Respuestas inmunes innatas en el pulmón envejecido

Resumen
El mundo está experimentando un cambio sin precedentes en la demografía, con un
número de personas mayores de 60 años que se prevé que alcancen los 2 mil millones
o más en 2050, lo que representa el 22% de la población mundial. Las personas
mayores tienen un mayor riesgo de enfermedad crónica y son más susceptibles a las
infecciones, debido en parte a una disfunción del sistema inmunitario relacionada con la
edad que resulta de una inflamación crónica de bajo grado conocida como
"envejecimiento inflamado". El sistema inmunitario innato de las personas mayores
muestra una capacidad reducida para responder a las amenazas microbianas y las
infecciones claras, lo que resulta en una mayor incidencia de muchas enfermedades
infecciosas en las personas mayores. En particular, la incidencia y la mortalidad por
infecciones pulmonares aumentan considerablemente con la edad, y tales infecciones
a menudo conducen a peores resultados, estancias hospitalarias prolongadas y
complicaciones potencialmente mortales, como sepsis o síndrome de dificultad
respiratoria aguda. En esta revisión, destacamos la investigación sobre neumonías
bacterianas e infecciones virales pulmonares y discutimos los cambios relacionados con
la edad en la inmunidad innata que contribuyen a la tasa más alta de estas infecciones
en las poblaciones de mayor edad. Al comprender más claramente los defectos inmunes
innatos en personas de edad avanzada, podemos diseñar terapias específicas para
cada edad para tratar las infecciones pulmonares en una población tan vulnerable.
Palabras clave: envejecimiento, inflamación, infección, pulmón, macrófagos,
neutrófilos, neumonía.

Introducción
En las personas de edad avanzada, el entorno pulmonar se caracteriza por una
inflamación crónica de bajo grado, un aspecto de un estado inflamatorio sistémico
asociado con el envejecimiento a menudo denominado "envejecimiento inflamatorio" [1
- 3]. Muchos estudios han encontrado niveles de referencia más altos de mediadores
proinflamatorios, como la proteína C reactiva, el factor de necrosis tumoral (TNF) -a, la
interleucina (IL) 21b y la IL-6 en personas de edad avanzada, y los niveles elevados de
estos mediadores se correlacionan con la mortalidad asociada a enfermedades. en esta
población [4–10]. Además, los niveles basales elevados de mediadores proinflamatorios
presentes en los sujetos mayores probablemente contribuyen a disminuir la función
pulmonar y las respuestas inmunes reducidas a las infecciones del tracto respiratorio
[11-13]. Las personas mayores, definidas como aquellas mayores de 65 años de edad,
tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones pulmonares y, una vez adquiridas,
tienen más complicaciones, estadías hospitalarias más prolongadas [14] y mayor
mortalidad [15]. Si bien los adultos mayores tienen tasas más altas de comorbilidad que
pueden empeorar los resultados clínicos después de la infección, la disfunción inmune
de base desempeña un papel central en su susceptibilidad a las infecciones respiratorias
y tasas de mortalidad más altas [16].
Se sabe que la edad avanzada afecta múltiples aspectos de la inmunidad pulmonar,
incluida la estructura y función del propio pulmón, y los brazos innatos y adaptativos del
sistema inmunitario [11]. La inmunosenescencia es, por lo tanto, uno de los principales
factores que subyacen en el aumento de la incidencia y la gravedad de las infecciones
del tracto respiratorio en personas de edad avanzada. En esta revisión, analizaremos
estudios que examinan los cambios relacionados con la edad en la respuesta a las
infecciones pulmonares, con un enfoque particular en la disfunción celular y la
señalización alterada en el sistema inmunitario innato.
Al comprender los efectos del envejecimiento en las células del sistema inmune innato
en el contexto de las infecciones respiratorias, podemos comprender los déficits
comunes en la inmunidad innata que predisponen a las personas mayores a estas
enfermedades.

Infecciones pulmonares en ancianos.

La neumonía es una causa principal de morbilidad, mortalidad y costo socioeconómico
que conduce a> 50 000 muertes [17] y cuesta más de $ 7 mil millones en costos médicos
al año solo en los Estados Unidos [18]. La incidencia de neumonía ha aumentado en las
personas mayores en los últimos años [19]; en 2014, más del 83% de las muertes por
neumonía en los Estados Unidos ocurrieron en adultos mayores [17]. La causa principal
de neumonía adquirida en la comunidad entre las personas de edad avanzada son las
infecciones respiratorias estreptocócicas [20]. Menos estudios han examinado el
envejecimiento del sistema inmunitario en el contexto de las neumonías gramnegativas,
pero estas infecciones también contribuyen al aumento general de las muertes
relacionadas con la neumonía en esta población [20]. Además, las tasas de
hospitalización, los requisitos de cuidados intensivos y las tasas de mortalidad por
infecciones del tracto respiratorio aumentan drásticamente a medida que las personas
mayores continúan envejeciendo [17]. Las neumonías nosocomiales son frecuentes
después de la hospitalización [21], particularmente en pacientes con traumatismo
geriátrico [22,23], con infecciones bacterianas como la causa más frecuente de
neumonía asociada [24] y neumonías adquiridas en el hospital [25].
Las personas mayores de 65 años de edad también tienen tasas de mortalidad más
altas debido a infecciones virales en el pulmón, siendo las dos más prevalentes las
infecciones por el virus de la influenza y el virus sincitial respiratorio (VSR) [26]. La
infección por el virus sincitial respiratorio (VSR) es una causa importante de morbilidad
y mortalidad en personas mayores de 65 años, con tasas apenas inferiores a las de la
infección por el virus de la influenza [26–32]. El RSV, como el virus de la influenza,
infecta las células del tracto respiratorio [33].
Sin embargo, se sabe menos acerca de la respuesta inmune del huésped al VSR en
comparación con el virus de la gripe, debido principalmente a la falta de modelos
animales decentes que recapitulen la respuesta a la infección en humanos [34]. Los
estudios que examinan el impacto de la edad avanzada en la respuesta inmune a la
infección por RSV han demostrado que los títulos víricos son más altos y que el virus
persiste durante más tiempo en los ancianos que en los huéspedes más jóvenes.
Curiosamente, algunos estudios han demostrado un retraso temprano en la replicación
viral en huéspedes más antiguos, lo que, según la hipótesis de los autores, se debe
posiblemente a cambios en el epitelio pulmonar debido al envejecimiento [35-39].
Contribuir al aumento de la mortalidad es que las personas de edad avanzada no
responden a las vacunas contra el virus de la gripe, así como a las personas más
jóvenes, y actualmente no existe una vacunación contra el VRS aprobada por la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) [40,41]. Las deficientes respuestas
de vacunación subyacentes y una mayor prevalencia y mortalidad debido a la infección
en personas mayores es la capacidad de respuesta reducida del sistema inmunológico
de esta población [42].
Sin embargo, esta discusión se centrará en el brazo innato del sistema inmunitario en
los pulmones, aunque existe un cuerpo diverso de bibliografía detallada sobre los
cambios en la inmunidad adaptativa con el envejecimiento. Además, se debe tener en
cuenta que si bien las respuestas similares a la vacunación y la infección natural por
patógenos bacterianos y virales son útiles para examinar la disfunción general
relacionada con la edad en leucocitos e inmunidad pulmonar, tales modelos dispares no
son directamente comparables y pueden arrojar conclusiones diferentes basadas en
Patógeno y tipo de desafío inmunológico.

Cambios en el envejecimiento del ambiente pulmonar.

Hay muchas alteraciones en el ambiente pulmonar de envejecimiento que afectan la
función inmune innata y las defensas del huésped contra las infecciones pulmonares.
Por ejemplo, la barrera mucociliar es una defensa importante contra los patógenos en
el tracto respiratorio superior y los bronquiolos del pulmón, ya que ambos proporcionan
una barrera física, así como microbios y residuos de barrido hacia fuera de las vías
respiratorias. Se ha demostrado que los individuos de edad avanzada exhiben un
aclaramiento mucociliar reducido [43,44], lo que contribuye a la invasión microbiana de
las vías respiratorias inferiores y los alvéolos. La inflamación crónica presente en
ratones de edad también provoca una regulación al alza de dos proteínas implícitas en
la unión e infiltración de bacterias en el pulmón en células epiteliales: receptor de
inmunoglobulina polimérico y receptor del factor activador de plaquetas (PAFr) [45,46].
Shivshankar et al. demostraron la importancia de estos hallazgos para la supervivencia
del huésped, ya que la expresión incrementada de ligandos de adhesión bacteriana en
los pulmones, incluido el PAFr, se correlacionó con la mortalidad después de la infección
pulmonar. Además, la regulación al alza de dichas proteínas y otros marcadores de
senescencia celular se identificaron en el tejido pulmonar tanto en humanos ancianos
como en ratones de edad avanzada, lo que demuestra que la inmunosenescencia
probablemente juega un papel importante en el aumento de la susceptibilidad a la
infección en poblaciones envejecidas [47]. Otros factores en el entorno inmunológico del
pulmón también son susceptibles a cambios relacionados con la edad. Se ha observado
que los niveles pulmonares de proteínas del complemento y proteínas surfactantes,
importantes factores antimicrobianos en el pulmón, aumentan con la edad [48]. Si bien
los anticuerpos de individuos de edad opsonizan las bacterias adecuadamente, la
investigación sugiere que los niveles séricos en personas mayores son insuficientes
para facilitar la fagocitosis de los microbios mediada por anticuerpos por células inmunes
innatas [49,50]. Como tal, la defensa del huésped en el pulmón envejecido se ve
afectada no solo por la disfunción de los leucocitos, sino también por otros cambios en
la inmunidad innata y el entorno tisular local resultante del envejecimiento inflamatorio.
Existe evidencia reciente de que los cambios relacionados con la edad en la microbiota
intestinal y pulmonar de los residentes también pueden estar involucrados en la
regulación de la inmunidad general a las infecciones respiratorias. Los estudios de
microbiomas han revelado un cambio relacionado con la edad en la composición y
diversidad del microbioma del tracto respiratorio [51]. Las bacterias endógenas del
microbioma intestinal murino protegen contra Pseudomonas aeruginosa y la neumonía
por Staphylococcus aureus [52,53], y las alteraciones en el microbioma pulmonar de
ratones de edad también pueden desempeñar un papel durante la respuesta del
huésped a estas infecciones pulmonares.
Por ejemplo, se observa disbiosis del tracto respiratorio en pacientes ancianos con
neumonía [54], así como en ratones ancianos colonizados con Streptococcus
pneumoniae [55-57]. Aunque estos resultados sugieren que los cambios en la microbiota
relacionados con la edad se corresponden con alteraciones en la función inmunológica,
actualmente no hay evidencia que relacione directamente las alteraciones relacionadas
con la edad en el microbioma respiratorio con la inmunidad innata.

Defectos relacionados con la edad en receptores inmunes innatos.

La infección por patógenos microbianos activa múltiples receptores de reconocimiento
de patógenos (PRR) tanto en las células epiteliales respiratorias como en las células
inmunes innatas hematopoyéticas, incluidos los receptores tipo Toll (TLR), el gen
inducible por ácido retinoico (RIG), los receptores tipo I (RLR) y la oligomerización
nuclear receptores tipo dominio (NLRs) [58,59]. La activación de estos receptores
conduce a la inducción de la producción de citoquinas y quimiocinas y la maduración de
algunos tipos de células, como las células dendríticas (CD) [60-64]. Varios estudios han
demostrado que el envejecimiento conduce a reducciones en la expresión de TLR (tanto
ARNm como proteína), señalización y producción de citoquinas corriente abajo en
algunos tipos y modelos de células [59,65,66]. Desafortunadamente, existe una escasez
de información con respecto a los cambios debidos a la edad avanzada en la
señalización mediada por PRR después de la infección por el virus de la influenza. Sin
embargo, un estudio reciente sobre la infección por el virus de la influenza en ratones
sugiere que los monocitos de animales de edad han disminuido la producción de
interferón antiviral pero las respuestas de inflamasomas intactas [67]. Se cree que el
RSV es detectado por varios TLR, RLR y NLR, pero el papel exacto de cada tipo de
receptor en la inmunidad del huésped contra este virus no se ha estudiado
extensamente [33]. La activación de estos PRR en células epiteliales de pulmón y otras
células inmunes innatas inicia una cascada de señalización que resulta en la secreción
de importantes citocinas proinflamatorias, como la IL-1b y la IL-6 [33,68]. En respuesta
a la infección por RSV, la edad avanzada altera la producción de citoquinas, de modo
que hay niveles reducidos de interferones de tipo I y II (IFN) y TNF-a, pero niveles
elevados de IL-1b e IL-4 [35,37,38,69 –71]. Como resultado, los animales de mayor edad
exhiben un aumento de la inflamación broncopulmonar después de la infección por RSV
en comparación con los animales más jóvenes. Las células infiltrantes están
compuestas de granulocitos, y la gran mayoría son neutrófilos [36,37,71]. El daño tisular
causado por las células inmunitarias puede contribuir a la tasa elevada de mortalidad
inducida por RSV en personas de edad avanzada.
De manera similar, las células mononucleares de sangre periférica aisladas de
individuos de edad avanzada exhiben una producción reducida y retardada de TNF-a,
IL-6, IL-1b, IFN-a, IFNc, ligando de quimiocinas (CCL) 2 con motivo CC y CCL7 después
de la estimulación con TLR-4 Los agonistas de TLR-7/8 y RIG-1, lo que posteriormente
obstaculiza la capacidad de las células estimuladas para inducir la proliferación de
células T in vitro [72]. Hinojosa y sus colegas demostraron que la inflamación crónica de
bajo grado en los pulmones de ratones viejos regula los reguladores de la señalización
inmune, como A20, una desubiquitinasa que inhibe la señalización de TLR y un factor
nuclear descendente kappa-lightchain-enhancer de células B activadas La activación
(NF-jB) muestra que no solo la señalización TLR se ve afectada por el envejecimiento,
sino que los ciclos de retroalimentación negativos asociados con la señalización TLR se
regulan al alza con la edad avanzada [45,73].
La expresión constitutiva de dichos reguladores negativos impide la capacidad de las
células epiteliales e inmunes para detectar y responder a los microbios, lo que disminuye
la capacidad del huésped para desarrollar una respuesta inmune al desafío microbiano.
Por lo tanto, la deficiencia mediada en función de la función adecuada de TLR (y
probablemente otra PRR) por las células epiteliales y los leucocitos probablemente
contribuye a la inflamación desregulada y empeoró los resultados en los ancianos
infectados con infecciones respiratorias.

Envejecimiento y macrófagos alveolares

Los macrófagos alveolares, las células inmunes innatas residentes de las vías
respiratorias, son la primera línea de defensa contra los microbios, incluidos los que
causan neumonía, y desempeñan un papel central en el inicio y la resolución de la
inflamación (Fig. 1). La respuesta inicial de los macrófagos a los microbios y otros
estímulos inflamatorios se reduce en huéspedes de edad avanzada, lo que se ha
atribuido al envejecimiento inflamatorio [45,72,74-77].
Esta reducción en la detección de patógenos es probablemente el resultado de cambios
en las vías de señalización de TLR y señales de retroalimentación negativa
constitutivamente elevadas debido a la inflamación crónica presente en personas
mayores [73]. Específicamente, los estudios de macrófagos aislados de ratones
envejecidos muestran una respuesta disminuida a la estimulación con TLR-1, TLR-2 o
TLR-4 con peptidoglicanos, zimosano o lipopolisacárido (LPS), respectivamente.
Específicamente, estas células produjeron menos TNF-a e IL-6 debido a la activación
atenuada de la transducción de señales proinflamatorias en las vías de la quinasa
terminal (JNK) NF-jB, p38 y c-jun NH2 [45,75-79]. Además, se han observado las
mismas disminuciones en la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1b e
IL-6) por macrófagos de ratones envejecidos después de la infección pulmonar por S.
pneumoniae, lo que sugiere que la reducción en la señalización de TLR se produce in
vivo durante un Infección activa [45,73,77]. Estas alteraciones en la señalización de TLR
y los eventos posteriores asociados se resaltan en la Fig. 2. Además, la capacidad de
los macrófagos para activar las células T CD41 también se ve afectada debido al
envejecimiento, ya que los macrófagos de ratones de edad avanzada no expresan los
mismos niveles de histocompatibilidad principal ( MHC) moléculas de clase II
(requeridas para la presentación de antígenos en células T CD41) como macrófagos de
animales más jóvenes [80]. Además de iniciar y mantener la respuesta inmune innata a
la infección bacteriana, los macrófagos promueven la resolución de la inflamación
causada por la infección mediante la eliminación de residuos extracelulares y la
eliminación de células apoptóticas de las vías respiratorias, un proceso conocido como
efferocitosis.
La edad avanzada interrumpe estas funciones, reduciendo la capacidad de los
macrófagos para eliminar las células apoptóticas y produciendo una inflamación
prolongada después de la infección, incluso después de eliminar el patógeno [81,82].
Los monocitos y macrófagos de individuos de edad y ratones también muestran una
capacidad fagocítica reducida [83-85], lo que afecta su capacidad para eliminar
microbios del huésped en la respuesta inflamatoria a la infección. Los macrófagos
desempeñan un papel esencial en el control de la inflamación y en la restauración de la
homeostasis tisular después de la infección al producir moléculas de señalización, como
las citoquinas antiinflamatorias IL-10 y el factor de crecimiento beta transformador (TGF-
b), y mediadores de lípidos con resolución favorable [86]. En respuesta a la neumonía
neumocócica, los ratones envejecidos producen menos IL-10 pero niveles más altos de
quimioquinas quimiocina (motivo CXC) ligando (CXCL) 9, CXCL12, quimioquina (motivo
CC) ligando 3 (CCL3), CCL4, CCL5, CCL11 y CCL17, sugiriendo un defecto en la
producción de citoquinas antiinflamatorias por las células inmunes en el pulmón [87]. De
manera similar, otros han encontrado una disminución en los macrófagos que producen
IL-10 con el envejecimiento en un modelo murino de lesión de la médula espinal [88].
No se ha estudiado el efecto de la edad avanzada sobre la producción de mediadores
lipídicos por macrófagos alveolares.
Sin embargo, la evidencia de infecciones en otros sitios sugiere que esto probablemente
también ocurra en el pulmón. Por ejemplo, en un modelo de peritonitis que se resuelve
por sí mismo, los macrófagos de ratones de edad produjeron más eicosanoides
proinflamatorios y mediadores de resolución (PMS) menos especializados, lo que
contribuyó a retrasar la resolución de la inflamación aguda [82]. Además, las SPM
pueden servir como posibles terapias en el contexto de la inflamación prolongada debida
a una infección respiratoria, ya que las nanopartículas cargadas con SPM derivadas de
leucocitos (resolvinas D1 y D3) fueron capaces de corregir el declive relacionado con la
edad de la efferocitosis por macrófagos. Aunque todavía queda mucho por aprender
acerca de la resolución de la inflamación aguda en el pulmón, estos datos apuntan a un
deterioro significativo en la capacidad de los macrófagos de los sujetos de edad para
promover la resolución, lo que aumenta aún más la incapacidad del sistema inmunitario
de envejecer para aclararse adecuadamente. Infecciones pulmonares con inflamación
excesiva y daño tisular.

Fig. 1. Funciones inmunes innatas de los macrófagos alveolares. Como la célula inmune
innata residente del espacio aéreo pulmonar, los macrófagos alveolares se encuentran
a la vanguardia de la defensa del huésped contra los invasores microbianos en el
pulmón. Junto con su papel en la realización y propagación de la respuesta inflamatoria
por parte de los microbios fagocitantes y los mediadores proinflamatorios secretores, los
macrófagos alveolares también facilitan la resolución eliminando las células muertas
(efferocitosis) y produciendo mediadores antiinflamatorios.

DCs en el pulmón envejecido

Las CD son otro subconjunto de células inmunitarias que residen en los pulmones que
se ven afectados por los efectos perjudiciales de la inflamación (revisado en [89]). Los
macrófagos y las CD transportan el antígeno del virus de la gripe y, tras la activación de
los PRR, pueden viajar al ganglio linfático de drenaje para presentar el antígeno y activar
las células T específicas del virus [90]. De manera similar, tras la detección de RSV por
PRR y en respuesta a citoquinas proinflamatorias, las DC transitan hacia los ganglios
linfáticos que drenan los pulmones, donde activan las células T CD41 y CD81 [68,91].
Las CD de sujetos de edad tienen alteración de la fagocitosis y pinocitosis in vitro [92],
y la capacidad migratoria de las CD se reduce en ratones de edad, disminuyendo el
número disponible para estimular las células T en el ganglio linfático después de la
infección por influenza o RSV [93,94]. El envejecimiento reduce la regulación positiva
de las moléculas coestimuladoras críticas para el cebado de las células T y disminuye
la producción de citoquinas por macrófagos alveolares y CD después de la exposición
al virus de la influenza [94-96]. Estas alteraciones mediadas por la edad en macrófagos
y CD son suficientes para causar una reducción en la capacidad de estas células
presentadoras de antígenos (APC) para activar las células T CD81 [93,95]. Existe una
creciente evidencia de que estos defectos en la función de APC, en combinación con
cambios intrínsecos en las células T, son responsables de las respuestas inmunitarias
adaptativas embotadas que se producen en las personas mayores [97-99]. La reducción
de la función de DC y de los macrófagos debido al envejecimiento conduce a una
depuración viral deficiente, lo que finalmente provoca un aumento de la mortalidad
después de la infección por el virus de la influenza [93,94,100]. Si bien no se ha
determinado el mecanismo subyacente exacto por el cual el envejecimiento altera la
función de la CD, un estudio sugiere que los cambios mediados por edad en las
modificaciones de histonas podrían contribuir [96]. Otros han implicado la disfunción
mitocondrial relacionada con la edad como resultado de la fagocitosis alterada y la
presentación de antígenos por las DC [101]. Sin embargo, es necesario seguir
trabajando para dilucidar los factores intrínsecos y extrínsecos que conducen a una
función de DC aberrante en el envejecimiento, particularmente en el contexto de
infecciones bacterianas.
Fig. 2. Señalización del receptor tipo Toll desregulada asociada con la edad avanzada.
Esta figura muestra las vías de señalización corriente abajo de la señalización del
receptor tipo Toll, algunas de las cuales se ha demostrado que están interrumpidas o
alteradas con la edad. Los cuadros rojos discontinuos indican componentes específicos
de la ruta que se sabe están afectados por el envejecimiento, como se explica en esta
revisión [29-34].

Cambios relacionados con la edad en la función de los neutrófilos.

Los neutrófilos son otra célula efectora clave en la respuesta inmune innata a los
patógenos, empleando una amplia gama de funciones microbicidas para eliminar
patógenos de los tejidos en las primeras etapas de las infecciones pulmonares. Los
neutrófilos migran a los tejidos infectados poco después de que se detecta un patógeno,
y trabajan junto con los macrófagos para contener y eliminar las infecciones [102,103].
Sin embargo, las funciones de los neutrófilos disminuyen con la edad en muchos
modelos diferentes, como se resume en la Tabla 1. Como tales, estos granulocitos
tienen un deterioro en su capacidad para eliminar bacterias y otros microbios. Al
considerar los resultados a veces contradictorios de los estudios in vitro e in vivo sobre
la función de los neutrófilos en personas de edad avanzada, es importante tener en
cuenta que muchos de los estudios citados en esta revisión utilizaron diferentes
estímulos para examinar la función de los neutrófilos, p. Partículas versus microbios
para experimentos de fagocitosis, con las que se obtienen discrepancias en los
resultados. Por ejemplo, los neutrófilos de individuos ancianos presentan una
generación de ROS reducida en respuesta a S. aureus pero no a Escherichia coli [104].
Tal disparidad en la respuesta entre los organismos grampositivos y gramnegativos
ilustra las diferentes formas en que el envejecimiento afecta las respuestas de los
neutrófilos a distintos estímulos. Además, ningún informe hasta la fecha ha examinado
el impacto del envejecimiento en la respuesta de los neutrófilos durante la infección viral.
Sin embargo, las funciones deterioradas observadas en los neutrófilos de sujetos de
edad pueden tomarse colectivamente como un consenso que reconoce una disminución
general en la inmunidad basada en células, a menudo con ramificaciones graves. Un
ejemplo de este tipo proviene de la investigación de Tseng et al., Que sugiere que la
formación deficiente de la trampa extracelular de neutrófilos (NET) permite la
diseminación sistémica de las bacterias de los pulmones de ratones de edad avanzada,
lo que demuestra cómo dichos defectos relacionados con la edad en la función de los
neutrófilos pueden conducir a resultados nefastos. [105]. Junto con las deficiencias en
las funciones antimicrobianas, también hay evidencia de que el reclutamiento de
neutrófilos y la quimiotaxis in vivo están desregulados en los pulmones de ratones
ancianos y pacientes ancianos. En algunos modelos de infección, el reclutamiento de
neutrófilos se ve afectado en los puntos temporales tempranos, mientras que en otros,
demasiados neutrófilos se acumulan en el sitio de la infección y no se dispersan más
adelante. Por ejemplo, en un modelo murino de infección pulmonar por Francisella
tularensis, los ratones más viejos mostraron una producción retardada de quimiocinas
que atraen neutrófilos y una menor infiltración de neutrófilos en las etapas iniciales de
la infección [106].
A la inversa, los pacientes ancianos con infecciones del tracto respiratorio por S.
pneumoniae y los ratones ancianos infectados con P. aeruginosa tuvieron un aumento
y una acumulación prolongada de neutrófilos en el parénquima pulmonar en relación
con los controles jóvenes [107-109]. El reclutamiento desregulado de neutrófilos no es
específico de la infección; los estudios que examinaron el papel del envejecimiento en
la inflamación pulmonar inducida por quemaduras mostraron una migración disfuncional
de los neutrófilos y la quimiotaxis en los pulmones de ratones de edad debido a la
alteración de la señalización de la quimiocina a través de CXCR2 [110,111]. Además,
otros estímulos inflamatorios pulmonares provocaron un aumento de los niveles de
quimioquinas que atraen los neutrófilos y una neutrofilia prolongada en ratones de edad
avanzada [112,113]. Por lo tanto, la señalización inflamatoria en el pulmón se altera
notablemente debido al envejecimiento, lo que contribuye al tráfico aberrante de
neutrófilos observado después de la infección u otros ataques pulmonares. Pocos
estudios han examinado el mecanismo por el cual ocurre esto, pero un estudio sugiere
que la señalización constitutiva de la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K) contribuye a la
quimiotaxis anormal por neutrófilos de sujetos mayores, encontrando que la inhibición
de las isoformas g / d de PI3K restauró la precisión del neutrófilo migración [114]. Juntos,
estos estudios muestran que el envejecimiento altera el reclutamiento de neutrófilos,
cuya dirección es potencialmente dependiente de patógenos o insultos.
Los cambios relacionados con la edad en la quimiotaxis de neutrófilos normalmente
regulada pueden dar como resultado un retraso en el aclaramiento del patógeno
[115,116] y contribuir a la inflamación prolongada y al daño del tejido pulmonar [114].
Por lo tanto, es evidente que la disfunción de los neutrófilos desempeña un papel
importante en la incapacidad de los individuos de mayor edad para montar una
respuesta efectiva a los patógenos bacterianos y para resolver adecuadamente la
inflamación pulmonar mediada por neutrófilos.
Envejecimiento y células asesinas naturales (NK) en el pulmón.
Las células NK son responsables de destruir las células infectadas o transformadas y
secretan importantes citoquinas para la defensa del huésped, incluido el IFN-g [68,117].
La edad avanzada conduce a una reducción en la frecuencia de las células NK
presentes en el pulmón después de la infección por el virus de la influenza, y la
producción de citocinas por parte de las células NK disminuye en los animales más
viejos [94,118,119]. Tanto los estudios en humanos como en animales han demostrado
que el envejecimiento también reduce la citotoxicidad de las células NK en respuesta al
virus de la influenza o RSV [35,71,118,120]. No se sabe exactamente cómo la edad
avanzada reduce la frecuencia y la capacidad funcional de las células NK, aunque se
cree que el bajo nivel basal de inflamación en los individuos mayores desempeña un
papel [119]. Además, un informe sugiere que las alteraciones relacionadas con la edad
en las células no hematopoyéticas conducen a los déficits funcionales en las células NK
en ratones de edad [121]. En resumen, la capacidad funcional de las células NK se
reduce con la edad avanzada, probablemente debido a cambios en el microentorno
pulmonar de las personas mayores.

Perspectivas y direcciones futuras

Si bien se ha hecho un esfuerzo encomiable para prevenir las neumonías víricas y
bacterianas, tanto las infecciones comunitarias como las adquiridas en el hospital
continúan siendo una carga significativa de morbilidad, mortalidad y costo
socioeconómico. Además, actualmente existen pocas estrategias terapéuticas o
tratamientos diseñados específicamente para pacientes ancianos con infecciones
pulmonares, a pesar de los cambios profundos y dependientes de la edad en la función
inmune innata que se discutieron anteriormente. Los datos primarios sobre la respuesta
inmune innata de las personas mayores durante las infecciones pulmonares son aún
escasos, a pesar de la creciente necesidad de un mayor conocimiento sobre los cambios
fisiológicos debidos al envejecimiento. Por lo tanto, comprender cómo la edad avanzada
altera las poblaciones de células inmunitarias innatas, incluidos los cambios en las APC
que resultan en respuestas inmunes adaptativas embotadas y el aumento de la
neutrofilia pulmonar presente en personas mayores, es fundamental para determinar
por qué las tasas de mortalidad por infección respiratoria son más altas en las personas
mayores. Ha habido avances en nuestra comprensión de la biología del envejecimiento
que dan esperanza de mejorar la atención y el tratamiento de las personas mayores,
como las vacunas y los adyuvantes específicos para la edad [40,122–124]. A medida
que una mayor proporción de la población se convierte en adultos mayores, es cada vez
más importante identificar causas reversibles de inmunosenescencia y envejecimiento
inflamatorio en los pulmones para desarrollar terapias dirigidas para esta población de
pacientes en riesgo y en rápido crecimiento.