Crecimiento de la célula está íntimamente relacionado al metabolismo de la glucosa.

Cascadas de
señalización mitogénica (por ejemplo, señalización de la cinasa de tirosina) activar la absorción de
glucosa y el metabolismo para aumentar la producción de energía, regulación redox y Asamblea
de biomasa (DeBerardinis y Chandel, 2016). Por ejemplo, carbono glucosa puede ser desviada de
la respiración para ser utilizado en la síntesis de novo de los ácidos nucleicos, ácidos grasos y
aminoácidos. Este carbono se distribuye adecuadamente a cada una de estas vías de síntesis
mediante la regulación de flujo a través de la glucólisis en pasos diferentes de la enzy matic. La
generación de fructosa 1, 6-bifosfato (FBP) de fructosa 6-fosfato (F6P) por phosphofructokinase 1
(PFK1) es un paso crítico regulador en este proceso (Figura 1). Actividad PFK1 allosterically es
controlado por varios metab-olites incluyendo fructosa 2, 6-bifosfato (F2, 6BP), un producto de la
derivación de actividad fosfo-fructoquinasa 2 F6P.

F2, 6BP es un potente activador alostérico de la PFK1 e inhibe la fructosa-1, 6-BISFOSFATASA

(FBPase), promoviendo así FBP produc-ción y su metabolismo subsecuente en condiciones cuando
se aumentan los niveles de la F6P. Actividad de la fosfofructoquinasa 2 se basa en los productos
del gene de cuatro phosphofructo bifuncional 2-quinasa/fructosa 2, 6-bisphosphatases (PFKFB1-4)
que varían dramáticamente en su expresión de tejido, regulación y actividad de la quinasa-
fosfatasa. PFKFB1, que es muy ex-pulsado en el hígado y músculo esquelético, tiene un ratio de
quinasa: fosfatasa cercano a 1, mientras que la proporción de PFKFB3 es sobre 700:1 (Sakakibara
et al., 1997). La actividad de la quinasa alta de PFKFB3 y PFKFB4 (alrededor de 4:1) es cooptada por
las células de cáncer para apoyar su demanda de altas tasas de glucólisis y crecimiento (Chesney et
al., 2014; Luetal., 2017). Una forma en que el cáncer células modu-tarde su metabolismo es
mediante la activación de receptores nucleares y co activadores encontrados en otros tipos de
tejido. SRC3 (receptor esteroide del coactivator-3) es un tal tran-scriptional coactivador que
próstata, mama y tumores ováricos activarán en o-der para mediar la expresión génica
dependiente de hormonas. Curiosamente, tirosina quinasas también pueden activar SRC3 vía
directa phos-phorylation, que agrega una ruta no-hormonal adicional para mejorar la co-acti-
conservación y proliferación de tumores. En un estudio reciente por Dasgupta et al., (2018), los
autores pretendían para identificar otras quinasas que regulan SRC3 realizando un ARNi imparcial
análisis de detección, y se sorprendieron al descubrir PFKFBP4 ser una kinasa dominante regular
(proliferación) SRC3-dependiente Dasgupta et al., 2018).

Los autores encontraron que recombi-nant PFKFBP4 purificado de células de los insectos podría
fosforilan Ser857 en el dominio de interacción con CBP de SRC3. La fosforilación de SRC3 en
células fue realzada por la glucosa en una forma dependiente de PFKFBP4, conduciendo a
aumento estrógeno receptor Co la activación y proliferación celular. La especificidad de estos
resultados fue confirmada usando fosfo - mimético y quinasa-dead PFKFB4 mu-tants. Través de
una serie de experimentos en células con actividad PFKFB4 y SRC3 ya sea mayor o menor, los
autores demostraron la importancia de la fosforilación dependiente de la PFKFB4 de SRC3 en
Ser857, que promueve la interacción con el factor de transcripción ATF4 a derivación glucosa en la
vía de la adenosina a través del fosfato de pentosa oxidativo vía (PPP). Estos resultados
concuerdan con otros que han demostrado que la PFKFB4 es esencial para el transporte de
metabolitos a través de la App oxidativa en las células cancerosas (Ros et al., 2017).
Varias nuevas preguntas surgen a raíz de este trabajo integral de Dasgupta et al., (2018). En primer
lugar, no está claro cómo la regulación de estos modulatesflux de genes objetivo de ATF4 hacia
adenosina produc-ción. La regulación al alza de AMPD1 y XDH parece realmente promovía el
camino opuesto, degradación de purinas. Curiosamente, los autores referencia la reversibilidad de
estas enzimas y, por lo tanto, proponen un nuevo medio de fijar amoníaco, recuperación de
purines y generación de ribonucleótidos de ácido úrico en las células cancerosas. Esta
emocionante posibilidad ciertamente necesita estudio adicional.

Otra cuestión importante que se plantea en este estudio es esta: ¿Cómo puede una quinasa
metabolito fosforilan una proteína? Varias quinasas de metabolitos se han descrito como teniendo
la capacidad de la cinasa de proteína (Lu y Hunter, 2018); sin embargo, esta acción re-
controvertida red (Hosios et al., 2015). En vista de la estructura cristalina de PFKFB4, no queda
claro cómo la cadena lateral del hidróxido de Ser857 de SRC3 obtiene profundidad suficiente en el
bolsillo de F6P-atascamiento de PFKFB4 a aceptar el fosfato gamma del ATP (Hasemann et al.,
1996). Detalles estructurales adicionales en esta interacción sin duda será apreciadas por el
campo. Una limitación en los autores en momentos de experiencia de vitro fue el uso de
recombinante que pfkfb4 purificado de células de los insectos. Células de los insectos son
conocidas por tener una amplia gama de proteínas quinasas, que deja abierta la posibilidad de que
un insecto quinasa estaba vinculado a la PFKFB4 recombinante y mediada por la fosforilación de
SRC3. Esta posibilidad debe abordarse más. Uso de un PFKFB4 bacteriano expresada por
fosforilación in vitro podría eliminar esta interpretación alternativa y fortalecer el argumento para
la fosforilación directa por PFKFB4. Como en la actualidad, la posibilidad sigue siendo que PFKFB4
actúa como un andamio de la conforma-ción-dependent, escort-ing una proteína quinasa SRC3 en
lugar de actuar como una proteína ki-nase sí mismo. Incluso esta explicación alternativa sería un
descubrimiento igualmente interesante.

Por último, los autores trabajan expulsiones antes una justificación para más clin ical investigación.
Utilizando datos de la base de datos del Atlas del genoma de cáncer, demuestran que los
pacientes con cáncer de mama cuyos tumores expresan altas cantidades de SRC3 y PFKFB4 tienen
un pronóstico pobre, posiblemente relacionado con una mayor tasa de metástasis según lo
sugerido por sus modelos de ratón. Será interesante seguir los estudios futuros que intenten
therapeuti-camente manipulan PFKFB4 en el ajuste del cáncer. Es tentador especular que la
inhibición de la PFKFB4 serán selec-tivamente destino glucólisis de la célula del tumor y evitar el
crecimiento. Por desgracia, dirigidos a glucólisis cáncer no ha tenido éxito en el pasado.
Inhibidores de moléculas pequeñas de proteínas que median la absorción de la glucosa (GLUT1), la
reducción de piruvato (LDHA) y el transporte de lactato (MCT1/4) han estado plagados de
toxicidad sistémica (heno, 2016).
[Intro]

Bm Em A D

nariyamanu ai o sakebu yo

G A F# Bm

subete o daite koko ni irunda

Em F#

hikari wa soko ni aru yo

Bm Em A D

yuzurenai omoi wo kakete

G A F# Bm

kibou no hate wo boku wa ikiru yo

Em F#

yume o tsunaida

Bm

kimi to

G Em F#

[Verse]

Bm A G

hajimari wo itsuka bokura no te de umidasunda yo

Bm A G F#

yasashii kimi no koe mo kitto sekai o kaerareru

[Bridge]

Em A D Em F# Bm

daremo hitorikiri ja tachiagare ya shinai kara

G A D Em F#
tagai ni te o nobashite kagiri mo koeta ashita e

[Chorus]

Bm Em A D

nariyamanu ai o sakebu yo

G A F# Bm

butsukariatte wakariaunda

Em F#

hikari wo tsukuridasu yo

Bm Em A D

akiramenu omoi wa kakete

G A F# Bm

kibou no hate wo boku wa ikiru yo

Em F#

yume o tsunaida

Bm

kimi to

G Em F# Bm