LOVASTATIN INHIBE LA ALODINIA VISCERAL Y AUMENTA LA PERMEABILIDAD

COLÓNICA INDUCIDO POR LIPOPOLISACÁRIDOS O ESTRÉS POR EVITACIÓN DEL

AGUA REPETIDA EN RATAS
Tsukasa Nozu
Saori Miyagishi B , Shima Kumei C , Rintaro Nozu un , Kaoru Takakusaki re ,
Toshikatsu Okumura b , c

RESUMEN.-

Se ha informado que las estatinas bloquean el dolor somático inflamatorio y tienen una
propiedad anti-citoquina. El lipopolisacárido (LPS) o el estrés por evitación del agua repetida
(WAS) induce hipersensibilidad visceral Y Aumenta la permeabilidad intestinal en ratas, que
están mediadas a través de vías proinflamatorias dependientes de citoquinas. Dado que la
hipersensibilidad visceral con el aumento de la permeabilidad intestinal desempeña un papel
crucial en la fisiopatología de síndrome del intestino irritable (SII), se considera que estos
modelos animales anteriores simulan el SII. Nuestra hipótesis es que lovastatina mejora los
síntomas en los pacientes con SII atenuando estos cambios viscerales. El umbral de La
respuesta visceromotora (VMR) inducida por la distensión del balón colónico se midió para
la evaluación de la visión visceral Sensación en ratas. La permeabilidad del colon se
determinó in vivo mediante la cuantificación del azul de Evans absorbido en el colon. Tejido
durante 15 minutos utilizando un espectrofotómetro. El LPS inyectado por vía subcutánea
(sc) (1 mg / kg) redujo el umbral de VMR después de 3 h. El tratamiento previo con
lovastatina (20 mg / kg sc por día durante 3 días) abolió esta respuesta por LPS. La WEA
repetida (1 h diaria durante 3 días) indujo alodinia visceral, que también se bloqueó mediante
la inyección repetida de lovastatina antes de cada sesión de estrés. El efecto antinociceptivo
de lovastatina sobre la alodinia inducida por LPS fue revertido por mevalonolactona, N G
éster metílico-nitro-L-arginina o naloxona. Lovastatin también bloqueó el LPS- o repetida
inducida por WAS aumento de la permeabilidad intestinal. Estos resultados indican la
posibilidad de que lovastatina puede ser Útil para el tratamiento del SII.

PALABRAS CLAVE.-

Lovastatin, Dolor, visceral, Permeabilidad intestinal, Lipopolisacárido, Evitar el estrés del

agua. Síndrome del intestino irritable.
INTRODUCCION.-

La motilidad intestinal perturbada y la función sensorial visceral alterada son Se considera

que juega un papel importante en la fisiopatología de irritable síndrome del intestino (SII) (
Taché et al., 2009 ). Además, También se ha indicado la portabilidad de la activación del
sistema inmunitario ( Bercik et al., 2005; Elsenbruch, 2011 ). Hay evidencia de que los
niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias de plasma y lipopolisacáridos séricos
(LPS) junto con una mejor permeabilidad intestinal se observan en IBS ( Dlugosz et al., 2015;
Ortiz-Lucas et al., 2010; Sinagra et al., 2016; Zhou y Verne, 2011 ). Además, la estimulación
de citocinas inducida por LPS El arriendo de las células mononucleares de la sangre
periférica es mejorado, y mayor Los síntomas de gravedad como urgencia, diarrea, etc.
están asociados con mayor respuesta de citoquinas inducida por LPS ( Liebregts et al., 2007
). Anteriormente mostramos que el LPS inducía la alodinia visceral a través de Interleucina
(IL) -1 e IL-6 ( Nozu et al., 2017b ). Además, alodinia visceral inducida por estrés por
evitación del agua (WAS), que se considera un modelo animal experimental para IBS (
Larauche et al., 2012 ), también fue mediado a través de las vías IL-1 e IL-6, similar a LPS (
Nozu et al., 2017c ). En este contexto, el sistema de citocinas LPS. Se considera asociado
a las funciones gastrointestinales alteradas. en el SII, y la terapia antiinflamatoria mediante
la inhibición de LPS-citoquinas sig- Naling puede ser un enfoque prometedor para el
tratamiento de esta enfermedad. Las estatinas inhiben la enzima 3-hidroxil-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa ( Grundy, 1988 ), y reducir el colesterol en sangre nivel,
conduciendo a la prevención de enfermedades cardiovasculares ( Kazi et al. 2017 ). Sin
embargo, la reducción del riesgo de estas enfermedades se observa incluso en la ausencia
de una disminución significativa del nivel de colesterol ( Oesterle et al., 2017 ), y los efectos
pleiotrópicos de las estatinas, como la inhibición de los monocitos activación, la producción
de citoquinas inflamatorias, etc. ( Inoue et al. 2000; Methe et al., 2005 ) podrían estar
involucrados con este fenómeno. ( Oesterle et al., 2017 ). Además, las acciones
antiinflamatorias y anti-citocinas de las estatinas son También se muestra en los diversos
modelos animales, como los arcos inflamatorios. thritis ( Leung et al., 2003 ), edema de la
pata inducido por carragenina ( Goncalves et al., 2011 ), entre otros, y las drogas también
son conocidas por Suprimir la producción de citocinas en los linfocitos intraepiteliales
intestinales. ( Zhang et al., 2013 ) y exhiben acción antinociceptiva en varios modelos de
dolor imal ( Garcia et al., 2011; Santodomingo-Garzon et al., 2006 ). Por lo tanto, la hipótesis
de que las estatinas son beneficiosas para el tratamiento del SII mediante la atenuación de
la hipersensibilidad visceral a través de la Acción anti-citoquina. En este estudio, para
examinar la hipótesis, intentamos determinar los efectos de lovastatina en el aliento visceral
Dynia y aumento de la permeabilidad intestinal inducida por LPS o WAS repetida en ratas.

2. MATERIALES Y MÉTODOS

2.1. LOS ANIMALES

Ratas Sprague Dawley macho adultas (Charles River Laboratory, Atsugi, Japón) con un
peso aproximado de 300 g. Los animales fueron alojados en grupos (3-4 ratas / jaula) en
condiciones controladas de ilu- minación (ciclo de luz / oscuridad de 12 horas a partir de las
7 am) y temperatura fue regulado a 23–25 ° C con alimentos (Chow de ratas sólidas,
levadura oriental, Tokio, Japón) y agua disponible ad libitum.

2.2. PRODUCTOS QUÍMICOS

LPS obtenido de Escherichia coli con el serotipo 055: B5 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.
UU.); clorhidrato de naloxona, un opioide antagonista del receptor; N G -nitro-L-arginina metil
éster (L-NAME), un ni- inhibidor de la síntesis de óxido tric (NO) (Wako Pure Chemical
Industries, Osaka, Japón) y mevalonolactona (Tokyo Chemical Industry, Tokio, Japón) se
disolvieron en solución salina normal. Lovastatina (Tokyo Chemical Industria) se disolvió en
dimetilsulfóxido (Sigma-Aldrich). los Las dosis químicas fueron determinadas de acuerdo a
estudios previos. ( Mirhadi, 2011; Nozu et al., 2017a, 2017b ).

2.3. MEDICIÓN DE LA SENSACIÓN VISCERAL.

La sensación visceral se evaluó mediante abono inducido por distensión colónica.

contracciones del músculo dominal (respuesta visceromotora; VMR) usando
electromiograma (EMG) en ratas conscientes ( Ness y Gebhart, 1988; Nozu et al., 2017b,
2017c ).

2.3.1. IMPLANTACIÓN DE ELECTRODOS Y COLOCACIÓN DE BALÓN DE DISTENSIÓN

COLÓNICA.

Bajo breve anestesia con éter, los electrodos (acero inoxidable recubierto de teflón). de
acero, 0,05 mm de diámetro, MT Giken, Tokio, Japón) se insertaron aproximadamente 2 mm
en la musculatura oblicua externa izquierda, aunque una Pequeña incisión en la piel. Fueron
fijados a la musculatura por cianocracia. Adhesivo instantáneo tardío junto con la piel incisa,
y el electrodo. Las derivaciones se externalizaron directamente a través de esta incisión
cerrada. Una distensión globo sion (catéter uretral de silicona desechable 6-Fr, JU- SB0601;
Terumo Corporation, Tokio, Japón) se insertó intraanalmente, con el extremo distal colocado
2 cm proximal al ano.
2.3.2. DISTENSIÓN COLÓNICA Y MEDICIÓN DE LAS CONTRACCIONES DEL
MÚSCULO ABDOMINAL.

Después de completar la implantación del electrodo y la colocación del balón, el las ratas se
colocaron en jaulas de Bollmann y se aclimataron a experimental Condiciones durante 30
min antes de medir. Los electrodos eran entonces conectado a un amplificador de EMG, y
las señales de EMG fueron digitalizadas por un Sistema PowerLab (AD Instruments,
Colorado Springs, CO, EE. UU.) Y grabado por un software informático (LabChart 7; AD
Instruments). Colónico La distensión se realizó a los 30 minutos después de la cirugía, como
anteriormente descrito ( Nozu et al., 2017b, 2017c ). A saber, el método ascendente. Se
aplicó el paradigma de límites con distensiones fásicas de forma manual. Inflar el globo con
agua usando una jeringa, y la distensión. Aumentó progresivamente en pasos de 0,1 ml
durante 5 s hasta que se mantuvo significativamente Se detectaron contracciones del
músculo abdominal, es decir, VMR ( Fig. 1 A). los El umbral de VMR se definió como el
volumen de balón distendido (ml) en ducing VMR. El umbral se midió dos veces (intervalo
de 2 minutos), y La media umbral se calculó como los datos de los animales. los porcentaje
de umbral de cambio, es decir, el valor de umbral después de administración dividida por el
valor umbral basal y multiplicada por 100, también se calculó.

2.3.3. PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES

Primero, se midió el umbral basal de VMR. Los electrodos y Luego se retiró el globo de
distensión y el vehículo o LPS a una La dosis de 1 mg / kg se inyectó por vía subcutánea
(sc). Las ratas fueron dirigidos a sus jaulas, y después de 2,5 h, se sometieron a una cirugía
para Implantación de electrodos y colocación de balón nuevamente. La segunda mea- El
control del umbral se realizó 3 h después de la inyección. La ve- se inyectó sc tres veces a
la hora del hipo o lovastatina (5, 20 o 50 mg / kg), 24 horas y 30 minutos antes de inyectar
LPS o el vehículo ( Fig. 1 B).

El efecto de lovastatina en la alodinia inducida por WAS repetida también fue evaluado
Primero, se midió el umbral basal, y cualquiera de las dos Tatin o el vehículo fue inyectado.
Diez minutos después, ya sea WAS o sham Se aplicó estrés durante 1 h. Estos tratamientos
como la inyección de drogas y Se implementaron sesiones diarias de estrés de 1 hora por 3
días consecutivos. los El umbral se midió de nuevo a las 24 h después de sufrir la última
tensión. sesión. Adicionalmente, la inyección del fármaco también se realizó a los 30 min.
antes de la segunda medición ( fig. 1 DO). Demostramos previamente que este protocolo
WAS repetido indujo con éxito la alodinia visceral en ratas ( Nozu et al., 2017c ). Siguiente
para explorar los mecanismos de acción de lovastatina en LPS-in alodinia inducida, los
efectos de la mevalonolactona [20 mg / kg en Traperitoneal (ip)], L-NAME (10 mg / kg ip) o
naloxona (1 mg / kg sc) fue examinado. Estos medicamentos fueron administrados tres
veces junto con lovastatina o el vehículo.

2.4. PROTOCOLO DE ESTRÉS

La exposición a WAS se realizó como se describió anteriormente ( Martínez et al., 1997 ).

Las ratas fueron colocadas individualmente en una plataforma de plástico. (altura, 8 cm;
largo, 6 cm; ancho, 6 cm) posicionado en el medio de un Jaula de plástico llena de agua
hasta 7 cm de altura de la plataforma. Controlar Los animales también se colocaron en la
misma jaula de plástico, pero la jaula no estaba Lleno de agua (estrés simulado).

2.5. MEDICIÓN DE LA PERMEABILIDAD DEL COLON.

La medición de la permeabilidad del colon se realizó como anteriormente. descrito con

modificaciones menores ( Dai et al., 2012; Nozu et al. 2017a ). La permeabilidad se
determinó 5 h después de inyectar LPS o 24 h después de someterse a la última sesión de
estrés. Las ratas anestesiadas fueron colocado en posición supina sobre una almohadilla
térmica, y se realizó laparotomía realizado El colon se ligó en la unión con el ciego, y el
orificio pequeño se realizó a 1 cm de la unión ileocecal por 18 G aguja. Más tarde, un catéter
de punta abierta (3-Fr, 1 mm de diámetro interno, Atom, Tokio, Japón) se insertó en el colon
proximal a través del Agujero y asegurado por una ligadura. El colon se enjuagó suavemente
con Solución salina tamponada con fosfato (PBS) usando un catéter hasta que todas las
deposiciones hayan lavado. A continuación, se añadió otra ligadura en el colon en la
aplicación Aproximadamente a 4 cm de la unión con el ciego y 1 ml de 1.5%. El azul de
Evans en PBS se instiló en el colon a través de un catéter. Después 15 min, se mataron las
ratas y se extirparon y lavaron los dos puntos. con PBS y 1 ml de N-acetil-cisteína 6 mM.
Entonces, los dos puntos fueron Abierto y colocado en 2 ml de N, N-dimetilformamida
durante 12 h. Por- meabilidad se calculó midiendo la concentración de azul de Evans en el
sobrenadante utilizando un espectrofotómetro a 610 nm.

2.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los datos se expresan como medios ± error estándar. Comparaciones múltiples Los isones
se realizaron mediante un análisis de varianza de una o dos vías seguido por la prueba de
la diferencia honestamente significativa de Tukey. Comparaciones entre dos grupos se
realizaron mediante t de Student - o la prueba t pareada. los El software SYSTAT 13 (Systat
Software, Chicago, IL, EE. UU.) Se utilizó para el estudio.
2.7. CONSIDERACIONES ÉTICAS

Aprobación por la Investigación y Desarrollo y Cuidado de Animales. Comités de la

Universidad de Medicina de Asahikawa (# 15132, aprobados el 1 de abril de 2015) se obtuvo
para todos los estudios.

3. RESULTADOS

3.1. LOVASTATINA ABOLIÓ LA ALODINIA VISCERAL INDUCIDA POR LPS

Lovastatina per se no indujo ningún efecto en el umbral basal (ml), es decir, antes de la
inyección de LPS o del vehículo (0.57 ± 0.022 para vasatatina a 50 mg / kg, n = 10 vs. 0.58
± 0.015 para vehículo, n = 21, P> 0,05). LPS redujo significativamente el umbral de VMR,
mientras que el vehículo no lo alteró ( Figura 2 UNA). Lovastatina (50 mg / kg) per se no
modificó el umbral, pero bloqueó el umbral reducido inducido por LPS. Lo- La vasatatina a
20 mg / kg también abolió la respuesta, pero el LPS aún evoca El efecto nociceptivo a 5 mg
/ kg de dosis de lovastatina. Después de calcular el umbral de cambio de porcentaje,
lovastatina vuelve a versado el umbral reducido inducido por LPS de una manera sensible
a la dosis (F = 8.6, P <0.05, Fig. 2 B). Lovastatin a 5 mg / kg no alteró el LPS respuesta
significativamente, mientras que el fármaco a 20 o 50 mg / kg completamente invirtió la
respuesta inducida por LPS. Dado que la dosis de 20 mg de lovastatina fue suficiente para
abolir la respuesta del LPS, esta dosis de lovastatina se usó para Los siguientes
experimentos. Fig. 2. Un efecto de lovastatina (Lova) sobre la alodinia visceral inducida por
LPS. LPS significativamente redujo el umbral de respuesta visceromotora (VMR) y
lovastatina a 20 y 50 mg / kg abolió esta respuesta. Lovastatina per se no alteró el umbral.
* P <0.05 vs. Umbral basal por prueba t pareada . B Umbral de cambio porcentual de VMR
fue significativamente reducido en el vehículo + LPS, y lovastatina de forma dependiente de
la dosis invirtió esta respuesta LPS. * P <0.05 vs. vehículo + vehículo, #P <0.05 vs. vehículo
+ LPS por análisis unidireccional de varianza seguida por la prueba de diferencia
honestamente significativa de Tukey. Cada columna representa la media ± error estándar.
El número de ratas examinadas se muestra entre paréntesis. T. Nozu et al. Revista Europea
de Farmacología 818 (2018) 228-234 230

3.2. LOVASTATINA BLOQUEÓ LA ALODINIA VISCERAL INDUCIDA POR WAS

Se repitió WAS redujo el umbral significativamente, y lovastatina Bloqueado esta respuesta

sin afectar el cambio de umbral en simulacro ratas estresadas (efecto de WAS: F = 34.3, P
<0.05; efecto de lovastatina: F = 18.1, P <0.05; interacción entre WAS y lovastatina: F =
13.6, P <0,05, fig. 3 ).
3.3. LA MEVALONOLACTONA REVIRTIÓ EL EFECTO ANTINOCICEPTIVO DE
LOVASTATINA EN ALODINIA VISCERAL INDUCIDA POR LPS

Inyección intraperitoneal repetida de mevalonolactona (20 mg / kg, tres veces a las 48, 24 h
y 30 min antes de la inyección de LPS o del vehículo) no alteró el umbral basal (ml; 0.57 ±
0.020 para mevalono- lactona, n = 10 vs. 0.57 ± 0.013 para vehículo, n = 10; P> 0,05).
Además, no alteró la respuesta al LPS (efecto de mevalono- lactona: F = 0.004, P> 0.05;
efecto de LPS: F = 20.7, P <0.05; en- interacción entre mevalonolactona y LPS: F = 0.016,
P> 0.05; % cambie 67.2 ± 5.0 para vehículo + LPS, n = 5 vs. 68.5 ± 3.3 para meva-
lonolactona + LPS, n = 5; P> 0,05). A continuación, determinamos el efecto de la
mevalonolactona en el tratamiento anti- efecto nociceptivo de lovastatina en la alodinia
visceral inducida por LPS, y el fármaco lo bloqueó (efecto de la mevalonolactona: F = 12.2,
P <0.05; efecto de lovastatina: F = 12.3, P <0.05; interacción entre mevalo- nolactona y
lovastatina: F = 17.3, P <0.05, Fig. 4).

3.4. L-NAME REVIRTIÓ EL EFECTO ANTINOCICEPTIVO DE LOVASTATINA

L-NAME (10 mg / kg tres veces) tampoco cambió el umbral basal (ml; 0.56 ± 0.020 para L-
NAME, n = 11 vs. 0.56 ± 0.022 para vehículo, n = 12; P> 0.05) ni la respuesta a LPS (efecto
de L-NAME: F = 0.03, P> 0.05; efecto de LPS: F = 45.9, P <0.05; interacción entre L-
NOMBRE y LPS: F = 0.09, P> 0.05; % cambio 68.9 ± 5.1 para vehículo + LPS, n = 6 vs. 68.3
± 6.1 para L-NAME + LPS, n = 5; P> 0,05). A continuación, evaluamos el efecto de L-NAME
sobre el efecto antinociceptivo de lovastatina, y bloqueó el efecto (efecto de L-NAME: F =
8.39, P <0,05; efecto de lovastatina: F = 5.86, P <0.05; interacción de L- NOMBRE y
lovastatina: F = 5.92, P <0.05, Fig. 5 ).

3.5. LA NALOXONA REVIRTIÓ EL EFECTO ANTINOCICEPTIVO DE LOVASTATINA

La naloxona (1 mg / kg tres veces) no alteró el umbral basal (ml; 0,55 ± 0,032 para naloxona,
n = 11 vs. 0,55 ± 0,018 para vehículo, n = 13; P> 0,05). Además, no modificó la respuesta
al LPS (efecto de naloxona: F = 0.032, P> 0.05; efecto de LPS: F = 63.3, P <0.05; en-
interacción entre naloxona y LPS: F = 0.069, P> 0.05; % cambio 69.7 ± 4.6 para vehículo +
LPS, n = 7 versus 68.0 ± 4.1 para naloxona + LPS, n = 6; P> 0,05). En el siguiente
experimento, el impacto de la naloxona en el anti- Se exploró el efecto nociceptivo de
lovastatina y la naloxona lo bloqueó. (efecto de la naloxona: F = 10.5, P <0.05; efecto de
lovastatina: F = 11.4, P <0,05; interacción de naloxona y lovastatina: F = 11.1, P <0.05, Fig.
6 ).
3.6. LOVASTATINA ABOLIÓ EL LPS O REPITIÓ EL AUMENTO DE COLÓNICO
INDUCIDO POR WAS PERMEABILIDAD

El LPS aumentó la permeabilidad del colon y la lovastatina bloqueó esta reacción. respuesta
al LPS sin afectar la permeabilidad basal (efecto del LPS: F = 10.1, P <0.05; efecto de
lovastatina: F = 5.95, P <0.05; Interacción de LPS y lovastatina: F = 8.48, P <0.05, Fig. 7
UNA). Además, el WAS repetido indujo una mayor permeabilidad colónica, y lovastatina
abolió esta respuesta (efecto de WAS: F = 7.24, P <0,05; efecto de lovastatina: F = 11.1, P
<0.05; interacción fue y lovastatina: F = 11.1, P <0.05, Fig. 7 B).

4. DISCUSIÓNES

Las estatinas exhiben efecto antinociceptivo en modelos animales con dolor somático (
Ghaisas et al., 2010; Santodomingo-Garzon et al., 2006 ). Sin embargo, Ninguno de los
estudios ha demostrado este efecto sobre el dolor visceral. Esta estudio mostró claramente
por primera vez que lovastatina abolió visceral Alodinia inducida por LPS o WAS repetida,
que fue IL-1 e IL-6- respuesta dependiente ( Nozu et al., 2017b, 2017c ). Toll-like receptor 4
(TLR4) detecta LPS y estimula la energía nuclear. factor-kappa B (NF-κB) que da como
resultado la producción de proin- Citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-6 y factor de
necrosis tumoral-α ( Dauphinee y Karsan, 2006 ). Además, WAS eleva la expresión. de TLR4
en el intestino ( Nebot-Vivinus et al., 2014 ), y el estrés psicológico activa la señalización NF-
κB ( Topol y Kamyshny, 2013 ). En este contexto, Se considera que la hipersensibilidad
visceral inducida por LPS o WAS es mediada a través de vías TLR4-NF-κB. Las estatinas
inhiben la actividad NF-κB, reduciendo así la producción de citocinas proinflamatorias (
Ortego et al., 1999 ). Por otra parte, también se demostró que los fármacos disminuyen.
Expresión de TLR4 y señalización corriente abajo en monocitos humanos ( Methe et al.,
2005 ). Por lo tanto, lovastatina puede inhibir TLR4-NF-κB Señalización, que conduce al
bloqueo de la hipersensibilidad visceral. También demostramos que la mevalonolactona
revirtió el antinociceptivo. efecto, lo que indica que la acción por lovastatina se obtuvo de
específicos inhibición de la HMG-CoA reductasa y que afecta el nivel de mevalonic ácido.
Un estudio previo mostró que los compuestos como los isoprenoides El surgimiento del
ácido mevalónico es crucial para la regulación de la inflamación. producción de citocinas
inducida por la Diomede et al., 2001 ), que puede apoyar aún más la noción anterior. Por
cierto, la acción de lovastatina también fue bloqueada por L-NAME. Eso Se informó
previamente que atorvastatina evocó efecto antinociceptivo sobre la hipernocicepción
mecánica en patas de ratón inducida por inyección traplantar de LPS, que fue bloqueada
por L-NAME pero no por Inhibición selectiva de la NO sintasa inducible ( Santodomingo-
Garzon et al., 2006 ). Estos resultados sugieren que la acción antinociceptiva por las
estatinas se consideraron como una respuesta dependiente del NO, posiblemente a través
de activando la actividad constitutiva de la NO sintasa tanto en visceral como en dolor matic
Las estatinas aumentan la producción endotelial de NO al aumentar la regulación. endotelial
NO sintasa ( Laufs et al., 1998 ), a través de la inhibición de Producción de isoprenoides (
Laufs, 2003 ). Además, es bien sabido que NO Ejerce un efecto antinociceptivo ( Chung et
al., 2006; Durate et al. 1990 ), y se piensa que el mecanismo es que el NO induce cíclicos
Generación de monofosfato de guanosina para abrir canales de K + sensibles a ATP nels,
llevando a las neuronas nociceptivas hiperpolarizantes ( Cury et al., 2011 ). Este estudio
también mostró que el efecto antinociceptivo de lovastatina fue revocado por naloxona, lo
que indica que fue mediado a través de opioides receptores Aunque no hay evidencia directa
que demuestre que las estatinas activan los receptores opioides, varios investigadores
informaron que NO estimula liberación neuronal de opioides endógenos para estimular la
reacción de los opioides. Ceptores en el cerebro y la médula espinal ( Cahill et al., 2000;
Chung et al., 2006 ). Por lo tanto, lovastatina puede facilitar la producción de NO que
conduce a Activación de receptores opioides, evocando así efecto antinociceptivo. Existe
una amplia evidencia de que la función de la barrera intestinal comprometida Se manifiesta
por una mayor permeabilidad intestinal que se observa en los pacientes. con IBS ( Taché et
al., 2009 ). Se repitió WAS o inyección de LPS. También se demostró que aumenta la
permeabilidad intestinal ( Bein et al., 2016; Xu et al., 2014 ). La permeabilidad intestinal
deteriorada induce la translocación bacteriana y la inflamación de la mucosa con aumento
de la producción de proin- citocinas inflamatorias ( Moriez et al., 2005 ). Estos cambios son
con- considerado como un aspecto importante de la fisiopatología del SII y de la asociación
Hipersensibilidad visceral asociada ( Taché et al., 2009 ). En el presente estudio, lovastatina
inhibió el aumento de la permeabilidad del colon. capacidad inducida por LPS o WAS
repetida Sasaki et al. (2003) mostró esa pravastatina mejoró la permeabilidad intestinal en
sulfato de dextrano inducido La colitis, que es consistente con nuestros datos. Estudios
recientes demostraron ese LPS incrementó la permeabilidad intestinal a través de vías
dependientes de TLR4 ( Guo et al., 2015 ). También se sabe que las citocinas
proinflamatorias liberado por activación de la señalización TLR4-NF-κB aumenta el colónico
permeabilidad Bruewer et al., 2003; Dhawan et al., 2015; Suzuki et al. 2011)

Ya que se sabía que el estrés psicológico activaba TLR4-NF-κB señalización ( Nebot-Vivinus

et al., 2014; Topol y Kamyshny, 2013 ), esto Se considera que la vía contribuye al aumento
de LPS o inducido por WAS Permeabilidad intestinal. Por lo tanto, especulamos que
lovastatina mejoró el intestino permeabilidad mediante la inhibición de la señalización TLR4-
NF-κB, que puede ser similar Al mecanismo de la acción antinociceptiva. No mostramos
evidencia directa de que lovastatina inhibiera la Producción de citoquinas, que fue una
limitación del presente estudio. Dado que los niveles de la mucosa colónica de IL-1β y IL-6
no fueron significativamente elevado en los modelos animales probados en este estudio (los
datos no fueron mostrado), no pudimos explorar la acción esperada. Además, aunque el
efecto antinociceptivo de lovastatina fue bloqueado por L-NAME, lo hicimos No muestra
directamente que la síntesis de NO fue aumentada por el fármaco. Promover Se necesitan
estudios para determinar los mecanismos precisos de acción en Niveles moleculares y
celulares. A pesar de las limitaciones anteriores, nuestros resultados sugieren que
lovastatina es un Herramienta prometedora para el tratamiento del SII. Dado que el sistema
LPS-citoquina puede ser participó en la fisiopatología del SII ( Dlugosz et al., 2015; Liebregts
et al., 2007; Nozu et al., 2017b, 2017c; Ortiz-Lucas et al., 2010 ), El bloqueo del sistema se
considera un enfoque novedoso para el tratamiento ment Sin embargo, los agentes
biofarmacéuticos suprimen proin- La citoquina inflamatoria no se puede utilizar para el
tratamiento, ya que puede no tener un beneficio que supere sus efectos secundarios y el
costo en el circunstancias actuales Dado que las estatinas son algunas de las más
ampliamente pre- medicamentos recetados en todo el mundo, su aplicación al tratamiento
del SII no parece ser dificil. Ensayos clínicos a gran escala para explorar la efectividad de
Las estatinas en los pacientes con SII deben realizarse en el futuro.

5. CONCLUSIONES.-

Lovastatin bloqueó el LPS o repetidas hIS viscerales inducidas por WAS Persensibilidad y
aumento de la permeabilidad intestinal en ratas. El anti- El efecto nociceptivo del fármaco
se debe probablemente a la inhibición de HMG-CoA reductasa, y puede ser dependiente de
los receptores de opioides y NO. respuesta. Lovastatin puede ser útil para el tratamiento del
SII.

6. REFERENCIAS.-

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Fig. 1. A El umbral de respuesta visceromotora (VMR) se determinó por la distensión

volumen del balón (ml) que induce contracciones musculares abdominales aparentes
sostenidas. Se muestra la grabación demostrable de EMG. El umbral fue de 0,4 ml en este
animal. segundo Representación esquemática del protocolo experimental. El umbral basal
VMR era medido a los 30 minutos después de la cirugía para implantar electrodos EMG y
colocar el Se administró globo y LPS (1 mg / kg) o el vehículo. Más tarde, la cirugía y la
colocación del balón se realizó de nuevo, y el umbral se midió a las 3 h después de la
inyección. Lovastatina (5, 20 o 50 mg / kg) o el vehículo se inyectó tres veces a las 48 h, 24
h y 30 min antes de la inyección de LPS. C Se midió el umbral basal, y las ratas. fueron
sometidos a evitación de agua o estrés simulado durante 1 h diariamente durante 3
consecutivos dias. La segunda medición de umbral se realizó a las 24 h de la última tensión.
sesión. Lovastatin o el vehículo se inyectaron 4 veces, es decir, 10 minutos antes de cada
esfuerzo Sesión y 30 min antes de la segunda medición.

Fig. 2. Un efecto de lovastatina (Lova) sobre la alodinia visceral inducida por LPS. LPS
significativamente redujo el umbral de respuesta visceromotora (VMR) y lovastatina a 20 y
50 mg / kg abolió esta respuesta. Lovastatina per se no alteró el umbral. * P <0.05 vs. Umbral
basal por prueba t pareada. B Umbral de cambio porcentual de VMR fue significativamente
reducido en el vehículo + LPS, y lovastatina de forma dependiente de la dosis invirtió esta
respuesta LPS. * P <0.05 vs. vehículo + vehículo, #P <0.05 vs. vehículo + LPS por análisis
unidireccional de varianza seguida por la prueba de diferencia honestamente significativa de
Tukey. Cada columna representa la media ± error estándar. El número de ratas examinadas
se muestra entre paréntesis.
Fig. 3. Efecto de lovastatina (Lova) sobre el estrés por evitación del agua repetido (WAS) –
inducido Alodinia visceral. Se repitió WAS redujo significativamente el umbral, y lovastatina
Abolió esta respuesta. Impostor; el estrés simulado. * P <0.05 vs. vehículo + simulado, #P
<0.05 vs. vehículo + FUE por un análisis de varianza de dos vías seguido por la honestidad
significativa de Tukey prueba de diferencia Cada columna representa la media ± error
estándar. El numero de ratas examinado se muestra entre paréntesis.

Fig. 4. La mevalonolactona revirtió el efecto antinociceptivo de lovastatina (Lova) en LPS

inducido Alodinia visceral. * P <0.05 vs. vehículo + vehículo + LPS, #P <0.05 vs. vehículo
+ Lova + LPS por análisis de varianza bidireccional seguido por el de honestidad significativa
de Tukey prueba de diferencia Cada columna representa la media ± error estándar. El
numero de ratas examinado se muestra entre paréntesis.
Fig. 5. L-NAME abolió el efecto antinociceptivo de lovastatina (Lova) en el LPS inducido
Alodinia visceral. * P <0.05 vs. vehículo + vehículo + LPS, #P <0.05 vs. vehículo + Lova +
LPS por análisis de varianza de dos vías seguido por la diferencia honestamente significativa
de Tukey prueba. Cada columna representa la media ± error estándar. El número de ratas
examinadas. se muestra entre paréntesis

Fig. 6. La naloxona bloqueó el efecto antinociceptivo de lovastatina (Lova) en el LPS

inducido. Alodinia visceral. * P <0.05 vs. vehículo + vehículo + LPS, #P <0.05 vs. vehículo +
Lova + LPS por análisis de varianza de dos vías seguido por la diferencia honestamente
significativa de Tukey prueba. Cada columna representa la media ± error estándar. El
número de ratas examinadas. se muestra entre paréntesis.

Fig. 7. Efecto de lovastatina (Lova) sobre la permeabilidad del colon. Un LPS aumentó la
permeabilidad, que fue bloqueado por lovastatina. B Aumento del estrés por evitación del
agua (WAS). La permeabilidad, y lovastatina abolieron esta respuesta. Impostor; el estrés
simulado. * P <0.05 contra vehículo + vehículo o vehículo + simulado, #P <0.05 contra
vehículo + LPS o vehículo + FUE por un análisis de varianza de dos vías seguido por la
honestidad significativa de Tukey prueba de diferencia Cada columna representa la media
± error estándar. El numero de ratas examinado se muestra entre paréntesis.