G Model

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Med Clin (Barc). 2012;xx(x):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Regulación del apetito: bases neuroendocrinas e implicaciones clı́nicas

José-Alberto Palma a,b,* y Jorge Iriarte b,c
a
Departamento de Neurologı´a y Neurocirugı´a, Clı´nica Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, España
b
Laboratorio de Neurofisiologı´a Clı́nica, Área de Neurociencias, Centro de Investigación Médica Aplicada, Universidad de Navarra, Pamplona, Navarra, España
c
Servicio de Neurofisiologı´a. Clı´nica Universidad de Navarra. Pamplona, España

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı´culo: El control de la ingesta y del metabolismo energético depende de complejas interacciones entre los
Recibido el 27 de septiembre de 2011 sistemas que regulan la homeostasis energética, el control hedonista de la ingesta y las señales que
Aceptado el 17 de noviembre de 2011 provienen de los sentidos. Gracias a estudios experimentales en animales y a la observación de pacientes
On-line el xxx
con trastornos de la conducta alimentaria, se está avanzando significativamente en el conocimiento de la
regulación del apetito. El hipotálamo es la región cerebral clave en el control de la alimentación. Las
Palabras clave: múltiples regiones hipotalámicas envı́an y reciben señales procedentes de la ı́nsula, la corteza
Hipotálamo
orbitofrontal, el núcleo accumbens y el sistema de recompensa dopaminérgico, ası́ como señales
Obesidad
quı́micas, incluyendo péptidos y hormonas gastrointestinales, para regular la conducta alimentaria.
Apetito
Conducta alimentaria Investigaciones recientes muestran la compleja interacción entre los mecanismos homeostáticos y
Saciedad hedonistas de la ingesta, compartiendo mecanismos neurobiológicos con las adicciones. La identificación
Sistema de recompensa de dianas terapéuticas hará posible el desarrollo de fármacos eficaces para el tratamiento de los
trastornos de la conducta alimentaria, como la obesidad.
ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Appetite regulation: neuroendocrine basis and clinical approaches

A B S T R A C T

Keywords: The control of food intake and energy metabolism depends on the complex interaction between energy
Hypothalamus homeostasis, hedonic control of feeding, and environmental cues. Experimental research in animal
Obesity models and also the clinical observation of patients with feeding disorders have led to an increased
Appetite
knowledge of the mechanisms that regulate appetite. The hypothalamus is the key component of this
Feeding behavior
network. Hypothalamic nuclei send to and receive signals from the insula, orbitofrontal cortex, nucleus
Satiety
Reward system accumbens, dopaminergic reward system, and multiple chemical signals, including peptides and
gastrointestinal hormones, to regulate feeding behavior. Recent studies have provided insight into the
complex interactions between the homeostatic and hedonic control of feeding behavior, sharing some
neurobiological mechanisms with addictions. Identification of potential therapeutic targets will allow
the development of useful drugs to treat feeding behavior disorders, such as obesity.
ß 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción neuroanatómicas implicadas, que se distribuyen desde la corteza

La alimentación es la función biológica esencial mediante
la cual los seres vivos obtienen energı́a y subsisten. El control de la
ingesta y del metabolismo energético es el resultado de una
compleja interacción de numerosos factores sociales, ambientales,
neurobiológicos y neuroendocrinológicos. La importancia de estas
interacciones se ve reflejada en la diversidad de las estructuras
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jpalmaca@alumni.unav.es (J.-A. Palma).
cerebral hasta el troncoencéfalo, ası́ como en la variedad de señales
quı́micas y hormonales necesarias para su adecuado funciona-
miento. La estructura cerebral fundamental en el control del
apetito es el hipotálamo, que contiene numerosos núcleos que
ejercen un control homeostático bidireccional de la conducta
alimentaria y del metabolismo energético en respuesta a las
señales periféricas que reflejan la situación de la absorción de
nutrientes y la reserva energética. Otras estructuras cerebrales,
como la ı́nsula, la corteza orbitofrontal, el núcleo accumbens, la
amı́gdala y las neuronas dopaminérgicas del área tegmental
ventral tienen también una función clave en el control de la

0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.11.024

Cómo citar este artı́culo: Palma J-A, Iriarte J. Regulación del apetito: bases neuroendocrinas e implicaciones clı́nicas. Med Clin (Barc).
2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.024
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Tabla 1
Señales que regulan el apetito

Efecto Señales de origen Señales de origen central

periférico

Anorexigénico Colecistocinina Péptidos derivados de la

(inhibidor proopiomelanocortina
del apetito)
Péptido YY Transcriptasa relacionada
con la cocaı́na-anfetamina
Oxintomodulina Hormona liberadora
de corticotropina
Péptido similar al Hormona liberadora
glucagón-1 de tirotropina
Leptina Oxitocina
Adiponectina Factor neurotrófico
derivado del cerebro
Insulina Serotonina
Glucosa Norepinefrina
Ácidos grasos Histamina
Amilina
Pramlintida
Orexigénico Ghrelina Neuropéptido Y
(activador
del apetito)
Péptido relacionado
Figura 1. Esquema de las principales áreas del sistema nervioso central y de las
con Agouti
señales periféricas implicadas en la regulación del apetito.
Ghrelina
ARC: núcleo arcuato; NDM: núcleo dorsomedial; NVM: núcleo ventromedial.
Orexina (hipocretina)
Hormona concentradora
de melanina
Galanina
conducta alimentaria y en los aspectos hedonistas de la ingesta Endocannabinoides
(fig. 1). En los últimos años también se ha conocido la relevancia Opioides
de numerosos péptidos, neurotransmisores y hormonas en
la regulación del apetito y la saciedad, entre ellas la leptina, la
ghrelina, las orexinas o la insulina1. Los estudios realizados en
animales de experimentación, ası́ como la observación clı́nica y el homeostático del apetito y del metabolismo energético, cumplen
estudio de pacientes con trastornos de la conducta alimentaria diferentes funciones.
(que padecen demencia frontotemporal o lesiones hipotalámicas) El ARC integra las señales que proporcionan información acerca
han permitido conocer mejor la fisiopatologı́a del apetito. Algunas del balance energético y, a su vez, emite información hacia otras
de estas investigaciones han identificado potenciales dianas áreas cerebrales. Contiene 2 grupos separados de neuronas que
terapéuticas para el tratamiento de la obesidad y podrı́an ser de ejercen funciones opuestas7. El primer grupo, localizado en
gran utilidad en el desarrollo de nuevos fármacos. la porción lateral del ARC, sintetiza péptidos derivados de la
proopiomelanocortina (POMC), incluyendo las formas a y b de
El hipotálamo: estructura fundamental en el control del apetito la hormona estimuladora de melanocitos. Estas neuronas son
activadas por la leptina y por la glucosa y ejercen efectos
Durante mucho tiempo se ha admitido que el sistema anorexigénicos tras su activación. Tanto la forma a como la b
fisiológico de regulación del apetito se encontraba en el de la hormona estimuladora de melanocitos actúan a través de los
hipotálamo. En efecto, hace años se observó que las lesiones receptores de melanocortina-4 (MC4R), que se distribuyen en el
bilaterales del hipotálamo ventromedial producı́an hiperfagia y NPV, NVM y en el hipotálamo lateral para reducir la ingesta de
obesidad, mientras que las lesiones laterales se traducı́an en afagia comida y aumentar el gasto energético8. De manera experimental
y pérdida de peso, estableciéndose la existencia de un «centro de la se ha comprobado que las mutaciones que afectan a la leptina, a su
saciedad» (en el núcleo ventromedial [NVM]) y un «centro del receptor, a los péptidos derivados de la POMC o al receptor MC4R se
apetito» (en el hipotálamo lateral). Sin embargo, estudios recientes asocian a obesidad tanto en roedores como en seres humanos9,10,
desmienten esta visión simplista y otorgan mayor protagonismo al por lo que todas estas moléculas constituyen potenciales dianas
resto de estructuras hipotalámicas y a la gran variedad de terapéuticas. El segundo grupo de neuronas del ARC se encuentra
neuropéptidos que regulan la conducta alimentaria2-5. El hipotá- en su porción medial y sintetiza NPY y proteı́na relacionada con el
lamo está formado por varios grupos de neuronas interconectadas Agouti (AgrP)6. El NPY es considerado en la actualidad como el más
entre sı́. Estas neuronas se localizan en el núcleo arcuato (ARC, potente inductor del apetito. La inyección de este neuropéptido en
llamado núcleo infundibular en el ser humano), el NVM, el núcleo los ventrı́culos cerebrales o en el hipotálamo de la rata estimula la
paraventricular (NPV), el núcleo dorsomedial (NDM) y el ingesta, disminuye el gasto energético e incrementa la actividad de
hipotálamo lateral. Estos núcleos reciben e integran multitud de las enzimas lipogénicas del hı́gado y del tejido adiposo, produ-
señales periféricas anorexigénicas (inhibidoras del apetito) y ciendo obesidad6. La AgrP es un potente antagonista de los
orexigénicas (activadoras del apetito), incluyendo las señales receptores de melanocortina, afectando la regulación del compor-
circulantes en sangre (como glucosa o ácidos grasos), hormonas tamiento alimentario y el peso corporal. Sus valores están elevados
(como leptina o ghrelina) y péptidos gastrointestinales (como en los sujetos obesos, como han demostrado algunos estudios en
neuropéptido Y [NPY] o colecistoquinina)6 (tabla 1). roedores, en los que la administración de esta sustancia aumenta
De una manera descriptiva, los núcleos hipotalámicos pueden notablemente la ingesta y el peso de los animales. Igualmente, los
agruparse en un hipotálamo medial y un hipotálamo lateral. El ratones transgénicos que expresan AgrP en cantidades excesivas
hipotálamo medial lo constituyen los núcleos ARC, NPV, NVM y desarrollan obesidad. Las neuronas del ARC que expresan NPY y
NDM; aunque todos son componentes clave en el control AgrP son mediadoras de los efectos orexigénicos de la ghrelina y se

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inhiben, a su vez, por las señales anorexigénicas de la leptina, la
glucosa y la insulina11.
El NPV contiene neuronas que regulan los efectos tanto
orexigénicos como anorexigénicos de las señales que provienen
del ARC y de otras áreas hipotalámicas. Las neuronas del NPV
sintetizan hormona liberadora de corticotropina, hormona libera-
dora de tirotropina y oxitocina. Estas 3 hormonas reducen la
ingesta de alimentos y aumentan el metabolismo energético a
través de sus efectos en la hipófisis anterior (con la subsiguiente
liberación de CSH, TSH, etc.) o mediante proyecciones a otros
núcleos hipotalámicos o troncoencefálicos que controlan la
actividad del sistema nervioso autonómico12. El NPV contiene
un gran número de neuronas que responden a la glucosa y que
sintetizan factor neurotrófico derivado del cerebro. Estas neuronas
son activadas por la leptina, inhibiendo de este modo la ingesta de
alimentos y estimulando el gasto energético13, y reciben, a su vez,
señales desde neuronas que sintetizan POMC en el ARC. Estudios
experimentales muestran que el factor neurotrófico derivado del
cerebro es un mediador esencial en la anorexia inducida por la
leptina, en parte debido a los efectos del NPV13.
El NDM se encuentra interconectado con otras áreas hipota-
lámicas que controlan el apetito y recibe conexiones del núcleo
supraquiasmático, el marcapasos fundamental del ritmo circa-
diano14. El NDM contiene neuronas que expresan genes circadia-
nos que son sensibles a los horarios de las comidas a lo largo del
dı́a14. A su vez, envı́a conexiones al área preóptica medial, al NPV y
al hipotálamo lateral. Esta disposición neuroanatómica sugiere que
en el NDM confluyen las influencias circadianas de la vigilia, la
función endocrina y el apetito15, si bien existen investigaciones que
no apoyan esta visión14.
El hipotálamo lateral contiene 2 tipos de neuronas que se
encuentran interconectadas. Un grupo sintetiza orexina y el otro
sintetiza hormona concentradora de melanina. Ambas poblaciones
neuronales se inhiben por la leptina, se activan por la ghrelina y
promueven la ingesta. Para ejercer su función presentan conexio-
nes con neuronas en el núcleo ARC y con otras áreas hipotalámicas
implicadas en el control de la homeostasis, y emiten proyecciones
hacia el área tegmental ventral16, un grupo de neuronas localizadas
en la lı́nea media del suelo del mesencéfalo. En el mesencéfalo
también se encuentran las neuronas dopaminérgicas del sistema
de recompensa mesolı́mbico, crucial en conductas adictivas, en la
motivación y en la cognición y, por tanto, en el aspecto más
hedonista de la conducta alimentaria.
Finalmente, existen 2 sistemas de señalización adicionales
recientemente descritos. El primero es el mediado por la
transcriptasa relacionada con la cocaı́na-anfetamina. Este péptido
tiene un efecto supresor del apetito. Se sabe que en los animales en
ayunas existe una marcada reducción de la sı́ntesis de este péptido
en el núcleo ARC, y que su inyección disminuye la ingesta de
alimentos, aunque su mecanismo de acción no está todavı́a bien
caracterizado17. El segundo sistema es el de los endocannabinoi-
des18, que promueve la ingesta y proporciona señales que activan
el anabolismo a través de múltiples niveles. Estos efectos están
mediados por receptores CB1, que se encuentran predominante-
mente en las terminales presinápticas e inhiben la liberación de
neurotransmisores excitatorios e inhibitorios.
Señales periféricas que controlan el apetito
El hipotálamo no solo integra señales provenientes del sistema
nervioso, sino también de origen periférico. En la tabla 2 se
resumen las caracterı́sticas de algunos de los mecanismos que
controlan la ingesta. De acuerdo con el «modelo glucostático», una
disminución de glucosa en la sangre durante las ayunas
desencadena el apetito y la ingesta, mientras que un aumento
en la glucosa sanguı́nea hace que dejemos de comer19. A pesar de
lo atractiva que resulta esta teorı́a, la idea de la glucosa como señal
casi única del metabolismo energético es inconsistente con la
experiencia, dado que si realmente el mecanismo fuese este no
existirı́a la obesidad. Dado que en los mamı́feros es el tejido
adiposo el que proporciona el mayor almacenamiento de energı́a,
se desarrolló otra teorı́a llamada «modelo adipostático», en el que
son los factores liberados por el tejido adiposo los que modifican la
actividad cerebral para controlar la alimentación y mantener el
peso corporal20. Este modelo se sustenta en modelos de
experimentación en los que se unı́an los vasos sanguı́neos de 2
ratas; cuando la sangre de una rata obesa que tenı́a una lesión en el
NVM pasaba a una rata normal, la segunda dejaba de comer y
perdı́a peso, sugiriendo que existı́a una señal que inhibı́a la
ingesta21. Este modelo ganó credibilidad cuando se descubrió un
gen (ob) que codificaba para un «factor que producı́a saciedad»22.
Las ratas que eran deficientes del factor codificado por ob
presentaban hiperfagia, obesidad temprana y alteraciones hor-
monales. Estos resultados se confirmaron cuando, años después,
se identificó finalmente la leptina como el «factor de la
saciedad»23,24.

Tabla 2
Mecanismos que controlan la conducta alimentaria

Señal Origen Sitio de actuación Efectos

CKK; PYY Estómago Nervio vago a través del núcleo Disminuye la ingesta
del tracto solitario y del núcleo
parabraquial
Leptina Tejido adiposo ARC, hipotálamo lateral, área Disminuye la ingesta y aumenta el metabolismo
tegmental ventral
Insulina Páncreas ARC, NVM Disminuye la ingesta y aumenta el metabolismo
a y b-MSH ARC NPV, hipotálamo lateral Disminuye la ingesta
BDNF NVM NPV Disminuye la ingesta
CART ARC, hipotálamo lateral Hipotálamo lateral. Núcleo Disminuye la ingesta
accumbens
Ghrelina Estómago, ARC ARC, área tegmental ventral Aumenta la ingesta
NPY ARC NPV Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energético
AgrP ARC NPV Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energético
Orexina/hipocretina Hipotálamo lateral NPV, área tegmental ventral Aumenta la ingesta a corto plazo
MCH Hipotálamo lateral Hipotálamo lateral, área Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energético
tegmental ventral
Endocannabinoides Producción local Hipotálamo lateral, núcleo Aumenta la ingesta y disminuye el metabolismo energético
accumbens
AgrP: péptido relacionado con el Agouti; ARC: núcleo arcuato; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; CART: transcriptasa relacionada con la cocaı́na-anfetamina;
CCK: colecistocinina; NPV: núcleo paraventricular; NPY: neuropéptido Y; MCH: hormona concentradora de melanina; MSH: hormona estimuladora de melanocitos; NVM:
núcleo ventromedial; PYY: péptido YY.

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La conexión entre el estómago y el cerebro: hormonas
gastrointestinales
Son numerosas las sustancias que, liberadas en el sistema
gastrointestinal en respuesta a la entrada de alimentos en el
estómago, como colecistocinina (CCK) y péptido YY (PYY) entre
otras muchas, proporcionan señales de saciedad al cerebro para
limitar la cantidad de comida ingerida. Todas estas señales actúan
vı́a aferentes vagales que terminan en el núcleo del tracto solitario
que, a su vez, envı́a señales activadoras de la saciedad hacia el
hipotálamo y otras regiones de los hemisferios cerebrales.
La CCK fue el primer péptido gástrico que fue identificado como
un factor de la saciedad. La liberación de CCK disminuye la
ingesta25. Las acciones de la CCK están mediadas por los receptores
CCK1 que se encuentran en el nervio vago. Cuando se realiza una
vagotomı́a quı́mica o quirúrgica en ratones, se eliminan los efectos
saciantes de la CCK26. Los ratones que carecen de los receptores
CCK1 sobreingieren una dieta rica en grasa, originándose obesidad
y diabetes27, ası́ como un aumento del NPY en el NDM del
hipotálamo.
El glucagon-like peptide-1 (GLP-1, « péptido similar al glucagón-
1») se obtiene del proglucagón y se libera de las células-L del
intestino en respuesta a la ingesta28. Los ratones a los que se les
inyecta GLP-1 en el cerebro disminuyen drásticamente su ingesta
de alimentos29. La oxintomodulina también se deriva del
proglucagón y es cosecretada con el GLP-1 por las células-L del
intestino después de la ingestión de alimentos. La oxintomodulina
induce saciedad, incrementa el gasto energético y disminuye el
peso corporal29.
El PYY3-36 es cosecretado con el GLP-1 y con la oxintomodulina.
El PYY disminuye la ingesta de alimentos mediante la inhibición de
las neuronas que producen NPY y AgrP en el ARC30,31. La amilina es
cosecretada con la insulina en las células beta del páncreas y
produce un potente efecto antidiabético, disminuyendo el azúcar
en sangre29.
De entre las señales gastrointestinales destacan 2 hormonas
clave en el control de la ingesta. Una es la hormona anorexigénica
leptina y la otra es la hormona orexigénica ghrelina. Esta es un
péptido de 28 aminoácidos que se sintetiza en el estómago durante
el ayuno y es la única hormona periférica identificada hasta ahora
que promueve la ingesta. También existe un pequeño número de
neuronas en el ARC que sintetizan ghrelina. La función orexigénica
de la ghrelina está mediada por la activación de las neuronas del
ARC que sintetizan NPY y AgrP, desencadenando la sensación de
hambre y el inicio de la ingesta11.
La conexión entre la leptina y el cerebro
El descubrimiento de la leptina supuso un avance clave para
descifrar la relación entre el cerebro y el metabolismo energético.
La leptina no se sintetiza en el sistema gastrointestinal, sino que es
una de las muchas adipocinas sintetizadas en el tejido adiposo en
respuesta al contenido graso (y no tanto en respuesta a las
fluctuaciones del almacenamiento de energı́a a corto plazo). La
concentración de leptina en el tejido adiposo y en el plasma es
directamente proporcional a la masa de tejido adiposo y a su
contenido en triglicéridos. Por tanto, la leptina se incrementa
durante la obesidad y disminuye con la pérdida de peso. La leptina
cruza la barrera hematoencefálica a través de un transporte
mediado por receptor y actúa a través de diferentes receptores en
el hipotálamo y en áreas extrahipotalámicas. La activación de los
receptores de la leptina en el ARC promueve la expresión de
péptidos derivados de la POMC y de transcriptasa relacionada con
la cocaı́na-anfetamina e inhibe, a su vez, la expresión de NPY y de
AgrP9,10. En otras áreas del hipotálamo, la leptina promueve la
cascada de señalización desencadenada por el factor neurotrófico
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derivado del cerebro. Los efectos anorexigénicos de la leptina son
también consecuencia de la inhibición del hipotálamo lateral y de
las neuronas dopaminérgicas mesolı́mbicas. Los individuos obesos
suelen ser hiperleptinémicos. Dado que la leptina presenta un
efecto anorexigénico (inhibidor del apetito) y los sujetos obesos
presentan un elevado nivel de leptina en sangre, se ha postulado
que existe una «resistencia a la leptina»32. Este hecho se ha
confirmado en ratones obesos, en los que existe un aumento de
leptina en sangre, pero una disminución de su transporte a través
de la barrera hematoencefálica y de las cascadas de señalización
inducidas por la leptina en el hipotálamo33. Los niños que nacen
con deficiencia congénita de leptina presentan una actividad
cerebral disminuida en las regiones implicadas en la sensación de
hambre, presentando una mayor actividad en las áreas relacio-
nadas con la sensación de saciedad34.
Mecanismos hedonistas de la conducta alimentaria
Si la conducta alimentaria estuviera únicamente regulada por
los mecanismos homeostáticos que hemos revisado, la mayorı́a de
las personas se mantendrı́a en su peso ideal y comer se
considerarı́a una actividad similar a respirar o a defecar, una
función necesaria pero simple y monótona. Sin embargo, los
humanos podemos llegar a pagar grandes sumas de dinero por una
excelente comida, lo que indica que esta genera satisfacción por sı́
misma, y casi cualquier mamı́fero puede llegar a comer mucho
más de lo que le indican sus necesidades homeostáticas si se le
presentan alimentos apetecibles35. Ası́, generalmente tendemos
a comer alimentos dulces y salados de gusto agradable, y
consumimos menos alimentos que son amargos o ácidos. También
la textura y el olor de la comida pueden alterar profundamente
nuestra actitud. Una gran variedad de receptores del sentido del
gusto, incluyendo los 5 sabores clásicos (dulce, salado, ácido,
amargo, umami), se expresan en la lengua y en la cavidad oral,
llevando la información a los núcleos del tracto solitario y
parabraquiales del troncoencéfalo. La información del sabor es
después procesada por el tálamo y por la corteza frontal lateral, la
amı́gdala y el hipotálamo lateral. Estas señales se integran en la
ı́nsula y en la corteza orbitofrontal. La ı́nsula posterior es el área
primaria cortical interoceptiva (la interocepción se define como el
sentido del estado fisiológico del cuerpo y nos permite saber de
qué humor estamos, si tenemos hambre, frı́o, sueño, la vejiga
llena, etc.36) y recibe, a través del tálamo, las señales del gusto y de
hormonas gastrointestinales37. La información interoceptiva es
entonces procesada en la ı́nsula anterior derecha y, a su vez,
enviada a las cortezas orbitofrontal y cingular anterior38. La
corteza orbitofrontal responde a las cualidades hedonistas de las
señales olfativas, gustativas y visuales relacionadas con la comida
y, junto con la corteza cingular anterior, participa en la toma de
decisiones y el impulso a la actuación en respuesta a las
sensaciones de hambre, saciedad y a los estı́mulos visuales39.
Estudios de neuroimagen funcional indican que la ı́nsula y las
cortezas orbitofrontal y cingular anterior se activan en relación
con este tipo de estı́mulos y participan de los aspectos
motivacionales y conductuales de la conducta alimentaria de
los humanos39.
El sistema de recompensa en la alimentación
Cuando ingerimos una comida que nos resulta agradable
(y también cuando llevamos a cabo cualquier otra actividad
placentera) se activa en nuestro cerebro el sistema de recompensa,
una compleja estructura de la que forman parte el sistema
dopaminérgico del área tegmental ventral, el núcleo accumbens, el
pálido ventral y la amı́gdala40, y que ha sido estudiado
principalmente en el contexto de la drogadicción. En estudios
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experimentales realizados en animales, la presentación de
alimentos con un sabor agradable (predominantemente ricos en
glucosa) desencadena una potente liberación de dopamina en el
núcleo accumbens41, mediando los aspectos más volicionales
(«lo quiero») de la conducta alimentaria. El núcleo accumbens
integra las señales homeostáticas, hedonistas y volicionales, ası́
como los aspectos cognitivos de la conducta alimentaria a través de
sus múltiples conexiones con la corteza prefrontal, la amı́gdala y el
hipocampo lateral37. Los endocannabinoides (a través de los
receptores CB1) y los opioides (a través de receptores m) que
actúan en el núcleo accumbens amplifican la cualidad hedonista de
la comida. La influencia de los endocannabinoides y de los opioides
adquiere relevancia teniendo en cuenta los resultados de algunos
estudios en los que la activación del sistema mesolı́mbico
en respuesta a comidas agradables es similar a la que sucede en
respuesta a las drogas de abuso (incluyendo, por supuesto, los
derivados del cannabis y los opioides)41.
Interacción entre los mecanismos hedonistas y homeostáticos
Las señales de recompensa de la comida están intensamente
reguladas por los mecanismos homeostáticos. Ası́, señales perifé-
ricas, como la leptina y la ghrelina, regulan el funcionamiento de las
áreas cerebrales implicadas en las conductas hedonistas, como el
área tegmental ventral, el núcleo accumbens y la amı́gdala39. La
leptina inhibe la activación de las neuronas dopaminérgicas del
núcleo accumbens, mientras que la ghrelina activa la liberación de
dopamina y la alimentación42. También existen conexiones
funcionales entre circuitos hipotalámicos, corticales y mesolı́mbi-
cos43. Las neuronas anorexigénicas que sintetizan POMC en el ARC
proyectan hacia la ı́nsula y a la corteza cingular anterior a través de
los núcleos talámicos mediales, mientras que la orexina y las
neuronas que sintetizan MHC en el hipotálamo lateral proyectan
hacia el núcleo accumbens y la corteza cerebral43. Las investiga-
ciones con neuroimagen funcional confirman la interacción entre
estos sistemas en el control de la ingesta en humanos44. Además, los
pacientes con deficiencia congénita de leptina tienen una mayor
activación del estriado después de ver imágenes de comida; esta
activación se normalizaba tras la administración de leptina
exógena45. En sujetos sanos, la administración intravenosa de
ghrelina aumentaba la activación de la corteza orbitofrontal, la
ı́nsula anterior y la amı́gdala en respuesta a imágenes de comida46.
Implicaciones clı́nicas y perspectivas de futuro
El daño estructural hipotalámico (debido principalmente a
lesiones ocupantes de espacio, como craneofaringiomas y macro-
adenomas hipofisarios con extensión supraselar) puede ocasionar
obesidad47. La ganancia de peso en estos pacientes suele ser un
sı́ntoma infravalorado porque es un proceso lentamente progre-
sivo. Las mutaciones que afectan al sistema anorexigénico de la
leptina, la POMC y el receptor MC4R son causas raras de obesidad
en humanos; de estas, la más común es la mutación en el gen del
receptor MC4R13.
El sı́ndrome de Prader-Willi es un trastorno del neurodesarrollo
causado por la ausencia de la copia paterna del fragmento
cromosómico 15q11-q139. Clı́nicamente se caracteriza por un
apetito insaciable, obesidad temprana desde la infancia, dificultad
para el aprendizaje, alteraciones conductuales, sı́ntomas similares
a la narcolepsia, estatura corta, déficit de hormona del crecimiento
e hipogonadismo hipogonadotrópico. Los estudios en autopsias no
han mostrado alteraciones en las neuronas que secretan NPY y
AgrP del núcleo ARC, ni tampoco en las del hipotálamo lateral que
secretan orexina48. Los estudios de resonancia magnética funcional
sugieren que podrı́a existir un déficit en el control conductual del
apetito, es decir, en áreas cerebrales superiores9.
Cómo citar este artı́culo: Palma J-A, Iriarte J. Regulación del apetito: bases neuroendocrinas e implicaciones clı́nicas. Med Clin (Barc).
2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.024
5
Los pacientes con demencia frontotemporal, en la forma clı́nica
en la que se afectan predominantemente las funciones conduc-
tuales, pueden presentar alteraciones de la conducta alimentaria,
incluyendo hiperfagia, búsqueda compulsiva de comida y nece-
sidad de alimentos dulces. Un estudio de resonancia magnética
funcional mostró que la búsqueda compulsiva de alimentos dulces
se asociaba con una pérdida de sustancia gris en la ı́nsula anterior
derecha y en la corteza orbitofrontal posterolateral, ası́ como en la
corteza prefrontal dorsolateral bilateral; la hiperfagia se asociaba
con pérdida de sustancia gris en las porciones más anteromediales
de la corteza orbitofrontal49. Otros estudios confirman la
importancia de estas regiones cerebrales en la obesidad humana.
Mujeres obesas a las que se les mostraban imágenes de comidas
ricas en calorı́as presentaban una mayor activación de las cortezas
orbitofrontal, prefrontal, cingular anterior, ı́nsula, amı́gdala y
estriado ventral en comparación con mujeres no obesas50.
El estudio y el conocimiento de los circuitos y las vı́as
implicadas en la regulación del apetito proporcionan múltiples
dianas terapéuticas potenciales para el tratamiento de la obesidad.
Por ejemplo, la estimulación cerebral profunda (técnica ya
utilizada con éxito en determinados pacientes con ciertos
trastornos del movimiento, depresión, trastorno obesivo compul-
sivo y cefalea en racimos51) de las regiones hipotalámicas y del
núcleo accumbens podrı́a ser de utilidad para el tratamiento de la
obesidad52. Las hormonas gastrointestinales también son molé-
culas potencialmente útiles como tratamiento, dado que tienen la
capacidad de inducir la sensación de saciedad y de limitar la
cantidad de comida ingerida. Sin embargo, las hormonas gas-
trointestinales tienen una vida media muy corta, por lo que serı́a
necesario sintetizar análogos más estables. Además, las hormonas
gastrointestinales, como GLP-1 y CCK, inducen náuseas y otros
efectos adversos gastrointestinales que limitan su uso terapéutico.
En cualquier caso, es poco probable que modificando la concen-
tración de uno solo de los péptidos gastrointestinales se consiga un
efecto terapéutico significativo; de hecho, la manipulación
genética de estas hormonas en modelos animales rara vez causa
cambios en la alimentación, en el peso o en el metabolismo
energético53-55. Sin embargo, la alteración de las concentraciones
de las hormonas gastrointestinales podrı́a explicar los efectos tan
rápidos que se producen en los pacientes que se han sometido a
operaciones de bypass gástrico, sobre todo en Y-de-Roux, en los que
el peso disminuye y la diabetes puede mejorar o incluso
desaparecer56,57. Las concentraciones de GLP-1 se incrementan
después de las operaciones de bypass gástrico y puede que sean el
origen de la disminución del apetito y del aumento de insulina.
También se están haciendo esfuerzos para entender el papel de la
ghrelina en el tratamiento de la anorexia nerviosa y ya se están
realizando ensayos clı́nicos para administrarla en pacientes con
cáncer y mejorar la caquexia58. Del mismo modo, moléculas
antagonistas de la ghrelina podrı́an ser útiles en el tratamiento de
la obesidad y la diabetes. En cualquier caso, dada la complejidad de
los mecanismos que controlan la conducta alimentaria humana,
deben realizarse ensayos clı́nicos bien diseñados para seleccionar
adecuadamente a los pacientes que puedan beneficiarse de estas
nuevas terapias59.
Conclusiones
La ingesta, lejos de ser un mecanismo reflejo, se encuentra
regulada por diversos sistemas. Aunque estamos lejos de
comprender perfectamente la complejidad de la conducta ali-
mentaria, muchos de sus mecanismos son cada vez mejor
entendidos. Las neuronas implicadas en la regulación de la
homeostasis energética y la ingesta se encuentran principalmente
en el hipotálamo. La relación entre el sistema gastrointestinal y el
cerebro media en el control del apetito y la saciedad a través de
G Model
MEDCLI-2034; No. of Pages 6
6 J.-A. Palma, J. Iriarte / Med Clin (Barc). 2012;xx(x):xxx–xxx
señales neuroendocrinas. Además, los circuitos neurales del
sistema lı́mbico regulan los aspectos motivacionales y hedonistas
de la alimentación. De este modo, el mecanismo clave del control
de la ingesta lo constituye la integración de las señales de las
hormonas periféricas con la función del hipocampo y de las
áreas que controlan los aspectos más cognitivos y hedonistas de
la alimentación. Un mejor conocimiento de los mecanismos de la
ingesta, ası́ como del gasto energético y de los sistemas
neuroendocrinológicos implicados, nos permitirá tratar mejor
enfermedades devastadoras como la anorexia nerviosa o la
obesidad, uno de los trastornos más prevalentes tanto en el
mundo desarrollado como en los paı́ses en desarrollo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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