Introducción:

El profundo impacto que han tenido las técnicas de genética y biología

molecular en el campo de la inmunología, ha permitido dilucidar varias
interrogantes sobre el funcionamiento del sistema inmune y, además, ha
aumentado enormemente nuestra habilidad para entender, diagnosticar y
tratar una gran variedad de enfermedades inmunológicas. La identificación,
clonamiento y secuenciación de un gran número de genes relacionados con
las enfermedades inmunológicas, se ha constituido en una herramienta
extraordinaria para precisar los eventos genéticos y moleculares
subyacentes a estas patologías. Inicialmente, la aplicación de estas técnicas
en el ámbito de la inmunología básica permitió caracterizar estructural y
funcionalmente, una serie de complejos moleculares como las
inmunoglobulinas (Ig), el receptor del linfocito T (TCR), las moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), las citoquinas, los co-
receptores celulares y las proteínas del complemento. Esta verdadera
"cartografía molecular" del sistema inmune y sus trastornos posibilitaron a
la vez un conocimiento mucho más profundo y completo de una serie de
procesos inmunológicos fundamentales tales como tolerancia,
autoinmunidad, selección tímica, muerte celular y mecanismos efectores de
la respuesta inmune. Este conocimiento más preciso y acabado del sistema
inmune y sus trastornos, en conjunto con el desarrollo de modernas técnicas
diagnósticas, permitió la apertura de un nuevo panorama terapéutico
cargado de promesas que ya empiezan a materializarse como terapias
mucho más efectivas y específicas. En este artículo, discutimos algunos de
los avances más importantes en el esclarecimiento de las enfermedades
inmunológicas a nivel genético y molecular, enfatizando aquellas que han
tenido un profundo impacto en la inmunología, en el diagnóstico de
enfermedades y en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Hemos
escogido con este objeto, tres temas de gran relevancia para la inmunología
clínica y la medicina en general: las inmunodeficiencias primarias, la
autoinmunidad y la inmunoterapia.
Objetivos:

 Determinar cuál es el rol de la genética en el sistema inmune.

 Como es que actúan los genes codificando las moléculas asociadas al
sistema inmune.
 Relacionar algunas enfermedades a los trastornos genéricos.

Conclusiones:

 Los genes específicos en cromosomas determinados son importantes

para a formación de las moléculas del sistema inmune.
 Se dio respuesta a la relación que existía en el tema.
 Un solo nucleótido puede cambiar la configuración y acción de cierta
molécula.
 1. ¿Cuál es la relación entre inmunología y genética?

En poblaciones humanas hay dos formas de la glicoproteína, estas formas

se denominan M y N. Los individuos pueden presentar un tipo (LMLM o
LNLN) o las dos a la vez (LMLN). La herencia de esta glicoproteína
es codominante. El sistema MN se encuentra bajo el control de
un locus autosómico situado en el cromosoma 4. Los antígenos A y B son
distintos de los antígenos M y N y se encuentran el bajo control de
un gen diferente (localizado en cromosoma 9). En la especie humana, los
individuos pueden tener antígeno A, antígeno B, antígenos A y B (son
codominantes) o ninguno de los antígenos en el caso del fenotipo 0. La
especificidad de los antígenos A y B se basa en el azúcarterminal
del grupo carbohidrato. Casi todos los individuos tienen la “sustancia H” a la
que se añaden los azúcares terminales. La “sustancia H” está compuesta
por tres tipos de azúcares: galactosa, N-acetilglucosamina y fucosa. El alelo
IA es responsable de una enzima que puede añadir N-acetilgalactosamina a
la “sustancia H”. El alelo IB puede añadir galactosa.
Los heterozigotos IAIB pueden añadir N-acetilglucosamina y también
galactosa. Los individuos de tipo sanguíneo 0, no pueden añadir ningún
azúcar, solo tienen la “sustancia H”. La situación de alelo I0 es especial. Los
individuos I0I0 no tienen la actividad glucosiltransferasa y no pueden
modificar la “sustancia H”. El análisis del ADN de este alelo muestra un
cambio congruente que es especial, comparando con la secuencia con los
otros alelos. Este cambio es la deleción de un nucleótido al inicio de
la secuencia codificante, que provoca una mutación de cambio de fase. Se
transcribe un mRNA completo pero, durante la traducción, la fase de lectura
cambia justo en el punto de la deleción, continúa fuera de la fase unos 100
nucleótidos y se encuentra con el codón de terminación. Esto produce la
terminación prematura de la cadena polipeptídica, obtendiéndose un
producto que no es funcional. La base molecular para estos fenotipos
antigénicos es el resultado de las mutaciones en el gen que codifica la
enzimaglucosiltransferasa.
 2. ¿Qué significa el paradigma “un gen, una proteína”?

"Un gen, una proteína" es simplista ya que un mismo gen puede a veces dar
lugar a múltiples productos, dependiendo de cómo se regula su
transcripción y traducción.

Muchas proteínas una vez sintetizadas son modificadas por la unión de otras
moléculas, tales como fosfatos, acilos, azucares, lípidos, etc., moléculas que
se unen de forma estable y pueden modificar radicalmente la actividad
biológica de la proteína. Entonces, si consideramos las modificaciones
postrancripcionales (edición de ARN) y postraducionales (fosforilación,
ubiquitinilación, glicosilación, adenilación, unión a lípidos, clivaje
proteolítico, etc.) vemos que se puede arribar a proteínas de actividad
biológica muy diversa partiendo de un mismo gen.

En 1948 Beadle y Tatum estableció un paralelismo entre genes y enzimas, y

a esta hipótesis se le denominó "teoría de un gen - una enzima". Al alterarse
la secuencia de nucleótidos de un gen, falta una enzima. Es pues mediante
las enzimas como se controlan las sustancias y por ellas las características
de los organismos. Las enzimas son grandes proteínas que aceleran las
reacciones químicas.

Hacia 1950, se impuso el concepto de gen como la cadena de ADN que

dirige la síntesis de una proteína. Éste es un concepto que proporciona una
naturaleza molecular o estructural al gen. El gen codifica proteínas y debe
tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes.

Más tarde surge el concepto de gen como “la cadena de ADN capaz de
dirigir la síntesis de un polipéptido”. Este concepto surge al comprobar que
la mayoría de las proteínas están formadas por más de una cadena
polipeptídica y que cada una de ellas está codificada por un gen diferente.

3. ¿Cuál es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen

produzca muchas proteínas?

Phillip Allen Sharp y Richard J. Roberts recibieron el Premio Nobel por sus
descubrimientos acerca de los “genes interrumpidos”. Lo que Sharp y
Roberts descubrieron fueron unas regiones no codificantes en el interior de
la secuencia génica denominadas “intrones” (intragenic region), y que se
alternan con otros fragmentos codificantes, los “exones” (expressed region).
Los intrones deben ser eliminados del ARN tras la transcripción mediante un
proceso denominado splicing, que ensambla los exones para formar la
secuencia final, o ARN maduro, que será traducido en una proteína. Esto ya
se conocía desde veinte años antes, aunque se pensaba que los intrones
eran regiones no codificantes sin función alguna.
Sin embargo, la importancia de los descubrimientos de Sharp y Roberts
consiste en que este proceso no se realiza siempre de la misma forma.
Durante el proceso de splicing pueden producirse diferentes
recombinaciones de los exones, lo que se denomina splicing alternativo. De
esta forma, de un único ARN primario (y, por lo tanto, de un único gen)
podemos obtener varios ARNm y consecuentemente, varias proteínas. Este
mecanismo es muy común en Eucariotas, habiéndose encontrado también
en algunos virus.
Estos mecanismos de splicing alternativo permiten aumentar
considerablemente el número de proteínas resultante, lo que explica la falta
de equivalencia entre el genoma y el proteoma de un organismo. Algunos
genes llegan a codificar un número muy elevado de proteínas diferentes,
siendo el más numeroso conocido el del gen Dscam de Drosophila, que
presenta 38.000 variantes de splicing, un número mayor que el del total de
sus genes.
El tipo de splicing viene determinado por complejos factores reguladores
cuyo mecanismo no conocemos bien, como la familia de proteinas ASF
(Factores de Splicing Alternativo) o proteínas SR, que reconocen y
seleccionan los lugares para los diferentes cortes y empalmes. Estos
reguladores pueden variar según el tejido en el que nos encontremos o el
estado de maduración de la célula, por ejemplo.
Volviendo a nuestra reflexión original, podemos comprender la falta de
equivalencia no solo entre número de genes y proteínas, sino entre
mutaciones y consecuencias. La alteración de un exón puede modificar
todas las proteínas en las que participa, produciendo unas consecuencias
mayores que las que se desprendían de la vieja hipótesis. Sumado a ésto, la
mutación de un factor regulador de splicing puede acarrear unas
consecuencias mucho más complejas que la modificación de una única
proteína.

4. ¿Cómo se relaciona la capacidad de respuesta y el tipo de

intensidad de respuesta inmune con el genotipo de cada
individuo?

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en

experimentos usando razas puras de animales de laboratorio. Supongamos
que disponemos de una raza pura A que induce altos niveles de Ac en
respuesta a un determinado Ag, y otra raza B que produce bajos niveles de
Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F1 procedentes del cruce de AxB
exhiben niveles intermedios de Ac al ser enfrentados con el citado Ag.
Por análisis de retrocruzamiento se comprobó que los genes que controlan
la mayor o menor respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un
cromosoma, dentro del llamado complejo principal de histocompatibilidad
(MHC).
Las proteínas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar
el Ag procesado a las células T, y juegan un papel esencial en determinar el
grado de respuesta a cada antígeno.
Aparte de la dotación de alelos del complejo MHC que cada individuo posee,
existen otros genes que también influyen en el grado de respuesta inmune,
como los que codifican el BCR, el TCR y los de citoquinas. Esto será tratado
en el capítulo dedicado a la regulación de la respuesta inmune.
5. ¿Cómo se puede explicar las diferencias entre individuos
frente a la susceptibilidad a enfermedades infecciosas?

La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población es que

tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la
variedad de antígenos que se pueden reconocer. Cuando por alguna
circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los
riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.
Por ejemplo: la población actual de guepardo está amenazada de extinción,
y posee poca variedad de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos
actuales (y otros félidos silvestres) son muy susceptibles de ataques por
ciertos virus.
En ciertos casos se ha llegado a determinar qué alelos son los responsables
de la susceptibilidad o resistencia.
Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la
enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son
susceptibles.
En humanos se conoce un caso bien datado históricamente: en 1845 emigró
a Sudamérica un grupo de 50 familias holandesas, con sólo 367 individuos.
A las dos semanas de su llegada habían muerto el 50% a causa de fiebres
tifoideas. A los 6 años sucumbió un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los
sobrevivientes se casaron entre sí (en vez de hacerlo con los autóctonos de
la región, que hubiera "vigorizado" genéticamente al grupo). Los
descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio muy
limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de
los holandeses de los Países Bajos.
En regiones del sureste de China y en Papúa-Nueva Guinea un 60% de la
población humana lleva el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas
cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epitopo que originalmente
era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los péptidos
mutantes del virus ya no se unen a esta forma alélica de MHC-I, por lo que
ya no son reconocidos por los linfocitos T.
Así pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales
hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patógenos,
aunque algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado
parásito puedan verse afectados.

Factores genéticos, inmunológicos y ambientales

asociados a la autoinmunidad

Genetic, immunologic and environmental factors associated

with autoimmunity
Lic. Sylvia Torres Odio, Ms. C. Zuzet Martínez Córdova

Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba

Palabras clave: Enfermedades autoinmunes, sistema HLA, tolerancia central y periférica.

ABSTRACT

The autoimmunity is characterized by a loss of immunologic tolerance producing the destruction of cells and own tissues. The major complex

system of histocompatibility has a close association with the autoimmune diseases although determined genes codifying for cytokines and co-

stimulators molecules increase the genetic susceptibility. Concordance studies among monozygotic twins demonstrate the role of environmental

factors in appearance of autoimmune diseases. Despite the scientific advances achieved in this research field, the underlying mechanisms of

these affections are unknown. The objective of present paper is to expose in a summarized way the role of the genetic, immunologic and

environmental factors in autoimmunity.

Key words: Autoimmune diseases, HLA system, central and peripheral tolerance.

INTRODUCCIÓN

Durante varias décadas los inmunólogos se han dedicado a descifrar el enigma de la tolerancia inmunológica. En estado fisiológico, ¿cómo los

componentes del sistema inmune, en particular los linfocitos, son capaces de reaccionar contra agentes invasores (virus o bacterias) mientras

permanecen inertes ante las moléculas del propio organismo? Los mecanismos de tolerancia central y tolerancia periférica son los encargados de

mantener este estado de no respuesta. La pérdida o falla en alguno de ellos desencadena una respuesta inmune contra los tejidos y células del

propio individuo, que se denomina autoinmunidad.1

El desarrollo de las enfermedades autoinmunes (EAs) involucra no solo la pérdida de la tolerancia, sino también factores genéticos y

ambientales. La principal asociación génica se encuentra con las moléculas del HLA I-II. No obstante, la predisposición genética por sí sola no es

suficiente para desencadenar una respuesta autoinmune. Las infecciones víricas y bacterianas actúan como agentes desencadenantes al crear el

microambiente adecuado para la trasvasacion de las células del sistema inmune al sitio del daño. El órgano o tejido infectado libera citoquinas y

proteínas capaces de alertar al sistema inmune y estimular la proliferación de clones de linfocitos T autorreactivos.2

Las EAs pueden ser órgano-específicas como la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la artritis reumatoidea (AR), mientras otras son órgano-

inespecíficas como el lupus eritematoso sistémico (LES).3

Las EAs presentan un 4 % de prevalencia en los países de América del Norte y Europa, con tendencia al ascenso cada año. Este incremento está

relacionado linealmente con una disminución del número de infecciones, debido a mejores condiciones socioeconómicas e higiénicas.4

El objetivo de esta revisión es exponer, de forma sintetizada, aquellos factores genéticos, inmunológicos y ambientales que contribuyen al

desarrollo de las EAs. La comprensión de los mecanismos inmunológicos subyacentes de estos trastornos constituye uno de los principales

desafíos que debe enfrentar la inmunología.

FACTORES INMUNOLÓGICOS, GENÉTICOS Y AMBIENTALES ASOCIADOS CON LA AUTOINMUNIDAD

Factores inmunológicos

Pérdida de la tolerancia
La inducción de la tolerancia central tiene lugar en el timo para las células T inmaduras y en la medula ósea para las células B. Durante la

ontogenia de los linfocitos, aquellos receptores de linfocitos T (TCR) que reconocen con elevada afinidad/avidez péptidos propios expuestos en

las moléculas del HLA son eliminados por deleción clonal, con el objetivo de evitar los clones autorreactivos. Solo los clones cuyos TCR

reconocen con mediana afinidad/avidez péptidos propios, maduran en los órganos linfoides secundarios. Lo anterior evidencia que las moléculas

del HLA propias determinan el repertorio de TCR. Los mecanismos de tolerancia periférica incluyen la anergia clonal (ausencia de las moléculas

coestimuladoras), la ignorancia y la supresión por la activación de células T reguladoras CD4+ CD25+ FOXP3+. En el reconocimiento antigénico

están involucrados los segmentos 1 y 1 de las moléculas del HLA (ambos polimórficos), el péptido procesado y el TCR. De hecho, algunos

péptidos procesados solo se exponen en determinadas moléculas del HLA. Por lo que las moléculas del HLA propias también determinan qué

péptido puede ser reconocido por el TCR de los linfocitos T maduros. Las moléculas del HLA de un individuo determinan su respuesta inmune en

dos niveles: durante la selección negativa en el timo y en la selección de los péptidos en la periferia.5

Las nuevas líneas de investigación de las EAs se enfocan hacia los genes que codifican para moléculas implicadas en la inducción de la tolerancia

central y periférica. Estos genes se encuentran en cualquier cromosoma y codifican para proteínas implicadas en la selección de los linfocitos y

moléculas que actúan como receptores de muerte o moléculas coestimuladoras. La mayoría de las EAs son poligénicas lo que dificulta el

conocimiento del agente desencadenante. Las EAs provocadas por una mutación en un único gen (monogénicas), las cuales son poco comunes,

proveen evidencias clínicas y experimentales de la contribución de los diferentes mecanismos de control de la autorreactividad.5

Factores genéticos

Asociación con el sistema mayor de histocompatibilidad

Los genes que codifican para las moléculas del HLA se ubican en el brazo corto del cromosoma 6 en la región del complejo mayor de

histocompatibilidad (MHC). Estos genes presentan herencia autosómica, expresión codominante y codifican para las moléculas de clase I, II y III

(fig.).6

En los mamíferos las moléculas HLA clase I (HLA-I) codificadas por los genes HLA-A, B, C, E, F, G se expresan en todas las células nucleadas y

en las plaquetas. Las moléculas HLA clase II (HLA-II) son productos de los genes HLA-DP, DQ, DR, DM, DO y se expresan constitutivamente en

los linfocitos B, los monocitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales, células epiteliales intestinales, células hematopoyéticas

tempranas y en linfocitos T activados. La región de clase III denominada HLA-no clásico contiene una colección de aproximadamente 20 genes.

En esta región se incluyen aquellos que codifican para las proteínas del complemento, componentes involucrados en el procesamiento

intracelular de péptidos (TAP1, TAP2) y moléculas de expresión en la superficie de células epiteliales (MICA-MICB).7

La función fundamental de las moléculas HLA-I y HLA-II es unir péptidos propios y extraños con el objetivo de transportarlos hacia la membrana

celular. Una vez expuestos son reconocidos por el TCR, por lo que tienen un papel central en la ejecución de la respuesta inmune. Las moléculas

HLA-I presentan fundamentalmente péptidos citosólicos (como los virales o tumorales) a las células T citotóxicas CD8+ mientras que las

moléculas HLA de clase II presentan, generalmente, péptidos extracelulares (como los bacterianos) a los linfocitos T cooperadores CD4+. Esta

división funcional de la presentación de los péptidos asegura la activación de las células T (CD8+ y CD4+) y por consiguiente, la respuesta

inmune adecuada para cada tipo de antígeno.8

El sistema del HLA posee dos propiedades fundamentales que dificultan la comprensión acerca de los genes implicados en la predisposición a las

EAs: el polimorfismo y el desequilibrio de ligamiento (LD).9

Las moléculas I-II son las más polimórficas de todo el genoma. Esta propiedad determina que para cada loci existen múltiples alelos cuyas

secuencias de ADN solo difieren en unos pocos nucleótidos. Estas mutaciones locales se conocen como polimorfismo de simple nucleótido (NSP

de sus siglas en inglés). En enero de 2010, la IMGT/HLA Database reportó un total de 4 447 alelos: 3 249 del HLA clase I y 1 198 del HLA clase

II. Pese a esta diversidad, un individuo presenta solamente 2 alelos. La combinación de los genes del HLA representa un haplotipo que es

completamente heredado de los padres y fenotípicamente expresado. Se estima que más de 100 millones de fenotipos diferentes resultan de

todas las combinaciones posibles del sistema HLA. El haplotipo de un individuo es único y lo hace un marcador ideal para estudios genéticos. El

extenso polimorfismo de las moléculas del HLA asegura que existan individuos con óptimos genotipos que respondan contra los antígenos no

propios. Esta pudiera ser la razón por la cual se asocian determinadas infecciones con uno o varios alelos en específico.9, 10

Los genes ubicados en la región del MHC presentan una alta asociación génica. Esta propiedad se conoce como desequilibrio de ligamiento (DL)

(en inglés linkage desequilibrium) y describe la tendencia de determinados genes a heredarse juntos dada su cercanía. Lo anterior determina

que la frecuencia de estos genes (en un simple haplotipo) en la población es mayor que su herencia individual. El mejor ejemplo de DL lo ofrece

el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2, conocido como el haplotipo autoinmune, con una frecuencia de aparición del 10 % en las poblaciones del

norte de Europa. En la población noruega se esperaría una frecuencia de este haplotipo del 0,3 % cuando realmente es del 7,7 % debido al DL.

En las moléculas HLA-II este fenómeno es más pronunciado, principalmente en las moléculas HLA-DR y HLA-DQ. La presencia de alelos

específicos del HLA-DR tiene un valor predictivo sobre el alelo HLA-DQ con un alto nivel de certeza. Esta propiedad hace difícil determinar qué

genes dentro del MHC son los que contribuyen de forma primaria y secundaria en la predisposición a la enfermedad.10,11

La base genética de las EAs surge del estudio de individuos de una misma familia. En la DM1, la concordancia entre gemelos monocigóticos

(idéntico ADN) es de 30-70 % lo que indica la existencia de una predisposición genética. Si bien este valor no es del 100 %, indica el papel que

desempeñan los agentes ambientales e inmunológicos en contribuir a la enfermedad en aquellos individuos con una base genética. Dentro de la

genética de las EAs, la mayor asociación se encuentra con las moléculas del HLA. La concordancia para hermanos con idéntico HLA es del 15 %

comparada con el 1 % para hermanos con un HLA no idéntico. Esta cifra, así como la tabla 1, son indicativas de la fuerte asociación existente

entre las moléculas del HLA y la predisposición a desarrollar una enfermedad autoinmune. En algunas enfermedades esta asociación es más

fuerte como en la espondilitis anquilosante (EA), mientras en otras es más débil como en la miastenia gravis(MG).12

Genes del HLA-no clásico

Estudios en pacientes con DM1, LES y enfermedad celíaca (EC) revelan la presencia de un gen en la región telomérica del HLA-I "marcado con el

microsatélite D6S2223", involucrado en la predisposición a estas enfermedades. Un candidato posible dentro de esta zona es el gen que codifica

para una serinoproteasa timoespecífica (PRSS16), la cual se especula está involucrada en la selección positiva de los clones de células T.13

Genes independientes del MHC asociados con las EAs

AIRE

El síndrome de poliendocrinopatía tipo 1 (SPE1) es causado por una mutación en el gen AIRE ( autoimmune regulator) (tabla 2). Las personas

afectadas con el SPE1 presentan tres condiciones: la enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo y candidiasis mucocutánea. Estos individuos

presentan anticuerpos contra una gran variedad de antígenos periféricos lo que implica afectaciones a otros órganos que incluyen: mala

absorción, alopecia, falla gonadal y hepatitis crónica activa.14,15

El gen AIRE se encuentra en el brazo corto del cromosoma 21, el cual codifica para la proteína AIRE (pAIRE) que actúa como un factor de

transcripción "no clásico". La pAIRE regula la transcripción de antígenos propios órgano-específicos en las células epiteliales del timo (CET) por

lo que tiene un importante papel en la tolerancia central. Las mutaciones de este gen conducen a la selección positiva de linfocitos cuyos TCR

reconocen antígenos propios. La subunidad  del receptor muscular de acetil-colina, el autoantígeno de la miastenia gravis, es codificado por un

gen cuya expresión depende del gen AIRE en las CET. Las hipótesis sobre el papel del gen AIRE en el mecanismo fisiopatológico de las EAs

incluyen: la organización del estroma tímico, el control de la tolerancia de los timocitos, la regulación de la respuesta de las células B y T ante la

presentación antigénica y la diferenciación a células T reguladoras (Treg) CD4+CD25+ FOXP3+.16

CTLA4
La molécula CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) (tabla 2) es un receptor inhibidor expresado en los linfocitos T cuyos ligandos son las

moléculas coestimuladoras CD80-CD86. La interacción CD80-CTLA4 induce la anergia del linfocito, lo que constituye un mecanismo de tolerancia

periférica. El modelo animal carente de esta molécula desarrolla un síndrome fatal de infiltración linfocitiaria. Los polimorfismos que disminuyen

la expresión y/o función de esta molécula pueden conducir a una exagerada activación de linfocitos. La molécula CTLA4 se asocia con

enfermedades mediadas por células B (enfermedad de Graves) así como aquellas mediadas por células T (DM1). No obstante, el riesgo relativo

asociado es bajo lo cual indica la participación de otros genes en el desarrollo de la autoinmunidad. 17

FOXP3

El FOXP3 es un factor de transcripción de la familia de forkhead producido en altos niveles por las células Treg CD4+CD25+ FOXP3+ (tabla 2).

Estas células están implicadas en los mecanismos de inducción de tolerancia periférica. El modelo animal carente del gen que codifica para este

factor, desarrolla una EA sistémica implicada con la deficiencia de células Treg conocida como IPEX (pérdida de la regulación inmune,

poliendocrinopatía, enteropatía y síndrome del crom. X).18-20

Fas/FasL

Las moléculas FasL/CD178 y Fas/CD95 (tabla 2) son proteínas transmembrana que pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral (FNT) y

al receptor del FNT, respectivamente. El sistema Fas/FasL induce la muerte celular por apoptosis, de forma que elimina los clones de las células

T y B autorreactivas que median la autoinmunidad. Las mutaciones en los genes que codifican para estas moléculas inducen un síndrome

autoinmune linfoproliferativo que se caracteriza por linfoproliferación, manifestaciones autoinmunes y aumento del TCR áâ en linfocitos T CD4-

CD8-..21,22

Factores ambientales

Los valores de concordancia entre gemelos monocigóticos son indicativos del papel de los factores ambientales en el desarrollo de la

autoinmunidad. Dentro de este grupo se encuentran las infecciones (virus, parásitos, bacterias, hongos), las hormonas y la pérdida de la

regulación del sistema inmune. El mecanismo de acción propuesto para estos factores se basa en la liberación de sustancias proinflamatorias

que inducen la expresión de señales de peligro y la consecuente activación de clones de linfocitos T autorreactivos.23

Agentes infecciosos

Las infecciones están implicadas en la inducción y en la protección a las EAs en individuos genéticamente predispuestos. La compresión del

mecanismo subyacente de este papel dual, ofrece nuevas formas de control y tratamiento de estas enfermedades.24

Papel como agentes desencadenantes

Su rol como agentes detonantes se ha visto en la AR y Proteus mirabilis, EA y Klebsiella pneumoniae, DM1 y Coxsackievirus. Las hipótesis que

explican el mecanismo de acción incluyen: el mimetismo molecular, el reconocimiento dual por parte de los TCRs y el aumento del

procesamiento y presentación antigénica de autoantígenos durante la infección.24

La base del mimetismo molecular radica en la similitud de secuencia que comparten péptidos propios y péptidos virales. Este mecanismo fue

demostrado por primera vez al inmunizar ratones con la polimerasa del virus de la hepatitis B. Esta enzima comparte 6 aminoácidos con la

proteína básica de la mielina. Después de ser infectado, el animal desarrolla lesiones inflamatorias en el sistema nervioso central debido a la

activación de linfocitos T autorreactivos.25

Los TCRs de los linfocitos T reconocen diferentes péptidos en el surco de la molécula del HLA siempre que mantengan la misma distribución de

cargas y la orientación espacial. De ahí que moléculas propias y extrañas que presenten esta similitud sean reconocidas por los linfocitos y

produzcan una respuesta inmune.25

La creación de un microambiente inflamatorio incrementa el procesamiento y presentación de antígenos propios producto del daño tisular y la

expresión de moléculas coestimuladoras. En este medio los linfocitos T anergizados pueden activarse y estimular la respuesta inmune contra

antígenos propios.26
Las infecciones pueden, además, modificar las manifestaciones clínicas asociadas a una EA. Un estudio de cohorte realizado en pacientes con el

síndrome de Sjögren indicó una prevalencia del 3 % del virus de la hepatitis C. Los pacientes infectados presentan mayor fotosensibilidad y

número de crioglobulinas "no asociado a los síntomas clásicos de la crioglobulinemia", al compararlos con aquellos que no están infectados.26

Papel como agentes protectores

Paradójicamente, los agentes infecciosos también pueden suprimir el desarrollo de una EA. Existe una correlación inversa entre la prevalencia de

las EAs y las infecciones en los países industrializados, principalmente en Europa y América del Norte. La causa principal de este

comportamiento radica en las mejores condiciones higiénico-sanitarias, socioeconómicas y la elevada utilización de antibióticos y vacunas. Hasta

la actualidad, no se ha encontrado una causa genética que explique esta conducta. Prueba de ello es que la frecuencia del LES es

extremadamente baja en África comparada con la población negra americana, aun cuando ambas poblaciones derivan del mismo grupo étnico.

Las bases fisiológicas plantean que los agentes infecciosos inducen la liberación IL-10 y TGF-B por parte de las células T reguladoras

CD4+ CD25+ FOXP3+, estas interleucinas inhiben la respuesta Th1 y Th2; como consecuencia ante la ausencia de infecciones se elimina este

mecanismo de regulación de la respuesta inmune.27,28

De forma general, no todos los factores implicados en la evolución de las EAs contribuyen de igual manera. En la espondilitis anquilosante, el

riesgo relativo (RR) asociado al antígeno HLA-B27 es elevado (mayor de 100 %) sin embargo, el papel que desempeñan los agentes

inmunológicos y ambientales permanece sin dilucidar. Por otra parte, en la enfermedad celíaca el agente desencadenante (gluten) y el

mecanismo inmunológico son conocidos, sin embargo, el RR asociado a los antígenos HLA-DQ2/DQ8 es menor (aproximadamente 30 %).10

La elevada incidencia y las complicaciones sistémicas que acarrean estas enfermedades estimulan nuevas investigaciones acerca de los genes de

predisposición y los agentes desencadenantes. Los avances científicos logrados en este campo posibilitan el desarrollo de métodos de

tratamiento y prevención más eficaces. A pesar de los conocimientos alcanzados en esta área de investigación, la multitud de factores

implicados en la aparición de las EAs constituye un reto que debe enfrentar la inmunología moderna.

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Recibido: 22 de febrero de 2011.

Aprobado: 12 de marzo de 2011.

Lic. Silvia Torres Odio. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro 701, esquina a Belascoaín. Centro Habana, La Habana,

Cuba. CP 10700. Correo electrónico: sylviat@infomed.sld.cu

Resumen del artículo:
La autoinmunidad se caracteriza por una pérdida de la tolerancia
inmunológica que produce la destrucción de células y tejidos propios. El
sistema del complejo mayor de histocompatibilidad posee una fuerte
asociación con las enfermedades autoinmunes aunque determinados genes
que codifican para citoquinas y moléculas coestimuladoras incrementan la
susceptibilidad genética. Estudios de concordancia entre gemelos
monocigóticos demuestran el papel de los factores ambientales en la
aparición de las enfermedades autoinmunes. A pesar de los avances
científicos producidos en esta área de investigación, los mecanismos
subyacentes de estas afecciones son desconocidos. El objetivo de este
trabajo es exponer de forma sintetizada el papel de los factores genéticos,
inmunológicos y ambientales en la autoinmunidad.
Bibliografía:

 Abulk. ABBAS, Inmunología Básica, 6ta edición ,2012.

 Parhan, Inmunología, editorial Panamericana, 2da edición, 2006.