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Inhibidores de la
Enzima convertidora
de Angiotensina
IECAS
BALANCE
VOLEMIA
ELECTROLÍTICO
PRESIÓN
ARTERIAL
1
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2
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Aumenta contractibilidad
cardiaca (inótropo positivo)
Retención renal de Na
(túbulo proximal)
Aumento de liberación
de adrenalina
Angiotensinógeno
Renina
Angiotensina I
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH
ECA
Angiotensina II
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
AT1
3
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4
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TOS SECA
Quininógeno
Vasodilatación
Angiotensinógeno Calidina y natriuresis
Dolor
Angiotensina I Bradiquinina
ECA Biosíntesis
(+) (kinasa II) (+) de
prostaglandinas
Angiotensina II Quininas
inactivas Aumento de la
permeabilidad
vascular
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Sin embargo, los estudios de la ECA comenzaron en la década del 70’ con otra
enzima metaloproteasa llamada carboxipeptidasa A (monopeptidasa).
Inhibidores de la ECA
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Arg-145
His-196
-
- 2+
Tyr-248
Glu-72
-
Glu-270
-
Angiotensina I
His-69
His
Angiotensina I
Leu
-
Pro
Phe
La enzima
ECA
ECA no
reconoce el
residuo de Pro, -
de modo que
no sigue
Pro Angiotensina II
cortando el
Phe
péptido.
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Angiotensina I
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH
Angiotensina II
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
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https://personalpages.manchester.ac.uk/staff/T.Wallace/20421tw2/20421_lect3.html
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Zn2+
Binding
group
a.-The N-ring must contain a carboxylic acid to mimic the C-terminal carboxylate of ACE substrates.
b.-Large hydrophobic heterocyclic rings in the N ring increase potency and alter
pharmacokinetic parameters.
c.-Groups A,B, or C can serve as Zinc binding groups.
d.-Sulfhydryl group shows superior binding to Zinc (Phe in carboxylate and posphinic acid side
chain compensates for sulfhydryl group).
e.- Sulfhydryl-containing compounds produce high incidence of skin rash and taste disturbances.
f.- Sulfhydryl-containing compounds can form disulfides which may shorten duration of action.
g.-Binding to Zinc through either a carboxylate or phosphinate mimics the peptide hydrolisis
transition state.
h.-Esterification of the carboxylate or phosphinate produces an orally bioavailable prodrug.
i.-X is usually methyl to mimic the side chain of alanine. Within the dicarboxylate series, when X
equals n-butylamine (lysine side chain) this produces a compound which is orally active without
being a prodrug.
j.-Optimum activity occurs when stereochemistry of inhibitor is consistent with L-amino acid
stereochemistry.
The mechanism by which ACE is now believed to function is shown below. In the
complete scheme, the natural substrate (angiotensin I) is cleaved at the second peptide
bond in from the C-terminus to give two smaller peptides. The process is facilitated by
a nearby basic group that effectively 'holds' a proton during the hydrolytic step.
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Captopril binds strongly to the active site and thereby prevents the processing of the
natural substrate, angiotensin I.
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The drug structure maintains all the key binding interactions, but does not participate
in the reaction. Because it binds so strongly to the enzyme active site, none of the
natural substrate can bind, and so no angiotensin II can be produced — this results in a
lowering of blood pressure. Captopril was marketed in 1981, and since that time a
number of other ACE-inhibitors have been developed:
-Tienen un grupo éster que se hidroliza hepáticamente o en el intestino para formar el ácido
carboxílico que es el que interacciona con la ECA.
* Profármacos.
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Con los conocimientos de los péptidos extraídos del veneno de serpiente y del
sitio activo de la carboxipeptidasa se sintetizaron otros compuestos que también
tuvieron un efecto inhibitorio.
Por ejemplo, se incluyó una porción de la prolina terminal (al igual que el péptido
derivado del veneno de serpiente).
Succinil
Angiotensina I - Succinilprolina
Pro
Captopril
Metil-Succinil-prolina
Puente de hidrógeno
Anillo pirrolidina
Interacción con Zn2+
Captopril
(2S)-1-(3-mercapto-2-metilpropionil)-L-prolina
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esterasa
Enalapril Enalaprilat
-Enalaprilat mostró una baja absorción oral. Su amina secundaria tiene un pKa
cercano a 8,0, por lo que a pH fisiológico se encuentra principalmente protonada,
formando un zwitterión con el grupo carboxílico vecino.
-El pKa de la amina secundaria de enalapril es cercano a 5,5, de modo que estaría
poco, facilitando su absorción oral. ¿Cómo será la biodisponibilidad de enalaprilat
frente a la de enalapril tras su administración oral?
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Enalapril:
Zn2+ X X
Tetrahedral Zn2+
carbon - H H
-
-
-
+ Phe side chain +
H3N-ACE H3N-ACE
Mimics Phe
Enalaprilat
side chain Transition state of angiotensin I hydrolisis by ACE (R1
and R2 = side chains of Lys and His, respectively.
Interacción
con arginina
Enalapril
1-[N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina-1’-etilester
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Lisinopril:
-Es uno de los compuestos más hidrofílicos de los iECA (logP = -1,77).
Entonces…
Lisinopril
(S)-1-[N2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina
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RAMIPRIL
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Encargado de
efectuar puente BENAZEPRIL
de hidrógeno
PERINDOPRIL
General Structure
Moexipril
Spirapril
Trandolapril
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Fosinopril
(4S)-4-ciclohexil-1-[[[(RS)-1-hidroxi-2-metilpropoxi][4-fenilbutil)fosfonil]acetil]-L-prolina
propionato
Zn2+
-
+
Sitio hidrofóbico
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Fosinopril
Fosinoprilat
Bioactivación de fosinopril
Fosinoprilat es más potente que captopril y menos potente que enalaprilat
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Compuestos con anillo bicíclico son más liposolubles que los compuestos que tienen prolina (LogP).
iECA Profarm Biod (%) Tmáx (h) t1/2 (h) Dosis Dosis
inicial manten.
(mg) (mg)
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Grupo
carboxilo
Benazepril Si ++++ 96 Renal/hepático 10-80
Grupo
Fosforilo
Fosinopril Si + 95 Hepática/renal 5-40
Metabolismo de iECA
-Además de la bioactivación hepática de los profármacos, muchos compuestos
sufren activación metabólica (a excepción de lisinopril y enalaprilat).
-Por ejemplo, captopril por la presencia del grupo tiol puede sufrir procesos de
dimerización o de conjugación con tioles endógenos.
[O]
[O]
Dímero disulfuro
Captopril Cys
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UDP-glucoronic acid
Benazepril
Glucoronido conjugado
Ciclación
Ramipril
Dicetopiperazina
Metabolito
Captopril Capoten 25 y 50
Perindopril* Coversyl 4
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Efectos adversos
Mecanismo de acción
-Hipotensión.
-Hipercalemia.
-Tos seca (5-20 %)
Otros: Rash, dolor de cabeza mareos, etc.
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RAM N° casos
Reacciones cutáneas 32
Problemas respiratorios 79
Trastornos neurológicos 14
Desórdenes renales 20
Alteraciones gastrointesitinales 16
Otros -------------------------------------
iECA
(-)
Liberación de
Vasodilatación
Prostaglandinas
Angiotensina I
Tos Seca
Bradiquinina
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Enalapril
Acción terapéutica: Antihipertensivo. Inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA).
Dosificación: Sólo debe administrarse por vía oral (Probablemente por la acidez
del fármaco). La dosis usual diaria varía de 10 a 40 mg en todas las indicaciones.
Hipertensión arterial esencial: dosis inicial: 5mg/día. La dosis de mantenimiento es
de 20 mg. una vez al día, ajustándola según las necesidades de cada paciente.
Reacciones adversas: En general son leves y transitorias. Las más comunes son
sensación de inestabilidad y cefaleas. En raras ocasiones fatiga y astenia,
hipotensión ortostática, síncope, náuseas, calambres musculares y erupción
cutánea. En algunos pacientes se describió ligera disminución de la hemoglobina,
hematocrito, plaquetas y leucocitos, además de las enzimas hepáticas.
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K+ preparations K+
or sparring All Elevated serum potassium levels
diuretics
Lithium All Increased serum lithium levels
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