Inmunidad Innata 2015 PDF

Fisiologia e la sangre 25/05/2015
La Inmunidad
Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 1 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 2
La Inmunidad La Inmunidad
ERITROCITOS
La función fisiológica de sistema inmune PLAQUETAS

es la defensa contra los
MONOCITO
gérmenes infecciosos
Y en general contra toda 55%
Plasma NEUTROFILO
sustancia potencialmente nociva.
BASOFILO
45%
Elementos
Formes EOSINOFILO
LINFOCITO T
LINFOCITO B
Dr. José Manuel Ortiz Sánchez
UNMSM 1
La Inmunidad La Leucopoyesis
BFU-E ERITROCITOS
BFU-Meg PLAQUETAS MONOCITO

CFC-GM
MONOCITO CFU-M
NEUTROFILO
CFC-GM
CFU-M
NEUTROFILO CFU-Bas BASOFILO
CFU-Bas BASOFILO STEM CFU

CFU-Eos
CELL LM EOSINOFILO
STEM CFU
CFU-Eos EOSINOFILO LINFOCITO T
CELL LM PRE-T
LINFOCITO T CFU-L PRE-B LINFOCITO B

PRE-T
CFU-L PRE-B LINFOCITO B
Dr. José Manuel Ortiz Sánchez Dr. José Manuel Ortiz Sánchez
Hemograma Hemograma
UNMSM 2
Leucopoyesis Dr. José Manuel Ortiz Sánchez

La Leucopoyesis
Stem Cell Células Células
(Multipotente)
Células progenitoras
(Pluripotente) Precursoras Diferenciadas
Diferenc - ----- + +++

Autorenov ----- ----- -----
Mitosis + +++ +++ -----
Monoblasto
MONOCITO
CFC-GM
CFU-M Mieloblasto NEUTROFILO
CFU-Bas Mieloblasto - Bas BASOFILO
STEM CFU
CFU-Eos Mieloblasto - Eos
CELL LM EOSINOFILO
Linfoblasto T LINFOCITO T
PRE-T
CFU-L PRE-B Linfoblasto B LINFOCITO B
Caracteristicas de las citoquinas

Caracteristicas de las citoquinas
Producción IgE
Pleiotropismo
Diferenciación TH2
Inflamación
Linfocito T Helper Quimioquinas
Inhibición
CD4 activado Macrófago
Activación
Macrofago
Redundancia Proliferación
Citoquinas Trombosis
Nivel Citoquina en suero
Mayor expresion
Sinergia
de MHC I en varios
tipos de celulas Macrófago
Activación
Macrofago
Antagonismo Inhibicion de
la Activación
Horas después de Inyección de LPS
Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez Macrofago 11 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 12
UNMSM 3
El sistema inmunologico La Inmunidad

Inmunidad
Innata Adaptativa
Barreras Celular Humoral

Fagocitos
Naturales
Complemento
Componentes de la Inmunidad Innata Barreras físicas de defensa

Barreras Función
Epitelios Prevenir ingreso micoorganismos
Defensinas Eliminacion de micoorganismos
Linfocitos Intraepiteliales Eliminacion de micoorganismos
Proteínas Efectoras Función

Complemento Eliminacion, opsonizacion
Proteina C reactiva Opsonizacion
Lectina de union a manosa Opsonizacion
Células Efectoras (Fagocitos) Función

Neutrofilo Fagocitosis temprana
Macrofago Fagocitosis, activacion inflamacion
Celulas NK Eliminacion de celulas infectadas
UNMSM 4
Barreras de defensa Barreras Fisicas
1. Barrera física a la
infección
2. Eliminando Microbios por PAMs

sustancias locales con
acción antibiótica.
Ejem: Defensinas
3. Eliminando Microbios y
células infectadas por
linfocitos intraepiteliales
La Inmunidad El Complemento
Inmunidad
Innata Adaptativa
Barreras Celular Humoral

Fagocitos
Naturales
Complemento
UNMSM 5
Vía Vía Vía

Alterna Clásica lectina
El Complejo de ataque de membrana (MAC)
Microbio Anticuerpo Lectina-
Iniciación manosa
La Vía
del Acción
Complemento
C3a:
Inflamación
Etapa
Temprana
C3b:
Opsonizacion
Fagocitosis
C5a:
Etapa Inflamación
Tardía
Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez Lisis 21 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 22
Proteinas del complemento
Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 23 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez
LISIS
24
UNMSM 6
Formación de Complejo de ataque de membrana (MAC) Formación de Complejo de ataque de membrana (MAC)
INICIO DE LA VIA CLASICA

LISIS
27 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 28
UNMSM 7
Generacion de la CONVERTASA C3 (Via clásica) Generacion de la CONVERTASA C5 (Via clásica)
C2b
C4b2a
C4b2a3b
C4b2a
Generacion de la CONVERTASA C5 (Via Alterna)

LISIS 31 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 32
UNMSM 8
Lectina de unión a la manosa (MBL)

LISIS
33 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 34
Via de la lectinas (Lectina de unión a manosa)
Es una proteína sintetizada por el hígado,

que se encuentra distribuida en el
plasma, las secreciones nasofaríngeas, el
fluido del oído medio, el líquido sinovial
en las articulaciones inflamadas y el
líquido amniótico, entre otros
UNMSM 9
Vía Vía Vía

Proteinas del complemento Alterna Clásica lectina
Microbio Anticuerpo Lectina-
Iniciación manosa
La Vía
del Acción
Complemento
C3a:
Inflamación
Etapa
Temprana
C3b:
Opsonizacion
Fagocitosis
C5a:
Etapa Inflamación
Tardía
Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 39 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez Lisis 40
UNMSM 10
Anafilotoxinas
Vía Vía Vía

Alterna Clásica lectina
Las células efectoras (Los fagocitos profesionales)
La Via Microbio Anticuerpo Lectina-
del Iniciación manosa
complemento Acción
C3a:
Inflamación
Etapa
Temprana
C3b:
Opsonizacion
Fagocitosis
C5a:
Etapa Inflamación
Tardía
Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez Lisis 43 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 44
UNMSM 11
La Inmunidad La Inmunidad innata
RECONOCIMIENTO
INOCUO NOCIVO
La Inmunidad Adquirida La Inmunidad

Microbio
Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida

Linfocitos B Anticuerpos
Barreras
Epiteliales
Linfocitos T
Linfocitos T
Efectoras
Fagocitos
Complemento Cels NK
Horas Días
Tiempo después de la infección
UNMSM 12
Epidemia “Gripe Española 1918”
Inmunidad Inmunidad
Innata Adaptativa
La Inmunidad Adquirida
INMUNIDAD INNATA
- Proteinas codificadas en la linea germinal

Codificadas desde el nacimiento de las celulas y nunca
se modifican
- Usualmente reconocen carbohidratos
muy distintos a las producidas por ls celulas eucarioticas
ejem: Macrofago y cel NK (lectina c ) CH
Macrofago LPS
Complemento Via alterna CH-sin
acidosialico
UNMSM 13
Receptores de inmunidad
INMUNIDAD
INNATA Receptores de
reconocimiento de patrón
(Pattern-recognition receptors -PRRs-)
- ACCION RAPIDA
Reconocen PAMP Diferentes
Patrones moleculares asociados a Microorganismo
patógenos
Receptor de
(Pathogen-associated molecular Identicos
patterns) (Manosa)
Receptores de inmunidad La Inmunidad innata

Inmunidad Innata Inmunidad Adaptattiva
Diferentes Diferentes
• Sistema muy conservado y evolucionado
Microorganismo Microorganismo presente en planta y animales.
Receptor de Receptor • Se basa en una respuesta inflamatoria
Identicos Diferentes
(Manosa) (Anticuerpos) iniciada por macrófagos, polimorfonucleares
y mastocitos.
• Los defectos de este sistema siempre son
letales.
• Reconocimiento de
•Patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP).
UNMSM 14
Receptores de inmunidad innata

Fagocitos Celulas Anticuerpos Linfocitos Ganglios
NK TyB linfaticos
•Basado en reconocimiento Protozoa + - - - -
de elementos constitutivos Inverte- Esponjas + - - - -
brados
conservados Anelidos + + - - -
Artropodos + - - - -
•Pertenecen a vias Elasmombracha + + + + -
metabolicas unicas de los (Tiburon) (Solo IgM)
microorganismos y ausentes Teleosteos + + + + -

(Peces) (Solo IgM)
en el hospedero. Vertebrados
Amfibios + + + + -
Reptiles + + + + -
•Discrimacion de lo
Aves + + + + +
eucariotico y procariotico (Algunos)
Mamiferos + + + + +
Patrones de reconocimiento de la inmunidad innata Patrones de reconocimiento de la inmunidad innata
Patrón Fuente Patrón de Respuesta inmune

Molecular Reconocimiento
RNA dS Virus en TLR Interferon tipo 1 por celulas
replicacion infectadas
Nucleotidos CpG Pared Celular de TLR/CD14 Activacion de Macrofagos
desmetiladas Bacterias Gram
negativas
Peptidos N- Proteína Receptores de Activacion de Neutrofilos y
formilmetionil bacteriana Peptidos N- Macrofagos
formilmetionil
Glicanos ricos en Glicoproteinas Receptor de Fagocitosis

manosa microbianas o Manosa Opsonización y activación
glicolipidos del complemento
Fosforilcolina y Membrana Proteina C reactiva Opsonización y activación

moleculas microbianas del citoplasma del complemento
relacionadas Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 59 Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez 60
UNMSM 15
Receptores de
reconocimiento de patrón
(Pattern-recognition receptors -PRRs-)
Diferencias entre inmunidad innata y adquirida Diferencias entre inmunidad innata y adquirida
Características Innata Adaptativa

Especificidad Grupos relacionados de Microbios y otros
microbios elementos no microbiano
Estructuras de receptores
que comparten
Diversidad Limitada Amplia

Codificados en la linea Recombinacion somatica
germinal de segmentos de genes
Memoria No Si
Autoinmunidad Nunca Posible
Actores Fagocito Linfocitos
(Neutrofilo, Macrofago)
Naural Killers
(Cel NK)
UNMSM 16
RECEPTORES TIPO TOLL RECEPTORES TIPO TOLL
•Toll like receptor (TLR))

•Reconocen bacterias hongos, virus
•Reconocimiento (PAMPS) patrones moleculares asociados a patogenos
•Descritos hasta 12 tipo de receptores Toll
•Dominio intracitoplasmatico similar al receptor de IL -1(TIR)
•Mediadores:
MyD88
Kinasa asociada al receptor IL-1 (IRAK)
Factor asociado al receptor del TNF (TRAF)
Map Kinasa
NF- >KB
TLR Family Ligands (Origin) TLR

Ligands (Origin)
Family
TLR1 Triacyl lipopeptides (bacteria, mycobacteria)
TLR3 Double-stranded RNA (virus)
Soluble factors (Neisseria species)
TLR4 LPS (gram-negative bacteria)
TLR2 Lipoprotein/lipopeptides (a variety of pathogens)
Taxol (plant)
Peptidoglycan (gram-positive bacteria)
Fusion protein (RSV)
Lipoteichoic acid (gram-positive bacteria)
Envelope proteins (MMTV)
Lipoarabinomannan (mycobacteria)
HSP60 (Chlamydia pneumoniae)
A phenol-soluble modulin (Staphylococcus species)
F-protein (cytomegalovirus)
Glycoinositolphospholipids (Trypanosoma cruzi)
HSP60 (host)
Glycolipids (Treponema maltophilum)
HSP70 (host)
Porins (Neisseria species)
Type III repeat extra domain A of fibronectin (host)
Zymosan (fungi)
Oligosaccharides of hyaluronic acid (host)
Atypical LPS (Leptospira interrogans, Porphyromonas gingivalis)
Polysaccharide fragments of heparin sulfate (host)
HSP70 (host)
Fibrinogen (host)
LPS, lipopolysaccharide; MMTV, mouse mammary tumor virus; RSV, respiratory
syncytial virus. LPS, lipopolysaccharide; MMTV, mouse mammary tumor virus; RSV, respiratory
syncytial virus.
Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. 2005. Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. 2005.
UNMSM 17
TLR
Ligands (Origin)
Family
TLR5 Flagellin (bacteria)
TLR6 Diacyl lipopeptides (Mycoplasma species)
TLR7 Imidazoquinoline (synthetic compounds)
Loxoribine (synthetic compounds)
Bropirimine (synthetic compounds)
Guanine nucleoside analogues (synthetic compounds)
TLR8 R848/resiquimod
Single-stranded RNA
TLR9 CpG DNA (bacteria)
Chromatin:IgG complexes (host)
TLR10 ?
LPS, lipopolysaccharide; MMTV, mouse mammary tumor virus; RSV, respiratory
syncytial virus.
Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. 2005.
Efectos de la activacion de los TLR

Familia de Receptores Tipo TOLL
Eliminación Apoptosis
activacion de Microbios
los TLR
Vias de Vias de
reconocimiento Inflamacion
Microbiano esteril
UNMSM 18
•Mediadores:
•MyD88
•Kinasa asociada
al receptor IL-1
(IRAK)
•Factor asociado
al receptor del
TNF (TRAF)
•Map Kinasa
•NF- >KB
UNMSM 19
Leucopoyesis
MONOCITO
CFC-GM
CFU-M
NEUTROFILO
CFU-Bas BASOFILO
STEM CFU
CFU-Eos EOSINOFILO
CELL LM
LINFOCITO T
PRE-T
CFU-L PRE-B LINFOCITO B
Dr. José Manuel Ortiz Sánchez
Hemograma
UNMSM 20
POLIMORFONUCLEARES
NEUTROFILOS
CARACTERISTICAS:
1. Se les considera la primera línea de defensa contra
infecciones bacterianas y fúngicas.
2. Son las principales células fagocíticas encontradas
en sangre periférica.
3. Son los mas numerosos (50-70% del total de leucocitos).
4. Sobreviven en tejidos hipoxicos.
5. Obtienen energía a través de la vía glicolitica
6. Pueden migrar a los tejidos corporales
POLIMORFONUCLEARES POLIMORFONUCLEAR
NEUTROFILOS NEUTROFILO
Metamielocito
Abastonado
CARACTERISTICAS:
Respuesta inmediata y en grandes cantidades.

Núcleo multilobulado (Inactivo) Mielocito
Abundantes gránulos citoplasmáticos
Apoptosis en 12 horas
Adulto posee 5 millones
Segmentado
Promielocito
En 5 dias migran de la medula osea

Depositan Pulmones, higado, Bazo,
Mieloblasto Ap. digestivo
UNMSM 21
Este desplazamiento del neutrófilo desde los capilares Factores quimiotacticos

sanguíneos hasta la lesión consta de varias etapas:
Factores derivados de:

•Coagulacion sanguinea
•Sistema fibrinolitico
Kalicreina
Activador de plasminogeno
PDF
•Sistema de complemento
C5a y C3a
•Leucocitos leucotrieno B4
•Microbios: N-formil metionico
Factores quimiotacticos
En la degranulación de los PMN también se liberan enzimas proteolíticas. Dentro de las células defensivas, los neutrófilos son
La elastasa puede hidrolizar diferentes proteínas de la matriz extracelular los primeros en llegar al tejido afectado, seguidos por
como elastina, fibronectina y colágeno tipo III y IV.
La colagenasa también es capaz de degradar el colágeno tisular.
los macrófagos y linfocitos.
UNMSM 22
Polimorfonuclear Neutrofilo Migracion del leucocito a los tejidos
1. Granulos primarios azurofilos

• Similares a los lisosomas: Enzimas digieren proteinas y CH
• Contienen hidrolasas acidas
• Contienen mielo-peroxidasas
Cl- + H2O2 HOCl + H2
Los gránulos primarios aparecen durante la etapa de promielocito y
comprenden un tercio de todos los gránulos de las células maduras.
IL 1
2. Granulos secundarios especificos TNF
• Especificos de los neutrofilos
Fosfatasa Alcalina, lactoferrina
• Son los mas numerosos de las celulas 1. Marginación:
• Relacionado a la respuesta inflamatoria
3. Granulos Terciarios Contacto de los PMN con las paredes endoteliales
• Contienen ensimas secretadas por la celula a causa del éstasis vascular.
• Pueden insertar moleculas de adhesion a la superficie celular
Migracion del leucocito a los tejidos Migracion del leucocito a los tejidos
IL 1
TNF 2. Expresion de las selectinas por endotelio
4. Rolling
Selectinas Dominio tipo lectina
Selectinas
(CD62) Interactua con Sialilo de Lewis
(CD62)
Ligando
L Leucocitos circulantes
Selectinas
E Requiere síntesis post-estimulación por citoquinas.
P Se almacena en cuerpos de Weibel-Palade .
UNMSM 23
4. Rolling 4. Rolling
Selectinas Selectinas
(CD62) (CD62)
Integrina
Ligando Ligando
Selectinas Ligando de Integrina Selectinas
3. Diapédesis
6. Diapedesis 6. Diapedesis
PECAM -1 (CD31) PECAM -1 (CD31)
UNMSM 24
Migracion del leucocito a los tejidos

3. Diapédesis Mecanismo de destrucción del agente extraño
1. Mecanismo dependientes del oxigeno

Dismutasa
Mieloperoxidasa
6. Diapedesis
2. Mecanismo no dependientes del oxigeno

PECAM -1 (CD31) Ph acido en el fagosoma: 3 a 6.
Accion de las lisozimas
Proteinas cationicas
Defensinas: pequeños polipeptidos de accion microbicida
Enzimas digestivas de hidratos de carbono y proteinas
UNMSM 25
Muchas Gracias
UNMSM 26

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Fisiologia e la sangre 25/05/2015

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez

La función fisiológica de sistema inmune PLAQUETAS

BFU-Meg PLAQUETAS MONOCITO

CFU-Bas BASOFILO STEM CFU

LINFOCITO T CFU-L PRE-B LINFOCITO B

CFU-L PRE-B LINFOCITO B

Leucopoyesis Dr. José Manuel Ortiz Sánchez

Diferenc - ----- + +++

CFU-Bas Mieloblasto - Bas BASOFILO

CFU-L PRE-B Linfoblasto B LINFOCITO B

Caracteristicas de las citoquinas

El sistema inmunologico La Inmunidad

Barreras Celular Humoral

Componentes de la Inmunidad Innata Barreras físicas de defensa

Proteínas Efectoras Función

Células Efectoras (Fagocitos) Función

Barreras de defensa Barreras Fisicas

2. Eliminando Microbios por PAMs

Barreras Celular Humoral

Vía Vía Vía

Proteinas del complemento

INICIO DE LA VIA CLASICA

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez

Generacion de la CONVERTASA C3 (Via clásica) Generacion de la CONVERTASA C5 (Via clásica)

Generacion de la CONVERTASA C5 (Via Alterna)

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez

Lectina de unión a la manosa (MBL)

Dr. Jose Manuel Ortiz Sanchez

Via de la lectinas (Lectina de unión a manosa)

Es una proteína sintetizada por el hígado,

Vía Vía Vía

Vía Vía Vía

La Inmunidad La Inmunidad innata

La Inmunidad Adquirida La Inmunidad

Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida

Tiempo después de la infección

Epidemia “Gripe Española 1918”

- Proteinas codificadas en la linea germinal

Receptores de inmunidad La Inmunidad innata

Receptores de inmunidad innata

microorganismos y ausentes Teleosteos + + + + -

Patrones de reconocimiento de la inmunidad innata Patrones de reconocimiento de la inmunidad innata

Patrón Fuente Patrón de Respuesta inmune

Glicanos ricos en Glicoproteinas Receptor de Fagocitosis

Fosforilcolina y Membrana Proteina C reactiva Opsonización y activación

Características Innata Adaptativa

Diversidad Limitada Amplia

RECEPTORES TIPO TOLL RECEPTORES TIPO TOLL

•Toll like receptor (TLR))

TLR Family Ligands (Origin) TLR

Efectos de la activacion de los TLR

CFU-L PRE-B LINFOCITO B

Respuesta inmediata y en grandes cantidades.

En 5 dias migran de la medula osea

Este desplazamiento del neutrófilo desde los capilares Factores quimiotacticos

Factores derivados de:

Polimorfonuclear Neutrofilo Migracion del leucocito a los tejidos

1. Granulos primarios azurofilos

PECAM -1 (CD31) PECAM -1 (CD31)

Migracion del leucocito a los tejidos

1. Mecanismo dependientes del oxigeno

2. Mecanismo no dependientes del oxigeno