Actualización en

Actualización en Psicofarmacología 2016

Psicofarmacología 2016
Compilación del XXIV Curso intensivo interactivo
de actualización en Psicofarmacología Clínica

Roberto Bronstein
Fernando González
Marcelo Marmer
Myriam Monczor
Emilia Suárez
Fernando E. Taragano

FundoPsi
Fundación de Docencia
e Investigación Psicofarmacológica
 Actualización en
Psicofarmacología 2016
DE­RE­CHOS  RE­SER­VA­DOS © FUNDOPSI, 2016

Que­da pro­hi­bi­da cual­quier for­ma de re­pro­duc­ción, trans­mi­sión o ar­chi­vos en sis­te­mas re­cu­pe­

ra­bles del pre­sen­te ejem­plar, ya sea pa­ra uso pri­va­do o pú­bli­co, por me­dios me­cá­ni­cos, elec­
tró­ni­cos, elec­tros­tá­ti­cos, mag­né­ti­cos o cual­quier otro, de ma­ne­ra to­tal o par­cial, con fi­na­li­dad
de lu­cro o sin ella.

Compiladora: Dra. Patricia Frieder

Di­se­ño y dia­gra­ma­ción: DG. Elena Abugauch
Co­rrec­ción: Ro­dol­fo Loia­co­no

IM­PRE­SO EN LA AR­GEN­TI­NA

Se im­pri­mie­ron 3.000 ejem­pla­res en el mes de julio de 2016

en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.

Ad­ver­ten­cia: la me­di­ci­na es una cien­cia en cons­tan­te de­sa­rro­llo. Con­for­me sur­jan nue­vos

co­no­ci­mien­tos, se re­que­ri­rán cam­bios de la te­ra­péu­ti­ca. El (los) au­to­r(es) y los edi­to­res se han
es­for­za­do pa­ra que los cua­dros de do­si­fi­ca­ción me­di­ca­men­to­sa sean pre­ci­sos y acor­des con
lo es­ta­ble­ci­do en la fe­cha de pu­bli­ca­ción. Sin em­bar­go, an­te los po­si­bles erro­res hu­ma­nos, y
cam­bios en la me­di­ci­na, ni los edi­to­res ni cual­quier otra per­so­na que ha­ya par­ti­ci­pa­do en la
pre­pa­ra­ción de la obra ga­ran­ti­zan que la in­for­ma­ción con­te­ni­da en ella sea pre­ci­sa o com­
ple­ta, tam­po­co son res­pon­sa­bles de erro­res u omi­sio­nes, ni de los re­sul­ta­dos que con di­cha
in­for­ma­ción se ob­ten­gan. Con­ven­dría re­cu­rrir a otras fuen­tes de da­tos, por ejem­plo, y de ma­
ne­ra par­ti­cu­lar, ha­brá que con­sul­tar la ho­ja in­for­ma­ti­va que se ad­jun­ta con ca­da me­di­ca­men­
to, pa­ra te­ner cer­te­za de que la in­for­ma­ción de es­ta obra es pre­ci­sa y no se han in­tro­du­ci­do
cam­bios en la do­sis re­co­men­da­da o en las con­train­di­ca­cio­nes pa­ra su ad­mi­nis­tra­ción. Es­to es
de par­ti­cu­lar im­por­tan­cia con res­pec­to a fár­ma­cos nue­vos o de uso fre­cuen­te. Tam­bién de­be­rá
con­sul­tar­se a los la­bo­ra­to­rios pa­ra re­ca­bar in­for­ma­ción so­bre los va­lo­res nor­ma­les.
COMPILACIÓN DEL XXIV CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO
DE ACTUALIZACIÓN EN PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2015

ÍNDICE­­

1.  Lo traumático y la comorbilidad 11
Dr. Marcelo Marmer
2. Trauma: de la amnesia disociativa al deterioro cognitivo 21
Dr. Roberto Bronstein
3.  Cuestiones de la práctica psiquiátrica: casos clínicos interactivos 31
Dra. Patricia Frieder
Dra. Myriam Monczor
4. Factores de riesgo modificables y la prevención de la evolución
de la enfermedad de Alzheimer hacia la demencia 71
Dra. María Verónica Guelar
Prof. Dr. Fernando E. Taragano
5. Uso de los antipsicóticos atípicos en el trastorno bipolar 81
Dra. Emilia Suárez
6.  Depresión y cognición 95
Dr. Fernando González
 7

CUER­PO DO­CEN­TE

ROBERTO BRONSTEIN
Médico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA)
y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatología del Hospital
Israelita. Es miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica (APSA), del American
Psychiatric Association (APA) y del Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.

PA­TRI­CIA DIA­NA FRIE­DER

Médica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de
Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental en la UBA y médica en
los Servicios de Psicopatología de los hospitales Italiano, Israelita y Clínicas. Es
miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y del Capítulo de Psiquia-
tría Biológica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.

FERNANDO GONZÁLEZ
Médico especialista en psiquiatría y psicología médica graduado en la UBA (1983).
Fue residente en el Servicio de Psicopatología del Hospital Italiano de Buenos
Aires. Es Director Médico del Equipo de Psiconeurobiología; docente invitado a
cargo del Módulo de Psiquiatría del Curso Superior de Medicina. Interna de la
Universidad Católica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociación
Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociación Latinoamericana de Es-
trés Traumático Internacional, de la American Psychiatric Association (APA) y de
la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.

MAR­CE­LO MAR­MER
Médico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue do-
cente de salud mental en la UBA y coordinador del Equipo de Psicofarmaco-
logía en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es docente en la
Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del Capítulo de Psiquiatría
Biológica de APSA. Médico de planta del Poder Judicial de la Nación y docente
en la Escuela Judicial de la Asociación de Magistrados. Es docente de FundoPsi.
8

MY­RIAM MONC­ZOR
Médica psiquiatra. Es docente en la Carrera de Gerontología y Geriatría de la Sociedad
Argentina de Gerontología y Geriatría; docente de la carrera de Psico-gerontología de
la Universidad Maimónides; coordinadora del Area de Adultos Mayores del Proyec-
to Suma; miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y vicepresidente del
Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es Coautora del libro Psicofármacos en
Geriatría. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.

EMILIA SUÁREZ
Médica psiquiatra graduada en la UBA (1970), docente de Salud Mental (UBA)
y coordinadora del Equipo de Psicofarmacología del Servicio de Psicopatolo-
gía del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA (1998) con funciones
docentes (psicofarmacología y psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA (In-
ternational Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master en
Neuropsicofarmacología (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente de
Fundopsi.

FERNANDO TARAGANO
Se recibió de médico en 1981, es Profesor Titular de Psiquiatría en el CEMIC,
Diplomado en Educación Médica por la UN de Tucumán, Investigador Indepen-
diente del CONICET, Doctor en Salud Mental por la UN de Buenos Aires y Pre-
miado por la Honorable Academia Nacional de Medicina.
 |9

INTRODUCCIÓN

Esta actualización en Psicofarmacología, se basa en el XXIV Curso Intensi-

vo-Interactivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica, que se llevó
a cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el año 2015. Es una reseña
escrita y gráfica de las exposiciones científicas que en forma de presenta-
ciones interactivas, realizan desde hace 24 años, los docentes de la Funda-
ción de Docencia e Investigación Psicofarmacológica (www.fundopsi.com.
ar), con otros destacadas profesionales invitados.
En primer lugar, el Dr. Marcelo Marmer se refirió al trauma, al abuso in-
fantil y sus consecuencias en la edad adulta, con mayor probabilidad de
desarrollar TEPT y depresión. También se refirió a un cuadro que aparece
en jóvenes entre 14 y 29 años, la Psicosis atenuada o UHR, que es importante
detectar y tratar precozmente. El Dr. Roberto Bronstein planteó la contro-
versia en relación a las alteraciones de las memorias y los déficits cogniti-
vos en el trauma y el TEPT que son múltiples y diferentes, y la importancia
de considerar estos síntomas a la hora de diseñar un tratamiento. También
se discutió la relación entre demencia y TEPT.
La Dra. Patricia Frieder y la Dra. Myriam Monczor presentaron casos clí-
nicos. La Dra. Patricia Frieder presentó una paciente de tercera edad con
depresión resistente al tratamiento. Se describió la eficacia de las nuevas
estrategias dopaminérgicas (modafinilo, armodafinilo, metilfenidato y lis-
dexanfetamina). También se presentó una actualización en el tratamiento
de la fibromialgia y el síndrome de piernas inquietas.
La Dra. Myriam Monczor presentó una paciente de tercera edad, con tras-
torno bipolar y discutió las distintas estrategias psicofarmacológicas, los
déficits cognitivos y las comorbilidades médicas en los adultos mayores.
El Dr. Fernando Taragano se refirió a la Enfermedad de Alzheimer y la im-
portancia de su detección precoz y prevención. El control de los factores de
riesgo vascular cumple un papel protagónico en la prevención de las enfer-
medades cognitivas y su tratamiento permitirá disminuir sustancialmente
10

la incidencia futura de demencia. Resaltó la importancia de continuar in-

vestigando los distintos factores de riesgo modificables de la enfermedad,
para poder desarrollar otras estrategias de prevención y así lograr un enve-
jecimiento saludable.
La Dra. Emilia Suárez se refirió al rol de los antipsicóticos atípicos en el
trastorno bipolar, ya que son fármacos de amplio espectro con propieda-
des que no se limitan a su eficacia en la esquizofrenia, sino que son además
fármacos antimaníacos, que mejoran la conducta agresiva, los trastornos
del comportamiento y síntomas psicóticos asociados, tanto en la depresión
bipolar como en la unipolar. Algunos parecen tener efecto antidepresivo y
son eficaces como estabilizadores del humor.
El Dr. Fernando González se refirió a la relación entre depresión y cogni-
ción y la importancia de la detección y tratamiento de los déficits cognitivos
para lograr la recuperación funcional de los pacientes.
 Capítulo 1 | 11

c1.

Lo traumático y la comorbilidad
Dr. Marcelo Marmer

Definimos lo traumático como aquellos sucesos que en breves instantes,

aportan a la vida psíquica, un enorme incremento de energía. (S. Freud,
Conferencias Introductorias al Psicoanálisis). El efecto traumático no es el
producto directo del estímulo externo, sino la relación entre el impacto re-
cibido y la capacidad de ligar el influjo de energía por parte del psiquismo.
Según la incidencia temporal, la comorbilidad de lo traumático (que no es
lo mismo que hablar de Trastorno de estrés postraumático), puede ser si-
multánea es decir en el mismo momento o vital cuando ocurre en el mismo
sujeto a lo largo de la vida. A su vez puede ser como evento de la vida adulta
o en la infancia, reciente o no.
No contamos con estadística de la comorbilidad de eventos traumáticos y
sus consecuencias, que no siempre son el Trastorno de estrés postraumáti-
co. Podemos afirmar que aún sin llegar a desarrollar este cuadro, los efectos
del trauma pueden ser graves.
Cuando el evento traumático tiene lugar en la infancia las consecuencias
pueden ser de mayor severidad. Al igual que en el adulto, el trauma puede
12 | Capítulo 1

ocurrir por situaciones sociales o por catástrofes naturales, pero también

por abuso psicológico, emocional, físico o sexual y negligencia emocional
antes de los 18 años.
La exposición persistente a un trauma en la niñez se asocia con anomalías
estructurales y funcionales en corteza prefrontal, amígdala e hipocampo y
puede alterar el desarrollo de las estructuras subcorticales, causando una
predisposición a una mayor desregulación emocional cuando el individuo
se enfrenta a situaciones estresantes. Además está relacionado con mayo-
res probabilidades de desarrollar otros trastornos. (Cuadro 1) .

CUADRO 1. TRAUMA

El trauma en la infancia está relacionado con mayores probabilidades de desarrollar:

Trastorno de estrés post-traumático.

Psicosis, UHR (síntomas psicóticos atenuados), Trastorno de la personalidad, Adicción, Trastorno
de ansiedad y Depresión.

(Frans et al., 2005), (Stewart, 1996), (Swett et al, 1990; Figueroa et al, 1997; Teicher y Sansón, 2013).

El TEPT tiene una prevalencia de 2% a 12% a lo largo de la vida. A su vez el

80 % de los pacientes con TEPT tendrá otro diagnóstico. (Cuadro 2)

CUADRO 2. TEPT COMORBILIDAD

El 80 % de los pacientes con TEPT tendrá otro diagnóstico

Alto índice de riesgo de suicidio
Depresión mayor: 48 %
Fobias 48 %
Abuso de sustancias: 34,5%
Distimia: 22 %
TAG: 16%
Pánico: 7%
Trastorno de la personalidad, eje II DSM IV: 50%

Brady K. 2000, Silvia Bentolila 2003

 Capítulo 1 | 13

TRAUMA Y DEPRESIÓN

TEORÍA INFLAMATORIA

Depresión y Trauma es una asociación de importancia, por la teoría infla-

matoria de la Depresión y por la comorbilidad. En este sentido, hay una aso-
ciación entre la exposición a la guerra y conductas de riesgo, como agresión,
intentos de suicidio, y abuso de sustancias.
El trauma en la infancia actúa como un estresor crónico que induciría una
activación persistente del eje Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal con una des-sen-
sibilización del receptor de glucocorticoides (GR), elevado nivel de cortisol
circulante, y aumento del factor liberador de corticotrofina central (CRF).
Como consecuencia habría una activación del sistema inflamatorio y de
las citoquinas.
En conclusión podemos afirmar que el antecedente de trauma en la in-
fancia puede desempeñar un papel importante en la aparición de cambios
en los niveles de citoquinas y en la aparición de depresión.
Estos resultados son similares a hallazgos de incremento de niveles peri-
féricos de proteína C reactiva (CRP), marcador de inflamación, en personas
con depresión mayor y antecedentes de maltrato infantil.
Es importante la relación entre la depresión y la asociación entre exposi-
ción a la guerra y conductas de riesgo. Esta observación clínica es de impor-
tancia para la prevención en poblaciones expuestas, especialmente niños
y adolescentes para su seguimiento y eventual tratamiento en los casos de
presentación de síntomas depresivos.

TRAUMA EN LA INFANCIA. RELACIÓN CON PATOLOGÍAS SEVERAS

COMO TRASTORNO DE LA PERSONALIDAD Y PSICOSIS

COMORBILIDAD TEPT – TLP:

Para ambos cuadros el trauma en la infancia es un factor de riesgo. En la

población con Trastorno Límite de la personalidad, el porcentaje de Tras-
torno de estrés postraumático aumenta a 30-70 %. Una explicación posible
es que los sujetos con antecedente de trauma en la infancia tienen alta pro-
babilidad de involucrarse en la adultez, en conductas de riesgo relacionadas
con recuerdos traumáticos (Teoría psicoanalítica de la repetición), lo que
favorece la aparición de TEPT, con un aumento de tres veces la incidencia
14 | Capítulo 1

del TEPT a lo largo de la vida, en relación con sujetos con otros trastornos
de la personalidad (27 vs 8 %). La comorbilidad de TEPT con TLP da lugar a
mayor gravedad de la psicopatología y mayor deterioro psicosocial que en
individuos con TLP sin comorbilidad.
No está determinado si TEPT en la infancia (considerando la diferencia
entre Trauma y Estrés post traumático) sería un factor de riesgo para el
TLP en la edad adulta. El riesgo de desarrollar síntomas postraumáticos
después de haber participado en una guerra fue modulada por la presen-
cia de rasgos de TLP pre mórbidos. A su vez la severidad de estos síntomas
postraumáticos aumentaría la gravedad de los síntomas del cuadro de per-
sonalidad límite, después de la guerra.
En ambas patologías, se observa un volumen más pequeño del hipocampo
y de la amígdala en comparación con los sujetos sin trastornos psiquiátricos.
El abuso sexual es el evento traumático más prevalente entre eventos
traumáticos en la infancia en individuos con TLP. No es mayor la prevalen-
cia de otras experiencias traumáticas en la infancia. Estos individuos tien-
den a sufrir abuso sexual en la edad adulta probablemente como resultado
de un estilo de vida desajustado caracterizado por una actividad sexual im-
pulsiva e insegura, entre otras conductas de riesgo, en consonancia con lo
que hemos señalado como repetición.

SÍNDROME DE PSICOSIS ATENUADA O UHR

COMORBILIDAD DE TRAUMA Y PSICOSIS

Este sindrome describe un grupo de criterios, combinado con factores de

riesgo (edad del individuo e historia familiar) y síntomas clínicos, para ado-
lescentes y adultos jóvenes entre 14 y 29 años. (Cuadros 3,4,5 y 6)

CUADRO 3. ESTRATEGIA ULTRA ALTO RIESGO (UHR). FACTORES DE RIESGO DE ESTADO Y

RASGO (GRD)

Tener un trastorno de la personalidad esquizotípica o un familiar en primer grado con trastorno

psicótico
Disminución significativa en estado mental o en la funcionalidad durante al menos un mes y no
más de cinco años. esto se mide por la disminución mayor de 30% en la escala GAF
La disminución de la funcionalidad ocurre en el último año
 Capítulo 1 | 15

CUADRO 4. ESTRATEGIA ULTRA ALTO RIESGO (UHR). SÍNTOMAS PSICÓTICOS ATENUADOS

(APS)

PRESENCIA AL MENOS DE UNO E LOS SIGUIENTES SÍNTOMAS

Ideas de referencia
Creencias extrañas o pensamientos mágicos
Trastornos perceptuales
Ideas paranoides
Lenguaje extraño
Comportamiento bizarro
Apariencia extraña
Frecuencia de los síntomas varias veces por semana
Presencia durante el último año
Duración: presente al menos por una semana y no más de cinco años

CUADRO 5. CLÍNICA DE ALTO RIESGO

Alto riesgo clínico negativo Alto riesgo clínico positivo Síntomas psicóticos
(CRH-): (CRH+): similares a la esquizofrenia:
Adolescentes con síntomas Adolescentes con síntomas aquellos pacientes con
negativos atenuados: psicóticos positivos atenuados síntomas psicóticos pero que
aislamiento social, no alcanzan los criterios para
abulia y deterioro en el esquizofrenia.
funcionamiento académico.

La Prevalencia de Trauma en la infancia en población con UHR es de

86,8%, en población con diagnóstico de esquizofrenia es del 85 %, y en vo-
luntarios sanos 42,7 a 60 %. Es plausible que el polimorfismo del gen BDNF
- Val66Met pueda desempeñar un papel moderador en la asociación entre
trauma en la niñez y la psicosis. Los pacientes UHR presentan las puntua-
ciones más altas de trauma en la infancia en relación a voluntarios sanos.
El 10-20% de la población UHR puede hacer una transición a un trastorno
psicótico, en general durante el primer año, después del reconocimiento de
los síntomas. La tasa de ideación suicida llega al 42%, está en relación a la
presencia de sintomatología negativa y peor funcionamiento global.
16 | Capítulo 1

CUADRO 6. ¿CUÁNTOS PACIENTES DESARROLLARON PSICOSIS?

25

20 22,95%

18,3%
15

10

0
Primer año Tercer año

El trauma en la infancia no está relacionado con un mayor riesgo de desa-

rrollar un trastorno psicótico per se, pero puede provocar una vulnerabilidad
en general a presentar experiencias psicóticas subclínicas angustiantes, lo que
subyace a diferentes trastornos psiquiátricos en la edad adulta temprana.
El 10-20% de la población UHR hace una transición a un trastorno psicó-
tico, pero el trauma infantil no es específico para el desarrollo de un tras-
torno psicótico.
Como ya dijimos, la exposición persistente a experiencias traumáticas,
como la intimidación y el abuso, puede afectar el sistema de regulación del
estrés: el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El sistema de regula-
ción de la tensión se vuelve hiperactivo, causando un aumento en los nive-
les de cortisol y de las respuestas al estrés y al miedo ante desencadenantes
ambientales normales. El exceso de activación del eje HPA determina un
aumento de la actividad de la dopamina subcortical cerebral. El aumento de
la actividad de la dopamina está asociado con el desarrollo de los síntomas
psicóticos clínicos.
La exposición persistente a un trauma en la niñez se asocia con anoma-
lías estructurales y funcionales en corteza prefrontal, amígdala e hipocam-
po. Han sido reportados en población UHR: disminución de volumen del
hipocampo y aumento de volumen de la hipófisis. No hay consenso para el
tratamiento de esta población, existen estudios con antipsicóticos atípicos
y antidepresivos de tipo IRSS como monoterapia o combinación.
 Capítulo 1 | 17

Coincidimos con la mayoría de los autores que recomiendan el abordaje

familiar, psicoterapia y psicoeducación.

TEPT. FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología subyacente al TEPT se asocia a la desregulación de múl-

tiples sistemas neuroquímicos, aquellos regulados por la noradrenalina, el
eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA), y los sistemas opioides endógenos.
El TEPT se asocia con la liberación de hormonas de respuesta al estrés,
como cortisol, vasopresina, oxitocina y opioides endógenos.
En pacientes con TEPT se desarrollarían en SNC, receptores adrenérgicos
regulados negativamente en respuesta al aumento de las concentraciones
circulantes de noradrenalina.
Los sistemas serotoninérgicos son importantes en la modulación de la
respuesta a la activación (arousal). La investigación animal sugiere que la
baja expresión de la transmisión serotoninérgica se relaciona con una ca-
pacidad reducida para modular la activación. El sistema 5HT, receptor 5-HT
1B, está involucrado en la regulación del estrés y la ansiedad.

En TEPT el mecanismo serotoninérgico actuaría:

1. A través del aumento de la disponibilidad de 5HT en amígdala y regio-
nes corticales
2. Por regulación de la liberación de Dopamina en el estriado ventral.

Los tratamientos psicofarmacológicos del TEPT se orientan a los estados

comórbidos como depresión, insomnio, abuso de sustancias y dolor, y a los
síntomas centrales del TEPT. La mejor respuesta se observa en: ansiedad,
irritabilidad, impulsividad.
Las moléculas de primera elección son los IRSS (Sertralina 50-200 mg y
Paroxetina 20 -50 mg) ambos aprobados por la FDA. Se utilizan también los
antidepresivos tricíclicos teniendo en cuenta, de todos modos, el riesgo de
sobredosis, si hay ideación suicida. También han demostrado eficacia Ven-
lafaxina y Mirtazapina.
Ambas tienen efecto en síntomas como reexperimentación, evitación/
bloqueo emocional e hipervigilancia y en la depresión comórbida. Las dosis
son flexibles. Se observa remisión sintomática en 50,9 % de los casos , du-
rante 24 semanas:, no para la hipervigilancia.
El consenso de expertos y los estudios observacionales sugieren conside-
18 | Capítulo 1

rar un ensayo con antidepresivos durante al menos 12 semanas de duración

en dosis adecuadas, antes de cambiar el régimen terapéutico y considerar
un tratamiento antidepresivo de mantenimiento a largo plazo. Los agonis-
tas alfa adrenérgicos como clonidina, los antagonistas alfa1 adrenérgicos
prazosin y los antagonistas beta adrenérgicos como propanolol, pueden ser
útiles en las alteraciones del sueño en casos de TEPT. También: Zopiclona,
Trazodone y antipsicóticos atípicos .

El uso de antipsicóticos está indicado en:

• Comorbilidad con trastorno límite de la personalidad.

• Rasgos de personalidad como ira e impulsividad.
•Síntomas psicóticos como ideación paranoide, síntomas intrusivos
como flashbacks y pesadillas y en casos de hipervigilancia.

La calidad de la evidencia disponible es probablemente mejor para rispe-

ridona . También hay estudios positivos con olanzapina y quetiapina.
En veteranos de guerra y en mujeres con antecedente de abuso o maltrato
en la infancia a los que se diagnosticó Estrés extremo con impulsividad y
desregulación afectiva, se asoció con éxito terapéutico Carbamacepina 600-
800 mg, Sertralina 50 o Paroxetina 20 mg. y Clonazepam 2-6 mg.
Un ensayo reciente demostró la eficacia de la naltrexona (una antagonista
del receptor opioide) en la reducción de los síntomas de TEPT y el alcohol.
En un estudio doble ciego con 41 pacientes, una sola dosis de ketamina in-
travenosa dio como resultado la rápida reducción de síntomas del trastor-
no de estrés postraumático crónico (Feder A. et al. JAMAPsychiatry. 2014; 71
[ 6 ] : 681-688). El midazolam fue elegido como el placebo activo debido a que
sus parámetros farmacocinéticos y efectos de comportamiento no específi-
cos son similares a los de la ketamina .
Las puntuaciones de severidad de los síntomas de TEPT, 24 horas después
de la infusión, mejoraron significativamente con ketamina en comparación
con midazolam.
Los cambios neuroanatómicos que se observan en TEPT involucran he-
misferio izquierdo, amígdala, ínsula, hipocampo y área de Broca.
 Capítulo 1 | 19

BIBLIOGRAFÍA

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FATIGUE AND PAIN. Solrun Sigurdardottir. Rehabil Med 2013; 45: 808–814
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DESORDEN DE ESTRESS POSTRAUMATICO Y LA RESILIENCIA. John H. Krystal, MD.
Alexander Neumeister. MD* PSIMONART 2(1) 49-71-2009
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Trauma Stress 1992; 5: 377–391.
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Sonnega, A., Bromet, E., Hughes, M., Nelson, C.B., Arch. Gen. Psychiatry 52, 1048–1060.
16- Psicofarmacología Psicodinámica IV. Bentolila Silvia, 2004.
 Capítulo 2 | 21

c2.

Trauma: de la amnesia disociativa

al deterioro cognitivo
Dr. Roberto Bronstein

Los eventos traumáticos y el trastorno por estrés postraumático resul-

tan fenómenos de alta prevalencia en la población general. En los últimos
años han ido en aumento el número de publicaciones al respecto y se han
ido conociendo nuevos datos clínicos y neurobiológicos. A la vez han sur-
gido nuevos interrogantes inherentes a dichos eventos. Algunas de estas
preguntas intentan una mejor comprensión de la clínica del trauma y sus
consecuencias.
¿Existe relación entre las diferentes alteraciones de las “memorias” rela-
cionadas con el evento y los déficits cognitivos postraumáticos?
Estas alteraciones cognitivas: ¿son parte del síndrome? ¿Son complica-
ción del mismo? ¿Son consecuencia del evento en sí mismo o del desarrollo
del trastorno postraumático?
Dada su elevada prevalencia: ¿no serán parte de la vulnerabilidad para
este desorden? ¿Comparten vulnerabilidad o factores de riesgo? ¿Qué im-
portancia pueden tener estos datos para el diseño de tratamientos farma-
cológicos y psicoterapéuticos?
Existen muchos modos de respuesta frente a la ocurrencia de un evento
22 | Capítulo 2

traumático. Entre ellos, el “distress peritraumático” y la “disociación peri-

traumática”. El primero incluye una serie de reacciones fisiológicas en res-
puesta a la amenaza, a la evaluación cognitiva adecuada y a la activación
corporal que permiten una respuesta adaptativa a la situación peligrosa al
modo de huida o lucha. Estas resultantes requieren que el sujeto se encuen-
tre emocionalmente conectado con lo que está ocurriendo. Otras veces, si la
respuesta es maladaptativa, puede desencadenar ataques de pánico u otras
que no resultan útiles a los efectos de la supervivencia o preservación.

CUADRO 1. DISTRESS PERITRAUMÁTICO

Emocionalmente conectado con lo que está ocurriendo.

Respuesta fisiológica resultante de la amenaza percibida, de la activación corporal y de la
evaluación cognitiva.
Lucha o huida (adaptativo).
Pánico (generalmente maladaptativa).

Modificado de Yeuda, APA, 2015.

Existe un inventario para evaluar la respuesta peritraumática. Es el Pe-

ritraumatic Distress Inventory que evalúa en 13 ítems distintos tipos de
síntomas como: la sensación de no tener ayuda, la tristeza, la frustración,
el enojo, el temor por la propia seguridad, la culpa, la vergüenza por las pro-
pias reacciones, la sensación de descontrol, la dificultad en el control de los
esfínteres, el sentirse horrorizado por lo que vio, las reacciones físicas, el
temor a desmayarse y las ideas de muerte.
La disociación peritraumática es una respuesta que se caracteriza por
signos y síntomas como: desorientación, mirar como si le pasara a otro, re-
accionar como estando fuera de la escena, ver las cosas en cámara lenta.
Este tipo de respuesta puede incluir amnesia parcial del evento, que des-
pués puede ser rellenado por el relato de otros, reacción de congelamiento o
imposibilidad de reaccionar (freezing). Esto puede resultar de una respues-
ta neurobiológica aguda frente al estrés traumático.
La disociación es considerada como la disrupción de una o más funciones
mentales. Ésta puede afectar la conciencia, la memoria y la identidad, pero
también el pensamiento, las emociones, el funcionamiento sensoriomotor
y la conducta.
 Capítulo 2 | 23

CUADRO 2. DISOCIACIÓN PERITRAUMÁTICA

Desorientación, mirar como si le pasara a otro, estar como fuera de la escena, cámara lenta.
Amnesia de algunos aspectos del evento, después rellenado por otros o no.
Freezing.
Puede resultar de una depleción del SNA y otros recursos biológicos durante una respuesta
aguda.

Modificado de Yeuda, APA, 2015.

Entre los síntomas disociativos se encuentran: la amnesia, la desreali-

zación, la despersonalización, la confusión y la alteración de la identidad.
Entre los fenómenos disociativos existen síntomas positivos como por
ejemplo, las alucinaciones, y síntomas negativos como los fenómenos sen-
soriomotores. El PDEQ (Peritraumatic Dissociative Experiences Question-
naire) evalúa la aparición de fenómenos disociativos peritraumáticos como
los siguientes: sentirse por fuera del evento, encontrarse haciendo cosas
que no decidió, alteraciones de la sensación del tiempo como ver en cámara
lenta, la sensación de irrealidad o estar en un sueño, estar como espectador
de sí mismo o como observando de afuera la escena, desconectado de las
sensaciones corporales, como si le pasaran cosas que le estaban pasando a
otros, sorprendido después por cosas que no había notado en el momento
del evento, confusión o dificultad para entender lo que pasaba, desorienta-
ción témporo-espacial.
El trauma y la disociación son fenómenos que suceden en el entrecruza-
miento de la neurobiología y la psicología, la psicofarmacología y la psicote-
rapia. No existe un tratamiento farmacológico específico para los síntomas
disociativos.
La amnesia peritraumática es un síntoma disociativo muy frecuente.
El gran distress peritraumático puede promover síntomas disociativos.
Estos síntomas disociativos pueden ocurrir al superar un umbral de seve-
ridad en personas predispuestas (Fikretolgu, 2006). Es decir, que existen
personas con mayor tendencia a la disociación que otras. Esto también
puede ser evaluado por otro cuestionario, como el de Bernstein y Put-
nam, el DES, que indaga sobre experiencias disociativas sobre la base de
28 preguntas. El paciente debe responder de 0 a 100% con qué frecuencia
le ocurren experiencias como las siguientes, donde 100 es siempre y 0 es
nunca:
24 | Capítulo 2

• ¿Manejando o viajando repentinamente tomar conciencia que no re-

cuerda que pasó durante parte o todo el viaje?
• ¿Escuchando hablar a alguien de pronto darse cuenta que no escuchó
parte o nada de lo dicho?
• ¿Experiencia de encontrarse en algún lugar sin tener idea de cómo llegó?
• ¿Encontrarse vestido con ropas que no recuerda haberse puesto?
• ¿Encontrar cosas nuevas entre sus pertenencias y no recordar haberlas
comprado?

La tendencia a la disociación es más frecuente en sujetos que han experimen-

tado traumas infantiles. Las adversidades infantiles, en cualquiera de sus for-
mas, en general conforman traumas complejos donde se combinan abandono,
negligencia en el cuidado, violencia y hasta el abuso sexual. Estas situaciones
determinan cambios en el funcionamiento del ADN, es decir, la expresión gé-
nica con el consecuente cambio en la síntesis proteica y hasta la estructura y
función cerebral. Ejemplo de esto es el tamaño del hipocampo. También existen
cambios en la expresión de proteínas como FKBP5, la metilación del NR3C1 que
participan de la regulación y determinación de la sensibilidad de los receptores
GC a glucocorticoides. Esta serie de eventos contribuyen a la aparición de un
rasgo, una tendencia a la disociación. Estos individuos son más vulnerables que
otros a la aparición de síntomas disociativos frente al evento traumático o en el
desarrollo posterior del trastorno por estrés postraumático.
Los síntomas disociativos podrían estar relacionados con un alto nivel de
inhibición ejercida por la corteza medial prefrontal sobre la amígdala. En
un estudio conducido por Lanius y su equipo (2010) se evaluó la diferencia
clínica y neurobiológica de pacientes con trastorno por estrés postraumá-
tico, diferenciando a los sujetos que tenían predominio de síntomas intru-
sivos y de hiperactivación de los que presentaban síntomas disociativos.
A través de neuroimágenes funcionales se pudo comprobar que el primer
grupo mencionado presentaba un déficit en la modulación cortico-límbica
con una mayor actividad amigdalina e hipocampal. Por el contrario, el gru-
po con síntomas disociativos evidenció un exceso de actividad en la corteza
medial prefrontal y una menor actividad amigdalina. Probablemente esto
no funcione a modo de circuito on-off sino como un continuum entre uno y
otro tipo de respuesta. No está del todo claro si este tipo de funcionamiento
es continuo o es puntual y fue registrado en determinado momento ni que
curso sigue a lo largo del tiempo.
En resumen, existen evidencias genéticas, epigenéticas y estudios neu-
robiológicos con respecto a los rasgos disociativos que fundamentan la
 Capítulo 2 | 25

existencia de un tipo de estrés postraumático de tipo “disociativo”, como

aparece en el DSM 5. A la vez, otros hallazgos pueden reflejar una relación
no lineal en la severidad sintomática y quizás lo que se detecta o se observa
es un intento de recalibración del sistema nervioso frente a un evento o a
posteriori. Algunos aspectos de los fenómenos disociativos pueden ser más
estables, los rasgos, y otros transitorios, como los peritraumáticos.
El “estado” disociativo refleja intensidad, severidad del trauma apoyado
en cambios hormonales o neuroquímicos y los “rasgos” disociativos son
más estables, reflejan cambios y tendencias preexistentes, epigenéticos.

ALTERACIONES COGNITIVAS EN EL ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

Desde hace varios años un número creciente de publicaciones demues-

tran la existencia de alteraciones cognitivas en el trastorno por estrés pos-
traumático. (Tabla I) A partir de éstas surgen nuevos interrogantes:
Las alteraciones cognitivas, en especial de la memoria: ¿son parte del
complejo sintomático del TEPT junto con los síntomas intrusivos, evitati-
vos y de hiperactivación que lo caracteriza? ¿Son consecuencia directa de la
evolución del TEPT? ¿Son complicaciones de este desorden?

TABLA 1. DISMINUCIÓN DE LA MEMORIA EN TEPT CRÓNICO

JELINEK L., 2006.  Memoria a corto y largo plazo, independientemente del material
memoria verbal y no verbal.
VELTMEYER M., 2005. Memoria de trabajo con perfil propio (retención y acceso en explícita y
atención).
YEHUDA R., 2004.  Memoria verbal,
Edad + performance = >declinación cognitiva.
CLARK CR, 2003.  Memoria de trabajo (visuoespacial),
< Activación DLPFC izq. y > activación parietal.
MOORE S., 2009.   Deterioro global memoria y dificultades específicas con trauma.

En los estudios de la relación entre trauma y neurocognición se presen-

tan inconvenientes similares a los que aparecen en la práctica clínica con
estos pacientes. Cabe considerar, por ejemplo, si existió traumatismo cra-
neoencefálico o no. De haberlo habido, ¿qué tipo de daño se produjo?
26 | Capítulo 2

Otros factores a considerar son: el tiempo de duración del trauma, cómo

se evalúa, qué criterios diagnósticos se utilizan y qué pruebas neurocogni-
tivas se toman.
Tampoco es lo mismo la población a considerar: si es excombatiente de
guerra o no, y los estados previos al trauma. Por ejemplo: si existía previa-
mente un trastorno por déficit atencional o un bajo coeficiente intelectual.
Situaciones que para muchos son factores de riesgo para el TEPT y tienen
sus propias alteraciones neurocognitivas.
También es preciso evaluar las comorbilidades psiquiátricas que suelen
ser lo más frecuente, tanto previo al trauma como a posteriori. Como, por
ejemplo, el uso o abuso de sustancias, así como también las comorbilidades
médicas. En el TEPT suelen aparecer el abuso de sustancias comórbido, así
como la aparición de enfermedades médicas como las cardiovasculares, me-
tabólicas y/o inflamatorias.
Con relación a la pregunta de si las alteraciones neuropsicológicas son
por el trauma o por el desarrollo del trastorno, los hallazgos son contro-
versiales. Para Lagarde y su equipo, el trauma por sí mismo no afectó a los
sujetos y en el trastorno agudo encontraron alteraciones específicas en
memoria episódica verbal y no verbal comparables con las del trastorno
crónico. Este grupo concluye que las alteraciones son propias del desorden
y no de la cronicidad, implicando alteraciones frontotemporales. Qureshi
y sus colaboradores realizaron un metaanálisis revisando 21 artículos se-
leccionados comparando pacientes con TEPT con grupos que sufrieron el
trauma sin desarrollar el desorden posteriormente. Ellos concluyen que
los pacientes con TEPT, especialmente los excombatientes, tienen mayo-
res déficits cognitivos que los del grupo traumatizado, pero sin TEPT. En
un metaanálisis que tomó 60 estudios con N: 4.168 individuos, 1.779 con
TEPT, 1.446 que sufrieron eventos traumáticos y 895 controles, el equipo
de J. Cobb Scott, encontró que los pacientes que desarrollaron el trastorno
presentaron disminución en la velocidad de procesamiento, la atención y
la memoria de trabajo, así como en la memoria verbal y el aprendizaje. En
menor medida estos sujetos afectados también presentaron disminución
del rendimiento en las funciones ejecutivas, el lenguaje y las habilidades
visuoespaciales. Sin embargo, ellos sostienen que no pueden determinar,
con los datos obtenidos, si estos déficits neurocognitivos se deben al pro-
pio TEPT o si son vulnerabilidades preexistentes o la interacción entre
ambos.
En un trabajo publicado en 2013, Beth Cohen y colaboradores, en un des-
prendimiento del Mind your Heart Study evaluaron pacientes menores de
 Capítulo 2 | 27

65 años, veteranos de guerra sin trastorno neurológico, con y sin TEPT. Es-
tos autores verificaron la disminución en el rendimiento cognitivo de los
que sufrían el TEPT corroborando hallazgos anteriores. Pero resulta más
interesante en este estudio que obtuvieron mejoras en el desempeño neu-
ropsicológico de los pacientes al modificar hábitos de vida relacionados con
los factores de riesgo cardiovasculares y la depresión.
En otro estudio publicado hace pocos años, J. Hayes (2012) intenta corre-
lacionar la cognición y la emoción en los pacientes con TEPT a través de es-
tudios neurocognitivos y de neuroimágenes funcionales. Para este autor la
clínica del trastorno implica a las alteraciones cognitivas como parte del sín-
drome. Corroboran la hipoactividad de la corteza prefrontal ventromedial y
la hiperactividad amigdalina como responsables de la clínica postraumática
frente a estímulos negativos comparándolos con neutrales y positivos.
Es decir, hasta el momento es claro que existe la declinación neurocogni-
tiva en los pacientes con TEPT. Se acepta que están implicados el hipocam-
po, la corteza prefrontal ventromedial y la del cíngulo anterior. Pero no está
claro, por ahora, el mecanismo por el cual ocurre: la superposición con los
factores de riesgo cardiovasculares, la inflamación, los hábitos de vida y la
comorbilidad psiquiátrica son los sospechosos actualmente. En la Tabla II
se resumen las funciones cognitivas afectadas, su alteración y correlación
neurobiológica.

TABLA 2. ALTERACIONES COGNITIVAS EN EL TEPT Y CORRELATO NEUROBIOLÓGICO

FUNCIÓN ALTERACIÓN NEUROBIOLOGÍA

Memoria Recursos cognitivos hacia amenazas. pierde lo Hipocampo

y aprendizaje 
contextual. Peor codificación y evocación. Amígdala

Fallas en Adquirido. No es un factor riesgo familiar. Hipoactivación

extinsión vm PFC
Hiperactivación
dACC
Memoria Priming perceptual facilitado vs. conceptual. Hiperactivación
implícita amígdala
e ínsula
CONTINÚA
28 | Capítulo 2

TABLA 2. CONTINUACIÓN

FUNCIÓN ALTERACIÓN NEUROBIOLOGÍA

Atención Dificultad para desatender lo amenazante Polimorfismo

 5HTTLPR dAAC -
amígdala-
ínsula
Working
Disminución de la concentración y retardo en Alteración
memory la respuesta. dorso red
ejecutiva

Toma de Menor satisfacción y disminución de la Disminución
decisiones y búsqueda de recompensa. actividad
búsqueda de del accumbens
recompensa

Modificado de Hayes, VanEtzakker y Shin, 2012.

Todas estas consideraciones son importantes a la hora de diseñar un

tratamiento psicofarmacológico y psicoterapéutico para los pacientes con
TEPT. No sólo para mejorar la calidad de vida y disminuir el sufrimiento,
sino también para prevenir un deterioro futuro. En un estudio reciente-
mente publicado, Byers demostró que la cronicidad de este trastorno debe
ser considerado predictor de una mayor discapacidad en adultos mayores
cuando persiste el TEPT.
Epidemiológicamente este trastorno fue relacionado con varias formas
de demencia. En un trabajo, Qureshi (2010) demuestra que veteranos de
guerra con TEPT presentaron mayor prevalencia de demencia que los que
no sufrían el desorden postrauma. Subraya que esto no implica relación
causal y que podrían tener factores de riesgo en común como podría ser un
bajo coeficiente intelectual.
Hasta el momento no está demostrado que el TEPT sea un factor ni nece-
sario ni suficiente para el desarrollo de esa patología. No han sido estable-
cidas hasta hoy relaciones causales. Está claro que no hay relación entre
enfermedad de Alzheimer y TEPT. Son entidades con clínica y neurobio-
logía diferentes. Las relaciones biológicas hasta hoy son especulativas, sin
evidencia cierta.
En síntesis, las alteraciones de las memorias en el trauma y el TEPT son
 Capítulo 2 | 29

múltiples y diferentes. Pueden ser parte del síndrome y para algunos au-
tores deben ser consideradas así. Para otros los déficits neuropsicológicos
son consecuencia o complicación del desorden. Hasta hoy no está resuelta
esta controversia.
Los mecanismos neurobiológicos implicados, si bien han sido detectados
especialmente en ciertas regiones (hipocampo, corteza prefrontal dorsola-
teral, amígdala), no están del todo esclarecidos, así como tampoco las neu-
rohormonas. Estas últimas también se ven modificadas por otras alteracio-
nes neuroendocrinas de la comorbilidad frecuente.
Si bien no hay un tratamiento psicofarmacológico específico establecido
de estas alteraciones cognitivas propias del TEPT, estos síntomas deben ser
considerados a la hora de diseñar el tratamiento psicoterapéutico y medi-
camentoso.

BIBLIOGRAFÍA

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 Capítulo 3 | 31

c3.

Cuestiones de la práctica psiquiátrica:

casos clínicos interactivos

Dra. Patricia Frieder

Paciente PD, casada, dos hijas, química, 69 años, consulta hace 8 años. Re-
fiere que desde hace unos meses comenzó a sentirse angustiada, desganada,
cansada, irritable, ansiosa, no puede concentrarse, duerme mal y se despier-
ta cansada, con rigidez, dolor en todo el cuerpo que no cede con analgésicos,
con miedo al futuro.
El marido es arquitecto, jugador y perdió mucho dinero. Tienen que ven-
der su departamento e igual siguen las deudas.
Se indica venlafaxina xr 37,5mg y luego 75mg, zolpidem y clonazepam. Re-
fiere que con venlafaxina XR 75mg se siente abombada, mareada y al bajar
a 37,5mg vuelven los dolores corporales. Aumentó de peso y refiere cefaleas.
Se suspende y se comienza a titular duloxetina hasta 60mg. Mejoría en el
ánimo, la ansiedad y la fibromialgia.
32 | Capítulo 3

FIBROMIALGIA

La fibromialgia es una enfermedad crónica, caracterizada por dolor

músculo-esquelético generalizado, que se encuentra dentro del síndrome
sensitivo central, que fue descripto por M. Yunus y que también incluye
los siguientes trastornos: síndrome de cólon irritable, síndrome de vejiga
irritable, fatiga crónica, cefalea tensional y migrañas, síndrome de piernas
inquietas, dismenorrea primaria, cistitis intersticial, vulvodinia, síndrome
por dolor miofascial, y dolor de la articulación témporo-mandibular. La sen-
sibilización central es un proceso patológico que afecta al sistema nervioso
central, que consiste en un descenso del umbral de dolor y una percepción
alterada de estímulos normalmente no dolorosos. Consiste en un estado
de hiperexcitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central ante un
estímulo periférico, de tal forma que hay una respuesta exagerada (hiperal-
gesia), una prolongación de dicha respuesta y una percepción de dolor ante
estímulos normalmente no dolorosos (alodinia).
Luego de la osteoartritis es la patología más común vista por los reumató-
logos. En EE.UU. existen entre 3 y 6 millones de personas afectadas y el 26%
recibe pensión por invalidez. Cuadro 1

CUADRO 1. EPIDEMIOLOGÍA

Prevalencia: 2-5% (3.4% en mujeres vs. 0.5% en hombres)

La prevalencia aumenta con la edad
Mayor incidencia de la enfermedad entre familiares de 1er grado. Riesgo 13 veces mayor de
padecer FM
Subdiagnosticada (25%), se tarda 5 años en hacerse el diagnóstico
Alta relación con conflictos, estrés, maltrato, abandono y abusos infantiles.
Alta asociación con cuadros de ansiedad y trastornos del ánimo

Lesley M. Arnold Daniel J. Clauw Bill H. McCarberg. Improving the Recognition and Diagnosis of Fibromyal­
gia Mayo .Clin Proc. 2011 May; 86(5): 457–464.

En 1990, el Colegio Americano de Reumatología publicó los criterios clíni-

cos para su diagnóstico:
 Capítulo 3 | 33

CRITERIOS DE 1990 PARA LA CLASIFICACIÓN

DE LA FIBROMIALGIA

1. Historia de dolor generalizado

Definición: el dolor se considera generalizado cuando todos los que siguen
están presentes: dolor en el lado izquierdo del cuerpo, dolor en el lado dere-
cho del cuerpo, dolor por encima de la cintura, y dolor debajo de la cintura.
Además, el dolor axial esquelético (columna cervical o tórax anterior o co-
lumna dorsal o lumbar) debe estar presente.

2. El dolor en 11 de los 18 puntos sensibles a la palpación digital

Definición: el dolor a la palpación digital debe estar presente en al menos 11
de los siguientes 18 puntos:
Occipucio: bilateral, en las inserciones musculares suboccipitales.
Bajo cervical: bilateral, en los aspectos anteriores de los espacios intertrans-
versos en C5-C7. Trapecio: bilateral, en el punto medio del borde superior.
Supraespinoso: bilateral, en origen, supraescapular cerca del borde medial.
Segunda costilla: bilateral, en los segundos uniones costocondrales, justo
lateral a las articulaciones en las superficies superiores.
Epicóndilo lateral: bilateral, 2 cm distal a los epicóndilos.
Glúteo: bilateral, en los cuadrantes superiores externos de las nalgas en el
pliegue anterior del músculo.
Trocánter mayor: bilateral, posterior a la prominencia del trocánter.
Rodilla: bilateral, en el medial proximal de la almohadilla de grasa de la lí-
nea de unión. La palpación digital debe realizarse con una fuerza aproxi-
mada de 4kg. Para que un punto sea considerado "positivo" el sujeto debe
indicar que la palpación fue dolorosa.

3. El dolor generalizado debe haber estado presente durante al menos 3

meses Cuadro 2, 3 y 4
En el año 2010 se propusieron nuevos criterios diagnósticos, ya que hasta
un 25% de los pacientes no se diagnosticaban con los criterios de 1990. Las
mujeres son más sensibles a los estímulos dolorosos que los hombres y, por
lo tanto, tienen una mayor respuesta que los hombres a la exploración de
los puntos sensibles. Los nuevos criterios toman en consideración el dolor
generalizado, la severidad de los síntomas, la fatiga, despertar sin haber
descansado, síntomas cognitivos y síntomas somáticos. Cuadro 5
34 | Capítulo 3

CUADRO 2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA FIBROMIALGIA (1990) ACR

Historia de dolor generalizado en ambos lados del cuerpo y arriba y debajo de la cintura
Dolor en 11 de los 18 puntos sensibles a la palpación digital
Presente durante al menos 3 meses

American College of Rheumathology 1990 Criteria for the classification of fibromyalgia (sensibilidad de
88,4% y especificidad del 81,1%)

CUADRO 3. UBICACIÓN DE LOS PUNTOS SENSIBLES PARA LOS CRITERIOS DE

FIBROMIALGIA (1990)

Unión costocondral Inserciones musculares

Vértebras cervicales de la segunda costilla suboccipitales
inferiores (C5-C7)

Supraespinoso

Epicóndilo
lateral Trapecio
Glúteo

Trocánter mayor
Rodilla,
cara interna
 Capítulo 3 | 35

CUADRO 4. FM SE ASOCIA CON UNA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL DE LA PERCEPCIÓN

DEL DOLOR CARACTERIZADO POR:

HIPERALGESIA: sensación intensa y/o desproporcionada frente a estímulos dolorosos aún de

baja intensidad (aumento de la respuesta a estímulos dolorosos)
ALODINIA: sensibilidad elevada a los estímulos que normalmente no son dolorosos
Los estudios de neuroimagen han demostrado un procesamiento aberrante de los
estímulos dolorosos en el SNC y hay fallas en la inhibición del dolor por desequilibrio entre
neurotrasmisores excitatorios (glutamato, sustancia P) e inhibitorios (serotonina, noradrenalina,
GABA)

Lesley M. ArnoldDaniel J. Clauw Bill H. McCarberg. Improving the Recognition and Diagnosis of Fibromyalgia
Mayo .Clin Proc. 2011 May; 86(5): 457–464.

Yunus MB Editorial Review: An Update on Central Sensitivity Syndromes and the Issues of Nosology and
Psychobiology. Curr Rheumatol Rev. 2015;11(2):70-85.

CUADRO 5. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA FIBROMIALGIA ACR 2010

WPI: Índice de dolor generalizado: Puntuación entre 0 y 19 (áreas de dolor)

Escala SS: Escala de Severidad de Síntomas: Puntuación entre 0 y 12 (0 a 3)
Fatiga
Despertar sin haber descansado
Síntomas cognitivos
Síntomas somáticos*

*Los síntomas somáticos que podrían considerarse: dolor muscular, síndrome del intestino irritable, fatiga
cansancio, pensando o recordando problema, debilidad muscular, dolor de cabeza, dolor / calambres en
el abdomen, entumecimiento / hormigueo, mareos , insomnio, depresión, estreñimiento, dolor en la parte
superior del abdomen, náuseas, nerviosismo, dolor de pecho, visión borrosa, fiebre, diarrea, boca seca,
picazón, sibilancias, fenómeno de Raynaud, urticaria / ronchas, zumbido en los oídos, vómitos, ardor de
estómago, úlceras en boca, pérdida de / cambio en el gusto, convulsiones, sequedad en los ojos, dificultad
para respirar, pérdida de apetito, erupción, sensibilidad al sol, dificultades de audición, fácil aparición de
moretones, pérdida de cabello, micción frecuente, dolor al orinar y espasmos de la vejiga.

WPI: Widespread Pain Index, SS: Symptom Severity Scale

Los estudios de neuroimagen han demostrado que en la fibromialgia hay

procesamiento aberrante de los estímulos dolorosos en el sistema nervioso
central. No hay análisis de sangre que sean útiles para el diagnóstico de
la fibromialgia. Las concentraciones de proteína C reactiva y la eritrosedi-
mentación no están elevadas (a diferencia de la artritis) y las radiografías
articulares suelen ser normales (a diferencia de la artrosis).
36 | Capítulo 3

Existe una gran comorbilidad de la fibromialgia con otras patologías, que

se muestran en la Cuadro 6

CUADRO 6. CUADRO CLÍNICO DE LA FIBROMIALGIA: COMORBILIDADES MÁS COMUNES

SIGNOS Y SÍNTOMAS PREVALENCIA (%)

DOLOR GENERALIZADO 100
FATIGA 60-90
TRASTORNOS DEL SUEÑO 70-90
RIGIDEZ 60-70
ANSIEDAD, DEPRESIÓN 70-80
TRASTORNOS COGNITIVOS 50
PARESTESIAS, TUMEFACCIÓN 52
SINDROME TEMPORO-MANDIBULAR 47
DISMENORREAS 43
COLON-VEJIGA IRRITABLE 40-46
CEFALEAS 50
SINDROME DE PIERNAS INQUIETAS 35
SINDROME DE SJOGREN/RAYNAUD 30-40

Los pacientes refieren trastornos cognitivos, que suele llamarse “fibrofog”:

• Dificultad de los pacientes para recordar lo que dijeron, dónde han estado
y que han hecho. Pérdida de memoria, dificultades para encontrar las pa-
labras, dificultad en el aprendizaje, atención y concentración.
• Percepciones como de estar soñando y un sentimiento de estar distantes
del ambiente.
• Fallas en funciones ejecutivas (organización, planificación, memoria de
trabajo, velocidad de procesamiento de la información).

Objetivos del tratamiento

•L  ograr analgesia central y periférica.

•M  ejorar los trastornos del sueño.
•T  ratar las alteraciones del humor subyacentes.
• Aumentar la circulación periférica y central a través de actividad física
aeróbica (comenzar con ejercicios de baja intensidad y progresivos: cami-
natas, natación, elongación).
 Capítulo 3 | 37

• Trabajar con los aspectos psicodinámicos del paciente.

• Intervenciones en el entorno más cercano (familia, amigos, trabajo).

TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA

Analgésicos

• Antiinflamatorios no esteroides: paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, pi-

roxicam, diclofenac.
• Tramadol: opioide de acción central (receptores omega). Riesgo de síndro-
me de abstinencia y abuso.
Estas terapias solas no ofrecen resultados satisfactorios.

Antidepresivos

• Amitriptilina: en dosis menores a las usadas para la depresión (10mg has-

ta 70mg), 9 estudios, N=542.
• Duloxetina: 60-120 mg en dosis única. Algunos pacientes responden a
30mg. Aprobada por la FDA desde junio 2008 para el tratamiento de la FM
(5 estudios doble-ciego, N=1884).
• Milnacipram: 12,5 a 100mg (máximo 200mg). Aprobada por la FDA en ene-
ro 2009 para la FM (6 estudios doble-ciego, N= 4243).
• Venlafaxina/desvenlafaxina: eficaces en el tratamiento de la fibromialgia
(150-225mg, 50-100mg).

Pregabalina-Gabapentín

• Ambos son ligandos de la subunidad alfa-2-delta de los canales de Ca++

voltaje dependientes. Impiden la afluencia de Ca++ en terminales ner-
viosas de neuronas de la asta dorsal e inhiben la liberación de glutamato,
Na+ y sustancia P.
• Mejoran el dolor, la calidad del sueño y la fatiga.

Pregabalina
• Dosis: 300-450 mg/d, en dos tomas diarias (máx.: 600mg).
• Fenómenos adversos: mareos y somnolencia que se resuelven en pocos
días y espontáneamente (dosis dependientes).
• En el 10-15% de los pacientes, edemas periféricos y aumento de peso.
38 | Capítulo 3

•P
 regabalina: aprobada en EEUU para el tratamiento de la FM, desde junio
2007 (5 estudios doble-ciego, N=3.256).

Gabapentín
• Estudio GIFT: randomizado, doble ciego, N=150, de 12 semanas, dosis flexi-
bles vs. placebo: dosis 1.200-2.400 mg/d (dosis media: 1.800 mg/d).
•E  n el 50% de los pacientes el dolor disminuyó en un 30%.
•E  fectos adversos: sedación, mareos, aumento de peso.

Estos tratamientos disminuyen en un 30% el dolor en el 50% de los pacien-

tes y disminuyen el 50% del dolor en el 30% de los pacientes. No han sido
aprobados en Europa. La Agencia Europea Médica (EMA) no encontró, en los
estudios realizados en Europa, suficientes evidencias para su aprobación.
Con IRSS hay 7 estudios doble ciego, con 414 pacientes (fluoxetina, citalo-
pram, paroxetina). Con amitriptilina hay 9 estudios, con 542 pacientes.
Los suplementos nutricionales, vitaminas presentan resultados poco
alentadores. La ciclobenzaprina (relajante muscular) puede ser útil en al-
gunos casos.
La actividad física aeróbica mejora la sintomatología. Se recomienda
comenzar con ejercicios de baja intensidad y progresivos: caminatas, na-
tación, elongación, tai chi. En las Cuadro 7 y 8 se presentan las distintas
opciones de tratamiento.

CUADRO 7.

PRIMERA LÍNEA SEGUNDA LÍNEA NO EVIDENCIA

PREGABALINA TRAMADOL BZD

GABAPENTIN CICLOBENZAPRINA
DULOXETINA IRSS (FLUOXETINA, PAROXETINA, CORTICOIDES
MILNACIPRAN CITALOPRAM)
VENLAFAXINA
DESVENLAFAXINA
AMITRIPTILINA
AINES
 Capítulo 3 | 39

CUADRO 8. FIBROMIALGIA

DOLOR INSOMNIO FATIGA DEPRESIÓN ANSIEDAD

PREGABALINA *** *** * * ***

DULOXETINA *** *** *** *** ***

MILNACIPRAN *** - *** *** **

PARACETAMOL ZOLPIDEM MODAFINILO VENLAFAXINA GABAPENTIN

CICLOBENZAPRINA ESZOPICLONA 50-100MG 37.5-150MG 300-1800MG
(RIGIDEZ MATINAL) ARMODAFINILO DESVENLAFAX
TRAMADOL 75-150MG 50-100MG
AMITRIPTILINA
25-75MG

PSICOTERAPIA, EJERCICIOS AERÓBICOS

2011: comienza con calambres en las piernas, se levanta para caminar.

Refiere que el marido se queja de que lo despierta con sus movimientos y lo
patea mientras duerme.

SÍNDROME DE PIERNAS INQUIETAS

(ENFERMEDAD DE WILLIS-EKBOM)

Las primeras descripciones médicas del trastorno se conocen desde la

segunda mitad del siglo XVII, procedentes del médico inglés Thomas Wi-
llis (médico de cámara de Carlos II). Willis describe un caso en 1672 de un
granjero londinense. En el año 1861 el clínico alemán Theodor Withmaack la
incluyó por primera vez en su lista de enfermedades, describiéndola como
inquietud de miembros inferiores “anxietas tibiarum”. La descripción inter-
nacional de “piernas inquietas” se realizó en 1945 gracias a la descripción del
neurólogo sueco Karl Ekbom.
Es un trastorno sensoriomotor y neurológico, incluido en el DSM-5 en el
capítulo de los trastornos del sueño-vigilia, ya que afecta la calidad del sue-
40 | Capítulo 3

ño (retrasa el comienzo del sueño ya que las personas necesitan levantar-

se y mover las piernas, y se asocia con una fragmentación significativa del
sueño), ocasionando somnolencia durante el día, como así también cuadros
de ansiedad y depresión que repercuten de manera importante sobre la ca-
lidad de vida de las personas afectadas. Se presenta con una prevalencia del
2 al 7 % en la población, y afecta 1,5-2 veces más a las mujeres. Puede apare-
cer a cualquier edad, siendo más frecuente a partir de la cuarta década de
la vida. El 90% también presenta movimientos periódicos de las piernas du-
rante el sueño generalmente reconocidas por el compañero de cama, como
patear o moverse durante el sueño, que pueden ser corroborados mediante
un estudio polisomnográfico. Frecuentemente los familiares de primer gra-
do también presentan síntomas.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

A. Necesidad urgente de mover las piernas, acompañada generalmente o en

respuesta a sensaciones incómodas y desagradables en las piernas que
se caracterizan por todas las circunstancias siguientes:
1. La necesidad urgente de mover las piernas comienza o empeora durante
los períodos de reposo o de inactividad.
2. La necesidad urgente de mover las piernas se alivia parcial o totalmente
con el movimiento.
3. La necesidad urgente de mover las piernas es peor por la tarde o por la
noche que por la mañana, o se produce únicamente por la tarde o por la
noche.
B. Los síntomas se producen al menos tres veces por semana y han estado
presentes durante un mínimo de tres meses.
C. Los síntomas se acompañan de malestar clínicamente significativo o
deterioro en lo social, laboral, educativo, académico, comportamental u
otras áreas importantes del funcionamiento.
D. Los síntomas no se pueden atribuir a otro trastorno mental o afección
médica (por ej. artritis, edema de las piernas, isquemia periférica, calam-
bres en las piernas) y no se explican mejor por un problema de compor-
tamiento (por ej. incomodidad postural).
E. Los síntomas no se pueden atribuir a los efectos fisiológicos de una droga
o un medicamento (por ej. acatisia).
 Capítulo 3 | 41

FACTORES DE RIESGO

Los factores predisponentes son el sexo femenino, la edad avanzada, el

polimorfismo genético y una historia familiar de síndrome de piernas in-
quietas. Los factores precipitantes son la deficiencia de hierro, la insufi-
ciencia renal (aumento de urea, pacientes en hemodiálisis), el embarazo (la
prevalencia es 2-3 veces mayor que en la población general).
Los estudios de asociación del genoma completo han encontrado un po-
limorfismo genético en las regiones intrónicas o intergénicas de MEIS1,
BTBD9 y MAP2K5 de los cromosomas 2p, 6p y 15q que confiere un riesgo
muy grande para presentar este síndrome (80%) y que está presente en
la población europea y es menos frecuente en las poblaciones africanas o
asiáticas que presentan menor riesgo de presentar estos cuadros.
Los mecanismos fisiopatológicos incluyen alteraciones en el sistema do-
paminérgico y en el metabolismo del hierro, y del sistema opiáceo endó-
geno. Los tratamientos con drogas dopaminérgicas mejoran la sintomato-
logía. Los IRSS y los antipsicóticos pueden inducir o agravar el síndrome
de piernas inquietas (pueden utilizarse: el bupropión, el trazodone y el
aripiprazol).

DIAGNÓSTICO

Se realiza con la historia del paciente, los antecedentes familiares. Análi-

sis de sangre para evaluar Fe++, uremia, y polisomnografía que muestra au-
mento de la latencia del sueño, mayor índice de despertares, movimientos
periódicos de las piernas. Hay que hacer diagnóstico diferencial con calam-
bres, que habitualmente no se presentan con el deseo de mover las piernas
ni existen movimientos frecuentes de éstas. La acatisia se produce durante
el día y no hay un empeoramiento nocturno.

TRATAMIENTO

Los agonistas dopaminérgicos son la primera línea de tratamiento ya que

actúan sobre la disfunción de las vías dopaminérgicas alteradas. También
pueden asociarse pregabalina y gabapentín. La FDA ha aprobado en 2011
el gabapentín encabril (prodroga del gabapentín), para el tratamiento del
síndrome de piernas inquietas, el cual no se comercializa en nuestro país.
Una guía para el tratamiento se muestra en la Cuadro 9.
42 | Capítulo 3

CUADRO 9. TRATAMIENTO FARMACOLÓGIO DE LA ENFERMEDAD DE WILLIS-EKBOM

AGENTES DOPAMINÉRGICOS:
PRAMIPEXOL 0.125-0.5 MG
ROPINIROL 0.25-4 MG (8 PM) ROTIGOTINA 1-3 MG (PARCHES TRANSDERMALES)
GABAPENTIN ENACARBIL 600 MG (5 PM)*

AGREGAR AGREGAR
PREGABALINA TRAZODONE, BZD
(25-300MG)
GABAPENTIN
(300-2400MG)

* Horizant 600mg aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de las piernas inquietas y en 2012 para
la neuralgia postherpética. Es la prodroga del gabapentin.

Se agrega pramipexol 0,125mg y mejora sus síntomas.

2013: reaparece el dolor por la fibromialgia.

Se agrega pregabalina 50mg a la noche.

2014: se siente bien, sin dolor, de buen ánimo.

Decidió separarse e irse de viaje.

2015: refiere somnolencia, cansancio, apatía, desgano.

 Capítulo 3 | 43

DEPRESIÓN RESISTENTE EN ADULTOS MAYORES

• El objetivo del tratamiento de la depresión mayor es lograr una remisión

clínica completa. La presencia de síntomas residuales aumenta el riesgo
posterior de recaídas y recidivas, facilitando por lo tanto el desarrollo de
la resistencia terapéutica.
• La depresión resistente tiene un efecto perjudicial en el funcionamiento
social, familiar o profesional, con deterioro de la calidad de vida y graves
consecuencias socioeconómicas.
• La depresión bipolar se considera la fase más difícil de tratar del trastorno
bipolar, en relación con su persistencia y la eficacia y/o limitaciones de
los tratamientos disponibles, por lo que es importante contar con nuevas
estrategias.

La depresión en pacientes de edad avanzada contribuye al sufrimiento per-

sonal y a la desintegración familiar. La discapacidad aumenta la morbilidad
médica, la mortalidad, el riesgo de suicidio y la utilización de asistencia sani-
taria. Tiene una prevalencia del 15 al 20%. En los adultos mayores la depre-
sión es el segundo trastorno psiquiátrico más común. Un tercio de los adultos
mayores con depresión mayor presentan depresión resistente al tratamiento.
Los pacientes mayores a menudo tienen graves condiciones médicas co-
existentes que pueden contribuir a la depresión y complicar la elección del
tratamiento. Por lo general utilizan muchos medicamentos, algunos de los
cuales pueden contribuir a la depresión y /o interactuar con el tratamien-
to antidepresivo. Por último, los adultos mayores metabolizan los medica-
mentos más lentamente y son más sensibles a los efectos secundarios. Ade-
más, deben considerarse los problemas médicos que pueden manifestarse
con síntomas depresivos, como los trastornos cardiopulmonares, enferme-
dades neurológicas, trastornos endócrinos, neoplasias.
El polimorfismo del gen del trasportador de serotonina, en su variante SS
es menos eficaz para recaptar la 5HT y su presencia aumenta el riesgo para
depresión, así como para enfermedad vascular. El aumento del colesterol
y los triglicéridos, la enfermedad cardíaca y el infarto agudo de miocardio
son más frecuentes en las personas con la variante SS y luego de un IAM
es más frecuente que tengan depresión y evolución cardíaca negativa, con
aumento de la morbi-mortalidad. Estudios recientes también muestran ma-
yor anormalidad en la sustancia blanca en áreas frontolímbicas y menores
tasas de remisión en la depresión. Existe una alta tasa de suicidio en esta
franja etaria, como se observa en la Cuadro 10.
44 | Capítulo 3

CUADRO 10. TASAS DE SUICIDIO EN 2005 SEGÚN EDAD

18
Muertes por 100.000

16

14

12

10

0 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥ 85

Edad

Kung H, Hoyert D, Xu J, et al. Deaths: final data for 2005. Natl Vital Stat Rep. 2008;56(10):1–120

PREDICTORES DE DEPRESIÓN EN ADULTOS MAYORES

• Sexo femenino (hombres: mujeres 0,3-0,7).

• Personalidad (evitativa, obsesivo compulsiva, narcisista).
• Episodios depresivos anteriores.
• Enfermedad física grave.
• Muerte del cónyuge o divorcio.
• Más del 50% de los pacientes con depresión tienen dispararadores: sole-
dad, enfermedades físicas, situaciones vitales.
 Capítulo 3 | 45

En la Cuadro 11 se muestran las diferencias clínicas de la depresión en

jóvenes y ancianos.

CUADRO 11. DEPRESIÓN GERIÁTRICA VS DEPRESIÓN EN ADULTOS

SÍNTOMAS PRESENTACIÓN EN ADULTOS PRESENTACIÓN GERIÁTRICA

HUMOR DEPRESIVO CANSADO, DESEPERANZADO,
ANHEDONIA ENOJADO, ANSIOSO
IDEACIÓN SUICIDA IDEAS DE MUERTE
SOMÁTICA ↓↑ SUEÑO ↑ DOLOR
↓↑ APETITO SÍNTOMAS SOMÁTICOS SE
↓↑ ACTIVIDAD MOTRIZ SUPERPONEN A LOS EFECTOS
↓↑ DOLOR ADVERSOS DE MEDICAMENTOS
Y DE LAS COMORBILIDADES
COGNITIVOS ↓ CONCENTRACIÓN ↓ ATENCIÓN SELECTIVA
INDECISIÓN ↓ WORKING MEMORY, RECUERDO
↓ NUEVOS APRENDIZAJES
↓ FUNCIÓN EJECUTIVA

Gary W. Small, MD. Pharmacotherapy and Other Treatments for Elderly Patients With Depression

En la Cuadro 12 se describen las diferentes estrategias de potenciación

en las depresiones resistentes al tratamiento. Si bien vamos a referirnos a
estrategias farmacológicas, no debemos olvidar el importante rol de la psi-
coterapia en el tratamiento de la depresión en adultos mayores y la posibili-
dad de elaborar los duelos característicos de esta etapa. Cuadro 13
46 | Capítulo 3

CUADRO 12. ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN

LITIO HORMONA ANTIEPILÉPTICOS ANTIPSICÓTICOS

TIROIDEA ATÍPICOS

MODAFINILO AGENTES DOPA-

ARMODAFINILO MINÉRGICOS
PRAMIPEXOL
AMANTADINA

ESTIMULANTES FOLATO, SAMe, ESTRÓGENO ESTRATEGIAS

ÁCIDOS GRASOS 5HT1a
w3 PINDOLOL
BUSPIRONA

CUADRO 13. LA PSICOTERAPIA COMO POTENCIACIÓN EN DRT

Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based pa­
tients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial
469 pacientes (18-75 años) con DRT randomizados a un grupo con TCC o atención común,
seguidos durante 12 meses
RESULTADOS: 46% respondieron vs. 22% (odds ratio 3·26, 95% CI 2·10—5·06, p<0·001).
CONCLUSIONES: primer estudio controlado a gran escala que muestra la eficacia de la
potenciación de la farmacoterapia antidepresiva con la TCC como paso siguiente para
los pacientes cuya depresión no ha respondido a la farmacoterapia.

Wiles N, Thomas L, Abel A et al, Lancet 2013;381(9864):375-384

En un reciente metaanálisis sobre estrategias de potenciación en depre-

sión resistente se tomaron 48 ensayos doble-ciego, con 6.654 pacientes, que
incluían 11 agentes potenciadores (aripiprazol, bupropión, buspirona, lamo-
trigina, litio, metilfenidato, olanzapina, pindolol, quetiapina, risperidona y
hormona tiroidea).
 Capítulo 3 | 47

La quetiapina y el aripiprazol parecen ser las opciones que presentan

evidencias más sólidas para la potenciación en pacientes con depresión re-
sistente al tratamiento. En las Cuadros 14 y 15 se observa la eficacia de la
potenciación con aripiprazol en adultos mayores con depresión resistente
al tratamiento. En general los efectos aparecen tempranamente, en las pri-
meras dos semanas.

CUADRO 14. ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN CON ARIPIPRAZOL

N= 24 Abierto
12 semanas
Aripiprazol (2.5-15mg)+ Duloxetina 120mg o
Aripiprazol (2.5-15 mg)+ Venlafaxina 225 mg
Remisión: 50%
Discontinuación por efectos adversos: 10%

Sheffrin M, Driscoll HC, Lenze EJ, et al. Pilot study of augmentation with aripiprazole for incomplete response
in late-life depression: getting to remission. J Clin Psychiatry. 2009;70(2):208–213.

CUADRO 15. POTENCIACIÓN CON ARIPIPRAZOL EN PACIENTES CON DRT

N = 181 Doble-ciego
12 semanas
Aripiprazol(2.5-15 mg)+ Venlafaxina 150-300mg
Pbo+Venlafaxina 150-300mg
Remisión: 44% vs. 29%

Lenze EJ et al. Efficacy, safety, and tolerability of augmentation pharmacotherapy with aripiprazole for
treatment-resistantdepression in late life: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015
Dec 12;386 (10011):2404-12

Un estudio multicéntrico, publicado recientemente muestra además el

efecto antidepresivo de la quetiapina en monoterapia:
53 centros: Argentina, Estonia, Finlandia, Rusia, Ucrania y EEUU.
338 pacientes mayores de 66 años recibieron quetiapina xr: 50-300mg o
PBO.
A partir de la primera semana ya hubo mejoría en el grupo con quetiapina.
48 | Capítulo 3

En el Cuadro 16 se presentan los diferentes antipsicóticos atípicos aproba-

dos por la FDA como coadyuvantes en depresión resistente. En julio 2015 se
aprobó un nuevo antipsicótico, Brexpiprazol (Rexulti®), de características si-
milares al aripiprazol, pero que presenta menos efectos adversos (aumento
de peso, insomnio, acatisia), el cual todavía no se comercializa en nuestro país.

CUADRO 16. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS APROBADOS POR LA FDA

FÁRMACO ADYUVANTE EN DEPRESIÓN MAYOR DOSIS

UNIPOLAR RESISTENTE AL TRATAMIENTO
Aripiprazol x Dosis Inicio: 2 mg
Aprobado por la FDA 2-20 mg
11/2007
Quetiapina XR x Dosis Inicio: 50mg
Aprobado por la FDA 150-300 mg
12/2009
Olanzapina/ x 3,6,12/25-50 mg
Fluoxetina
Aprobado por la FDA
3/2009
Brexpiprazol x 0,25,05,1,2,3
Aprobado por la FDA
7/2015

ESTRATEGIAS DOPAMINÉRGICAS (MODAFINILO, ARMODAFINILO,

METILFENIDATO, LISDEXANFETAMINA, ATOMOXETINA)

En general, no se considera adecuadamente el rol de la dopamina en el

tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. La dopamina está
implicada en la anhedonia, anergia, apatía, inhibición psicomotriz, moti-
vación, vigilia, estado de alerta y concentración, cognición y los circuitos
neuronales del placer y la recompensa.

Modafinilo
• Aprobado por la FDA en 1999: somnolencia excesiva en narcolepsia, apnea
obstructiva del sueño, trastorno por turnos rotativos, esclerosis múltiple.
 Capítulo 3 | 49

• Promueve la alerta y es efectivo en fatiga y somnolencia diurna, apatía.

• Mecanismo de acción desconocido: inhibe el DAT y NAT y aumenta la libe-
ración de histamina y orexinas.
• Efectos adversos leves: ansiedad, cefaleas, insomnio.
• Dosis: 50-200mg.

Armodafinilo
• Aprobado por la FDA en 2007: somnolencia excesiva en narcolepsia, apnea
obstructiva del sueño, trastorno por turnos rotativos.
• Promueve la alerta, y es efectivo en fatiga y somnolencia diurna, apatía.
• Mecanismo de acción desconocido: inhibe el DAT y NAT y aumenta la libe-
ración de Histamina y orexinas.
• Efectos adversos leves: ansiedad, cefaleas, insomnio.
• Dosis: 75-150mg.

El armodafinilo es el r-enantiómero del modafinilo. El s-enantiómero se eli-

mina tres veces más rápido que el r-enantiómero, por lo que se pueden usar
dosis menores y el efecto es más sostenido en el tiempo. La vida media es
de 12-15 hs. aproximadamente, pero la concentración plasmática es mayor
que la del modafinilo (30-40%), y se mantiene por más tiempo durante la
tarde. Por lo tanto, es más efectivo en promover la alerta en pacientes con
somnolencia diurna excesiva.
Tanto el modafinilo como el armodafinilo son inductores enzimáticos del
CYP450 1A2, 3A3/4 e inhibidores enzimáticos del CYP450 2C19, por lo que
hay que tener en cuenta las interacciones medicamentosas que se produ-
cirán al agregarse a los tratamientos. En las Cuadro 17 y 18 se detallan las
principales interacciones medicamentosas. Según el criterio clínico, debe-
rán aumentarse las dosis de los fármacos inducidos (antipsicóticos, hipnó-
ticos) para no disminuir la eficacia clínica. Deberá alertarse a las mujeres en
edad fértil que toman anticonceptivos que consulten con sus ginecólogos,
ya que pueden quedar embarazadas.
50 | Capítulo 3

CUADRO 17. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DEL MODAFINILO-ARMODAFINILO

Modafinilo: inductor del CYP450 3A4 y 1A2, inhibidor del CYP450 2C19
Armodafinilo: inductor de 3A4 (probablemente más moderado), inhibidor del CYP450 2C19
Anticonceptivos
Antipsicóticos: Aripiprazol, Risperidona, Ziprasidona, Clozapina, Lurasidona, Quetiapina
Antidepresivos: Trazodone, Fluvoxamina aumenta los niveles plasmáticos del armodafinil y mo­
dafinil. Citalopram aumentan los niveles plasmáticos y riesgo de QT prolongado (dosis máxima:
20 mg)
Anticonvulsivantes: Carbamazepina

Darwis M et al. Evaluation of potencial pharmacokinetic drug interaction between armodafinil and risperido­
ne in healthy adults. Clin Drug Investig 2015 Nov;35 (11):725-33

CUADRO 18. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DEL MODAFINILO-ARMODAFINILO

Benzodiazepinas: alprazolam, con diazepam: aumentan los niveles plasmáticos

Hipnóticos: eszopiclona
Otros: tamoxifeno, diltiazem, atorvastatina, amlodipina, amiodarona, sildenafil, donepezilo
Antiarrítmicos: atenolol, metoprolol, carvedilol, bisoprolol: disminuye el efecto antihipertensivo
y antiarrítmico

Darwis M et al. Evaluation of potencial pharmacokinetic drug interaction between armodafinil and risperido­
ne in healthy adults. Clin Drug Investig 2015 Nov;35 (11):725-33

En el 2013 se publicó un primer metaanálisis de 6 estudios doble-ciego, de

910 pacientes, con modafinilo y armodafinilo como potenciadores en
depresión unipolar y bipolar resistente (4 en depresión mayor resistente y
2 en depresión bipolar resistente).

Conclusiones: estrategia de potenciación efectiva en lograr mayor remi-

sión en pacientes con depresión resistente.

En 2014 se publicó un nuevo metaanálisis que incluía estimulantes y no

estimulantes (modafinilo, armodafinilo, atomoxetina).

Conclusiones: Estrategia de potenciación efectiva en lograr mayor remi-

sión en pacientes con depresión resistente.
 Capítulo 3 | 51

Tres nuevos estudios doble ciego con armodafinilo se publicaron recien-

temente, con 1.641 pacientes con depresión bipolar (que tomaban litio, anti-
depresivos, estabilizadores del ánimo, antipsicóticos atípicos y no habían
respondido), con muy buena respuesta y mejoría en la sintomatología de-
presiva. Luego de completar las 8 semanas del RCT, 863 pacientes entraron
en el estudio abierto para evaluar seguridad, tolerancia y eficacia en 6 me-
ses de tratamiento con armodafinilo

Conclusiones: El armodafinilo como potenciador en depresión bipolar

fue seguro y bien tolerado, con pocos efectos adversos, y los pacientes con-
tinuaron mejorando sus síntomas depresivos. Cuadros 19, 20 y 21
El modafinilo y el armodafinilo también mejoran la apatía (que puede ser
exacerbada por los IRSS) y la fatiga y somnolencia. La hipersomnia se pre-
senta frecuentemente en la enfermedad depresiva y se asocia con la resis-
tencia al tratamiento, la recaída sintomática, y el deterioro funcional.
La hipersomnia es prevalente y persistente en los trastornos del ánimo,
tanto en depresión unipolar como bipolar, especialmente con síntomas atí-
picos y patrón estacional.
Muchos psicofármacos, especialmente antipsicóticos, anticonvulsivantes
y antidepresivos producen hipersomnia.

CUADRO 19. ARMODAFINIL0 EN DB

Estudio randomizado, controlado con PBO

N= 433 con DB (mantenimiento con litio, ácido valproico, aripiprazol, olanzapina, lamotrigina,
risperidona, ziprasidona)
150-200mg de armodafinil vs. PBO
Conclusiones: estrategia de potenciación efectiva en mejorar los síntomas de depresión
resistente

Calabrese JC et al. Efficacy and safety of adjunctive armodafinil in adults with major depressive episodes
associated with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Clin
Psychiatry. 2014 Oct;75(10):1054-61.
52 | Capítulo 3

CUADRO 20. NUEVOS ESTUDIOS CON ARMODAFINILO COMO POTENCIADOR EN

DEPRESIÓN RESISTENTE

Estudio multicéntrico
N=462 (230=150mg de Armodafinilo vs. 232=Pbo)
Conclusiones: mejoría en la sintomatología depresiva con Armodafinilo vs. Pbo

Ketter TA. Adjunctive armodafinil for major depressive episodes associated with bipolar I disorder. J Affect
Disord. 2015 Aug 1;181:87

CUADRO 21. NUEVOS ESTUDIOS CON ARMODAFINILO COMO POTENCIADOR EN

DEPRESIÓN RESISTENTE

Estudio multicéntrico (84 centros) en 13 países, 8 semanas

N=393 (197= 150mg de Armodafinilo, 196= Pbo) (77% recibía tratamiento con estabilizador
del ánimo: litio, antipsicóticos, anticonvulsivantes)
Conclusiones: mejoría en la sintomatología depresiva con Armodafinilo vs. Pbo

Frye MA Randomized. Placebo-controlled, adjunctive study of armodafinil for bipolar I depression: implica­

tions of novel drug design and heterogeneity of concurrent bipolar maintenance treatments. Int J Bipolar
Disord. 2015 Dec;3(1):34.

En los Cuadros 22 y 23 se muestran los estudios con metilfenidato

y lixdexanfetamina (que no se comercializa en nuestro país) como
potenciadores en depresión resistente, con muy buena respuesta.

CUADRO 22. LISDEXANFETAMINA EN DEPRESIÓN RESISTENTE

8 semanas con escitalopram (20mg) N=239

6 semanas con lisdexanfetamina (20-50mg) o Pbo N=129
Resultados: Mejoraron los síntomas residuales en los pacientes que no habían respondido al
escitalopram

TrTrivedi MH et al . A randomized controlled trial of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate
as augmentation therapy in adults with residual symptoms of major depressive disorder after treatment with
escitalopram. J Clin Psychtry.2013 Aug;74(8):802-9.
 Capítulo 3 | 53

CUADRO 23. METILFENIDATO EN DEPRESIÓN RESISTENTE

Estudio: RCT de 143 pacientes con depresión resistente de 16 semanas de duración (70 años)
Citalopram+Pbo, Metilfenidato+Pbo, Citalopram+Metilfenidato
Resultados: 42%vs.29%vs.62%
Conclusiones: la potenciación puede ser una opción efectiva en depresión resistente

Lavretsky H et al. Citalopram, methylphenidate, or their combination in geriatric depression. A randomized,

double-blind, placebo-Controlled trial. Am J Psychiatry 2015 Jun; ;172(6):561-9.

CONCLUSIONES

• Se necesitan estudios adicionales para determinar estrategias farmacoló-

gicas seguras y eficaces para la depresión resistente,
• Los antipsicóticos atípicos son los que tienen mejor evidencia, el modafini-
lo, el armodafinilo y los estimulantes aparecen como estrategias de poten-
ciación eficaces y bien toleradas.

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 Capítulo 3 | 57

c3.

Cuestiones de la práctica psiquiátrica:

casos clínicos interactivos

Dra. Myriam Monczor

Paciente M., de 78 años, consultó en 2002 y estuvo en tratamiento conti-

nuo a lo largo de estos años. Llega con diagnóstico de trastorno bipolar, cur-
sando una depresión de 15 años de evolución con breves períodos de eutimia.
Medicada con litio y fluoxetina.
Presentaba un cuadro severo con ánimo deprimido, tristeza, anergia, hi-
persomnia y aumento de peso.
Refiere su esposo que por breves períodos M. se presenta intensamente
ansiosa, irritable e insomne, episodios que no se repetían desde hacía apro-
ximadamente 6 meses.
Antecedente de depresión a los 42 años. No presenta antecedentes familia-
res de trastornos del ánimo.
Diagnostico un Trastorno Bipolar II a predominio depresivo con episodios
mixtos.
58 | Capítulo 3

Las características clínicas de la depresión bipolar, se pueden definir en

relación a las diferencias con la depresión unipolar, dependiendo del tipo
de polaridad predominante, y por la edad de comienzo.
La depresión bipolar se diferencia de la unipolar por presentar en pa-
cientes con trastorno bipolar I (TB I): más delirios y enlentecimiento psico-
motriz, mayor disfuncionalidad, más síntomas mixtos, mayor número de
episodios y más cortos, e historia de switch con antidepresivos. En TB II:
presencia de síntomas mixtos e historia de switch con antidepresivos. (1)
El 60 % de los pacientes bipolares presenta polaridad depresiva, sobre
todo los pacientes con TB II. Los pacientes con polaridad predominante de-
presiva tienen más inicio depresivo y patrón estacional, más intentos de
suicidio, mejor respuesta a largo plazo a la lamotrigina y uso más frecuente
de antidepresivos. Tiene predominancia maníaca el 40% de los pacientes
bipolares, sobre todo pacientes con TB I, con más frecuente inicio maníaco
e inicio precoz, y asociado muchas veces a trastornos por uso de sustancias
psicoactivas; tienen mejor respuesta a largo plazo a los antipsicóticos atí-
picos. (2)
El trastorno bipolar de comienzo temprano se diferencia del de comienzo
tardío en que presenta más ciclado rápido, menos intentos de suicidio y más
historia familiar de trastorno afectivo, mientras que el de comienzo tardío
tiene menos severidad sintomática, más síntomas maníacos y psicóticos,
similares síntomas depresivos al de comienzo temprano, mejor respuesta a
la monoterapia y a los antidepresivos, y respuesta más rápida y favorable
al tratamiento. (3)

Suspendí litio y le indiqué lamotrigina hasta 200 mg/día, continuar con

fluoxetina 30 mg/día, y agregué bupropión hasta 300 mg/día.

El litio es eficaz en el tratamiento de la depresión bipolar, pero su efica-

cia es menor que en manía y profilaxis de la ciclación, lo que se confirmó
en los estudios de Calabrese y de Borden -ambos de 2003- de litio versus
lamotrigina en la prevención de la depresión bipolar. En el estudio de Ca-
labrese se administró lamotrigina, litio o placebo por 18 meses a pacientes
bipolares I con episodio depresivo reciente. La lamotrigina fue más eficaz
en la prevención de la depresión, mientras que el litio en la prevención de
la manía. En el estudio de Bowden se realizó igual comparación en pacien-
tes bipolares I con episodio hipomaníaco o maníaco reciente con resulta-
dos similares. (4, 5)
 Capítulo 3 | 59

Hay pocos estudios con lamotrigina en población de adultos mayores. En

un análisis secundario de los datos del estudio de Calabrese se observó un
subgrupo de 98 pacientes de 55 a 82 años medicados 34 de ellos con litio (do-
sis media 736 mg/día) y 33 con lamotrigina (dosis media 243 mg/día), y la efi-
cacia fue similar a la producida en más jóvenes. En este estudio los efectos
secundarios más frecuentes de la lamotrigina fueron dorsalgia y cefalea,
y los del litio dispraxia, temblor, xerostomía, cefalea, infecciones, amnesia,
vértigo, diarrea, náuseas y fatiga. No hubo diferencia en la incidencia de
rash, y las discontinuaciones por efectos secundarios fueron mayores con
litio. (6)
En un estudio multicéntrico, abierto, con pacientes con TB I y II de poten-
ciación con lamotrigina 150 mg/d en mayores de 60 años, se utilizaron es-
calas de depresión, de funcionalidad, de discapacidad (MADRS, HAM, CGI-
BP y WHO-Disability Assessment Schedule II (WHO-DAS II) y la UKU para
efectos secundarios. Se observó mejoría en todas las escalas. Los efectos
adversos más frecuentes fueron: menor duración del sueño, aumento de
actividad onírica, somnolencia, pérdida de peso, poliuria-polidipsia y dismi-
nución del deseo sexual. Las conclusiones fueron que en adultos mayores
bipolares la lamotrigina mejora el ánimo y el estado funcional y los efectos
adversos son moderados. (7)
No hay estudios en adultos mayores sobre la utilización de antidepresi-
vos en la depresión bipolar. Nos regimos por los estudios en jóvenes y la
clínica.

Vemos en el cuadro 1 la guía de la Task Force para la utilización de antide-

presivos en la depresión bipolar.

El ánimo de M. mejora y permanece estable. En la evolución presenta un

deterioro cognitivo evidente: trastorno de la memoria anterógrada, dificul-
tad para expresarse y disfunción ejecutiva confirmados por testeo neuropsi-
cológico. Presenta, además, enlentecimiento psicomotriz evidente.

La disminución de la atención, de la velocidad de procesamiento, de la

memoria episódica, de la memoria verbal, de la visuoconstrucción y de la
función ejecutiva, están habitualmente asociadas al trastorno bipolar en
gerontes. En un seguimiento a 3 años de un grupo de 33 pacientes bipolares
I y II, de edad media de 70 años, se observó un mayor y más rápido deterioro
cognitivo medido con la Dementia Rating Scale en pacientes bipolares con
relación a los controles. (8, 9, 10, 11)
60 | Capítulo 3

CUADRO 1. RECOMENDACIONES DE LA SOCIEDAD INTERNACIONAL DE TRASTORNOS

BIPOLARES PARA LA UTILIZACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS EN EL TB

TRATAMIENTO AGUDO 1. La asociación de ATD puede ser usada para depresión

bipolar I o II cuando hay antecedente de respuesta positiva.
2. La asociación de antidepresivos debe ser evitada para un
episodio depresivo agudo con presencia de síntomas
maníacos, agitación o ciclado rápido.
TRATAMIENTO DE 3. La asociación de ATD puede ser considerada si
MANTENIMIENTO hay una recaída luego de la suspensión del ATD.
MONOTERAPIA 4. La monoterapia con ATD debe ser evitada en BP I.
5. La monoterapia con ATD en bipolares I y II debe
ser evitada si hay síntomas del polo maníaco
presentes
SWITCH A MANÍA, 6. Pacientes bipolares que comienzan ATD deben ser seguidos
HIPOMANÍA O ESTADO frecuentemente para detectar signos de manía o hipomanía
MIXTO Y CICLADO o agitación; en esos casos se debe discontinuar.
RÁPIDO 7. El uso de ATD debe ser evitado si hay historia de manía,
hipomanía o episodio mixto durante el tratamiento con ATD.
8. Los ATD deben ser evitados en pacientes con alta
inestabilidad del ánimo o historia de ciclado rápido. 
EN ESTADOS MIXTOS 9. ATD deben ser evitados durante episodios
maníacos y depresivos mixtos.
10. ATD deben ser evitados en pacientes con estados
mixtos predominantes.
11. ATD ya prescriptos deben ser discontinuados en pacientes
que están actualmente cursando cuadros mixtos.
CLASE DE DROGAS 12. La asociación con duales o tri o tetracíclicos debe ser
considerada solo después de la prueba con otros ATD y
deben ser monitoreados de cerca.

Task Force, Am. J. Psychiatry, Nov. 2013

Cuando se comparó la evolución cognitiva a lo largo de 2 años de pacien-

tes mayores de 50 años con TB y controles, se observó déficit en recuerdo
diferido, velocidad de procesamiento, función ejecutiva, lenguaje y habili-
dad visuomotora en pacientes con TB. (12)
 Capítulo 3 | 61

El correlato en neuroimágenes funcionales es la hiperfunción de la amíg-

dala, caudado y girus parahipocampal, e hipofunción de la corteza prefron-
tal, aún en períodos de eutimia. La corteza prefrontal no llega a regular al
sistema límbico que está hiperactivado. (13)
Los mecanismos biológicos que dan cuenta de la disfunción cognitiva son:
la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, y la inflamación anormal. O
sea, que la disfunción cognitiva es resultado de procesos neuroprogresivos
no degenerativos que incluyen aspectos del neurodesarrollo, sumados a la
comorbilidad médica, al estilo de vida y a los efectos del envejecimiento. (14)

Vemos en el cuadro 2 las vías relacionadas con la neurodegeneración en

el TB. (15)

CUADRO 2. VÍAS NEUROBIOLÓGICAS EN TB : (A) SISTEMA DOPAMINÉRGICO, (B) ESTRÉS

OXIDATIVO, (C) NEUROINFLAMACIÓN Y (D) SISTEMA GLUTAMATÉRGICO

A Dopamine C Glutamate
TNF IL-6
receptor receptor Ca2+ D
Ca2+
NMDA

Fe2+ O2 CAP Ca2+ Ca2+

Ca2+
MAO 6-OHDA p-quinone Active Ca2+ CAMKIV
B JNK
CIV NOS
DOPAC+ H2O2 CIII
Caspase 8 NO
Fe2+ CII Bld
SOD O2 Bax
Fe3+ CI O2+

OH+ ONOO
Cytochrome C

Oxidative damage Nitrosative damage

APOSTOSIS

DNA/FINA Lipid Protein DNA/FINA Lipid Protein

BNOdG 4-HNE carbonilation BNOdG 4-HNE tyrosine
Lys, Arg. Pro, Thr residues nitration
Proteasome

Apoptosis Cell membrana Aggregation Apoptosis Cell membrana Aggregation

damage damage

NEURODEGENERACIÓN

Modificado de Berk y col., Neurosci. Biobehav. Rev., 2011

62 | Capítulo 3

Los mecanismos neurobiológicos que se van describiendo, tienen impli-

cancias potenciales para el tratamiento, y son importantes en la considera-
ción de nuevos targets terapéuticos. Los estabilizantes del ánimo tradicio-
nales: litio, divalproato, carbamazepina y lamotrigina, tienen propiedades
antiinflamatorias y antioxidantes. (16)
El litio protege a las mitocondrias del estrés oxidativo e incrementa la pro-
ducción de BDNF, mientras que la lamotrigina modula los niveles de glutama-
to. Los antipsicóticos típicos y atípicos reducen el estrés oxidativo indirecta-
mente a través del bloqueo dopaminérgico, y los atípicos además directamente
por reducir el calcio intracelular y el factor de necrosis tumoral (FNT). Similar
al litio y el divalproato, la quetiapina mostró incrementar el BDNF. (17)
Estas vías dan cuenta de la posibilidad de eficacia de agentes antiinflama-
torios o antioxidantes, incluyendo nuevos psicofármacos o medicamentos
no psiquiátricos como la aspirina o las estatinas, o suplementos nutricio-
nales como ácidos grasos omega-3, o incrementar el consumo de pescado,
frutas, vegetales o aceite de oliva. (17)
Según Vieta y colaboradores, las intervenciones con potencial efecto posi-
tivo para la prevención del aumento de carga alostática y de deterioro cog-
nitivo en el TB son la remediación cognitiva, la dieta saludable, los omega-3,
los antioxidantes, la N-acetil-cisteína, el sueño adecuado, el ejercicio físico,
el tratamiento riguroso de las comorbilidades, los estabilizantes del ánimo
a largo plazo, la psicoeducación, medicar con sólo lo imprescindible, tratar
con rigor los síntomas subsindrómicos y evitar el uso de sustancias. (18)

La paciente continúa mejor con lamotrigina 200 mg/día, fluoxetina 30

mg/día y bupropión 300 mg/día.
Se indica estimulación cognitiva y dispositivos de resocialización: talleres;
y la paciente presenta mejoría general.
Luego de seis meses comienza a deprimirse. Optimicé la lamotrigina hasta
300 y luego 400 mg/día. La paciente presentaba una leve mejoría, pero conti-
nuaba deprimida. Cambié fluoxetina y bupropión por venlafaxina hasta 150
mg/día. La paciente mejoró, y estuvo eutímica un año.
En ese momento comienza a estar algo deprimida y decido aumentar la
venlafaxina a 300 mg/día; volvió a estabilizarse.
Al año siguiente, observo una TSH de 8 ug/ml en un análisis de rutina y
derivo la paciente a interconsulta con endocrinología. La medican con le-
votiroxina 50 hasta 88 ug/d. La paciente mejora anímica y cognitivamente,
está más activa en lo cotidiano y en lo social, y comienza nuevas activida-
des: gimnasia y computación.
 Capítulo 3 | 63

Un tiempo después, comienza a sentirse mareada, y le diagnostican hiper-

tensión e hipercolesterolemia, y la medican con enalapril 5 mg/día y ator-
vastatina 10 mg/día. Al mareo se suma inestabilidad y rigidez de las piernas,
y solicito interconsulta con neurología, pensando en un cuadro vascular
cerebral. El neurólogo me comunica que por la clínica y las imágenes hiper-
intensas en RMN se orienta hacia un parkinsonismo vascular.

Para determinar la frecuencia de comorbilidad médica en el TB y el im-

pacto de la enfermedad en el curso del trastorno, se estudiaron 1.720 pa-
cientes. Se observó una alta comorbilidad, que estuvo asociada a historia
de trastornos por ansiedad, ciclado rápido, intentos de suicidio y cuadros
de comienzo brusco. Vemos en el cuadro 3 la incidencia de las diferentes en-
fermedades comórbidas. (19) La patología tiroidea es frecuente en pacientes
con diferentes trastornos psiquiátricos. En un hospital general el 35% (N:
122) tenía disfunción tiroidea. (20)
En adultos mayores bipolares que reciben lamotrigina se identificó un
60% de comorbilidad: vascular, músculo-esquelética, y endócrino-metabó-
lica. La depresión severa, la comorbilidad y el déficit cognitivo están fuerte-
mente relacionados con la discapacidad asociada al trastorno. (21)
Hay varios estudios que muestran el impacto de lo vascular en el ánimo.
En un estudio con seguimiento a 12 años (1995 a 2007) de 19 patologías cróni-
cas asociadas al TB, se observó una alta incidencia de enfermedad cardio y
cerebrovascular, y factores de riesgo vascular, enfermedad hepática, SIDA,
hemiplejía, úlcera gástrica y demencia. (22) Resultados similares se encon-
traron en otros estudios, incluyendo un aumento del doble del riesgo de
padecer accidente cerebrovascular. (23, 24, 25, 26, 27)
En la misma línea, Subramaniam y colaboradores estudiaron la edad de
comienzo del TB y lo relacionaron con la patología vascular. Encontraron
dos picos de comienzo del trastorno: uno a la edad habitual -los 20 años- y
otro a los 60 años al igual que un pico de comienzo de manía. La conclusión
fue que lo vascular es un factor fundamental en el desencadenamiento del
trastorno después de los 60 años. (28)
Un estudio que implicó a un número importante de pacientes comparó la
incidencia de la enfermedad cardiovascular en pacientes con TB I (n = 1.047),
TB II (n = 392), depresión mayor (n = 4.396), o controles (n = 26.266) a 3 años.
Completaron escalas Wave 1 (2001-2002) y Wave 2 (2004-2005) del National
Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). Las
escalas Wave 1 y Wave 2 NESARC evalúan la presencia de 11 enfermedades
en el año anterior a la evaluación: artritis, hipertensión, gastritis, úlcera de
64 | Capítulo 3

estómago, cirrosis hepática, otras enfermedades hepáticas, angina de pe-

cho, arterioesclerosis, infarto, taquicardia y otras enfermedades cardíacas.
Las personas que tenían historia de enfermedad cardiovascular en el Wave
1 eran excluidas del análisis de datos. El 6,30% de los participantes con TB I
y el 5,74% de los participantes con TB II reportaron presencia de enferme-
dad cardiovascular. (29)

CUADRO 3. ENFERMEDAD MÉDICA COMÓRBIDA EN EL TRASTORNO BIPOLAR

N: 1.720, mayores de 18 años

22
Enfermedad médica %

20

18

16

14

12

10

0 ASMA DIABETES
TIPO 1
DISLIPEMIA EPILEPSIA ÚLCERA
GÁSTRICA
HIPERTEN-
SIÓN
ENF.
RENAL
ESCLEROSIS
MÚLTIPLE
ARTRITIS ENF.
TIROIDEA

Grupo de diagnóstico Trastorno bipolar Depresión unipolar Controles

Forty y col., BMJ, 2014

 Capítulo 3 | 65

Hay varios estudios de predicción del riesgo cardiovascular. En uno de los

estudios se confeccionaron modelos de predicción de riesgo cardiovascular
para personas con psicosis o TB (PRIMROSE) teniendo en cuenta las varia-
bles convencionales de riesgo vascular y otras. Se tomó como predictores
la edad, el género, el peso, la altura, la presión arterial sistólica, la diabetes,
el tabaquismo, el índice de masa corporal (BMI), el perfil lipídico, el aisla-
miento social, el diagnóstico de psicosis o trastorno bipolar, la indicación de
antidepresivos y antipsicóticos, y reportes de abuso de alcohol. Se concluyó
en que los modelos de predicción de riesgo cardiovascular PRIMROSE BMI y
lípidos son más eficaces que los modelos que incluyen sólo factores de riesgo
cardiovascular. (30) Hay aumento de mortalidad de los pacientes bipolares
con respecto a la población general. Las causas vasculares: cardio y cerebro-
vasculares son las más prevalentes, presentándose en personas más jóvenes
y con un riesgo mayor del doble con respecto a los controles. (31, 32)
Los factores implicados en la comorbilidad son: conductas de descuido,
síndrome metabólico, uso de sustancias, factores genéticos y epigenéticos,
aumento de carga alostática, factor inflamatorio y adversidad en la infan-
cia. La carga alostática es un concepto que da cuenta de la desregulación
biológica del cuerpo como resultado de los intentos para adaptarse a las
demandas de la vida. Los marcadores de carga alostática son: la excreción
urinaria de cortisol de 12 horas nocturnas, la excreción urinaria de nore-
pinefrina de 12 horas nocturnas, la excreción urinaria de epinefrina de 12
horas nocturnas, el nivel plasmático de DHEA, la presión arterial sistólica y
diastólica, la obesidad, la HDL plasmática, la relación colesterol total/HDL
y la hemoglobina glicosilada en sangre. (33)
Vieta y colaboradores estudiaron la importancia de la carga alostática en
el TB. (Cuadro 4). (18) En relación con la carga alostática y las teorías in-
flamatorias de los trastornos del ánimo, se estudió el daño de la barrera
hematoencefálica (BHE) en el TB como uno de los factores que asocia la
inflamación con los trastornos somáticos y cerebrales. El aumento de per-
meabilidad de la BHE a través de las células endoteliales y la membrana
basal, puede incrementar la migración de moléculas inflamatorias hacia el
cerebro. La activación de células de la microglía y un incremento del estrés
oxidativo aumentaría los procesos neuroinflamatorios e induciría daño en
la mielina: directamente por oxidación de lípidos y proteínas o indirecta-
mente vía la disfunción de los oligodendrocitos. (34)
Las adversidades en la infancia juegan un rol importante como genera-
dores de enfermedad somática en el TB. A 900 sujetos con TB se les tomó
cuestionarios acerca de abuso verbal, físico o sexual en la infancia, o tras-
66 | Capítulo 3

tornos del ánimo o suicidio de los padres. El puntaje de adversidad en la in-

fancia se relacionó con 30 enfermedades: alergia, asma, hipo e hipertensión,
artritis, irregularidades menstruales, hipotiroidismo, migraña, enfermeda-
des hepáticas, enfermedades cardíacas y otras. Las enfermedades alérgicas,
autoinmunes, tiroideas y vasculares fueron las más frecuentes. Cuando se
correlacionó adversidades en la infancia con factores de mal pronóstico en
el curso del TB: historia de abuso en la infancia, comienzo temprano, ha-
ber tenido 20 o más episodios, ciclado rápido, comorbilidad con ansiedad
o abuso de sustancias se observó que, a mayor número de adversidades y
mayor número de factores de mal pronóstico, mayor enfermedad médica
comórbida. (35)

CUADRO 4. IMPLICANCIAS CLÍNICAS DE LA CARGA ALOSTÁTICA EN TB

EPISODIOS DEL ÁNIMO

ESTRÉS NEURO- SISTEMA FACTORES

OXIDATIVO TRANSMISORES INMUNO- NEUROTRÓFICOS:
INFLAMATORIO ↓BDNF
↑SN-3
↑GDNF CARGA ALOSTÁTICA

↓↓SINAPSIS
DENDRÍTICA
RADICALES ESTEROIDES
LIBRES CATECOLAMINAS NEUROGÉNESIS
DHEA, GH, TSH
NEUROTRANSMISORES ATROFIA DEL
CITOKINAS HIPOCAMPO

HIPOTROFIA
PREFRONTAL

DISFUNCIÓN DAÑO EN ADN DETERIORO

ENDOTELIAL COGNITIVO

PATOLOGÍAS COMÓRBIDAS

Vieta y col., European Psychiatry, 2013

 Capítulo 3 | 67

La paciente tenía períodos de eutimia y episodios breves de depresión sub-

sindrómica o sindrómica. La funcionalidad general y cognitiva se modifica-
ba de acuerdo con el ánimo, aunque era constante.
Cada vez que intentaba bajarle la venlafaxina pensando en suspenderla,
la paciente se deprimía. Decidí agregarle aripiprazol 2,5 mg/d.
La paciente se encuentra más estable en este período, desde hace 1 año.

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 Capítulo 4 | 71

c4.
Sección de Investigación y Rehabilitación
de Enfermedades Neurocognitivas -SIREN
- Centro de Educación Médica e Investigacio-
nes Clínicas “Norberto Quirno” -CEMIC-

Factores de riesgo modificables y la prevención de

la evolución de la enfermedad de Alzheimer hacia
la demencias

Dra. María Verónica Guelar

Prof. Dr. Fernando E. Taragano

LAS DEMENCIAS Y LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La demencia es un síndrome clínico caracterizado por trastornos conductua-

les y cognitivos progresivos que comprometen la “autonomía” de una persona.
Las estadísticas demuestran que constituye la principal causa de discapacidad
y dependencia en el adulto mayor, y conlleva una morbilidad y una mortalidad
muy importantes. (1) Suele ser devastadora para sus cuidadores y familiares.
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia y, si bien pre-
senta una evolución crónica y progresiva, su etiopatogenia es multifactorial y
no en todos los casos evoluciona hacia la demencia. El daño neuronal produ-
ce pérdida de neuronas y de sinapsis, aunque sus efectos serán diferentes en
función de la reserva neuronal y sináptica de cada individuo. A medida que
72 | Capítulo 4

progresa la enfermedad todo se va traduciendo en un progresivo deterioro

cognitivo, que inicialmente será mínimo -deterioro cognitivo mínimo- (2, 3), y
que evolucionará hasta la pérdida de autonomía de la persona (demencia). Es
a través de la intervención durante este estadio predemencia que la progre-
sión hacia la pérdida total de la funcionalidad puede retrasarse tanto que es
posible que no se manifieste.
La edad del individuo es el principal factor de riesgo para el desarrollo de
la enfermedad. En las últimas décadas la frecuencia de las demencias se ha
incrementado como consecuencia de la mayor expectativa de vida alcanzada
en la población. En términos generales la prevalencia de la demencia se sitúa
en el 2% en el grupo de personas de entre 65 y 69 años, duplicándose este va-
lor cada 5 años y alcanzando de un 10 al 17% en el grupo de 80 a 84 años. (4)
Esta tendencia se explica debido a la presencia de un fenómeno global que
tiene su correlato en la Argentina, a saber, el envejecimiento poblacional. La
República Argentina envejece y la Ciudad Aut. de Buenos Aires es arquetipo
de la tendencia. Para el año 2050 estimamos que 1 de cada 5 argentinos tendrá
más de 64 años de edad y con algo más de 50 millones de habitantes, nuestra
población mayor será de casi 10 millones de personas. (5)

CUADRO 1. TOTAL DEL PAÍS. AÑOS 1869 A 2040. CENSOS NACIONALES DE POBLACIÓN

50
Cortisol nmol/l

40

30

20

10

0 1869 1895 1914 1947 1960 1970 1980 1991 2001 2010 2020 2030 2040

Porcentaje 65 años y más Porcentaje 0 a 14 años

F. Taragano, a través del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos de la República Argentina [en línea].
Fecha de consulta: 2013. Disponible en: http://www.censo2010.indec.gov.ar
 Capítulo 4 | 73

Las razones del aumento en la proporción de mayores respecto de jóvenes

son dos: la primera y más importante, la caída en la tasa de fertilidad; la segun-
da, la prolongación de la vida hasta edades avanzadas. Este último fenómeno
puede considerarse un éxito de las políticas de salud pública y del desarrollo
socioeconómico, pero también constituye un reto debido a sus implicancias
políticas, económicas y socio-sanitarias.
El envejecimiento de la población trae aparejado el surgimiento de nuevas
enfermedades, muchas de ellas incapacitantes, que generan consecuencias
importantes en el entorno social y aumentan el gasto en salud. Es por eso que
la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Asociación Internacional de
Alzheimer (ADI) han solicitado en un reciente informe a los gobiernos y los
responsables políticos que declaren la demencia como una prioridad de salud
pública e instauren medidas para enfrentar esa prioridad. (6)

FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES

En la enfermedad de Alzheimer la neurodegeneración explica la alteración

y progresiva pérdida de la estructura y función celular que lleva a la muerte
neuronal. Asimismo, el depósito de β-amiloide en el cerebro parece ser una
condición necesaria, aunque no suficiente, para que la enfermedad se exprese.
La patología cerebral comienza décadas antes de la aparición de la demencia
clínica, lo que podría ser visto como un punto de transición en la acumulación
de daño cerebral en el tiempo.
Existen factores intervinientes modificables que pueden influir en la tasa de
desarrollo de las neuropatologías subyacentes, o bien que pueden contrarres-
tar de varias maneras los efectos perjudiciales de la patología cerebral sobre
la función cognitiva, es decir, que modifican la expresión clínica de la enfer-
medad. Una serie de estudios observacionales realizados en Europa, Estados
Unidos y el Reino Unido han identificado y categorizado los distintos factores
intervinientes en la expresión clínica de la enfermedad, siendo un tercio de
los casos de demencia atribuibles a factores modificables. La baja escolaridad,
la situación socioeconómica y ciertas condiciones que comprometen la salud
vascular -tales como, la hipertensión arterial en la edad media, el tabaquismo
y la diabetes- son considerados factores de riesgo “modificables” para la de-
mencia en la enfermedad de Alzheimer. Estos factores de riesgo impactan en
forma negativa anticipando su expresión clínica, condicionando su evolución
y modificando su pronóstico. (7,8) El cerebro y la reserva cognitiva desarro-
llados en los primeros años de vida, y su consolidación en la mediana edad,
74 | Capítulo 4

pueden amortiguar la expresión de los síntomas de la demencia en presencia

de enfermedad neurodegenerativa. A la vez, la cantidad de años de educación
formal y una mayor actividad ocupacional pueden elevar el nivel de "reserva
intelectual" y por lo tanto ejercer un efecto compensador. Es posible que dos
individuos que presentan igual daño histopatológico manifiesten la enfer-
medad de manera clínicamente diferente o que dos personas con el mismo
nivel cognitivo presenten distinta magnitud de cambios histopatológicos. No
todos tienen la misma carga de proteína β-amiloide, las mismas sinapsis y la
misma reserva de neuronas. En todo esto resulta fundamental el umbral de
cada individuo. Es posible que los individuos que presentan cambios histopa-
tológicos característicos de la enfermedad y no presentan cambios cognitivos
presenten fenómenos de tipo compensatorios frente a la injuria.

CUADRO 2.

Tiempo en que aparece la preocupación

por el deterioro cognitivo.

COGNICIÓN NORMAL

UMBRAL DEL DETERIORO COGNITIVO

DCL

UMBRAL DE DEMENCIA

EMPEORAMIENTO
DEMENCIA

Tiempo en el que el funcionamiento diario

se deteriora.

Trayectoria de una persona que desarrollará demencia

Trayectoria de una persona que morirá sin demencia

Adaptado de Knopman D.S., Petersen R.C. Mayo Clinic Proceedings, 2014.

 Capítulo 4 | 75

Numerosos estudios de intervención dieron cuenta de que el tratamiento

intensivo de la hipertensión arterial disminuye la incidencia de demencia.
(9,10,11,12,13) El conocimiento de estos factores ha contribuido a desarrollar
estrategias de fortalecimiento socio-sanitarias territoriales en esos países,
retrasando el aspecto crucial de la enfermedad. Estudios de proyección rea-
lizados en población europea como el CFAS I-II (14) efectuado en el Reino
Unido o el estudio de Qui et al. (15) en Estocolmo, sugieren una reducción en
la incidencia de demencia atribuible al tratamiento y mejor control tanto
de las enfermedades vasculares cuanto de los factores de riesgo vascular.

PREVENCIÓN

El enfoque sobre los factores de riesgo modificables se justifica por su po-

tencial para ser objeto de prevención, es decir, que permita intervenir desde
los estadios más tempranos, disminuyendo la carga de la enfermedad. So-
bre la base de los estudios mencionados han podido desarrollarse distintas
estrategias para mantener un estilo de vida saludable y así reducir el riesgo
de desarrollar demencia en el futuro. La regla general es: “lo que resulta
bueno para el corazón, es bueno para el cerebro”.
El cerebro es considerado hoy órgano blanco de los mismos factores de
riesgo vasculares que afectan al corazón (hipercolesterolemia, hipertensión
arterial, diabetes), es así como el correcto funcionamiento del cerebro de-
pende de un aparato cardiovascular sano.
La hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante, prevalente
y modificable que daña las arterias cerebrales. La modificación del estilo
de vida, en particular de la dieta, el control del peso, la actividad física y el
uso de medicación antihipertensiva resultan fundamentales para su pre-
vención. Estos esfuerzos deben ser sostenidos a lo largo de la vida adulta,
ya que los efectos adversos de la hipertensión en la edad media de la vida
son evidentes en la vejez. El meta análisis de ensayos de tratamiento de la
hipertensión muestra un beneficio sustancial en la reducción de morbili-
dad y mortalidad cardiovascular. (16) La hipertensión arterial disminuye la
integridad vascular de la barrera hematoencefálica, resultando en la extra-
vasación de proteínas en el tejido cerebral. (17) Esto puede conducir a daño
celular, reducción de la función neuronal o sináptica y apoptosis. También
puede aumentar la acumulación de Aβ insolubles (β-amiloide), que contri-
buye directamente a la patología de la enfermedad de Alzheimer.
76 | Capítulo 4

El ejercicio físico: datos provenientes de estudios epidemiológicos de co-

hortes sugieren que la hipoactividad es un factor de riesgo para el comienzo
de la demencia y que el ejercicio aeróbico puede reducir el deterioro cogniti-
vo y proteger contra la demencia. (18,19) El ejercicio físico realizado de forma
regular -150 minutos a la semana de ejercicio de intensidad moderada según
la Organización Mundial de la Salud (OMS) mejora la estructura y funcio-
namiento de nuestro cerebro a través de diversos mecanismos biológicos
como la neurogénesis y la plasticidad cerebral. A la vez, mejora el flujo san-
guíneo cerebral y el metabolismo, reduce el daño oxidativo y aumenta la
degradación de productos tóxicos como la proteína β-amiloide. Además del
mecanismo neuroprotector recién descripto, el ejercicio físico tiene un efec-
to beneficioso sobre el aparato cardiovascular a través de la disminución de
la obesidad, la diabetes y la hipertensión arterial. (20)

La dieta mediterránea: diversos estudios sugieren que existe una rela-

ción entre los hábitos alimentarios y la función cognitiva y que el estrés
oxidativo juega un papel clave en la aparición de enfermedades tanto car-
diovasculares cuanto neurodegenerativas. (20) Por otro lado, el papel de la
dieta en la obesidad y la diabetes son evidentes, y éstos han sido mencio-
nados como factores de riesgo. El otro factor dietético consistente con la
literatura es el uso moderado de alcohol (equivalente a <20 g/día en la mujer
y <30 g/día en el hombre), que tiene un efecto protector contra el deterioro
cognitivo y la demencia. (21) La dieta mediterránea provee una excelente
patente dietética con evidencia para disminuir el riesgo cardiovascular y
las demencias. Se compone fundamentalmente de un mayor consumo de
frutas, vegetales, legumbres, cereales y pescado y baja en carne roja y pollo.

La cognición puede agilizarse mediante la realización de ejercicios men-

tales. El entrenamiento cognitivo, a través del planteo de nuevos desafíos
intelectuales, como el aprendizaje de un idioma, el uso de tecnología infor-
mática y la ejecución de ejercicios mentales sencillos realizados en forma
rutinaria, logran generar nuevas conexiones entre las neuronas. A esta
capacidad de generar nuevas conexiones y aumentar su funcionalidad se
la llama “reserva cognitiva”. Si bien la escolaridad es el principal factor ge-
nerador, sabemos que la reserva no es estática y que se logra preservar a
lo largo de la vida a través de la actividad cognitiva. Entonces, una mayor
actividad mental puede elevar el nivel de "reserva cognitiva" y, por lo tanto,
ejercer un efecto compensador.
 Capítulo 4 | 77

Por último, se recomienda llevar una vida socialmente activa. Los seres
humanos necesitamos vincularnos con los demás para sobrevivir y prospe-
rar. La sensación de soledad señala que este vínculo se está debilitando o
perdiendo. Tener una red social amplia facilita también la generación de re-
serva cognitiva. Es importante participar de actividades grupales en clubes,
centros comunitarios o asociaciones. La detección y tratamiento de la de-
presión es fundamental, así como su prevención. El manejo de los factores
sociales y el entrenamiento cognitivo podría asociarse con la disminución
de un 20% de la incidencia de demencia.

CONCLUSIONES

El control de los factores de riesgo vascular cumple un papel protagónico

en la prevención de las enfermedades cognitivas. Si incentivamos nuestra
práctica diaria para obtener un mejor control del riesgo en nuestros pacien-
tes seremos capaces de disminuir sustancialmente la incidencia futura de
demencia. Resulta de fundamental importancia continuar investigando
los distintos factores de riesgo modificables de la enfermedad, para poder
desarrollar otras estrategias de prevención y así lograr un envejecimiento
saludable.

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17: 542-555.
 Capítulo 5 | 81

c5.

Uso de los antipsicóticos atípicos en el trastorno

bipolar
Dra. Emilia Suárez

Cuando los antipsicóticos atípicos fueron aprobados para la esquizofre-

nia no fue una sorpresa que, además, estos agentes fueran útiles para tra-
tar los síntomas psicóticos asociados a la manía, ya que las acciones anta-
gonistas D2 predicen eficacia en la psicosis en general. Sin embargo, sí fue
sorprendente que estos fármacos fueran eficaces en los síntomas nuclea-
res no psicóticos de la manía y como tratamientos de mantenimiento para
prevenir la recurrencia maníaca. Estas acciones son similares a las de los
estabilizadores del ánimo como el litio y los anticonvulsivantes, que actúan
a través de otros mecanismos muy diferentes. Además, datos más recientes
sugieren que al menos algunos AA son efectivos en la depresión bipolar y
en la prevención de recurrencias depresivas. Cuadro 1
¿Por qué mecanismos los AA se comportan como estabilizadores del áni-
mo?, ¿lo hacen por el mismo que los define como antipsicóticos?, ¿el meca-
nismo por el que actúan sobre los síntomas de la manía es el mismo por el
que actúan sobre la depresión bipolar? La respuesta es que realmente no se
sabe. Cuadro 2
82 | Capítulo 5

CUADRO 1. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia.

Probada eficacia en manía.
Eficaces en los síntomas nucleares no psicóticos de la manía.
Eficaces para evitar la recurrencia maníaca.
Efectivos en depresión bipolar y en la prevención de recurrencias depresivas..

CUADRO 2. EN GENERAL LA BIPOLARIDAD SE ASOCIA A:

Disminución de la neuroplasticidad.
Disminución de la resiliencia celular.
Anomalías en el sistema de transmisión de señales de múltiples circuitos ( CRH/glucocorticoides,
glutamatérgico, gabaérgico, neurotrófico).

Task

Podría estar relacionada con su menor potencia dopaminérgica, así como

por la disociación rápida del receptor y por su afinidad por receptores 2A se-
rotoninérgicos. La idea más actual es que los circuitos disfuncionales en el
trastorno bipolar tienen una actividad asincrónica y caótica, más que una
actividad “demasiado alta” en manía o “demasiado baja” en depresión. De
acuerdo con esto, los estabilizadores tienen la habilidad de sincronizar los
circuitos disfuncionales, aumentando la eficiencia del procesamiento de in-
formación en los circuitos sintomáticos y así disminuirían la producción de
síntomas ya sean maníacos o depresivos. Si esto fuera así, el antagonismo D2
o las propiedades agonistas parciales de los AA, así como de los convenciona-
les, podrían explicar la disminución de los síntomas psicóticos en manía, pero
las propiedades antagonistas 5HT2A de los AA podrían explicar la reducción
de los síntomas no psicóticos y de los síntomas depresivos; esto ocurriría vía
reducción de la actividad glutamatérgica en neuronas piramidales excesi-
vamente activas mediante antagonismo 5HT2A. Se reducirían entonces los
síntomas asociados a la hiperactividad de glutamato, que pueden ser tanto
maníacos como depresivos, dependiendo de los circuitos involucrados.
Las acciones antiglutamato de los AA están en consonancia con los me-
canismos farmacológicos conocidos de los anticonvulsivantes, que tienen
eficacia como estabilizadores del ánimo. La combinación de diferentes me-
canismos que disminuyen la excesiva actividad glutamatérgica podría ex-
plicar los beneficios terapéuticos observados de la combinación de AA con
los anticonvulsivantes estabilizadores del ánimo. Cuadros 3, 4, 5.
 Capítulo 5 | 83

CUADRO 3. CELULAS GLIALES

La Glía (astrocitos) desempeña un rol primordial en:

La regulación de las concentraciones de glutamato y del GABA en las sinapsis ( metabolismo y

depuración).
En la liberación de factores tróficos.
En la regulación homeostática del SNC.

CUADRO 4.

DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

ALTERACIÓN DE LA ACTIVIDAD GLUTAMATÉRGICA

ALTERACIÓN METABÓLICA DEL ACOPLAMIENTO NEURONA-ASTROGLÍA

DISMINUCIÓN EN LA PRODUCCIÓN DE E OXIDATIVA

Abdallah C., Jiang L., Samacona G. et al.: Glutamate metabolism in depressive disorders. Am. J. Psychiatry,
2014 Dec; 171(12): 1320-1327.

CUADRO 5.

Las alteraciones en la concentración del glutamato comprometen, entonces:

la conectividad e integridad estructural;

la muerte celular programada;
la proliferación celular;
la capacidad adaptativa al medio ambiente.

Promoviendo deficiente respuesta a diversos estresores fisiológicos.

84 | Capítulo 5

Numerosos mecanismos de los AA pueden aumentar la disponibilidad de

los neurotransmisores serotonina, dopamina y noradrenalina, que se sabe
son relevantes en la acción de los ATD en la depresión unipolar. Tales ac-
ciones probablemente tengan efecto favorable además sobre la cognición,
así como sobre el sueño y sobre procesos de neurogénesis, pero mediante
mecanismos neurotróficos diferentes y potencialmente complementarios
al del litio o el valproato.
Los AA presentan propiedades farmacológicas muy diferentes si se com-
paran entre sí, con distintas acciones en el trastorno bipolar y diferentes
acciones según los pacientes. Todos ellos están aprobados para la EZQ y
la mayoría para la manía, pero sólo unos pocos para la depresión bipolar
(consideraciones comerciales, falta de suficientes ensayos clínicos, etc.). Por
ahora constituyen el grupo de eficacia más amplia en el tratamiento del
trastorno bipolar. Cada vez es más común tratar el trastorno bipolar con
dos o más agentes y que uno de ellos sea un AA. Cuadro 6

CUADRO 6. DIFERENCIAS

Cada AA tiene un perfil diferente de eficacia:

RSP, OLZ, QTP. ZPS y ARP han demostrado eficacia en fase maníaca. (Yildiz et al., 2011)
ARP, RSP y OLZ han sido eficaces en las recurrencias maníacas. (Baldessarini, 2013)
QTP, OLZ y LRS son eficaces en el tratamiento de la DBP. (De Fruyt et al., 2012)

Los AA tienen múltiples mecanismos que dan lugar al incremento de

la disponibilidad de 5HT, NA y/o DA, lo que explicaría la eficacia en la de-
presión bipolar. Las acciones sobre receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT1A in-
directamente provocan desinhibición de NA y DA lo que mejora el estado
de ánimo y la cognición. El estado de ánimo puede ser mejorado también
incrementando NA y 5HT por acción sobre los receptores alfa 2, mediante
el aumento de NA por bloqueo del transportador de NA o aumentando la
5HT por acción sobre los receptores 5HT1D o el bloqueo del transportador
de 5HT. Las acciones antihistamínicas ayudan a mejorar el insomnio aso-
ciado al trastorno bipolar. Cada AA tiene un perfil único de acción ATD, lo
que explica porque difieren en su potencial para tratar la fase depresiva y
porque diferentes pacientes tienen diferentes respuestas.
 Capítulo 5 | 85

Los AA: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol,

asenapina, han establecido su eficacia en la fase maníaca del Trastorno Bi-
polar alguno de ellos, aripiprazol y olanzapina, se han mostrado eficaces en
la prevención de las recurrencias maníacas; quetiapina y olanzapina tam-
bién son eficaces en el tratamiento de la depresión bipolar. Cuadro 7.

CUADRO 7. FDA: TRATAMIENTOS APROBADOS PARA LA DEPRESIÓN BIPOLAR

Olanzapina-fluoxetina (2003)
Quetiapina (2007)
Lurasidona (2013)

El uso de los AA se ha ido imponiendo en el tratamiento de la manía e

incluso más allá, en las etapas depresivas. Más de las tres cuartas partes de
los pacientes con un primer episodio maníaco se tratan con estas medica-
ciones y más de la mitad siguen tratamiento de mantenimiento con ellos,
después del alta.
Además, algunos estudios con pacientes bipolares sugieren que estos fár-
macos podrían tener ventajas en pacientes refractarios a tratamientos más
convencionales. También se ha sugerido que los AA podrían actuar sobre
los determinantes moleculares de la plasticidad neuronal, relacionados
con la respuesta terapéutica a fármacos empleados en el tratamiento de los
trastornos afectivos.
En la manía existe evidencia creciente de que el tratamiento combinado
con un anticonvulsivante y un AA constituye el tratamiento de elección. En
efecto las nuevas guías de la APA apoyan la adición de un AA en la manía
moderada a grave para alcanzar de una manera más rápida una respuesta
y un mejor control de la agitación y del insomnio. Asimismo, las guías clí-
nicas canadienses también apoyan el uso del valproato, del litio o de los AA
en monoterapia o en combinación para el tratamiento agudo de la manía.

Amilsuprida
Algunos estudios sugieren que este fármaco puede ser efectivo y relativa-
mente seguro en el tratamiento de la manía aguda y como tratamiento de
mantenimiento, mostrando reducción en el número de recaídas maníacas
y mixtas.
86 | Capítulo 5

Aripiprazol
Tiene actividad antimaníaca y en cuadros mixtos por su agonismo sobre
autoreceptores dopaminérgicos presinápticos. La tolerancia en general es
buena. No demostró tanta efectividad para la prevención de episodios de-
presivos bipolares. Es especialmente interesante su uso como potenciador
en depresión unipolar. En monoterapia no ha demostrado mayor efectivi-
dad que el placebo.

Clozapina
Prototipo de los AA, ha demostrado eficacia en los pacientes bipolares
refractarios. Dado los riesgos hematológicos asociados a su uso aún faltan
estudios y no es de primera elección. Ha demostrado poseer propiedades tí-
picas de los eutimizantes en distintos estudios abiertos y en observaciones
clínicas. Puede estar especialmente indicada en pacientes esquizoafectivos
y en cicladores rápidos o en estados mixtos con o sin síntomas psicóticos.
De todas maneras, en los pacientes cicladores rápidos parece tener una efi-
cacia algo menor.
Se ha demostrado efectiva aún en dosis relativamente bajas (250 mg o
menos), siendo leves los efectos secundarios. También mejora el sueño y el
descanso y se la usa como medicación coadyuvante en pacientes bipolares
resistentes a otros tratamientos convencionales.

Olanzapina
Ha sido muy estudiada en la manía aguda: comparada con el valproato
y con el litio en la mayoría de los estudios fue significativamente positiva.
La mejoría coincidió con mayor incidencia en el aumento de peso, apetito
y somnolencia. Comparada con haloperidol mostró similar eficacia, pero
con menor riesgo de depresión después del episodio maníaco, aunque el ha-
lopidol mostró tener un inicio más rápido con respecto al tratamiento del
episodio maníaco.
Otros ensayos clínicos de OLZ con placebo reclutaron un número razo-
nable de pacientes mixtos y su eficacia resultó similar a la encontrada con
los maníacos puros y con mejoría significativa en síntomas depresivos aso-
ciados.
La OLZ también podía ser efectiva en pacientes bipolares con historia de
ciclación rápida y en pacientes resistentes al Li y a los antiepilépticos. La
OLZ demostró efectividad en la depresión bipolar y mucho más efectiva
asociada a la fluoxetina. En cuanto a la prevención de recaídas en estudios
 Capítulo 5 | 87

comparados doble ciego, la OLZ resultó igualmente eficaz comparada con el

valproato. Además, existen datos que sugieren que la combinación con FXT
puede ser útil a largo plazo también para la sintomatología depresiva, con
bajo riesgo de viraje a la manía.
Otros estudios mostraron la eficacia del uso de OLZ tanto en monotera-
pia como en combinación, para la prevención de la psicosis postparto y de
episodios afectivos en pacientes bipolares. Tanto la OLZ en combinación
con Li o con Valproato puede ser útil para reducir la ideación suicida en
pacientes maníacos o mixtos.
Respecto del tratamiento de la depresión bipolar se comparó la combina-
ción FXT más OLZ con la lamotrigina y los resultados indicaron que la com-
binación resultó ser más eficaz en la recuperación de los síntomas tanto
depresivos como maníacos, aunque con mayores efectos secundarios -au-
mento de peso, mayor somnolencia y cambios metabólicos- que la mono-
terapia con LMT. El mayor problema asociado al tratamiento a largo plazo
con OLZ consiste en el aumento de peso y sus secuelas.

Quetiapina
La combinación de un eutimizante con QTP resultó más efectiva que el
uso del eutimizante en monoterapia para el tratamiento de la manía aguda.
En otro estudio analizaron la respuesta a la QTP en un grupo heterogé-
neo de pacientes psicóticos, donde los bipolares presentaron la mejor res-
puesta. Puede surgir una elección difícil en el tratamiento con QTP a la hora
de seleccionar las dosis óptimas y la velocidad de titulación. Los pacientes
maníacos pueden requerir dosis mayores en un principio y luego dosis más
bajas. En cambio, cuando se emplea como tratamiento coadyuvante de la
depresión bipolar las dosis pueden ser mucho menores.
Otro estudio de ocho semanas de duración, aleatorio, comparó QTP (300-
600 mg/d) con placebo en 542 pacientes bipolares I y II, con episodio depre-
sivo mayor. Los autores comprobaron que la QTP mejoraba los síntomas
depresivos, la ideación suicida, la ansiedad y la calidad de vida en general.
El riesgo de viraje a la manía fue bajo, en ambos grupos.
Otros ensayos han confirmado la eficacia de la QTP en monoterapia y en
la depresión bipolar, especialmente mejorando los síntomas ansiosos de la
depresión bipolar. La actividad antidepresiva de la OLZ y de la QTP puede
estar relacionada con el perfil farmacodinámico de estos agentes. Respecto
a la prevención de recaídas, la QTP parece ofrecer una eficacia prometedora
respecto de episodios depresivos y en la ciclación rápida. En general es bien
88 | Capítulo 5

tolerada, aunque la sedación y el aumento de peso son sus principales fenó-

menos adversos, a la semana ya es posible observar cierta mejoría y suele
mantenerse en el tiempo. Los síntomas más frecuentes han sido: boca seca,
sedación, somnolencia y constipación.
El tratamiento a largo plazo con ATD en la depresión bipolar no está to-
talmente claro, la mayoría de las pautas recomiendan discontinuarlos den-
tro de las 3-6 semanas de remisión. El fundamento de esta recomendación
se basa en el hecho de que el tratamiento ATD continuo podría inducir el
viraje hacia la manía o hacia la aceleración de los ciclos.
En cuanto al tratamiento a largo plazo, en la prevención de recaídas el
uso de AA seguiría los criterios del Programa sobre Trastornos Bipolares de
Barcelona. En estas pautas, la OLZ ha demostrado su eficacia comparada
con placebo. En algunos estudios ha demostrado superioridad al Li en la
reducción de episodios recurrentes maníacos y mixtos.

Risperidona
Algunos estudios previos habían hecho referencia al riesgo de la exacer-
bación de la manía, presumiblemente debido a algunos efectos ATD. Estu-
dios posteriores han rechazado la relevancia clínica de este fenómeno. En
monoterapia distintos trabajos avalan su eficacia antimaníaca. Los mayo-
res inconvenientes de la RSP han sido el riesgo de efectos extrapiramidales
y la hiperprolactinemia, que suelen ser dosis dependientes.
Otros estudios muestran que en combinación con un eutimizante la efec-
tividad es mayor que utilizando sólo el eutimizante, ya sea en el tratamien-
to de la manía, en el trastorno esquizoafectivo en fase maníaca, en otros
estados hipomaníacos y en estados mixtos. No es tan clara su efectividad
en la prevención de episodios depresivos.

Ziprasidona
Útil en manía aguda, en dosis de 80-160 mg.

Asenapina
Es un AA de segunda generación, aprobado por la FDA en agosto de 2009
para el tratamiento agudo de la EZQ y de la manía pura o mixta en el TRAS-
TORNO BIPOLAR I. Más tarde aprobada en Europa (junio 2019) para las
mismas indicaciones.
Presenta alta afinidad por distintos receptores: antagonismo 5HT2A,
5HT2B, 5HT2C, 5HT6, y 5HT7, adrenérgico alfa 1A, alfa 2ª, alfa 2B y alfa2C y
dopaminérgico D3 y D4. También tiene afinidad por los D2 con una desta-
 Capítulo 5 | 89

cable afinidad serotoninérgica 5HT2A/D2. A diferencia de la CZP no tiene

afinidad apreciable por receptores muscarínicos. La mayor afinidad 5HT2A
con relación a la afinidad D2 le brinda su atipicidad. Además, el antagonis-
mo de receptores 5HT2A, que conduce a un aumento de la actividad de do-
pamina en CPF, explica sus efectos benéficos a nivel de la cognición. Los
resultados de estudios preclínicos reflejan un aumento dosis-dependiente
de dopamina cortical y del hipocampo además de un incremento de NA y
acetilcolina comparable a los observados con CZP y QTP; estos efectos po-
drían tener incidencia en la mejoría de síntomas depresivos.
El antagonismo 5HT6 puede mejorar la cognición y el antagonismo 5HT7
controlar la ansiedad y el estado de ánimo. El antagonismo de receptores
α-adrenérgicos también puede contribuir a mejorar síntomas negativos y
cognitivos (alfa-2) así como también síntomas positivos (alfa 1). El antago-
nismo D3 también contribuiría a la mejoría de síntomas cognitivos y nega-
tivos.
La escasa afinidad por el antagonismo muscarínico reduce efectos anti-
colinérgicos y los efectos del síndrome metabólico, notable con OLZ y QTP.

CONCLUSIONES

• La Asenapina es eficaz en el tratamiento agudo de la EZQ en dosis de 5mg/

cada 12 hs.
• La Asenapina es eficaz en el tratamiento de la manía aguda o de los episo-
dios mixtos del TB I en dosis de 5-10mg/cada 12 hs.
• La asenapina es eficaz en la prevención a largo plazo de las recaídas de la
EZQ y del TB.
• Posee un perfil de seguridad razonablemente bueno.
• Parece tener un perfil favorable en lo que respecta al aumento de peso,
lípidos y glucosa (faltan estudios).
• No aumenta significativamente los niveles de prolactina.
• Las tasas de SEP son bajas.
• Actúa en una semana, pero pueden ser necesarias varias para conseguir
un efecto pleno (4-16 semanas), especialmente en la esfera cognitiva.
• En general disminuye los síntomas positivos, pero no los elimina. Los pa-
cientes esquizofrénicos disminuyen los síntomas en 1/3 y los pacientes hi-
pomaníacos en ½.
• Poca experiencia en niños y adolescentes.
• En embarazo: riesgo categoría C (no se descarta riesgo).
90 | Capítulo 5

LURASIDONA

Es el último de los AA aprobado por la FDA (octubre 2010) el tratamiento

de la EZQ.

Su acción se debe:
• Al bloqueo de receptores D2, lo que contribuye a la atenuación o desapari-
ción de los síntomas positivos y a la estabilización de los síntomas afectivos.
• Al bloqueo de receptores 5-HT2A, que produce aumento en la liberación
de dopamina en ciertas áreas cerebrales con disminución de efectos se-
cundarios motores y mejoría probable de síntomas cognitivos y afectivos.
• Al bloqueo potente de receptores 5-HT7, con mejoría del sueño, déficit cog-
nitivo y síntomas negativos, en EZQ, TB y SDM.
• Efecto agonista parcial de receptores 5-HT1A y alfa2c, lo que puede ser
beneficioso para la mejoría del humor, la ansiedad y la cognición.
• No tiene acciones potentes sobre receptores D1, M1 y H1, lo que también
favorece la menor incidencia sobre el déficit cognitivo y el menor aumen-
to de peso o sedación.
• Antagonismo de alfa2A y alfa2C.

Su acción puede demorar de una a varias semanas hasta conseguir su

pleno efecto sobre la conducta y la cognición. En general se recomienda
esperar de 4-6 semanas. A menudo lo que se observa es la disminución de
los síntomas positivos, pero no su eliminación, los reduce habitualmente en
1/3. Puede mejorar síntomas negativos, agresividad y síntomas cognitivos y
afectivos de la EZQ.
Probablemente después del 1er año de tratamiento la reducción sintomá-
tica sea mayor.

Efectos secundarios comunes

Sedación, somnolencia, acatisia (12,9%), náuseas, SEP excluida acatisia
(13,5%). Raramente se han reportado convulsiones o SNM. En cuanto a la
elevación de la prolactina, los aumentos son entre leves y moderados.

Dosis recomendadas
De 40-80 mg/d, se puede llegar a 160mg/d. Los comprimidos deben inge-
rirse con la comida. Con el estómago vacío su absorción puede disminuir
hasta en un 50%; la dosis se administra una vez por día.
 Capítulo 5 | 91

Sobredosis: la información es aún limitada, no se conoce antídoto. Se dispo-

ne de datos limitados en personas de edad avanzada y en menores de 18 años.
En general, con insuficiencia hepática o renal leve no es necesario el ajuste de
dosis. Los datos sobre su uso prolongado son aún insuficientes, ya que no ha
sido usada más allá de las 52 semanas, al igual que sus efectos sobre el embarazo
y la lactancia. La vida media es de 18-31 hs. y es metabolizada por el CYP4503A4.

Interacciones
• Con inhibidores del CYP4503A4: nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina, an-
tivirales, claritromicina, ketoconazol.
• Con fuertes inductores del CYP4503A4: carbamazepina, fenobarbital, feni-
toína, rifampicina, hierba de San Juan.
• Puede aumentar el efecto de agentes antihipertensivos.
• Puede antagonizar el efecto de la levodopa y otros agentes dopaminérgicos.
• Precaución cuando se prescribe con otros fármacos que puedan aumentar
el QTc, por ejemplo antiarrítmicos (quinidina, disopiramida, amiodarona,
sotalol), algunos antihistamínicos, otros antipsicóticos y algunos antipa-
lúdicos (mefloquina).
• Con el jugo de pomelo.

En resumen
• En general se tolera bien.
• Es uno de los pocos AA que no altera el metabolismo.
• Efecto neutro en cuanto al aumento de peso, lípidos o glucemia.
• No altera el QTc.
• Categoría B para embarazo.
• Pocos efectos extrapiramidales.
• Los efectos adversos más frecuentes son: somnolencia y acatisia (se mini-
mizan administrándola por la noche).
• Elevaciones bajas de prolactina y en general transitorias.
• Probable acción antidepresiva (antagonismo 5-HT7) y procognitiva.
• Potenciación de IRSS e IRSN (por agonismo parcial 5-HT 1A).
• Potenciación procognitiva por ausencia de antagonismo D1, H1 y M1.
• No aprobado aún para el tratamiento de episodios maníacos, pero podría ser útil.
• Ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar I,
en monoterapia o conjuntamente con Li o valproato.
92 | Capítulo 5

CUADRO 8. COMPARACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES DE PAUTAS PARA EL

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

PRIMERA LÍNEA SEGUNDA LÍNEA

SOCIEDAD AMERICANA LITIO O VALPORATO. COMBINACIÓN DE AGENTES DE

DE PSIQUIATRÍA, 2002 PROBABLEMENTE PRIMERA LÍNEA TEC
CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA DEBEN DISCONTINUARSE LOS
U OXCARBAEPINA. CONTINUAR EL ANTIPSICÓTICOS
TRATAMIENTO

FEDERACIÓN MUNDIAL DE LITIO, OLANZAPINA, OTROS RISPERIDONA (ADICIONAL)

SOCIEDADES DE PSIQUIATRÍA ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS PSICOTERAPIA
BIOLÓGICA, 2004 TEC

RED CANADIENSE PARA LOS LITIO, ARIPIPRAZOL, OLANZAPINA, RISPERIDONA (ADICIONAL),

TRASTORNOS DEL ESTADO DE
ÁNIMO Y ANSIEDAD (CANMAT)
Y SOCIEDAD INTERNACIONAL
DE TRASTORNOS BIPOLARES
(ISBD), 2009
RISPERIDONA ADYUVANTE, CARBAMAZEPINA, COMBINACIÓN
ZIPRAZIDONA ADYUVANTE DE AGENTES DE PRIMERA LÍNEA
PSICOTERAPIA

ASOCIACIÓN BRITÁNICA DE LITIO, ARIPIRAZOL, OLANZAPINA, LITIO, ARIPIRAZOL, OLANZAPINA,

PSICOFARMACOLOGÍA, 2009 QUETIAPINA, VALPORATO QUETIAPINA, VALPORATO

CONCLUSIONES

Los AA son fármacos de amplio espectro con propiedades que no se li-

mitan a su eficacia en la EZQ, son además fármacos antimaníacos, que me-
joran la conducta agresiva, los trastornos del comportamiento y síntomas
psicóticos asociados tanto en la depresión bipolar como en la unipolar. Al-
gunos parecen tener efecto como estabilizadores del humor. Cuadro 9

CUADRO 9. CONCLUSIONES

Se utilizan en más de los ¾ de los pacientes con un primer episodio maníaco.

La mitad sigue tratamiento de mantenimiento.
Podrían favorecer la plasticidad neuronal.
Podrían ser útiles en pacientes refractarios a tratamientos convencionales.
Las nuevas guías de la APA y de la Asociación Canadiense apoyan la adición de un AA al
tratamiento de la manía de moderada a grave.
 Capítulo 5 | 93

BIBLIOGRAFÍA

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bipolar disorder: results from a 2-years mirror-image study. Bipolar Disord., 2012; 14: 863-
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7. Gitlin M.: Treatment-resistant bipolar disorder. Mol. Psychiatry, 2006; 11: 227-240.
 Capítulo 6 | 95

c6.

Depresión y cognición
Dr. Fernando González

Durante los últimos años, ha habido un aumento del interés en el estudio de

los trastornos cognitivos que aparecen en la depresión, como lo testimonian
numerosas investigaciones.
Inicialmente, estos trastornos cognitivos se habían atribuido a los sínto-
mas depresivos durante la fase aguda de la depresión. Sin embargo, en
la última década se ha informado ampliamente la disfunción cognitiva
residual, incluso después de la remisión de los síntomas depresivos (Rep-
permund et al., 2009; Smith et al., 2006; Biringer et al., 2005; Paelecke-
Habermann et al., 2005; Weiland Fiedler et al., 2004).
Algunos autores han sugerido que el déficit cognitivo no está correlacio-
nado con la gravedad de la depresión y la morbilidad depresiva (Majer et
al., 2004; Bearden et al., 2006; Wang et al., 2006; Reppermund et al., 2009;
Castañeda et al., 2010). Además, se han reportado déficit cognitivos en
familiares de primer grado sanos de pacientes con TDM (Christensen et
al., 2006). Tomados en conjunto estos datos proporcionan evidencias de
una disociación entre la función cognitiva y los síntomas psicopatológi-
cos en la depresión. Aunque está claro que la presencia de los déficit en
96 | Capítulo 6

la depresión es independiente de la remisión de los síntomas psicopato-

lógicos.
Una revisión de 12 estudios indica que los problemas cognitivos (falta de con-
centración y memoria, así como indecisión) fueron los segundos síntomas
más frecuentes, después del ánimo depresivo, durante el episodio de trastor-
no depresivo, en pacientes que experimentaban la disfunción cognitiva du-
rante una media del 94% del tiempo (rango entre el 77% y el 97%).

DISFUNCIÓN COGNITIVA COMO SÍNTOMA RESIDUAL

50

40

30

20

10

0
Ánimo

Interés

Peso

Tr. sueño

Psicom.

Fatiga

Culpa

Concentración

Ideas suicidas

Subsíndromicos Sindrómicos

(n: 215, fluoxetina 20mg / 8 semanas: 50,2% remisión)

Frecuencia de síntomas subsindrómicos y síndrómicos
30 a 50 % disfunción cognitiva

“Managing residual symptoms…”

Fava et al: J Cl Psych 2004: 65:1273-75

Un estudio prospectivo de 3 años, en el que se realizó un seguimiento a los

pacientes en intervalos de 3 meses y mediante entrevista telefónica, puso de
manifiesto que los problemas cognitivos, la falta de energía y los problemas
de sueño persistían (aunque eran menos frecuentes) durante la etapa sin
TDM; los pacientes refirieron que los problemas cognitivos estaban presen-
 Capítulo 6 | 97

tes en un 35-44% del tiempo durante las etapas sin TDM, mientras que el áni-
mo depresivo estuvo presente en un 21% del tiempo. Un estudio transversal
de pacientes que consideraban que respondían bien a la terapia antidepresi-
va también informó de la persistencia de los síntomas cognitivos.
Los problemas cognitivos tienen repercusiones evidentes para el funciona-
miento psicosocial de los pacientes con TDM en remisión, representan un
catalizador fundamental del deterioro funcional y afectan notablemente el
rendimiento laboral y la cognición social. Un estudio que analiza los datos
del Estudio Europeo de la Epidemiología de los Trastornos Mentales, encues-
ta transversal que incluyó a 21.425 adultos de 6 países europeos, evaluó la aso-
ciación entre la depresión, las limitaciones de la actividad y el desempeño de
funciones en el hogar y el trabajo. Dificultad en la concentración, dificultad
en la toma de decisiones dificultad en la planificación y lentitud del pensa-
miento. Los resultados mostraron una fuerte asociación entre la depresión y
el deterioro de las funciones familiares y laborales, con la cognición (concen-
tración y atención) y vergüenza (evaluación negativa de uno mismo), repre-
sentando al menos la mitad de la disfunción de un TDM en el desempeño de
las funciones domésticas y laborales. Estos resultados subrayan el impacto
negativo que ejercen los problemas cognitivos en las funciones cotidianas
en el TDM.
Los costos que origina la depresión presentan en el grafico siguiente

DÉFICITS COGNITIVOS EN LA DEPRESIÓN. IMPACTO EN FUNCIONALIDAD

COSTO EN MILLONES DE EUROS (2010)

Depresión Número Directos Directos Indirectos Total
estimado no médicos
de enfermos

30,3 millones 24,156 13,762 53,996 91,914

The economic case appendix. No health without mental health, Departament of Health.
Fineberg, Haddad,Carpenter, Gannon, Sharpe, Young, Rowe, Weffested, Nut & Sahakian (2013). The size,
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Olsen et al (2012) The economic cost of brain disorders in Europe. European Journal of Neurology
98 | Capítulo 6

En la depresión la persistencia del deterioro cognitivo a pesar del trata-

miento está estrechamente relacionada con la discapacidad, y la recupe-
ración funcional está inversamente correlacionada con la gravedad de los
problemas cognitivos.

Los déficits cognitivos predicen:

a) menor posibilidad de remisión;
b) mayor posibilidad de recurrencia;
c) mayor probabilidad de cronicidad.

También es importante destacar que se encuentra entre los factores predis-

ponentes del riesgo de padecer depresión, junto a las dificultades financie-
ras, el pobre soporte social, el abuso de alcohol y los trastornos de ansiedad
(Airksinen et al.: Acta psiquiátrica escandinava, 2007; 115: 458-465).

METANÁLISIS DE DÉFICITS COGNITIVOS PRIMER EPISODIO DE DEPRESIÓN MAYOR

10 ESTUDIOS PSYCHOMOTOR SPEED 0.48 (0.21-0.75)

5 ESTUDIOS ATTENTION 0.36 (0.13-0.59)
6 ESTUDIOS WORKING MEMORY 0.16 (-0.20-0.51)
12 ESTUDIOS VERBAL LEARNING AND MEMORY 0.13 (-0.18-0.45)
7 ESTUDIOS VISUAL LEARNING AND MEMORY 0.53 (-0.05-1.11)
6 ESTUDIOS ATTENTIONAL SWITCHING 0.22 (0.00-0.44)
4 ESTUDIOS VERBAL FLUENCY 0.59 (0.10-1.07)
7 STUDIES COGNITIVE FLEXIBILITY 0.53 (0.23-0.83)

-2 -1 0 1 2

Lee R.S. et al. J. Affect. Disorder, 2012 1; 40(2 ): 113-124.

BASE BIOLÓGICA PARA EL DETERIORO COGNITIVO EN EL TDM

La función cognitiva es la facultad de un ser vivo para procesar infor-

mación a partir de la percepción. Las bases neurobiológicas de la cognición
involucran la corteza prefrontal, el núcleo caudado, el núcleo accumbens, el
 Capítulo 6 | 99

hipocampo y la amígdala. La respuesta es mediada por: serotonina, dopa-

mina, noradrenalina, glutamato, histamina y acetilcolina. En pacientes con
TDM los cambios estructurales en el hipocampo se han relacionado con la
falta de memoria. De hecho, se ha sugerido que incluso antes que el TDM
se manifieste la memoria episódica disfuncional podría ser un marcador
de vulnerabilidad para la depresión. Se cree que las habilidades cognitivas
superiores están reguladas por la corteza prefrontal (CPF), que se divide en
las regiones ventromedial y dorsolateral. Estas regiones del cerebro están
relacionadas con las funciones ejecutivas y también con el proceso emocio-
nal, que se ven afectados en los pacientes con TDM.

TIPOS DE COGNICIÓN

CALIENTE FRÍA
Corteza prefrontal ventromedial Corteza prefrontal dorsolateral
• Áreas de procesamiento emocional (amígdala) • Control motor (ganglios basales y corteza
• De la memoria (hipocampo) premotora)
• De procesamiento sensorial • Corteza cingulada (monitorización del
rendimiento).
• Corteza parietal (procesamiento sensorial).
parietal / occipital áreas de asociación visual.

Las funciones ejecutivas, como atención selectiva, control inhibitorio, planificación y

memoria de trabajo, son controladas principalmente por la corteza prefrontal y las
conexiones con el tálamo y los ganglios basales.

La cognición se puede clasificar por tener componentes ‘’calientes’’ y

‘’fríos’’, basados en la lógica.
En la cognición caliente las emociones ejercen una gran influencia en la
toma de decisiones, en la que influye la rápida apreciación de las situacio-
nes; los sesgos emocionales negativos destacados en los pacientes con TDM
afectan sobre todo esta área. La cognición caliente se asocia con la CFP
ventromedial y con las áreas de procesamiento emocional, como la amíg-
dala (que también está relacionada con las emociones negativas). La cor-
teza prefrontal ventromedial también tiene conexiones con el hipocampo
(memoria), el procesamiento sensorial (áreas de asociación visual temporal
inferior) y la corteza prefrontal dorsolateral.
La cognición fría o proposicional se caracteriza por un pensamiento ra-
100 | Capítulo 6

cional y analítico, así como una autorregulación de las emociones (funcio-

namiento ejecutivo); se cree que utiliza principalmente la CFP dorsolateral
y se asocia con las áreas del cerebro implicadas en el control motor, ganglios
basales incluyendo el estriado y la corteza premotora.
La corteza prefrontal dorsolateral también tiene conexiones con la corte-
za cingulada (monitorización del rendimiento), la corteza parietal (procesa-
miento sensorial) y las áreas parietales/occipital de asociación visual (pro-
cesamiento sensorial). Si el funcionamiento ejecutivo se ve afectado, esto da
lugar a una toma de decisiones deficiente.

T PDQ – D. CUESTIONARIO DEFICIENCIAS PERCIBIDAS PARA DEPRESIÓN

Adaptado en grupos de referencia para la depresión.

20 preguntas sobre recuerdos de los últimos 7 días.
Escala de respuesta de 5 puntos.
Las puntuaciones se calculan en 4 ámbitos de cognición:
Atención/concentración (5 preguntas).
Memoria retrospectiva (5 preguntas).
Memoria prospectiva (5 preguntas).
Planificación/organización.
La puntuación total es la suma de puntuaciones de los 4
ámbitos (intervalo de 0 a 80 ).
A mayor puntuación, mayor déficit percibido.

BASE BIOLÓGICA PARA EL DETERIORO COGNITIVO EN EL TDM

Evidencia neuropsicológica
Los estudios neuropsicológicos con pacientes diagnosticados con TDM
han identificado, de forma consistente, una disfunción cognitiva en las
áreas de la atención, la memoria y las funciones ejecutivas.

Atención
La falta de atención es una queja habitual de los pacientes deprimidos.
Las investigaciones sobre la falta de atención en la depresión demuestran
la idea de que la depresión interfiere en mayor medida en los procesos con-
trolados que en los automáticos.
 Capítulo 6 | 101

Memoria
Los estudios sobre memoria en pacientes con depresión han demostrado
de manera consistente tanto la dificultad para recordar a corto plazo cuan-
to la dificultad para aprender a partir de un material verbal o visuoespacial.

FUNCIÓN EJECUTIVA

La función ejecutiva es un aspecto de la cognición que contribuye en la

toma de decisiones y en procesos de pensamiento más sofisticados inclui-
dos en la iniciación, planificación, ejecución y anticipación de una tarea.
Las funciones ejecutivas son responsables del control de la atención, inhi-
bición, flexibilidad y organización de la tarea.
Los estudios neuropsicológicos de las funciones ejecutivas en la TDM
han identificado déficit en la memoria de trabajo, en la flexibilidad cogniti-
va y en la panificación de tareas.
Beats et al. han evaluado las funciones ejecutivas utilizando una batería
de test neuropsicológicos en ancianos con una depresión severa y han en-
contrado dificultades en la fluidez verbal y la flexibilidad atencional.
Elliot et al., utilizando la misma batería de test en pacientes de unos 50
años con depresión moderada, confirmaron la disfunción ejecutiva a nivel
de fluidez verbal, planificación y estrategia, y en la memoria de trabajo es-
pacial.
Los errores en la función ejecutiva también se han encontrado en pacien-
tes más jóvenes con depresión leve. Channon et al. refieren una dificultad
en la utilización de las funciones cognitivas en pacientes jóvenes (20-40
años) con disforia, comparados con pacientes con un estado de ánimo nor-
mal, utilizando el Wisconsing Card Scoring Test (WCST), un test que mide la
habilidad para planificar, para resolver problemas y la flexibilidad.

ESTUDIOS CON NEUROIMAGEN

La tecnología de neuroimagen ha permitido investigar las partes neuroa-

natómica y neurofisiológica de los síntomas cognitivos de la depresión. El
conocimiento obtenido a través de la investigación con neuroimágenes ha
ayudado a crear modelos de depresión que relacionan las anomalías estruc-
turales con los déficit cognitivos descritos en los estudios neuropsicológicos.
La evidencia recogida en estos estudios sugiere una relación entre los dé-
102 | Capítulo 6

ficitcognitivos en pacientes con depresión y el córtex prefrontal, especial-

mente el córtex cingular anterior (CCA) y el córtex prefrontal dorsolateral
(CPFDL). Las anomalías en estas áreas son consistentes con los tipos de dé-
ficits cognitivos observados en pacientes depresivos. Para ser más específi-
cos, disrupciones en el CCA y el CPFDL se asocian con una falta de atención
y de memoria, y con una disfunción ejecutiva. Los estudios de neuroimagen
funcional aportan una evidencia más directa sobre la relación entre el cór-
tex prefrontal y los síntomas cognitivos de la depresión. Dolan et al. obser-
varon que había una menor actividad en el CCA en pacientes depresivos
con problemas cognitivos que en aquellos pacientes también depresivos,
pero con un equilibrio cognitivo. En un estudio aparte, este grupo de inves-
tigadores encontró una correlación entre atención y memoria, y mayor di-
ficultad en atención y memoria a nivel de activación en el CCA en pacientes
con depresión y bajo riego sanguíneo en el CCA. Estudios más recientes han
combinado evaluaciones de neuroimagen y pruebas neuropsicológicas de
la cognición.
Combinar ambas tecnologías permite determinar de forma directa cómo
las estructuras neurales responden ante desafíos cognitivos específicos.
Okada et al. evaluaron el rendimiento de la memoria de trabajo en pacientes
depresivos y en pacientes control normales utilizando una tarea de fluidez
verbal y una de control (repetición de palabras). La imaginería cerebral se
consiguió con una resonancia magnética funcional (fMRI). Los pacientes
depresivos rindieron significativamente peor en la tarea de fluidez verbal
que el grupo control. Ambos grupos registraron un aumento de actividad
en el CPFDL durante la tarea de fluidez respecto a la tarea de control; sin
embargo, los pacientes depresivos mostraron menor activación significati-
va en el CPFDL. Los pacientes control registraron un aumento mayor en el
riego sanguíneo en el área del CCA.
En un segundo estudio, Audenaert et al. utilizaron una tarea de fluidez
verbal con una única tomografía por emisión de fotones (SPECT) en un gru-
po de pacientes con depresión y en un grupo control. Los resultados mos-
traron que los sujetos del grupo control consiguieron mejores resultados en
la tarea cognitiva que los depresivos, de forma significativa. El análisis del
SPECT descubrió un pequeño incremento en la actividad del CCA a favor
de los pacientes depresivos. Cabe comentar que no hubo correlación entre
depresión y funcionamiento en la tarea cognitiva.
Elliot at al. utilizaron la tomografía por emisión de positrones (PET) a la
hora de observar la actividad neural asociada al desarrollo de una tarea eva-
 Capítulo 6 | 103

luadora de las funciones ejecutivas (tarea de planificación de la Torre de Ha-

noi), tanto en pacientes con depresión cuanto en pacientes control. La tarea
consistía en una versión sin dificultad y en una versión más complicada de
la tarea Torre de Hanoi, y en una tarea control. Los pacientes con depresión
mostraron unos resultados significativamente más bajos en comparación
con los sujetos control en ambos niveles de dificultad. La diferencia entre
los grupos fue mayor en la versión más complicada de la tarea. Durante la
tarea más sencilla, los pacientes depresivos no mostraron activación sig-
nificativa de la CCA (al contrario que los sujetos control) y redujeron su
actividad en el CPFDL en relación con los del grupo control. Cuando la di-
ficultad de la tarea se hacía mayor, los pacientes no mostraron el aumento
en la activación del CCA, que es normal en toda tarea que incrementa su
dificultad. Los resultados de estos estudios subrayan la relación putativa de
la CCA y la CPFDL en la ejecución de tareas cognitivas complejas.

COGNICIÓN FRÍA: DISFUNCIÓN EN DEPRESIÓN, ATENCIÓN, MEMORIA Y FUNCIÓN

EJECUTIVA

EXECUTIVE FUNCTION MEMORY ATTENTION REACTION

TIME
OTS/SOC

SWM

DMS

PRM

SRM

RVP
PAL
SSP
IED

RTI
Increased impairment
(relative to controls)

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

Un metaanálisis reciente mostró que los pacientes deprimidos actualmente muestran

alteraciones en la función ejecutiva, la memoria y la atención

CGT, Cambridge Gambling Task; SWM, Spatial Working Memory; OTS/SOC, Stockings of Cambridge; IED,
Intra-Extra Dimensional Set Shift; SSP,

Spatial Span; DMS, Delayed Matching to Sample; PRM, Pattern Recognition Memory; SRM, Spatial Recogni­
tion Memory; PAL, Paired Associates

Learning; RVP, Rapid Visual Information Processing; RTI, Reaction Time

104 | Capítulo 6

Neuroimagen estructural: evidencia

Los estudios de imagen estructurales y funcionales sugieren la impli-
cancia de redes fronto-estriado-talámicas y límbico-talámico-frontales en
la patogénesis de la depresión, ya que están asociadas a la regulación del
estado de ánimo, la cognición y el comportamiento (Mayberg, 2003; Precio
y Drevets, 2010). La hiperintensidad en la sustancia blanca y la materia gris
anormal en la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza cingulada, la corte-
za órbito-frontal y el hipocampo se reportan comúnmente en la depresión.
Curiosamente, alteraciones de estas medidas morfométricas se han corre-
lacionado con síntomas psicopatológicos y disfunción cognitiva (Huang et
al., 2011; Heiden et al., 2005; Dubin et al., 2012).
Algunos autores han encontrado lesiones de sustancia blanca en el ce-
rebro frontal y parietal, áreas correlacionados con la gravedad de la depre-
sión y déficit cognitivos actuales en sujetos sanos con alto riesgo de desa-
rrollar depresión, en virtud de la depresión de los padres (Dubin et al., 2012).
Estos resultados apoyan un modelo de la patogénesis en el que la hipopla-
sia dentro de la red neural para cognición y el procesamiento emocional
predispone a la depresión.

Neuroimagen funcional: evidencia

Las evidencias de neuroimagen funcional sugieren una actividad anor-
mal (hiper o hipo) en las regiones subyacentes al control cognitivo y pobre
rendimiento durante la realización de tareas con respecto a controles sanos
(Holmes y Pizzagalli, 2008; Pizzagalli et al., 2006). Una hipótesis es que, dado
que la depresión está asociada con elevada presencia de cogniciones nega-
tivas y la rumiación (Riso et al., 2003; Siegle et al., 2004), un procesamiento
intrínseco, como enfocar en los pensamientos automáticos negativos, utili-
za recursos neuronales que podrían destinarse a un mejor funcionamiento
(Christopher & MacDonald, 2005; Holmes y Pizzagalli, 2008). De hecho, la
depresión ha sido asociada con dificultades en la eliminación de estímulos
irrelevantes negativos de la memoria de trabajo (Joormann y Gotlib, 2008).
De acuerdo con esta hipótesis, en un estudio reciente los pacientes de-
primidos respecto a los controles han presentado una hiperactivación en
regiones neuronales implicadas en el procesamiento afectivo después de
un error inicial en una exigente tarea cognitiva, que es posteriormente aso-
ciado a un fracaso para reclutar neuronas de la corteza dorsolateral pre-
frontal y el rendimiento más pobre en la tarea (Holmes y Pizzagalli, 2008).
Asimismo, en un reciente estudio utilizando diferentes frecuencias de la
motilidad pupilar como un índice de asignación de recursos, a tareas rele-
 Capítulo 6 | 105

vantes y procesamiento intrínseco, las actuaciones más pobres de los pa-

cientes con depresión se asociaron con más motilidad pupilar en frecuen-
cias correlacionadas a los procesos intrínsecos (Jones et al., 2010).
Áreas límbicas comprometidas durante el procesamiento emocional de la
información pueden ser la causa de ineficiencia cortical y del deterioro cog-
nitivo a través de conexiones inhibitorias de la amígdala a la corteza pre-
frontal (Liao et al., 2012; Siegle et al., 2007; Moisés-Kolko et al., 2012). Según
un estudio reciente, este procesamiento de interferencia emocional anor-
mal en los circuitos cerebrales fronto-límbicos podría ser la causa del sesgo
cognitivo negativo que finalmente conduce a la depresión (Liao et al., 2012).
Sin embargo, otras evidencias apoyan la hipótesis de que el deterioro cog-
nitivo en la depresión se relaciona más con la falta de recursos cognitivos
para lograr el objetivo que con el comportamiento independientemente de
cualquier procesamiento intrínseco.
Algunos autores han demostrado una disminución de la activación neu-
ral en regiones cerebrales críticas para control cognitivo (Audenaert et al.,
2002; Okada et al., 2003; Pu et al., 2011). Otras evidencias sugieren que los
pacientes con depresión presentan hiper o hipoactividad de la corteza pre-
frontal durante la realización de tareas cognitivas con respecto a controles
(Schoning et al., 2009; Fitzgerald et al., 2008; Siegle et al., 2007). Estos resulta-
dos contradictorios pueden aclararse mediante el control para la ejecución
de la tarea. Los sujetos deprimidos en los niveles inferiores de dificultad de
la tarea puede mostrar una hiperfunción de la DLPFC, a fin de mantener el
mismo grado de rendimiento que los controles cuando en niveles mayores
de exigencia los individuos deprimidos no pueden compensar el control
porque todos los recursos cognitivos están siendo utilizados -hipoactivi-
dad- (Walter et al., 2007).
El deterioro cognitivo y la depresión están unidos por alteraciones es-
tructurales y funcionales en las áreas del cerebro corticales y subcorticales
relacionadas con el procesamiento regular de lo emocional y cognitivo.
Polimorfismos genéticos (BDNF, GSK3B, 5HTT-LPR) y los acontecimien-
tos vitales negativos han sido correlacionados con el control emocional y
cognitivo, y algunas de las alteraciones cerebrales antes mencionadas (Ink-
ster et al., 2009; Gatt et al., 2009; Yang et al., 2010; Juhasz et al., 2011; Molen-
dijk et al., 2012).
106 | Capítulo 6

NEUROIMÁGENES : REMISIÓN VS. NO REMISIÓN

Cíngulo, hipocampo, amígdala, CPDL y CPVM disminuidos en pacientes que no

remitieron

Frodl TS et al Archives General Psychiatry 2008 ; 65 (10) : 1156 - 1165 .

TRATAMIENTO

Los antidepresivos convencionales han tenido algunos efectos sobre la

función cognitiva como parte del tratamiento general de la depresión. Se
han realizado un cierto número de estudios con estas variables.
Sin embargo, estos estudios se han visto limitados fundamentalmente
por importantes factores clínicos y de estudio. Algunos de estos incluyen
la falta de un grupo de control con placebo o que los pacientes no han sido
sometidos a una medición de su función cognitiva mientras se estaban re-
cuperando. Otros estudios han revelado algún efecto de un antidepresivo
sobre la función cognitiva en pacientes de edad avanzada, aunque no sabe-
mos si este es un objetivo principal del estudio, y esto limita la posibilidad
de generalización de los resultados.
EFECTO DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA MEJORA COGNITIVA

EFECTO DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN LA MEJORA COGNITIVA

Capítulo 6 | 107
108 | Capítulo 6

Los nuevos antidepresivos, como los multimodales, tienen 2 acciones

principales: una consiste en actuar sobre el transportador de serotonina y
la otra es tener efectos adicionales sobre otros receptores que son significa-
tivos y relevantes para la función cognitiva. Combinan un efecto general y
otro específico sobre la función cognitiva. Uno de los ejemplos de fármaco
multimodal es la vortioxetina. Este compuesto ha sido estudiado por su efi-
cacia clínica en la depresión en general. Por ejemplo, se ha encontrado que,
en comparación con placebo, la vortioxetina de 15 y 20 mg mejoró el nivel
de depresión general medido con la escala de calificación de la depresión de
Montgomery-Asberg (MADRS), tal como ocurre con otros antidepresivos,
como la duloxetina.

DISFUNCIÓN COGNITIVA EN ANCIANOS CON TDM: VORTIOXETINA VS PLACEBO –

DULOXETINA VS PLACEBO
Tamaño del efecto
estandarizado vs placebo

0.40
Vortioxetina 5 mg/día Duloxetina 60 mg/día

*
0.35 +

0.30
*
*
0.25 *

0.20

0.15

0.10

0.05

0 Adquisición de RAVLT Recuperación DSST

retardada de RAVLT
*p < ,05; + p < ,01 vs placebo
Estudio doble ciego, aleatorio, de dosis fija controlado con placebo (n= 453; edad ≥ 65 años)
• Tanto la vortioxetina como la duloxetina han demostrado superioridad sobre el placebo al
mejorar la puntuación relativa a la depresión.
• Solo la vortioxetina mostró una diferencia estadísticamente significativa en la DSST.
• Tanto la vortioxetina como la duloxetina mostraron diferencias estadísticamente significativas
en la RAVLT.
 Capítulo 6 | 109

ESTUDIOS DE LA VORTIOXETINA

Resultados de un nuevo estudio de la vortioxetina en adultos con tras-

torno depresivo mayor, estudio CONNECT, demostraron que este fármaco,
a dosis de 10 a 20 mg/día en adultos con trastorno depresivo mayor (TDM),
cumplió con el objetivo principal del estudio al demostrar su superioridad
frente a un placebo en la función cognitiva, evaluada mediante el Test de
Sustitución de Dígitos por Símbolos (DSST).
Estos resultados se han presentado en un póster en el 29º Congreso Mun-
dial del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacologia (CINP) en Van-
couver, Canadá, el 24 de junio de 2014.
Los objetivos de ese estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo fueron: la evaluación de los efectos de la vortioxetina sobre la fun-
ción cognitiva mediante pruebas neuropsicológicas objetivas de la función
ejecutiva, la velocidad de procesamiento y la atención tras ocho semanas
de tratamiento en adultos con depresión mayor(TDM), y confirmar tam-
bién su eficacia sobre los síntomas generales de la depresión.
En el estudio CONNECT (NCT01564862), 602 pacientes fueron aleatoriza-
dos (198 a vortioxetina, 210 a duloxetina y 194 a placebo). Se incluyeron adul-
tos (18-65 años) con TDM, MADRS'26 y disfunción cognitiva notificada por
el propio paciente. El objetivo principal fue el cambio desde basal hasta la
semana 8 en el Test de Sustitución de Dígitos por Símbolos (DSST). Las va-
riables secundarias de eficacia, el cuestionario de déficit percibidos (PDQ)
notificados por el paciente y la escala de Impresión Clínica Global-Mejoría
Global (CGI-I) en la semana 8 se analizaron en el grupo de análisis completo
(GAC) mediante una secuencia preespecificada de pruebas. Otros criterios
de valoración incluyeron la Evaluación Objetiva de las Habilidades Basada
en el Rendimiento, de la Universidad de San Diego (UPSA), para determinar
la funcionalidad, la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-
Asberg (MADRS) para determinar la eficacia sobre la depresión, y una serie
de análisis preespecificados para determinar los efectos directos vs. indi-
rectos de la vortioxetina sobre la función cognitiva.
Con relación a la variable principal de eficacia del estudio, la vortioxeti-
na fue estadísticamente superior al placebo (Test de Sustitución de Dígi-
tos por Símbolos o DSST), (p<0,05) y en dos de las variables secundarias de
valoración destacadas -el Cuestionario de Déficit Percibidos (PDQ) notifi-
cados por el paciente (PDQ) y la escala de CGI-I. La vortioxetina fue esta-
dísticamente superior al placebo respecto al cambio desde basal hasta la
semana 8 en las escalas MADRS (p<0,05) y UPSA (p<0,001).
110 | Capítulo 6

Una serie de análisis preespecificados para detectar los efectos directos

vs. indirectos del tratamiento sobre la cognición avalaron que el efecto be-
neficioso de la vortioxetina sobre el rendimiento cognitivo es fundamen-
talmente un efecto directo y que no es únicamente debido al alivio de los
síntomas generales de la depresión.
En el estudio se incluyó la duloxetina como fármaco activo de referencia
para demostrar la sensibilidad del ensayo para la depresión. La duloxetina
no fue estadísticamente diferente al placebo respecto al criterio principal
de eficacia del estudio (DSST) o a la escala PSA, pero sí lo fue con relación a
los criterios secundarios de eficacia PDQ, MADRS y CGI-I.
Los acontecimientos adversos frecuentes (>5%) con vortioxetina fueron
náuseas, cefalea y diarrea.

EFECTOS ADVERSOS
Porcentaje de pacientes

70
66.2%
65.9%

60
57.0%
56.6%

50

40
31.5%
30.6%

30
26.5%

10.2%

20
9.5%
7.5%
7.6%

7.5%
5.3%
6.4%

5.4%
6.0%
6.1%

3.9%
3.9%

3.2%
4.0%

3.3%

4.1%

4.0%

3.8%
12.4%

2.3%

3.3%
10.9%
10.1%

10.6%

0.0%

10
Pacientes con
TEAE

Náuseas

Dolor de cabeza

Diarrea

Boca seca

Mareo

Fatiga

Hiperidrosis

Placebo (n= 158) Vortioxetina 15 mg (n = 151)

Vortioxetina 20 mg (n = 151) Duloxetina 60 mg (n = 147)

*p < ,001 vs. placebo; + p < ,05 vs placebo

≥ 5% de incidencia en cualquier grupo de tratamiento
 Capítulo 6 | 111

Efecto del ejercicio en la cognición y la depresión

• Mejora la cognición.
• Aumenta volumen del hipocampo.
• Estimula la neurogénesis.
• Aumenta neurotrofinas.
• Aumenta la plasticidad sináptica.
• Aumenta la arborización dendrítica.
• Disminuye los niveles de citoquinas proinflamatoria TNF α, interleuqui-
na β y aumenta la interleuquina 6 antinflamatoria.

¿Cómo restaurar la cognición y el funcionamiento en la depresión?

• Alcanzando la remisión después de episodios agudos.

• Tratando la depresión subsindrómica.
• Tratando las comorbilidades.
• Realizando actividad física.
• Mediante el uso racional de fármacos.
• Prescribiendo antidepresivos.
• Implementando remediación cognitiva y funcional.

A lo largo de lo descrito anteriormente pudimos observar las relaciones

existentes entre la depresión y la cognición; futuros estudios profundiza-
ran estos conceptos.

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NOTAS
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en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina.