FISIOPATOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

RESUMEN

La insuficiencia cardíaca se considera una enfermedad epidémica en el mundo moderno que

afecta aproximadamente al 1% al 2% de la población adulta. Es una enfermedad sistémica
multifactorial en la que, después de una lesión cardíaca, se activan los mecanismos
estructurales, neurohumorales, celulares y moleculares y actúan como una red para mantener
el funcionamiento fisiológico. Estos procesos complejos y coordinados conducen a una
sobrecarga de volumen excesiva, a una mayor actividad simpática, a una redistribución de la
circulación y a la aparición de signos y síntomas clínicos en desarrollo diferentes y paralelos.
Estos signos y síntomas se resumen en un cuadro clínico inespecífico; por lo tanto, se utilizan
herramientas de diagnóstico invasivas y no invasivas para obtener un diagnóstico preciso y
especificar la causa subyacente. El factor determinante del resultado más importante en la
insuficiencia cardíaca es su progresión constante. La optimización constante de los regímenes
farmacoterapéuticos, los nuevos objetivos y la regulación precisa de estos procesos intentan
mantener estos mecanismos compensatorios en un rango fisiológico. Además de la terapia
farmacológica, las opciones de terapia intervencionista y quirúrgica brindan nuevas
oportunidades en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Para la optimización y
establecimiento de estos y nuevos enfoques terapéuticos, es esencial una comprensión
completa de los mecanismos subyacentes. Además del diagnóstico y el tratamiento, se deben
realizar esfuerzos para una mejor prevención de la insuficiencia cardíaca mediante el
tratamiento de los factores de riesgo o la identificación y seguimiento de los grupos de riesgo.
Este resumen de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca trata de ofrecer una visión
general compacta de los mecanismos básicos y del desarrollo novedoso, la teoría progresiva de
la insuficiencia cardíaca para contribuir a un conocimiento más completo de la enfermedad.

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
La insuficiencia cardíaca se define como la incapacidad del corazón para suministrar a los
tejidos periféricos la cantidad necesaria de sangre y oxígeno para satisfacer sus demandas
metabólicas. Fisiopatológicamente, el gasto cardíaco (para una lista de abreviaturas véase la
tabla 13) está en su cantidad absoluta o relativa baja y / o tiene una distribución patológica.
Conduce a un síndrome clínico caracterizado por síntomas como disnea o fatiga y signos como
presión venosa yugular elevada, taquicardia o edema periférico. La insuficiencia cardíaca es
causada principalmente por una enfermedad miocárdica subyacente; sin embargo, las
enfermedades valvulares, las anormalidades endocardíacas o pericárdicas y los trastornos en
la frecuencia / ritmo cardíacos también pueden provocar un mal funcionamiento cardíaco. La
gravedad clínica de la insuficiencia cardíaca se clasifica de acuerdo con la clasificación
funcional de la New York Heart Association (NYHA) en función de los síntomas clínicos y la
actividad física del paciente (tabla 1).

TABLA 1: CLASIFICACIÓN FUNCIONAL NYHA

CLASE SEVERIDAD DE SINTOMAS Y ACTIVIDAD FÍSICA
I Sin limitación de actividad física. La actividad física ordinaria no causa disnea,
fatiga o palpitaciones indebidas.
II Ligera limitación de la actividad física. Cómodo en reposo, pero la actividad
física ordinaria produce dificultad para respirar, fatiga o palpitaciones indebidas
III Marcada limitación de la actividad física. Cómodo en reposo, pero una actividad
física inferior a la normal provoca disnea, fatiga y palpitaciones indebidas
IV Incapaz de realizar cualquier actividad física sin incomodidad. Los síntomas en
reposo pueden estar presentes. Si se realiza alguna actividad física, se
 incrementa la incomodidad.
El diagnóstico de insuficiencia cardíaca generalmente se basa en los criterios de Framingham,
que implican síntomas manifiestos y signos clínicos del paciente (76) (tabla 2).

TABLA 2: CRITERIOS DE FRAMINGHAM PARA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA

CRITERIOS MAYORES
Disnea paroxística nocturna
Crepitaciones basales
Galope con tercer ruido
Cardiomegalia
Aumento de la presión venosa central
(> 12 cmH2O en la aurícula derecha)
Distensión de la vena yugular
(Ingurgitación yugular)
Edema agudo pulmonar
Reflujo hepatoyugular
Pérdida de peso> 4.5 kg / 5 días en
respuesta al tratamiento
CRITERIOS MENORES
Edema de MMII
Disnea en el esfuerzo ordinario
Taquicardia ( más de 120 lpm)
Tos nocturna
Hepatoesplenomegalia
Efusión pleural
Disminución de la capacidad vital en un
tercio desde máx.

El diagnóstico requiere al menos 2 criterios principales, o 1 criterio principal con al menos dos
criterios menores. Dos o más criterios menores solo se aceptan como diagnóstico si no pueden
deberse a una falla orgánica diferente, como enfermedad pulmonar crónica, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis hepática o síndrome nefrótico.

Otra clasificación de la insuficiencia cardíaca crónica fue establecida por el Colegio Americano
de Cardiología (ACC) y la American Heart Association (AHA) para complementar la clasificación
funcional de la NYHA. Esta clasificación también se basa en los signos y síntomas clínicos del
paciente, por lo tanto comprende las enfermedades concomitantes y los factores de riesgo
también, para estimar la etapa de progresión y el resultado de la enfermedad (Tabla 3).

TABLA 3 CLASIFICACIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA SEGÚN EL COLEGIO

AMERICANO DE CARDIOLOGÍA
ESTADIO
A: Alto riesgo de desarrollar
insuficiencia cardíaca
B insuficiencia cardíaca asintomática
C insuficiencia cardíaca sintomática
D Insuficiencia cardiaca refractaria- estadio Síntomas marcados en reposo a pesar del
final
DESCRIPCIÓN
Hipertensión, diabetes mellitus,
antecedentes familiares de miocardiopatía
Infarto de miocardio previo, disfunción del
ventrículo izquierdo, enfermedad valvular
del corazón
Enfermedad cardíaca estructural, disnea y
fatiga, tolerancia al ejercicio deteriorada
tratamiento médico máximo

Los pacientes en el estadio A no tienen cardiopatía estructural, pero un mayor riesgo de

desarrollar insuficiencia cardíaca con el tiempo. Los factores de riesgo incluyen hipertensión,
diabetes mellitus y / o antecedentes familiares de cardiomiopatías. En esta etapa, los factores
de riesgo deben ser identificados y tratados para prevenir el desarrollo de insuficiencia
cardíaca. La etapa B se presenta con una enfermedad cardíaca estructural como infarto de
miocardio o enfermedad valvular en la historia del paciente, aunque todavía sin
manifestaciones clínicas. En esta etapa, la estrategia terapéutica implica una terapia específica
de la causa subyacente y la optimización de los factores de riesgo. En la etapa C, se produce
insuficiencia cardíaca clínicamente manifestada con la sintomatología típica de disnea, fatiga y
edema periférico. En esta etapa, no solo la enfermedad primaria debe tratarse
adecuadamente, sino que se debe llevar a cabo una terapia sintomática para mantener la
"capacidad física" del paciente y para reducir los síntomas de congestión cardíaca. Además del
tratamiento médico adecuado, también se debe discutir una terapia de resincronización
cardíaca. Etapa D significa una insuficiencia cardíaca en etapa terminal, cuando la terapia
máxima de apoyo y causal es incapaz de proporcionar un estado estable, y la
descompensación cardíaca no es controlable, reducible o reversible durante un tiempo
prolongado. El trasplante cardíaco o el soporte circulatorio mecánico deben considerarse y
llevarse a cabo urgentemente.

En conclusión, la definición de insuficiencia cardíaca según la Task Force de la Sociedad

Europea de Cardiología (ESC) (2012) incluye: (i) Síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo o
durante el ejercicio y (2) evidencia objetiva (preferiblemente por ecocardiografía) de
disfunción cardíaca (sistólica y / o diastólica) en reposo (se deben cumplir los criterios 1 y 2), y
(3) en caso de que el diagnóstico sea dudoso, respuesta al tratamiento dirigido a la
insuficiencia cardíaca (82).

La insuficiencia cardíaca es una enfermedad "epidémica" altamente frecuente en el mundo

moderno que ejerce una presión constante sobre los sistemas clínicos y de salud pública con
su importante mortalidad, morbilidad y necesidad de hospitalización. El riesgo de por vida de
desarrollar insuficiencia cardíaca es de aproximadamente uno de cada cinco para una persona
de 40 años en Europa y América del Norte (85). Los principales factores de riesgo de
insuficiencia cardíaca incluyen la enfermedad arterial coronaria (EAC), la hipertensión, la
diabetes mellitus (55), los antecedentes familiares de enfermedades cardíacas, la obesidad, las
enfermedades pulmonares crónicas o el uso de cardiotoxinas.

Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca diagnosticada, más del 50% presentan fracción
de eyección (FE) baja (es decir, HF-REF = insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
reducida) y un poco menos del 50% tienen función sistólica conservada, principalmente por un
rendimiento diastólico reducido (HF-PEF = insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
preservada). Existen notables diferencias epidemiológicas y etiológicas entre HF-REF y HF-PEF,
es decir, los pacientes con HF-PEF son mayoritariamente mayores, más a menudo mujeres u
obesos, y tienen hipertensión o fibrilación auricular como causa subyacente de su disfunción
cardíaca. Conduce con más frecuencia a las descompensaciones cardíacas y los ingresos
hospitalarios, la resistencia a la terapia y el incumplimiento también se producen con mayor
frecuencia (121). Por el contrario, la población clínica con HF-REF se caracteriza principalmente
por una enfermedad cardíaca definida como causa: Enfermedad arterial coronaria,
hipertensión no controlada o falla de la válvula cardíaca.

Existen algunas diferencias en la incidencia y prevalencia de insuficiencia cardíaca teniendo en

cuenta poblaciones especiales de edad, sexo y etnia. Los estudios sobre insuficiencia cardíaca
indican que la prevalencia e incidencia de insuficiencia cardíaca y sus enfermedades
concomitantes son significativamente más altas en la población de mayor edad (64).
Tradicionalmente, 65 años de edad se ha considerado como la edad de corte para la definición
de personas de edad avanzada, aquí se produce en aproximadamente el 10% una función
cardíaca deteriorada. Suele ir acompañado de complicaciones graves, hospitalizaciones
frecuentes y diferentes enfermedades concomitantes. La insuficiencia cardíaca tiene una tasa
de prevalencia similar en ambos sexos, pero existen algunas pequeñas diferencias en el
desarrollo y las características específicas de la enfermedad.
 Los hombres tienen mayor incidencia y prevalencia, pero también un peor resultado. Las
mujeres son significativamente mayores (después de la menopausia) en el momento del
diagnóstico, pero sobreviven más tiempo después de todo (2). Tienen una mayor prevalencia e
incidencia de disfunción diastólica y / o enfermedad cardíaca hipertensiva. Con respecto a la
causa de la insuficiencia cardíaca, se puede trazar una distribución geográfica específica. En los
países occidentales industrializados, la causa más común de insuficiencia cardíaca es una
cardiopatía isquémica, causada principalmente por enfermedad arterial coronaria. Le sigue la
hipertensión arterial y las enfermedades valvulares del corazón. Las enfermedades raras como
la enfermedad de Chagas o las miocardiopatías son más comunes en los países en desarrollo.
También se debe considerar, que en los países en desarrollo, la edad promedio de los
pacientes es significativamente menor y la eficacia terapéutica y el resultado de la enfermedad
son mucho más pobres, en comparación con el mundo occidental. Sin embargo, estas
diferencias claras parecen fusionarse como consecuencia de la urbanización con sus
características especiales, como los cambios negativos de los hábitos alimenticios y un estilo
de vida más sedentario, que conducen a un aumento significativo de la diabetes, la
hipertensión o la enfermedad coronaria.

La insuficiencia cardíaca es una enfermedad progresiva, asociada con una mortalidad anual de
aproximadamente 10%. Las principales causas de muerte en pacientes con insuficiencia
cardíaca son la muerte súbita cardíaca (> 50%) (63) o la insuficiencia orgánica múltiple debido
a la hipoperfusión sistémica crónica. A pesar de las estrategias terapéuticas que se desarrollan
rápidamente, la insuficiencia cardíaca aún tiene un resultado precario con una tasa de
mortalidad de casi el 25% al 50% en 5 años después del diagnóstico. A menudo es causada por
enfermedades concomitantes especialmente por disfunción renal, hipercolesterolemia o
anemia. Los factores de pronóstico clásicos para el mal resultado son regurgitación valvular,
arritmias ventriculares, clases funcionales superiores de la NYHA, FE del ventrículo izquierdo
inferior, nivel elevado de péptido natriurético tipo B pro-B (NT-proBNP), o bajo nivel sérico de
sodio; los marcadores novedosos incluyen la disfunción autonómica, el patrón de respiración
oscilatoria y la resistencia a la insulina (100).

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

La causa más común de insuficiencia cardíaca es la cardiopatía isquémica debido a una

perfusión miocárdica alterada, causada principalmente por una isquemia miocárdica aguda o
crónica. Otras causas aún comunes son las miocardiopatías (idiopáticas o inducidas por
toxinas, por ejemplo, doxorrubicina y alcohol) o enfermedades cardíacas valvulares.
No existe un estándar aceptado para la clasificación etiológica de la insuficiencia cardíaca; se
puede dividir en muchas subcategorías según la fase funcional afectada, el sistema de
circulación, el estado del volumen, etc. (Tabla 4).

TABLA 4 ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Causas de las enfermedades cardíacas sistólicas y diastólicas
Causas de las cardiopatías sistólicas
Enfermedad arterial coronaria
Diabetes Mellitus
Hipertensión arterial
Enfermedad valvular cardiaca
Arritmia
Enfermedades inflamatorias
Cardiomiopatía periparto
Medicación, drugas ( cocaína, doxorubicina)
Cardiomiopatía idiopática
Causas de las enfermedades diastólicas
Enfermedad arterial coronaria
Diabetes Mellitus
Hipertensión arterial
Enfermedad valvular cardiaca
Cardiomiopatía hipertrófica
Cardiomiopatía restrictiva
Pericarditis constrictiva
Los factores de riesgo incluyen varios estados médicos, que por sí solos son suficientes para
causar disfunción cardíaca; principalmente una combinación de ellos ocurre en pacientes con
insuficiencia cardíaca.

● Presión alta sanguínea

● Enfermedad arterial coronoria, isquemia miocárdica e infarto de miocardio
● Hiperglucemia, intolerancia a la glucosa y diabetes
● Hipercolesteremia
● Apnea obstructiva del sueño
● Abuso de drogas y consumo excesivo de alcohol
● Enfermedades del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis y
amiloidosis)
● Defectos cardíacos congénitos
● Historia familiar
● Tabaquismo
● Obesidad
● Infecciones virales
● Arritmias

CLASIFICACIÓN
La insuficiencia cardíaca se puede clasificar de acuerdo con varias perspectivas fisiopatológicas
o funcionales, como el sistema circulatorio afectado (derecha-izquierda), la función cardíaca
(sistólico-diastólica) o el factor fisiopatológico subyacente (inducido por la presión / inducido
por el volumen).

Insuficiencia cardíaca sistólica versus diastólica

Para comprender los mecanismos y principios básicos de la fisiopatología de la insuficiencia
cardíaca, es esencial una definición clara y una comprensión clara de los mecanismos primarios
de la insuficiencia cardíaca sistólica (HF-REF) y diastólica (HF-PEF). La insuficiencia cardíaca
sistólica y diastólica son síndromes distintos con una fisiopatología, sintomatología y
epidemiología bien conocidas. No solo difieren en el desarrollo de la función cardíaca alterada,
sino también en la macro y micromorfología del corazón, incluidos los cardiomiocitos o la
estructura de la matriz extracelular. La insuficiencia cardíaca sistólica se caracteriza por una
alteración de la contractilidad del ventrículo izquierdo, lo que resulta en una FE reducida. Por
lo tanto, este síndrome también se llama insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
ventricular izquierda reducida (HF-REF). Las causas subyacentes más comunes de la
insuficiencia cardíaca sistólica son la cardiopatía isquémica, las miocardiopatías y las
enfermedades de las válvulas cardíacas. El principal cambio estructural es una remodelación
excéntrica que va seguida de una dilatación progresiva de la cámara y, por lo tanto, una
sobrecarga de volumen que conduce predominantemente a la insuficiencia cardíaca directa. A
diferencia de la insuficiencia cardíaca sistólica, la insuficiencia cardíaca diastólica se acompaña
de deterioro de la relajación y llenado del ventrículo, aumento de la rigidez del ventrículo y,
por lo tanto, una presión de llenado elevada como respuesta a la sobrecarga de presión. La
insuficiencia cardíaca diastólica se caracteriza por una remodelación concéntrica o hipertrofia
ventricular que ocasiona sobrecarga de presión y principalmente insuficiencia cardíaca hacia
atrás. La FE es normal (llamada insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada =
HF-PEF), por lo que el diagnóstico y el seguimiento parecen más difíciles que en la insuficiencia
cardíaca sistólica. Por lo general, está relacionado con la hipertensión crónica o la cardiopatía
isquémica, pero también puede deberse a miocardiopatías restrictivas, infiltrativas o
hipertróficas (19, 93).

Sobrecarga de presión versus insuficiencia cardíaca por sobrecarga de volumen

La disfunción ventricular izquierda por sobrecarga de presión puede desarrollarse debido a la
remodelación adversa de la cámara ventricular izquierda, la disminución de la función
contráctil del miocardio o una combinación de estos. Ocurre principalmente en la estenosis de
la válvula aórtica y / o hipertensión arterial. La sobrecarga de volumen se refiere al estado en
que las cámaras del corazón están llenas de sangre, que intentan transmitir a la circulación
sistémica. Diversas patologías pueden provocar sobrecarga de volumen, como malformaciones
y fístulas arteriovenosas, cardiopatías congénitas (conducto arterioso persistente y
comunicación interventricular) o cardiopatías valvulares (p. Ej., Regurgitación aórtica e
insuficiencia mitral). La circulación pulmonar también se ve afectada en las enfermedades
valvulares del corazón (regurgitación tricúspide y regurgitación pulmonar) o en el defecto del
tabique auricular congénito.

Insuficiencia cardíaca de bajo rendimiento versus alta producción

Bajo rendimiento significa que el gasto cardíaco (GC) no cumple con los requisitos de sangre y
oxígeno de los tejidos periféricos y no puede aumentar con el esfuerzo. Las causas de
insuficiencia cardíaca de bajo gasto pueden dividirse en tres grupos: fallo de la bomba,
precarga excesiva o postcarga excesiva:

1. Falla de la bomba (inotropismo reducido)

a. Insuficiencia cardíaca sistólica
b. Bradicardia relevante
c. Medicamentos inotrópicos negativos

2. Precarga excesiva (sobrecarga de volumen)

a. Regurgitación mitral
b. Regurgitación aórtica

3. Sobrecarga excesiva (sobrecarga de presión)

a. Estenosis aórtica
b. Hipertensión

La insuficiencia cardíaca de alto rendimiento ocurre cuando el gasto es normal o está elevado,
para cumplir con los requisitos incrementados del cuerpo, pero aún no cumple con las
demandas (83). La sobrecarga de volumen es el resultado de la activación neurohumoral
crónica y avanza hacia la dilatación ventricular y la remodelación estructural a lo largo del
tiempo. Clínicamente, la insuficiencia cardíaca de alto rendimiento se presenta con
taquicardia, distensión venosa yugular y piel cálida y sudorosa. Sin embargo, los hallazgos
clínicos dependen fuertemente de la enfermedad subyacente. Hay varias circunstancias
fisiológicas que pueden provocar un estado hiperdinámico, como estrés / ansiedad, ejercicio
físico, embarazo o fiebre. (Tabla 5)

TABLA 5 MECANISMOS COMPENSATORIOS POR AGOTAMIENTO EN LA INSUFICIENCIA

CARDÍACA
LOCALIZACIÓN COMPENSADO DESCOMPENSADO
CARDIACO MECANISMO FRANK REDUCCIÓN DE FRACCIÓN
STARLING DE EYECCIÓN
HIPERTROFIA VENTRICULAR DILATACION VENTRICULAR
TAQUICARDIA ARRITMIA
VASCULAR INCREMENTO DEL TONO VASOCONSTRICCIÓN
 VASCULAR
REDISTRIBUCIÓN DE LA HIPOPERFUSIÓN PERIFERICA
PERFUSIÓN
HORMONAL RENINA-ANGIOTENSINA- HIPERTENSIÓN,
ALDOSTERONA VASOCONSTRICCIÓN
VASOPRESINA ADH SOBRECARGA DE VOLUMEN
CIRCULACIÓN DE TAQUICARDIA
CATECOLAMINAS
PEPTIDO NATRIURETICO HIPONATREMIA
SISTEMA AUTONOMICO INCREMENTO DE LA TAQUICARDIA
ACTIVIDAD SIMPATICA-
ADRENERGICA
REDUCCIÓN DE LA TAQUICARDIA
ACTIVIDAD VAGAL

Insuficiencia cardíaca unilateral: insuficiencia cardíaca del lado derecho versus del lado
izquierdo
La insuficiencia cardíaca izquierda y la derecha son síndromes clínicamente separados; sin
embargo, los pacientes a menudo se presentan con una combinación de falla cardiaca
izquierda y derecha, lo que se denomina insuficiencia cardíaca congestiva global. Esta estrecha
relación se produce debido a la interdependencia de los dos sistemas circulatorios conectados
del corazón: el sistema circulatorio sistémico, "izquierdo" y el pulmonar, "derecho". En la
disfunción cardíaca del lado izquierdo, el corazón no puede mantener una perfusión tisular
periférica continua con la cantidad de sangre requerida. No solo se reduce la cantidad de
volumen de sangre, también cambia la distribución. Por lo tanto, se producen mecanismos
compensatorios, por ejemplo, la utilización de oxígeno de la sangre aumenta.

El corazón trata de compensar con un mayor llenado, por lo que la presión sistólica y diastólica
en la aurícula izquierda aumenta, causando un estado de presión elevada en el sistema
circulatorio pulmonar. La fuga de fluido inducida por la presión de los capilares conduce a una
congestión pulmonar crónica. Los receptores de tensión yuxta-alveolar también se activan y la
resistencia elástica aumenta, dando lugar a los síntomas y signos bien conocidos de la
insuficiencia cardíaca izquierda. La taquicardia refleja puede, por el contrario, conducir a un
círculo vicioso al reducir adicionalmente la capacidad del corazón para contraerse eficazmente.
La insuficiencia cardíaca derecha se caracteriza por un suministro sanguíneo reducido
principalmente en la circulación pulmonar. En casos crónicos, se desplaza hacia la aurícula
izquierda y también reduce el suministro sistémico de sangre. Para mantener una precarga
suficiente, la presión sistólica y diastólica aumenta en la aurícula derecha, lo que provoca
congestión en el tracto gastrointestinal seguido de anorexia, hepatoesplenomegalia con / sin
ascitis y anasarca por una mayor presión hidrostática en los capilares. La insuficiencia cardíaca
ventricular derecha a menudo se presenta concomitante a una disfunción ventricular
izquierda, pero también puede existir como una falla cardíaca aislada, como resultado de un
infarto de miocardio ventricular derecho, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o
hipertensión pulmonar, o por enfermedades raras como tricuspidal severo, regurgitación o
enfermedad arritmogénica del ventrículo derecho.

SIGNOS, SÍNTOMAS Y EFECTOS SISTÉMICOS

El amplio espectro de manifestaciones clínicas en la insuficiencia cardíaca se puede dividir en
dos grupos principales, como la disfunción del ventrículo derecho e izquierdo, de acuerdo con
el sistema circulatorio afectado. La disfunción del ventrículo izquierdo se caracteriza
principalmente por una sobrecarga de presión en la circulación pulmonar que produce
congestión pulmonar con el síntoma subjetivo de disnea y los signos clínicos de crepitaciones
pulmonares, taquicardia compensadora y taquipnea. La hipoperfusión en la circulación
sistémica ocurre como un síntoma cardinal en la disfunción del ventrículo izquierdo debido a la
alteración del GC, y conduce a disfunción renal o malabsorción seguida de caquexia cardíaca.
Estos síntomas y signos clínicos son parte de una reacción desadaptativa a la función cardíaca
alterada, ocurren a menudo como un síndrome clínico mixto y dan lugar a descompensaciones
cardíacas frecuentes y / o disfunción multiorgánica. Los síntomas cardinales de la insuficiencia
cardíaca son inespecíficos, multifactoriales y se producen a menudo también en pacientes con
otras causas subyacentes (p. Ej., Embolia de la arteria pulmonar). Se pueden observar durante
el esfuerzo físico en etapas tempranas, pero más tarde en reposo también. No solo la
incidencia de insuficiencia cardíaca aumenta con la edad, sino también las comorbilidades
concomitantes, como la anemia, la insuficiencia renal o la depresión. Estos pueden ser
causalmente asociados o independientes de la insuficiencia cardíaca en sí, pero tienen un gran
impacto en la gravedad de la enfermedad y en el pronóstico. Los sistemas fisiopatológicos
compensadores activados en la insuficiencia cardíaca afectan principalmente al miocardio,
pero también a los pulmones, los riñones, el tracto gastrointestinal o el sistema vascular
periférico. En general, la insuficiencia cardíaca es una enfermedad sistémica y afecta a todos
los sistemas de órganos en el cuerpo humano. Sus signos y síntomas a menudo son uniformes,
pero la fisiopatología subyacente puede ser bastante diversa. Por lo tanto, su tratamiento
necesita un enfoque holístico, teniendo en cuenta diferentes etiologías.

MANIFESTACIONES PULMONARES

Congestión pulmonar

Debido al aumento de la presión capilar alveolar, se produce trasudación y acumulación de

líquido en el intersticio pulmonar y el espacio perialveolar, y se pueden auscultar crepitantes o
crepitaciones pulmonares sobre la base de los pulmones. En la insuficiencia cardíaca leve, el
drenaje linfático inducido transporta el fluido alveolar e intersticial de regreso al lado venoso
de la circulación sistémica, pero este mecanismo compensatorio se agota con el tiempo. La
congestión activa además los "receptores J" yuxtacapilares, que inducen una respiración
rápida y superficial con la sensación subjetiva de disnea. La forma más leve es un derrame
pleural, cuando la elevación de la presión capilar pleural da lugar a una trasudación fluida en la
cavidad pleural, sin embargo, si las crepitaciones se presentan extensamente sobre ambos
campos pulmonares y son seguidas por sibilancias espiratorias, se produce edema pulmonar.

Disnea, ortopnea, bendopnea y disnea paroxística nocturna

Además de la congestión pulmonar, existen otros factores que también pueden inducir y
afectar la disnea cardíaca, por ejemplo, anemia, aumento de la resistencia pulmonar y fatiga
del diafragma y / o del músculo respiratorio. Si la disnea ocurre en posición reclinada, se llama
ortopnea y es el resultado de la redistribución del líquido desde las extremidades inferiores y
la circulación esplácnica hacia la circulación cardiopulmonar. La ortopnea puede presentarse
de forma más explícita en pacientes obesos extremos o en pacientes con ascitis o enfermedad
pulmonar conocida. Suele aliviarse al sentarse o inclinarse hacia adelante. Recientemente se
ha caracterizado una nueva forma de disnea: en la bendopnea, la dificultad para respirar se
produce cuando se inclina hacia adelante, como un signo de retención excesiva de líquidos.
Está mediado por una presión de llenado agudamente elevada en un estado de presión ya
aumentado, especialmente si el índice cardíaco se reduce (119). La disnea pulmonar nocturna
y la tos nocturna se refieren al estado cuando los períodos cortos de disnea severa y tos, y los
ataques de pitidos ocurren durante la noche. Puede desarrollarse debido a un aumento de la
presión en las arterias bronquiales que lleva a la compresión en las vías respiratorias o al
aumento de la resistencia pulmonar por la congestión. Por lo general, se caracteriza por
sibilancias persistentes; tos sin ninguna posición o maniobra de alivio.

Asma cardíaca
La manifestación más grave de la insuficiencia cardíaca congestiva aguda es el asma cardíaca.
Se caracteriza por sibilancias graves, tos y disnea debido a broncoespasmo progresivo. Se cree
que el broncoespasmo se produce como una combinación de presión vascular bronquial y
pulmonar elevada, vías respiratorias estrechas por volumen pulmonar reducido y obstrucción
por edema intraluminal (68).

La respiración de Cheyne-Stokes
La respiración periódica de Cheyne-Stokes ocurre típicamente en la insuficiencia cardíaca
avanzada, y es causada por la insensibilidad de la PCO2 o la depresión del centro respiratorio.
Los ciclos de la respiración se componen de una fase apneica, en la cual, debido a la
insensibilidad central, PO2 arterial disminuye y la PCO2 aumenta en los gases arteriales
sanguíneos. Esta constelación estimula el centro regulador central y es seguida por una fase
compensatoria de hiperventilación y una hipocapnia resultante. La hipocapnia induce
nuevamente una fase apneica, desencadenando un nuevo círculo (66,89).

SÍNTOMAS CARDIACOS
La insuficiencia cardíaca a menudo va acompañada de cardiomegalia, dilatación del corazón.
Se ve mejor en la radiografía de tórax, donde el índice cardiotorácico está significativamente
elevado (> 50%). En la cardiomegalia, el punto máximo del impulso máximo generalmente se
desplaza hacia la izquierda y puede tener una pulsación prominente palpable. El primer sonido
cardíaco generalmente es suave, especialmente si el paciente está taquicárdico. Un tercer o
incluso cuarto sonido cardíaco o galope protodiastólico también pueden presentarse en
pacientes con insuficiencia cardíaca. Es mejor audible en el ápice y ocurre principalmente en la
sobrecarga de volumen. Además, pueden auscultarse soplos de regurgitación mitral o
tricúspide.

SIGNOS VASCULARES
Vasculatura
La regulación del tono vascular y por lo tanto la adaptación a varios cambios mecánicos y las
circunstancias fisiopatológicas alteradas están reguladas por el endotelio vascular. La
resistencia periférica elevada o la postcarga en la insuficiencia cardíaca conducen a la
activación del sistema neurohormonal, como el aumento de la producción de moléculas
vasoactivas, en las que el endotelio vascular desempeña un papel importante.

Venas yugulares
El llenado de las venas yugulares representa la presión auricular derecha. Puede examinarse
en una posición semisentada en 45 grados, con la cabeza mirando hacia el otro lado de la vena
examinada. Se expresa en centímetros de agua, y normalmente toma alrededor de 8 a 10
cmH2O. Las venas yugulares dilatadas ocurren en la insuficiencia cardíaca avanzada como
consecuencia de la presión abdominal elevada. A menudo se denomina signo de reflujo
abdominoyugular o hepatoyugular positivo y se define por un aumento significativo de la
presión venosa yugular (> 12 cmH2O) durante al menos 15 s después de la presión abdominal
(principalmente en la región hepática aplicada). La flebectasia de la vena yugular interna
también puede ocurrir en otras condiciones, por ejemplo, en la estenosis tricuspídea, la
pericarditis constrictiva, la obstrucción de la vena cava superior o el taponamiento cardíaco.

Anemia
La insuficiencia cardíaca aumenta tanto la incidencia como la prevalencia de la anemia
generalmente moderada (8), en la clase II a III de la NYHA, la prevalencia de la anemia
representa aproximadamente el 20%. La anemia concomitante es común especialmente en
mujeres, pacientes de edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal (117). Las causas
incluyen disminución de la absorción de vitaminas, hierro, etc. debido a la congestión cardíaca,
aumento de la pérdida de sangre por una terapia anticoagulante o inflamación crónica. Debido
a la anemia existente, el transporte de oxígeno y / o la utilización de oxígeno se deprime en los
tejidos, lo que reduce significativamente la capacidad física. Según los últimos estudios, la
suplementación con hierro parece tener un impacto positivo sobre la anemia (FAIR-HF), en
contraste, una corrección de la anemia pura parece ser menos prometedora; sin embargo, un
juicio final dependerá de los resultados de los ensayos clínicos actualmente en curso (RED-HF,
STAMINA-HeFT)

Extremidades
La manifestación cardinal de la insuficiencia cardíaca es el edema periférico. Ocurre
generalmente en las extremidades inferiores (tobillos y regiones pretibiales) simétricamente,
o puede presentarse a nivel presacro o en escroto en pacientes postrados. Generalmente se
acompaña de pigmentación e induración de la piel a lo largo del tiempo, pero desaparece
después de la terapia diurética. No solo los músculos cardíacos, sino los periféricos reaccionan
a la insuficiencia cardíaca. Responden con reducción de masa muscular, estructura muscular
reorganizada y funciones metabólicas alteradas. Además, las extremidades a menudo son frías
y pálidas; los acres son cianóticos debido a la vasoconstricción y la centralización.

Síntomas gastrointestinales
Los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada también pueden sufrir problemas
gastrointestinales. La congestión sistémica, que incluye los intestinos o el hígado, a menudo va
acompañada de anorexia, náuseas o dolor abdominal. En la hepatomegalia, el hígado
congestionado no solo está agrandado, sino que a menudo es sensible, incluso doloroso y
pulsátil (12). Como resultado de la presión venosa hepática elevada, generalmente se produce
ascitis. Como un signo tardío, se puede desarrollar ictericia, como resultado de la alteración de
la función hepática, la congestión y la hipoxia debido a la perfusión alterada.

Caquexia cardiaca
Los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada generalmente tienen pérdida muscular
periférica, que a menudo se restringe a las extremidades inferiores (atrofia por desuso) o
afecta a todo el cuerpo y a otros tejidos, también llamada caquexia cardíaca (10). No se conoce
el mecanismo exacto de la caquexia cardíaca, una de las manifestaciones graves de la
insuficiencia cardíaca avanzada, pero existen algunos mecanismos que afectan su desarrollo. El
aumento de la tasa metabólica, náuseas, vómitos, anorexia, malabsorción debido a la
congestión abdominal y hepática, y los procesos proinflamatorios inducidos están ciertamente
involucrados. La caquexia cardíaca se asocia con un mal pronóstico de la enfermedad.

Insuficiencia renal
La insuficiencia renal es un factor de riesgo independiente de insuficiencia cardíaca, que
influye fuertemente en el resultado clínico de la enfermedad. Una mayor retención de sal y
líquido por la función renal deteriorada a menudo conduce a una presión de llenado elevada y
a una sobrecarga de volumen sistémico. A la inversa, la insuficiencia cardíaca de bajo gasto a
menudo causa una disminución de la tasa de filtración renal al reducir el flujo sanguíneo y, a
través de la hiperactividad neurohumoral, una alteración de la función renal. Por lo tanto, es
difícil diferenciar qué fue primero: insuficiencia cardíaca (síndrome cardiorrenal) o enfermedad
del parénquima renal que causa disfunción cardíaca (síndrome renocardial) (107). Debe
reconocerse que existe una superposición entre estos dos síndromes. El síndrome cardiorrenal
se produce como resultado de múltiples mecanismos, algunos de ellos conectados
directamente a la insuficiencia cardíaca (pérdida de perfusión y control de baroreceptor
alterado) (4) y parcialmente a factores de riesgo (hipertensión) o a farmacoterapia (diuréticos
e inhibidores de la ECA) de la insuficiencia cardíaca. Los mecanismos subyacentes a la mejora
de la mortalidad cardiovascular por enfermedad renal primaria no están bien definidos. Estos
incluyen hipertensión no controlada, inflamación, calcificación miocárdica y vascular y estrés
oxidativo. También se cree que el trastorno de la función renal contribuye y está conectado a
la anemia en la insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, la validez del marcador para la gravedad de
la insuficiencia cardíaca parcialmente eliminado a nivel renal-BNP (péptido natriuretico tipo B)
y su precursor NT-proBNP se reduce en la insuficiencia renal (71, 129).

Síntomas cerebrales
Los síntomas cerebrales como confusión, trastornos del sueño, mareos, alteración del estado
de ánimo o desorientación ocurren con frecuencia en pacientes con insuficiencia cardíaca,
especialmente en ancianos. El término "demencia cardiogénica" identifica el vínculo entre la
función cognitiva deteriorada y la disfunción cardíaca (28). Esta asociación con la insuficiencia
cardíaca es una consecuencia de los factores de riesgo compartidos, las anomalías de la
perfusión y las alteraciones reológicas. Hay dos manifestaciones principales de la función
cerebral deteriorada (ICF): aguda y fluctuante, conocida como delirio, que puede ser
precipitada por una enfermedad médica subyacente; y crónica principalmente por
insuficiencia cardíaca estable. También se conocen algunas manifestaciones de la zona
fronteriza, como el deterioro cognitivo leve (DCL) o el deterioro cognitivo, pero no la demencia
(CIND). En comparación con la población general, la depresión es hasta cinco veces más común
en pacientes con insuficiencia cardíaca diagnosticada. La depresión aumenta
significativamente la morbilidad y la mortalidad y causa una gran disminución en la calidad de
vida (43). El impacto negativo de la depresión en el curso de la enfermedad es multifactorial y
no puede atribuirse solo a "trastornos en el comportamiento de salud". De hecho, la
insuficiencia cardíaca puede influir en otros factores fisiopatológicos, como el desequilibrio del
sistema nervioso autónomo o los procesos inflamatorios que causan depresión secundaria.
Además de los tratamientos psicoterapéuticos, los antidepresivos ofrecen una opción
terapéutica, aunque muchos agentes están contraindicados debido a sus posibles efectos
proarrítmicos (95). El beneficio de estos antidepresivos aún no está claro; los resultados de los
ensayos clínicos están pendientes.

DESARROLLO DE INSUFICIENCIA CARDÍACA

Durante el desarrollo de la insuficiencia cardíaca, se activa una compleja red de mecanismos

compensatorios a nivel macro y microestructural, celular y molecular para mantener la función
cardíaca. Las partes más importantes de esta red incluyen el aumento inducido por el
estiramiento de la precarga cardíaca por el mecanismo de Frank-Starling, la activación de
diferentes vías neurohormonales y los cambios estructurales en la arquitectura del miocardio.
Independientemente de la causa subyacente, se produce un patrón compensatorio
conservado en la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, estos mecanismos están influenciados
por varios factores no controlables, como la edad, el sexo o el origen genético. Los
mecanismos compensatorios y los resultados de su agotamiento se enumeran en la Tabla 5.

Conceptos básicos
Al final del llenado ventricular diastólico, los miocitos alcanzan su longitud máxima de
estiramiento, que está determinada por el cumplimiento del miocardio, el volumen de llenado
y la fuerza de reposo. La fuerza de distensión o el volumen de llenado, que se produce en este
estado, es la precarga. La precarga puede calcularse como: precarga = (LVEDP × LVEDR) / 2 h,
donde LVEDP es la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, LVEDR significa radio
endodiastólico del ventrículo izquierdo y "h" representa el grosor del ventrículo izquierdo.
Durante la contracción ventricular y la transmisión del volumen sistólico (SV) en la circulación
sistémica, la FE ventricular izquierda se determina por la resistencia y la capacidad de la
vasculatura periférica. Se llama la postcarga del corazón. Es, por lo tanto, una consecuencia del
cumplimiento de la aorta, la reflexión de las ondas y la resistencia de los vasos pequeños
(postcarga del ventrículo izquierdo) o de la arteria pulmonar de manera similar (postcarga del
ventrículo derecho). La postcarga ventricular izquierda aumenta en la hipertensión arterial o la
estenosis aórtica, donde el ventrículo izquierdo debe superar la resistencia periférica elevada y
la disminución del cumplimiento. Por el contrario, en la regurgitación mitral se produce una
disminución de la sobrecarga ventricular. En conclusión, los tres factores determinantes de la
función del ventrículo izquierdo son la contractilidad, la precarga y la postcarga del miocardio.
En la insuficiencia cardíaca, también pueden conducir a una compensación adaptativa o una
mayor progresión. Los mecanismos más importantes que influyen en estos factores son el
mecanismo de Frank-Starling y la ley de Laplace.

Mecanismo Frank-Starling
La relación entre la presión y el volumen del ventrículo izquierdo se presenta en la curva de
Frank-Starling. Muestra que los tres parámetros principales de la función cardíaca son el
llenado venoso que determina el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (precarga), la
resistencia periférica (o postcarga) y la contractilidad miocárdica. La capacidad del corazón
para cambiar su fuerza de contracción y aumentar el SV debido a una precarga elevada, se
llama mecanismo de Frank-Starling. Describe la relación longitud (sarcolema) - tensión
(estiramiento) -fuerza (contractilidad) -velocidad (SV) en el corazón (42). La forma en que se
alarga el sarcolema de los miocitos todavía no está claro, pero hay algunas teorías como la
reducción dependiente de la longitud del espaciado lateral entre los filamentos gruesos y
delgados, o la unión y el desprendimiento del puente cruzado inducido por calcio. No hay una
sola curva de Frank-Starling, lo que explica la adaptación fisiopatológica del ventrículo. En
realidad, hay un desplazamiento a lo largo de la curva estándar, que se define por la postcarga
y el estado inotrópico del corazón. Una meseta en la curva de Frank-Starling también puede
desarrollarse en ciertos casos, si el corazón simplemente alcanza su capacidad máxima para
aumentar su contractilidad en respuesta al estiramiento creciente. La meseta en la curva de
Frank-Starling también representa una reducción en la reserva sistólica del corazón. Los
cambios, los cambios en la curva de Frank-Starling y sus causas se representan en la Tabla 6.

TABLA 6 Cambio a lo largo de la curva de Frank-Starling y sus causas

DERECHA IZQUIERDA AISLADO

HACIA ARRIBA - Tratamiento con Disfunción diastólica
inotropos positivo aislada
HACIA ABAJO Contractibilidad - Disminución de la
deprimida contractilidad
postcarga
incrementada
AISLADO - Aumento del
rendimiento
cardíaco

Ley de Laplace / Ecuación de Young-Laplace

LV tensión de la pared = (presión LV × radio) / 2xLV grosor de la pared
La ecuación de Young-Laplace describe la diferencia de presión capilar entre dos fluidos
estáticos debido a la tensión de la superficie / pared. En la fisiología cardíaca, la ecuación
define los factores que tienen un efecto sobre el estrés de la pared ventricular. Tiene una gran
importancia en la evaluación de la demanda real de oxígeno del corazón, que es directamente
proporcional al estrés de la pared.
Causas de un estrés elevado de la pared ventricular y, por lo tanto, una mayor demanda de
oxígeno
● Postcarga elevada (aumento de la presión del ventrículo izquierdo)
o Hipertensión arterial
o Estenosis de la válvula aórtica
● Insuficiencia cardíaca sistólica con dilatación del ventrículo izquierdo (aumento del
radio del ventrículo izquierdo)
o Enfermedades cardíacas valvulares
o Miocardiopatías
● Aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo
o Hipertensión crónica
o Estenosis de la válvula aórtica
o Miocardiopatía obstructiva hipertrófica
● Disminución del grosor de la pared del ventrículo izquierdo
o Infarto de miocardio

Curva presión-volumen

La curva de Frank-Starling no muestra la influencia del retorno venoso en el volumen

telediastólico y telesistólico. Por lo tanto, la función ventricular debe describirse en términos
de diagramas de presión-volumen (VP). La curva PV representa los cambios de presión y
volumen durante el ciclo cardíaco. Por ejemplo, cuando aumenta el retorno venoso, el llenado
diastólico del ventrículo eleva la presión pasiva del ventrículo, lo que aumenta el volumen
telediastólico. Si el ventrículo se contrae con esta precarga y carga posterior constante, el
ventrículo se vaciará al mismo volumen telesistólico, aumentando así su SV. Las alteraciones
de la postcarga y las disfunciones de las válvulas también se pueden presentar en la curva PV.
Las alteraciones en inotropía cardíaca y postcarga con sus efectos hemodinámicos se muestran
en la Figura 1.

FIGURA 1: Curva PV que muestra la correlación de las alteraciones de presión y volumen en

condiciones fisiológicas y patológicas.

Afterload: postcarga
Decreased: disminución
Increased: aumento
Para una comprensión completa y clara de la curva PV, se deben definir los siguientes
parámetros hemodinámicos:
Volumen sistólico (SV): SV es el volumen de sangre expulsado de la derecha / ventrículo
izquierdo en una sola contracción. También se puede definir como la diferencia entre el
volumen telediastólico y el telesistólico.

Fracción de eyección (FE): FE es la fracción del volumen telediastólico que se expulsa del
ventrículo durante cada contracción.

Salida cardíaca (CO): el CO se define como la cantidad de sangre bombeada por el ventrículo
por unidad de tiempo definida.

Trabajo sistólico (SW): el SW ventricular representa el trabajo realizado por el ventrículo

izquierdo / derecho para expulsar el SV al vaso conectado, la aorta o la arteria pulmonar,
respectivamente.

dP / dtmin y dP / dtmax: estos parámetros definen la frecuencia mínima y máxima de los

cambios de presión ventricular.

Tau: Tau muestra la disminución exponencial de la presión durante la relajación isovolumétrica

en los ventrículos. El cálculo de Tau se realiza por el método de Glantz: P (t) = P0e-t / τE +
Pα, donde P define la presión en el punto de tiempo "t", P0 muestra la constante de amplitud,
τE es la constante de relajación de Glantz y Pα significa asíntota distinta de cero.

Elastancia arterial (Ea): Ea representa la carga arterial y se define como la relación de la

presión sistólica final ventricular y SV.

Relación de volumen de presión sistólica final (ESPVR): ESPVR representa la presión máxima a
un volumen dado que puede alcanzar el ventrículo. La pendiente de ESPVR representa la
elastancia sistólica final, que es un índice de contractilidad miocárdica. Se vuelve más
pronunciado y se desplaza hacia la izquierda a medida que la contractilidad aumenta y se
vuelve más plana y se desplaza hacia la derecha a medida que disminuye la inotropía,
respectivamente.

Relación de volumen de presión diastólica final (EDPVR):

EDPVR describe la curva de llenado ventricular pasiva. La pendiente del EDPVR define la rigidez
ventricular.

Área de presión-volumen (PVA): PVA muestra la energía de contracción ventricular total.

REMODELACIÓN EN INSUFICIENCIA CARDÍACA

El término remodelación se usa para resumir los cambios funcionales estructurales y
posteriores en el corazón después de la lesión. Incluye alteraciones en las dimensiones, la
masa y la forma del corazón en respuesta a un evento cardíaco específico (41, 61). La
remodelación se puede dividir en fisiológica / patológica o adaptativa / desadaptativa. La
remodelación fisiológica se llama "corazón de atleta" (78), cuando la remodelación ocurre
después de estímulos fisiológicos. Es claramente diferente a la remodelación patológica. Por
ejemplo, no hay fibrosis patológica. Los mecanismos moleculares no están claros, pero pueden
implicar la señalización de IGF. La remodelación patológica se desarrolla si la causa subyacente
es un proceso patológico, por ejemplo, una lesión cardíaca, presión o sobrecarga de volumen.
Independientemente de la causa patológica subyacente, la remodelación cardíaca tiene una
vía molecular, bioquímica y mecánica común, e involucra a todas las células y componentes de
todo el corazón: cardiomiocitos, fibroblastos, endotelio y el intersticio (58). Hay varios factores
modificadores que tienen un efecto en la remodelación cardíaca, como la activación del
sistema neurohumoral, la presión arterial o los cambios hemodinámicos en las cámaras del
corazón. Las principales características macroestructurales de la remodelación cardíaca son la
hipertrofia y dilatación ventricular debido a la reorganización y elongación de los
cardiomiocitos, el aumento de la tensión de la pared ventricular y la perfusión subendocárdica
alterada.

La remodelación cardíaca se acompaña de varios cambios celulares, tales como hipertrofia de

cardiomiocitos, apoptosis y necrosis de miocitos, proliferación de fibroblastos, acumulación de
mediadores proinflamatorios y reorganización de la matriz extracelular caracterizada por
inducción de fibrosis. La progresión de la remodelación cardíaca está influenciada por muchos
factores, que incluyen la gravedad del evento causante, los posibles eventos secundarios, los
mecanismos adaptativos de compensación, las reacciones adversas y la eficacia del
tratamiento. No existe un punto de tiempo exacto cuando se produce la transición de una
posible adaptación a la remodelación desadaptativa o cómo podría identificarse (Tabla 7).

TABLA 7: Resumen de los cambios arquitectónicos, funcionales cardíacos y vasculares

Arquitectónicos Funcionales
Cardiaco Dilatación ventricular Disminución del volumen
sistólico y gasto cardiaco
Hipertrofia ventricular Aumento de la presión
diastólica final
Aumento de la rigidez Deterioro del llenado
ventricular (disfunción diastólica)
Reducción de fracción de
eyección (Disfunción
sistólica)
Vascular Constricción de resistencia Perfusión alterada
vasos arteriolares
Incremento de la resistencia Aumento de la postcarga
 de vasculatura sistemica
Incremento presión venosa Aumento de la precarga
Disminución compliance
venoso

Remodelación inversa
El término remodelación inversa del ventrículo izquierdo (LVRR) se refiere a la mejora de la
función cardíaca después del desarrollo completo de la insuficiencia cardíaca, debido a
mecanismos compensatorios (101). Describe un amplio espectro de alteraciones fisiológicas
beneficiosas en el corazón que dan como resultado la recuperación del miocardio.
Estructuralmente se define por volúmenes reducidos de la cámara ventricular y esfericidad
pronunciada. Se caracteriza por una sensibilidad β-adrenérgica mejorada y, por lo tanto, por
una mejor capacidad de respuesta del ritmo cardíaco. Además, se asocia con una disminución
de los mediadores inflamatorios, como IL-1, IL-8 o TNFα. A nivel molecular, la remodelación
inversa afecta el tamaño de los miocitos, la función, el acoplamiento de excitación-
contracción, la bioenergética y una serie de rutas moleculares que regulan la contracción, la
supervivencia celular, la función mitocondrial, el estrés oxidativo y muchas otras
características. La remodelación inversa ya se logró con éxito mediante farmacoterapia, como
inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) o bloqueadores beta, y
mediante enfoques de terapia intervencionista quirúrgica, como la terapia de resincronización
cardíaca o la implantación de dispositivos de asistencia biventricular o izquierda (5). , 115). Hay
numerosos factores clínicos y de imagen que pueden predecir LVRR, entre otros, parámetros
ecocardiográficos en 2D, como volumen telesistólico del ventrículo izquierdo o imágenes de
deformación, que es capaz de identificar la función ventricular izquierda global y regional, la
carga de cicatriz o la viabilidad miocárdica (21, 97). Cambios arquitectónicos en la insuficiencia
cardíaca Cambios microestructurales Hipertrofia, apoptosis y necrosis de los cardiomiocitos.

Las primeras y más importantes respuestas a la presión crónica y / o sobrecarga de volumen

del corazón incluyen hipertrofia de cardiomiocitos, aceleración del círculo de apoptosis-
regeneración de células y remodelación de la estructura del miocardio. La lesión miocárdica
pone en movimiento varias vías de señalización a nivel molecular que dan como resultado
reacciones adaptativas. Debido a la activación de las cascadas neurohormonales, se liberan
componentes vasoactivos (angiotensina II, endotelina-1 o vasopresina). La siguiente
vasoconstricción aumenta la concentración de calcio celular en cardiomiocitos a través de la
precarga de calcio, postcarga y la inducción de la formación de adenosina monofosfato cíclico
(cAMP). El aumento del nivel de calcio intracelular tiene un efecto inotropo positivo y un
efecto lusitropo negativo, por lo tanto, mejora la contractilidad cardíaca y disminuye la
relajación del miocardio. Sin embargo, una entrada excesiva de calcio en las células y el
aumento de la contractilidad cardíaca a menudo conduce a arritmias malignas y, en casos
extremos, a muerte súbita cardíaca (17). El cambio a la apoptosis de los miocitos en el
recambio celular estrictamente equilibrado (125) causa primero una pérdida difusa y dispersa
de cardiomiocitos (124).

Como consecuencia del recambio más lento y las reacciones desadaptativas de los
cardiomiocitos, la presión y / o la sobrecarga de volumen afectadas afectan a los miocitos
intactos restantes y, por lo tanto, ejercen una mayor presión sobre ellos. También se refiere a
las células progenitoras de los miocitos, lo que conduce a una pérdida de volumen de ventas
(3, 62). Este proceso da como resultado una disminución de la función contráctil ventricular y,
eventualmente, de la insuficiencia cardíaca a lo largo del tiempo.

La apoptosis y necrosis de los cardiomiocitos se produce predominantemente en la

insuficiencia cardíaca postinfarto, pero también se presenta en todas las demás formas de
insuficiencia cardíaca.
Fibrosis intersticial
El intersticio cardíaco se compone de tres componentes diferentes: el endomisio, el perimisio y
el epimisio. El endomisio rodea a los cardiomiocitos individuales, los grupos de perimisio de los
miocitos y el epimio que envuelve las cámaras del corazón. Proporciona un marco básico para
los componentes celulares, mantiene la resistencia a la tensión del tejido normal y la rigidez y
transmite la fuerza contráctil generada por los miocitos. Además, también juega un papel en la
homeostasis del miocardio al proporcionar una superficie para diferentes procesos, como la
migración celular, la diferenciación, la proliferación o las vías de señalización. Regula el
metabolismo y el recambio de los fibroblastos (39, 130).

La insuficiencia cardíaca va acompañada de la acumulación progresiva de fibras de colágeno

intersticiales, que disminuyen la contractilidad y el cumplimiento del miocardio y, por lo tanto,
causan disfunción ventricular sistólica y / o diastólica (106). El mecanismo exacto de estos
cambios fibróticos aún no está claro, pero hay dos teorías principales. En primer lugar, se cree
que una acumulación de fibra de colágeno reactiva ocurre en el intersticio y las regiones
perivasculares y conduce a cambios fibróticos. Por otro lado, se sospecha una fibrosis
adaptativa y reparadora debido a la pérdida de miocitos. No solo la cantidad de colágeno
cardíaco cambia en la insuficiencia cardíaca, sino también la calidad con un cambio de
colágeno insoluble a soluble, lo que lleva a una menor reticulación miocárdica y, por lo tanto, a
una contracción ventricular alterada. El tejido fibroso formado es una estructura dinámica,
metabólicamente activa, contráctil y capaz de adaptarse a circunstancias cambiantes. Debido a
la fibrosis intersticial, la densidad capilar también se reduce, lo que da como resultado un
suministro de oxígeno deteriorado de los tejidos y, por lo tanto, cambios estructurales
inducidos por hipoxia y apoptosis / necrosis de las células.

El recambio de colágeno del corazón está regulado por varios factores. La síntesis de colágeno
es inducida por factores de crecimiento, como TGFβ (67), PDGF, FGF, por diferentes citoquinas,
como IL-1, IL-4 (54), factor de necrosis tumoral α (TNFα) y también por hormonas y algunos
reguladores diferentes factores como aldosterona, angiotensina II (131) o endotelina. La
degradación de los colágenos de la matriz extracelular está controlada por metaloproteinasas
de matriz (MMP). La función principal de las MMP es el apoyo de la remodelación tisular, que
se produce en varias condiciones fisiológicas (morfogénesis) y también patológicas
(metástasis). En el corazón, se presentan en condiciones fisiológicas en una forma inactiva en
el ventrículo y se activan después de una lesión del miocardio. La activación de las MMP
conduce a la degradación del colágeno y, por lo tanto, aumenta las dimensiones de la cámara y
reduce el SV (34). Por ejemplo, se cree que MMP-9 es el mediador de la remodelación cardíaca
después de un infarto de miocardio (48). Los ratones eliminados con MMP-9 tenían menos
acumulación de colágeno y fibrosis y menos dilatación ventricular después de un infarto de
miocardio (35). No solo las MMP, sino también sus inhibidores juegan un papel importante en
la insuficiencia cardíaca. Los inhibidores más dominantes y específicos son la familia de
inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP 1-4). La matriz extracelular es un "sistema
viviente" que cambia dinámicamente y se reorganiza, con un cambio constante de sus
componentes. El equilibrio de MMP y TIMP mantiene la homeostasis de la arquitectura
intersticial.

Cambios macroestructurales
Hipertrofia ventricular izquierda Las principales características arquitectónicas de la
remodelación cardíaca son las medidas de la masa, el volumen y la interrelación del ventrículo
izquierdo, resultantes del patrón de reorganización de los cardiomiocitos (69). La American
Heart Association ha establecido un sistema de clasificación que incluye estos parámetros.
Define la remodelación cardíaca sobre la base de mediciones ecocardiográficas en modo M
como una masa elevada del ventrículo izquierdo> 115 g / m2 en hombres y> 95 g / m2 en
mujeres, o como un grosor de pared relativo (RWT)> 0,42. A partir de esta categorización, se
pueden definir tres respuestas macroestructurales diferentes a la lesión cardíaca: concéntrica
(aumento de la masa VI, aumento de la RWT), excéntrica (aumento de LVmasa, RWT normal) e
hipertrofia concentricecéntrica combinada (23, 31). La hipertrofia excéntrica se puede dividir
en tres subtipos diferentes según el origen de la reorganización estructural (Fig. 2). La
hipertrofia concéntrica ocurre después de la sobrecarga de presión del corazón, por ejemplo,
por hipertensión arterial o estenosis aórtica.

FIGURA 2: CAMBIOS MACRO Y MICROESTRUCTURALES EN REMODELACIÓN ECCENTRICA,

CONCENTRICA Y COMBINADA

Se presenta con o sin un aumento de la masa del miocardio y se caracteriza por un aumento
del grosor de la pared con sarcómeros organizados paralelos y engrosamiento de los miocitos.
La curva PV diastólica se desplaza hacia la izquierda a lo largo del eje del volumen. Además, la
presión diastólica ventricular se eleva sin un aumento significativo en la rigidez del ventrículo.
Hipertrofia excéntrica debida a estímulo fisiológico / síndrome del corazón del atleta / AHS es
una afección adaptativa fisiológica que se presenta en deportistas jóvenes -comúnmente en
atletas de resistencia- con bradicardia sinusal relevante, cardiomegalia inducida por ejercicio e
hipertrofia cardíaca excéntrica con aumento de CO. La AHS generalmente se considera
benigna, no afecta la supervivencia global, pero es de crucial importancia diferenciarla de la
miocardiopatía hipertrófica, un trastorno cardíaco genético, que es la principal causa de
muerte cardíaca súbita en atletas jóvenes (77, 79).

La reorganización excéntrica de la estructura del ventrículo después de la sobrecarga de

volumen (por ejemplo, regurgitación mitral grave) da como resultado un aumento de la masa
cardíaca y el volumen de la cámara. Los cambios en el grosor de la pared del ventrículo
dependen del mecanismo; puede ser normal, aumentado y disminuido también. Los
sarcómeros están organizados en series longitudinales. Con el tiempo, se desarrolla un
adelgazamiento de la pared y la geometría del corazón adopta una forma más esférica,
asociada a una disminución continua de la FE ventricular izquierda.
La hipertrofia excéntrica por miocardiopatía dilatada (20) es el resultado de un daño específico
al miocardio, que ocurre por agentes metabólicos, infecciosos o tóxicos. El deterioro de la
función cardíaca es más rápido que en cualquier otra forma de hipertrofia excéntrica, causada
por frecuentes anomalías concomitantes en el movimiento de la pared regional y disfunción de
la válvula cardíaca. La remodelación combinada concéntrica / excéntrica del ventrículo
izquierdo se presenta, por ejemplo, después de un infarto de miocardio. Debido al tejido
infartado y fibrótico, la dilatación se desarrolla en el área que no funciona, y se produce un
aumento de la presión en las áreas de funcionamiento y causa cambios hipertróficos
concéntricos.
Dilatación ventricular
La dilatación ventricular puede ocurrir en respuesta a tres lesiones cardíacas diferentes:
hipervolemia por deterioro de la función renal o cardíaca, sobrecarga de volumen, por
ejemplo, por regurgitación aórtica o mitral, o en miocardiopatía dilatada (idiopática,
alcohólica, etc.). En la dilatación del ventrículo, los nuevos sarcómeros miocárdicos se agregan
secuencialmente a los sarcómeros preexistentes. La estructura modificada primero aumenta el
cumplimiento ventricular, pero con el tiempo aumenta el estrés de la pared ventricular y se
produce un suministro de oxígeno alterado. La eficiencia mecánica y funcional del corazón se
deteriora y conduce a insuficiencia cardíaca. No solo los ventrículos sino también las aurículas
también pueden responder con dilatación de la cámara a una sobrecarga de volumen crónica
(p. Ej., En la regurgitación de la válvula mitral). En conclusión, una forma más esférica del
corazón por dilatación progresiva genera numerosas alteraciones patológicas y estructurales,
como la insuficiencia mitral con regurgitación por los músculos papilares desprendidos.

Rigidez del ventrículo izquierdo

La rigidez del ventrículo izquierdo se define por la relación entre la presión ventricular y el
volumen, como el cambio pasivo en el volumen dividido por el cambio de presión asociado
(135). El aumento de la rigidez del ventrículo izquierdo ocurre como resultado de muchos
factores de influencia, como la presión de llenado elevada, la distensibilidad disminuida y la
curva más pronunciada de la relación de PV ventricular (110, 133). Un aumento en la presión
de llenado ocurre bajo condiciones patológicas tales como sobrecarga de volumen secundaria
a la regurgitación valvular aguda. La disminución de la distensibilidad es característica en la
compresión extrínseca de los ventrículos. Un cambio o una curva más pronunciada de la
relación de PV ventricular resulta más comúnmente del aumento de la masa ventricular y el
grosor de la pared, por ejemplo, en estenosis aórtica o hipertensión, y también de trastornos
infiltrativos, por ejemplo, amiloidosis (40). El cumplimiento ventricular es la capacidad de la
cámara del corazón para distender y elevar la presión transmural para aumentar su volumen.

Activación del sistema neurohumoral

El primer sistema activado en respuesta a la función cardíaca alterada es el sistema
neurohumoral, que incluye el sistema nervioso simpático, el SRAA y los péptidos vasoactivos.
En la insuficiencia cardíaca, los baroreceptores de presión se activan en el seno carotídeo, el
arco aórtico y el ventrículo izquierdo. Las señales aferentes modifican los centros
cardioregulatorios centrales para aumentar el volumen sanguíneo circulante. Se estimulan los
mecanismos eferentes simpáticos y humorales, y la hormona antidiurética arginina
vasopresina se libera de la glándula pituitaria posterior. La activación simpática de los órganos
periféricos, por ejemplo, el riñón, la vasculatura, los músculos esqueléticos o el corazón mismo
da como resultado la redistribución de la perfusión. Además, la activación neurohumoral
constante conduce a cambios transcripcionales y postranscripcionales en el genoma,
especialmente por genes que regulan la estructura y la mecánica de los cardiomiocitos.
También hay varios biomarcadores involucrados en los procesos adaptativos, enumerados en
la Tabla 8.
Sistema nervioso simpático
La activación del sistema nervioso simpático sistémico y cardíaco es el mecanismo de
respuesta adaptativa más rápido en la insuficiencia cardíaca (65). El sistema nervioso simpático
se activa con receptores sensibles a la presión (baro-). En circunstancias fisiológicas, los
barorreceptores de "alta presión" en el seno carotídeo y el arco aórtico, y los barorreceptores
de "baja presión", ubicados en las paredes de las venas principales y en la aurícula derecha del
corazón, son los principales inhibidores del sistema nervioso simpático. Sistema. Por el
contrario, los quimiorreceptores periféricos activan el sistema nervioso simpático. La
cooperación de estos dos sistemas da como resultado una baja actividad simpática y una alta
variabilidad del ritmo cardíaco, de acuerdo con las necesidades reales. En la insuficiencia
cardíaca, este equilibrio controlado con precisión se desplaza: la inhibición del barorreceptor
disminuye y los impulsos excitadores aumentan. Esta activación simpática generalizada con
disminución parasimpática concomitante va seguida de alteración de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca, presión arterial elevada y resistencia periférica aumentada. Resulta en un
efecto inotrópico positivo (aumento de la contractilidad) y cronotrópico (taquicardia), que
causa la redistribución de la sangre por la vasoconstricción periférica y la vasodilatación central
para mantener la perfusión de los órganos vitales. Activa el RAAS que controla la homeostasis
del fluido salino y la tensión arterial. El nivel de noradrenalina en plasma aumenta, lo que se
correlaciona con la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada (111). Sin
embargo, en la insuficiencia cardíaca severa, el nivel de noradrenalina en plasma y la tirosina-
hidroxilasa miocárdica disminuyen significativamente, posiblemente debido al agotamiento
después de la activación prolongada en el curso de la enfermedad. Además de la activación β1-
adrenérgica, los receptores α1 del miocardio también se estimularán con el resultado de un
aumento del tono vascular periférico y de la inotropía positiva (52, 91).

La activación simpática también tiene algunos efectos negativos: la liberación de

catecolaminas puede potenciar diferentes arritmias y puede agravar la isquemia miocárdica.
Además, las epinefrinas plasmáticas también son bien conocidas directamente tóxicas para los
miocitos cardíacos e inducen su hipertrofia y apoptosis también. Además, la norepinefrina
causa diferentes anormalidades de transducción de señales, como la regulación negativa de β1
o el desacoplamiento de receptores β2-adrenérgicos.

La activación de los receptores β1 no solo puede inducir taquicardia reflectante sino también
arritmias ventriculares malignas. La vasoconstricción sistémica y regional inadaptada conduce
a diferentes fallas orgánicas, como insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, etc.
La actividad disminuida del sistema nervioso parasimpático produce una modulación
autónoma anormal y una variabilidad reducida de la frecuencia cardíaca.

La activación del sistema nervioso simpático puede tener efectos beneficiosos por la
adaptación a circunstancias fisiológicas alteradas, pero también puede ser perjudicial.
(Enumerado en la Tabla 9.)
Las vías de señalización beta-adrenérgicas desempeñan un papel fundamental en la función y
la disfunción cardíaca (73). Los cardiomiocitos expresan todos los subtipos de receptores β-
adrenérgicos; Los receptores β también se expresan en células no miocíticas [células
endoteliales y fibroblastos (60)]. En la insuficiencia cardíaca, las vías de señalización simpática
se activan y el número, la densidad y la actividad del receptor beta cardíaco se reducen con
una disminución de la sensibilidad a la catecolamina (22) Gsα y adenililciclasa (51) disminuyen
la regulación, que son parte de los pasos limitantes de la señalización camino. Estas
alteraciones pueden interpretarse como efectos protectores compensatorios, que salvan las
reservas cardíacas protegiendo contra arritmias, apoptosis e hipertrofia cardíaca; sin embargo,
también pueden conducir a un deterioro funcional por inanición de energía.

Otros factores contribuyentes son los GRK (15), que están significativamente regulados
positivamente y activados en la insuficiencia cardíaca (123, 138). La Figura 3 muestra las vías
de señalización del receptor beta en el corazón con objetivos modulados y efectos funcionales.

Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

La activación del RAAS es un reflejo mediado por la presión, que potencia la conversión de
prorenina renina y la liberación de renina de la mácula densa en las células yuxtaglomerulares
del riñón. La mácula densa está formada por células granulares, pericitos modificados, que se
encuentran en los capilares glomerulares y pueden liberar renina en la sangre. La renina
plasmática estimula la transformación del peptido prehormone angiotensinógeno inactivo a
angiotensina I al dividir cuatro aminoácidos. El octapéptido angiotensina I se convierte luego
en angiotensina II mediante la enzima convertidora de angiotensina, liberada principalmente
por los capilares pulmonares. La angiotensina II es un agente vasoactivo, que causa
vasoconstricción, elevación de la presión arterial, hipertrofia de miocitos, muerte de células de
miocitos, fibrosis de miocardio y estimula la secreción de aldosterona de la corteza
suprarrenal. Los receptores de angiotensina II se encuentran principalmente en las células
mesangiales intraglomerulares, lo que hace que se contraigan y estimulan la corteza
suprarrenal para liberar la aldosterona. La aldosterona es una hormona liberada desde la zona
glomerular; su efecto principal es aumentar la reabsorción de sodio y agua de los riñones a la
sangre. La angiotensina II no solo puede ser sintetizada por la RAAS, sino también a través de
una vía independiente a través de una conversión por calicreína y catepsina G, o en el tejido a
través de la activación de quimasa (11).
Efectos de la angiotensina II La principal molécula bioactiva del sistema RAAS con efectos
endocrinos, autocrinos, paracrinos e intracrinos es la angiotensina II. Tiene varios efectos en
todo el cuerpo e induce varias vías para regular la tensión y la regulación del fluido de sodio. La
angiotensina II es un vasoconstrictor general en todas las arteriolas con un marcado efecto
sobre las arteriolas eferentes renales. Estimula la liberación de aldosterona, induce la
excreción de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas (33) e inhibe el tono
vagal. Como resultado, la presión intraglomerular y la filtración glomerular aumentan, lo que
resulta en una disminución de la presión oncótica e hidrostática y, por lo tanto, una
reabsorción inducida de sodio y fluido en los capilares peritubulares. La reabsorción de sodio
ocurre eventualmente debido a mecanismos activos y pasivos. En primer lugar, la perfusión
disminuida de los vasos rectos conduce a una disminución del lavado de sodio. El aumento de
la reabsorción de líquidos por los capilares peritubulares aumenta la reabsorción pasiva de
sodio.

Además, los intercambiadores de Na + / H + de los túbulos proximales y la región ascendente

gruesa del asa de Henle son estimulados por la angiotensina II y reabsorben el sodio.
Finalmente, la hipertrofia de otras células tubulares renales a través de la angiotensina II
conduce a la reabsorción de sodio. La angiotensina II no es solo una hormona vasoactiva, sino
que también se ha demostrado que la angiotensina II cardíaca tiene un efecto lusitrópico
positivo inotrópico positivo en el corazón y aumenta la postcarga que eleva aún más los gastos
de energía del corazón. La angiotensina II también tiene un efecto directo sobre los
cardiomiocitos: promueve la hipertrofia, la apoptosis de los miocitos y causa alteraciones
estructurales y bioquímicas en la matriz extracelular (81, 140). La angiotensina tiene, además,
efectos metabólicos, como la regulación al alza de la lipogénesis tisular y la reducción de la
lipólisis, y por lo tanto causa la expansión de la masa grasa en el cuerpo. Además, el SRAA
inducido a menudo conduce a hiperaldosteronismo secundario (30). Los efectos de la
angiotensina II y su posterior metabolización se muestran en
Figura 4.
Metabolización adicional
La angiotensina II puede sufrir escisión adicional produciendo angiotensina III [Ang- (2-8)], IV
[Ang- (3-8)] y angiotensina (1-7). La angiotensina III es producida por la aminopeptidasa A, una
enzima dependiente de zinc, unida a la membrana, mediante la escisión del aminoácido ácido
de aspartato N-terminal (103). La angiotensina III tiene un efecto de presión menor que la
angiotensina II, pero induce la producción de aldosterona de la misma manera y masa. La
angiotensina IV es un producto de la escisión de la angiotensina III por la aminopeptidasa N
que libera aminoácidos neutros de la región N-terminal. El hexapéptido angiotensina IV
también tiene un efecto moderado de la angiotensina II. La angiotensina (1-7) es un producto
heptapéptido de angiotensina II o I por endo- y carboxipeptidasas, respectivamente. Sus
efectos contrarrestan el impacto vasoactivo de la angiotensina II al revertir los procesos
patológicos que incluyen fibrosis e inflamación. La angiotensina (1-7) influye en el
metabolismo tisular al aumentar la captación de glucosa y la lipólisis, y disminuye
paralelamente la resistencia a la insulina y la dislipidemia. Inhibe la proliferación celular y la
angiogénesis; por lo tanto, se piensa que es un objetivo prometedor para la terapia contra el
cáncer.

Receptores
Los dos receptores principales asociados a receptores de proteína G que median los efectos de
la angiotensina II son el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R) y el receptor de angiotensina
tipo 2 (AT2R) (122). AT1R se expresa principalmente en la vasculatura, el riñón, la corteza
suprarrenal, los pulmones y en el cerebro, mientras que AT2R se encuentra más bien en el
miocardio, y más habitual en el feto y el neonato (57). En el miocardio, AT1R se encuentra en
los nervios, pero AT2R más bien en fibroblastos y en la matriz extracelular. Los efectos
mediados por AT1R incluyen vasoconstricción (debido a la activación de la vía de señalización
PLC) con proliferación de células de músculo liso vascular, crecimiento celular, síntesis y
secreción de aldosterona, secreción de vasopresina y liberación de catecolamina. Conduce a
una disminución del flujo sanguíneo renal y a la inhibición de la renina renal como
retroalimentación negativa. La activación de AT2R produce vasodilatación, natriuresis y
liberación de bradiquinina. Inhibe el crecimiento y la diferenciación celular. También existen
otros subtipos caracterizados aún incompletos de receptores de angiotensina, a saber, los
receptores AT3 y AT4 (26). La distribución y las funciones de los receptores de angiotensina
AT1R y AT2R se enumeran en la tabla 10.

ADH / hormona antidiurética / arginina vasopresina

La concentración plasmática de la hormona antidiurética o vasopresina es significativamente
elevada en la insuficiencia cardíaca y aún más pronunciada en pacientes que reciben una
terapia antidiurética (105). La mayor liberación de vasopresina ocurre debido a la estimulación
del seno carotídeo y de los barorreceptores del arco aórtico. Contribuye a una mayor
sobrecarga y sobrecarga de volumen debido a la retención de líquidos por el aumento de la
ingesta y la reabsorción de los túbulos colectores (44). La combinación de la disminución de la
excreción de agua y el aumento de la ingesta de agua a menudo conduce a la disminución de la
concentración plasmática de sodio. La hiponatremia clínica representa un importante factor
pronóstico en la insuficiencia cardíaca. La vasopresina actúa sobre tres subtipos diferentes de
receptores acoplados a proteínas G, V1A, V1B y V2 (18). El receptor V1A se encuentra en
células de músculo liso vascular y cardiomiocitos. Estos receptores activan la vía del trifosfato
de inositol y causan una mayor concentración de calcio intracelular. La señalización de calcio
activada produce vasoconstricción, aumento de la resistencia vascular sistémica e inotropía
positiva, pero conduce a una remodelación inversa e insuficiencia cardíaca progresiva por
activación sostenida. Además, también potencia la síntesis de proteínas contráctiles en
miocitos. Los efectos renales de la vasopresina, como la regulación al alza de los canales
acuaporina-2, están mediados principalmente por el receptor V2. La sobrecarga de volumen
crónica por los receptores V2 activados contribuye a la remodelación y disfunción ventricular
al exacerbar el estrés de la pared diastólica.

Péptidos natriuréticos
A medida que se desarrolla una disfunción cardíaca leve en la insuficiencia cardíaca congestiva,
se produce un desequilibrio relativo en la regulación vasoconstrictora-vasodilatadora
endógena de los vasos, para el beneficio de la vasoconstricción. La concentración de óxido
nítrico vasodilatador, bradicinina y péptidos natriuréticos disminuye, mientras que los agentes
vasoconstrictores aumentan sus concentraciones plasmáticas. Los péptidos natriuréticos son
hormonas peptídicas endógenas, que se liberan de las cámaras del corazón como una
respuesta de los cardiomiocitos al estiramiento del miocardio debido al volumen o la
sobrecarga de presión. Promueven la vasodilatación y la natriuresis, por lo que el llenado
auricular / ventricular disminuye, y la reducción posterior de la precarga se revierte, o al
menos ralentiza la remodelación cardíaca. Además, el BNP (péptido natriurético cerebral)
inhibe el RAAS (104) y el activación adrenérgica. Como miembros importantes de los
mecanismos compensatorios en la insuficiencia cardíaca, la concentración de péptidos
natriuréticos tiene relevancia diagnóstica y pronóstica (59, 75). Los niveles plasmáticos de ANP
(péptido natriurético atrial) aumentan en la fase temprana del desarrollo de insuficiencia
cardíaca, por lo tanto, se han utilizado como marcador para el diagnóstico de disfunción
ventricular izquierda asintomática (80). La disregulación del sistema peptídico natriurético está
asociada con varias enfermedades cardiovasculares y cardiovasculares con y sin insuficiencia
cardíaca, resumidas en la Tabla 11. Los efectos biológicos de los péptidos natriuréticos están
mediados por receptores de péptidos natriuréticos unidos a la membrana, NPR. Activan una
ruta de señalización dependiente de monofosfato de guanosina cíclica, que produce
vasodilatación, aumento de la diuresis con natriuresis e hipotensión. Ambos inhiben la RAAS, la
secreción de endotelina y la activación simpática sistémica. Los niveles plasmáticos de ANP
(péptido natriurético atrial) aumentan en la fase temprana del desarrollo de insuficiencia
cardíaca, por lo tanto, se han utilizado como marcador para el diagnóstico de disfunción
ventricular izquierda asintomática (80). La desregulación del sistema peptídico natriurético
está asociada a varias enfermedades cardiovasculares y cardiovasculares con y sin insuficiencia
cardíaca, resumidas en la Tabla 11. Los efectos biológicos de los péptidos natriuréticos están
mediados por receptores de péptidos natriuréticos unidos a la membrana, NPR. Activan una
ruta de señalización dependiente de monofosfato de guanosina cíclica, que produce
vasodilatación, aumento de la diuresis con natriuresis e hipotensión. Ambos inhiben la RAAS, la
secreción de endotelina y la activación simpática sistémica.

INMUNOMODULACIÓN

La activación del sistema inmune en la remodelación cardíaca se enfocó en la última década.

La activación del sistema inmune innato por las llamadas "señales de peligro" es responsable
de las respuestas inflamatorias en la insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que las células
inflamatorias, los mediadores y sus interacciones juegan un papel crucial en el desarrollo de la
insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, las nuevas dianas farmacoterapéuticas implican citocinas
pro y antiinflamatorias, endotoxinas, moléculas de adhesión y quimioquinas.

Citoquinas
Las concentraciones de citoquinas proinflamatorias circulantes aumentan significativamente
en la insuficiencia cardíaca; sin embargo, su papel fisiopatológico exacto, significado clínico y
uso aún no están claros (109). Las citocinas son proteínas biológicamente activas de bajo peso
molecular que actúan de forma autocrina o paracrina para modular la función celular. Las
citoquinas proinflamatorias más importantes implicadas en la insuficiencia cardíaca son el
TNFα, la interleucina 1 (IL-1) y 6 (IL-6). Estos se secretan desde el miocardio y las células
mononucleares.
TNFα
El TNFα tiene una función controvertida, aún no completamente entendida en la fisiología del
corazón. Contribuye al desarrollo de la disfunción cardíaca, pero también es conocido por sus
efectos cardioprotectores. En condiciones fisiológicas, el corazón no produce TNFα, en
contraste, después de una lesión aguda, la concentración de TNFα aumenta significativamente.
Se cree que la sobrecarga de miocitos, la isquemia, la presión o el volumen potencian también
la producción de TNFα. Se descubrió que el TNFα aumenta la expresión de la enzima
antioxidante manganeso superóxido dismutasa y la proteína mitocondrial A20, en el sentido
de un papel protector en el corazón. Se cree que el TNFα también tiene efectos adversos, tales
como una toxicidad directa sobre los cardiomiocitos, la generación de intermedios de oxígeno
reactivo y, por lo tanto, la inducción del estrés oxidativo. Se supone que el TNFα desempeña
un papel fundamental en el desarrollo de la disfunción del ventrículo izquierdo, la
remodelación, el aumento de la apoptosis de los miocitos, la caquexia cardíaca y la disfunción
endotelial. Hay dos receptores de membrana celular de TNFα diferentes definidos hasta ahora,
TNFR-1 y TNFR-2. El TNFR-1 se expresa ampliamente y transmite los efectos nocivos del TNFα.
Se cree que TNFR-2 ejerce el efecto protector y adaptativo en el corazón.

Interleucina-1 / IL-1
La IL-1 está compuesta por dos ligandos distintos, IL-1α e IL-1β, que se unen al receptor de IL-1
tipo I y provocan efectos casi imilares. Las principales fuentes de interleucina-1 son las propias
células del miocardio, aunque ya se ha demostrado que los fibroblastos también producen IL-
1. Se observó un aumento significativo de la producción y liberación de IL-1 de los fibroblastos
en los estados hipóxicos, como la isquemia miocárdica aguda. IL-1 deprime la función del
miocardio de una manera dependiente de la dosis, sinérgica con TNFα. Se encontraron efectos
crotrópicos e inotrópicos negativos de IL-1 en experimentos con animales tanto en el corazón
como en células aisladas. Además, la IL-1 está implicada en la hipertrofia de miocitos,
apoptosis y arritmogénesis cardíaca. Se demostró que la anakinra, un antagonista de IL-1R
humano recombinante conocido, inhibe la apoptosis en el modelo experimental de infarto
agudo de miocardio murino.
Interleucina-6 / IL-6
IL-6 es un miembro de una familia de citocinas con estructura homóloga y efectos biológicos
superpuestos. La señalización de IL-6 requiere la interacción de IL-6R y la gp 130 unida a la
membrana, lo que hace que las células sean susceptibles a IL-6. La activación del complejo
receptor de IL-6 conduce a diversas vías de señalización, que implican diferentes factores de
transcripción, tales como STAT1 o STAT3. Los niveles circulantes de IL-6 y gp 130 están
aumentados en la insuficiencia cardíaca congestiva y también se correlacionan con su
progresión y clase funcional. IL-6 y otras citoquinas relacionadas con IL-6 pueden inducir
hipertrofia de cardiomiocitos en diferentes vías de señalización celular, incluido el factor de
transcripción STAT3. En base a experimentos con cardiomiocitos cultivados, la IL-6 no puede
actuar directamente sobre los cardiomiocitos; sus efectos dependen de la disponibilidad del
receptor de IL-6R soluble dentro del miocardio. La IL-6 juega también un papel importante en
el desarrollo de la disfunción miocárdica y el desgaste muscular, se correlaciona con la
disminución del estado funcional del paciente y proporciona información pronóstica.

Citoquinas antiinflamatorias en la insuficiencia cardíaca:

IL-10 / interleucina-10
La interleucina-10 es un homodímero de proteína, que es producido por monocitos, linfocitos
T-helper tipo 2 (TH2), mastocitos, células T reguladoras CD4 + CD25 + Foxp3 + y cierto
subconjunto de células B. IL-10 regula negativamente la producción de TNFα, IL-1 y -6 y reduce
la producción y liberación de NO y otros radicales de oxígeno reactivos. Por el contrario, los
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y niveles elevados de IL-10 y TNFα tuvieron una
mortalidad significativamente mayor.

Quimiocinas
Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas, pequeñas glucoproteínas, que estimulan la
migración de leucocitos, regulan la producción de citoquinas y pueden inducir la formación de
especies de oxígeno reactivo (ROS) como respuesta a un evento inflamatorio agudo. Existen
cuatro subfamilias de quimiocinas conocidas, diferenciadas de acuerdo con las secuencias de
aminoácidos principales: CXC, CC, C y CX3C. La concentración plasmática de las quimiocinas
aumenta significativamente en la insuficiencia cardíaca, como MCP-1α y RANTES. También hay
quimiocinas específicas de neutrófilos, las quimiocinas CXC, incluida IL-8, péptido 2 activador
de neutrófilos y GROα, cuyo nivel elevado es proporcional a la gravedad de la enfermedad
iniciadora. Por ejemplo, se ha demostrado en experimentos con animales que la
sobreexpresión de CXCR4 miocárdico da como resultado un reclutamiento mejorado de células
inflamatorias, aumenta la producción de TNFα y conduce a una apoptosis y renovación celular
aceleradas. Además, CXCR4 sobreexpresado en células madre mesenquimales indujo una
neomyoangiogénesis efectiva en el miocardio infartado.

Otros mediadores proinflamatorios: proteína C-reactiva / CRP

La proteína pentamérica C-reactiva (PCR) se sintetiza en el hígado y responde a estímulos
inflamatorios agudos como una proteína de fase aguda. Se une específicamente a
polisacáridos microbianos, opsoniza ligandos para fagocitosis e induce la ruta clásica del
complemento a través del complejo C1Q. De acuerdo con investigaciones experimentales, un
aumento en el nivel sérico de CRP presenta un factor deletéreo en el modelo de infarto de
miocardio: el i.v. la inyección de CRP humana en ratas después de la ligadura de la arteria
coronaria aumentó el tamaño del infarto en aproximadamente 40%, mientras que la depleción
del complemento abolió por completo este efecto. La administración de un potente inhibidor
de la PCR, 1,6-bis- (fosfocolina) -hexano, a ratas después de un infarto agudo de miocardio
aumenta el tamaño del infarto y la disfunción cardíaca, inducida por la PCR humana. Las
investigaciones clínicas también corroboraron la hipótesis de que la PCR es un posible
predictor de la disfunción cardíaca. El Framingham Heart Study reveló que los pacientes con
concentraciones séricas de PCR elevadas (> 5 mg / L) expresan un riesgo significativamente
mayor de insuficiencia cardíaca. Además, el estudio de Rotterdam se diseñó para investigar la
relación entre las concentraciones más bajas de PCR en suero y el resultado clínico de la
insuficiencia cardíaca, y definió la PCR como un predictor prometedor asociado de forma
independiente.

Elementos celulares en la insuficiencia cardíaca

Sistema monocito-macrófago
Los monocitos y macrófagos inflamatorios circulantes se encuentran entre los primeros
leucocitos que se infiltran en el corazón durante la fase proinflamatoria temprana después del
infarto de miocardio. Participan en procesos inflamatorios y reparativos, y de ese modo
determinan la remodelación del ventrículo izquierdo. Los experimentos con animales
mostraron que los monocitos / macrófagos dominan en la infiltración celular en las primeras
dos semanas después del infarto de miocardio y participan en la curación de heridas del
infarto. El reclutamiento de los subconjuntos del sistema monocito-macrófago después del
infarto de miocardio también se correlaciona con la reparación tisular. Además, podría ser de
importancia terapéutica modular el tiempo y la intensidad del reclutamiento, o la proporción
de subconjuntos en la reparación tisular después del IM. Los macrófagos son diversas células
inmunes extravasculares, distribuidas en todo el cuerpo humano y que actúan sobre varios
tipos de células. Hay dos tipos diferentes de macrófagos conocidos, los macrófagos
inflamatorios, clásicos o M1, y los macrófagos reparadores, alternativos o M2. Los diferentes
tipos de macrófagos, derivados de monocitos circulantes, están involucrados de forma crucial
en la remodelación del tejido inflamatorio en la insuficiencia cardíaca. Posiblemente
interactúen con las células de la matriz extracelular circundantes, los miocitos cardíacos y las
células endoteliales.

Moléculas de adhesión
Las moléculas de adhesión son receptores de la superficie celular que aseguran la unión de los
leucocitos entre sí, con el endotelio o con los componentes de la matriz extracelular. En la
insuficiencia cardíaca, se han definido tres grupos diferentes de moléculas de adhesión: el
grupo de inmunoglobulina, que incluye las moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1, -2 y -3)
y las moléculas de adhesión de células vasculares (VCAM-1). Heterodímeros de integrina, que
median la adherencia de los linfocitos al endotelio vascular, especialmente LFA-1 y Gp IIb-IIIa
en la insuficiencia cardíaca. Las selectinas son glicoproteínas transmembrana monocatenarias,
que implican tres subconjuntos diferentes de acuerdo con el objeto de unión específico, es
decir, las E-selectinas (endoteliales), las P-selectinas (plaquetas) y las L-selectinas (leucocitos),
respectivamente. Estas moléculas apoyan la adhesión de los leucocitos al endotelio y la
extravasación. Se sugirió que la selectina P elevada en la superficie de las plaquetas indica un
aumento de la trombogenicidad y es específica para la insuficiencia cardíaca descompensada.
Sin embargo, se ha demostrado que las anomalías plaquetarias se relacionan más bien con las
comorbilidades asociadas y también se producen en la insuficiencia cardíaca estable, a pesar
del uso de medicamentos antiplaquetarios.

Neutrófilos
Los neutrófilos tienen una función paradójica en la insuficiencia cardíaca debido a sus
funciones duales y contrarias en los procesos inflamatorios. Los neutrófilos principalmente
destruyen microorganismos invasores al secretar sustancias químicas tóxicas, como ROS o
defensinas. Sin embargo, los mecanismos con los cuales los neutrófilos son capaces de matar
microorganismos en la inflamación también tienen el potencial de afectar la estructura normal
del tejido. Después de una lesión aguda del corazón, se reclutan neutrófilos que contribuyen a
los procesos de cicatrización y formación de cicatrices en el miocardio. Se ha demostrado que
la intensa activación quimiotáctica de neutrófilos y la generación de LTB4 que se presentan en
angina de pecho inestable o infarto de miocardio se relacionan con la activación celular en la
isquemia de miocardio. Los neutrófilos se reclutan en el miocardio infartado en las primeras
horas después del inicio de la isquemia y alcanzan su punto máximo después de un día.

Subconjuntos de células T
Mientras que la mayoría de las investigaciones se centraron en la infiltración de las células
inmunes innatas, recientemente quedó claro que también las células inmunes adaptativas
están involucradas en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca. La activación de las células T
se produce principalmente en los ganglios linfáticos que drenan el corazón. Especialmente las
células T reguladoras parecen estar involucradas en la curación después de un infarto de
miocardio al influir en la conversión de M1 proinflamatorio a macrófago M2 a favor de la
curación. Por el contrario, la ablación de células B mejoró la curación después de un infarto de
miocardio.

Cambios bioquímicos en la insuficiencia cardíaca

Las anomalías de la contracción y la relajación cardíaca se atribuyen generalmente a cambios
perjudiciales en numerosos procesos celulares, por ejemplo, vías metabólicas, canales iónicos
y bombas que controlan el acoplamiento de contracción por excitación y proteínas
contráctiles. Estas alteraciones pueden presentar la causa principal de la alteración de la
función cardíaca o pueden ser secundarias debido a una sobrecarga de presión o volumen.
Reducen por completo la contractilidad del miocardio y disminuyen la relajación. Existen dos
mecanismos bioquímicos conocidos que dan como resultado una función celular deprimida en
el miocardio: la inanición de energía, que actúa al desacelerar los procesos bioquímicos e
inhibir las interacciones celulares y las anormalidades estructurales / funcionales en las
proteínas contráctiles.
Acoplamiento por contracción de excitación y relajación
El acoplamiento por contracción de la excitación es un término físico que describe la
conversión de un estímulo eléctrico en una respuesta mecánica. En el miocardio incluye
procesos, que conectan la despolarización de la membrana plasmática y la liberación citosólica
de calcio. Este transitorio de calcio citosólico activa las proteínas del miocardio contráctiles
sensibles al calcio y dependientes de ATP. Con la división de los fosfatos de alta energía, el
acortamiento de estas proteínas provoca la contracción global sincronizada del corazón. Un
potencial de acción cardíaco iniciador es generado por las células del marcapasos del corazón y
conducido a todas las células en el corazón a través de uniones gap. Al activar los túbulos T
membranosos, el Ca2 + se ve obligado a ingresar a la matriz celular a través de canales de
calcio tipo L sarcolemales y en la fase temprana posiblemente a través del intercambiador de
sodio-calcio. El aumento en la concentración de Ca2 + es detectado por los receptores de
rianodina (RYR) en la membrana del retículo sarcoplásmico. Los RyR representan una clase de
canales celulares de calcio en diversos tejidos contráctiles. Son los principales mediadores
celulares del mecanismo de retroalimentación positiva liberación de calcio inducida por calcio
(CICR) en las células. Estos receptores son activados por un disparador de calcio y liberan
moléculas de calcio del retículo sarcoplásmico. Las moléculas de calcio liberadas se unen a
Troponina C, que se mueve al sitio de unión a actina del complejo de tropomiosina e induce un
cambio conformacional. El ATP se hidroliza en este lugar y las cabezas de miosina tiran de los
filamentos de actina hacia sí mismos y de ese modo acortan la longitud del sarcómero (véase
la Fig. 5).
 Na K
+ +

Na+/Ca2+
exchanger
3×Na+

Ca2+ Ryanodine Sarcoplasmic

reticulum

Ca2 Ca2 ATPase

+ +

K+ Ca2 Ca2+ -uptake

+
pump
Na+ Ca2
+
Na+/K+
pump
Ca2+ Troponin
L-type Ca2+ complex
channel Sarcomere

Figura 5 Acoplamiento de excitación-contracción en estado fisiológico y patológico

La relajación también es un proceso dependiente de la energía, en el que el calcio se

transporta activamente de regreso a los orgánulos primarios de las células emergentes. El
calcio es absorbido principalmente por el retículo sarcoplásmico mediante una bomba de
ATPasa (SERCA, retículo sarcoendoplásmico calcio-ATPasa). Al final del ciclo, después de la
concentración de calcio intracelular, todos los participantes en el acoplamiento de contracción
de excitación regresan a su estado estacionario, un nuevo ATP se une a la cabeza de miosina,
desplazando el ADP y se restablece la longitud inicial del sarcómero. Fisiológicamente, la
concentración de calcio citosólico está regulada por mecanismos acoplados a beta-
adrenoreceptor. La estimulación betaadrenérgica aumenta el cAMP, que induce la proteína
quinasa (para modular los canales de calcio de tipo L para liberar calcio) o activa la vía de
transducción de señales IP3, que puede estimular la liberación de calcio por el retículo
sarcoplásmico a través de IP3. Además, la activación dependiente de betaadrenérgicos de la
proteína cinasa dependiente de cAMP fosforila fosfolamban, una proteína localizada en el
retículo sarcoplásmico que normalmente inhibe la captación de calcio. Esta desinhibición del
fosfoliración conduce a una mayor tasa de absorción de calcio. Por lo tanto, la estimulación
betaadrenérgica aumenta la contractilidad (inotropía positiva) y aumenta la tasa de relajación
(lusitropía positiva). En la insuficiencia cardíaca, el acoplamiento por contracción está alterado
de alguna manera. Puede verse afectado por la disminución del transporte de calcio a la célula
a través de los canales de calcio de tipo L. La disfunción o la menor cantidad de los canales de
calcio de tipo L desempeñan un papel central en este; La disminución de la actividad del canal
de Ca2 + de tipo L cardíaco induce hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca en ratones. La
sensibilidad al calcio de Troponina C o los miofilamentos también se puede reducir. Por lo
tanto, el aumento de calcio en el entorno del complejo de troponina atenúa significativamente
el acoplamiento de contracción por excitación. En algunas formas de insuficiencia cardíaca
diastólica, la función de la bomba de calcio dependiente de ATP sarcoplásmica está alterada.
Este defecto retrasa la tasa de absorción de calcio por el retículo sarcoplásmico y reduce la
tasa de relajación, lo que lleva a la disfunción diastólica.

METABOLISMO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

El corazón necesita y consume más energía que cualquier otro órgano del cuerpo humano.
Para alcanzar esta enorme demanda, el corazón convierte la energía química almacenada en
ácidos grasos y glucosa en energía mecánica. Si estos mecanismos no alcanzan la demanda del
corazón, el mal funcionamiento cardíaco, falla mecánica del corazón. La hipótesis de la
"inanición de energía" subsume los mecanismos alterados de la energía del miocardio, que
conducen al agotamiento de la energía. Los patrones metabólicos y de producción de energía
en el corazón defectuoso imitan los patrones en el corazón del feto. La energía cardíaca se
basa en tres mecanismos principales, a saber, la utilización de los componentes, la producción
de energía y la transferencia de fosfatos de alta energía a las miofibras. Las fuentes incluyen
ácidos grasos libres y glucosa, procesados por beta-oxidación o glucólisis. Los productos
metabólicos que entran en el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria mitocondrial. Aquí el ATP
de fosfato de alta energía se produce por fosforilación oxidativa. ATP es transportado a las
miofibrillas por la lanzadera de energía de creatina-cinasa. En la insuficiencia cardíaca, se
producen cambios en los tres componentes del metabolismo de la energía cardíaca: la
utilización del sustrato, la fosforilación oxidativa y el metabolismo del fosfato de alta energía.
La utilización del sustrato puede volverse limitante para la función cardíaca en la insuficiencia
cardíaca, que puede ocurrir como resultado de la absorción reducida de sustrato, la oxidación
o como un cambio en las contribuciones relativas de ácidos grasos (60% -90%) y glucosa (10% -
40%) a la síntesis de ATP. En la insuficiencia cardíaca temprana, la mayoría de los estudios
mostraron una utilización de ácidos grasos constante o ligeramente aumentada y una mayor
utilización de glucosa; sin embargo, en la insuficiencia cardíaca avanzada, ambos disminuyen,
pero con una proporción constante en el metabolismo cardíaco. En la insuficiencia cardíaca
avanzada, el sistema simpático activado aumenta la resistencia a la insulina, disminuye la
liberación de insulina de las células beta pancreáticas, aumenta la producción de glucosa
hepática a través de la gluconeogénesis y la glucogenólisis, y aumenta la producción de
glucagón. La actividad simpática aumentada y el SRAA aumentan el nivel sérico de ácidos
grasos libres mediante la lipólisis activada y, por lo tanto, inhiben la absorción de glucosa en
los músculos y dañan el páncreas por citoquinas como el TNFα. Por lo tanto, la glucosa en
plasma aumenta y provoca una respuesta de insulina pancreática, que no es adecuada para
controlar la hiperglucemia. El aumento de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres y
glucosa también predispone a una mayor síntesis hepática de triglicéridos. En segundo lugar, la
producción de energía deteriorada puede reducir la función cardíaca al proporcionar un
suministro insuficiente de ATP a los miocitos cardíacos. El factor más importante que deteriora
la producción y disponibilidad de fosfato de alta energía es el suministro reducido de oxígeno
de los cardiomiocitos. La alteración del flujo sanguíneo coronario conduce a un desequilibrio
entre el oxígeno y la demanda y el suministro de energía. El ROS cada vez más producido daña
el ADN mitocondrial, y debido a su escasa capacidad de reparación, el ADN mitocondrial
fragmentado se acumula y conduce a un mayor deterioro de la homeostasis energética.
Además de los efectos nocivos de los radicales libres, un daño mediado por anticuerpos
también participa en la disfunción de las mitocondrias. Los cambios funcionales y las anomalías
estructurales de las mitocondrias también son detectables en la insuficiencia cardíaca en etapa
terminal: el volumen mitocondrial disminuye y se produce una mayor cantidad en el corazón
con insuficiencia. En tercer lugar, la transferencia y la utilización de ATP dañadas pueden
limitar la función contráctil. La lanzadera de fosfocreatina, que proporciona ATP para las
células y retransporta el ADP, depende de las reacciones catalizadas por la creatina
fosfoquinasa, una enzima que transfiere fosfatos de alta energía al citosol y ADP a la
fosfocreatina. El paso limitante de la velocidad en la producción de energía en el corazón es la
ADF-refosforilación y retransporte a la mitocondria. Los niveles de creatina fosfoquinasa
disminuyen en la insuficiencia cardíaca, la refosforilación lenta de ADP y, por lo tanto,
desempeñan un papel importante en la falta de energía en la insuficiencia cardíaca. Es posible
la compensación mediante el cambio de isoforma de M (adulto) a B (fetal), y proporciona otra
evidencia del cambio sugerido al patrón metabólico fetal en la insuficiencia cardíaca. Los
efectos alostéricos del ATP, como la aceleración de las bombas de iones, la facilitación de los
intercambiadores iónicos y los flujos de iones pasivos, también se reducen significativamente
en la insuficiencia cardíaca. Afecta incluso a los flujos de calcio, que median el acoplamiento de
contracción por excitación. La falta de ATP no acelera el flujo de calcio en el sarcolema y el
retículo sarcoplásmico, lo que conduce a una reducción de la contractilidad. La relajación
también está involucrada, ya que la baja disponibilidad de ATP no logra estimular el transporte
activo de calcio desde el citosol y el intercambiador Na + / Ca2 +. Como efecto secundario, se
acumula sodio y disminuye el potasio intracelular, que es arritmogénico, porque los niveles
bajos de potasio conducen a la despolarización de la membrana plasmática. La reducción de la
energía libre por la hidrólisis terminal alterada de fosfato de ATP juega también un papel en la
inanición de energía. Por lo tanto, hay una reserva de fosforilación cardíaca; una pequeña
disminución en la actividad de fosforilación puede perjudicar las reacciones dependientes de
ATP.

Estrés oxidativo en la insuficiencia cardíaca

Varios estudios experimentales y clínicos sugieren que el estrés oxidativo contribuye al
desarrollo y progresión de la insuficiencia cardíaca.

Estrés oxidativo
Se ha demostrado el estado de estrés oxidativo activado en la insuficiencia cardíaca humana:
en pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica y no isquémica, la actividad similar a la del
malondialdehído, un marcador de la peroxidación lipídica, aumenta. Existen muchos otros
mecanismos y moléculas que se ha demostrado que juegan un papel importante en la
insuficiencia cardíaca humana, como las biopirrinas (metabolitos oxidativos de la bilirrubina),
los nitrotirosinas (marcador intracelular del estrés oxidativo) o la actividad xantina-oxidasa. El
mecanismo exacto del estrés oxidativo que afecta la función cardíaca no se conoce por
completo; sin embargo, existen procesos moleculares potenciales que intervienen en él: la
activación de mediadores proinflamatorios, periodos isquémicos y de reperfusión repetitivos,
o la autooxidación de catecolaminas. La activación de las rutas de señalización sensibles a
redox (por ejemplo, proteína quinasas activadas por mitógeno) y factores de transcripción (por
ejemplo, NF-κB) están implicadas en el desarrollo de la hipertrofia de cardiomiocitos (116).
También se sugiere una menor actividad antioxidante para promover el estrés oxidativo.
Además, los factores de riesgo bien conocidos para las enfermedades cardiovasculares, como
la hipertensión, la diabetes o la obesidad, también se asocian con un mayor estrés oxidativo.
Un posible mecanismo, cómo el estrés oxidativo y los metabolitos reactivos perjudican el
rendimiento cardíaco es a través del daño directo de las proteínas y membranas celulares, así
como de la disfunción celular y la muerte. Otro mecanismo es el potencial de ROS para activar
MMP que conduce a la reorganización de la matriz extracelular. Los mecanismos de estrés
oxidativo en la insuficiencia cardíaca se muestran en la Figura 6.
 ROS

MAPK
JNK, p38, Akt

MMPs
RyR

NF-κβ DNA
AP-1 damage

PARP-1
activation
Nucleus Sarcoplasmic Mitochondrium
reticulum

Inflammation
Contractile
Apoptosis Fibrosis Apoptosis
dysfunction
Necrosis

Especies de oxígeno reactivos ROS

Los ROS altos se producen por el metabolismo aeróbico normal. ROS incluye radicales libres
que contienen oxígeno, como anión superóxido (O2-), radical hidroxilo y compuestos, como el
peróxido de hidrógeno (H2O2). Estos elementos reactivos participan en reacciones
bioquímicas normales y patológicas. El anión superóxido se genera intracelularmente por la
reducción incompleta de O2, por dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa o xantina oxidasa (XO)
de nicotinamida-adenina, desacoplamiento de NO sintasa (NOS) y transporte de electrones y
"fuga" durante la fosforilación oxidativa en la mitocondria. Puede conducir de manera
espontánea o enzimática a la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2). El H2O2 es capaz
de generar la formación de radicales hidroxilo altamente reactivos a través de la vía química de
Fenton en condiciones patológicas (87). Además, a niveles aumentados de estrés oxidativo, O2
- interactúa con NO y forma peroxinitrito. El peroxinitrito es un potente derivado reactivo del
oxígeno, que desencadena varios procesos citotóxicos, como la peroxidación lipídica o la
oxidación de proteínas (38). Las proteínas alteradas influyen en el acoplamiento de excitación-
contracción afinado y pueden activar los sistemas de modulación ECM como MMP. Pueden
regular la proliferación de fibroblastos o la síntesis de colágeno, y están implicados no solo en
la activación de MMP sino también en el aumento de la expresión de MMP. Algunas fuentes
potenciales de ROS incluyen células proinflamatorias, mitocondrias, xantina oxidasa y NADPH
oxidasas. Elevada activación de ROS derivado de mitocondrias o expresión y actividad de
xantina oxidasa inducida son fuentes potenciales de especies reactivas. También en estudios
clínicos, los pacientes tratados con alopurinol inhibidor de la xantina-oxidasa después del
infarto de miocardio, tenían con el tiempo una menor actividad plasmática de MMP y niveles
urinarios de 8-iso-prostaglandina F2, que los del grupo control (53). Se cree que las NADPH
oxidasas, un grupo de enzimas oxidantes, también contribuyen a la generación de ROS. Varios
estímulos fisiopatológicos implicados en la insuficiencia cardíaca crónica, como la activación
del sistema neurohumoral (que implica angiotensina II, agonistas β-adrenérgicos, endotelina-1
o factor de necrosis tumoral α) o estiramiento de miocitos pueden estimular la producción de
ROS mediante la inducción de NADPH oxidasa. En condiciones fisiológicas existe un equilibrio
regulado con precisión entre la producción de ROS y las moléculas, que son capaces de
"atrapar" ROS.
Los estudios experimentales en animales sugieren que los radicales libres de oxígeno pueden
ejercer toxicidad directa sobre la estructura y la función del miocardio. Estos efectos pueden
ser revertidos por los carroñeros de radicales libres.

Por ejemplo, el anión superóxido es un potente inhibidor del óxido nítrico, y la

biodisponibilidad reducida del NO contribuye a la disfunción endotelial. El NO con cara de
Janus es capaz de actuar contra el deterioro de los procesos oxidativos mediante la activación
de varias enzimas antioxidantes potentes, como la xantina-oxidasa o la NADPH-oxidasa.
Además, ROS estimula el crecimiento de miocitos y la remodelación de ECM. Activan las vías
de señalización de factores de transcripción, hipertrofia (Src y PI3K) y apoptosis (p38 y Akt).
Las ROS también juegan un papel importante en la estimulación hipertrófica acoplada a la
proteína G mediante angiotensina II o estimulación β-adrenérgica. Las especies reactivas
pueden modular eficazmente otras vías de señalización fisiológicas (denominadas
"señalización redox"), por ejemplo, la inducción de la expresión de proteínas implicadas en el
acoplamiento excitación-contracción (como canales iónicos, canales de liberación de calcio del
retículo sarcoplásmico) o miofilamento proteínas, proteína quinasas (113). Tabla 12

Las especies reactivas también pueden desempeñar un papel importante en los procesos de
adaptación e inadaptación (por ejemplo, el desarrollo temprano de hipertrofia y remodelación
adversa, respectivamente).
Cesselli et al. han señalado el vínculo entre la inducción y las modificaciones en múltiples vías,
implicadas en la mediación del metabolismo oxidativo y la apoptosis, así como en la progresión
de la disfunción ventricular izquierda. Además, el autor presenta una nueva molécula de
señalización, el protooncogén p66shc inducido por estrés oxidativo, proapoptótico, que
definitivamente vincula el estrés oxidativo y la apoptosis en un modelo de insuficiencia
cardíaca inducida por estimulación experimental (25).

Papel de las mitocondrias en la insuficiencia cardíaca

Es de gran interés, si las mitocondrias, como fuente importante de ERO, son participantes
activos en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. Generan fosfatos de alta energía mediante
varias reacciones de oxidación-reducción, apoyadas por enzimas que forman complejos
respiratorios. La transferencia de electrones en estos complejos respiratorios a menudo es
seguida por un gradiente electroquímico por el transporte de protones desde la matriz
mitocondrial a la membrana interna. Este gradiente de protones electroquímico, o tan a
menudo llamado fuerza protonmotriz, proporciona la energía para la formación de fosfato de
alta energía. Si los procesos de oxidación reducción son incompletos, se generarán superóxido
y otras especies reactivas que contienen oxígeno. La baja cantidad de ROS se crea también en
circunstancias fisiológicas, pero las enzimas antioxidantes endógenas, como la superóxido
dismutasa, logran eliminarlas. En la insuficiencia cardíaca, la producción mitocondrial se
aumenta, lo que lleva a un desequilibrio excesivo en los procesos oxidativo-antioxidantes. Las
mitocondrias también contribuyen a los procesos apoptóticos, liberando citocromo c, que
representa una señal de iniciación para la familia de la caspasa mediadora de la apoptosis. El
hecho de que la formación de fosfato mitocondrial de alta energía es la principal fuente de
suministro de energía para los cardiomiocitos sugiere que los cambios patológicos en el
metabolismo energético mitocondrial están estrechamente relacionados con la disfunción
miocítica, la apoptosis y el desarrollo de insuficiencia cardíaca (90, 92).

Sistemas antioxidantes
El papel de los sistemas antioxidantes endógenos es contrarrestar los efectos nocivos de los
ROS: los antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos son los ejecutores de los mecanismos de
eliminación de ROS. Los efectores antioxidantes intrínsecos incluyen enzimas como catalasa,
glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa o antioxidantes no enzimáticos como la vitamina
C, E (96), N-acetilcisteína (137 o ubiquinona. Estos efectores convierten los ROS en moléculas
inocuas, que son neutrales en términos de apoptosis o daños oxidativos. Un sistema
antioxidante adicional está representado por el sistema de tiorredoxina (70), que incluye
tioredoxina, tiorredoxina reductasa y NADPH, que actúa como una proteína-disulfuro
oxidorreductasa. NO es otra molécula vasoactiva y reactiva conocida. , que estimula la
formación de cGMP. Su molécula diana, cGK-1 (proteína quinasa G1), modula la función y el
crecimiento de los miocitos y regula la remodelación.

Conclusiones
Inicialmente, la insuficiencia cardíaca se vio como una consecuencia de la retención de sal y
agua como resultado de una perfusión renal alterada, en el sentido de un síndrome
renocardial. Más tarde, se desarrolló la teoría hemodinámica, que explicaba la disfunción
cardíaca como una combinación de reducción de CO y aumento de la potscarga. Ambos
conceptos describen características cardinales de la insuficiencia cardíaca, pero ninguno de
ellos explica su progresión constante. Por lo tanto, se estableció un nuevo modelo progresivo
de insuficiencia cardíaca.
El desarrollo de insuficiencia cardíaca sigue a un evento cardíaco primario. Puede ocurrir de
forma aguda, como en el infarto de miocardio, o crónicamente, como en las miocardiopatías.
Independientemente de la causa subyacente, se ponen en marcha procesos macro y
microestructurales, celulares y moleculares conservados, siguiendo la misma vía y dando como
resultado una función contráctil dañada, resistencia periférica aumentada y perfusión de
órganos periféricos reducida. Los mecanismos compensatorios reaccionan a este
funcionamiento cardíaco alterado y mantienen la homeostasis cardíaca dentro de cierto rango.
Los mecanismos compensatorios incluyen el sistema neurohumoral como el sistema
adrenérgico activado temprano o varias moléculas bioactivas, respuestas inflamatorias con
diferentes citoquinas, quimiocinas o mecanismos moleculares. Las alteraciones arquitectónicas
en la evolución de la insuficiencia cardíaca, como la hipertrofia progresiva, el agrandamiento
del corazón y el aumento de la esfericidad, definen un grupo de factores bien rastreable y
monitorizable. Sin embargo, en el fondo de su desarrollo están los mecanismos de
reorganización microestructural: aumento de la hipertrofia de los cardiomiocitos, apoptosis y
cambios fibróticos en la matriz extracelular. Los pacientes con una función sistólica o diastólica
reducida suelen ser asintomáticos o mínimamente sintomáticos durante mucho tiempo; sin
embargo, pueden volverse rápidamente sintomáticos después de un evento cardíaco agudo
"descompensante". Los síntomas típicos de la insuficiencia cardíaca incluyen disnea en muchas
formas (disnea por esfuerzo físico, ortopnea, disnea paroxística nocturna y asma cardíaca),
retención de líquidos con apariencia diferente, como edema de tobillo, congestión hepática o
malabsorción por edema de pared en el tubo digestivo tracto o reacciones compensatorias
como la taquicardia refleja. La insuficiencia cardíaca se considera una enfermedad sistémica
con efectos multiorgánicos. Además de las disfunciones orgánicas medibles clínicamente,
como la insuficiencia renal y la anemia, pueden aparecer síntomas neuropsiquiátricos,
presentándose como una demencia cardiogénica o depresión inducida por insuficiencia
cardíaca.

Se ha hecho un gran esfuerzo para revertir los procesos de remodelación progresiva para
mantener un estado estable. Además de los nuevos regímenes farmacoterapéuticos
optimizados, los métodos intervencionistas y quirúrgicos también han tenido una progresión
notable durante las últimas décadas. Muchos procedimientos llevaron a cabo la remodelación
inversa, por ejemplo, se pudo detectar una mejora significativa después de la terapia de
resincronización cardíaca. La comprensión de los mecanismos fisiopatológicos en el desarrollo
de la insuficiencia cardíaca aún permanece en el centro de atención de la medicina
cardiovascular, no solo por sus procesos enrevesados teóricamente desafiantes, sino por su
importancia clínica para el diseño de nuevos enfoques terapéuticos.