RESUMEN DE

LA CLASE
PSIQUIÁTRICOS: ACTUALIZACIÓN (2018)
NEUROBIOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS

MÓDULO 2

MÓDULO 2
Trastornos de Ansiedad.
Docente: Dra. Adriana Rivetti

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 Nuestro cerebro ha ido aumentando en tamaño y complejidad aumentando las posibilidades de éxito en la
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supervivencia y reproducción del individuo y la especie. Los sistemas emocionales son instrumentos evolutivos
que promueven la coherencia psico-conductual y que durante la evolución fuero efectivos e dar respuesta a
nuestras necesidades primarias

El miedo es una función innata que puede ser modificada por el aprendizaje. La ansiedad es una experiencia
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humana adaptativa y un mecanismo primitivo de defensa del SNC cuya función es detectar la presencia de una
amenaza optimizando los procesos de alerta, vigilancia y atención selectica y así proveer la capacidad de
anticipar el peligro y motivar conductas apropiadas extremadamente complejas y elaboradas para superar
dicha situación. La ansiedad es una señal neurobiológica que significa un logro de la evolución, sin embargo la
ruptura o disregulación de los complejos sistemas adaptativos pueden conducir a estados patológicos como son
el amplio espectro de los Trastornos de Ansiedad. Los mismos presentan una enorme heterogeneidad en
relación a la sintomatología, etiología y tratamiento y plantean un gran desafío tanto en la investigación como
en la práctica clínica. Generan un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes que los sufren ya que
están asociados a una alta comorbilidad con enfermedades médicas, alto uso de los sistemas de salud y
elevados costes directos e indirectos. Son , sin lugar a dudas, un severo y alarmante problema de salud pública.

La ansiedad patológica puede ser definida como una respuesta exagerada o inadecuada que persiste en el
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tiempo aunque el estímulo se haya extinguido. Sus síntomas característicos son inquietud, impaciencia,
nerviosismo, intolerancia y preocupación que están en muchos casos acompañados de síntomas somáticos
como taquicardia, taquipnea, sudoración, piloerección, boca seca, aceleración del tránsito intestinal, tensión
muscular, temblores, etc. Pero la presencia prolongada conduce a manifestaciones tardías neuroendocrinas,
bioquímicas y de comportamiento como hiperactividad adrenal, liberación de catecolaminas y alteraciones
metabólicas que preparan al individuo para la lucha o la huída. A su vez, fenómenos adaptativos crónicos
suceden frecuentemente como hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, que pueden aumentar el
riesgo de muerte súbita. Y más aún, respuestas más lentas y tardías incluyen alteraciones de ejes
neuroendócrinos que funcionan como inmunosupresores. Por todo esto comprender la Neurobiología de estos
trastornos es fundamental y nos acerca a una comprensión más acabada de los mismos.

El sistema límbico ha sido implicado desde el inicio de las investigaciones como responsable de los
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comportamientos emocionales. Basado en la anatomía propuesta por P. Broca en 1877 James Papez creó en
1937 un circuito conocido como circuito de Papez que fue ampliado por MacLean en 1949 donde por primera
vez se situa el complejo amigdalino como parte de este circuito. Y es en 1958 cuando se incluyen las conexiones
de la Amígdala a estructuras como la Sustancia gris periacueductal (SGPA), el Locus Ceruleus (LC), el área
Tegmental Ventral y los Núcleos dorsal y medial del Rafe y la Corteza Prefrontal (CPF), la cual se le adjudica la
responsabilidad de varios procesos cognitivos. Los experimentos con animales de laboratorio revelan que una
situación nueva o el recuerdo de una amenaza pasada activa el complejo amigdalino y el sistema Septo-
hipocampal (SSH), que actúa como un centro de análisis que compara lo actual con la memoria almacenada
previamente, evaluando el riesgo y aumentando el alerta. La SGPA es ha sido señalada como la responsable de
promover las típicas respuestas defensivas de “freezing”, lucha o huída. La comunicación entre estas
estructuras está mediada por muchos neurotransmisores y los datos sugieren que síntomas ansiosos pueden
ser disparados por manipulación de neuropéptidos, hormonas del eje HPA, Colecistoquinina, esteroides como
Cortisol, así como también el Glutamato, el Gaba y Glicina. Los cambios en la función del eje HPA se encuentra
en la base del proceso ansiogénico y su respuesta de lucha o huída puede ser dividida en 2 estadíos: el de corto
plazo conduce a la activación del Sistema simpático y liberación de Adrenalina que eleva la presión arterial, la
frecuencia cardíaca y los niveles de alerta. En el largo plazo se incluye la activación del eje HPA que genera un
aumento de la vascularización y los recursos energéticos de la musculatura esquelética, inhibición del sistema
inmunológico y alteraciones metabólicas. En el SNC el aumento de cortisol produce insomnio, cambios anímicos
y reducción del umbral convulsivo. La ansiedad patológica puede ser causada también por alteraciones en la
expresión de receptores para CCK y/o liberación de este péptido.

Por último las Monoaminas han sido objeto de una larga investigación en relación a los Trastornos de
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Ansiedad. Cada sistema monoaminérgico regula la actividad de estructuras neurales específicas siendo
Noradrenalina y Serotonina los NT principalmente estudiados. El 70% de la NA se produce en el LC que recibe
proyecciones del Sistema Reticular ascendente y los núcleos sensoriales teniendo una baja capacidad del
control aferente. La anormalidad de la regulación de este sistema con aumento de la liberación de NA en la
Amígdala subyace a la mayoría de las respuestas de Ansiedad. A su vez el LC en su proyección dorsal podría ser
el responsable de la hiperalerta en los pacientes ansiosos, sensibilizándolos a presentir situaciones de peligro
donde no las hay a través de respuestas neuroendócrinas y autonómicas.

Por otra parte la Serotonina (5HT) es sintetizada en los Núcleos medial y dorsal del Rafe El Núcleo medial
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posee fibras que proyectan a varias estructuras cerebrales , incluída la CPF y estructuras límbicas como
Hipocampo y el complejo amigdalino y ha sido implicado en la modulación del miedo, la ansiedad anticipatoria
y las respuestas autonómicas asociadas al pánico. El Núcle dorsal tiene proyecciones difusas hacia los ganglios
basales, tálamo, núcleos paraventriculares y SGPA y se considera fundamental en la modulación del
comportamiento cognitivo y motor, incluyendo la huída. En resumen, el N. medial generaría respuestas
inhibitorias conductuales y el N. dorsal activación motora. De todos modos el rol de la 5HT no ha sido
completamente dilucidado, y basado en estudios con animales de experimentación su efecto dependería de la
estructura y el tipo de receptor involucrado.

Por último, los estudios evidencian que el Sistema noradrenérgico y serotoninérgico se interrelacionan en
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procesos de control mutuo.

Para concluir una breve mención al Sistema Gabaérgico y su relación con la Ansiedad. El Gaba es el más
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potente sistema inhibidor del SNC. Las Neuronas Gabaérgicas inhiben la liberación de 5HT por el N. dorsal del
Rafe, disminuyendo así la estimulación del complejo amigdalino, lo cual genera una disminución de la Ansiedad
y la inhibición de los procesos de memoria emocional. Algunos hallazgos sugieren una alteración de este
sistema en los T. de Ansiedad que incluiría una mayor afinidad por los agonistas inversos endógenos que a su
vez modularían alostéricamente en forma negativa al receptor Gabaérgico.

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

Las nuevas investigaciones contribuyen a ampliar nuestros conocimientos sobre la Neurobiología de la

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Ansiedad.

Los dominios ansiedad y memoria no deben ser considerados como entidades separadas sino como un
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complejo multidimensional en el SNC que representan procesos superpuestos que interactúan a diferentes
niveles. Los mismos son regulados tanto por mediadores cerebrales como neuropéptidos y diferentes
proteínas a nivel neuroquímico, farmacológico, genético y en diferentes circuitos anatómicos así como también
por las influencias del entorno. Por último pero no menos importante es la función que la plasticidad cerebral
juega en esta interacción memoria-ansiedad. Lo sorprendente de estos descubrimientos es el paralelo
encontrado en modelos animales y estudios clínicos (Kalueff Adam, 2007).
 El volumen y la neurogénesis hipocampal han sido implicados en la respuesta al stress y la resiliencia en
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relación a la ansiedad y a los trastornos del humor. La amígdala procesa los estímulos emocionales externos
iniciando una respuesta conductual apropiada y es responsable de los comportamientos defensivos así como
también de las expresiones de miedo y agresión. El núcleo central de la amígdala está estrechamente
conectado con regiones corticales incluido el sistema límbico y a su vez recibe aferencias del Hipocampo,
Tálamo e Hipotálamo. El disbalance entre la actividad de los centros emocionales y los centros cognitivos
alojados en el lóbulo frontal, CPF, la corteza orbito-frontal (COF) y la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL)
sería responsable de los síntomas evidenciados tanto en situaciones de miedo como en crisis panicosas (Martin
E. et al, 2009).

Yendo un paso más adelante los estudios de imágenes en humanos y monos han mostrado un perfil similar
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donde la Amígdala extendida y el Núcleo basal de la Estría Terminalis formarían una unidad estrechamente
interconectada donde información relevante respecto de una amenaza puede ser integrada y utilizada en
estados de miedo y ansiedad. Ambas regiones son sensibles a un amplio rango de situaciones aversivas,
incluyendo una incertidumbre o una amenaza remota y muestran una marcada hiperactividad durante la
exposición a contextos de amenaza difusos. Estas observaciones avanzan hacia una reconsideración y
ampliación de los conocimientos hasta aquí adquiridos respecto de la Amígdala extendida (Shackman A. and
Fox A., 2016).

Joseph LeDoux y Daniel Pine en una publicación de 2016 proponen un cambio conceptual en el
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reconocimiento de dos circuitos diferenciados que subyacen a las respuestas generadas por un estímulo
amenazante: por un lado los comportamientos y los cambios fisiológicos en el cerebro y el cuerpo y los estados
conscientes que se reflejan en los auto-reportes de miedo y ansiedad por otro. Esta distinción en 2 sistemas
diferenciados de miedo y ansiedad conduciría a mejorar en forma significativa la práctica clínica aprovechando
todos los avances que hemos obtenido de las Neurociencias.

Como conclusión el progreso de la Neurociencia básica en las últimas décadas ha sido enorme,
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especialmente en lo referido a las investigaciones que hacen referencia en como el cerebro detecta y responde
a los estímulos considerados amenazantes. Estos estudios han demostrado patrones similares en diferentes
especies de mamíferos, incluídos los humanos. Este gran monto de información esperamos siente las bases
para entender las enfermedades vinculadas al procesamiento del miedo y los estímulos amenazantes y así
poder avanzar en la resolución de los Trastornos de Ansiedad.