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Rossana Faúndez Herrera

Gastroenteróloga infantil

Presentación
Rama de Neonatología
13.06.2012 Biblioteca Neonatal
(BBNN)
Intervención farmacológica actual en ERGE y prevención
de lesiones de mucosa inducidas por estrés
 Inhibidores del ácido gástrico
 Agentes barrera de la mucosa gástrica
 Supresores de la secreción gástrica

 Procinéticos (de uso cada vez menos frecuente)

 Comparaciones entre estos agentes afectadas por:


 Tamaño de la muestra
 Ausencia de controles
 Uso de criterios de valoración confiables como histología
Agentes buffer
Agentes surfactantes de protección gástrica:

 Alginato  sales insolubles de ácido algínico, un


componente de paredes celulares de algas

 Sucralfato  compuesto de sacarosa, sulfato y aluminio,


gel que se une a mucosa expuesta (riesgo de toxicidad por
aluminio en usos prolongados)
Antagonistas de receptores de histamina (ranitidina)
 Disminuyen la secreción gástrica por inhibición de
receptores de histamina en las células parietales gástricas

 Son < eficaces que IBP para aliviar síntomas y curación de


mucosa

 Taquifilaxia de rápido desarrollo

 Efectos secundarios: irritabilidad, cefalea,


somnolencia, compromiso hepático, ginecomastia
Inhibidores de bomba de protones
 Bloquean la Na, K, ATPasa (“bomba de protones”), vía final común de
la secreción ácida de las células parietales

 Su potente acción supresora de ácido tb. se traduce en disminución de


los volúmenes intragástricos de 24 horas, lo que facilita el vaciamiento
gástrico y disminuye el volumen de reflujo.

 IBP aprobados en América del Norte y Europa en niños: omeprazol,


esomeprazol y pantoprazol.

 Ninguno ha sido aprobado en < 1 año en América del Norte o Europa.


Inhibidores de bomba de protones
 Gran debate entre gastroenterólogos y pediatras acerca de pros y
contras de usarlos en < 12 meses.

 Prescripción en aumento a pesar de la falta de evidencias de trastornos


relacionados con el ácido en la mayoría de los casos utilizados.

 Efectos secundarios (14%): cefalea, diarrea, estreñimiento, náuseas,


hiperplasia de células parietales, pólipos de glándulas fúndicas.

 Supresión ácida por H2RAs o IBP: aumenta las tasas de neumonia


adquirida en la comunidad, gastroenteritis, candidemias, ECN en RN
prematuros; altera la flora gástrica y intestinal.
Procinéticos

 A pesar de su utilización masiva , la NASPGHAN y


ESPGHAN han propuesto que no hay evidencias
suficientes para justificar el uso rutinario de
domperidona, baclofeno, cisaprida, metoclopramida
eritromicina o betanecol en la ERGE de pacientes
pediátricos.
Rossana Faúndez Herrera
Uso de medicamentos AR al alta de lactantes de MBPN
Pediatrics 2008;121;22
 El RGE es muy frecuente en lactantes de MBPN (<1000g), y con mucha
frecuencia considerado patológico aunque la terapia farmacológica
utilizada no ha demostrado ser segura ni eficaz en éste grupo etario.

 El compromiso cardio respiratorio en prematuros frecuentemente es


atribuido a RGE, pero los estudios consistentemente han fracasado en
demostrar esta causalidad o un beneficio en la terapia.

 El objetivo mayor del estudio fue: determinar frecuencia de uso de


medicamentos AR (ranitidina o famotidina y procinéticos) al alta de
lactantes de MBPN de 16 centros académicos terciarios.

 N° total = 3645; incluidos estudio = 1598; seguimiento completo = 1433


Uso de medicamentos AR al alta de lactantes de MBPN
Pediatrics 2008;121;22

 Rango de Tto. AR al alta de lactantes con EPM <42 sem = 1.7-45.7%


 Rango de Tto. AR al alta de lactantes con EPM >42 sem = 22.2-90%
 25 % del total (hasta 90%) dados de alta con medicación AR.

 La variación entre los centros es posiblemente atribuible a la dificultad en


realizar con precisión el diagnóstico de ERGE en RN MBPN.
 Herramientas radiológicas, ecográficas, cintigráficas, son inadecuadas dada la
naturaleza episódica de la condición.
 pH metría esofágica de 24 horas, inefectiva en prematuros, debido a la
inmadurez de las células parietales productoras de ácido y al efecto de buffer de
la alimentación frecuente o continua en esta población
 Impedanciometría intraluminal es una herramienta de mayor valor para
correlacionar síntomas con episodios de reflujo ácido y no ácido.
Ranitidine is Associated With Infections, Necrotizing Enterocolitis, and Fatal
Outcome in Newborns Pediatrics 2012;129;e40
 Jugo gástrico (pepsina, HCL, CK) es uno de los mecanismos de defensa no
inmunes más importante contra infecciones; al igual que la flora intestinal.
 En las UCIN las indicaciones más frecuentes de prescripción de inhibores de
secreción gástrica son: profilaxis o terapia de úlceras de estrés y ERGE.
 Objetivo: determinar riesgo de enfermedad infecciosas, NEC, sepsis, neumonía
y ITU, en pre términos tratados con ranitidina. Estudio prospectivo.
 RN de PN entre 401 - 1500 g o EG entre 24-32 sem, observados en 4 UCIN
italianas. 90 tratados y 90 no tratados con ranitidina.
 Terapia con ranitidina a lo menos 7 días y hospitalizados a lo menos 8 semanas
 RN tratados con ranitidina tuvieron más infecciones (p<0.001), sepsis,
neumonía y ITU; que RN no tratados
 NEC fue significativamente más frecuente (p= 0.003) en RN con ranitidina (9.8
v/s 1.6%)
 Mortalidad tb. fue mayor, 9.9 v/s 1.6% (p=0.003)
Single-dose, multiple-dose, and population pharmacokinetics of pantoprazole
in neonates and preterm infants with a clinical diagnosis of gastroesophageal
reflux disease (GERD) Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:555–561

 La FC de gránulos de pantoprazol no se ha reportado en pre términos


 Determinar perfil de FC en neonatos PT o neonatos con EPM < de 44 semanas
y PN >1500 g, alimentados vía oral.

 40 en total, 37 PT (90%) , mediana de EG al inicio de estudio de 37 semanas


 Grupo 1 (19) dosis de 1.25 mg y Grupo 2 (21) dosis de 2.5 mg
 EA = anemia(2), hipoxia(2), rinitis(2), constipación(2)

 No hubo evidencias de acumulación con dosis múltiples


 Concentraciones plasmáticas sostenidas hasta 18 h post dosis, vida media
estimada de 3 horas, mas del doble de lo observado en niños de 1-6 años (1
hora)

 Pantoprazol fue seguro y bien tolerado en dosis simple y dosis múltiple.


Pharmacodynamics and Safety of Pantoprazole in Neonates, Preterm Infants,
and Infants Aged 1 Through 11 Months with a Clinical Diagnosis of
Gastroesophageal Reflux Disease Dig Dis Sci (2011) 56:425–434

 Objetivo: determinar respuesta FD a pantoprazol en lactantes con


ERGE (síntomas y/0 test objetivos)
 Grupo 1: neonatos (<28 d)o PT con EGC <44 sem; peso >1500 g; 1.2
mg/k, c/ tolerancia oral.
 Grupo 2: >28 d < 12 meses, peso >2.5 k <15 k; 0.6 (dosis baja) o 1.2 (dosis
alta) mg/k, con tolerancia oral.
 t de Tto < 0 = 6 semanas
 pH metría esofágica previa y al 5° d de Tto.
 EA: anemia (4), constipación(4), hipoxia(3), vómitos(3)
 La dosis alta dio iguales resultados en ambos grupos: la media de pH
gástrico y el t de pH gástrico >4 aumentó, el área bajo la curva de pH
gástrico y esofágico disminuyó. Bien tolerado por a lo < 6 semanas.
 No hubo cambio en la media de pH esofágico y en el índice de reflujo
Lansoprazole, Ranitidine, and Metoclopramide
Comparison of Practice Patterns at 4 Level III NICUs Within One Healthcare System
Advances in Neonatal Care 2009• Vol. 9, No. 3 • pp. 129-131
Lansoprazole, Ranitidine, and Metoclopramide
Comparison of Practice Patterns at 4 Level III NICUs Within One Healthcare System
Advances in Neonatal Care • Vol. 9, No. 3 • pp. 129-131
 Año 2006, 1988 pacientes, 511 = uno de los fármacos, 253 (13%)
lansoprazol, 105 (5%) ranitidina, 61 (3%) metoclopramida. 74 (4%) dos
de los fármacos y 18 (1%) tres fármacos.
 Del total de los 4 centros, de los con PN <1000 g = 55 % lansoprazol,
23% ranitidina y 10% metoclopramida
 De 4 centros : rango para lansoprazol (7-17%), para ranitidina (1-9%) y
para metoclopramida (9 - <1%).

 Conclusión: la extrema variabilidad en el uso de los 3 fármacos en los


centros sugiere una falta guías prácticas basadas en evidencias
adecuadas, creando la necesidad de hacer estudios controlados o
ensayos controlados randomizados para una aproximación mejor
basada en evidencias.
Effect of Sodium Alginate on Acid Gastroesophageal Reflux Disease in Preterm
Infants : A Pilot Study J Clin Pharmacol 2010 50: 1267

 Objetivo: valorar efecto de la barrera AR formada por alginato de sodio


sobre los eventos de reflujo ácido definidos por pH metría, en
pretérminos.
 El alginato de sodio, es un nuevo fármaco (barrera física, gel viscoso de
baja densidad), cuyo uso está aumentando en las UCIN, pero su eficacia
en ERGE en PT no ha sido valorada.
 50 RN con clínica de ERGE, con edad postnatal > 7 días y con PME; EG
promedio 30 sem (27-37); PN promedio 1468 g (840-2750)
 pH metría de inicio (alterada = grupo 1 = 34, normal = grupo 2 = 7)y
después de 48 h
 1 ml/k por 4 v/d de alginato de sodio, al grupo 1  pH metría 48 h :
 27 (83%) respondieron y 7 (17%) no respondieron (frecuencia y IR)
 EA: espesamiento de heces (3)
 Mejoría en 2 signos o síntomas: vómitos y ganancia de peso
  útil y efectivo en disminuir reflujos ácidos y t expos acida del esófago
Pharmacodynamics and Systemic Exposure of Esomeprazole in Preterm
Infants and Term Neonates with Gastroesophageal Reflux Disease
J Pediatr 2009;155:222-8

 Objetivo: caracterizar la FC y la exposición sistémica al esomeprazol en


26 lactantes PT y neonatos de término (media de EG = 32 sem) con
síntomas de RGE y exposición patológica al ácido.
 Esomeprazol oral 0.5 mg/k una vez al día por 7 días; impedancio pH de
24 horas al inicio y al 7° día; estudio FC al 7° día; y carta de síntomas
signos durante los 7 días.
 No hubo diferencias significativas entre lo basal y el día 7° respecto a:
frecuencia, consistencia, extensión y clearance. Los bolos de reflujo
ácido se redujeron (p < 0.001)al igual que el IR (p<0.001)
 EA: constipación (2), diarrea (1) y vómitos (1)
 Conclusión: en PT y neonatos de término el esomeprazol no produce
cambios en las características del bolo esofágico, a pesar de la
significativa supresión de ácido; y la reducción total de síntomas.
Safety and Pharmacodynamics of Lansoprazole in Patients with
Gastroesophageal Reflux Disease Aged <1 Year
Pediatr Drugs 2008; 10 (4): 255-263
 Objetivo: valorar el efecto de una dosis diaria de lansoprazol en la
seguridad y caracterizar la FC en < de 1 año.
 24 neonatos <28 d (edad media = 3.4 sem) y 24 lactantes >28 d < 12
meses edad media = 24 sem), con ERGE
 Lansoprazol: 0.5-1 mg/k los neonatos y 1-2 mg/k los lactantes, 5 d
 pH metría esofágica en subgrupo de 6 neonatos y 6 lactantes, día 0,
despues de 1° y 5° dosis
 Lansoprazol aumentó el pH gástrico al 1° y 5° d, el área bajo la curva de
acidez gástrica disminuyó en ambos grupos, el n° diario de vómitos/
regurgitación disminuyó.
 EA: anemia (1), aumento de AST (GOT)(1)
 Conclusión: después de 5 días el lansoprazol fue bien tolerado y
disminuyó el pH gástrico, tb se observó disminución de síntomas ERGE
Reflujo GE en prematuros UpToDate 2012
 RGE fisiológico hasta 30 v/d

 ERGE morbilidad vómitos frecuentes, irritabilidad, falla de


crecimiento, aspiración, neumonía, daño pulmonar crónico

 Patogenia multifactorial “relajación transitoria de EEI”,


vaciamiento gástrico, motilidad esofágica, desórdenes respiratorios, sondas de
alimentación, posición, gran volumen de alimentación

 El reflujo puede ser ácido, neutro o incluso alcalino. La secreción gástrica es


baja al nacer y alcanza valores de adulto alrededor de los 2 meses de edad.
 Mecanismos de neutralización del ácido (secreción salival y de mucus local)
poco desarrollados.

 Manifestaciones clínicas síntomas generales, DBP, falla de


crecimiento, apnea,
Reflujo GE en prematuros
 Evaluación diagnóstica  “desafío”
 Historia y examen físico
 pH metría esofágica
 Impedanciometría intraluminal (>1600 g) (cambios en
resistencia eléctrica entre 2 electrodos al paso de bolo líquido o gas),
ausencia de estándares de valores normales en NNT y PT

 Endoscopía y Manometría (limitaciones por tamaño)


 Rx EED  anatomía, pobre método para estudiar reflujo
 Cintigrama con tegnecio (t de vaciamiento gástrico, aspiración
pulmonar)
Reflujo GE en prematuros
 Manejo  conservador

 Terapia no farmacológica
 Dieta (falta de evidencias)
 Posición prono-decúbito lateral izquierdo- decúbito lateral derecho –
cabecera elevada

 Terapia farmacológica (25% de EBPN alta)


 Agentes supresores de ácido
 Agentes procinéticos
Agentes supresores ácido
 Antagonistas de receptores de histamina  ranitidina ,
su eficacia en disminuir síntomas de ERGE no ha sido demostrada en
pre términos, aunque su farmacocinética ha sido estudiada

 Inhibidores de bomba de protones  omeprazol,


lansoprazol, efecto superior a ranitidina en supresión de ácido a
corto y largo plazo
Evidencias
 Existen datos limitados que muestran que omeprazol
comparado con placebo reduce la acidez gástrica y la duración de
la exposición a ácido en lactantes pre término

 Un pequeño estudio con esomeprazol demostró una


disminución en la acidez, pero no en la frecuencia, extensión o
clearance del bolo esofágico

 Un estudio multicéntrico en lactantes no demostró diferencias


en la reducción de síntomas de RGE al comparar lansoprazol
con placebo
Potenciales efectos adversos
 Agentes supresores de ácido se han asociado a
enterocolitis necrotizante y colonización gástrica
alterada en UCIN, y en algunos estudios en niños
mayores incremento de neumonia y gastroenteritis

 Un estudio con Cimetidina en pretérminos de MBPN


tuvo que interrumpirse por muerte y hemorragia
intraventricular severa en el grupo con cimetidina.
Inhibidores de acidez gástrica y riesgo aumentado de infecciones
GI: Patogénesis multifactorial
Inhibidores de AG

TGI Sistema inmune


Reduce barrera micro bactericida gástrica Disminuye adhesión leucocitaria a células endoteliales
Retrasa vaciamiento gástrico Reduce actividad bactericida microbiana
Reduce viscosidad de mucus gástrico Inhibición de fagocitosis neutrofílica y
Modifica micro biota acidificación de los fagosomas
Aumenta traslocación bacteriana
Reduce respuesta a histamina

Factores de riesgo concomitante


Edad pediátrica
Inmunosupresión
Enfermedades crónicas
Hospitalización
Uso de AB

Riesgo de infección GI
Recomendación UpToDate 2012
 El tratamiento debe reservarse a aquellos pacientes donde
existe preocupación que el RGE puede ocasionar secuelas
perjudiciales, partiendo primero con medidas no
farmacológicas.

 Terapia farmacológica utilizada en los recién nacidos


prematuros incluye antagonistas de receptores de
histamina, inhibidores de la bomba de protones, y agentes
procinéticos. Ellos no han demostrado ser eficaces en la
mejoría de los síntomas y su uso puede tener secuelas. Por
lo tanto se debe reservar para los niños que no responden a
las medidas no farmacológicas.