UNIVERSIDAD SAN MARTIN DE PORRES FILIAL NORTE

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BASICAS

CURSO: INMUNOLOGIA BASICA

TOLERANCIA INMUNOLOGICA

Dr. Pedro Mercado Martínez 1

 Maduración de LT

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Dr. PEDRO MERCADO MARTINEZ INMUNOLOGIA MEDICINA – USMP-FN
 Maduración y selección de las células T
• Pro-T. Es el primer precursor de la línea de LT, que proliferan por la IL-7 producida
por las células del timo. El TCR no se expresa aún en la superficie del pro-T.
Tampoco se expresan en la membrana celular CD4 ni CD8. Por esa razón las células
pro-T se denominan CD4-/CD8-o dobles negativas.

• Pre-T. Con una cadena β unida a una proteína invariante pre-Tα, para formar el
complejo pre-TCR. La expresión de la cadena β marca el estadio pre-T y al mismo
tiempo comienza el reordenamiento de la cadena α. En las pre-T, aún siguen sin
expresarse CD4 ni CD8, así que las células pre-T son CD4-/CD8- o dobles negativas.

• Timocito doble-positivo. Estas son las células que expresan tanto la cadena α como
β, TCR completo, CD3 y tanto CD4+ como CD8+ (timocito doble-positivo). Ello da
paso a los mecanismos de selección positiva y negativa.
Dr.
Dr.PEDRO
PEDROMERCADO
MERCADO MARTINEZ
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INMUNOLOGIA – USMP-FN
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 Selección positiva de los timocitos

• Mecanismo de restricción CMH: Los LT de un individuo solo pueden detectar un

Ag si este viene presentado por un CMH del mismo individuo. Si el TCR de un LT
doble positivo reconoce una molécula CMH en el timo (que por definición es una
molécula CMH presentando un péptido propio del individuo), esa célula T es
seleccionada para sobrevivir: selección positiva.

• Para asegurarse que el LT durante su maduración será expuesto a todo tipo de

péptido propio, las células epiteliales medulares del timo expresan numerosos
genes, que codifican la mayor parte de las proteínas presentes en los tejidos
periféricos.
• Los LT que no son capaces de reconocer un complejo «péptido propio-CMH» en
el timo mueren por apoptosis.

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 Elección entre las líneas T CD4+ y CD8+

• Durante el proceso de selección (+), los LT que reconocen complejos péptido-CMH-I

preservan la expresión de CD8+, que se une a la molécula CMH-I, y pierden la
expresión de las moléculas CD4+. A la inversa, las células que reconocen complejos
péptido-CMH-II preservan la expresión de CD4+ y pierden la de CD8+.
• Así, lo que se obtiene al final del proceso de selección positiva son timocitos
simples positivos. Estos, al activarse se convierten en LTc y LTh, respectivamente.
Selección negativa de los linfocitos

• Los linfocitos dobles (+) inmaduros cuyos TCR reconocen “fuertemente” complejos
«péptido propios:CMH» en el timo también sufren apoptosis, pues podrían
reaccionar de forma dañina contra Ags propios.
• Por ello, se dice que este mecanismo permite el establecimiento de la tolerancia
central, al asegurar que las proteínas propias no serán atacadas por los LT.
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 Linfocitos citotóxicos: LTc - CD8+

• Reconocen células infectadas o transformadas a través del CMH-I y las

destruyen mediante perforinas y granzimas que provocan su apoptosis.

Linfocitos T cooperador LTh - CD4+

Interaccionan con el CMH-II, se activan y se especializan (¿como?), en linfocitos

efectores, que se distinguen por el tipo de citoquinas que producen:
• Th1, desarrollado por la IL-2 (autocrina), que activa los macrófago mediante
interferón-γ (IFN- γ) logrando la destrucción de bacterias intracelulares y virus.
• Th2, en tejidos linfoides y activan los LB mediante IL-4 (secreción de IgE) e IL-
5 (activa eosinófilos); los Th2 son importantes en las reacciones alérgicas y en la
defensa frente a parásitos.
• Th17, segregan IL-17, además de IL-22; son los principales mediadores en
algunas reacciones alérgicas. Contra bacterias extracelulares.
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 Balance Th1/Th2 - Th17
LTho

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 LTh17

• Subpoblación de LTh descubiertas recientemente, que producen IL-17.

• La IL-23 favorece su expansión y han sido relacionadas con muchas patologías de
base inflamatoria.

• La diferenciación de Th17 está estimulada por citocinas pro-inflamatorias

producidas en respuesta a bacterias y hongos extracelulares.
• Las CD son las productoras de IL-6, IL-1 e IL-23, que también se producen en
procesos de apoptosis de células infectadas por bacterias y hongos
extracelulares, al ser ingeridas por células dendríticas.
• TGF-β: Citocina anti-inflamatoria promueve desarrollo de Th17 solo cuando están
presentes otros mediadores de inflamación, como IL-6 o IL-1.
• El IFN-y y la IL-4 inhiben la diferenciación Th17; por tanto, las
respuestas Th1 y Th2 fuertes tienden a suprimir el desarrollo Th17.
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 Funciones efectoras de los linfocitos Th17

• Su principal acción se relaciona con la secreción de IL-17, que reclutan neutrófilos

a los lugares de infección. Estos neutrófilos ingieren y matan a los microbios
extracelulares.

• Los linfocitos Th17 son también importantes en la patogenia de muchas

enfermedades inflamatorias como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad
inflamatoria intestinal y esclerosis múltiple.

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 Th17

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 LINFOCITOS B
• La presencia del receptor de membrana Notch1 sobre los precursores linfoides
lleva hacia la diferenciación de LT, mientras que su ausencia lleva hacia LB.
• Las células inmaduras pasan etapas de desarrollo en la MOR, bajo la influencia
de IL-7: Pro-B. Pre-B.
• Linfocito B maduro. Con su BCR de membrana, migran de la médula ósea en
dirección al sistema linfático hasta su activación por los LTh o CD.
• Selección clonal: Después de su activación, los LB hacen mitosis. De esa
población surgen los LBm y células plasmáticas.
• Células plasmáticas: Son las que producen los Acs.
ACTIVACION LB

Selección clonal

LBm CELULAS PLASMATICAS

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 Células T reguladoras

• Los LTreg contribuyen al mantenimiento de la homeostasis y la tolerancia del

sistema inmunitario y la tolerancia hacia autoantígenos.
• Suprimen la activación, proliferación y producción de citocinas por parte de LTh y
LTc, también de LB y CD, producen mensajeros inmunosupresoras: TFG-β, IL-10.

• Expresan CD4 y la cadena a del receptor de IL-2 (CD25): fenotipo es CD4+CD25+.

• Expresa el factor de transcripción (FoxP3) que permite su desarrollo y función.
• FoxP3 es vital para mantener la supresión del sistema inmunitario.

• Son LT que controlan las respuestas inmunitarias de partículas extrañas o propias y

ayudan a prevenir enfermedades autoinmunes.
• Existen dos tipos: producidas en el timo (Treg “naturales” o Treg del timo) y los que
se diferencian de LT activadas en periferia (“adaptativas o inducidas” - iTreg).
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• En general, todos los Ltreg expresan: CD3, CD4, CD25, CD28, y los
receptores TCR, FOXP3 (el más importante).
• El potencial inmunosupresor de estas células podría aprovecharse para mejorar la
tolerancia de Trasplantes y en tratamientos contra enfermedades autoinmunes.

• En el proceso de maduración de los LT en el timo, algunos LTh autorreactivos que

se encuentran con antígenos propios en el timo no son eliminados por selección
negativa, sino que se diferencian en LTreg específicos para estos Ags propios.
• Esta selección se lleva a cabo cuando interaccionan moléculas del CMH-II unidas a
péptido propio con el receptor de linfocitos T (TCR).
• Los Ltreg-inducibles no expresan FOXP3 hasta que son estimulados en la periferia
del timo, tanto por presentación antigénica como por factores como TGF-beta, IL-
10, IFN-alfa.
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 Balance LTh17/LTreg

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• LTreg naturales (nTreg). Poseen el fenotipo CD4+ CD25+ FOXP3+ con la capacidad
de suprimir las células T CD4+, las células dendríticas, las células T CD8+,
las células NK, los macrófagos, LB, los mastocitos, los basófilos, los eosinófilos.
• LTreg inducibles (iTreg). No presentan marcador específico, se ha sugerido el
fenotipo CD4+ CD25+ FOXP3- como característico de esta población.

• Para funcionar adecuadamente, el sistema inmune debe discriminar entre lo

propio y lo no propio (Tolerancia).
• Cuando esta capacidad se pierde el resultado es las enfermedades autoinmunes.
• Los LTreg suprimen y protegen contra esta autoreactividad, que se demuestra en
pacientes deficientes de Ltreg, que provocan la enfermedad autoinmune: IPEX
(Inmunodesregulación Poliendocrinopática Enteropática ligada a X).
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 LTreg

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 Mecanismos de acción
Se han establecido 4 mecanismos de acción supresora mediados por Ltreg:

1. Supresión mediada por citosinas: Ocurre por la secreción de las citocinas

antinflamatorias tales como IL-10 y TGF-beta, que actúan directamente sobre la
población de LTh1 o un efecto inhibidor sobre las CPA, induciendo una respuesta
de tolerancia.
2. Efecto citolítico. Mediado por granzimas, las cuales producen activación de la vía
de las caspasas; y perforinas, que producen lisis osmótica. Mediante ambos
mecanismos, provocan la muerte del linfocito T efector.

3. Supresión mediada por competencia. Esta competencia se basa en la utilización

de factores de crecimiento (IL-2) tanto por los LTreg como por las células
efectoras. Al no existir la posibilidad de proliferación de estas últimas, se acaba
induciendo la apoptosis y la interferencia en sus mecanismos de activación.
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• Inhibición de la maduración y función de las CPA. Se lleva a cabo a través de la
unión del TCR del LTreg con el MHC-II de las CPA y a través de la interacción entre
el receptor CTLA-4 del Ltreg con CD80/CD86 (B7-1/B7-2) de las CPA.
• De esta forma, se induce una respuesta que inhibe maduración y funcionalidad
de las CPA.

• Evidencias experimentales sugieren que algunos patógenos han evolucionado

para manipular a los LTreg con el fin de inmunosuprimir al huésped y así
potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, infecciones por retrovirus y
varias infecciones parasitarias incluidas Leishmania y malaria.

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