El Papel de los genes en la morfogénesis craneofacial

Iveth González
Mónica Orjuela
Claudia Chazy
Liliana Otero.

En los vertebrados, el esqueleto y el conectivo que componen la cara son

derivados de la cresta neural y pueden dividirse en dos dominios:

• Primer Dominio o Dominio Anterior: Rostral (desde epífisis a través del

segundo rombómero (r)), en donde los genes Hox NO son expresados. Este
produce el cartílago y las membranas óseas de la cara (esqueleto de la cara).

• Segundo Dominio o Dominio Posterior: Va desde r4 a r8. Da origen a los

cartílagos del hioides y no forma ninguna membrana ósea. En este dominio
posterior de la cresta neural, los cuatro primeros grupos de genes Hox son
expresados en el tubo neural y en la cresta neural.

Unas pocas células de la cresta neural (CN) del r3, contribuyen a ambos
dominios, sin embargo esta contribución a los arcos branquiales (AB) es muy
pequeña porque muchas células del r3 derivadas de la CN sufren apoptosis.

Fgf8 influye en la morfogénesis facial de los vertebrados. Al agregar

exógenamente el Fgf8, es posible compensar la pérdida del factor endógeno y
promover la regeneración de células de la cresta neural (y por tanto esqueleto
facial), después de realizada la excisión quirúrgica de la cresta neural. Fgf8
ejerce una actividad tópica en la células de la CN y esta fuente de proteína
recombinante, puede restaurar el desarrollo del cerebro (hasta cierto punto) y
del esqueleto facial. Además la presencia de células de la CN estimula la
expresión de Fgf8 por parte del neuro-epitelio, el ectodermo cerebral y el
ectodermo superficial de los Arcos Braquiales.

Los resultados de investigaciones recientes muestran una nueva evidencia de la

expresión del gen Fgf8 en el ectodermo y su efecto sobre las células derivadas
de la CN. La expresión de Fgf8 en el prosencéfalo y en el ectodermo de los
Arcos Braquiales, depende de una interacción con las células de la CN. Existe
un fuerte efecto recíproco entre Fgf8 producido por las células epiteliales y las
derivadas de la CN. El Fgf8 es un potente inductor en la proliferación de las
células de la CN. El Fgf8 exógeno influye en la dirección de las células de la CN.

Es posible especular que las diferentes propiedades de las células maxilares y

mandibulares están relacionadas con el origen de las células de la cresta neural
que llegan a estas estructuras. Experimentos realizados en embriones de pollo y
en ratones, muestran que la mandíbula está principalmente compuesta de
células de la cresta neural que migran desde el cerebro con alguna contribución
del rombencefalo 1 y 2 (Imai et al., 1996; Kontges y Lumsden, 1996), mientras
 que las células ectoemesenquimales maxilares se derivan de las células de la
cresta neural, que migran tanto del cerebro medio como del cerebro anterior.

Las células de la CN tienen un efecto inductivo en la expresión de Fgf8 por

parte de las células del ectodermo superficial y neural del cerebro.

• La expresión de Fgf8 en el prosencéfalo y en el ectodermo de los arcos

branquiales depende de una interacción con las células de la Cresta Neural.

• Existe un fuerte efecto recíproco entre Fgf8 producido por las células
epiteliales y las derivadas de la Cresta Neural. El Fgf8 es un potente inductor en
la proliferación de las células de la Cresta Neural.

• Fgf8 exógeno en el primer arco branquial, es capaz de estimular las

células del r3 derivadas de la Cresta Neural, desarrollando una mandíbula
normal.

• El Fgf8 exógeno influye en la dirección de las células de la Cresta Neural.

Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFr 1, 2, 3),

pertenecen a un grupo de proteínas muy relacionadas con las moléculas de
tirosina, que son las principales proteínas de unión para los FGFs. Existe una
interacción entre los FGFr con las moléculas de adhesión de la cresta neural.
Estos FGFR1, 2 y 3 se expresan durante la embriogénesis, FGRFr 1 y 2 se
encuentran como precursores del cartílago y hueso formando el esqueleto
craneofacial. El FGFR3 se encuentra en entre los precursores de los huesos
durante la osificación endocondral. La función FGF/ FGFR abarca la mayoría
de las funciones celulares incluyendo la proliferación, migración, diferenciación
y apoptosis.

Las mutaciones en FGFr están asociadas con diferentes síndromes: Pffeifer

(FGFR1,2), Crouzon (FGFR 2y 3) Apert, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson
(FGFR2), Muenke (FGFR3).

FGFR1c también ha sido detectado en los osteoblastos de los huesos de la

calota y la mandíbula en desarrollo. FGFr3b y FGFr3c se ha encontrado en la
proliferación de los condorcitos de sincondrosis y del cóndilo mandibular.
FGFR2b en el pericondrio del cóndilo mandibular y de la base craneal. FGFR2c
esta presente en la diferenciación osteoblástica a nivel de la sutura frontal.

RELACION RECIPROCA ENTRE Fgf8 Y LAS CELULAS DE LA CRESTA NEURAL EN EL

DESARROLLO FACIAL Y CEREBRAL

Esqueleto y conectivo que Fgf8 influye en la

componen la cara son derivados morfogénesis facial
de la cresta neural (CN)

El fgf8 que se produce en

Dominios el brote nasofrontal
Defectos en la CN estimula la proliferación y
causan defectos en migración de las células
Primer Dominio o Dominio Anterior
el desarrollo facial y de la cresta neural
Rostral (epífisis a través del segundo
esquelético, algunos romboencefálicas hacia el
rombómero)
de estos efectos primer Arco Branquial.
Genes Hox no son expresados
Produce: cartílago y membranas óseas podrían den
de la cara (esqueleto facial) contrarrestarse con
la administración de Si Fgf8 se encuentra
Fgf8. disminuido en el
Segundo Dominio o Dominio posterior revestimiento del cerebro y
Desde r4 a r8 (rombómeros 4 y 8). en el ectodermo de los Arco
Genes Hox son expresados en tubo y Branquiales, El cerebro no
cresta neural se desarrollaba parcial o
Da origen a cartílago hioides totalmente
No forma ninguna membrana ósea

Expresión de Fgf8 en
Pocas células de CN de r3 contribuyen a los prosencéfalo y ectodermo de
formación de los 2 dominios, porque sufren los AB depende de la
apoptosis interacción de las células
epiteliales con las células
derivadas de la CN

Figura 1. Papel de FGF8 en la morfogénesis craneofacial.

Papel de Prx1 y Prx2 en la morfogénesis craneofacial y la odontogénesis.

El prx-1 y prx-2 realizan funciones similares en el proceso mandibular del

mesénquima del primer arco branquial. Estos genes se requieren para la
formación del incisivo mandibular y para la formación de la mayor parte del
cartílago de Meckel.
Prx-1 y prx-2 funcionan para mantener y estabilizar los destinos celulares del
mesénquima craneofacial.
En ausencia del prx-1 las poblaciones especificas de células están presentes pero
no expresan lacZ, produciendo defectos en el desarrollo, o generando procesos
de apoptosis.
Los genes prx-1 y prx-2 funcionan para mantener la expresión correcta del pax
9 en el incisivo central mandibular.
 Las mutaciones de MSX2 y FGFR ganancia de funciones

pérdida de función
Las mutaciones en el gen TWIST
(haploinsuficiencia)

mutación del gen

MSX2 FGFR1 FGFR2 FGFR3 TWIST CBFA1

Cráneosinostosis Síndrome S. Saethre- Displasia

Tipo Boston Pfeiffer Chotzen Cleidocraneal

Síndrome Appert, Crouzon, Displasia Tanatopórica, S. Muenke,

Pfeiffer, Beare-Stevenson Crouzon con acantosis nigricans

Figura 2. Patologías producidas por las mutaciones en FGFR.

PAPEL DE PAX EN LA MORFOGÉNESIS CRÁNEOFACIAL

Los genes Pax han mostrado un importante papel en el desarrollo de

mamíferos y en la organogénesis. Estos genes se expresan en las membranas
faríngeas, el timo y algunos tejidos mesenquimales.
Durante el estadío 11.5, la membrana faríngea se encuentra relacionada con el
desarrollo del timo, la glándula paratiroides, y último cuerpo braquial. Al
parecer Pax1 no actúa en ausencia del Pax9 durante la fase embrionaria de la
formación del timo. Es posible que tanto el Pax9 como el Pax1 regulen
diferentes procesos durante el desarrollo de la membrana faríngea.
El gen Pax 6 es un gen altamente conservado que controla el desarrollo del ojo.
Interactúa con la proteina BMP7, que es también una proteína necesaria para
mantener el desarrollo del ojo.
El gen Pax9, es miembro de la familia del factor de transcripción. Durante la
embriogénesis del ratón se expresa en las somitas, en las membranas faríngeas;
y en el mesénquima del sistema craneofacial, de los dientes, y de las
extremidades. El gen Pax9 es requerido para la expresión de Bmp4, Msx1 y Lef1,
lo que sugiere que el papel del Pax9 induce el desarrollo de los dientes.
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