Lípidos I.V.

en el Tratamiento de la Toxicidad por Anestésicos Locales

Los lípidos intravenosos se han utilizado por más de tres décadas como parte importante
de la nutrición parenteral para proveer calorías en forma de ácidos grasos libres. Los
lípidos intravenosos han sido considerados como parte del armamentario terapéutico
para el manejo de la toxicidad por anestésicos locales,1,2 si bien esta posibilidad ha sido
cuestionada recientemente.3,4 Las investigaciones con lípidos intravenosos para el
tratamiento de las intoxicaciones por medicamentos lipoafines no es nueva; en 1987
Minton y su grupo,5 basados en el artículo experimental de Krieglstein, Meffert, y
Niemeyer,6 publi-cado en 1974, fallaron en demostrar que la infusión de 500 mL de
Intralipid tuviera efectos en la intoxicación por amitriptlina. Hace ya una década que se
publicó el artículo original de Weinberg y su grupo, en abril de 1998 en la revista
Anesthesiology,7 investigación pionera que motivó una serie de estudios básicos y de
casos clínicos, no solo de intoxicación por anestésicos locales, sino en otros escenarios
de toxicología por fármacos afines a los lípidos. Estos investigadores de la Universidad
de Illinois en Chicago, estudiaron si la infusión de lipidos (Intralipid® Baxter) al 10, 20
y 30% aumentaba la dosis tóxica de bupivacaína que se requiere para producir asistolia
en ratas Sprague-Dawley anestesiadas con isofluorano, y encontraron un efecto
protector al compararlo con solución salina 0.9%. Ellos infundieron los lípidos o la
solución salina y después inyectaron bupivacaína racémica 0.75% intravenosa hasta
producir asistolia. Sus resultados fueron impresionantes ya que las ratas pretratadas con
salino requirieron una dosis media de bupivacaína racémica de tan solo 17.7 mg/kg,
mientras que los animales pretratados con lípidos requirieron 27.6, 49.7 y 82 mg/kg
respectivamente (lípidos al 10, 20 y 30%). En el grupo de animales que recibió lípidos
al 30%, la dosis máxima necesaria para inducir asistolia fue de 111 mg/kg. Se
encontraron diferencias estadísticas significativas en la dosis letal media en todos los
grupos (P < 0.001). La relación líquido:lípido de la concentración de bupivacaína en la
mezcla de plasma-lípido fue de 11.9±1.77. Ellos explicaron sus resultados en base a la
partición de la bupivacaína en la fase creada con los lípidos administrados y sugirieron
la posibilidad de un novel tratamiento para la cardiotoxicidad inducida por bupivacaína.
Estos autores argumentaron su hipótesis basados en quelas partículas lipídicas
contenidas en las emulsiones grasas y que miden aproxima-damente 0.5 μm (una
milésima de milíme-tro, también conocida como micrón, o 1x10-6), una vez
introducidas al torrente sanguí-neo forman un compartimento separado de la fase acuosa
del plasma, en la cual las sus-tancias lipoafines pudieran ser disueltas, re-duciendo así la
disponibilidad plasmática de las sustancias lipoafines, como la bupivacaí-na. Otro
mecanismo posible que discute el grupo de Illinois es la posibilidad adicional de que
estas partículas micrométricas del Intralipid acarren a la bupivacaína hacia los tejidos
que secuestran lípidos y de esta manera la remueve del plasma, reduciendo el anestésico
local biodisponible. Otra explicación racional que discuten los autores se ba-sa en que
los lípidos promueven la producción del óxido nítrico, lo cual resulta en pro-tección de
la cardiotoxicidad por bupivacaína, al igual que el efecto lípido sobre la me-joría de la
contractilidad miocárdica mediada por el mejoramiento de la oxidación de los ácidos
grasos.
Las investigaciones posteriores han corroborado la hipótesis inicial de Weinberg y sus
colegas de Chicago. Una revisión de la literatura disponible en Inglés de 1966 a 2007,
hecha por Corman y Skedledar8 incluyendo las palabras lipid emulsion and local anest-
hetic en PubMed y OVID mostró que la información disponible de estudios hechos en
animales y casos clínicos sugiere que las infusiones de emulsiones de lípidos son
efectivas para revertir la toxicidad de los anestésicos locales. Hasta esa revisión no se
habían establecido la dosis recomendadas, pero los regímenes publicados fueron de un
bolo inicial de 1.2 a 2 mL/kg, seguidas por infusiones continuas de 0.25 a 0.5
mL/Kg/min. Estos autores recomiendan usar los lípidos solo cuando las maniobras
usua-les de RCP han fracasado, lo cual implica pérdida valiosa de tiempo y la
probabilidad de daño cerebral por una resucitación tardía. El grupo de Chicago siguió
haciendo inves-tigaciones animales; su trabajo titulado Resuscitation with lipid versus
epinephrine in a rat model of bupivacaine overdose9 demostró que la infusión de
lípidos al 20% (bolo inicial de 4 mL/kg, seguido de infusión de 0.5mL/kg/min) revirtió
la toxicidad cardiaca de bupivacaína en perros. Es una elegante investigación donde se
midieron el pH miocárdico, el contenido de oxigeno ti-sular miocárdico y algunas
funciones hemo-dinámicas. Los 6 animales control fallecie-ron vs. ninguno de los
perros que se trataron con lípidos. En otro sofisticado estudio,10 este mismo grupo
investigó los efectos de infundir lípidos al 1% en corazones aislados de ratas a los
cuales se les indujo asistolia con bupivacaína. Como grupo control usa-ron buffer
estándar de Krebs. Compararon el tiempo de recuperación al aparecer el primer latido
cardiaco, cuando había 90% de recu-peración de la función ventricular, y toma-ron
biopsias buscando el contenido miocár-dico de bupivacaína para estudiar la salida del
anestésico local del corazón de los ani-males. Se comprobó que los lípidos aceleran la
salida de bupivacaína desde el miocardio y apresuran la recuperación de la asistolia. De
nuevo Weinberg y cols.11 compararon la resucitación con lípidos, epinefrina y place-bo
en un modelo animal encontrando que la administración de lípidos al 30% (bolo ini-cial
de 5 mL/kg, seguida de una infusión de 0.5 mL/kg/min) fueron superiores a los gru-pos
controles.
El primer paciente con intoxicación por bupivacaína racémica tratado con lípidos i.v.
fue publicado en 2006 por Rosemblat y cols;12 se trató de un hombre de 58 años, con
antecedentes de un puente coronario a los 43 años de edad, con angina ocasional, el cual
se le bloqueo el plexo braquial supraclavicu-lar con 20 mL de bupivacaína 0.5% y 20
mL de mepivacaína 1.5%. Aproximadamente 30 minutos después empezó con
incoherencias y convulsiones. Se le inyectaron 50 mg de propofol y la convulsión cedió,
para repetir-se a los 90 segundos, la cual se manejó con 100 mg de propofol. Tuvo
asistolia y la pre-sión arterial no se registraba. Se inició con RCP avanzada durante 20
minutos. Se le infundieron 100 mL de Intralipid y se conti-nuó con RCP. A los 15
segundos el ritmo cardiaco retornó a sinusal y se detectó la presión arterial. Se continuó
con una infu-sión de lípidos 0.5 mL/kg/min durante las siguientes 2 horas. Finalmente el
enfermo se recuperó ad integrum. El segundo caso tam-bién se publicó en 2006,13 y se
trató de una enferma de 84 años de edad que recibió ropiva-caína 1.0% 40 mL por vía
axilar y tuvo manifes-taciones neurológicas de toxicidad, llegando al paro cardiaco con
asistolia. Después de 10 minu-tos de resucitación fallida se le administraron 100 ml de
Intralipid 20%, seguido de una infu-sión de 10 mL/min1. La enferma se recuperó. En
Mayo 2007 se reportaron dos pacientes; uno fue publicado en Alemán;14 se trató de un
paciente con probable toxicidad cardiaca y del SNC después de inyección intravascular
acciden-tal de bupivacaína que se manejó inicialmente con clonidina, lidocaína,
propofol y lípidos al 20% con pronta resolución de los efectos tóxicos. El otro paciente
fue publi-cado por Foxal15 y se trató de toxicidad por levobupivacaína que se recuperó
con lípidos intravenosos. El siguiente caso publicado16 en una carta al editor se trató de
una primi-gesta de 18 años que recibió 6 mL de bupi-vacaína 0.25% por vía epidural
para analge-sia obstétrica, posteriormente se le inyecta-ron 10 mL de bupivacaína 0.5%
para opera-ción cesárea. Desarrolló datos de neurotoxi-cidad como inquietud, agitación,
mioclonías faciales y de las extremidades. Se confirmó aspiración de sangre por el
catéter epidural, y ante la posibilidad de neurotoxicidad por bupivacaína y la eminencia
de paro cardia-co, se le administraron dos bolos de Intralipid 20% y 400 mL en
infusión. En los si-guientes 30 segundos la paciente recuperó su estado de alerta y
desaparecieron las otras manifestaciones de neurotoxicidad. La cesá-rea se realizó con
anestesia general. Se han publicado otros casos similares, donde el uso de lípidos
siempre ha revertido la toxi-cidad por el anestésico local empleado.17,18,19,20 Ludot y
cols.21 describieron una niña de 13 años que bajo anestesia general y bloqueo del plexo
lumbar que desarrolló arritmia ventricular, la que se revirtió con lípidos al 20%.
Teóricamente existen otros escenarios clíni-cos donde los lípidos intravenosos pudieran
tener un papel terapéutico, ya que todos los medicamentos lipoafines pudieran ser ad-
sorbidos por las micro partículas de las emulsiones lipídicas endovenosas, y los otros
mecanismos descritos por Weinberg y cols. en 1998. De hecho, estas emulsiones se han
estudiado en modelos animales en intoxicaciones inducidas con clorpromazina,
clomipramina, bupropion, lamotrigina, propanolol, organofosforados y verapa-
mil.6,22,23,24,25. El artículo más reciente fue publicado en el número de Febrero 2009
de Anaesthesia,26 donde se describe un paciente de 61 años de edad que ingirió dosis
poten-cialmente letales de quetiapina y sertralina, el cual fue tratado con Intralipid en
conjunto con las medidas usuales en estos casos. El paciente se recuperó rápidamente
del estado de coma sin otras manifestaciones de toxicidad. En mi práctica he tenido
varios casos graves de toxicidad por anestésicos locales; uno de ellos desarrolló una
secuela de daño cerebral leve secundaria a hipotensión arte-rial sostenida debida a
sobredosis facial de lidocaína. Desde entonces he recomendado que los quirófanos
dispongan de dos o tres frascos de emulsiones lípidas. Ya en cuatro ocasiones hemos
manejado estos lípidos in-travenosos en pacientes que recibieron dosis altas de lidocaína
en cirugía cosmética. En uno de estos casos se revirtieron la hipoten-sión arterial y
bradiarritmia sin recibir otro manejo. La posibilidad de utilizar lípidos en forma
profiláctica es aún más controversial que el uso terapéutico una vez que se han
manifestado los datos de toxicidad por anestésico local.
Existen dos publicaciones inglesas que mencionan la necesidad de que los lípidos endo-
venosos estén a la mano para disposición inmediata en caso de toxicidad aguda por
anestésicos locales,27,28 y manifiestan la necesidad de guías específicas en todos los
hospitales. En ese país el 80% de los hospitales, incluyendo las salas de parto, están
preparados con este novel manejo.
Es vital difundir esta novedosa y probada terapia con lípidos intravenosos en los
desafortunados casos de toxicidad por anestésicos intravenosos, en especial por
bupivacaína, droga ampliamente utilizada en nuestro país. El Consejo de Salubridad
General en México publicó en el Diario Oficial29 del viernes 3 de Agosto, 2007, su
quincuagésima primera actualización del catalogo de medicamentos genéricos
intercambiables la existencia de lípidos intravenosos de cadena larga en emulsiones
inyectables al 10% y al 20%, de 250 y 500 mL, eliminando el embase de 1000 mL, que
todavía estaba disponible en 2004. Esta dis-ponibilidad nacional de emulsiones lipídicas
y su precio accesible son dos factores que facilitan el acceso a este plan de manejo. Si
Usted decide utilizar los lípidos al 20%, es recomendable siga el siguiente esquema:
Un bolo inicial de 1.5 mL/kg
Infusión a razón de 0.25 a 0.50 mL/kg/min durante 30 a 60 minutos. Esta
infusión se puede aumentar si persiste la hipotensión arterial.
Puede repetirse el bolo si el paciente sigue en asistolia
Por fortuna, la toxicidad sistémica de los anestésicos locales es muy rara, pero cuando
se presenta con fruencia es devastadora y puede producir la muerte. La inhibición de de
las señales celulares inotrópicas y metabotrópicas con alteraciones intracelulares, muy
en especial del metabolismo mitocondrial, que finalmente se manifiestan como
convulsiones, coma, arritmias, colapso cardiovascular y muerte30 tienen ahora la
posibilidad de ser tratadas con efectividad mediante el uso de emulsiones lípidas,31 y
tal vez sea posible un manejo profiláctico cuando se han administrado dosis altas de
anestésico local, o dosis adecuadas pero que ingresan súbitamente a los vasos
sanguíneos. La página en Internet www.lipidrescue.org es una fuente informativa muy
útil que se actualiza con frecuencia.