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AFECTIVOS
Lopez Mato, 04
Decíamos ayer, que era la resultante de una
pugna entre estructuras de un "aparato
psíquico" dividido en pronombres.
Lopez Mato, 04
Pero, también en un segundo
momento histórico
Decíamos ayer, que la depresión era una
enfermedad puramente cerebral.
Lopez Mato, 04
Pero... contrariamente al
"Dicebamus hesterna die…“
de Fray Luis de Leon
en el intervalo de supuestos
etiopatogénicos se habían sucedido
contradicciones que terminaron no
siendo tan antagónicas.
Y comenzamos a descubrir y describir
complementariedades
Lopez Mato, 04
Decimos hoy, que la depresión,
o mejor dicho los desordenes afectivos,
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
Lopez Mato, 04
Patofisiología
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
Lopez Mato, 04
Alteraciones neurofisiológicas
mayor compromiso
Sassi RB,del eje
Nicoletti adrenal
M, Brambilla,, Biol Psychiatry. 01
Alteraciones Neurofisiológicas
trastorno depresivo
Alteraciones Neurofisiológicas
trastorno depresivo
100
Este
50 Oeste
Norte
0
Alteraciones Neurofisiológicas
trastorno depresivo
Alteraciones Neurofisiológicas
trastorno depresivo
PET CASO M E M
Lopez Mato, 04
Alteraciones neuroquímicas
trkB
trkB
P P Litio ↑Ca2+
GR
ROS ↓ Capacidad
BD
Akt GSK-3 Energética
trk
NF
B
trk
P
B
BAD
P
Bcl-x
ROS Ras GTP
Ca2+ Raf
Bcl-2
Citocromo C MEK
Bcl-2 CREB
ERK
Litio RSK-2
Litio FALLA DE LA SEÑAL
VPA NEUROPLASTICA
NA y DEPRESION
Disminución atenuado de
Respuesta hormonal Reducción de los sitios de
MOPEG
Clonidina GH chata unión plaquetarios alpha-2
PEPTIDOS y DEPRESION
Hiperactividad CRH Hipoactividad GH, GnRH
Hipoactividad TRH
630 aminoácidos,
SERT humano es 92% homologo
con SERT de ratas
Los SERTs cerebrales y plaquetarios son
polipéptidos idénticos que difieren en grado
de glicosilación
Los alelos genicos para su formación
determinan vulnerabilidad de stress hacia
depresion
Dopamina y Depresión
L-dopa y bromocriptina tienen un moderado
efecto antidepresivo
Bloqueantes DA pueden dar depresión
Inhibidores de recaptación DA son ATD
Depresivos con inhibición motriz pueden
presentar disminución de AHV en plasma y
orina
Depresivos psicóticos pueden tener
aumento de DA y AHV en plasma y en LCR
por actividad dopamina β hidroxilasa
disminuida
Transportador de dopamina
2 variantes?
Moleculas con acción NA pueden
estimularlo
Mecanismos transcripcionales
Glu
GCs
Trk A Trk B NMDA
PI3-K Ca
GSk-3β GR ADs
Akt β -catenina
BDNF
e
a d AS
Resiliencia GRB2
SOS
GTP
Rut PAS
Trk B
la s
CA
S
celular GDP
BAD CASPASA 9
Bcl-x RasGTP
BAX Apaf 1
Bcl-2
Raf
∆ϕm
∆ϕm Citocromo C
CREB MEK
Bcl-2
RSK-2
ERK
Elk-1
p53
R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001
Disminución de producción de
factores de crecimiento neurales
(FCN)
La depresión afecta la producción y regulación
de FCN (reparación neuronal, sinaptogénesis,
neurogénesis y cese de neurotoxicidad y muerte)
Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas
Alteraciones neuroendócrinas
Alteraciones sistémicas
Eje CLHHPA en Depresión
DST no supresor Carroll y Nemeroff
CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84
AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84
Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91
Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87
Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00
Disminución de receptores de CRH en corteza
frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88
Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen
De menor edad
Con mayor inhibición
Con síntomas psicóticos
Con agresividad (riesgo de suicidio)
RITMO CIRCADIANO DE
CORTISOL PLASMÁTICO
Ritmo normal:
Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM
declinando durante el curso del día,
siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM
RESPUESTA en CUSHING:
Aumento ACTH basal con aumento pos estímulo
RESPUESTA en DEPRESIVOS:
Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo:
Respuesta plana.
Lopez Mato, 04
CRH: Efectos Fisiológicos
Anorexígeno. Levine; 83
Disminución de la producción de ácido clorhídrico
y del vaciamiento gástrico.
Disminución de sexualidad Sirinath; 83
Aumento de la agresión.
Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86
Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83
Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87
Ansiogénico. Butler; 90
Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT.
ANTAGONISTAS: Corticostatinas
CRH LCR en distintos
Trastornos Psiquiátricos
160
120
CSF CRH
(pg/ml) 80
40
0
a
ía
l
ió y
ni
ro
er
ón
an
es r
re
nt
n
pr me
m
si
M
of
Co
ei
D e ei
iz
pr
zh
zh
qu
De
Al
Al
Es
Reducción en las concentraciones de
CRH en LCR después de TEC
100
Pre-TEC
80 Post-TEC
CRF *
60
(pg/mL
± SEM)
40
20
0
Tratamiento crónico con venlafaxina en
monos reduce CRH en LCR
320
*
CSF CRH
(pg/mL) 160
0
Vehículo Venlafaxina
n=12 (15 mg/kg/día)
*p≤0.05
n=12
Kalin et al. Observaciones no publicadas.
¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto?
Ruptura del feedback hipotalámico?
Hipocampo, Nemeroff 95
Prefrontal, Nemeroff 02
Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo, Mc Ewen 03
Cuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de
tipo II
Receptores a Corticoides Centrales
GcR o tipo II
Stress (confrontamiento)= alarma
McR o tipo I
Coping(afrontamiento)=conducta cotidiana
STRESS ≠ STRESS
AGUDO CRÓNICO
= =
≠
PTSD DEPRESIÓN
PTSD y SFC:
Hipoactividad CLHHA
El stress postraumático sería la respuesta
de stress aguda ante una situación
amenazante (física o psíquica) que es vivida
cognitiva y biológicamente en forma crónica.
La fatiga crónica sería un PTSD gatillado
por un situación amenazante física, inmune
o infecciosa.
Lopez Mato, 00
Disfunción Adrenal II
Hiperfunción del tono de vasopresina (conductas
de respuesta agresiva ante estímulos aversivos)
1184
DHEA : Características
Es el esteroide suprarrenal más
abundante.
Precursora de estradiol y testosterona.
Posee ritmo circadiano, con valores
mínimos por la mañana.
Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19
años en mujeres.
Disminuye entre los 40-50 años,
proporcionalmente con la prolactina.
DHEA: efectos
Cardiovascular: protector
Metabólico: estimulación de glucogenolisis;
control lipídico, glucémico e insulínico
Dermatológico: control crecimiento piloso y
secreción seborreica
Tejido óseo: aumento de la densidad ósea
Endocrinológico suprarrenal y gonadal
Inmunitario: antiglucocorticoideo
Cerebral: crecimiento neuronal, estimulación y
síntesis glial, aumento flujo cerebral.
Neuroprotección y sensación de bienestar.
DHEA y Depresión
NORADRENALINA - SEROTONINA
CORTISOL - DHEA
CRH - FNA
CRH - OCITOCINA
Eje C-L-H-H-Tiroideo
Eje C-L-H-H-Tiroideo
Eje prola
Eje C-L-H-H-Prolactinico
ipbi
98
Eje C-L-H-H-Somatotrófico
Eje C-L-H-H-Somatrófico
Menor GH nocturna en depresión del
adulto Shillkraut,75
Mayor GH nocturna en depresión
adolescente Mendelewicz,85
Curva plana clonidina-GH como marcador
de estado Matussek,80
Curva plana hipoglucemia inducida como
marcador de rasgo Mendelewicz,85
647
Estrógenos y SNC
Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis,
amígdala y corteza que colocalizan con NGF
(neuromodulación)
Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD)
Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO)
Producen down-regulation receptor 5-HT2 (SSRI)
Incrementan liberación catecolaminas (estimulante)
Aumentan actividad acetilcolinatransferasa
(promnesico)
Modulan positivamente receptores NMDA (CA1)
Estimulan factores transcripcionales para BDNF y
NGF (sinaptogénesis,neurogénesis)
Lopez Mato, 00
Eje C-L-H-H-gonadal
•Obesidad central
•Hipertensión
• HPA
• SNA •Inflamación
• COMPORTAM. . Activación
TRASTORNOS ALTERADOS plaquetaria
AFECTIVOS •Disf. Endotelial
• densidad ósea
. Disfunción inmune
REACTIVIDAD ALTERNADA
•Efectos somáticos
A LOS STRESWSORES
Rozansky, 99
Depresión y Metabolismo
Disminución plasmática de NK
ipbi 2000
Depresión y Sueño
Menor latencia REM en endógena
Mayor densidad REM en la primera mitad
de noche
Reducción etapas 3 y 4 NOREM
Disminución excreción melatonina
nocturna
Disminución de rec. ß adrenérgico pineal
ipbi 98
Resumen Depresión
como enf. sistémica
HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL
HIPOFUNCION TIROIDEA
HIPOFUNCION SOMATOTROFICA
HIPOFUNCION GONADAL
DISFUNCIÓN DEL SNA
INSULINORESITENCIA
OBESIDAD CENTRAL
Lopez Mato, 00
Resumen Depresión
como enf. sistémica
HTA
INFLAMACIÓN
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
DISFUNCIÓN OVÁRICA
DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA
DISFUNCIÓN INMUNE
Lopez Mato, 00
FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES vs
FACTORES TRADICIONALES
Rozansky, 99
3
2,5 edad
HTA (estdío 2)
2
tabaquismo
DBT
1,5
LDL >160
1 HDL <35
ANIMO DEPR
0,5 Depr. Clínica
0
Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Fenotipo vulnerable
- Depresión
- Ansiedad
Nemeroff
Fenotipo vulnerable
Sistema CRH
Neuropéptidos TRH / GH ?
Lesión Primaria
DA ?
ACh ?
Lopez Mato, 04
Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Fenotipo vulnerable
- Depresión
- Ansiedad
INFLUENCE OF LIFE STRESS ON
DEPRESSION: Moderation by a
Polymorphism in the 5-HTT Gene
Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Mofett,1,2*
Alan Taylor,1 Ian W. Craig,1 Hona Lee Harrington,2
Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3
Antony Braithwaite,4 Richie Poulton,3
1 Medical Research Council Social, Genetic, and Developmental
Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, UK.
2 Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, USA
3 Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, NZ
4 Department of Pathology, University of Otago, Dunedin, NZ
SERT: Ansiedad y Depresión
847 hombres de una población total de 1300
estudiantes neozelandeses (multicultural)
Mutación del gen MAO-A en varones
impulsivos violentos con CI bajo Brunner, 95
Alteraciones en la codificacón de triptofano-
hidroxilasa (hipotono 5-HT) en impulsivos
suicidas violentos
Nielson, 98
Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98
Baja actividad del alelo de la COMT correlaciona
con violencia Siever, oo
Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Fenotipo vulnerable
- Depresión
- Ansiedad
Eventos adversos tempranos