria de CCA y una secundaria de COF, que
prominentemente manifestaron síntomas de TLP, apoyan la noción de interconecciones
importantes entre estas dos regiones del cerebro en el desarrollo de TLP, pero no de TDM.
 Tomados en conjunto, estos estudios sugieren bajas del volumen de CCA en TDM y
TLP. En contraste, mientras pareciera que hay una superposición en la región anatómica de
procesamiento aberrante (CCA y el COF adyacente) entre TDM y TLP, existen diferencias en
las respuestas funcionales de estas regiones del cerebro. EN TDM estas son generalmente
hiperreactivas, sólo cuando son corregidas para la pérdida de volumen, mientras que en TLP
pareciera que pierden respuesta.

Hipocampo

Un reducido volumen del hipocampo ha sido reportado en la mayoría, pero no todos, los
estudios sobre TDM, con 8 a 19% de diferencia de controles normales [21, 122, 159, 160]; para
un metaanálisis de estos estudios, ver Videbech and Ravnkilde [161]. Un reciente metaanálisis
por Kempton et al. [162] también reporta un decaído volumen del hipocampo en TDM. La
pérdida de volumen pareciera ser inversamente relacionada el tiempo que se pasó deprimido
[163]. Sin embargo, la pérdida de volumen del hipocampo también es encontrada en otros
trastornos, como TEPT y esquizofrenia. En TLP, la pérdida de volumen del hipocampo ha sido
reportada en algunos estudios [164-166], pero pareciera estar asociada con la extensión del
trauma [167] e historial de abuso [129], reflejando comorbilidades con TEPT más que la
especificidad del mismo TLP [168]. Una excepción a esto, sin embargo, es un reciente estudio
[166] que encontró reducciones del volumen del hipocampo en TLP que son inversamente
correlacionadas con sintomatología agresiva pero no impulsiva. Metaanálisis recientes también
apoyan descubrimientos previos de la disminución del volumen del hipocampo en TLP [128,
168] (tabla 2.3).

Tabla 2.3 Comparación de estudios de neuroimagen del CCA y del hipocampo

TDM TLP

Volumen y acividad de la ↓ Volumen subgenual CCA* ↓ Volumen subgenual en TLP /

corteza cingulada anterior no TDM
(CCA)

Objetivo de la estimulación ↓ Activación del CCA a la

cerebral profunda provocación
 Otros reportan ↓ actividad

Volumen del hipocampo ↓ Volumen en la mayoría de los ↓ Volumen**

estudios pero no todos
*Hiperactividad ↓ hasta normal con tratamiento de antidepresivos
** Asociado con trauma / abuso

Otras regiones del cerebro

Otros descubrimientos de neuroimágenes no citados en la revisión de Hasler pero implicadas

en TDM incluyen un incremento en el metabolismo del cingulado posterior [133], una región
que se creía funcionaba como una corteza de asociación sensorial donde se procesa la
saliencia afectiva, y una baja en el flujo de sangre al cerebro y el metabolismo en el CPF medial
dorsal, cuya discapacidad afecta la habilidad de modular respuestas emocionales. Se ha
reportado que el CPF ventrolateral, las regiones orbitales laterales, e insula muestran un
incrementado metabolismo en TDM; sin embargo, estos descubrimientos parecieran ser
dependientes de estado y mejoran con tratamiento [149].
En TLP, resultados similares de activación cingulado posterior fueron notadas por New
y colegas [156] en su estudio de desafío de 5-HT. Sin embargo, otros resultados incluyen
pérdida de volumen [152] en la región y uso con escaneos PET en mujeres con TLP con
disociación es historial de trauma sexual en la niñez, un fenómeno que complica la imágen
clínica y obscurece la contribución directa de sintomatología de TLP a los descubrimientos en
el cingulado posterior [169].

Función disminuida de serotonina

Existe una evidencia considerable de múltiples perspectivas, incluyendo la periferal,

postmortem, de imagen, y estudios de tratamiento antidepresivo, de disminución de la función
5-HT en TDM. Los defectos en el receptor 5-HT1A [88] y 5-HTT [170] han sido sitios
particulares de duda. El mecanismo de la anormalidad serotonérgica en TLP ha sido
recientemente examinada con estudios de neuroimagen moleculares. Un estudio PET de
síntesis de 5-HT mostró menor síntesis en hombres con TLP comparados a controles en el giro
frontal medial, CCA, giro temporal superior y cuerpo estriado; las mujeres con TLP tuvieron
menor síntesis de 5-HT comparado a controles en el CCA derecho y el giro temporal superior
[171]. Un enlazado incrementado fue encontrado en el hipocampo en mujeres con TLP
impulsivo independiente del ánimo [172]. Más recientemente, nosotros utilizamos el 5-HTT PET
radiotracer [11C] McN 5652 para mostrar una menor disposición de 5-HTT en el CCA de
individuos con trastornos de personalidad con agresión impulsiva comparado a controles
sanos, sugiriendo una inervación serotoninérgica reducida en esta región del cerebro [173].
Interesantemente, la evidencia muestra una asociación entre un particular haplotipo en el gen
5-HTT (repeticiones de 10 en el marcador intrónico del VNTR y la forma corta de un promotor
de polimorfismo) y TLP, el cual entrega mayor soporte a la noción que las diferencias genéticas
en 5-HTT podrían tener un rol en la etiología del trastorno [72]. Sujetos impulsivos agresivos
con TLP están siendo estudiados en nuestros laboratorios con PET para determinar si es que
números reducidos de 5-HTT indexados por [11 C] DASB-específico de enlace existe en la
corteza cingulada. Si se toman en conjunto, la evidencia publicada sobre 5-HT sugiere que
existen similitudes entre TDM y TLP, con una anormalidad serotonérgica que podría contener
los síntomas impulsivos agresivos de TLP y podrían ser relevados de tener factores de riesgo
genéticos, pero la precisa naturaleza molecular de esta anormalidad aún no está clara para
cualquiera de estos trastornos (Tabla 2.4).

Tabla 2.4 Comparación de estudios de neuroimagen en función 5-HT

TDM TLP

Función 5-HT Estudios periféricos, postmortem, de Estudios PET de TLP mostraron

imágenes, y de tratamiento de
antidepresivos dan evidencia de ↓ 5-
HT función (el receptor 5-HT1A y los
receptores 5-HTT son de particular
interés).
↓ síntesis de 5-HT
↑ enlazado en el hipocampo
↓ Disponibilidad de transportador de 5-
HT en el CCA

Conclusiones

Hemos examinado los datos de los últimos 14 años pertinente a la relación de TDM y TLP,
incluyendo comparaciones entre los fenotipos y endofenotipos putativos y genotipos de los dos
trastornos, enfocandonos mayormente en descubrimientos y resultados de neuroimágenes.
Nosotros aceptamos que el TLP y el TDM son trastornos distintos con procesos biológicos
superpuestos pertenecientes a funciones regulatorias de emociones. Mientras ambos
desordenes comparten sintomatologías afectivas, los disturbios centrales a TLP y TDM son
completamente diferentes. El disturbio central en TLP es la labilidad afectiva, mientras que el
disturbio afectivo del TDM es episódico, más sostenido, menos reactivo al ambiente, y
puntuado por periodos de remisión sostenida. La familiaridad y diferencias fenotípicas sugieren
que el TLP difiere en formas importantes con respecto a la sintomatología, pronóstico y
heredabilidad; sin embargo, recientes estudios de gemelos destacan la superposición genética
entre los dos trastornos. La comorbilidad del TLP y TDM pareciera ser más fuertemente
influenciada por características del TLP, una revisión del modelo más bidireccional de
Koenigsberg, en el cual cada trastorno afecta el desarrollo del otro. Los descubrimientos
neurobiológicos en ambos TDM y TLP aún están preliminarmente presentes, y se puede decir
ningún modelo coherente para ninguno de los trastornos sumergió. Hemos revisado los
procesos biológicos superpuestos— amígdala, hiperreactividad, cambios en el volumen de la
CCA subgenual, y función serotonérgica deficiente— que pareciera ocultar disregulación
emocional en ambos trastornos. Sin embargo, los trastornos parecieran diferir en sus patrones
en la involucración de regiones del cerebro, índices neurohormonales, y arquitectura del sueño.
Actualmente, los pocos datos disponibles sobre genotipos putativos aún están emergiendo, no
son específicos al trastorno, y demuestran superposiciones significantes con TDM. La habilidad
de discernir puntos en común y diferencias en la neurobiología de estos dos trastornos es
limitada por las diferentes metodologías aplicadas en diferentes estudios. Las clarificaciones
definitivas de lo que TDM y TLP tienen en común y en qué formas estas son distintas entre sí
solo puede derivarse de estudios que examinan ambas enfermedades usando el mismo siseño
y metodología de estudio.