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tema6SO PDF
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OH OH
1,1
R1 R2 R1 R2
C-C
OH O
R1 R1 H
δ+ δ−
R2 Met R2
O O
1,1
R1 R2 R1 R2
C-C
que los ésteres reaccionan con los reactivos de Grignard o con los reactivos
organolíticos formando en primera instancia cetonas que continúan
reaccionando hasta convertirse en alcoholes:
O O OH
R2 MgBr
+ R 2MgBr R1 R1
R1 OR´ R2 R2
R2
Queda claro que los ésteres no pueden ser los equivalentes sintéticos en
las desconexiones 1,1 C-C de compuestos carbonílicos. Los equivalentes
sintéticos son los nitrilos y los ácidos carboxílicos:
N MgBr H
δ+ δ− H3O N H3O O
R1 C N R1 R2 R1 R2 R1 R2
R2 MgBr imina
intermedio aniónico cetona
R1 R2 R1 R2 elevada concentración
R2 de densidad electrónica
R2 MgBr
1º reacción ácido-base
O O
+ R2 Li + R2 H
R1 O H R1 O Li
carboxilato lítico
O O Li
R1 O Li R1 O Li
R2
R2 Li
dianión lítico
Tema 6 4
O Li H
O H O O
H3 O
R1 H 2O + H 3O +
O Li R1 O H R1 R2 R1
R2 R2
R2
H cetona
gem-diol O
H H
Retrosíntesis de la 3-metiloctan-4-ona
O O
1,1
C-C
BrMg
Síntesis
Br DMF C N
+ NaCN + NaBr
2-bromobutano
Síntesis Orgánica 5
Br éter BrMg
+ Mg
C N
O
N MgBr
H3O
+
BrMg 3-metiloctan-4-ona
Tema 6 6
O 1,2 O
R R
R´ R´
C,C
O O
R´ H3C R´ , base
Síntesis:
O O O
H3C + B BH +
R´ H2C R´ H2C R´
anión enolato
O O
X R R + X
H2C R´ R´
Síntesis Orgánica 7
Para que la reacción SN2 funcione con buen rendimiento es necesario que
la especie electrofílica RX no tenga que competir con otros electrófilos. Pero
¿qué electrófilos podrían competir con RX? Aparentemente, en la mezcla
reactiva sólo existe una especie electrofílica y esta es RX. Sin embargo, si la
ionización del compuesto carbonílico no se ha efectuado con una base
suficientemente fuerte se puede establecer un equilibrio entre la base
conjugada y la especie progenitora (R´COCH3), que es electrofílica. Cuando se
añada RX a la mezcla de reacciòn, éste tendrá que competir, en clara
desventaja, con R´COCH3 en su reacción con el nucleófilo. El resultado será
una mezcla de compuestos sin interés preparativo.
O O O
H3C + B + BH
R´ CH2 CH2
R´ R´
O O
δ− δ+ SN2 R + X
X R R´ R´
mezcla de
O δ− O O O productos
δ+ condensación
H3C R´ R´ H3C R´
aldólica R´
O O O
R R
H + B B H + H R
H
H H H
H
I II
aldehído estructuras resonantes del ion enolato
O O O
R + B B H + R R
R R R
H H H H
cetona I II
O O O
R + B B H + R R
OR´ OR´ OR´
H H H H
I II
éster
O O
malonato de dialquilo RO OR + B
H H
O O O O O O
BH + RO OR RO OR RO OR
H H H
I II III
Síntesis Orgánica 9
O O
O O O O
O O
BH + H3C OR H3C OR OR
H3C
H H H
I II III
En la tabla 6.1 se comparan los pKa del agua y de los alcoholes con los
pKa de los aldehídos, las cetonas y los ésteres y también con los pKa de los
ésteres de ácido malónico y ácido acetilacético.
De la tabla 6.1 se deduce que un aldehído, una cetona o un éster es
mucho menos ácido que el agua o los alcoholes. Si se ioniza alguno de los
compuestos carbonílicos anteriores, por ejemplo la acetona (pKa=21), por
reacción con el anión etóxido, la base conjugada del etanol (pKa=15.9), se
establecerá un equilibrio con una constante de equilibrio K=10-5.1.
O O O
O O O O
H O H 15.7
H O
CH3 O H 15.5
CH3 O
CH3CH2 O H 15.9
CH3CH2 O
O 20
O
R
H R
H
H H
H
(aldehído)
O 21
O
R
R R
H H R
H
(cetona)
O 25
O
R
OR´ R
H H OR´
H
(éster)
O O O 13
O
RO OR RO OR
H H H
(malonato de dialquilo)
O O 11
O O
Retrosíntesis de la heptan-2-ona
O O
1,2
C-C
Br
O O
¿ + NaOH ?
Síntesis
O O O
O
Br
+ NaBr
O heptan-2-ona
Na H2C CH3
O
Na O O OH O
H 3O
CH3 CH3 CH3 CH3
aldol
Para que la síntesis tenga interés preparativo hay que conseguir que la
acetona se ionice completamente. El problema es que las bases de las que se
dispone en el laboratorio son relativamente débiles. La alternativa es aumentar
la acidez de la acetona, de forma que la ionización con las bases de las que se
dispone en el laboratorio (NaOH, KOH, NaOEt o NaOMe) sea completa. La
forma de aumentar la acidez de un compuesto carbonílico es unir, al átomo de
carbono que soporta el hidrógeno ácido, un grupo electrón-atrayente, como por
ejemplo un grupo éster.
La acetona tiene una constante de acidez Ka=10-20. El acetilacetato de
etilo resulta, formalmente, de unir un grupo éster a la acetona. Su acidez es
mucho más alta y su constante es K a=10-11.
Por tanto, si se ioniza el acetilacetato de etilo con cualquiera de las bases
anteriores, como por ejemplo NaOEt, la ionización será completa.
O O O O
b) transesterificación
O O O O O O
NaOMe NaOMe
EtO CH3 EtO CH3 MeO CH3 + EtOH
Na Na
Para evitar este tipo de reacciones colaterales se elige como base para la
ionización el alcóxido metálico que se corresponda con la parte alcohólica del
éster. Como en este caso el sustrato de partida es el acetilacetato de etilo la
ionización hay que efectuarla con etóxido de sodio (NaOEt). La síntesis
quedaría del siguiente modo
Síntesis
1º. Generación del etóxido sódico seguida de ionización del acetilacetato de etilo
O O
O O
+ Na EtO EtO CH3 + EtOH
EtO CH3
Na
acetilacetato de etilo
O O O
Br CH3 + NaBr
EtO CH3
COOEt
Na
β-cetoéster
O O O
H2O
+ H
H OEt
O OEt H O OEt O H O
O
H H
β-cetoéster H
O
O O
+ H Et
O
H O
O OH H O OH O H
EtOH H
β-cetoácido
O
O + O C O
H
O O H
β-cetoácido enol
H H
O O O
+ H
H H H heptan-2-ona
H
Br Br Br
O
H2C COOH ¿ HC OR ?
3
O O
O O O
OEt Na K=10
-9.1
H3C OEt + NaOEt EtOH + H2C OEt H2C
acetato de etilo anión enolato
Tema 6 16
O Na O O
O Na O O
O O O O
+ EtOH
H3 C OEt + NaOEt H3C OEt
H H H
Na
O O O O O O O O
K=10 2.9
EtOH + EtO
EtO OEt + NaOEt OEt EtO OEt EtO OEt
Na
malonato de etilo
ion enolato
Síntesis
O O O O
EtOH + EtO
EtO OEt + NaOEt OEt Na
H
Síntesis Orgánica 17
Br
COOEt
COOEt
Na + NaBr
H COOEt H COOEt
Br Br
COOEt COOEt
+ NaOEt EtOH +
H COOEt COOEt
Br Br
COOEt
COOEt
Na + NaBr
COOEt COOEt
Br
1,3-diéster
O O C O
O
H H
O O enol del ácido
HO HO
OH O H O
+ H
OH OH OH
H
ácido ciclobutanocarboxílico
Síntesis Orgánica 19
O O
1,3
R R´ R R´
C-C
R R Met
O O
R´ R´
1 1 1
4 O 4
O O
H2C H2C 2
H2C
2 R´ R´ 4 2 R´
3 3 3
I II III
Tema 6 20
1 H
4
O
R Li
1 R´ producto de adición 1,2
O 3
4 R
2 R´ 1 H
3
O O1
R MgBr 4
+ R 2 R´
R´ 3
3
R
producto de adición 1,2 producto de adición 1,4
Queda claro a la vista del esquema anterior que ninguno de los dos
reactivos organometálicos es un equivalente sintético adecuado para R(-) en la
desconexión 1,3. Los reactivos organometálicos que se adicionan de forma
regioselectiva al C-4 de los sistemas carbonílicos α,β-insaturados son los
organocupratos, de fórmula estequiométrica R2CuLi o R2CuMgBr. Estos
compuestos se obtienen por transmetalación de los reactivos RLi o RMgBr con
sales de cobre (I), como el yoduro cuproso CuI. En el esquema que se da a
continuación se indica la estequiometría de las reacciones de transmetalación
de reactivos organolíticos y de reactivos de Grignard con sales cuprosas, como
el yoduro cuproso (CuI).
R (I) R
Cu Li Cu Li
R R
H O
H O
R´ H R´
H
H H
complejo π inserción
oxidativa
R Cu (I) R
Cu (III)
R R
H O Li H O Li
eliminación
H R´ H R´
reductiva
H H
enolato
R R
H O Li H O
H R´ H R´ + Li + H 2O
H H H
H
producto de adición 1,4
O
H H
R
H O Li R
H O
H R´
H R´ + LiX
H
H R´´
R´´ X
Retrosíntesis de la 2-etil-3-vinilciclohexanona
O O
1,3
C-C
CH3CH2I
O O
Síntesis
El reactivo divinilcuprato de litio se puede preparar a partir del bromuro de
vinilo, primero por conversión en vinil-litio y a continuación mediante reacción
de transmetalación con CuI. La adición conjugada del organocuprato a la
ciclohexenona generará un enolato lítico. Si después de la adición del
divinilcuprato de litio se añade a la reacción yoduro de etilo, el ion enolato
nucleofílico atacará, mediante un proceso SN2, al yoduro de etilo formando el
segundo enlace C-C. Además, la estereoselectividad del proceso será trans
porque las dos caras del ion enolato están estéricamente diferenciadas por la
presencia del grupo vinilo en C-3. El reactivo electrofílico será atacado por el
enolato desde la cara que presente un menor impedimento estérico, lo que
proporcionará la trans-2-etil-3-vinilciclohexanona.
Br + 2 Li Li + LiBr
Cu Li Li
O O
H
H
H
H
Tema 6 24
+ Me2CuLi
CH3
O O
+ (CH2=CH) 2CuLi
CH CH2
O O
+ Ph2CuLi
Ph
(EtOOC)CH2
COOEt
O
COOEt
(EtOOC)CHCOCH 3
COCH3
COOEt
1
O
4 2
R 3
R´
Hay que señalar que las adiciones conjugadas no son exclusivas de los
compuestos carbonílicos conjugados con un doble enlace. Los compuestos
carbonílicos conjugados con triple enlace, así como los nitrilos α,β-insaturados
y los nitrocompuestos α,β-insaturados también pueden dar adiciones 1,4.
Tabla 6.1
Adición directa Adición conjugada
O O
cloruros de ácido cetonas
R Cl R R´
O O
aldehídos ésteres
R H R OR´
C N nitrilos
R
NO2 nitrocompuestos
R
Tema 6 28
Tabla 6.2
Nucleófilos duros Nucleófilos blandos
(adición directa) (adición conjugada)
R Li organolíticos R2CuLi organocupratos
RO alcóxidos
ROH alcoholes
C N cianuro
Cl Br I haluros
O O O
enolatos de
H2C aniones de malonato
monoésteres
OEt EtO OEt
O O
aniones de acetilacetato
EtO CH3