Los comentarios epidemiológicos Vol.

33, 2011
ª El Autor de 2011. Publicado por Oxford University Press en nombre de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins. Todos los derechos reservados. Para los DOI: 10.1093 publicación / epirev /
permisos, por favor, e-mail: journals.permissions@oup.com. mxr008 acceso avanzado:
27 de de junio de, 2011

Test genético

Wylie Burke *, Beth Tarini, Nancy A. Press, y James P. Evans

* Correspondencia con el Dr. Wylie Burke, Departamento de Bioética y Humanidades, Ciencias de la Salud A204 Construcción, Caja 357120, Universidad de Washington,
Seattle, WA 98195 (e-mail: wburke@u.washington.edu).

Aceptado para su publicación el 4 de marzo, 2011.

Los enfoques actuales para la detección genética incluyen el cribado neonatal para identificar los niños que se beneficiaría de un tratamiento precoz, la detección genética reproductiva para ayudar a la

toma de decisiones reproductivas, y la evaluación de los antecedentes familiares para identificar individuos que podrían beneficiarse de las medidas de prevención adicionales. Aunque el objetivo tradicional

de la revisión es identificar la enfermedad temprana o de riesgo con el fin de poner en práctica la terapia preventiva, detección genética siempre ha incluido un elemento atípico en la información relevante

para las decisiones reproductivas. Las nuevas tecnologías ofrecen cada vez más completa de identi fi cación de las condiciones genéticas y susceptibilidades. Las pruebas basadas en estas tecnologías están

generando un enfoque diferente para el cribado que pretende informar a las personas acerca de todos sus rasgos genéticos y susceptibilidades para los propósitos que incorporan un diagnóstico rápido, la

planificación familiar, y la agilización de la investigación, así como el objetivo de mejorar la detección tradicional de prevención. El uso de estas pruebas en el cribado de la población aumentará los desafíos

que ya se encuentran en los programas de cribado genéticos, incluyendo los resultados falsos positivos y ambiguas de prueba, diagnóstico excesivo y hallazgos incidentales. Si este enfoque es deseable

requiere más investigación empírica, pero también requiere una cuidadosa deliberación por parte de todos los interesados, incluidos los investigadores genómicos, clínicos, de salud pública de los

funcionarios, los contribuyentes de la salud, y en especial a los que serán los destinatarios de este nuevo método de cribado . El uso de estas pruebas en el cribado de la población aumentará los desafíos

que ya se encuentran en los programas de cribado genéticos, incluyendo los resultados falsos positivos y ambiguas de prueba, diagnóstico excesivo y hallazgos incidentales. Si este enfoque es deseable

requiere más investigación empírica, pero también requiere una cuidadosa deliberación por parte de todos los interesados, incluidos los investigadores genómicos, clínicos, de salud pública de los

funcionarios, los contribuyentes de la salud, y en especial a los que serán los destinatarios de este nuevo método de cribado . El uso de estas pruebas en el cribado de la población aumentará los desafíos

que ya se encuentran en los programas de cribado genéticos, incluyendo los resultados falsos positivos y ambiguas de prueba, diagnóstico excesivo y hallazgos incidentales. Si este enfoque es deseable

requiere más investigación empírica, pero también requiere una cuidadosa deliberación por parte de todos los interesados, incluidos los investigadores genómicos, clínicos, de salud pública de los funcionarios, los contribuyentes de la salud, y en

Prueba genética; genética, médicos; genómica; detección de heterocigotos; cribado neonatal; diagnóstico prenatal

INTRODUCCIÓN riesgo de enfermedad y puede proporcionar información acerca de las

susceptibilidades genéticas a diversos riesgos para la salud. Algunos reclamos de
El examen se describe convencionalmente como la evaluación de las personas
marketing hacen hincapié en el valor de la salud de polimorfismo de nucleótido de
asintomáticas en una población definida de detectar una enfermedad sospechada o el
selección, por ejemplo, '' Al entender sus predisposiciones genéticas, se puede
riesgo con el fin de mejorar los resultados de salud (1). el cribado neonatal para
empezar a buscar en su salud de una manera nueva. También se puede aprender si
identificar los niños que se beneficiaría de un tratamiento precoz es un ejemplo y
ciertos medicamentos funcionan con su composición genética '' (13). Las pruebas de
representa un servicio de salud pública importante. Los exámenes genéticos también se
este tipo se refieren a menudo como '' el genoma escala '' porque analizan la
realiza en el ámbito clínico para detectar portadores de enfermedades genéticas y para
variación genética a través de la dotación completa de material genético humano o
el diagnóstico prenatal, con un objetivo diferente: para ayudar a la toma de decisiones
genoma. pruebas Numerosos genoma escala están ahora disponibles (Tabla 2) (12,
reproductiva. Ambos tipos de cribado se iniciaron con un enfoque en las condiciones
14, 15), cada uno utilizando diferentes métodos para medir múltiples diferencias
específicas c (Tabla 1) (2-9), pero se han expandido sustancialmente como resultado de
los avances tecnológicos. genéticas simultáneamente.

Las nuevas tecnologías permiten múltiples riesgos genéticos que pueden La última prueba de genoma escala es secuenciación del genoma completo, que

determinar simultáneamente y ofrecen nuevas oportunidades para la detección determina la secuencia de ADN completa de un individuo (15). Costos de la

genética ejemplo, el potencial de detectar la susceptibilidad genética a las secuenciación del genoma completo están disminuyendo rápidamente. La primera

enfermedades comunes a un nivel muy superior al de la evaluación de la historia
familiar convencional (10). Un ejemplo de tales pruebas, las pruebas de microarrays
polimorfismo de nucleótido único, está ahora disponible directamente a los
consumidores (11). Este tipo de detección utiliza una plataforma basada en array (12)
para medir múltiples variantes de genes asociados con
secuencia del genoma humano fi era el producto final del Proyecto del Genoma
Humano, un esfuerzo cientí fi ca multinacional que tomó casi 15 años en completarse y
costó alrededor de $ 3 mil millones. Sin embargo, los costos (en el marco de la
investigación) se encuentran ahora en el rango de $ 10.000 a $ 50.000 por genoma. El ''
genoma mil dólares '' - quizás incluso un cien dólares

148 Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164


-genoma se espera pronto. la secuenciación del exoma entera es un enfoque menos
caro, pero similar pruebas, en el que se secuencian sólo las regiones codificadoras de
proteínas del genoma (Tabla 2). Algunos expertos predicen que a medida que caen los
costes, las pruebas a escala del genoma entero de secuenciación del genoma y afines
sea el comienzo de una era de '' la medicina genómica '' (12, 16).
cribado de la población es un componente central de esta visión. En esta
revisión, se explora la experiencia con el cribado genético recién nacido y
reproductiva. También tenemos en cuenta los puntos de vista de estos programas
de detección proporcionan como se contemplan pruebas genomescale para su
aplicación en la población general.
Evaluación del recién nacido
Estos estudios se ha implementado en todos los países desarrollados. En los Estados
Unidos, la pantalla mayoría de los estados durante al menos 29 condiciones (Tabla 3) (17,
18) dentro de los primeros días de vida como parte de los programas estatales de salud
pública que se han desarrollado durante el último medio siglo. Para los neonatos con
hallazgos fuera de la gama, el programa incluye con fi prueba confirmatoria y de referencia
para el seguimiento médico (19, 20).
Antecedentes históricos
El examen neonatal comenzó en la década de 1960 para hacer frente a una
enfermedad especí fi ca, fenilcetonuria (Tabla 1). El concepto de la detección de recién
nacidos para detectar la fenilcetonuria se derivó de un esfuerzo de investigación de 30
años para definir su base bioquímica (21), desarrollar una terapia de dieta (22-24), y
crear un mecanismo de seguridad de la prueba (25). En este contexto, el cribado
neonatal proporciona una oportunidad sin precedentes para prevenir el deterioro
cognitivo en los niños afectados por el rápido inicio de una dieta enriquecida
tirosina-fenilalanina-pobres.
Varios factores convergieron para promover el cribado neonatal de la
fenilcetonuria (26-28). Las organizaciones de defensa, en particular la
Asociación Nacional para Niños Retrasados, abrazaron el potencial de la
terapia de dieta para prevenir las complicaciones de la fenilcetonuria (26).
voluntad política fue estimulado por el gran interés de la familia de John F.
Kennedy y administración presidencial en la edición (27, 29). El resultado fue
una alianza entre los defensores de la discapacidad, especialistas en genética,
y líderes políticos para establecer el estado de cribado neonatal según el
estado. Este esfuerzo marcó una salida brusca de la asociación antes de la
genética con el movimiento eugenésico (30), y proporcionó a los políticos con
una atractiva oportunidad para abogar por la salud del niño.
el cribado neonatal de la fenilcetonuria también representó una importante nueva
conexión entre la genética y la salud pública. Una característica distintiva de la
detección de fenilcetonuria era la urgencia del tiempo: los bebés con fenilcetonuria
deben ser identi fi cado el plazo de 2-3 semanas después del nacimiento para obtener
el pleno beneficio de la terapia de dieta. Por lo tanto, un exitoso programa de cribado
neonatal requiere tanto una prueba adecuada, con atención a los estándares de
calidad de laboratorio y seguimiento efectivo para asegurar que todos los niños identi fi
cados tienen un acceso rápido al tratamiento (19, 20). Estos requisitos condujeron a la
aplicación de cribado neonatal como un programa de salud pública mandato legislativo
en la mayoría de los estados.
Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164
Test genético 149
La oleada de la defensa fue su fi ciente para superar las precauciones
expresadas por muchos en la comunidad médica que la evidencia de
beneficios de cribado neonatal era débil (31). Estas precauciones no
fueron razonables: un historiador ha estimado que el cribado neonatal de la
fenilcetonuria fue promovido sobre la base de la experiencia con la terapia
de la dieta en menos de 20 recién nacidos con la enfermedad (32).
Además, aunque la detección de fenilcetonuria se considera de gran éxito,
una plena comprensión de las implicaciones de la detección sólo surgió
con el tiempo (29, 33). Un ensayo aleatorio establecido que la terapia de la
dieta necesaria para durar toda la vida en lugar de limitarse a un período
de desarrollo neurológico en la infancia (34), y se requiere una dieta
estricta durante el embarazo para prevenir graves problemas en los hijos
de mujeres con fenilcetonuria (35).
La expansión de cribado neonatal
el crecimiento gradual en paneles de prueba se produjo en los años siguientes a
la iniciación de la detección de fenilcetonuria. La siguiente condición que se añade en
la mayoría de los estados era hipotiroidismo congénito, una condición no genética
con una urgencia de tiempo similar a la de la fenilcetonuria; el tratamiento precoz de
hipotiroidismo congénito impide el retraso del crecimiento y el deterioro cognitivo
(37). paneles de prueba se expandieron adicionalmente como se dispusiera de
detectar otras condiciones, la mayoría genéticos, que requirieron tratamiento en el
período neonatal pruebas de detección.
Muchas condiciones añadidas involucrados menos urgencia tiempo o menos
beneficio de la fenilcetonuria y el hipotiroidismo congénito. Por ejemplo, la mayoría de
estados implementadas cribado neonatal para la enfermedad de células falciformes
(Tabla 1) en la década de 1980 basada en la evidencia que el tratamiento precoz con
antibióticos reduce el riesgo de sepsis (38). Sin embargo, el inicio del tratamiento se
recomienda dentro de los primero 4 meses (39) en lugar de la primera 2-3 semanas de
vida. Del mismo modo, muchos estados adoptaron la detección de fibrosis quística en
base a datos de ensayos aleatorizados que muestran mejores resultados nutricionales
entre los lactantes fibrosis quística fi identi fi cado por el cribado neonatal frente
clínicamente (40). evaluación del recién nacido también se estima para proporcionar
una pequeña mortalidad beneficio (41, 42). Sin embargo, un estudio de seguimiento de
los pacientes en el ensayo aleatorizado de cribado neonatal, ahora entre 8 y 18 años
de edad, no mostró ningún beneficio de cribado neonatal para la enfermedad pulmonar
o salud de la calidad de vida (43). La evolución hacia la selección que ofreció menos
dramática beneficio fue descrito por un experto como pasar de '' emergencia de salud
pública '' a '' servicio público de salud '' (44).
Una nueva tecnología de las pruebas introducidas en la década de 1990, la
espectrometría de masas, aumentó dramáticamente el número de resultados
disponibles para el cribado neonatal. Tandem espectrometría de masas permite
la medición de numerosos metabolitos y más de 50 trastornos metabólicos,
algunos de fi tratamiento todavía mal caracterizada o carente definitivo (17, 45).
Al abordar la tecnología de este alcance, los políticos necesitan
 inthe1960s inthe1980s screeninginitiated recién nacidos
andprenatal

recomendación de revisión
GeneticScreening

chromosomestudies

deterioro Totalorneartotal Totalornear

Degenerationandlossof Desconocido; Functionalimpairmentof Abnormalityincystic hemoglobinbetachain

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EpidemiolRev
lowermotorneuronsin
función fi DiseaseMechanism
thespinalcordandthe
Total de resultsin
imbalanceresultsin cerebro brosistransmembrane

fi conductanceregulator
de fi desarrollo

cromosómica; desconocida ciencyof fenilalanina hidroxilasa

tubeduringembryologic failuretocloseneural
enfermedad
Trisomy21
ciencyof hexosaminidaseA

hemoglobinbetachain Reducedsynthesisof

Cognitiveimpairment; at6months Severecognitiveimpairment

Progressivemuscleweakness; Variableneurologicimpairment riskofinfections Progressivelossoflung Severeanemiaand
infecciones
functionrelatedtothicklung hepatoesplenomegalia,
congenitalheartdefects aumento;; secretionsandrecurrent;
Neuraldegenerationbeginning; (milderpresentationsoccur malnutrición; ClinicalFindings
clinicalmanifestations leadingtofailuretothrive
ofdiabetes
increasedincidenceof, anemia increasedrisk,
pancreatitis, (milderformsofdisease
deathby4-6 newbornscreening
enzymede liverfailure
hipotiroidismo differentsubtypesvaryin (milderformsof
PAH, phenylalaninehydroxylase; SMN1, survivalofmotorneuron1, telomérica; SMN2, survivalofmotorneuron2, centromérica. hemolítica; vasoocclusiveevents coursevariable clínica occurwithmutationscausing
diseaseoccurwithmutations causingmilderimpairment;; somemutationshave variableeffects) infertilida

años milderimpairment)
formutationscausingpartial fi ciencia)
ageatonsetandrangeof

(milderpresentations occurformutationscausing partialenzymede fi ciencia)

Cuidados de apoyosíntoma
Educationalintervention; Fenilalanina-pobres, síntoma Fluidos; terapia La

othersurgicaland algología;
Opciones de tratamiento
Carrierandprenatal transfusiones, terapia
medicaltherapyasCarrierandprenatal
terapia
indicaron Supportivecareand Supportivecareand

administración administración profiláctica antibioticandhydroxyurea; trasplante de médula ósea Transfusionsandchelation; trasplante de médula ósea

tirosina-enricheddiet
(Alphapolypeptide);
Antibioticandnutritional; lungtransplant

Trisomy21 Autosomalrecessive Autosomalrecessive

Autosomalrecessive Multifactorial; mutaciones Autosomalrecessive Autosomalrecessive
HEXA gene HAP
SMN1 o SMN2 gene Autosomalrecessive CFTR HBB gene
(pequeños
inheritanceof
percentageofcases hemoglobinSorof
genética
reordenamientos gene hemoglobinSin Genética
inheritanceof inheritanceof inheritanceof combinationwith gen;> inheritanceof inheritanceof
duetochromosomal 1000
otherbeta de cadena mutationsidenti
fi ed,
trisomy21 resultinginpartial) contributorstorisk withdifferentlevels deterioro offunctional

mutationsinthe mutationsinthe mutationsinthe mutationsinthe mutationsinthe

potentialgenetic studiesidentify

Prenatalscreening detección cribado atrofia Prenatalscreening Newbornscreening, Newbornscreening, detección

CurrentScreening

la la

detección carrierandprenatal detección carrierandprenatal Carrierandprenatal

 Test genético 151

criterios explícitos para determinar si se debe agregar una prueba para el panel de
evaluación del recién nacido. En un intento por desarrollar tales criterios, el Colegio

amplia gama de trastornos que se benefician de la

amplia gama de trastornos que se benefician de la

Americano de Genética Médica recomienda un panel de núcleo de 29 condiciones
para la evaluación del recién nacido, más capaz utilizando la tecnología de

Podría identificar mutaciones raras para una

Podría identificar mutaciones raras para una

espectrometría de masas en tándem identificado (Tabla 3) (17). El informe también
Potencialmente útil si solo nucleótido
polimorfismos elegidos para los
Proyección actual o propuesta Uso

recomienda incluyendo un 25 condiciones adicionales como '' objetivos secundarios

propósitos de cribado '' ya que son parte del diagnóstico diferencial para las condiciones de 29 centrales
(Tabla 4). En el desarrollo de estas recomendaciones, el informe considera 3
categorías de pruebas: las características clínicas de la enfermedad; características
analíticas de la prueba; y las opciones para el diagnóstico, seguimiento, tratamiento

intervención

intervención
y manejo.
Prenatal

Debido a que los datos de resultado son limitados o ausentes para muchas
condiciones, el análisis se basó en gran medida en la opinión de expertos y ha generado
Probablemente una poderosa herramienta de diagnóstico

Probablemente una poderosa herramienta de diagnóstico

anomalías y retraso en el desarrollo

un debate considerable (46, 47). La falta de datos ha sido un persistente di fi cultad para
para trastornos familiares enigmáticas

para trastornos familiares enigmáticas

Evaluación de la congénita múltiple

No se estableció la utilidad clínica en

los responsables políticos de cribado neonatal: las condiciones en cuestión son poco
frecuentes, por lo que la observación sistemática di fi culto; y las presentaciones clínicas
Uso en la gestión clínica

a menudo requieren una acción inmediata, por lo que la ejecución de los ensayos
clínicos di fi culto y en ocasiones poco ético (45, 48). Sin embargo, el Comité Asesor del
Secretario sobre las enfermedades hereditarias en recién nacidos y niños respaldó el
Colegio Americano de Genética Médica recomendaciones (49), al igual que otras
presente

organizaciones relacionadas con la salud del niño (50, 51); la mayoría de los estados
ahora de pantalla para las condiciones recomendadas (Tabla 3).
la secuenciación del genoma debido a la falta
en la prueba determina el valor; las pruebas

datos no interpretable; alto costo debido

Quizás lo más importante, el debate generó nuevos enfoques a la evidencia

actuales miden generalmente variantes de

de análisis de regiones no codificantes de

a análisis mucho tiempo y experiencia

de evaluación. El Comité Asesor del Secretario sobre las enfermedades

genoma; de otra manera, similar a la
variantes incluidas elección del gen
reordenamientos cromosómicos

secuenciación de todo el genoma

intensiva; probable que revelan

hereditarias en recién nacidos y niños encargó a un Grupo de Revisión de la

genes con bajo valor predictivo

Genera grandes cantidades de

Menos sensibilidad que toda

evidencia para ayudar al Comité en su valoración de los trastornos nuevos

limitaciones

información no deseada

candidatos (52). Este grupo multidisciplinario lleva a cabo revisiones

No detecta equilibrada

sistemáticas de toda la evidencia disponible (publicados y no publicados) para

condiciones de candidatos. El Comité utiliza este análisis para hacer
recomendaciones a los Estados con respecto a la adición de nuevas pruebas a
los paneles de cribado neonatal. Además, el Kennedy Shriver Instituto Nacional
Eunice de Salud Infantil y Desarrollo Humano ha ampliado los esfuerzos para
apoyar e implementar investigaciones relacionadas con la evaluación del recién
nacido (53).
hallazgos que la secuenciación de todo el genoma
automatización; sensible y específico cuando

(pero sigue siendo un problema formidable); costo

más bajo que la secuenciación del genoma entero
variantes comunes y raras; menos inespecí fi c fi
especificidad para la medición de especí fi

sensibilidad más alta; detectará ambas

Rápido; adaptable a alto rendimiento /

Rápido; adaptable a alto rendimiento /

automatización; alta sensibilidad y

Análisis comprensivo; teóricamente

Alta sensibilidad; detectará tanto

Objetivos de la evaluación del recién nacido

variantes comunes y raras
fortalezas

array validado utilizado

El trabajo de la ReviewGroup evidencia, como el ejemplo fenilcetonuria

variantes del gen c

original que precipitó el cribado neonatal, está anclada en las metas de

detección tradicionales: la identificación de las pruebas que permiten un
tratamiento precoz para mejorar los resultados de salud de los bebés. Sin
embargo, la creciente capacidad de la prueba ha dado lugar a las llamadas de
ampliar no sólo el número de trastornos seleccionados, sino también para los
objetivos de la evaluación del recién nacido. Se proponen varios objetivos
adicionales de evaluación del recién nacido (54-56): los padres pueden
ahorrarse el '' Odyssey de diagnóstico '' que a menudo ocurre cuando un niño
la secuenciación del genoma entero

tiene una enfermedad rara; identificación de la condición puede permitir el

Tabla 2. Las pruebas a escala del genoma

la secuenciación del exoma Whole

basado-Array solo nucleótido
hibridación genómica (14)
Test (No. de Referencia)

comparativa basada en arreglos

análisis de evaluación de

inicio temprano de la terapia de apoyo o paliativo cuando la terapia curativa no

es posible; y debido a las enfermedades identificados por espectrometría de
polimorfismo (12)

tandemmass son a menudo genética, la detección temprana puede informar

las decisiones reproductivas futuras. Finalmente,
(12, 15)

(12, 15)

Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164

152 Burke et al.
Tabla 3. Incidencia de las condiciones recomendadas para Universal
Evaluación del recién nacido (incidencia en la población de EE.UU.) (17, 18)
trastornos de aminoácidos
La fenilcetonuria (1: 20.000)
Arce enfermedad de orina de jarabe (1: 250.000)
Homocistinuria (1: 250.000) Citrulinemia (1: 200.000)
acidemia Argininosuccinic (1: 200.000) Tirosinemia
tipo I (1: 500.000) Trastornos oxidación de ácidos
grasos
De cadena media acil-CoA deshidrogenasa de fi ciencia (1: 15.000) Muy de cadena larga
acil-CoA deshidrogenasa de fi ciencia (1: 75.000) de cadena larga 3-OH acil-CoA
deshidrogenasa de fi ciencia (1: 50.000) trifuncional proteína de fi ciencia (1: 100 000 )
defecto Carnitina captación (1: 50.000) Hemoglobinopatías
anemia de células falciformes (> 1: 5000)
La hemoglobina S / beta-talasemia (> 1: 50.000) Hemoglobina SC
(> 1: 25.000) trastornos de los ácidos orgánicos
academia isovalérico (1: 75.000) glutárica tipo acidemia I (1: 100 000) 3-hidroxi
aciduria 3-metilglutárico (1: 250.000) Multiple carboxilasa de fi ciencia (1:
250.000) academia metilmalónico (A, B) (1: 100.000) 3- metil-crotonil-CoA
carboxilasa de fi ciencia (1: 50.000) academia metilmalónico (Mut) (1: 100.000)
acidemia propiónica (1: 150.000) ß-cetotiolasa de fi ciencia (1: 300.000)
trastornos endocrinos
El hipotiroidismo congénito (> 1: 5000) La hiperplasia
suprarrenal congénita (> 1: 25.000) Otros
Biotinidasa (> 1: 75.000 - falta de consenso) galactosemia
clásica (> 1: 50.000) La pérdida de audición (> 1: 5000) fibrosis
quística (> 1: 5000)
Si estos objetivos se convertirían en parte de la justificación de la evaluación
del recién nacido, que se alteran las pruebas necesarias para las nuevas pruebas:
una buena validez analítica y un alto valor predictivo sería su fi ciente, sin ninguna
obligación de evaluar el tratamiento beneficio. Este enfoque es controversial (57,
58). Un libro blanco del Consejo de Bioética del Presidente (58) llegó a la
conclusión de que los programas de detección obligatorias deben limitarse a las
condiciones que ofrecen la oportunidad de mejorar los resultados de salud de los
recién nacidos. El Consejo recomendó que el cribado neonatal para otros fines se
ofrecerá a los padres, ya que sólo los programas voluntarios.
Un corolario importante de este debate se refiere a la comunicación sobre el
cribado neonatal. Las pruebas son a menudo im-
complementado con un mínimo de información proporcionada a los padres. Aunque la
mayoría de los estados proporcionan folletos informativos, muchos padres no son
conscientes de que su bebé ha sido probado a menos que sean noti fi cado de un
resultado positivo (59, 60). Como paneles de prueba se expanden para incluir
condiciones con menos urgencia tiempo o la oportunidad para el tratamiento de fi nitivo,
muchos sostienen que se necesitan mayores esfuerzos para informar a los padres, y
potencialmente para obtener el consentimiento para el cribado (57, 59-62).
Desafíos en la evaluación de los resultados de cribado neonatal
discusiones políticas sobre los objetivos de la evaluación del recién nacido y las
estrategias de comunicación asociados deben tener en cuenta los desafíos en la
evaluación de resultados de la prueba, incluyendo los resultados falsos negativos y
falsos positivos, las ambigüedades en la información proporcionada por el cribado y
hallazgos incidentales. Estos retos son comunes a todos los programas de cribado,
pero la naturaleza de la información genética influye en la forma que adopten en el
cribado neonatal y otra cribado genético.
Los resultados falsos negativos y falsos positivos. evaluación del recién nacido busca identificar
todos los niños afectados, reduciendo al mínimo los resultados falsos negativos. Por lo tanto, los
umbrales de los rasgos cuantitativos se establecen para maximizar la sensibilidad. Los resultados
falsos negativos también se reducen al mínimo asegurando que la muestra se recoge un mínimo
de 24 horas después del nacimiento, y algunos estados recoger una segunda muestra de 1-2
semanas después del nacimiento (19). Este esfuerzo parece ser exitosa, en la que las tasas de
falsos negativos para la mayoría de las condiciones parecen ser muy bajo (63-66).
Sin embargo, los resultados falsos positivos son una característica inevitable de un
proceso de selección que busca maximizar la sensibilidad. A medida que se añaden más
pruebas independientes a los paneles de detección para recién nacidos, el número total
de falsos positivos aumenta (67). La definición de '' falso positivo '' varía a través de
programas (68). Por ejemplo, algunos estados pueden designar un resultado que genera
un nuevo análisis de la misma muestra (sin notificación de la familia) de un falso positivo,
mientras que otros categorizar un falso positivo sólo si adicional con fi prueba
confirmatoria se lleva a cabo; Todavía otros categorizan cualquier situación en la que se
obtiene un espécimen de repetición desde el niño como un falso positivo.
Aunque los falsos positivos son una parte inevitable del proceso de prueba,
deben ser gestionados para reducir al mínimo los daños tanto de una (por ejemplo,
el costo de pruebas adicionales) y el potencial impacto económico psicosocial. La
ansiedad, la depresión y la disfunción entre padres e hijos pueden ocurrir entre los
padres de los niños que recibieron falsos positivos resultados (Tabla 5) (69-71). Es
importante destacar que esta ansiedad parece estar relacionado con la mala
comprensión de los padres de cribado neonatal (70). Estudiar el efecto psicosocial
de falsos positivos es complicado tanto por el proceso y el contenido de la
comunicación entre los proveedores y los padres, incluyendo el sentido de la
urgencia con la que se informa de un resultado positivo inicial. Se han reportado
pocos estudios. Como resultado, un número de preguntas sin respuesta
permanecen sobre el tipo y el alcance de los daños (Tabla 5).
Sobrediagnóstico. El sobrediagnóstico es un reto emergente con especial
importancia para la detección genética. El término se refiere a un diagnóstico
basado en la detección de una persona que está destinado a permanecer
asintomáticos o cuyo curso no se cambia por el diagnóstico precoz. Los
beneficios potenciales y
Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164

Tabla 4. La incidencia de los objetivos secundarios Recomendado para
Universal Recién Nacidos (incidencia en la población de EE.UU.) (17, 18)
trastornos de aminoácidos
hiperfenilalaninemia benigna (1: 30.000) Defectos de la biosíntesis de
biopterina cofactor (1: 250.000) Defectos de la regeneración de biopterina
cofactor (1: 500.000) Hipermetioninemia (1: 200.000) Tipo de Citrulinemia II
(1: 200.000) tirosinemia de tipo II (1: 500.000) Tirosinemia tipo III (1:
250.000) Argininemia (1: 250.000) trastornos de oxidación de ácidos grasos
Dienoil reductasa de fi ciencia (1: 2.000.000) de carnitina palmitoil-transferasa Ia
de fi ciencia (1: 300.000) de carnitina palmitoil-transferasa II de fi ciencia (1:
250.000) Carnitina / acil-carnitina translocasa de fi ciencia (1: 300.000) glutárica
tipo acidemia II (1: 250 000 )
Medio / de cadena corta 3-OH acil-CoA deshidrogenasa de fi ciencia
(1: 2.000.000)
cetoacil-CoA de cadena media deshidrogenasa deficiencia
(1: 2.000.000)
Carnitina / acil-carnitina translocasa de fi ciencia (1: 300.000) Hemoglobinopatías
hemoglobinopatías la variante (> 1: 50.000) Trastornos de
ácido orgánicos
2-Metilbutiril-CoA deshidrogenasa de fi ciencia (1: 500.000) 2-Metil-3-hidroxibutírico
aciduria (1: 1.000.000) aciduria 3-Metil-glutacónico (1: 200.000) acidemia
metilmalónica (Cbl C, D) (1: 100.000) de isobutirilo -CoA ciencia deshidrogenasa de
fi (1: 100.000) aciduria malónico (1: 500.000) Otros
Galactocinasa deficiencia (1: 25.000)
daños de sobrediagnóstico son influenciados por las opciones de tratamiento, como se
ilustra por 2 ejemplos de cribado neonatal.
La mayoría de estado de prueba programas de cribado neonatal para cadena media
acil-CoA deshidrogenasa de fi ciencia (Tabla 3) (19). Los datos epidemiológicos
sugieren que el 25% o más de los niños diagnosticados con esta deficiencia mediante
el cribado neonatal permanecerá asintomático; Sin embargo, el tratamiento consiste
principalmente en medidas dietéticas y se estima que para evitar la muerte o
discapacidad en otro 20% -25% (72). Por lo tanto, la mayoría de los estados han
determinado que sobrediagnóstico es una carga aceptable para cadena media acil-CoA
deshidrogenasa de fi ciencia. En contraste, los análisis de recién nacidos para la
enfermedad de Krabbe, un trastorno neurodegenerativa rara, es controversial porque el
curso es altamente variable y el tratamiento (trasplante de médula ósea) puede ser
peligrosa para la vida (73). En el estado de Nueva York, donde las pruebas para la
enfermedad de Krabbe es obligatoria, todos los niños con resultados positivos de
cribado neonatal para esta enfermedad son si-
Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164
Test genético 153
lowed clínicamente, por lo general con el trasplante se ofrece sólo a los que tienen
fenotipos bioquímicos y genéticos particularmente severas y / o aquellos con hallazgos
clínicos de la enfermedad de Krabbe. Sin embargo, incluso para aquellos 'niños 'de alto
riesgo'' para los cuales se dispone de datos de seguimiento, más de la mitad han
permanecido asintomáticos (73). Estos factores llevaron el Comité Asesor del
Secretario sobre las enfermedades hereditarias en recién nacidos y niños de
recomendar en contra de añadir la enfermedad de Krabbe a su panel recomienda el
cribado neonatal (74).
La cuestión es muy importante para los programas de cribado genético debido a la
penetrancia (o la probabilidad de que un individuo tiene manifestaciones clínicas de la
enfermedad) es a menudo incompleta para los individuos con un genotipo asociado a
la enfermedad. Por lo tanto, la detección de la mayoría de las enfermedades genéticas
identificará algunos individuos que harían bien si sus condiciones habían permanecido
sin ser detectados.
Los hallazgos de incierta significación. evaluación del recién nacido tiene un
potencial significativo para producir resultados indeterminados. Algunos
niveles de metabolitos anormales detectadas por espectrometría de masas
tándem tienen claro importancia clínica, y la introducción de tecnologías
basadas en el ADN en el cribado neonatal pueden generar incertidumbre
adicional. Por ejemplo, la mayoría de protocolos de cribado para fibrosis
quística incluyen pruebas basadas en ADN y producir algunos hallazgos de
inciertos clínicos significación, es decir, los lactantes con genotipos no de
diagnóstico de fibrosis quística aún no claramente normal (Tabla 1). Cuando
la prueba confirmatoria con fi, una medición de cloruro de sudor, es normal,
el bebé se le asigna a una categoría indeterminada que ahora se conoce
como '' Síndrome relacionadas con fibrosis quística regulador de la
conductancia transmembrana metabólico '' (75). El pronóstico de estos
bebés no está claro,
Al igual que con los resultados falsos positivos, los resultados de este tipo pueden
generar ansiedad. Los padres también pueden experimentar preocupación a largo
plazo debido a la falta de una clara predicción sobre las perspectivas de sus hijos. Un
estudio observacional de los padres y proveedores de cuidado de la salud que hacen
frente a tales incertidumbres encontró que múltiples interacciones de la salud pueden
ocurrir sin resolución, tiempo durante el cual el niño se percibe como enfermo ni
totalmente bien (76).
hallazgos incidentales. La detección también puede identificar hallazgos clínicos no
relacionados con el objetivo de selección. El ejemplo más notable en el cribado neonatal
es la identificación del estado de portador para las condiciones-que genética es, los
individuos con una sola mutación para una condición (llamado autosómico recesivo) que
se manifiesta sólo cuando 2 mutaciones están presentes. El portador es saludable, pero
tiene el potencial de dar a luz a un niño con la enfermedad si su compañero es también
un portador. Las pruebas utilizadas para detectar la enfermedad de células falciformes y
la fibrosis quística identificar tanto los lactantes y los transportistas afectados. Debido a
que el estado de portador es más frecuente que la enfermedad, la mayoría de los
resultados positivos '' '' son para los portadores (77).
El conocimiento sobre el estado de portador de un bebé puede llevar a pruebas en
la familia, proporcionando información para los padres u otros familiares con respecto a
los riesgos reproductivos. Ya sea que el aprendizaje sobre el estado de portador es un
beneficio o coste de evaluación del recién nacido ha sido un tema de debate. Algunos
han argumentado que los programas de cribado neonatal deben reportar los resultados
sobre el estado de portador (78, 79) y que estos hallazgos representan un auxiliar
beneficio de las pruebas (54-56). Otros
154 Burke et al.
Tabla 5. Efectos psicosociales de resultados falsos positivos de Evaluación del recién nacido
Los hallazgos actuales (Número de referencia)
Los padres experimentan una mayor ansiedad entre la recepción de una
resultado positivo inicial y determinación de que el resultado es un positivo falso (69).
Algunos padres a desarrollar trastornos psicosociales persistentes
(Por ejemplo, depresión, ansiedad, disfunción padre-hijo) después de recibir un
resultado falso positivo (70).
comprensión deficiente del proceso de prueba se asocia con
trastornos psicosociales persistente (70).
Los padres de los niños con resultados falsos positivos no parecen
utilizar más los servicios de salud (71).
argumentan que la notificación sistemática de los resultados de portadores viola el
derecho '' no saber '' y es de ninguna directo beneficio para el bebé (80). Por otra parte,
ofreciendo resultados portadores sin asesoramiento previo o la oportunidad para que el
consentimiento informado es contrario a la práctica clínica actual (62). prácticas
estatales varían en cuanto notificación de los padres sobre el estado de portador,
reflectante del debate no resuelto sobre las metas ampliadas para el cribado neonatal
(77).
Implicaciones de pruebas a escala del genoma. El debate en torno a objetivos expandidas es
probable que se intensifique a medida que se desarrollan nuevas tecnologías. el cribado
neonatal actualmente utiliza la prueba DNAbased en una limitada ejemplo de la moda para,
como una prueba confirmatoria con fi en algunos protocolos de cribado para la fibrosis
quística. Sin embargo, como los costes disminuyen, nuevas pruebas a escala del genoma
(Tabla 2) se pueden aplicar a cribado neonatal. Algunos expertos abogan por avanzar hacia
este enfoque como un medio para lograr más completa identificación de los niños con
trastornos genéticos (54). El uso de pruebas a escala del genoma en el cribado neonatal
sería, sin embargo, ampliar en gran medida la identificación fi de portadores de
enfermedades genéticas, el riesgo de exceso de diagnóstico, hallazgos incidentales tales
como las susceptibilidades genéticas a trastornos del adulto-inicio comunes, y hallazgos de
incierta significación.
El cribado genético REPRODUCTIVA
En contraste con el cribado neonatal, la detección genética reproductiva se
produce en el ámbito clínico, por lo general como parte de la atención obstétrica.
Dos tipos de detección genética reproductiva están en uso rutinario: pruebas
durante el embarazo para identificar fetos con trisomía 21 o defectos del tubo
neural (Tabla 1), y las pruebas de soporte para identificar parejas en riesgo de
tener hijos con especí fi c autosómicos recesivos condiciones. Cribado se realiza
no aplicar la terapia, pero que permite a los padres la oportunidad de interrumpir
(o evitar) un embarazo para prevenir el nacimiento de un niño afectado. Las
preocupaciones sociales, en particular, la autonomía reproductiva y los médicos
de los padres intereses en evitar litigios, han jugado un papel importante en el
desarrollo de estos programas de cribado.
Debido a que la decisión de interrumpir un embarazo es muy personal y
socialmente controvertido, los expertos caracterizan pruebas prenatales y el
portador como opcional, en agudo contraste con el cribado neonatal mandato.
En consonancia con esta diferencia, la genética profesionales han desarrollado
un enfoque de orientación que evita recomendaciones sobre las pruebas y
Las lagunas de conocimiento
¿Cómo pueden los padres mejor ser apoyados durante este período?
El cual los padres están en riesgo de desarrollar persistente psicosocial
¿angustia?
¿Qué proporción de los padres de los niños que reciben falsos positivos
Los resultados se ven afectados?
¿Qué aspectos de la comunicación optimizará la comprensión?
¿Cuáles son los de corto plazo y largo plazo los resultados de salud de los padres
trastornos psicosociales después de la recepción de resultados falsos positivos?
en cambio tiene el objetivo de ayudar a las parejas a determinar su propio curso de
acción preferido (81, 82). Genética profesionales también han ayudado a justificar los
servicios de genética reproductiva por las normas de la práctica de facto que tratan
de limitar las pruebas reproductiva a las enfermedades de aparición temprana que
causan deterioro grave, intratable (83-85). Los informes de casos de pruebas
prenatales para otros fines; por ejemplo, para la selección del sexo (86) o para
asegurar un partido hermano de la donación de órganos (83) -demonstrate la
disposición de algunos de empujar más allá de estos límites, pero estos usos de las
pruebas genéticas no tienen sido parte de la detección prenatal de rutina.
Incluso cuando se limita a condiciones severas de inicio en la infancia,
el diagnóstico prenatal plantea cuestiones porque el aborto es
controvertido y porque los juicios difieren en cuanto a la severidad de las
condiciones para las que se ofrezca el cribado prenatal. defensores de la
discapacidad argumentan que el aborto selectivo de fetos con trastornos
como la trisomía 21 trae 2 daños sociales: se refleja de la atención de las
necesidades de las personas que viven con discapacidades y que implica
una disminución del valor social de estos individuos (87). Algunos
defensores consideran que cualquier uso de la interrupción del embarazo
selectiva moralmente objetable. Otros apoyan el derecho de las personas a
tomar decisiones autónomas sobre la interrupción del embarazo, pero
argumentan que los futuros padres tienen derecho a recibir información
completa y equilibrada sobre las personas con discapacidad,
Antecedentes históricos: detección prenatal de la trisomía 21
Prenatal identificación de la trisomía 21 se informó en 1970 (84), utilizando el
análisis genético de células fetales derivadas de líquido amniótico (88). Con la
legalización del aborto y el reconocimiento de un mayor riesgo de trisomía 21 con la
edad materna (89), detección prenatal de la trisomía 21 se convirtió en una práctica
aceptada para las mujeres de '' la edad materna avanzada '' (90). Demandas
alegando '' nacimiento injusto '' también tuvieron un impacto en los estándares de
práctica. Estos trajes afirman daño basado en el hecho de no ofrecer pruebas
prenatales para mujeres embarazadas que posteriormente da a luz a un niño con un
trastorno genético (91, 92); en esencia, son las demandas por negligencia,
argumentando una falta de comunicación de la información pertinente a la atención
prenatal. trajes de nacimiento injusto con frecuencia tienen éxito en los Estados
Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164

Unidos, en contraste con la más controvertida afirmación de '' la vida
injusta '', en la que el niño, como demandante, afirma él o ella no debería
haber nacido (92).
A principios de 1970, los investigadores en el Reino Unido encontraron
una asociación entre niveles elevados de alfafetoproteína en la sangre
materna y defectos del tubo neural fetal (Tabla 1), lo que sugiere que la
detección de alfa-fetoproteína en la sangre materna se podría utilizar para
detectar los embarazos en mayor riesgo de defectos del tubo neural (93).
Ultrasonido podría utilizarse entonces para determinar si un defecto del
tubo neural estaba presente. Al igual que con trisomía 21, consideraciones
legales juegan un papel en el establecimiento de la detección prenatal de
rutina para la alfa-fetoproteína en la sangre materna. En 1985, los
abogados del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología señalaron
que más de 100.000 mujeres en los Estados Unidos se habían sometido a
este tipo de pruebas y recomienda a sus miembros que este nivel de uso
sugerido riesgo de negligencia si un médico no ofreció pruebas (94) .
La observación de una asociación entre los niveles bajos de alfa-fetoproteína en
la sangre materna y trisomías fetales como la trisomía 21 (96) ofreció una segunda
razón para el cribado de suero de la madre, así como la oportunidad de ampliar la
detección de trisomía 21 a las mujeres más jóvenes. Alfa-fetoproteína en la sangre
materna a solas sólo se había limitado valor predictivo, pero más investigación identi
fi cado un panel de medidas de suero materno que proporcionaron fiable
identificación de los embarazos con un aumento del riesgo de la práctica obstétrica
trisomía 21. Corriente de Estados Unidos incluye la oferta de dicho examen en todos
los embarazos ( 97).
Antecedentes históricos: la detección de portadores
Simultáneamente con el desarrollo de los programas de cribado prenatal, programas de cribado
de portadores basados ​en la comunidad se han desarrollado en las poblaciones con una mayor
incidencia de enfermedades especí fi cos genéticos (77). El programa de detección de portador
primera, para la enfermedad de Tay-Sachs (Tabla 1), fue posible por el descubrimiento de la
bioquímica subyacente de fi cit (98). Durante un período de 5 años 1971-1976, los programas de
detección de portadores de la enfermedad de Tay-Sachs se llevaron a cabo en las comunidades
judías en más de 50 ciudades de Estados Unidos (85). Varios factores contribuyeron a este
proceso, incluyendo la alta tasa de portadores en la población judía (Tabla 1), la promoción por
parte de científicos / médicos que estaban profundamente involucrados con las familias en situación
de riesgo, y la existencia dentro de la comunidad judía de organizaciones dispuestas a ayudar a
coordinar los programas de pruebas tempranas (85). Muchos programas de detección temprana se
llevaron a cabo en las sinagogas u otros centros comunitarios. En 1977, el diagnóstico prenatal para
la enfermedad de Tay-Sachs se había realizado en un estimado de 461 embarazos (85). De estos,
371 parejas implicada con un niño afectado anterior, y 90 parejas involucradas identificados por
cribado portador de la enfermedad de Tay-Sachs, resultando en identificación de la enfermedad de
Tay-Sachs en 118 embarazos. la interrupción del embarazo electiva se produjo en 93 de 97
embarazos de parejas con un niño previamente afectado y en 21 de 21 embarazos en parejas
identificados por detección de portador. y 90 parejas involucradas fi identificados mediante cribado
portador de la enfermedad de Tay-Sachs, resultando en identificación de la enfermedad de
Tay-Sachs en 118 embarazos. la interrupción del embarazo electiva se produjo en 93 de 97
embarazos de parejas con un niño previamente afectado y en 21 de 21 embarazos en parejas
identificados por detección de portador. y 90 parejas involucradas fi identificados mediante cribado
portador de la enfermedad de Tay-Sachs, resultando en identificación de la enfermedad de
Tay-Sachs en 118 embarazos. la interrupción del embarazo electiva se produjo en 93 de 97
embarazos de parejas con un niño previamente afectado y en 21 de 21 embarazos en parejas identificados por Tay-Sachs
detección de portador de la enfermedad de Tay-Sachs sirvió como modelo para la
selección de programas en la región mediterránea para identificar
Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164
Test genético 155
portadores beta-talasemia (Tabla 1). Estos programas, como los de la enfermedad de
Tay-Sachs, se basa comunidad, centrado en una enfermedad genética con mayor
prevalencia, y dio lugar a reducciones dramáticas en los nacimientos de los niños
afectados a través de la interrupción del embarazo (99). Al igual que con la enfermedad
de Tay-Sachs, la detección de portadores recibió un fuerte apoyo de la comunidad y el
acceso incorporado al consejo genético, diagnóstico prenatal para parejas en situación
de riesgo, y los servicios de aborto (99-101).
detección de portadores de la enfermedad de células falciformes
también se inició en la década de 1970 en las comunidades
afroamericanas de Estados Unidos, pero este esfuerzo fue finalmente
considerado como un fracaso. Hay probablemente muchas contribuyentes
a este resultado, incluyendo las tensiones raciales, las prácticas
discriminatorias de seguros dirigidos a los portadores de la enfermedad de
células falciformes, los procedimientos de prueba que no pudieron
distinguir entre los transportistas y los que tienen la enfermedad, y los
procedimientos de selección problemáticos (102-104). Por ejemplo,
muchos programas examinados los niños en edad escolar en virtud de los
mandatos legislativos; educación, asesoramiento y seguimiento de los
procedimientos eran a menudo débiles y, a veces ausente; y muchos
programas de selección se iniciaron sin la participación o apoyo de la
comunidad. Además, el diagnóstico prenatal no era todavía una opción
cuando se iniciaron los programas de detección de portadores de la
enfermedad de células falciformes (105); en comparación,
la prueba de portador antes del embarazo
Aunque la mayoría de los programas de cribado de soporte se han centrado en la
identificación de parejas portadoras para el diagnóstico prenatal (y la opción de la
interrupción del embarazo), siempre ha habido interés en ofrecer la prueba de
portador antes del embarazo. las pruebas antes de la concepción ofrece a las parejas
una gama más amplia de opciones de reproducción, si desean evitar el nacimiento de
un niño afectado: pueden decidir no tener hijos, o, si tienen acceso a la tecnología,
pueden optar por la donación de esperma o la fertilización in vitro utilizando o bien la
donación de óvulos o diagnóstico genético preimplantacional. la prueba de portador
antes de aparearse selección también puede proporcionar los transportistas la
oportunidad de elegir una pareja que no es un portador para evitar el riesgo
reproductivo, pero este enfoque se ha aplicado sólo en raras circunstancias sociales
(106).
Las guías de práctica
A medida que la detección genética reproductiva se estableció, en normas de la
práctica uido fl, en particular la práctica obstétrica (97, 107-113). La mayoría de las
guías de práctica para la detección de portadores continúan siendo dirigidas hacia los
grupos de población con mayor riesgo de especí fi cos de enfermedades genéticas, lo
que requiere profesionales de la salud para hacer juicios sobre qué pacientes son
candidatos para el cribado. Por ejemplo, la detección de portadores de la enfermedad
de Tay-Sachs se realiza generalmente como parte de un panel de prueba se ofrece a
las mujeres de descendencia Ashkenazi. En su guía de práctica más reciente sobre el
cribado de la enfermedad de Tay-Sachs, el Colegio Americano de Obstetras y
Ginecólogos recomienda que las mujeres judías ser examinados para la enfermedad
dedetección
y 3 condiciones adicionales más
de portador.
156 Burke et al.

prevalente en personas de ascendencia Ashkenazi (107). Ambos La trisomía 21 nacimientos en muchas regiones, también se ha observado una tendencia
EE.UU. Preventive Services Task Force (108) y el Colegio Americano de hacia el aumento de la edad materna. Debido a que la trisomía 21 aumenta con la edad
Obstetricia y Ginecología (109) recomendar el cribado hematológico en el materna, el efecto neto sobre la trisomía 21 incidencia ha sido variable.
embarazo temprano para detectar beta-talasemia, anemia de células falciformes, y
otros portadores de hemoglobinopatía entre los pacientes en situación de riesgo,
según se ha definido por la raza / origen étnico (afroamericanos, África, Efecto del desarrollo de la tecnología
Mediterráneo y sudeste asiático).
Al igual que con el cribado neonatal, pruebas a escala del genoma es probable que
tengan efectos importantes en la detección genética reproductiva. Prenatal hibridación
genómica comparativa basada en matrices (Tabla 2) se está utilizando actualmente
Las adiciones recientes a las recomendaciones de
para evaluar hallazgos anormales fi ultrasonido fetal, y en algunos casos se ha ofrecido
detección portadora
a las mujeres embarazadas de edad como una prueba de detección (131, 132). La
prueba tiene mayor sensibilidad que las pruebas cromosómicas anteriores, pero
detección de portadores se recomienda actualmente para 2 Condiciones
también puede identificar los cambios genéticos de incertidumbre signi fi cación; por
adicionales: fibrosis quística y la atrofia muscular espinal (110-114). La detección de
esta razón, se discute su uso en el diagnóstico prenatal (133). Una nueva técnica, la
portadores de fibrosis quística fi se basa en un pequeño subconjunto de mutaciones
extracción de ADN fetal de suero materno (134), es también probable que cause
en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, CFTR, de
debate, ya que crea un método no invasivo para llevar a cabo las pruebas prenatales
más de
para una amplia gama de condiciones genéticas.
1000 hasta ahora documentados que son los más comunes en la población
(111-113). En 2001, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología y el Colegio
Americano de Genética Médica (110-112) recomendaron que la detección de
tecnología genómica también tendrá un impacto en la prueba de
portadores fibrosis quística se fi '' ofreció '' a no hispanos estadounidenses de
portador: evaluación de los múltiples estados de portador será cada vez
origen europeo, para los que la detección de portadores es mayor del 85% y '' a
más factible, y, como las pruebas se hacen más amplia, la adaptación de
disposición '' a los pacientes de otras etnias. Esta recomendación refleja la mayor
las pruebas a la etnicidad ya no será necesario (135). Un prototipo de una
prevalencia de fibrosis quística en personas de ascendencia del norte de Europa y
prueba de portador genoma escala ha sido descrito, en el que se utilizó la
la limitada sensibilidad del panel de selección en la mayoría de otros grupos
tecnología de secuenciación para identificar estados de portador de 448
étnicos. Sin embargo, la recomendación plantea di fi cultades para los proveedores
enfermedades infantiles recesivos (136). Aunque la prueba tuvo éxito en la
de cuidado de la salud; una encuesta del Colegio Americano de Obstetras y
identificación de los portadores, sino que también genera resultados que
Ginecólogos encontró que algunos de sus miembros utilizan la etnicidad en la
no pudieron ser totalmente interpretados, por ejemplo, variantes de genes
decisión de ofrecer la prueba quística portador de fibrosis (115). En una
que podrían re variación ya sea un estado de portador o normal fl ect.
actualización de 2005, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología respaldó
Además, los datos del estudio indicaron que 122 de 460 mutaciones identi
ofreciendo detección para todas las parejas, independientemente de la raza o el
fi ed como enfermedad asociada en los estudios publicados previamente
origen étnico (112). cribado Carrier para la atrofia muscular espinal (Tabla 1)
estaban en la variación normal hecho.
también se recomienda para todos los grupos raciales y étnicos (113).

Como las pruebas a escala del genoma se convierten en su fi cientemente precisa

para su uso clínico, la detección antes de la concepción puede llegar a ser un
Efecto de la prueba genética reproductiva en la incidencia de la enfermedad
componente más viable de genética reproductiva. evaluación integral portadora podría
implicar una única prueba que podría ser administrada en un entorno de atención
primaria. La prueba también podría combinar de detección de portador con otras
Reducción de la incidencia de la enfermedad ha sido un objetivo
evaluaciones de la susceptibilidad genética, por ejemplo, ensayos para el cáncer u otros
explícito de algunos programas de detección de portadores, incluyendo los
esfuerzos de prevención de susceptibilidad-para guiar enfermedad común. Este enfoque
de la enfermedad de Tay-Sachs y beta-talasemia (85, 99). En las guías de
se ve borrosa la línea entre la genética reproductiva y el uso de pruebas para predecir el
práctica actuales, sin embargo, el énfasis está en ofrecer a los padres
riesgo o guiar la atención de la salud de una manera que es paralela a la convocatoria de
opciones reproductivas y de la naturaleza voluntaria de la prueba
los objetivos ampliados de cribado neonatal (54).
(107-114). Sin embargo, los datos de población sobre la fibrosis quística y
la trisomía 21 sugieren que un efecto sobre la incidencia puede verse
incluso cuando no es un objetivo explícito de la detección (Tablas 6 y 7).
Varios estudios han encontrado reducciones en nacimientos fibrosis
quística asociados con el cribado genético (Tabla 6) (116-121). En un Cribado genético como un componente de ATENCIÓN PRIMARIA
estudio se observó una disminución significativa en la incidencia de
nacimientos fibrosis quística en una región de Italia, donde se ofrece la
detección de portadores basados ​en la población, pero no en una región No hay pruebas basadas en ADN se incorporan de forma rutinaria en la práctica de
contigua, donde la prueba de portador es más limitada (121). atención primaria. Sin embargo, la detección de riesgo genético es ampliamente
recomendado en la forma de evaluación de los antecedentes familiares. Una iniciativa
de los EE.UU. Cirujano General, con el apoyo de los Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades y muchas organizaciones profesionales, insta a las
personas a aprender su historia familiar y discutir con sus proveedores de atención
La historia es más complicada para la trisomía 21 (Tabla 7) (122-130): médica: '' Rastreo de las enfermedades padecidas por sus padres,
mientras que la interrupción del embarazo ha reducido

Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164

 Test genético 157

Tabla 6. Test genético y la incidencia de la fibrosis quística una

Ubicación, años, y Población

Contexto cribado genético Fuentes Recomendaciones
(Numero de referencia.)

Massachusetts, 1999-2006,
los recién nacidos en Massachusetts (116)
el cribado neonatal para la fibrosis
fibrosis en su lugar durante todo el período de estudio;
recomendaciones para la fibrosis quística portadora
inalámbrica basada en población de cribado introdujeron
en 2001
Los datos de evaluación del recién nacido La incidencia de fibrosis quística
archivos nacimientos más bajas en comparación
con 2003-2006 1999-2002 ( P < 0.005)

Bretaña, Francia, 1990-2005,
los recién nacidos y las mujeres que
recibieron las pruebas genéticas prenatales
en Bretaña (117)
el cribado neonatal para la fibrosis quística
en su lugar durante todo el período de estudio; las pruebas
prenatales para fi fibrosis quística disposición de las parejas en
situación de riesgo
Los datos de evaluación del recién nacido
registros de los centros de especialidades y
registros
Estable quística nacimiento fibrosis
incidencia (1 / 3.153 en 1990-
2000, 1 / 3.188 en 2000 a 2005); 163
embarazos fibrosis quística terminados;
estima que un 30% menor incidencia quística
fi nacimiento fibrosis como resultado de la
interrupción del embarazo

Victoria, Australia, 1979-2006,
los recién nacidos y las mujeres que
recibieron las pruebas genéticas prenatales
en Victoria (118)
el cribado neonatal para la fibrosis
fibrosis introdujo en 1989; mayor disponibilidad de
pruebas prenatales para la fibrosis quística para
parejas en situación de riesgo a partir de 1989
Los datos de la fibrosis quística 3
centros de especialidades, los registros de
evaluación del recién nacido, y registros de los
centros de especialidades
Cystic fibrosis nacidos vivos: 3.96 /
10.000 en 1979-1988 y
3,28 / 10.000 en 1980-2006 (reducción de
17%, PAG ¼ 0,025); número de pruebas
prenatales para fibrosis quística: 10 en
1979- 1988 (3 embarazos fibrosis quística,
todo terminado), 304 en 1980-2006 (76
embarazos fibrosis quística, 70 terminado)

Canadá, 1971-2000, las personas Las pruebas prenatales para la fibrosis quística modelo paramétrico de quística Estimación del nacimiento fibrosis quística fi
con fibrosis quística en disponible en 1989 las tasas de natalidad fibrosis, desde el registro de tasas estables a 1/2714 1971/88;
Canadá (119) datos de la Fundación Canadiense de Fibrosis Posteriormente, las tasas de natalidad
Quística y las estadísticas vitales canadienses siguieron una disminución lineal a 1 /
3.608 en 2000

Los Países Bajos, 1961-1965, Las pruebas prenatales de partida disponibles Encuesta de todos quística viven prevalencia nacimiento: 1961-1965:
1975-1994, las personas con en 1990 fibrosis pacientes; datos adicionales de las 1/3600, 1974-1994: 1 / 4,750; % De los
fibrosis quística en los Países estadísticas de mortalidad fibrosis quística fi y lactantes con 1 padre no occidental
Bajos (120) registros de nacimiento aumentó del 1% en 1972 al 16% en 2000

El noreste de Italia, 1993-2007,
los recién nacidos en el noreste de Italia (121)
el cribado neonatal para la fibrosis quística
en su lugar durante todo el período de estudio; portador
de fibrosis quística y fi las pruebas prenatales
disponibles en la región oriental del noreste de Italia
basado en la población; estos servicios proporcionan
para los padres sólo en situación de riesgo y la
reproducción asistida en la región occidental
Los datos de evaluación del recién nacido
registros de los centros de especialidades y
registros
Una disminución media anual de
quísticas nacimientos fibrosis de 0,16 /
10000 observadas; reducción
significativamente mayor en el este de los
que en la región occidental y en relación
inversa con el número de pruebas de
soporte realizado

una Los artículos relevantes fueron identificados en 3 búsquedas de la base de datos PubMed usando los términos '' fibrosis quística, '' '' incidencia '' y '' de detección '' en combinación con '' recién nacido, '' '' portador

'', o ' 'genético*''; las búsquedas se limitan a artículos publicados en Inglés desde 2000 hasta 2010. Los artículos fueron seleccionados si proporcionaron datos sobre quística fibrosis incidencia nacimiento y uso de análisis

genéticos, proporcionaron datos sobre la evolución temporal de la incidencia del nacimiento fibrosis quística, y deriva los datos de un geográfica de fi nido ubicación o sistema de atención de la salud. Un total de 132

artículos fueron identi fi; 7 cumplieron los criterios de inclusión. Dos artículos presentan los datos de la misma región (Bretaña); Se utilizó el artículo con los datos de incidencia más completos.

abuelos y otros parientes de sangre pueden ayudar a su médico a predecir los
trastornos a los que pueda estar en riesgo y tomar medidas para mantener a su
familia sana '' (137). Esta iniciativa está en consonancia con las normas de la práctica
de larga data de que la historia familiar de definir como un componente esencial de la
evaluación completa del paciente.
La base cientí fi ca para el uso de la historia familiar como una herramienta de evaluación
de riesgos es débil, sin embargo. Aunque la historia de la familia se ha documentado como un
factor de riesgo para numerosas enfermedades, los Institutos Nacionales de Salud del Estado
de la evaluación Science encontró pruebas para guiar su uso en la práctica clínica, sobre todo
para prevenir las enfermedades comunes complejas (138). El panel de evaluación llegó a la
conclusión de que se necesita más investigación para de métodos sistemáticos fi ne para la
obtención de los antecedentes familiares,
evaluar el uso de la historia familiar para orientar las intervenciones, y evaluar los
resultados.
A pesar de estas precauciones, los antecedentes familiares que ya está incorporado en
numerosas guías de práctica. Por ejemplo, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de
los Estados Unidos recomienda que los antecedentes familiares de cáncer de mama y de
ovario puede utilizar para identificar a las mujeres que son candidatos apropiados para el
gen del cáncer de mama ( BRCA) de prueba (139). Del mismo modo, las directrices para la
detección del cáncer colorrectal utilizan antecedentes familiares en la identificación de
candidatos para las pruebas genéticas y la determinación de la edad apropiada para
comenzar la detección (140), y la historia familiar se utiliza como un factor en el inicio de
terapias para reducir el colesterol (141). Estos ejemplos se basan en décadas de
observación epidemiológica (142).

Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164

158 Burke et al.
Tabla 7. Cribado genético y la incidencia de la trisomía 21 una
Ubicación, años, y Población
(Numero de referencia.)
Australia del Sur, 1982-1996,
las mujeres que dieron a luz o el
embarazo terminado con trisomía 21
(122)
Dinamarca, 2000-2007,
las mujeres embarazadas y los niños
nacidos durante el período de estudio de
19 departamentos danesas (123)
Atlanta, Georgia, 1990-1999,
las mujeres embarazadas y los niños
nacidos durante el período de estudio en
la región metropolitana de Atlanta (124)
París, Francia, 1981-2000,
las mujeres embarazadas y los niños
nacidos durante el período de estudio
(125)
El este de Suiza, 1980-
1996, las mujeres embarazadas y los
niños nacidos durante el período de
estudio (126)
Singapur, 1993-1998,
las mujeres embarazadas y los niños
nacidos durante el período de estudio
(127)
Bélgica Sur, 1984-1989
y 1993-1998, las mujeres embarazadas
que reciben las pruebas genéticas
prenatales (128)
República Checa, 1996-2007,
los niños nacidos durante el período
de estudio (129)
Croacia, 1996-2005,
las mujeres embarazadas y los
niños nacidos en la región
Primorsko-Goranska (130)
una artículos pertinentes fueron identificados en 2 búsquedas de la base de datos PubMed utilizando 'trisomía 21' los términos '' o '' síndrome de Down '' en combinación con '' incidencia '' y '' prenatal ''. Las búsquedas se
limitan a artículos publicados en se seleccionaron Inglés desde 2000 hasta 2010. Los artículos si proporcionaron datos sobre la trisomía 21 la incidencia de nacimiento y uso de análisis genéticos, incluidos los datos sobre la
evolución temporal de la incidencia de nacimiento de la trisomía 21, y derivar los datos de un lugar o de cuidado de la salud del sistema geográfica definida de. Un total de 361 artículos fueron identi fi; 9 cumplieron los
criterios de inclusión. Un artículo adicional fue identi fi ed de las referencias de los artículos seleccionados. Dos artículos que se presentan los datos de la misma región (Victoria, Australia); se utilizó el artículo más reciente.
Contexto cribado genético
Prueba de suero materno introdujo
en 1992; antes de ese momento, las pruebas prenatales
para la trisomía 21 se ofreció a las mujeres
embarazadas> 34 años de edad
En el primer trimestre de detección de la trisomía 21
introducido en el período 2004-2006, la combinación de la
evaluación de los marcadores séricos maternos, los hallazgos
de ultrasonido fi, y la edad materna
Tanto las pruebas prenatales para mujeres embarazadas
mujeres> 34 años de edad y detección del
suero materno disponibles durante el período
de estudio
Inicio de reembolso para el cuidado prenatal
prueba luego de la ecografía anormal en 1989; inicio
de detección del suero generalizada para la trisomía
21 en 1996
Las pruebas prenatales para la trisomía 21
disponible durante el período de estudio
Las pruebas prenatales para la trisomía 21
disponible durante el período de estudio
Prueba de suero materno introdujo
en 1990-1991; todas las pruebas prenatal realiza
en los centros genéticos centralizados
La prueba del primer trimestre para la trisomía 21
implementado durante el período de estudio
Prueba de suero materno y prenatal
las pruebas para las mujeres> 34 años de edad disponible
durante el período de estudio
Fuentes Recomendaciones
Los datos de salud pública Durante el período de estudio, la trisomía
bases de datos (resultados del embarazo, 21 nacimientos disminuyó de 1,05 a 0,42 /
la interrupción del embarazo, defectos de 1.000 nacidos vivos; uso de la prueba
nacimiento y registro) de los registros prenatal para la trisomía 21 se incrementó
hospitalarios de 5,8% en 1991 a 10,1% en 1996.
Los datos de salud pública Trisomía 21 nacimientos disminuyeron
bases de datos (datos de nacimiento, a partir 55-65 / año en 2004- 2005 al
registro de citogenética) 31 / año en 2005 y 32 en 2006.
Los datos de fuentes del hospital Trisomía 21 incidencia en 1990-
solamente (1990-1993) o el 1993: 8,4 / 10.000 nacidos vivos cuando
hospital y perinatal o fi cinas se excluyeron terminaciones y 8,8 /
(1994-1999) 10.000 nacidos vivos cuando se
incluyeron terminaciones; incidencia en
1994-1999: 10,1 / 10.000 nacidos vivos
cuando se excluyeron las terminaciones
y 15.3 /
10.000 nacidos vivos cuando se incluyeron
las terminaciones.
Los datos del Registro de París Incidencia de la trisomía 21 nacimientos
de anomalías congénitas, registros de disminución de 3% / año a pesar de la
nacimiento del estado edad materna promedio durante el
período de tiempo.
Los datos de citogenética Durante el período de estudio, la trisomía
laboratorios para las mujeres que 21 nacimientos se mantuvo constante la
residen en Suiza, registros de edad materna, promedio aumentó, y la
nacimiento del este del estado detección prenatal de la trisomía 21
aumentaron.
Los datos de salud pública nacimientos Trisomía disminuyeron de
bases de datos (registro de 1.17 a 0.89 / 1.000 nacidos vivos durante el
nacimientos y muertes) y hospital, periodo de estudio; disminución podría
clínica, y los registros de explicarse por el aumento de la detección
laboratorio prenatal y la interrupción del embarazo.
Los datos sobre las pruebas prenatales y En 1984-1989, 244 trisomía 21
el resultado del embarazo a partir de registros se detectaron casos (1/876 embarazos),
de los centros genéticos 17% prenatalmente; en 1993-1998, se
detectaron 294 trisomía 21 casos (1/704),
56% prenatalmente; más del 90% de la
trisomía prenatal se terminaron 21 casos,
por un cambio en la incidencia estimada
de nacimiento de 1/794 a 1 / 1.606.
Los datos de registro nacional Trisomía 21 nacimientos / 10.000 nacimientos
de anomalías congénitas disminuido de 5.42 en 1996 a 3.66 de
2007, con un aumento correspondiente en
la prueba prenatal de primer trimestre.
Los datos de salud pública La trisomía 21 la incidencia de nacimiento
bases de datos y centros de fue de 1,4 por 1.000 nacidos vivos para el
especialidades regionales periodo de estudio; una tendencia a la baja
se observó durante el período de estudio,
pero no fue significativo; 34% de las mujeres
embarazadas tuvieron detección del suero
materno, y el 12% de las mujeres> 34 años
de edad tenía trisomía 21 prenatal prueba.
Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164

Tabla 8. Se van a agrupar la información de las pruebas a escala del genoma
Compartimiento
1. Las condiciones médicamente viables o riesgos
2. variantes de genes asociados con el resultado clínico, no es
médicamente accionable
3. variantes de genes con sólo implicaciones reproductivas (no hay riesgos para la
salud de portadora)
4. variantes de genes que proporcionan información potencialmente
sensible, no es médicamente viables
5. variantes de genes de no probada, desconocido o incierto importancia
clínica
cribado genético en cascada ofrece un complemento de la evaluación de riesgos
familybased. Este término se refiere a la detección de miembros de la familia después
de un individuo es diagnosticado con enfermedad genética. Por ejemplo, el cribado
miembros de la familia después de un diagnóstico inicial de síndrome de cáncer
colorrectal hereditario aumenta sustancialmente el beneficio del diagnóstico inicial
(143). Este enfoque ofrece un medio para aumentar la detección de condiciones raras
cuando el cribado universal no es factible o económicamente viable (144).
La asociación entre la historia familiar y el riesgo de la enfermedad, sin duda, capta los
efectos tanto de la herencia y el ambiente compartido y de las interacciones
genético-ambientales complejos. Es probable, sin embargo, que la historia familiar a menudo
funciona como un indicador aproximado para las pruebas a escala del genoma, la
identificación de las susceptibilidades genéticas a través de una historia familiar positiva. Los
defensores de la expansión de la detección genética anticipan que las pruebas DNAbased
pueden ofrecer mejores maneras de identificar los riesgos accionables (12, 16).
El futuro de Cribado genético: prueba GENOMESCALE
Diferentes pruebas a escala del genoma tienen fortalezas fi cas y limitaciones
(Tabla 2), pero todos proporcionan información sobre múltiples riesgos genéticos
y tienen el potencial para el descubrimiento de información que es confuso y difícil
de interpretar. El uso eficaz de estas pruebas en la atención clínica requerirá
sustancialmente más datos correlacionar la variación genética con los resultados
de salud, pero, tal como se entienden las implicaciones clínicas de los datos
genómicos, estas tecnologías ofrecen mecanismos para la detección universal. ya
están siendo reportados primeros prototipos de este enfoque (136, 145); que
apuntan a importantes retos que han sido anunciadas por el cribado neonatal y
detección de portadores.
Dar sentido a los datos complejos
Procedimientos de tal secuenciación extenso como la secuenciación del exoma
conjunto y secuenciación del genoma completo (Tabla 2) -son intrínsecamente amplia en
su alcance, la identificación de variantes génicas asociadas con ambas condiciones
severas y suaves, tratables y no tratables. También proporcionan mucha información que
es ambigua o no interpretables. Con el tiempo, algunos de la ambigüedad se disminuirá a
medida que se conoce más acerca de las asociaciones entre
Epidemiol Rev 2011; 33: 148-164
Test genético 159
Ejemplo
La identificación de la susceptibilidad al cáncer o aumento del riesgo de efectos adversos
reacción a un fármaco específico
Identificación de pequeño aumento del riesgo en la enfermedad común
susceptibilidad que no cambia la recomendación prevención general (por
ejemplo, pequeño aumento del riesgo de la diabetes)
La identificación del estado de portador de enfermedades genéticas graves
La identificación de un mayor riesgo de demencia o enfermedad mental
La mayoría de los datos derivados de la secuenciación de exoma conjunto, la secuenciación del genoma entero,
y el análisis actual de un solo nucleótido microarray polimorfismo
variación genética y la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de los contribuyentes genéticos
para la salud y la enfermedad son parte de una etiología compleja que implica la exposición
del medio ambiente y los determinantes sociales; predicción genómico siempre será
incompleta.
Por lo tanto, las pruebas a escala del genoma plantean cuestiones críticas sobre
cómo se ofrecen pruebas y los resultados reportados. Un informe reciente de la
orientación clínica después de la secuenciación del genoma completo realizado en un
estudio de investigación (145) ilustra la complejidad de interpretar y comunicar los
hallazgos del genoma secuenciado fi enteros. Un individuo se sometió a secuenciación
del genoma completo como parte de un estudio de investigación y posteriormente
trabajó con un equipo de colegas para determinar las implicaciones para la salud de
los resultados. Un hallazgo clave-y esperar- fue el gran volumen de información: 2,6
millones de polimorfismos de nucleótido único y 752 variantes de número de copias se
identificaron fi (145). El equipo decidió centrar su análisis en genes asociados con la
enfermedad hereditaria, nuevas variantes de genes, las variantes se sabe están
asociados con la respuesta al fármaco, y variantes conocidas que se asocian con el
riesgo de enfermedad común. se requiere la consulta con múltiples bases de datos y la
literatura publicada. El equipo desarrolló un innovador, pero requiere muchos recursos,
el enfoque para estimar el riesgo de enfermedad común, en el que se evaluó antes de
la prueba de riesgo utilizando factores de riesgo convencionales, para determinar el
grado en el que el riesgo cambiado como resultado de la secuenciación de todo el
genoma.
Este amplio esfuerzo analítico produjo una variedad de descubrimientos: variantes de
genes de alta y limitada penetrancia, estado de portador de enfermedades varios
autosómicos recesivos, más de 60 variantes de genes asociados con la respuesta al
fármaco, y alteraron riesgo de 8 de 55 enfermedades comunes. A pesar de esta gran
cantidad de información, gran parte de los datos permanecieron no interpretable (136).
Haciendo uso de toda la secuenciación del genoma de datos: el concepto de
agrupación
Un enfoque para la diversidad de información proporcionada por la
secuenciación de exoma totalidad o secuenciación del genoma completo sería de
fi ne '' bins '' para los diferentes tipos de información; un esquema potencial para
hacerlo se muestra en la Tabla 8. Desde una perspectiva de selección tradicional,
sólo un subconjunto de bin 1 hallazgos sería considerada para su inclusión en
una prueba de detección-aquellos para los que la acción médica es eficaz en una
etapa temprana, asintomática. La historia de cribado genético sugiere que habría
también un gran interés en
160 Burke et al.
la detección de variantes de genes asociados con el riesgo reproductiva (bin 4).
Hay muchos retos para el enfoque de agrupación: serían necesarios
procedimientos de consenso para determinar las asignaciones de basura, y los
diferentes grupos de interés es probable que debatir lo que constituye información
médicamente procesable. se requieren métodos para el almacenamiento de toda datos
de secuenciación del genoma y la recuperación adecuada de los resultados para fines
clínicos diferentes. Con el tiempo, sería necesaria la información de los últimos datos,
que es previsible que disminuya, mientras que las variantes genéticas asociadas con
oportunidades para el tratamiento (bandeja 1) aumentarían, y los métodos no
interpretables bin- para la actualización de las asignaciones de basura.
El concepto de agrupación proporciona un marco para la utilización de
secuenciación del genoma completo e información similar escala del genoma de una
manera que es consistente con la práctica de selección actual. En esencia, este
enfoque requeriría procedimientos de diseño de la prueba, interpretación y
presentación de informes que sirven a los propósitos de detección especí fi cos. Por
ejemplo, las pruebas basadas en matrices pueden ser diseñados para evaluar las
variantes de genes asociados con la respuesta al fármaco o con el riesgo de
problemas de salud fi cos, como el cáncer. Una prueba basada en la tecnología de
secuenciación también podría lograr un propósito dirigido si el análisis se centra en
genes fi cado, como es el caso en la prueba de portador prototipo basado en
tecnología de secuenciación (136). pruebas selectivas de este tipo podrían servir a un
propósito de cribado en atención primaria o especialidad si estaban diseñados para
informar a preguntas especí fi cos para el cuidado preventivo,
Al igual que con el debate sobre la divulgación de las pruebas de portadores y
otros hallazgos incidentales en el cribado neonatal, sin embargo, las
implicaciones éticas de la retención de información que de otro modo disponible a
partir de la prueba (55, 56) -o imponerla y privar a una persona del derecho a no
a saber (62,
80), no tuvimos suerte tienen que ser considerados. Más fundamentalmente, es necesario
debate sobre el uso adecuado de la secuenciación del genoma entero o pruebas similares
genoma escala como herramientas de detección.
Implicaciones políticas
Desde la perspectiva de la política de selección, el efecto más desafiante de
la floreciente tecnología genómica es la forma en que se ha llevado a algunos a
cuestionar los objetivos tradicionales de detección. Al igual que en la introducción
de la espectrometría de masas en tándem en el cribado neonatal, pero en una
escala mucho más grande, las pruebas a escala del genoma cada vez se pueden
utilizar para justificar un enfoque diferente para la detección, una que busca
informar a las personas acerca de todos sus rasgos genéticos y
susceptibilidades. Muchos probablemente ver esta tecnología como ofrecer una
nueva forma de pensar acerca de la proyección proceso como una fuente de
información valioso con muchos propósitos diferentes potenciales, no se limita a
los fines de detección temprana para mejorar los resultados de salud. Algunos
comentarios sugieren que ya secuenciación del genoma completo y otras
pruebas a escala del genoma podrían ser utilizados como una herramienta de
medición fundamental,
Si este enfoque es deseable será necesario que tanto la investigación y el
juicio considerado. En particular, se necesita investigación empírica para definir
los daños asociados con el exceso de diagnóstico, los resultados falsos positivos
y falsos negativos, y la
otros hallazgos incidentales fi que inevitablemente acompañarán cribado por ensayos
genoma escala (146). Como los ts y los daños fi cios son clari fi cado, también habrá
una necesidad de una cuidadosa deliberación sobre el uso de la detección del genoma
a gran escala por parte de todos los interesados, incluidos los investigadores
genómicos, clínicos, de salud pública de los funcionarios, pagadores de atención de
salud, y, lo más importante , receptores potenciales de este nuevo enfoque de cribado.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Autor af fi afiliaciones: Departamento de Bioética y Humanidades de la
Universidad de Washington, Seattle, Washington (Wylie Burke); Departamento
de Pediatría, Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan (Bet Tarini);
Escuela de Enfermería, Oregon Health and Science University, Portland,
Oregon (Nancy A. Press); Departamento de Salud Pública y Medicina
Preventiva de la Facultad de Medicina de la Oregon Health and Science
University, Portland, Oregon (Nancy A. Press); Departamento de Genética de la
Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, Carolina del Norte (James P.
Evans); y el Departamento de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte,
Chapel Hill, Carolina del Norte (James P. Evans).
Este trabajo fue parcialmente apoyado por el Centro de Genómica e
Igualdad Salud (HG P50 concesión 3374 del Instituto Nacional de
Investigación del Genoma Humano) y por un K23 Mentored orientadas al
paciente Premio desarrollo de la carrera de Investigación de BT desde el
Instituto Nacional de Salud Infantil Eunice Kennedy Shriver y Desarrollo
humano (K23HD057994).
El conflicto de intereses: ninguno declarado.
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