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Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia

Chapter · November 2010

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Juan Jose Yepes-Nuñez

Los Andes University (Colombia) • McMaster University (Canada)
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 Aspectos básicos
de las reacciones de
hipersensibilidad y la alergia
Ricardo Cardona Villa
Juan José Yepes Núñez
Heli Salgado Vélez
Carlos Julio Montoya
Introducción
El desarrollo de la respuesta inmune establece una red con
un alto número de interacciones, que desemboca en la toma
de decisiones con base en los informes que ingresan desde los
órganos, información que representa el estado metabólico y
funcional de los tejidos, la presencia de infecciones anormales o
de la flora bacteriana normal, y de otros agentes no infecciosos
provenientes del ambiente.
Dado que en el desarrollo de una reacción de hipersensi-
bilidad se despliegan los mismos mecanismos que en una res-
puesta inmune contra un microorganismo patogénico, las reglas
generales que controlan el balance entre la respuesta inmune
frente a la tolerancia aplican para la respuesta específica contra
los alérgenos, pues los mecanismos reguladores y efectores
del sistema inmune se han desarrollado durante la evolución
en forma simultánea contra los agentes infecciosos (como los
helmintos en la mucosa intestinal), los ácaros, los venenos de
insectos y otros alérgenos.
En las últimas tres décadas, la prevalencia de las enferme-
dades debidas a la sensibilización contra los alérgenos y me-
diadas por la IgE se encuentran en aumento, comprometiendo
hasta a un 30% de los individuos en algunas comunidades1, 2.
Las razones para explicar esta alta prevalencia son múltiples y
se fundamentan en el conocimiento detallado de los mecanis-
mos responsables del desarrollo de estas reacciones inmunes
anormales contra antígenos no patogénicos (alérgenos). El
conocimiento profundo de estos mecanismos es el que permite
dar paso a investigaciones sobre nuevas técnicas de diagnóstico
y tratamiento para dichas enfermedades frecuentes.
En este capítulo se describen, inicialmente, las característi-
cas generales de las diferentes reacciones de hipersensibilidad;
CAP_01_Aspectos basicos.indd 1
Capítulo
1
luego, se revisan con amplitud todos los aspectos relacionados
con el desarrollo de las reacciones de hipersensibilidad tipo I.
Reacciones de hipersensibilidad
La respuesta inmune se compone de una compleja secuencia
de eventos desencadenados por la entrada de un antígeno o
inmunógeno, proceso que normalmente culmina con la elimina-
ción del agente agresor y el restablecimiento de la homeostasis
en el tejido afectado.
Cuando un antígeno irrumpe por primera vez en el organis-
mo, la frecuencia de células del sistema inmune con capacidad de
reconocerlo es muy baja; se requiere, entonces, que el antígeno
sea procesado por las células presentadoras de antígeno (CPA),
como macrófagos, células dendríticas o linfocitos B, para que
sus epítopos antigénicos sean efectivamente presentados en el
contexto de las moléculas del complejo mayor de histocompa-
tibilidad clase II (CMH-II) a los linfocitos T, normalmente un
linfocito T ayudador o CD4+. Cuando esto ocurre, el linfocito
T se activa, prolifera para formar una clona y despliega sus fun-
ciones efectoras secretando citocinas y expresando moléculas
de superficie. En conjunto, todas estas moléculas estimulan los
linfocitos B para que se activen y secreten inmunoglobulinas,
o bien dirigen las respuestas de hipersensibilidad retardada
(TDH)3. Desde entonces, el individuo queda inmunizado con-
tra el antígeno o, en el caso de las reacciones alérgicas, queda
“sensibilizado” contra un alérgeno específico.
En ocasiones, la respuesta inmune no se desarrolla dentro de
sus límites normales y puede ocasionar daño tisular, lo que, a su
vez, genera las enfermedades conocidas como reacciones por
hipersensibilidad. El término hipersensibilidad se ha utilizado
10/7/09 10:18:12 AM
  ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
para describir la excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria
frente a antígenos ambientales, habitualmente no patógenos,
que causa inflamación tisular y mal funcionamiento orgánico.
En estos casos, una vez que se produce la sensibilización,
el individuo permanece asintomático, hasta que se produzca
una nueva exposición al alérgeno contra el que se sensibilizó;
desde ese momento, la reacción del alérgeno con el anticuerpo
específico o linfocito T efector provocará una respuesta infla-
matoria anormal, que desencadena en los síntomas y signos de
una reacción alérgica4.
En 1975, Gell y Coombs clasificaron las reacciones de hi-
persensibilidad en cuatro tipos (de I a IV), de acuerdo con los
mecanismos celulares y moleculares implicados en el desarrollo
de cada una de ellas, y dependiendo del tiempo transcurrido en
un individuo sensibilizado entre el contacto con el alérgeno y el
comienzo de la reacción inmunológica que provoca la inflama-
ción5 (Tabla 1.1). Así, las características clínicas de cada tipo de
hipersensibilidad son el reflejo de la respuesta inmunológica que
causó la inflamación del tejido, pues cada una de ellas induce
un patrón peculiar de inflamación. No obstante, la mayoría de
las respuestas alérgicas o de hipersensibilidad son multifásicas,
y se combinan diversos elementos de la respuesta inmune en la
cascada de reacciones de hipersensibilidad. Como ejemplo, en la
fase inicial del asma se presentan reacciones de hipersensibilidad
de tipo I (mediadas por IgE), pero en sus fases tardías son carac-
terísticas las reacciones de hipersensibilidad retardada o de tipo
IV (mediadas por células). Así, es posible que en etapas crónicas
de una reacción alérgica inflamatoria, originalmente mediada
por IgE, participen linfocitos específicos contra el alérgeno en
cuestión. Debido a la hiperreactividad tisular inducida por la
inflamación alérgica, los síntomas también pueden ser inducidos
o agravados por factores no inmunológicos, como infecciones,
irritantes y el ejercicio (fenómeno de hiperreactividad)6.
Las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar
como reacciones inmediatas (segundos a minutos luego de la
exposición al alérgeno), reacciones de fase tardía (varias horas a
dos días) o en forma retardada (después de varios días, como una
inflamación crónica). El término reacción de hipersensibilidad
debe utilizarse para describir síntomas o signos objetivamente
reproducibles, iniciados por la exposición a un estímulo defini-
do en una dosis que es tolerada por las personas normales; en
 Tabla 1.1   Clasificación de Gell y Coombs de las reacciones de hipersensibilidad
Mediadores liberados por los mastocitos
Preformados
Histamina
Serotonina
Proteasas neutras: triptasa, quimasa, carboxipeptidasa
Factores quimiotácticos para eosinófilos y neutrófilos
Proteoglucanos: heparina, condroitin sulfato
Hidrolasas ácidas
Enzimas oxidativas
Neuropéptidos
CAP_01_Aspectos basicos.indd 2
circunstancias especiales, esta denominación puede reempla-
zarse por sensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad son
desencadenadas por mecanismos inmunológicos específicos;
cuando se comprueban otros procesos, por ejemplo, en el caso
de hipersensibilidad a la aspirina podría utilizarse la denomi-
nación de hipersensibilidad no alérgica7.
Reacciones de hipersensibilidad tipo I
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I, denominadas
también de hipersensibilidad inmediata, incluyen un grupo
heterogéneo de enfermedades en las que la respuesta inflama-
toria está mediada por IgE y se ha relacionado clásicamente con
una sensibilización a los alérgenos dependiente de linfocitos
T CD4+, que tienen una producción de citocinas polarizada
hacia el perfil Th2 (IL-4, IL-5, e IL-13, entre otras)8. Como
mecanismo general para su desarrollo, los alérgenos penetran
a través de la piel o por las mucosas del aparato respiratorio o
del tracto gastrointestinal, y son captados por CPA; durante la
presentación de los alérgenos, los linfocitos T CD4+ estimula-
dos adquieren un patrón de producción de citocinas tipo Th2,
encargado de inducir en los linfocitos B específicos del alérgeno
un cambio de isotipo particular, de manera que se dirigen a
producir IgE específica. Esta IgE se une a sus receptores de alta
afinidad presentes en la superficie de mastocitos y basófilos,
células que quedan “sensibilizadas”. Nuevas exposiciones al
alérgeno inducirán una mayor y más rápida producción de IgE,
que tendrán una mayor afinidad por el alérgeno y aumentarán
la sensibilización del individuo (Figura 1.1)9.
En la fase efectora de una respuesta de hipersensibilidad
tipo I se puede distinguir una fase temprana, con un tiempo de
duración entre una y dos horas, que se produce por la liberación
de diversas sustancias vasoactivas preformadas que estaban
almacenadas en los gránulos de los mastocitos y basófilos:
histamina, triptasa, quinasa y heparina, entre otras. Además,
varias proteínas proinflamatorias son producidas de novo en
esta fase, como los leucotrienos, prostaglandinas y el factor
activador de plaquetas (PAF). Estas sustancias se encargan de
iniciar la respuesta inflamatoria, pues producen un aumento de
la permeabilidad vascular y edema, vasodilatación, broncocons-
Neoformados
PAF
Derivados del ácido araquidónico: leucotrienos, trom-
boxanos, prostaglandinas, HPETE y HETE.
Citocinas: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α.
10/7/09 10:18:13 AM
 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
Cambiar imagen
Figura 1.1  Esquema del desarrollo de hipersensibilidad tipo I
Tomado de López de Gamboa9.
tricción, aumento de la motilidad intestinal y quimiotaxis de
eosinófilos y neutrófilos. La fase tardía de las reacciones tipo
I se inicia entre dos y cuatro horas después de la exposición
al alérgeno, y se caracteriza por la acumulación de células in-
flamatorias, como eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células
Th210, 11. Estos mecanismos se describirán más ampliamente en
la segunda parte de este capítulo.
Las enfermedades alérgicas mediadas por hipersensibilidad
tipo I se presentan en distintos grupos etáreos, con variadas
manifestaciones clínicas en diferentes órganos y sistemas,
como la piel, el aparato respiratorio y el aparato digestivo. En
el desarrollo de estas enfermedades se presenta una compleja
interrelación entre factores genéticos y ambientales; en estu-
dios efectuados en gemelos con asma bronquial alérgica se ha
evidenciado que, aproximadamente, el 50% del riesgo de desa-
rrollar esta enfermedad es genético, mientras que el equivalente
correspondería a los factores del medio ambiente6.
El papel de los factores genéticos ha sido reconocido desde
hace varias décadas, por la observación de que en las familias
de los sujetos alérgicos existe una mayor prevalencia de estas
enfermedades; en un niño, la probabilidad de presentar una
enfermedad por hipersensibilidad tipo I es aproximadamente
del 25% al 30% si uno de los padres tiene este antecedente, y
llega a ser hasta del 60% al 70% si los dos padres están afectados
por estas enfermedades. El modelo de herencia corresponde
al de una enfermedad de origen genético complejo, en el que
numerosos genes contribuyen a la presencia de la enfermedad,
cada uno con un grado variable de influencia en los distintos
individuos; además, no siempre los mismos alelos se asocian
con un tipo determinado de enfermedad alérgica ni están en los
individuos con una misma enfermedad12.
Diversos factores ambientales, como la exposición a
alérgenos, humo de cigarrillo, contaminantes ambientales y
CAP_01_Aspectos basicos.indd 3

PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
agentes infecciosos, entre otros, contribuyen al desarrollo de
alergia por hipersensibilidad tipo I, debido a su capacidad para
influir en la expresión de los distintos genes asociados con
estas enfermedades, como los genes que regulan la producción
de citocinas de la respuesta tipo Th2 (como IL-4 e IL-13) y el
gen del CD14, relacionado con el receptor de endotoxina, que
ha sido asociado con el desarrollo y gravedad de la alergia,
entre otros13, 14.
Reacciones de hipersensibilidad tipo II
En este tipo de reacciones de hipersensibilidad, los anticuer-
pos de isotipos IgG o IgM se unen a antígenos localizados en
la superficie de las células, y tercian su destrucción o alteración
funcional. Estos anticuerpos pueden mediar la destrucción de
las células a través de la activación de la vía clásica del com-
plemento, o bien por medio de células citotóxicas que tienen
receptores para la fracción Fc de la IgG, que está unida a la
célula blanco (citotoxicidad celular dependiente de anticuer-
pos). Además, esos anticuerpos y el complemento funcionan
como opsoninas que facilitan la fagocitosis de la célula blanco
y disparan la actividad lítica de los fagocitos. Cuando los
anticuerpos van dirigidos contra algún tejido específico, por
ejemplo una membrana basal, las dianas son de gran tamaño y
los neutrófilos no pueden fagocitarlas adecuadamente; por ello,
cuando los receptores del neutrófilo reconocen los anticuerpos
y el complemento unido al tejido, se activan y liberan el conte-
nido de sus gránulos y lisosomas sobre los tejidos (fagocitosis
frustrada), lo que causa lesión en ellos; además, la activación
del sistema del complemento dispara la respuesta inflamatoria,
lo que atrae más neutrófilos, macrófagos y otras células infla-
matorias (Figura 1.2)15.
10/7/09 10:18:14 AM
  ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
Un ejemplo clásico de las reacciones de hipersensibilidad
tipo II son las reacciones transfusionales, donde los anticuerpos
del receptor de la sangre reaccionan contra antígenos extraños
que se encuentran en las células transfundidas del donante. Un
número grande de proteínas de la membrana de los eritrocitos
están codificadas por diversos genes, cada uno de los cuales
tiene varios alelos alternativos; así, un individuo que exprese
una variante alélica de esa proteína de los eritrocitos puede
reconocer los antígenos de otra forma alélica extraña presente
en la sangre transfundida, en una reacción mediada por anti-
cuerpos. Esos anticuerpos fueron previamente inducidos por
la exposición natural a determinantes antigénicos similares
presentes en los microorganismos que conforman la flora
normal del intestino (anticuerpos denominados isohemaglu-
tininas, que generalmente son del isotipo IgM). También, los
anticuerpos contra otros antígenos de grupo sanguíneo pueden
formarse como resultado de las transfusiones repetidas, pues
la diferencia en los alelos de estos antígenos puede estimular
la producción de anticuerpos (estos anticuerpos normalmente
son de la clase IgG)16.
Las manifestaciones clínicas de las reacciones transfusio-
nales son el resultado de una hemólisis intravascular masiva
de las células rojas transfundidas, en una reacción mediada
por anticuerpos, más el complemento. Estas manifestaciones
pueden ser inmediatas o tardías; las reacciones que empiezan in-
mediatamente son, en su mayoría, debidas a incompatibilidades
en los grupos sanguíneos ABO, que llevan a una lisis activada
por isohemaglutininas tipo IgM y mediada por el complemen-
to. Los síntomas típicos incluyen fiebre, escalofríos, náuseas,
Cambiar imagen
Figura 1.2  Esquema del desarrollo de hipersensibilidad tipo II
Adaptado de Ghaffar, A15.
CAP_01_Aspectos basicos.indd 4
dolor de espalda y hemoglobinuria. El tratamiento involucra la
terminación inmediata de la transfusión y el mantenimiento del
flujo urinario con un diurético, pues la acumulación de hemo-
globina en el riñón puede causar una necrosis tubular aguda.
Las reacciones transfusionales tardías generalmente ocurren en
individuos que han recibido transfusiones repetidas de sangre
compatible para los antígenos ABO, pero que es incompatible
para otros antígenos sanguíneos; se desarrollan entre dos y
seis días después de la transfusión, lo que refleja la naturaleza
secundaria de estas reacciones. La sangre transfundida induce la
selección del clonal y producción de IgG contra una variedad de
antígenos de membrana de los eritrocitos, como Rh, Kidd, Kell
y Duffy. El isotipo predominante en estas reacciones es la IgG,
que es menos eficaz que la IgM para activar el complemento.
Por esta razón, muchas de las células transfundidas se destru-
yen en sitios extravasculares, por aglutinación, opsonización y
fagocitosis, por los macrófagos. Los síntomas incluyen fiebre,
hemoglobina baja, aumento de bilirrubina total e indirecta, e
ictericia17.
Otra enfermedad causada por este tipo de reacciones de
hipersensibilidad es la enfermedad hemolítica del recién nacido
(fundamentalmente causada por incompatibilidad Rh). En esta
enfermedad, anticuerpos IgG de la madre que son específicos
para los antígenos de grupos sanguíneos cruzan la placenta y
destruyen las células rojas fetales. Las consecuencias de esa
transferencia pueden ser menores, serias o letales. Las hemólisis
severas llevan al recién nacido a desarrollar eritroblastosis fetal,
que, en la mayoría de casos, se despliega cuando la sangre de
un feto que expresa un antígeno Rh (denominado Rh positivo)
10/7/09 10:18:14 AM
 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
pasa, durante el embarazo, a una madre que en sus células rojas
no tiene antígeno Rh (denominadas Rh negativo).
Durante su primer embarazo con un feto de Rh positivo
(Rh+), la mujer Rh negativo normalmente no se expone mucho
a los eritrocitos fetales. Al momento del parto, sin embargo, la
separación de la placenta de la pared uterina permite que canti-
dades más grandes de sangre del cordón umbilical fetal entren
a la circulación de la madre. Esas células rojas fetales activan
las células B específicas del Rh, para convertirlas en células
plasmáticas o células B de memoria; el anticuerpo tipo IgM
secretado durante la respuesta primaria media la eliminación,
en la circulación de la madre, de los eritrocitos fetales Rh+. La
activación de las células B de memoria en un embarazo sub-
siguiente con un feto Rh+ lleva a la formación de anticuerpos
tipo IgG anti-Rh, que cruzan la placenta y deterioran los eritro-
citos fetales, lo que desarrolla una anemia moderada a severa,
que en algunos casos tiene consecuencias fatales18. Además,
la conversión de hemoglobina en bilirrubina puede presentar
una amenaza adicional para el recién nacido, debido a que su
acumulación en el encéfalo causa daño neurológico. La anemia
hemolítica del recién nacido causada por incompatibilidad Rh
puede prevenirse casi completamente en un embarazo siguiente,
al administrar a la madre anticuerpos contra el antígeno Rh
dentro de las primeras 24 a 48 horas después del parto; estos
anticuerpos se unen a los eritrocitos que pasaron desde el feto a
la circulación de la madre durante el parto y facilitan su destruc-
ción, al impedir la activación de las células B y la producción
de la memoria inmunológica19. La enfermedad hemolítica del
recién nacido también se puede producir por incompatibilidad
de grupos ABO entre la madre y el feto, es un proceso similar
de sensibilización derivado del paso de eritrocitos fetales a la
circulación materna; normalmente, produce una anemia fetal
leve, y la mayor manifestación clínica es una elevación ligera
de la bilirrubina con ictericia.
En las citopenias hemolíticas inducidas por drogas, ciertos
fármacos (por ejemplo antibióticos, como penicilina, cefalos-
porinas y estreptomicina) se unen a proteínas de la membrana
celular, que funcionan como haptenos, y forman un complejo
hapteno-portador. En algunos pacientes, estos complejos in-
ducen la formación de anticuerpos, que, entonces, se unen al
medicamento adsorbido en la superficie de las células rojas,
para inducir anemia por lisis, mediada por el complemento
o por destrucción de los eritrocitos en el sistema fagocítico
mononuclear20. Es importante destacar que las reacciones de
hipersensibilidad tipo II también están implicadas en la pato-
génesis de numerosas enfermedades de carácter autoinmune,
en las que anticuerpos dirigidos contra antígenos propios
(auto-anticuerpos) median la mala función o la destrucción de
diferentes tipos de tejidos. Entre estas enfermedades se destacan
las del sistema hematopoyético (anemia hemolítica autoinmu-
ne, púrpura trombocitopénica y neutropenia autoinmune), del
sistema endocrino (enfermedades autoinmunes específicas de
órganos, como la diabetes insulinorresistente y la enfermedad
de Graves), la miastenia gravis y el pénfigo vulgaris.
Reacciones de hipersensibilidad tipo III
En el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa, cuan-
do los antígenos se encuentran en abundante cantidad o se
presentan de forma soluble, se unen con los anticuerpos para
generar complejos inmunes, que, en condiciones normales,
CAP_01_Aspectos basicos.indd 5

PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
son eliminados por las células fagocíticas, especialmente por
los macrófagos. Sin embargo, en algunos casos los comple-
jos inmunes pueden ser la causa de lesiones orgánicas en
una reacción denominada hipersensibilidad de tipo III. La
patogenicidad de los complejos inmunes depende tanto de
sus características fisicoquímicas, como de su carga y de su
composición. Por otro lado, las características anatomopato-
lógicas de las enfermedades mediadas por complejos inmunes
se condicionan por el sitio (o sitios) donde se depositan los
complejos, y no están determinadas por la fuente celular del
antígeno. Por consiguiente, las enfermedades mediadas por
complejos inmunes tienden a ser sistémicas, con una especi-
ficidad escasa o nula por un antígeno particular localizado en
un tejido u órgano determinado. En la mayoría de los casos,
los anticuerpos suelen ser auto-anticuerpos, aunque en algunas
ocasiones pueden producirse contra un antígeno extraño que
presenta reactividad inmunológica cruzada con un componente
de los tejidos propios. La magnitud de la reacción depende
de la cantidad de complejos inmunes, así como de su distri-
bución dentro del cuerpo; cuando los complejos se depositan
en el tejido muy cerca del sitio de entrada del antígeno, se
desarrolla una reacción localizada; cuando los complejos se
forman en la sangre, se puede desarrollar una reacción donde
los complejos se depositan.
Las reacciones de tipo III se desencadenan cuando, en
respuesta a la activación del complemento por los complejos
inmunes, se generan productos de degradación del comple-
mento (C3a, C4a y C5a), que inducen la degranulación local
de los mastocitos, lo que aumenta la permeabilidad vascular,
y actúan también como factores quimiotácticos de neutrófi-
los y monocitos (Figura 1.3). En un intento por eliminar los
complejos inmunes, los neutrófilos y monocitos reclutados se
unen a la molécula C3b de éstos y liberan enzimas líticas que
producen las lesiones tisulares. Además, sustancias derivadas
del complemento activado inducen la agregación de plaquetas,
formándose trombos que disminuyen el flujo sanguíneo y au-
mentan la reacción inflamatoria.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo III pueden ser de
forma localizada, y desencadenada, por ejemplo, debido a la
inyección intradérmica o subcutánea de un antígeno contra
el cual el individuo ha desarrollado una alta tasa de anticuer-
pos (picaduras de insectos, vacunas); los complejos inmunes
formados en este tejido generan una reacción inflamatoria
local, fenómeno conocido como reacción de Arthus, que se
desarrolla dentro de cuatro a ocho horas, y se caracteriza por
eritema y edema marcado en el sitio de entrada del antígeno.
Estas reacciones con manifestaciones sistémicas eran muy
frecuentes en las infusiones de sueros heterólogos de origen
equino, que contenían antitoxinas contra el tétano o la dif-
teria. El receptor de estos antisueros no propios desarrolla
anticuerpos específicos contra las proteínas extrañas, que
forman complejos inmunes en la circulación con las proteínas
no propias.
Típicamente, dentro de días a semanas después de la
exposición a los antígenos de estos antisueros, el individuo
empieza a manifestar una combinación de síntomas que se
conocen como enfermedad de suero. En esta enfermedad,
los complejos se depositan principalmente en las arterias
de pequeño calibre, los glomérulos renales y la membrana
sinovial de las articulaciones, por ello las manifestaciones
clínicas suelen ser fiebre, debilidad, linfadenopatía, vasculitis,
glomerulonefritis y artritis.
10/7/09 10:18:15 AM
  ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
Cambiar imagen
Figura 1.3  Esquema del desarrollo de hipersensibilidad tipo III
Adaptado de Ghaffar, A15.
Reacciones de hipersensibilidad tipo IV
La hipersensibilidad retardada (tipo IV) o mediada por
células son dos términos que describen el mismo fenómeno,
pero que se aplican diferencialmente dependiendo de si la res-
puesta inducida en el hospedero es desfavorable o protectora,
respectivamente. La inflamación generada en esta reacción se
caracteriza por un gran infiltrado de células mononucleares,
que se desarrolla entre 48 y 72 horas después de la exposición
al antígeno (Figura 1.4)21. Estas reacciones se desencadenan
cuando un linfocito T previamente activado (o sensibilizado),
entra nuevamente en contacto con su antígeno específico, y
desencadena reacciones que producen daño tisular en ausencia
de anticuerpos. Las células T, al activarse, secretan citocinas
del patrón Th1 (IL-2, IFN - γ - Interferón γ, FNT [factor de
necrosis tumoral], GM-CSF [factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos] e IL3, pero no liberan IL-4 o IL-5) y
suelen pertenecer al subgrupo de linfocitos T CD4+CD8- (Th1),
pero también pueden ser células T CD4-CD8+ (Tc1).
Para la sensibilización inicial de los linfocitos T CD4+, el
antígeno es fagocitado y procesado por las CPA (fundamen-
talmente macrófagos y células dendríticas de Langerhans),
que presentaran sus pequeños epítopos en las moléculas de
CMH de clase II a los linfocitos T CD4+, los cuales se acti-
van y proliferan, lo que produce las citocinas del patrón Th1
que desencadenan el proceso inflamatorio. Estas citocinas
generan vasodilatación directa (el FNT activa el endotelio) o
indirectamente, al hacer que los mastocitos liberen factores
CAP_01_Aspectos basicos.indd 6
quimiotácticos que facilitan el acceso de células provenientes
de la circulación. Entre las células reclutadas se encuentran
monocitos, neutrófilos, basófilos, linfocitos T y B. Los macró-
fagos son activados por citocinas, como el factor estimulador
de macrófagos, lo que aumenta su capacidad fagocítica y
bactericida, y libera mediadores de la inflamación y sustancias
potencialmente tóxicas, que son responsables del daño tisular
de estas reacciones. Cuando la respuesta de hipersensibilidad
retardada se desarrolla totalmente, sólo aproximadamente el 5%
de las células que participan son células Th1 antígeno-específi-
cas, el resto son macrófagos y otras células inflamatorias. Los
macrófagos son las principales células efectoras de la hipersen-
sibilidad retardada; las citocinas producidas por las células de
Th1 inducen la adherencia de los monocitos al endotelio, y su
migración desde la sangre hacia los tejidos circundantes. Du-
rante este proceso, los monocitos se diferencian en macrófagos
activados, que exhiben niveles aumentados de fagocitosis y una
habilidad incrementada para eliminar los microorganismos a tra-
vés de varios mediadores citotóxicos. Además, los macrófagos
activados expresan altos niveles de moléculas de CMH clase II
y moléculas de adhesión celular; por consiguiente, funcionan
más eficazmente como CPA.
La entrada y activación de los macrófagos en la respuesta
de hipersensibilidad retardada es importante para organizar la
defensa contra los parásitos y bacterias que viven dentro de las
células, donde los anticuerpos circulantes no pueden localizar-
los. La actividad fagocítica y el aumento de enzimas líticas de
los macrófagos en el área de infección permiten una destrucción
no específica de las células, y, así, del microorganismo patógeno
intracelular. Generalmente, el germen se elimina rápidamente,
y el daño del tejido es pequeño; sin embargo, en algunos casos,
sobre todo si el antígeno se resiste a ser eliminado fácilmente, se
genera una respuesta de hipersensibilidad retardada prolongada
y destructiva, que organiza la intensa respuesta inflamatoria
alrededor del antígeno persistente y desarrolla una reacción
granulomatosa visible.
Un granuloma se produce cuando la activación continua de
los macrófagos hace que se adhieran estrechamente entre sí,
mientras asumen una forma epitelioide, y a veces se fusionan
para formar las células gigantes multinucleadas. Estas células
gigantes desplazan las células del tejido normal y forman nódu-
los palpables, luego descargan altas concentraciones de enzimas
líticas que destruyen el tejido circundante. En estos casos, la
respuesta inflamatoria puede dañar los vasos sanguíneos y llevar
a la necrosis extensa del tejido7, 8.
La respuesta a la micobacteria tuberculosa ilustra la natu-
raleza de doble filo de la hipersensibilidad retardada. La inmu-
nidad contra esta bacteria intracelular involucra una respuesta
mediada por células que activa los macrófagos en el pulmón y
contiene las micobacterias dentro de una lesión granulomatosa,
llamada tuberculoma. A menudo, sin embargo, la descarga
continua de enzimas líticas de los macrófagos activados dentro
del tuberculoma produce daño del tejido pulmonar22.
Fisiológicamente, las reacciones de hipersensibilidad retar-
dada se suelen producir como una respuesta defensiva frente a
numerosos microorganismos, principalmente gérmenes intra-
celulares de difícil eliminación. Sin embargo, en determinadas
circunstancias se presentan reacciones tipo IV, asociadas con
daño tisular. Por ejemplo, el eccema o hipersensibilidad por
contacto es una enfermedad eccematosa de la piel inducida por
alérgenos ambientales, fundamentalmente químicos orgánicos
y algunos metales, que actúan como haptenos, acoplándose a
10/7/09 10:18:15 AM
 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
Cambiar imagen
Figura 1.4  Esquema del desarrollo de hipersensibilidad tipo IV
Adaptado de Type IV Hypersensitivity 21.
proteínas de la piel, para desencadenar una respuesta específica
contra ellos.
La sensibilización primaria requiere varios días, pero una
vez inducida puede durar años o toda la vida; el tiempo de
aparición de la respuesta efectora varía dependiendo de la
potencia de la sensibilización primaria, y se manifiesta como
erupciones de la piel con prurito y dolor, eritema, inflamación
y vesiculación. Muchas de las dermatitis de contacto, como la
respuesta al formaldehído, trinitrofenol, níquel, trementina,
varios agentes activos en cosméticos y tintes para el pelo, y
el veneno de la hiedra, son mediadas por las células Th123. La
mayoría de estas sustancias son moléculas pequeñas que pueden
formar complejos con las proteínas de la piel; esos complejos
son internalizados, presentados por las células de Langerhans
para activar las células de Th1 sensibilizadas24. Aproximada-
mente, 48 a 72 horas después de la exposición, las citocinas
secretadas por las células Th1 intervienen en el reclutamiento
de macrófagos en el sitio y se inicia una respuesta inflamatoria
de carácter crónico; la activación de estos macrófagos y la
secreción de enzimas líticas producen el eritema y las pápulas
que caracterizan esta forma de dermatitis.
En cuanto a las reacciones adversas a medicamentos
(RAM), éstas se agrupan en dos amplias categorías25. Aquellas
que son predecibles, comunes y que están relacionadas con las
acciones farmacológicas de los medicamentos (reacciones tipo
A), y las impredecibles, poco comunes y usualmente no rela-
cionadas con las acciones farmacológicas de los medicamentos
(reacciones tipo B). Aproximadamente, el 80% de las RAM
corresponden a la primera categoría. Las reacciones alérgicas
a medicamentos o mediadas inmunológicamente hacen parte
de las reacciones tipo B y representan solamente el 15% de
todas las RAM.
La antigua clasificación de Gell y Coombs fue establecida
antes de conocerse un análisis detallado de los subtipos y
funciones de células T dentro del panorama de las reacciones
de hipersensibilidad. Además, las células T pueden dirigir
diferentes formas de inflamación. Por lo tanto, las reacciones
tipo IV o mediadas por células T pueden clasificarse en reac-
ciones desde IVa hasta IVd, como han propuesto recientemente
Posadas y colaboradores25. Esta clasificación tiene en cuenta el
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PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
compromiso molecular que se puede presentar en este tipo de
reacciones y se ilustra en la Figura 1.5.
Actualmente, aunque todavía utilizamos el sistema de
clasificación de Gell y Coombs para catalogar cada una de las
reacciones de hipersensibilidad, debemos empezar a considerar
que en muchas ocasiones las manifestaciones clínicas de estas
reacciones obedecen a patrones “mixtos” o combinaciones de
dicha clasificación, por lo cual no podríamos explicar muchas de
las expresiones de enfermedad. Será oportuno pensar, entonces,
un nuevo sistema de clasificación, que, basado en la cinética
molecular de las reacciones, dé cuenta de los signos y sínto-
mas que presentan los pacientes y que obedezcan a verdaderos
patrones de hipersensibilidad.
Otras enfermedades mediadas por reacciones de hipersen-
sibilidad tipo IV son algunas enfermedades autoinmunes órga-
no-específicas, como la diabetes mellitus insulinodependiente,
la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad
inflamatoria intestinal, entre otras26. Igualmente, la hipersen-
sibilidad retardada hace parte de los mecanismos del rechazo
a los injertos27.
Panorama general de la
hipersensibilidad tipo I
Conceptos básicos y definiciones
Sin la comprensión precisa y el uso adecuado de las de-
finiciones es improbable que la ciencia, la investigación y la
atención del enfermo alérgico sean óptimas. Considerando la
confusión que se presenta alrededor de la nomenclatura de las
enfermedades alérgicas, ha sido necesario buscar un consenso
sobre la terminología por utilizar en estas afecciones.
A fines de la década de los noventa, la Academia Europea
de Alergología e Inmunología Clínica (EAACI por sus siglas
en inglés, European Academy of Allergology and Clinical
Immunology) constituyó un grupo especializado destinado a
estandarizar la nomenclatura de las enfermedades alérgicas. La
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  ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
Figura 1.5  Subclasificación de las reacciones de hipersensibili-
dad tipo IV en RAM
Adaptado de Posadas y colaboradores 25.
primera comunicación oficial se publicó en 200128 y ha mereci-
do reconocimiento internacional. Por su parte, la Organización
Mundial de Alergia (WAO por sus siglas en inglés, World Allergy
Organization) creó un Comité de Revisión de la EAACI, Nomen-
clature Position Statement (NPS), con el objetivo final de mejorar
la comunicación en el terreno de las enfermedades alérgicas,
especialmente en lo concerniente a las alergias cutáneas29.
La revisión de la nomenclatura propuesta en la EAACI,
NPS, se basa en el mecanismo que inicia la reacción, usual-
mente inflamatorio, que desencadena los signos y síntomas de
la patología alérgica. Dado que una misma presentación clínica
puede ser desencadenada por diversos mecanismos, es de crucial
importancia comprender los eventos que inician el proceso, de
lo contrario, las medidas preventivas y terapéuticas pueden ser
incorrectas. Comités de expertos internacionales han propuesto
una nueva nomenclatura para estas enfermedades, la cual se
resume en los párrafos siguientes.
Hipersensibilidad
El término hipersensibilidad se debe utilizar para descri-
bir síntomas y signos clínicos objetivamente reproducibles
e iniciados por la exposición a un estímulo definido, en una
dosis tolerada por personas normales. En este contexto, que la
reacción sea reproducible significa que se puede evidenciar una
relación razonable entre la sintomatología y los factores am-
bientales a los cuales el paciente adjudica sus síntomas. Debido
a la hiperreactividad inducida por la inflamación, los síntomas
asociados con la reacción de hipersensibilidad también pueden
ser inducidos o agravados por factores no inmunológicos, como
infecciones, irritantes y ejercicio.
Alergia
La alergia es una reacción de hipersensibilidad iniciada por
mecanismos inmunológicos específicos, y puede ser mediada
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por anticuerpos o por células. En la mayoría de los pacientes,
los síntomas alérgicos son mediados por anticuerpos del iso-
tipo IgE específicos para un alérgeno, y se les debe catalogar
como alergia mediada por IgE; sin embargo, es posible que la
alergia mediada por IgE tenga una evolución crónica, en la cual
la reacción inflamatoria que causa los síntomas esté dominada
por linfocitos específicos del alérgeno. Aquellas patologías que
obedecen a reacciones celulares no mediadas por IgE pueden
ser por una reacción de hipersensibilidad tipo II (por anticuer-
pos IgG o IgM, como en la anemia hemolítica inducida por
fármacos), por una hipersensibilidad tipo III (con depósito de
complejos inmunes y activación del complemento) o por una
hipersensibilidad retardada o tipo IV, mediada por linfocitos
específicos de antígeno (como en la dermatitis de contacto
inducida por fármacos).
La inhalación crónica de grandes cantidades de material que
contiene proteínas, como los derivados del Actinomyces y de
otros hongos, puede provocar una inflamación de la vía aérea
que se denomina alveolitis o neumonitis por hipersensibilidad
(conocida anteriormente como pulmón del granjero); se propone
la utilización del término alveolitis alérgica para este tipo de
enfermedades.
Atopia
La atopia es una predisposición genética de tipo familiar o
personal, usualmente presente desde la niñez o la adolescencia,
que se manifiesta por la tendencia a sensibilizarse y producir
anticuerpos del tipo IgE, en respuesta por la exposición a alér-
genos comunes no patógenos, usualmente proteínas, para luego
desarrollar síntomas inflamatorios típicos, como bronquitis
obstructiva, rinitis, conjuntivitis o eccema.
La atopia es heredable, así el riesgo de desarrollar alergia
mediada por IgE para un niño está entre 60% y 70% cuando
ambos padres son atópicos, mientras que es de un 5% a 10%
si ninguno de ellos lo es13. Como no hay marcadores genéticos
conocidos, los individuos atópicos no pueden ser identificados
antes de desarrollar una sensibilización específica contra el
antígeno. La presencia de anticuerpos IgE constituye un factor
de riesgo para el desarrollo de las enfermedades alérgicas; sin
embargo, una sensibilización IgE específica no necesariamente
significa una enfermedad clínicamente activa. Por eso, se pro-
pone que el término atopia sólo sea utilizado para describir los
rasgos clínicos y la tendencia ya descrita, y no para denominar
enfermedades.
Las primeras manifestaciones del niño con atopia, por lo
general, son síntomas como diarrea, estornudos y compro-
miso cutáneo. Sólo en una etapa posterior se podrá detectar
asociación entre una sensibilización con IgE específica y los
síntomas clínicos de la alergia. Estos síntomas en un individuo
atópico deben ser nombrados atópicos, como es el caso del
asma atópico.
El término atopia no debería utilizarse hasta tanto no se
documente la presencia de IgE específica contra el alérgeno, ya
sea en el suero o mediante pruebas cutáneas intraepidérmicas.
Sin embargo, estas pruebas de laboratorio no constituyen por
sí mismas un diagnóstico de atopia; por ejemplo, encontrar un
examen cutáneo de hipersensibilidad inmediata positivo para
alimentos tiene un valor predictivo positivo de alergia a alimen-
tos menor del 50%30, 31. La aparición de IgE específica frente a
antígenos menos comunes, especialmente cuando la exposición
no fue a dosis bajas o no ocurre a través de mucosas —tal como
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 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
sucede en la alergia a picadura de abejas o en la mayoría de las
alergias a drogas— no representa un criterio de atopia.
Alérgenos
Un alérgeno es un antígeno, generalmente no patógeno, que
estimula una reacción de hipersensibilidad por mecanismos
inmunológicos. Muchos alérgenos son proteínas solubles que
funcionan en su estado natural como enzimas y que, frecuen-
temente, tienen cadenas laterales de carbohidratos. Sus propie-
dades alergénicas pueden estar relacionadas con su actividad
enzimática y con sus propiedades aerodinámicas, que a su vez
dependen del tamaño de la partícula. Se han identificado más
de 1.000 secuencias alergénicas de varias fuentes. Algunos
alérgenos frecuentes en los países occidentales son: Der p1 y
Der p2 de los ácaros presentes en el polvo de una habitación
(Dermatophagoides pteronyssinus); Fel d1 del gato (Felis do-
mesticus); varios antígenos de árboles y varios de pastos, como
Phl p1 y Phl p5 (Phleum pratense), Ara h1, 2 y 3, alérgenos
del maní. Algunas drogas también pueden ser reconocidas por
células T en el contexto de las moléculas del CMH-II y dar
origen a reacciones de hipersensibilidad inmediata.
No se sabe por qué algunos antígenos desencadenan res-
puestas del tipo Th2 intensas y respuestas alérgicas, mientras
que otros no. A pesar del incremento del conocimiento de la
estructura de las secuencias de aminoácidos de los alérgenos
identificados, sólo pocas características bioquímicas se pueden
asociar con alergenicidad. Sin embargo, se ha observado que
los antígenos que desencadenan reacciones de hipersensibilidad
inmediata suelen ser proteínas o sustancias químicas unidas a
proteínas a las que el individuo atópico está expuesto de manera
crónica. No se conoce con exactitud qué características de las
proteínas desencadenan este tipo de respuesta, aunque algunas
cualidades son comunes a muchos alérgenos, como un peso
molecular bajo, elevada glicosilación y una gran solubilidad en
los líquidos corporales. Por ejemplo, entre las características
que predisponen algunas proteínas de los alimentos para con-
vertirse en alérgenos se incluyen: la abundancia de la proteína
en los alimentos, una gran cantidad de epítopos lineares que
se unen a la IgE y la resistencia de la proteína a la digestión y
procesamiento del alimento.
Curiosamente, muchos alérgenos potentes, como la cisteína
proteasa de los ácaros del polvo doméstico o la fosfolipasa A2
del veneno de abejas, son enzimas. Otras proteínas del polen y
de los hongos, que se asocian con reacciones de hipersensibi-
lidad inmediata, son enzimas. Se ha sugerido que la capacidad
de las enzimas de desencadenar respuestas del tipo Th2 se
debe, fundamentalmente, a la presión selectiva, que favoreció
el desarrollo de este tipo de respuestas inmunes frente a los
parásitos, muchos de los cuales dependen de enzimas para
invadir o migrar a través de los tejidos.
Los alérgenos casi siempre son proteínas, pero no todas
las proteínas son alérgenos32. Una proteína, para tener activi-
dad alergénica, debe presentar dos características: primero,
inducción de una respuesta mediada por IgE, que incluye la
fase de sensibilización con cooperación entre los linfocitos T
y B, y las células dendríticas; segundo, la inducción de una
respuesta clínica ante posteriores exposiciones a la misma
proteína o proteínas similares, en la que se observan respues-
tas de fases temprana y tardía. Sin embargo, esta descripción
simplista no abarca los complejos temas que hay durante la
primera confrontación de los alérgenos con el sistema inmu-
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PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
ne, incluyendo las propiedades bioquímicas del alérgeno,
otras sustancias estimuladoras de la respuesta inmune innata
y adaptativa ante el alérgeno al momento de la exposición,
estabilidad del alérgeno en los tejidos (sistema digestivo, piel
o mucosa respiratoria) y, finalmente, la dosis y tiempo de
permanencia en los órganos linfoides durante la interacción
con el sistema inmune.
Debido a que las reacciones de hipersensibilidad inmediata
son dependientes de células T, los antígenos independientes
de células T, como los polisacáridos, no pueden desencade-
nar estas reacciones, a menos que estén unidos a proteínas.
Algunos fármacos no proteicos, como la penicilina, a menudo
desencadenan respuestas intensas mediadas por IgE, ya que
dichos fármacos reaccionan químicamente con aminoácidos
de proteínas propias, formando conjugados hapteno trans-
portador.
Otras características que se han observado en asociación
con ciertos alérgenos particulares son:
‹ Algunos componentes de alérgenos, como la parvalbúmina,
caseína, lactoglobulina, proteínas de transporte de lípidos y
homólogos Bet v1, tienen cavidades y túneles que son capa-
ces de ligar iones de metales, esteroides o ligandos lípidos;
la unión a esos ligandos puede proporcionar resistencia a
la proteólisis y estabilidad térmica, lo que lleva a mayor
accesibilidad al sistema inmune.
‹ Algunas familias de alérgenos poseen moléculas compactas
que tienen un alto nivel de formación de puentes disulfuro,
como la superfamilia de la prolamina y las quitinasas.
‹ Varios alérgenos de los alimentos, como la caseína y prola-
mina, son termoestables y no cambian su estructura al ser
expuestos al calor (epítopos IgE).
‹ La capacidad de interacción con la membrana de las células
eucarióticas y de unión a sus lípidos es un hallazgo común
de las proteínas similares a la teumatina, fosfolipasas y
proteínas de transporte de lípidos.
‹ Presentan estructuras repetitivas y de agregación; las tro-
pomiosinas expresan hasta 40 series repetitivas estables al
calor, que se unen a la IgE.
‹ Las reacciones de glicosilación que ocurren durante el
tostado del maní pueden ser responsables del aparente
incremento de alergenicidad.
‹ La gran reactividad cruzada entre varias familias de alér-
genos es un hecho bien conocido, y se fundamenta en que
comparten epítopos que se unen a la IgE o que son recono-
cidos por las células T.
‹ Supresión de las defensas locales; epítopos de ácaros del
polvo casero como Der p1 suprimen las defensas locales del
pulmón, al inactivar los inhibidores de elastasa.
‹ Inducción de mecanismos proinflamatorios; los alérgenos de
ácaros del polvo casero inducen la producción de citocinas
proinflamatorias por las células epiteliales respiratorias.
‹ Der p1 y Der p5 activan las células epiteliales respiratorias
humanas por mecanismos dependientes e independientes
de proteasa.
‹ La presencia de hialuronidasa, el factor de diseminación en
los venenos, puede incrementar la exposición de alérgenos
en los órganos linfoides.
‹ La quimiotaxis y la activación de los eosinófilos de sangre
periférica se inducen por mediadores lípidos asociados con
los pólenes.
‹ Los mediadores lípidos asociados con los pólenes también
regulan la actividad de las células dendríticas.
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 10 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
Hipótesis de la higiene y la alergia
Durante los últimos años se ha observado un aumento de la
incidencia de las enfermedades alérgicas en los países occiden-
tales; sin embargo, todavía no se comprenden completamente
los mecanismos responsables de este fenómeno. Varios estudios
epidemiológicos han explorado la asociación con ciertos estilos
de vida, y muchos de ellos han constatado importantes cambios
en el patrón de la exposición a microorganismos en niños de
esos países, lo que se ha relacionado con el aumento de las en-
fermedades alérgicas. Esto ha dado origen a la “hipótesis de la
higiene”33, 34, la cual postula que durante el desarrollo del sistema
inmune en la infancia no se produciría el cambio habitual de
un patrón de respuesta inmune de tipo Th2 a Th1 favorecido
por las infecciones de esa edad. Ello se ha relacionado con la
menor exposición a diversos virus, bacterias y endotoxinas del
medio ambiente, a los cuales los niños estuvieron expuestos en
el pasado. Los agentes infecciosos estimulan una amplia va-
riedad de células proinflamatorias y reguladoras, al interactuar
con esas células a través de componentes microbianos, que se
unen a receptores específicos localizados en la superficie de las
células del sistema inmune, como los receptores tipo Toll (toll
like receptors, TLR)33.
La hipótesis de la higiene plantea varios cuestionamientos
acerca de la naturaleza protectora de los agentes infecciosos, el
momento de su participación y los mecanismos de protección.
No ha emergido un concepto unificador para la hipótesis de
la higiene, y puede que no se encuentre; sin embargo, se han
sugerido varios aspectos de la compleja interacción entre la
respuesta inmune del individuo, y el tipo, dosis y variedad de
los microorganismos expuestos. Varias preguntas permanecen
sin ser resultas acerca de la naturaleza de exposiciones pro-
tectoras e infecciones, muchos aspectos de los mecanismos
de protección, el espectro de enfermedades en el contexto de
la hipótesis y la diferencia entre infecciones disparadoras y
las protectoras.
Aunque hay posibilidades de desarrollo de novedosas
estrategias preventivas y terapéuticas, a la fecha no hay impli-
caciones prácticas a partir de esos hallazgos. La vacuna BCG
se ha estudiado como un potencial inductor temprano de res-
puesta inmune de tipo Th1 y con utilidad en la prevención del
desarrollo de alergias; sin embargo, los resultados reportados
no son concluyentes22, 35.
Los datos epidemiológicos y clínicos soportan la hipótesis
de la higiene no sólo como causa de alergias, sino, también,
de autoinmunidad; su papel en el origen de otras enfermedades
mediadas por mecanismos inmunes, como la tolerancia a tras-
plantes, las infecciones crónicas y el cáncer, no se ha estudiado
todavía a profundidad36.
Fisiopatología de la hipersensibilidad
tipo I
La hipersensibilidad inmediata o de tipo I se caracteriza
por una respuesta inflamatoria de instalación rápida, que está
mediada por la reacción de un alérgeno con su anticuerpo espe-
cífico del isotipo IgE, anticuerpo que se encuentra unido a los
receptores de alta afinidad para la IgE (FcεRI) de la superficie de
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los mastocitos y basófilos. Esta interacción causa la liberación
de ciertos mediadores inflamatorios preformados (histamina,
serotonina y factores quimiotácticos) y genera otros mediadores
de novo (derivados del ácido araquidónico, como leucotrienos
y prostaglandinas, y análogos del acetil-glicerol-eter de la
fosfatidilcolina). En el desarrollo de una alergia mediada por
hipersensibilidad tipo I se pueden diferenciar claramente tres
eventos fisiopatológicos o fases37: fase de sensibilización, fase
efectora temprana y fase efectora tardía.
Fase de sensibilización
Los alérgenos corrientemente ingresan al organismo por
las mucosas de los aparatos respiratorio (vía inhalatoria) y
digestivo (si son ingeridos); también, puede tener lugar el
ingreso de alérgenos por la piel, por la vía parenteral y por
otras mucosas. La nariz actúa como un filtro para las sustan-
cias inhaladas, de modo que las de mayor diámetro se van a
depositar en las vías aéreas superiores, y las de menor diámetro
pueden salvar este filtro y llegar hasta las vías inferiores; esto
explica por qué los granos de polen provocan síntomas nasales
y las esporas de hongos, que son de un tamaño más pequeño,
síntomas bronquiales. Para que se produzca sensibilización
contra el alérgeno, éste ha de ser absorbido en cantidad su-
ficiente; las partículas depositadas en la mucosa nasal van
a permanecer en contacto con ésta entre 10 y 20 minutos, y
luego serán eliminadas por el sistema mucociliar y deglutidas
al tracto gastrointestinal. En las vías respiratorias inferiores,
esta misma limpieza se realiza más lentamente; además, antes
de atravesar las mucosas, los alérgenos encuentran una primera
barrera constituida por la IgA secretora, inmunoglobulina de
una gran importancia para la neutralización y eliminación de
sustancias extrañas.
En los sitios anatómicos de ingreso, los alérgenos que logran
pasar las barreras son procesados por las células dendríticas o
por otras CPA, células que maduran, se activan y migran a los
ganglios linfáticos regionales, donde presentan esos antígenos
a las células T CD4+ vírgenes que portan un TCR (receptor de
células T) específico para el epítopo del alérgeno. En el caso
de la sensibilización contra un alérgeno, las células T CD4+
vírgenes están expuestas a unas citocinas muy particulares
(IL-4, IL-13, que provienen de una fuente aún no identificada),
las cuales provocan que en respuesta a la activación antigénica
maduren y se diferencien en células productoras de citocinas
del perfil Th2 (que producen más IL-4 e IL-13, además de IL-5
e IL-10, entre otras).
Las citocinas IL-4 e IL-13 son importantes en el proceso
de activación de los linfocitos B, promoviendo la producción
de anticuerpos IgE específicos para el antígeno. Para que esto
ocurra, el alérgeno que drena a los órganos linfoides regionales
se une al receptor antigénico de los linfocitos B (BCR), que es
específico para los epítopos de ese antígeno; así, el alérgeno
es internalizado, procesado y presentado a las células Th2
activadas previamente. La IL-4 e IL-13 secretadas por esas
células Th2, en conjunto con la interacción entre las molécu-
las de superficie celular CD40 (expresada por el linfocito B)
y CD154 (o ligando para el CD40, expresada por la célula T
activada), proveen las señales necesarias para que las células B
se activen, proliferen y hagan el cambio de isotipo a IgE; una
parte de esos linfocitos B se diferencian terminalmente a células
plasmáticas que empiezan a producir y secretar IgE específica
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 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
para el antígeno, mientras que otra parte permanece en reposo
como células de memoria para el alérgeno.
Los anticuerpos IgE específicos del alérgeno producidos
por las células plasmáticas se unen a los receptores de alta
afinidad FcεRI, localizados en la superficie de los mastocitos
y basófilos; así, termina esta primera fase en la cual estas
células proinflamatorias quedan “sensibilizadas” para el alér-
geno, pues permanecen a la espera de un nuevo ingreso de
dichos antígenos. Cuanta más IgE se haya producido contra un
alérgeno determinado, habrá una mayor concentración de ella
sobre la superficie de mastocitos y basófilos, lo que facilitará
la activación mediada por el alérgeno. Aunque la vida media
de la IgE en el suero es de sólo dos a tres días, una vez que
ella se une a los receptores de alta afinidad puede durar entre
semanas a unos meses.
Existen dos clases de FcεR, denominados FcεRI (alta afi-
nidad) y FcεRII (baja afinidad), que se expresan en diferentes
tipos celulares; la afinidad por la IgE del FcεRI es mil veces
mayor que la afinidad del FcεRII.
Los mastocitos y basófilos expresan entre 40.000 y
90.000 moléculas del FcεRI en su superficie; este receptor
está constituido por cuatro cadenas peptídicas, una α, una β
y dos cadenas γ idénticas unidas por puentes disulfuro. La
porción extracelular de la cadena α contiene dos dominios de
la superfamilia de las Igs, que interactúan con los dominios
CH3 y CH4 de las cadenas pesadas de la IgE. Cada cadena
γ tiene en su porción intracelular un motivo conservado de
activación basado en tirosinas (ITAM); estos motivos ITAM
interactúan con cinasas de tirosina intracelulares que median
la transmisión de señales activadoras en la célula. La IgE
también se une a FcεRI ubicados en la superficie de las células
dendríticas y los monocitos.
Los receptores de baja afinidad FcεRII (o CD23) son es-
pecíficos para el dominio CH3 de las cadenas pesadas de IgE,
y parece que desempeñan un papel importante en el control
de la intensidad de las respuestas mediadas por la IgE. El
entrecruzamiento por un alérgeno de varias moléculas de IgE
unidas al FcεRII conduce a la activación de las células B, de
los macrófagos alveolares y los eosinófilos; una forma soluble
del FcεRII que se genera por autoproteólisis del receptor de
superficie, aumenta la producción de IgE en los linfocitos B.
Además, los receptores FcεRII de la superficie de los linfocitos
B facilitan la captura de los alérgenos, para su posterior pro-
cesamiento y presentación de péptidos a las células T CD4+
específicas, para amplificar la inflamación en la fase tardía de
la reacción alérgica. Los individuos atópicos tienen una mayor
expresión de FcεRII en los linfocitos y los macrófagos, y tienen
concentraciones mayores de CD23 soluble en el suero.
Fase efectora temprana
Una vez que un individuo está sensibilizado contra un alér-
geno, las siguientes exposiciones y el ingreso de estos antígenos
al organismo van a desencadenar una respuesta inflamatoria
luego del reconocimiento de los epítopos del alérgeno por la
IgE específica; la interacción entre el alérgeno y al menos dos
moléculas de IgE origina las señales intracelulares necesarias
para la activación celular, y la liberación y formación de me-
diadores químicos en esas células; esos mediadores incluyen
sustancias inflamatorias preformadas, mediadores proinflama-
torios sintetizados de novo y citocinas37.
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11
PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
Mecanismos de degranulación
El entrecruzamiento de dos o más moléculas de IgE mediada
por el alérgeno específico hace que se agreguen varios recep-
tores FcεRI en la superficie de los mastocitos y basófilos; esto
permite que se activen las cinasas encargadas de la fosforilación
de tirosinas, particularmente de aquellas que se encuentran en
los dominios ITAM de las cadenas γ del receptor FcεRI, así
como de tirosinas presentes en la fosfolipasa C. Estos eventos
de fosforilación inducen a la activación de varios segundos
mensajeros que median el proceso de degranulación de los
mastocitos y basófilos.
El entrecruzamiento de los FcεRI hace que varios fosfolípi-
dos de la membrana presenten una metilación, lo que aumenta
en la cara externa de la membrana celular la concentración de
fosfatidilcolina y favorece la fluidez de la membrana celular
y la formación de canales del calcio; el ingreso del calcio
al citoplasma induce el ensamblaje de los microtúbulos y la
contracción de los microfilamentos, fenómenos necesarios
para que los gránulos se muevan hacia la membrana plasmá-
tica. Concomitantemente, el calcio aumenta la actividad de
la adenilato ciclasa unida a la membrana, para incrementar la
concentración del AMP cíclico (AMPc). El AMPc activa cina-
sas, que luego fosforilan proteínas presentes en la membrana
de los gránulos, lo que aumenta su permeabilidad al agua y
el calcio; esto permite que los gránulos se edematicen y se
fusionen con la membrana celular, y liberen así su contenido
al espacio extracelular (Tabla 1.2). Este rápido aumento en el
AMPc es seguido por una disminución en la concentración del
mismo AMPc, evento necesario para que se termine de ejecutar
el proceso de degranulación.
Por otro lado, la fosforilación de la fosfolipasa C hace
que esta enzima convierta el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato
(PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). El
DAG activa la cinasa de proteínas C (PKC), la cual, con el
calcio, es necesaria para el ensamblaje de los microtúbulos y
la fusión de los gránulos a la membrana. El IP3 se une a sus
receptores presentes en el retículo endoplásmico y media la
liberación de los almacenamientos intracelulares de calcio, lo
que aumenta marcadamente la concentración citoplasmática
de este elemento.
El calcio, además de participar en el mecanismo de de-
granulación, también activa la fosfolipasa A2, enzima que
media la ruptura de la fosfatidilcolina para generar lisofosfa-
tidilcolina y ácido araquidónico. Este ácido puede seguir dos
vías metabólicas para la producción de potentes mediadores
proinflamatorios: su metabolismo por la ciclooxigenasa lleva
a la producción de las prostaglandinas y tromboxanos, mien-
tras que la vía de la lipooxigenasa media la producción de los
leucotrienos.
Simultáneamente con estas vías de señalización, se activa la
transcripción de genes para citoquinas proinflamatorias (IL-1,
IL-6, FNT-α), quimiocinas (IL-8, RANTES, eotaxinas) y otras
citocinas relacionadas con el desarrollo y activación de los
mastocitos, eosinófilos y basófilos (IL-3, IL-4, IL-5).
Aunque la degranulación de los mastocitos sensibilizados se
inicia generalmente por el entrecruzamiento de las moléculas de
IgE con los alérgenos, otros estímulos también pueden iniciar
este proceso, como las anafilotoxinas (C3a, C4a y C5a) y varios
medicamentos (opiáceos, dextran, medios de contraste)38.
Los mediadores químicos preformados liberados por la
degranulación van a actuar rápidamente sobre receptores es-
10/7/09 10:18:17 AM
 12 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
 Tabla 1.2   Mediadores preformados y neoformados de los mastocitos
Reacciones de hipersensibilidad
Factores de reacción Factores humorales
I (Inmediata) IgE
II (Local; tardía) IgM, IgG y complemento
III (Complejos inmunes; tardía) IgM, IgG y complemento
IV (Retardada) Citocinas proinflamatorias
Nota: abreviaturas usadas: HETE: ácido hidroxieicosatetraenoico; HPETE: ácido hidroperoxieicosatetranoico.
pecíficos presentes en el endotelio vascular y sobre receptores
de irritación nerviosa, para producir de forma inmediata los
cambios titulares responsables de la reacción inflamatoria de
tipo alérgico: vasodilatación, aumento de la permeabilidad
vascular y epitelial, exudado de plasma al espacio intersticial,
infiltración celular (eosinófilos), estimulación de las glándulas
exocrinas y edema de los tejidos. Esta reacción se diferencia
de la producida en un proceso infeccioso, fundamentalmente
porque en la reacción inflamatoria de tipo infeccioso predo-
mina la infiltración celular por neutrófilos, mientras que en la
hipersensibilidad inmediata, el infiltrado se da mayormente por
eosinófilos y linfocitos de memoria4.
En el caso de la barrera epitelial de la piel y las mucosas, una
vez que se ha desencadenado la reacción alérgica se produce un
aumento de la permeabilidad por apertura de los desmosomas
intercelulares, fenómeno que facilita la absorción de todo tipo de
sustancias, entre ellas los alérgenos, para aumentar la activación
de los mastocitos titulares sensibilizados39.
Mediadores preformados
La histamina es una potente amina vasoactiva, que se
almacena preformada en los gránulos de los mastocitos y
basófilos; una vez liberada, se difunde rápidamente en los
tejidos gracias a su bajo peso molecular, para ejercer su acti-
vidad biológica, al unirse a receptores altamente específicos
presentes en la membrana celular (receptores H1 y H2). Los
receptores H1 se encuentran en el músculo liso del endotelio
y de los bronquios, en células caliciformes y en la mucosa
gastrointestinal. En el endotelio vascular, la histamina media
la triple respuesta de Lewis40: vasodilatación periférica, vaso-
constricción central y aumento de la permeabilidad vascular
con edema (por el exudado de plasma a los tejidos). Estos
fenómenos se traducen clínicamente en las vías respiratorias,
en obstrucción nasal, prurito, aumento de la secreción de
moco y broncoconstricción. Además, la histamina estimula
los nervios aferentes, lo que provoca un reflejo axonal con
liberación local de neuropéptidos, lo que todavía provoca una
mayor degranulación mastocitaria.
Otras acciones adjudicadas a la histamina son: inducción de
la producción de otros mediadores proinflamatorios; quimio-
taxis de eosinófilos; modulación de la actividad de las células
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Células Tiempo en aparecer Ejemplos
Mastocitos, basófilos, Minutos Rinitis, asma, dermatitis
eosinófilos, linfocitos Th2 atópica
Neutrófilos, células Horas a días Anemia hemolítica
NK, sistema fagocítico
mononuclear
Neutrófilos Horas a días Enfermedad del suero,
glomerulonefritis
Linfocitos Th1, linfocitos Días Dermatitis de contacto,
T CD8+, macrófagos pruebas de hipersen-
sibilidad retardada (PPD)
dendríticas y los linfocitos T y B41. La histaminasa producida por
los eosinófilos inactiva la histamina y suprime su producción.
La triptasa es una proteasa cuya función exacta es incierta,
pero rompe los factores C3 y C3a del complemento; esta enzi-
ma se encuentra en todos los mastocitos humanos y en pocas
otras células, por lo que se asume que es un buen marcador de
la activación de los mastocitos42.
El factor quimiotáctico de los eosinófilos atrae estas células
al lugar de la inflamación, al interactuar con sus receptores de
membrana; este factor está preformado en el mastocito, pero
no en el basófilo. Se le considera responsable de la presencia
de eosinófilos en las secreciones, especialmente cuando el
contacto alergénico ha sido reciente. El factor quimiotáctico
de neutrófilos atrae estos granulocitos y también puede causar
edema.
Los proteoglicanos incluyen la heparina y el condroitín
sulfato. La heparina, además de su acción anticoagulante, ayuda
a suprimir la producción de histamina, estimula la fagocitosis y
la pinocitosis, y es importante para la producción de α-triptasa
y el almacenamiento de las proteasas preformadas.
Fase efectora tardía
Tras la respuesta inflamatoria precoz o inmediata se va
produciendo otra respuesta inflamatoria tardía, que empieza
entre 4 y 12 horas después. Esta segunda respuesta dependerá
de la dosis de alérgeno y de la sensibilidad del individuo a
éste, por lo que no se produce siempre. Histológicamente se
caracteriza por el reclutamiento y posterior infiltrado del área
de reacción alérgica por células inflamatorias activadas, como
basófilos, eosinófilos, linfocitos, entre otras. Clínicamente, es
la recurrencia de los síntomas entre 4 y 12 horas tras la exposi-
ción al alérgeno. Esta fase, como la anterior, se produce por los
mediadores inflamatorios que tienen que ser sintetizados tras la
activación celular, y por eso se les denomina secundarios. Estos
segundos mediadores ejercen su acción de forma más lenta y
tardía; antes de su identificación se les conocía como sustancias
de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). Las propiedades
biológicas de todos estos mediadores son fundamentalmente la
vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular, y un
aumento de la secreción glandular.
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 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
Mediadores neoformados o secundarios
El ácido araquidónico se encuentra normalmente esterifica-
do formando parte de los fosfolípidos de la membrana celular, y
es liberado por la fosfolipasa A2 tras la activación celular. Una
vez libre, puede seguir dos vías metabólicas de degradación.
La vía de la lipooxigenasa da lugar a diferentes leucotrienos y
factores quimiotácticos lipídicos; el leucotrieno B4 es un po-
tente quimiotáctico y activador de los neutrófilos, y aumenta la
permeabilidad vascular; los leucotrienos C4 y D4 son potentes
broncoconstrictores, incrementan la permeabilidad vascular y
ocasionan constricción arteriolar; el leucotrieno E4 facilita la
respuesta bronquial e incrementa la permeabilidad vascular43.
La vía de la ciclooxigenasa da lugar a las prostaglandinas,
la prostaciclina y los tromboxanos. La prostaglandina D2 es
producida principalmente por los mastocitos, es un agente
broncoconstrictor, vasodilatador periférico, vasoconstrictor
de arterias coronarias y arteria pulmonar, inhibe la agregación
plaquetaria, es quimiotáctico de neutrófilos y facilita la libe-
ración de histamina por los basófilos; la prostaglandina F2-α
es broncoconstrictor, vasodilatador periférico, vasoconstrictor
coronario e inhibidor de la agregación plaquetaria. El trom-
boxano A2 causa vasoconstricción, agregación plaquetaria, y
broncoconstricción44.
De la lisofosfatidilcolina se deriva el factor activador de
plaquetas o PAF, que activa e induce la agregación de las pla-
quetas, y además es un potente mediador de reacciones alérgi-
cas: incrementa la permeabilidad vascular, contrae el músculo
liso (causa broncoconstricción) y es quimiotáctico y activador
de eosinófilos y neutrófilos. Es un mediador extremadamente
potente; es biológicamente activo a concentraciones muy bajas.
Sus efectos pueden ser indirectos, al actuar sobre otras células
a las que activa para la producción de otros mediadores.
Una quininogenasa es liberada por el mastocito, la cual ac-
túa sobre las quininas del plasma para producir la bradicinina.
Las quininas constituyen todo un sistema bioquímico, cuyo
precursor son los quininógenos. Las quininas incrementan la
permeabilidad vascular, causa vasodilatación arteriolar y vaso-
constricción del poscapilar venoso, hipotensión, contracción de
músculo liso, dolor y activación de producción de metabolitos
del ácido araquidónico.
Mediadores derivados del sistema nervioso
Existe suficiente evidencia que sugiere que los mediadores
del sistema nervioso desempeñan un papel en la regulación de
la función del sistema inmune y puede influenciar el desarro-
llo de enfermedades relacionadas con el sistema inmune. El
eje neuroinmune es de una doble vía de comunicación entre
sistemas: las respuestas inmunes alteran la función neural y,
a su vez, la actividad neural modifica la función inmune. Es
claro que el intercambio de información es facilitado por la
liberación de neuromediadores y citocinas por cualquiera de
los dos sistemas y por la expresión compartida de receptores
para esos mediadores.
En la fisiopatología de la fase efectora tardía no sólo van
a participar los mediadores inmunológicos descritos, sino que
también van a influir las condiciones en que se encuentre el
sistema nervioso vegetativo. Es decir, la sintomatología de la
alergia se ha de considerar que es producida por una interacción
entre la reacción alérgica, las sustancias mediadoras, el des-
equilibrio vegetativo, los receptores celulares y los nucleótidos
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13
PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
cíclicos intracelulares. Este desequilibrio vegetativo es producto
de una hiperactividad inespecífica relativa del sistema nervio-
so parasimpático. La consecuencia clínica inmediata de esta
hiperactividad inespecífica parasimpática es que las mucosas
se tornan hiperactivas frente a estímulos inespecíficos: frío,
humedad, polución, sustancias irritantes, etc. Otra consecuen-
cia de este fenómeno es un cambio en los receptores químicos
de los tejidos frente a los mediadores químicos (bloqueo del
receptor adrenérgico), pero esos receptores no han sido todavía
lo suficientemente estudiados como para poder comprender
bien este fenómeno.
La acción de los mediadores que se liberan en la fase tardía
sobre el sistema nervioso y sus terminaciones desencadenan la
liberación de mediadores químicos del sistema nervioso. Éstos
son los neurotransmisores clásicos del sistema nervioso autó-
nomo, vía colinérgica y vía adrenérgica, y los neuropéptidos
liberados en las terminaciones nerviosas. La acetilcolina es
el neurotransmisor de la vía parasimpática que se encuentra
preformado en las vesículas sinápticas, y ejerce su acción al
unirse a receptores específicos, conocidos como receptores
nicotínicos. Entre estos receptores están los denominados
muscarínicos; la activación de estos receptores produce va-
sodilatación e hipersecreción, y se bloquean con atropina.
La noradrenalina es el neurotransmisor de la vía simpática, y
ejerce su acción a través de receptores específicos alfa y beta.
No parece que ejerza una acción importante en la fisiología
del flujo nasal45.
Los neuropéptidos son péptidos que se liberan en las termi-
naciones nerviosas simultáneamente con los neurotransmisores.
Pueden encontrarse tres tipos: neuropéptidos ligados a nervios
sensitivos (péptido relacionado con el gen de la calcitonina
[CGRT], neurocinina [NKA y la sustancia P]); neuropéptidos
ligados al sistema parasimpático (péptido intestinal vasoactivo
[VIP]); y neuropéptidos ligados al sistema simpático (péptido
Y). Los dos primeros tipos son vasodilatadores y el último es
vasoconstrictor.
El VIP, la NKA y el CGRP son vasodilatadores y capaces
de liberar histamina de los mastocitos. La sustancia P es
sintetizada en las neuronas aferentes primarias de pequeño
diámetro; en los vasos sanguíneos genera vasodilatación y
extravasación del plasma, y en los macrófagos y monocitos
estimula la producción del FNT-α, estimula la secreción, y es,
también, capaz de inducir la liberación de mediadores de los
mastocitos y basófilos. Además, la sustancia P tiene capacidad
inmunoestimuladora, con efectos directos en la activación del
linfocito T.
La somatostatina42 tiene acción inhibidora de la prolife-
ración de los linfocitos T, actividad antiinflamatoria, pues
inhibe la producción de IFN-γ por los linfocitos T. El CGRP
activa la adenilato ciclasa en diferentes células (por ejemplo,
las células endoteliales) e incrementa la formación de AMPc.
Induce vasodilatación, contribuye a la hiperalgesia y participa
en la cicatrización de heridas (posee efectos directos sobre
proliferación y actividad celular de fibroblastos)46.
La NKA es un neuropéptido de la misma familia que la
sustancia P y, al igual que ésta, tiene acción vasodilatadora. El
neuropéptido Y (NPY) es de carácter simpático; es vasocons-
trictor y tiene una acción complementaria con la noradrenalina
en el control simpático del flujo sanguíneo. El VIP es de natu-
raleza parasimpática; induce vasodilatación en pequeñas dosis
e inhibe el tono vasoconstrictor simpático. En general, el VIP
tiene acción inmunosupresora y antiinflamatoria, pues es un
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 14 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
neuropéptido supresor de la proliferación de los linfocitos T y
frena la producción de IL-2 e IFN-γ.
Los linfocitos T y las células dendríticas expresan recep-
tores para los siguientes neuropéptidos: sustancia P, SOM y
VIP. Varios estudios in vitro y, además, in vivo en modelos
de ratón han demostrado los efectos inmunomoduladores de
esos neuropéptidos. En particular, el riesgo de desarrollar la
hiperreactividad alérgica depende directamente de la diferen-
ciación de subpoblaciones activas de los linfocitos T. Por eso
se puede especular que la presencia de neuropéptidos en el
microambiente de diferenciación de las células T puede tener
influencia en la diferenciación de los linfocitos T, y, por lo tanto,
en el riesgo de alergia.
Infiltrado celular en la fase tardía
La fase tardía está caracterizada por infiltración del tejido
por células inflamatorias (eosinófilos, neutrófilos, basófilos y,
en menor medida, células mononucleares, como linfocitos T
CD4+) atraídas por los factores quimiotácticos; estas células, al
activarse, liberan enzimas lisosomales y metabolitos del oxíge-
no, mediadores del daño tisular y citocinas para la amplificación
de la inflamación. Los gránulos de los mastocitos contienen
citocinas como el FNT-α, que, al liberarse, regulan positiva-
mente la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria en
células endoteliales, como Selectina E o ICAM-1 (molécula
de adhesión intercelular-1), lo que promueve el reclutamiento
de leucocitos en los tejidos. Muchas de las células T que se
acumulan en las reacciones de fase tardía son células Th2 que
secretan IL-4 e IL-5. El mecanismo por el que se reclutan cé-
lulas de tipo Th2 preferencialmente no ha sido completamente
esclarecido, pero podría deberse, en parte, a la expresión de
ciertos receptores para agentes quimiotácticos presentes en las
células Th2, y a la expresión de determinadas quimiocinas en
la zona de la reacción de hipersensibilidad inmediata. Así, el
receptor CCR3 para la eotaxina parece expresarse mayorita-
riamente en células Th2, y la eotaxina se secretada en ciertos
focos inflamatorios de hipersensibilidad inmediata, como el
pulmón asmático.
Otras quimiocinas que contribuyen al reclutamiento de célu-
las al foco inflamatorio en este tipo de reacciones son eotaxina
1 y 2, la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP) -1, -2,
-3, -4; la quimiocina de regulación por activación expresada y
secretada por los linfocitos T (RANTES), y la proteína inflama-
toria del macrófago (MIP)-1α, agentes que son quimiotácticos
para eosinófilos y basófilos. Una de las características de las
reacciones de hipersensibilidad inmediata es la presencia de
eosinófilos en el infiltrado celular. En las enfermedades atópi-
cas puede haber eosinofilia en sangre, lo que podría indicar un
aumento de la producción de eosinófilos; la presencia de eosi-
nófilos en el foco alérgico se debe a la liberación de sustancias
quimiotácticas previamente anotadas.
Gracias a este infiltrado celular, en la inflamación crónica
alérgica de los pulmones y la piel, el tejido subepitelial se
transforma en un tejido similar a un órgano linfoide secundario,
con la infiltración de células T, células dendríticas y linfocitos
B. Los linfocitos T activados interactúan con las células resi-
dentes tisulares y con otras células inflamatorias migratorias,
activan las células epiteliales bronquiales, el músculo liso, los
macrófagos, los fibroblastos y los queratinocitos; así, las células
residentes tisulares contribuyen a la inflamación por la secreción
de citocinas proinflamatorias y de quimiocinas37.
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Genética de la alergia
La sensibilización atópica y las enfermedades alérgicas pre-
sentan un indiscutible origen genético, aun cuando su desarrollo
y manifestaciones tienen un fuerte condicionante ambiental.
La evaluación de la influencia genética en una enfermedad se
realiza al estudiar la agrupación familiar de casos; cuando la
influencia genética es máxima, la coincidencia será del 100%,
pero si es mínima y sólo depende de factores ambientales, el
porcentaje de coincidencia será aproximadamente similar al
de la población no relacionada. No hay acuerdo sobre el tipo
de herencia en las enfermedades atópicas, y muy posiblemente
es poligénica47.
El estudio genético de la atopia se ha encontrado con mayo-
res dificultades de las previstas, y los hallazgos no han tenido la
relevancia y repercusión esperadas, pues prácticamente nunca
son universalmente corroborados, ya que suelen ser marcadores
genéticos propios de poblaciones restringidas. Todo hace pensar
que las variaciones raciales, incluso familiares, son importantes,
y los hallazgos genéticos que se vayan consiguiendo tienen que
comprobarse en poblaciones distintas, precisándose grupos de
trabajo colaborativos repartidos por todos los continentes.
Los genes que codifican proteínas presuntamente relaciona-
das con la respuesta alérgica se hallan repartidos por los diferen-
tes cromosomas. No obstante, algunas regiones han merecido
especial atención de los investigadores, por considerarse más
probablemente involucradas en la producción de atopia y/o
asma. Éstas reciben el nombre de “regiones candidatas” y son
revisadas a continuación.
Cromosoma 5
El brazo largo del cromosoma 5 es muy interesante, porque
contiene una agrupación de genes relacionados con la respuesta
inmunitaria, e incluye los que codifican para citocinas como
IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 e IL-13; además, allí están los
genes de los receptores β-1 y β-2 adrenérgicos, de los factores
estimulantes de colonias (GM-CSF y CSF -1R), y otros como
el receptor en lipopolisacáridos CD14, y el factor liberador de
interferón (IRF1).
‹ Citocinas:  Estudios iniciales concluyeron que la IgE total
elevada, la hiperreactividad bronquial y el asma se asocia-
ban con marcadores localizados alrededor del grupo de
genes de la IL-4 y del gen del receptor β-2 adrenérgico.
Posteriormente, otros investigadores no pudieron corroborar
estos hallazgos. Aunque los primeros hallazgos en genes
relacionados con la IL-4 fueron esperanzadores, luego no se
halló asociación entre asma o niveles altos de IgE y varia-
ciones alélicas de la región 5q3116, o esta asociación fue
muy débil. Se requieren nuevas investigaciones con mayor
número de individuos para aumentar la potencia estadística.
En otros estudios se encontró un polimorfismo (C-590T) que
se transmitía en desequilibrio entre familiares asmáticos,
pero sin relación con la concentración de IgE48.
‹ Receptor β-2-adrenérgico (B2-R):  Se ha informado sobre la
asociación entre asma y modificaciones de la secuencia del
gen B2-R; se halló una elevada presencia de arginina en posi-
ción 16 (Arg16) en pacientes con asma nocturna; también,
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 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
el alelo Glu27 en este gen se asoció con hiperreactividad
bronquial, mientras que otros estudios funcionales mostra-
ron que el alelo Gly16 altera la respuesta del B2-R ante los
estímulos. Los individuos homocigotos para Gly16 tienen
una pérdida de las respuestas broncodilatadoras mediada
por β-2-adrenérgicos. Sin embargo, otras investigaciones
no hallaron relación entre asma y cualquier tipo de poli-
morfismo en B2-R, y encontraron sólo una pobre asociación
estadística entre Gly16 y atopia49.
Cromosoma 6
‹ Estudios de alelos HLA:  El complejo mayor de histocompa-
tibilidad está situado en el brazo corto del cromosoma 6 y
su relación con la atopia ha sido muy revisada. En enfer-
mos alérgicos se halló una frecuencia incrementada (39%)
de los alelos DR3 y DR7, frente a controles (5%), lo que
indicó su relación con la atopia en general. También, se han
encontrado diferentes asociaciones específicas, como entre
el asma ocupacional y HLA-DQB1*050332. Además, se
ha observado que los alelos DQA1*0103 y DQB1*0502
serían protectores de la atopia, aunque no se ha confirmado
este hallazgo50.
En alérgicos a Dermatophagoides se han hallado en mayor
frecuencia los alelos DRB1*04 y el 07, el DQA1*030135,
DRB1*1101, DQA1*0501 y DQB1*0301. También se han
identificado varios epítopos en un antígeno de Dermato-
phagoides pteronyssinus (Der p2) que están restringidos
por moléculas HLA DRB1*1502 y B1*0405. Sin embargo,
se cree que aunque los alérgenos sean reconocidos y pre-
sentados de forma específica por ciertas moléculas HLA,
para que haya alergia deben concurrir factores adicionales
desconocidos que causan la presentación específica a célu-
las Th2. No obstante, también hay estudios en los que se
concluye la ausencia de asociación entre alelos del HLA y
alergia a los ácaros del polvo doméstico.
Por otro lado, el alelo DR11 se encontró elevado en pacientes
sensibilizados a AINES (antiinflamatorios no esteroideos),
pero sólo en casos con reacción anafilactoide y no en los
que presentaron angioedema.
‹ Otros genes del cromosoma 6:  El FNT-α y el FNT-β son
potentes citocinas proinflamatorias, cuyos genes están situa-
dos dentro del cluster HLA; esos genes han sido implicados
en la atopia y el asma. Se halló asociación del asma con
un polimorfismo del FNT-β denominado LTbNcoI, y una
relación del asma o la hiperreactividad bronquial con un
polimorfismo del gen promotor del FNT-α (-308TNF)51.
Cromosoma 11
En uno de los primeros estudios se halló relación entre
el asma, los anticuerpos IgE, la rinitis y un gen situado en el
cromosoma 11, y se identificó un marcador genético (D11S97)
en la región 11q13 que presentaba un fuerte ligamiento con la
atopia. Allí se ha evaluado el gen que codifica para la cadena
β del receptor de alta afinidad para la IgE (FcεRI), específi-
camente en el exón 6; sin embargo, otras investigaciones no
han confirmado los cambios de nucleótidos (Leu 181/183)
previamente descritos en el exón 650.
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15
PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
Cromosoma 12
El brazo largo del cromosoma 12 contiene los genes co-
dificadores del IFN-γ, del factor de crecimiento similar a la
insulina (IGF-1) y de la forma constitutiva de la sintasa del
óxido nítrico (NOS-1). Se ha encontrado un fuerte ligamiento
para dos grupos de marcadores cercanos al gen del IFN-γ.
También es prometedor el hallazgo de ligamiento entre el asma
y la atopia, con marcadores situados en una zona distal de la
región 12q, que comprende unos 12cM entre los marcadores
D12S366 y D12S37711. Sin embargo, de nuevo otros estudios
realizados en poblaciones diferentes no hallaron polimorfismos
en los cuatro exones del gen del IFN-γ y en las regiones que
los flanquean52.
Cromosoma 16
En el cromosoma 16 está el gen que codifica para la cadena
alfa del receptor de la IL-4 (IL-4R); se ha informado sobre una
mutación de esta cadena que la hace hipersensible a su ligando
natural (IL-4), una citocina directamente implicada en la sín-
tesis de IgE. Esta alteración consiste en la sustitución de una
glutamina por una arginina en la posición 576, y fue hallada
con más frecuencia en enfermos alérgicos que en controles.
Además, el receptor de la IL-13 también comparte la cadena
α con el IL-4R, por lo que anomalías en este gen podrían tener
una doble influencia en el desarrollo de enfermedades atópicas,
y actualmente son el foco de investigaciones para definir el
efecto de estos polimorfismos en la presencia de enfermedades
alérgicas53.
Células que participan en la respuesta
de hipersensibilidad tipo I
Mastocitos
El mastocito fue descubierto por Erlich en 1879 (54), quien
le dio en alemán ese nombre (matz, cebada, y zellen, célula) al
creer que los gránulos encontrados en su interior eran producto
de una exagerada fagocitosis. Los mastocitos se derivan de las
células progenitoras hematopoyéticas CD34+ de la médula ósea
y salen a la circulación en forma agranular, para entrar luego
a los tejidos periféricos, donde completan su diferenciación
y maduración regulada por diversos factores fisiológicos. Se
cree que estas células participan en la respuesta inflamatoria
de la inmunidad innata por la presencia en su membrana de los
receptores tipo Toll TLR4 y TLR2, que pueden ser activados
por los lipopolisacáridos. Además, los mastocitos participan,
especialmente, en las reacciones de hipersensibilidad inmediata,
y se considera que es el núcleo central de éstas, pero también se
han descrito interacciones entre mastocitos con células T, con
células endoteliales y con el músculo liso bronquial. Se estima,
también, que los mastocitos puedan desempeñar algún papel
en las enfermedades autoinmunes, en la inflamación crónica y
en la remodelación de los tejidos.
Los mastocitos se encuentran en el tejido conectivo, parti-
cularmente cerca de los vasos sanguíneos y linfáticos. Algunos
tejidos, como la piel y las mucosas de los aparatos respiratorio
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 16 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
y gastrointestinal, contienen altas concentraciones de masto-
citos; por ejemplo, la piel contiene cerca de 10.000 mastocitos
por cada mm3.
La importancia de los mastocitos y basófilos fue establecida,
en 1953, por los ingleses James F. Riley y Geffrey B. West55, 56,
quienes demostraron que la principal fuente de histamina son los
gránulos de estas dos células. A partir de 1986 se diferenciaron
dos clases de mastocitos: los localizados en la piel (MCT) y los
situados en las mucosas (MCTC). Los MCT liberan triptasa, y
los MCTC liberan triptasa y quimasa. La triptasa se encuentra
selectivamente presente en todos los mastocitos, y no se halla
en ningún otro tipo de célula. Su presencia aumentada en el
suero es marcador seguro de reacción anafiláctica.
Se ha encontrado que la capacidad de los mastocitos para
liberar los mediadores puede variar mucho de unas personas a
otras; la base bioquímica de ese concepto es que la cantidad de
mediadores liberada por el mastocito o por el basófilo es inde-
pendiente del número de moléculas fijadas en sus superficies,
y que constituye una propiedad intrínseca a la que hoy día se
le está prestando gran atención. El mastocito, por medio de
sus receptores de alta afinidad, adhiere firmemente la IgE a su
superficie, hasta por 30 días. En el ser humano se pueden hallar
entre 100.000 y 500.000 de estos receptores por cada célula.
Basófilos
Los basófilos se desarrollan a partir de células madres plu-
ripotenciales CD34+, maduran en la médula ósea y circulan en
sangre periférica, donde son menos del 1% de los leucocitos.
Los basófilos son granulocitos polimorfonucleares que tienen
un linaje diferente a los mastocitos, pero comparten con ellos
la expresión del FcεRI, la tinción metacromática, la expresión
de citocinas Th2 y la producción de histamina. Luego de la
activación, los basófilos rápidamente producen IL-4 e IL-13, lo
que sustenta su papel en la inflamación alérgica. Los basófilos
exhiben un núcleo segmentado y se identifican al teñirse con
colorantes básicos, como el azul de toluidina; expresan una va-
riedad de receptores de citocinas (IL-3R, IL-5R y GM-CSFR),
quimiocinas (CCR2 y CCR3), complemento (CD11b, CD11c,
CD35 y CD88), prostaglandina (CRTH2), y para el fragmento
Fc de inmunoglobulinas E y G (FcεRI y FcγRII).
Fuera de la IgE, las fracciones C3a y C5a también activan al
basófilo por medio de receptores específicos. Mediadores adi-
cionales como las quimiocinas β (las eotaxinas CCL11, CCL24,
y CCL26, la proteína 3 quimiotáctica de monocitos 3 [CCL7]
y RANTES [CCL5]), la formilmetionina-leucina-fenilalanina,
las citocinas IL-3, IL-5 y GM-CSF, y el factor de liberación de
histamina no causan directamente la liberación de mediadores
del basófilo, pero sí potencian los efectos de FcεRI.
No se conoce el papel fisiológico de los basófilos, pero se
presume que tienen un papel en la defensa del individuo; son
un componente de la respuesta inflamatoria a muchos parásitos
(uncinarias) y activan la inmunidad innata por su expresión del
receptor funcional TLR-2.
Los basófilos expresan el ligando para el CD40 (CD40L
o CD154), que, en combinación con IL-4 e IL-13, facilitan la
transformación de la célula B para producir IgE. Los basófilos
serían la principal fuente celular en la producción inicial de IL-4,
vital para el desarrollo de la respuesta tipo Th2. La migración
de los basófilos a los tejidos y la liberación de sus mediadores
coincide con la aparición de la fase tardía de la hipersensibilidad
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tipo I, lo que contribuye al reclutamiento celular y activación,
en especial de los eosinófilos57.
Eosinófilos
Los eosinófilos son granulocitos, descritos en 1879, por
Erlich54, por su capacidad de teñirse con anilinas colorantes
ácidas, como la eosina. Los eosinófilos se desarrollan y madu-
ran en la médula ósea a partir de células progenitoras CD34+
y se liberan a la sangre como células maduras. La interleucina
5 (IL-5), citocina activadora de eosinófilos, incrementa la di-
ferenciación y proliferación de los precursores de eosinófilos
en la médula ósea. Los eosinófilos muestran un núcleo de dos
lóbulos con cromatina muy condensada y en el citoplasma con-
tiene dos tipos principales de gránulos: específicos y primarios.
Los gránulos específicos tienen una apariencia ultraestructural
distintiva, con una cubierta cristaloide electrónicamente densa
y contiene proteínas catiónicas que le dan a los eosinófilos sus
características de tinción. Los gránulos primarios son similares
a los encontrados en otras poblaciones de granulocitos y se
forman en etapas tempranas del desarrollo de los eosinófilos.
Los eosinófilos también contienen cuerpos lipídicos, que tienen
papel en la generación de mediadores eicosanoides. Además,
expresan una amplia variedad de moléculas de superficie
celular, incluyendo receptores de citocinas (IL-3R, IL-5R, y
GM-CSFR), de quimiocinas (CCR1 y CCR3), FcγRII (CD32),
FcαRI (IgA secretoria), receptores de complemento (C3aR,
CD88 y CD35) y moléculas de adhesión (VLA-4 e integrina
α4β7). La expresión de FcεRI es menor y no es claro su sig-
nificado funcional.
Una vez liberados de médula ósea, los eosinófilos circulan
en sangre y van a tejidos, la vida media en sangre periférica
es de 8 a 18 horas. Las células endoteliales participan activa-
mente en el proceso de extravasación de los eosinófilos. La
IL-4 producida por los mastocitos y por los linfocitos CD4+
en la reacción alérgica induce la expresión de la molécula de
adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) en la superficie de las
células endoteliales. El eosinófilo, a su vez, expresa constituti-
vamente la molécula de adhesión VLA-4 y será precisamente
la interacción de la VLA-4 del eosinófilo con la VCAM-1 de
la célula endotelial lo que permitirá que el eosinófilo se ad-
hiera al endotelio y luego lo atraviese. La gran mayoría de los
eosinófilos se localizan en intestino y pulmones. La IL-4 y la
IL-13 desempeñan un papel importante, al promover el paso
de los eosinófilos a los tejidos, y al aumentar la expresión de
CCL11 (eotaxina) por las células epiteliales bronquiales y los
fibroblastos. En contraste con la CCL11, la IL-5 no tiene mayor
papel en promover el paso de eosinófilos a los tejidos. El PAF y
el leucotrieno B4 también son potentes factores quimiotácticos
de los eosinófilos58.
No hay acuerdo sobre los principales mecanismos de activa-
ción de eosinófilos; ellos son activados por entrecruzamiento de
perlas de agarosa, cubiertas sea con IgG, IgA o IgA secretora;
la última es la más potente. Los eosinófilos expresan un número
de TLR, pero su función no se ha definido. El eosinófilo tiene
receptores de distinta afinidad para la IgE (FcεRI, FcεRII), pero
no se sabe con certeza si son funcionales. Los eosinófilos pueden
ser preactivados por mediadores como IL-3, IL-5, GM-CSF,
quimiocinas β y PAF; los eosinófilos obtenidos del líquido del
lavado broncoalveolar luego del reto con un alérgeno muestran
un fenotipo preactivado, lo que soporta la importancia in vivo
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 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
de este fenómeno. Los gránulos de los eosinófilos son de dos
tipos: pequeños, con arilsulfatasa y fosfatasa ácida, y especí-
ficos, con proteína básica mayor (PBM), enzimas hidrolíticas,
plasminógeno, histaminasa y derivados del ácido araquidónico.
Los eosinófilos liberan mediadores proinflamatorios, incluyen-
do proteínas catiónicas almacenadas en gránulos, eicosanoides
sintetizados de novo y citocinas. Las proteínas catiónicas de
los gránulos desempeñan un papel importante en la defensa y
en la patogénesis de enfermedades mediadas por eosinófilos.
La PBM comprende más del 50% del total de proteínas del
gránulo; tiene toxicidad in vitro contra parásitos, incluyendo
helmintos. En pacientes con asma, la concentración de PBM en
suero y en lavado broncoalveolar se correlaciona con el grado
de hiperreactividad bronquial59.
Entre otras proteínas de los gránulos de los eosinófilos están:
la neurotoxina derivada de eosinófilo y la proteína catiónica
de eosinófilo; ambas tienen capacidad RNAasa y demuestran
toxicidad in vitro contra parásitos y contra neumovirus RNA
de cadena sencilla, como el virus respiratorio sincitial. Los
genes de ambas proteínas muestran altas tasas de evolución
molecular, lo que sugiere que están bajo presión selectiva, como
se espera de los genes que responden a la rápida evolución de
los patógenos microbianos. Los eosinófilos también son una
importante fuente de cisteinil leucotrienos y son las principales
células productoras de leucotrieno C4 en la mucosa bronquial
de los asmáticos. También, producen citocinas, como IL-1,
TGF-β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8 y FNT-α.
Los eosinófilos aparecen en la pared bronquial entre tres y
seis horas luego de la provocación del bronquio con un alérgeno,
en lo que se ha llamado reacción asmática tardía, que sigue a
la reacción de hipersensibilidad inmediata. En esta respuesta
tardía los eosinófilos producen leucotrieno C4, con lo que
contribuyen al consiguiente estrechamiento de la vía aérea.
Los eosinófilos liberan, además, la proteína básica mayor que
produce disrupción de la barrera epitelial de la mucosa bron-
quial, lo que da lugar a una mayor exposición de alérgenos y
respuesta inflamatoria que perpetúan la inflamación. Todo este
proceso inflamatorio persistente conduce a un anormal depósito
de colágeno subepitelial, hiperplasia e hipertrofia de las células
caliciformes, del músculo liso bronquial y de las glándulas
submucosas. Estos cambios estructurales de la vía respiratoria
son las bases del llamado remodelado de la vía respiratoria,
que, en la actualidad, es objeto de una gran atención en la
patogenia del asma60.
Linfocitos T
La población de los linfocitos T clásicamente asociados
con la inducción de la respuesta alérgica son los linfocitos T
ayudadores tipo 2 (TH2), liberadores de las citocinas IL-4,
IL-5, IL-9 e IL-13, que incrementan la producción de la IgE e
inducen eosinofilia.
‹ Paradigma de la teoría Th1/Th2 (8):  Hay una relación inversa
entre los niveles de endotoxina en polvo casero, la sensibili-
zación alérgica y la fiebre de heno. El papel principal de la
endotoxina, se cree, es la estimulación de macrófagos/CPA
para producir interleucina 12 (IL-12), que desencadenará en
el desarrollo de células específicas T ayudadoras tipo 1 (Th1)
contra el antígeno, e inhibe el desarrollo de las Th2. Como
tal, la hipótesis de la higiene asociada con el incremento de
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17
PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
la prevalencia de las enfermedades alérgicas ha sido teori-
zada desde hace tiempo según el paradigma Th1/Th261. La
mayoría de los estudios epidemiológicos que soportan la
teoría de la higiene también indican que el efecto preventivo
sobre la alergia de un ambiente higiénico rodeado de muchos
componentes microbianos está limitado a la niñez temprana.
Un sistema inmune Th2 dominante se desarrolla en una
persona que se expone a alérgenos sin exposición previa a
componentes microbianos, como la endotoxina, a edad tem-
prana. Por otro lado, el desarrollo de células específicas Th1
contra el alérgeno es disparado por la exposición simultánea
al antígeno y a componentes microbianos. Después de la
niñez, la proporción de las células Th1/Th2 no se altera en
forma importante por la exposición microbiana, debido a
una baja del número de células T vírgenes ayudadoras (Th0),
que pueden reaccionar con alérgenos comunes. Se sabe que
la incidencia de enfermedades autoinmunes mediadas por
Th1 se ha incrementado en los últimos cincuenta años en
paralelo con el incremento de las enfermedades alérgicas
mediadas por Th2, y el paradigma clásico Th1/Th2 no puede
ser usado para explicar este último concepto62.
Células T reguladoras y enfermedades
alérgicas
La evaluación general de los estudios acerca del control de
respuestas T y B contra los alérgenos sugiere que la ignorancia
inmune y la supresión activa no son completamente diferentes,
más bien representan mecanismos ligados de tolerancia peri-
férica. La ignorancia inmunológica sugiere que las células T
ignoran antígenos propios o extraños que permanecen estricta-
mente por fuera de los órganos linfoides secundarios o llegan a
ellos sólo por un corto periodo y debajo de una cantidad mínima
umbral. Los hallazgos más comunes que hacen que las proteínas
sean alergénicas son la elevada expresión (dosis), las caracte-
rísticas estructurales y sus factores relacionados en los tejidos,
y su resistencia a la digestión (estabilidad) para sobrepasar la
ignorancia inmune. La superficie de la mucosa respiratoria, del
tracto gastrointestinal y genital, que cubren un área total de 300
m2 y las cuales están en contacto con el ambiente, representan
los sitios de mayor exposición a antígenos. La discriminación
entre los antígenos patogénicos hacia los cuales debe ajustarse
una respuesta inmune protectora, y los antígenos no dañinos,
como los alimentos, antígenos del aire o de la flora normal
comensal que deben ser ignorados, es el reto más importante
que tiene el sistema inmune de las mucosas.
La inducción de tolerancia en las mucosas o la ignorancia
inmunológica a las proteínas ambientales no dañinas, así como
a agentes infecciosos, por parte de anticuerpos secretores tipo
IgA, son los dos principales mecanismos con los cuales cuen-
ta este sistema inmune para realizar dicha labor. Las células
T reguladoras específicas de alérgeno (Treg) en diferentes
contextos representan la población de linfocitos T dominantes
contra alérgenos de mucosas en el periodo sano inmune y luego
de inmunoterapia alergénica específica. No sólo suprimen el
desarrollo de la respuesta inmune específica al alérgeno, sino
que, además, regulan directa o indirectamente las células B,
lo que induce la producción de IgG4 a través de la IL-10 y de
IgA por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β),
10/7/09 10:18:19 AM
 18 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
además suprimen los mastocitos, basófilos, eosinófilos y célu-
las tisulares residentes, y contribuyen al mantenimiento de la
tolerancia periférica, así como a una baja en el umbral de los
eventos proinflamatorios de los tejidos.
La asociación entre los niveles de IgA en suero y secretora,
y el desarrollo de la alergia ha sido recientemente cuestiona-
da. Los anticuerpos tipo IgA secretora (IgAs) específicos en
el intestino estaban disminuidos en un modelo de alergia a
alimentos en ratón, lo que sugiere un papel de la IgAs en la
ignorancia a los antígenos alimentarios. Las células CD3+ de
las placas de Peyer participan inicialmente al favorecer la pro-
ducción de IgA por medio de la liberación de IL-10 y TGF-β,
y la baja producción de IL-10 en las placas de Peyer favorecía
los síntomas de alergia a los alimentos. La IgAs específica de
alérgeno, se encontró, protege a niños sensibilizados contra el
desarrollo de los síntomas de alergia durante los primeros dos
años de vida, lo que sugiere un posible papel de la IgAs en ig-
norar alérgenos. Además, el incremento de la IgA específica de
alérgeno ha sido reportado en inmunoterapia, tanto sublingual
como subcutánea.
El remodelamiento en asma, que puede ser consecuencia de
un proceso de reparación excesivo luego de lesiones repetidas,
incluye un incremento en el depósito de varias proteínas de
matriz extracelular en la membrana basal reticular y mucosa
bronquial, además de un incremento de la masa del músculo liso
de las vías aéreas, hiperplasia de las células goblet y formación
de nuevos vasos sanguíneos. En consecuencia, la pared de las
vías aéreas en los pacientes que presentan asma es usualmente
caracterizada por un incremento en el grosor y una reducción
permanente y marcada del calibre de la vía aérea.
Una citocina importante de los Treg, el TGF-β, es un potente
regulador de la función de fibroblastos y miofibroblastos, y
controla la producción de varias proteínas de la matriz extra-
celular, incluyendo colágeno, proteoglicano y tenascina. Otras
potenciales fuentes de TGF-β incluyen eosinófilos, macrófagos,
mastocitos, neutrófilos, células endoteliales y epiteliales, como
también las mismas células del músculo liso y los fibroblastos.
El remodelamiento de la vía aérea puede representar un continuo
de la inflamación a la cicatrización, pero también pudiera ser
una respuesta protectora a la respuesta inmune alterada causada
por activación celular y daño tisular. El engrosamiento de la
lámina subepitelial reticularis (membrana basal) en el asma
bronquial ha sido relacionada con el incremento de fibroblastos
en correlación con la expresión del TGF-β. El tratamiento de
ratones con anticuerpos anti-TGF-β en el modelo de inflama-
ción del pulmón alérgico reduce significativamente el depósito
de matriz extracelular peribronquial, la proliferación de células
del músculo liso de la vía aérea y la producción de moco en
el pulmón.
Hay una clara evidencia de que el engrosamiento de la lami-
na reticularis se inicia temprano en el asma, aun antes de hacerse
el diagnóstico por primera vez, lo que sugiere que una barrera
entre el epitelio activado por alérgenos de mucosas y los tejidos
internos (por ejemplo, células del sistema inmune) ocurre con el
objetivo de generar una regulación a la baja (down regulation)
de la respuesta inflamatoria inducida por el alérgeno. Parece
que el sistema inmune naturalmente intenta disminuir la carga
alergénica antes de la iniciación de la enfermedad, y continúa
haciéndolo durante la inflamación alérgica. Estos mecanismos
son similares a los encontrados en la respuesta inmune a in-
fecciones crónicas por helmintos, con el fin de bajar su carga
antigénica y para mecánicamente mantenerlos alejados de los
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tejidos (por ejemplo, en sacos fibrosos, etc.). Generalmente
se acepta que el estadio de quiste de los helmintos ocurre con
contribución tanto del tejido como del parásito63.
Factores que pueden tener un papel
en la disminución de la inflamación
en el paciente asmático
‹ Factores relacionados con la ignorancia del alérgeno:  El
incremento del grosor de la membrana basal que actúa
como barrera física entre alérgenos y las células del sistema
inmune, producción de IgA en la mucosa contra alérgenos
y producción de moco en cantidades fisiológicas.
‹ Células inflamatorias y factores relacionados:  La depura-
ción de células tisulares inflamatorias de la vía aérea por
migración hacia la luz e inducción de apoptosis de células
epiteliales bronquiales y su descamación.
‹ Supresión de la inflamación:  Generación de células dendrí-
ticas (DC, por sus siglas en inglés) que tienen capacidad
proinflamatoria y de presentación de antígeno, producción
de células Treg que directa o indirectamente suprimen las
células efectoras y dendríticas inflamatorias e inducen
producción de IgG4 e IgA por las células B, y generación
de otras citocinas supresoras liberadas de las células que
infiltran el tejido y células residentes tisulares, así como
el papel supresor de surfactantes que contribuyen a múlti-
ples mecanismos supresores que controlan la inflamación
alérgica63.
Los esfuerzos del sistema inmune y de los fibroblastos
pulmonares para incrementar el grosor de la lámina reticularis
podrían generar una barrera mecánica entre los alérgenos (áca-
ros y pólenes) y los tejidos submucosos.
Ha sido frecuentemente observado el desarrollo de una
respuesta dependiente de IgE frente a helmintos, sin embargo
esto no se acompaña típicamente de una enfermedad alérgica.
Aunque se piensa que los helmintos por sí mismos son fuertes
inductores de un patrón de respuesta Th2, existe un aumento
en la evidencia de que las helmintiasis pueden proteger con-
tra patologías alérgicas mediadas por este tipo de respuesta.
La infección por este parásito no previene la sensibilización
alergénica, pero sí restringe la respuesta Th 2 efectora respon-
sable de la inflamación, muy probablemente relacionada con
la actividad de los Treg64. La producción de IL-10 por parte de
los linfocitos B fue sugerido como un mecanismo subyacente
para la prevención de la anafilaxia durante la infección por
Schistosoma mansoni, lo que sugiere un control del nivel de la
degranulación de los mastocitos por la IL-10. Las infecciones
por helmintos también se acompañan de altos niveles de IgG4
específica de helmintos, lo que sugiere la existencia de un
puente entre la IL-10, la tolerancia periférica y la supresión de
las reacciones alérgicas65.
Tomando en conjunto el incremento del grosor de la lámi-
na reticularis subepitelial, la producción de IgA en mucosas,
la descamación bronquial epitelial y la producción de moco,
éstos representan mecanismos regulados por el sistema inmune
que intentan disminuir la cantidad de exposición al alérgeno
(efecto de lavado o wash-away) y podrían tener un papel en la
ignorancia inmune. Además, el papel supresor del surfactante y
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 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
la transmigración de las células inflamatorias desde los tejidos
hacia la luz pueden tener un efecto antiinflamatorio y protector
del tejido in vivo. Una depuración rápida y eficiente de las
células inflamatorias del tejido respiratorio por medio de la
migración transepitelial a la luz es clave en la resolución de la
inflamación. Se ha pensado que el recuento de células del lavado
broncoalveolar es un marcador subrogado de inflamación. Esto
podría llevar a la falsa identificación de drogas que pudieran
ser benéficas al aumentar la migración transepitelial o células
inflamatorias a la luz (efecto wash-away)63.
Así mismo, otras enfermedades alérgicas, como la rinitis
alérgica y la dermatitis atópica, que son consecuencia de
estas respuestas inmunes a antígenos generalmente inocuos,
raramente ponen en riesgo la vida, pero se pueden convertir
en enfermedades crónicas comunes en muchas sociedades,
particularmente en el mundo desarrollado. En algunos países
occidentales, uno de cada tres niños necesita atención médica
debido a una enfermedad alérgica. La medicina ha enfrentado
este reto y aunque se ha aprendido bastante acerca del meca-
nismo patogénico de la alergia, se sabe menos acerca de la
causa de base de la enfermedad o cómo se puede reversar esta
tendencia negativa.
Respecto a las células T CD4+ ayudadoras, éstas des-
empeñan un papel clave en la enfermedad alérgica, al guiar
las respuestas inmunes anómalas Th2 alérgicas en personas
susceptibles. Las citocinas reconocidas como marcadores de
las enfermedades alérgicas son la IL-4 e IL-13, cuyos efectos
son la inducción de la producción de IgE, la secreción de moco
e hiperreactividad de la vía aérea, y la IL-5 que promueve la
infiltración por eosinófilos e inflamación. Adicionalmente, aun-
que la sensibilización alergénica se asocia con respuestas Th2,
otros factores, incluyendo citocinas del patrón Th1, algunas
veces pueden tener efectos adversos en los estadios clínicos
de la enfermedad, y esto deberá ser tenido en cuenta al crear
posibles protocolos para la inducción de la tolerancia.
Los tratamientos actuales de la alergia y el asma se basan,
principalmente, en intervenciones farmacológicas con antihis-
tamínicos o glucocorticoides, que en muchos casos controlan
efectivamente la enfermedad, pero no dan efectos prolongados
ni curan la enfermedad. Con los recientes avances en nuestro
entendimiento de varias subpoblaciones de células T regula-
doras, incluyendo la producción inducible de IL-10 por los
Treg y las células naturales derivadas del timo CD4+CD25+
Treg, los objetivos terapéuticos para estas enfermedades son
ahora alcanzables. Las células Treg CD4+ tienen un papel en
la inducción y mantenimiento de la tolerancia, pues regulan
tanto la respuesta inmune adaptativa como la innata, y ambas
reacciones, Th2 y Th1, las hacen un blanco ideal de la terapia
inmune en el futuro66.
Células T reguladoras CD4+CD25+Foxp3R+
La mayoría de las células Treg CD4+CD25+ (CD25+Treg)
emergen del timo y constituyen el 5%-10% de las células T
CD4+ periféricas en ratones y humanos sanos. El mecanismo
supresor de las Treg CD25+ no es claro en la actualidad, pero
se cree que se debe, principalmente, al contacto célula a célula
in Vitro, aunque se ha informado que citocinas supresoras como
la IL-10 y TGF-β desempeñan un papel importante, particular-
mente in vivo67. Las células CD25+Tregs son bien reconocidas
por la expresión del regulador transcripcional Foxp3 (FOXP3
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19
PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
en humanos), el cual parece servir como un gen maestro para
iniciar el desarrollo y función de las Treg. La expresión de
Foxp3 se correlaciona en forma estrecha con las células T
CD4+CD25+ en ratones, y en humanos con CD4+CD25high,
aunque también existen células Foxp3+CD25-/CD25low con
actividad supresora. Otros marcadores de uso común usados en
las CD25+ Treg son CTLA-4 (CD152) y el receptor para el fac-
tor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR),
pero ninguno de estos marcadores de superficie descritos se
expresan exclusivamente por los CD25+ Treg; así, es difícil
de diferenciar los Treg de otros linfocitos T, especialmente
después de la activación68.
Este factor proporciona un particular problema para la in-
vestigación de los Treg CD25+ en humanos y en enfermedades
humanas, y ha llevado a resultados no concluyentes de cuanti-
ficación de los Treg CD25+ en varias patologías. Sin embargo,
aunque se han desarrollado protocolos para purificar o expandir
los Treg CD25+ humanos para usarlos en terapia sistémica, los
resultados y seguridad de ellos en la clínica dependerán de la
alta selectividad y la facilidad de su uso. Por eso, muchos de los
esfuerzos se han enfocado en encontrar marcadores que diferen-
cien los CD25+Treg de los linfocitos T activados no reguladores.
Uno de dichos marcadores es CD27, que, en combinación con
la expresión de CD25, según se ha encontrado, define mejor
los Treg en tejido sinovial inflamatorio de pacientes con artritis
juvenil idiopática, más que el CD25 usado solo69.
El CD27 es un miembro de la familia del receptor del factor
de necrosis tumoral y se expresa en linfocitos T vírgenes y en
algunos linfocitos T de memoria, pero su expresión está dismi-
nuida (down-regulated) en linfocitos T diferenciados. No se sabe
por qué la expresión de CD27 permanece constante en los Treg
CD25+, pero no en los linfocitos T convencionales, y, además,
la molécula en sí misma no se ha implicado en la función de
los Treg. En general, la expresión de CD27 parece ser útil como
marcador Treg sólo en un ambiente de alta inflamación, pero
debe anotarse que su expresión no está confinada a las células
que expresan FOXP3.
Recientemente, dos grupos diferentes han informado que
la expresión de CD127 (receptor de IL-7) se correlaciona de
forma inversa con la expresión de FOXP3 en células T aisladas
de adultos humanos y de sangre de cordón umbilical70, 71. Si
CD127 fue teñida con CD25, el nivel de expresión de FOXP3 en
la población resultante CD127lowCD25+ alcanzaba un promedio
del 87%, aunque se encontraron variaciones individuales70. La
principal ventaja de usar CD127 en combinación con CD25 es
que ambas células FOXP3+CD25high y FOXP3+CD25low, que
hasta ahora han sido difíciles de estudiar, están incluidas en la
población CD127low.
El descubrimiento de la importancia del gen Foxp3 en la
fisiología de los Treg y posteriormente la posibilidad de detectar
la proteína Foxp3 a nivel de una célula ha mejorado en forma
amplia el conocimiento de los Treg naturales. Con Foxp3
como base, se han hecho estudios en murinos para aclarar los
requerimientos básicos del desarrollo y homeostasis de los Treg
CD25+, así como su dependencia más o menos absoluta de la
IL-2 en la periferia, el importante papel de CD28 durante el
desarrollo tímico y el impacto positivo de TGF-β en la expresión
de Foxp3. En humanos, la tinción a través de citometría de flujo
de FOXP3 ha mostrado que las células T FOXP3+ constitu-
yen el 5%-10% de las células T CD4+ en sangre periférica72.
Esta es una proporción mayor de células T CD4+ que el valor
estimado inicialmente de 2%-3%, el cual fue basado en células
10/7/09 10:18:20 AM
 20 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
Treg CD4+CD25high, y, de hecho, es más comparable con los
niveles de Treg CD25+ reportados en estudios funcionales en
ratones73, 74.
Muchas de estas células T Foxp3+ expresan CD25 con
menor intensidad que las tradicionales células Treg CD25high,
lo que las hace difícil de purificar para estudios funcionales.
Esto nos lleva a varias preguntas. Por ejemplo, ¿hacer estudios
funcionales y de inmunofenotipos basados en Treg humanas
CD25high, conociendo que en verdad elevadas proporciones de
posibles Treg FOXP3+ se pierden al aislar Treg? Por otra par-
te, ¿cómo saber de verdad que las células T FOXP3+CD25dim
son reguladoras sin tener aún marcadores de membrana que
permitan el estudio funcional de ellas? Al respecto, marca-
dores recientemente descubiertos, como el CD127, podrían
ser de utilidad. Finalmente, si esas células FOXP3+CD25dim
no son reguladoras, entonces ¿qué son? Recientemente se ha
encontrado que la estimulación convencional in vitro induce la
expresión transitoria de FOXP3 en células T humanas no regu-
ladoras CD4+ y CD8+, pero sin acompañarse de una capacidad
supresora. Esa expresión transitoria no se ha informado en
ratones y, junto con la producción de una segunda variante de
Foxp3, pueden ser los únicos hechos presentes en las células T
humanas. Al mismo tiempo, un creciente número de informes
muestran que las células supresoras con fenotipo y función
similar a las Treg naturales CD25+ pueden ser experimental-
mente generadas a partir de células T periféricas CD4+CD25-,
tanto en ratones como en humanos, luego de la estimulación
antigénica, un evento especialmente evidente con la presencia
de altos niveles de TGF-β.
Hay una posibilidad de que Foxp3 pueda ser inducida en
casi todas las células T, pero se requieren ciertas circunstancias
para que se induzca y mantenga un fenotipo regulatorio. El sig-
nificado de este desarrollo extratímico queda aún por dilucidar,
pero apunta a una plasticidad previamente no apreciada de la
población de células Treg CD25+, que puede ser importante
para la inducción de tolerancia a los antígenos propios y quizá,
aun, para antígenos extraños como los alérgenos 75.
El papel de las células Treg CD25+
en enfermedades alérgicas
El desarrollo espontáneo de la inflamación alérgica de la
vía aérea, la elevación de la IgE y la eosinofilia, además de
varios síndromes autoinmunes en ratones mutantes Foxp3, y
el posterior rescate de estos animales si se ha transferido el
tipo silvestre de Treg CD25+, provee evidencia en dirección al
importante papel que cumplen las células Treg CD25+ en las
enfermedades alérgicas. Los humanos que sufren el síndrome
de disregulación inmune poliendocrino-patológico, entero-
patológico ligado al X (IPEX) se afectan en forma similar, y
la mayoría de esos pacientes también tienen alguna forma de
mutación en el gen FOXP376. En contraste con el modelo de
Foxp3 en ratones mutantes, en el cual el mensaje de Foxp3 y
las células Treg CD25+ están completamente inexistentes, en
pacientes con IPEX, algunas veces, pero no siempre, están con
déficit de Treg CD25+. Más bien parece como si varias muta-
ciones de FOXP3 en estos pacientes pudieran llevar a diferentes
anomalías inmunes que afecten tanto la función de las células
Treg CD25+ como aquellos linfocitos T convencionales. Por
ejemplo, mientras los ratones deficientes de Foxp3 muestran
una producción aumentada de citoquinas, tanto de Th1 como
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de Th2, algunos pacientes con IPEX producen menos IL-2 e
IFN-γ que los donantes normales. Como las Treg CD25+ son
muy dependientes de los factores de crecimiento producidos por
las células efectoras, estos hallazgos sugieren que incluso si las
Treg CD25+ existen en pacientes con IPEX, éstas pueden estar
sin una estimulación óptima y por eso no ser adecuadamente
funcionales in vivo. Es interesante cómo un paciente portador
de una mutación de FOXP3 que no ocasiona autoinmunidad
sigue con niveles elevados de IgE y con eccema, lo que ilustra
que la enfermedad alérgica, comparada con la enfermedad
autoinmune, se dispara en forma más fácil por desregulación
inmune.
Varios estudios han examinado el papel de las células Treg
CD25+ en enfermedades alérgicas comunes. Por ejemplo, en
niños que han sobrepasado la sensibilidad a la leche de vaca,
se ha reportado que tenían niveles más elevados de células
T CD4+CD25+ en sangre periférica y respondían menos a
la estimulación con β-lactoglobulina in vitro que aquellos
quienes mantenían la alergia clínicamente activa. Las células
Treg CD25+ también han mostrado que suprimen la respuesta
alérgica a antígenos inhalados como polen de césped o abedul.
Estos estudios en conjunto muestran que mientras los controles
sanos suprimen la proliferación de producción de citocinas
Th1/Th2, los sujetos alérgicos inhiben en forma defectuosa
las respuestas Th2, pero no las Th1 al alérgeno, y esto es más
pronunciado durante la estación de polen. En verdad, las células
Treg CD25+ en pacientes alérgicos pueden no ser disfuncionales
per se, pero su función puede estar afectada por varios factores
genéticos y ambientales, que llevan a una disregulación de la
respuesta Th2 a los alérgenos.
El papel de las células Treg CD25+ y Treg adaptativas en
dermatitis atópica se ha investigado recientemente. Un estudio
demostró que el número total de células T CD4+CD25+, pero
no RNAm FOXP3, se incrementa en sangre periférica de pa-
cientes con dermatitis atópica comparado con controles sanos
y pacientes con asma, lo que indica que el aumento de las T
CD25+ representan células T efectoras activadas y no Treg77.
También, se han estudiado células FOXP3+ en la piel de pa-
cientes con dermatitis atópica, y mientras un estudio encuentra
gran cantidad de células T CD4+CD25+, pero sin expresión de
la proteína FOXP3, otro estudio detecta una acumulación de
células FOXP3+, que generalmente no se ve en piel sana. Esto
es similar a lo publicado en otras condiciones inflamatorias,
como la artritis reumatoide, en la cual las células FOXP3+ se
aumentan en las articulaciones afectadas. Finalmente, varios
estudios en asma alérgica en el modelo de ratón transgénico
DO11.10 han mostrado que las células Treg CD25+ pueden
reducir el reclutamiento de las células Th2 y eosinófilos, y
también la secreción de IL-4, aunque el impacto de las Treg
CD25+ en la hiperreactividad de la vía aérea parece ser más
modesto75.
Treg adaptativas en la respuesta alérgica
Hallazgos recientes sugieren que células T específicas de
alérgeno productoras de IL-10 con capacidad reguladora pue-
den ser adaptativamente inducidas como un componente de la
respuesta normal a alérgenos en individuos sanos78. Además,
se ha mostrado la inducción de producción de IL-10 por parte
de células T en pacientes que están expuestos a inmunoterapia
alérgeno específica en humanos y en modelos en ratones, lo
10/7/09 10:18:20 AM
 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
que evidencia fenómenos de tolerancia luego de una exposi-
ción a alérgenos respiratorios79-83. Las relaciones entre las Treg
naturales Foxp3+, las Treg Foxp3+ inducibles y las células T
productora inducible de IL-10, en la actualidad, no son claras.
La transferencia adoptiva de Treg CD25+ específicos de ovoal-
búmina en personas sensibilizadas a ovoalbúmina mostraba una
capacidad de reducción de la clínica de asma por un mecanismo
dependiente de IL-10. De interés, la supresión era aún evidente
cuando se transferían células Treg CD25+ específicas de ovoa-
lbúmina de ratones deficientes de IL-10. Los autores concluyen
que las Treg CD25+ suprimen las respuestas mediadas Th2,
por medio de la inducción de producción de IL-10 en células
T convencionales84.
Recientes informes sugieren que las Treg inducibles pueden
estar polarizadas en formas diferentes, posiblemente depen-
diendo de las condiciones de la inducción. Es decir, las Treg
inducidas en el tracto respiratorio han mostrado expresión de
IL-10, Foxp3 y GATA3, o alternativamente TGF-β y Foxp3. En
contraste, la administración de ovoalbúmina junto con Listeria
monocytogenes muertas por calor inducían Treg, que expresan
tanto Foxp3 y T-bet y secretan IFN-γ e IL-10. Sin embargo,
debe aclararse que estas Treg inducidas fueron analizadas como
un conjunto de poblaciones y no como una célula única de cada
nivel, lo que hace difícil predecir el patrón de expresión. En
resumen, la tolerancia a alérgenos parece comprometer la par-
ticipación de varios tipos de Treg, tanto los derivados del timo
como los inducidos periféricamente. Sin embargo, queda mucho
trabajo para poder descifrar completamente las relaciones entre
ellos y sus respectivos papeles en la respuesta a alérgenos.
Treg e intervención en enfermedad alérgica
Durante el curso de la enfermedad alérgica, tres puntos de
intervención deben ser tenidos en cuenta. El primer punto es
prevenir una disregulación en la respuesta Th2 a alérgenos, y
esto probablemente se ha realizado en una etapa temprana de
la vida. Existe un consenso abrumador en que el sistema inmu-
ne está críticamente maduro y sintonizado por la interacción
con bacterias comensales, así como otros tipos de parásitos e
infecciones, y esto se aplica también para el mantenimiento de
las células Treg. Además, recientes estudios sugieren que las
señales de los receptores tipo Toll (TLR) son importantes para la
función y homeostasis de los Treg CD25+. Ratones deficientes
de MyD88 han mostrado una menor cantidad de Treg que los
animales normales. Varios TLR, incluyendo TLR 2, 5 y 8, son
expresados por las células Treg CD25+, lo que sugiere que los
productos bacterianos pueden modular a las Treg directamente,
además de generar efectos indirectos sobre las CPA.
Curiosamente, estudios epidemiológicos muestran que las
células Th2 estimuladas por la presencia de helmintos pueden
contrarrestar el desarrollo de alergia, posiblemente por la in-
ducción de Treg. Esta hipótesis fue verificada en un modelo
experimental animal en ratones infectados con el nemátodo
gastrointestinal Heligmosomoides polygyrus, que mostró una
significativa supresión de alergia respiratoria inducida experi-
mentalmente a la ovoalbúmina y al alérgeno de ácaro en polvo
casero Der p1, comparado con controles no infectados85. La
supresión se acompañó de incremento de los niveles de células
T CD4+CD25+Foxp3+, IL-10 y TGF-β. Mientras que la deple-
ción de las T CD25+ reversaba la supresión, pero sin evidencia
de que la IL-10 pudiera desempeñar algún papel en este mo-
CAP_01_Aspectos basicos.indd 21
21
PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
delo. El antígeno específico de la población de Treg resultante
en ratones infectados con helmintos no es aún conocido, pero
una razonable hipótesis puede ser que los parásitos causan una
expansión general no específica de las células Treg CD25+ de
forma natural, que altera el balance entre las células Treg y las
efectoras, en favor de la tolerancia.
El segundo punto de intervención es bloquear la ya esta-
blecida respuesta Th2 a los alérgenos. Esto se puede hacer
ya sea con inmunoterapia alergénica específica (SIT) o por
terapia con esteroides. La SIT ha estado en el medio como
un tratamiento clínico efectivo de las enfermedades mediadas
por IgE por casi un siglo, pero sólo en los últimos años se han
comenzado a revelar sus mecanismos. Un importante evento
puede ser la inducción de células específicas de alérgeno Treg
CD4+ que producen IL-10 y quizá, también, TGF-β. Estas Treg
se encuentran, primordialmente, entre las células CD25+, pero
en la actualidad no se sabe si esas células se relacionan con las
Treg FOXP3+ derivadas del timo.
Lo que se puede decir es que la sangre periférica de los
pacientes con SIT no muestra un aumento de células CD25+,
células CD25high o con el nivel de expresión de FOXP3, lo
que sugiere que las Treg inducidas por SIT pueden ser células
efectoras CD25+ que se han desviado hacia un fenotipo pro-
ductor de IL-1082. Una posibilidad es que las Treg naturales
CD25+ en alguna forma faciliten la inducción de esas células
T productoras de IL-10, un fenómeno que se ha informado en
ratones, como respuesta al alérgeno inhalado. Actualmente, se
está intentando disminuir las reacciones adversas de la SIT,
como la anafilaxia, y también acortar el largo periodo de trata-
miento. Una estrategia es usar extractos más puros del alérgeno,
como péptidos específicos, para evitar la unión del alérgeno a
la IgE. Hay pocos informes de la respuesta Treg luego de in-
munoterapia con péptidos. Un estudio encontró que el efecto
benéfico de la terapia con péptidos no dependía directamente
de los Treg CD25+86.
En otro estudio hecho por el mismo grupo, las células T
CD4+ totales mostraron que suprimen la división celular de
las células CD4- luego de la terapia con el péptido antigénico
de gato, lo que indica la inducción de una población de Treg.
Otra estrategia incluye el uso de adyuvantes en combinación con
alérgenos, que en ratones pueden facilitar la inducción de Treg.
En humanos el alérgeno conjugado para inmunoestimular CpG,
que se une a TLR 9, parece inducir un efecto de larga duración,
a pesar de un corto periodo de tratamiento. Los experimentos
en animales muestran una desviación de la respuesta inmune
hacia Th1, pero el papel de las Treg permanece en estudio. En
conclusión, el papel de las Treg CD25+ en la SIT permanece
poco claro, por lo cual los estudios de interacciones entre
Treg CD25+FOXP3+, TCD4+ convencionales y CPA deben
continuar.
Se sabe que los glucocorticoides logran reducir por corto
tiempo los síntomas clínicos al inducir una baja en la respuesta
Th2, y la combinación de dexametasona y la vitamina D3 ha
demostrado que induce la producción de IL-10, pero no la expre-
sión de FOXP3 en las células T CD4+ en ratones y humanos. En
contraste, otro estudio muestra una facilitación de la expresión
de FOXP3 en células T CD4+, tanto in vitro como en pacientes
asmáticos, luego de terapia con esteroides. A pesar de estos
efectos, los corticoesteroides no parecen alterar los mecanismos
de base de la enfermedad. En un estudio reciente en ratones se
mostraba que los corticoesteroides interfieren con la producción
de Treg adaptativas después de una exposición respiratoria a un
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 22 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
alérgeno, lo que inhabilita el desarrollo de células dendríticas
productoras de IL-10, que son importantes para la inducción
de células Treg productoras de IL-10. Esto pone de manifiesto
el hecho de que los corticoesteroides tienen múltiples efectos
sobre el sistema inmunológico y que es el efecto neto de todos
éstos los que determinan el resultado.
La tercera vía para el control de la respuesta alérgica es
prevenir la acción de moléculas efectoras como las citocinas,
la IgE o la histamina. Las implicaciones sobre las Treg en esta
etapa de la vía alérgica puede ser la disminución del estado de
activación de las células efectoras y esto permitirá la supresión
ejercida por las Treg. Recientemente se ha demostrado que la
IL-6 tiene un papel en la inflamación alérgica respiratoria, tanto
por facilitar la respuesta Th2 como por disminuir la expansión
de los Treg CD25+87. Esto sugiere que la terapia anti-IL-6 pu-
diera servir no sólo en la vía de control de las manifestaciones
clínicas alérgicas, sino, también, para guiar el balance en favor
de una tolerancia permanente.
Otra molécula efectora interesante es la histamina. Parece
que la histamina puede tener diferentes efectos dependiendo
del tipo de receptor de histamina (HR1, HR2) que exprese la
célula blanco. El HR1 expresado por los Th1 facilita sus fun-
ciones, mientras que los HR2 expresados por las Th2 inhiben
la producción de citocinas Th2. Todavía no se ha publicado el
patrón del receptor de histamina en las células Treg CD25+,
pero sería importante determinar este factor para conocer cómo
las Treg funcionalmente son afectadas durante la inflamación
alérgica75.
La interleucina 17F en la enfermedad
inflamatoria crónica del pulmón
Los miembros de la familia de la IL-17 pertenecen a una
categoría distinta de citocinas que coordinan la inflamación
local, al inducir la liberación de citocinas proinflamatorias y
movilizadoras de neutrófilos. La importancia de la familia de
la IL-17 en las enfermedades inflamatorias y autoinmunes se
va tornando cada vez más aparente. La IL-17F es un reciente
miembro de la familia de la IL-17, que tienen una variedad
de actividades biológicas por medio de la inducción de varias
citocinas y mediadores. IL-17A, el miembro fundador de la
familia IL-17, y la L-17F son producidas por varios tipos de
células inflamatorias, incluyendo los linfocitos T activados,
en respuesta a estímulos infecciosos y antigénicos. La sobre-
expresión de IL-17A o IL-17F en los pulmones ocasiona una
inducción de quemoquinas CXC y el reclutamiento de neutró-
filos. En un estudio de casos y controles de 1.125 japoneses no
relacionados se demostró que una sustitución de His161 por
Arg161 (H161R) en el tercer exón del gen IL-17F, gen que se
asocia con asma y EPOC. Funcionalmente esta variante falló
en inducir citocinas y quemoquinas e, interesantemente, tenía la
capacidad de antagonizar la actividad del tipo salvaje de IL-17F.
Estos resultados proporcionan una base experimental para la
asociación genética observada con enfermedades pulmonares
crónicas inflamatorias y también sugieren la potencial utilidad
en la terapia de esta variante antagonista de IL-17F. Dado que el
asma y el EPOC son enfermedades complejas con participación
de un número amplio de factores genéticos y ambientales, el
impacto genético de IL-17F H161R respecto al desarrollo de
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la inflamación crónica de la vía aérea posiblemente varía entre
individuos con diferentes antecedentes genéticos y exposiciones
ambientales.
La familia de la IL-17 y la IL-17F
La IL-17A, un prototipo de la familia de la IL-17, fue clona-
da por primera vez hace más de diez años88, y se ha demostrado
que contribuye a la inmunidad innata y a varios mecanismos
de defensa del hospedero. Recientemente se han descrito otros
cinco miembros (IL-17B-F) de la familia IL-17. La familia de
la IL-17 comparte cinco residuos de cisteína diferentes que son
únicos para la familia IL-17. La IL-17F es una proteína que
contiene 153 aminoácidos, tiene una homología de cerca del
50% con la IL-17A, más que con cualquier otro miembro de la
familia IL-17. Los genes que codifican para la IL-17A e IL-17F
están cercanos al cromosoma 6 y posiblemente se originaron
de la duplicación de un gen89.
La IL-17A es producida por las células T CD4+ activadas, T
CD8+ y eosinófilos. En ratones sólo una subpoblación de célu-
las T expresa exclusivamente IL-17A e IL-17F, pero no IL-4 o
IFN-γ. La existencia de esta subpoblación no se ha confirmado
en humanos. Vale la pena anotar que se ha encontrado una co-
expresión de IL-17A e IFN-γ (fenotipo Th1/Th0) en linfocitos
T de líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea; así
mismo, en un estudio de clonas de linfocitos T CD4+ específicos
para níquel, aisladas de sangre periférica o de lesiones de piel
de pacientes con dermatitis de contacto alérgica, se muestra
una expresión de IL-17A en ambas poblaciones, tanto Th1
como Th2. La IL-17A tiene como blanco a los fibroblastos, el
endotelio de venas y las células epiteliales de la vía aérea, e
induce la producción de varias citocinas y mediadores. Se ha
encontrado asociación de la IL-17A con varias enfermedades,
incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y
cáncer90. Aunque no se ha hecho un análisis comparativo entre
IL-17F e IL-17A, la IL-17F parece tener acciones biológicas
similares a la IL-17ª, tanto in vitro como in vivo. La IL-17F
induce varias citocinas, quemoquinas y moléculas de adhesión,
incluyendo IL-6, IL-8, GROα, ENA-78, factor transformante de
crecimiento β (TGF-β), MCP-1, G-CSF, GM-CSF y molécula
de adherencia intracelular-1 (ICAM-1), en células epiteliales
de vías aéreas, endotelio venoso y fibroblastos89. De hecho, la
IL-17F induce en forma significativa la expresión de ICAM-1 en
células primarias de epitelio bronquial, mientras la IL-17A no
lo hace. Y además de los Th1 y Th2, los mastocitos y basófilos
humanos activados expresan IL-17F, lo que sugiere un papel
más amplio de la IL-17F en las respuestas inflamatorias. La
expresión del gen de la IL-17F también muestra una distribución
más amplia que el de IL-17A, con una marcada expresión de
IL-17F en el hígado humano, pulmón e hígado fetal, a diferencia
de la IL17A91.
Papel de la IL-17F en la enfermedad
inflamatoria crónica del pulmón
Un estudio reciente ha encontrado un incremento en la
expresión del gen de la IL-17F en pacientes con asma alér-
gica, en respuesta a reto con alérgeno. En contraste, no se
han encontrado transcripciones de IL-17A en estos pacientes
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 Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia
luego del reto con el alérgeno. En un modelo animal de asma
se ha descrito sobre la expresión de IL-17F, lo que aumenta
la inflamación alérgica inducida por antígeno, incluyendo la
reactividad de vías aéreas, la hiperplasia de las células goblet
y la expresión del gen de mucina, todos los cuales contribu-
yen a la inflamación alérgica y remodelación de la vía aérea.
En el tejido pulmonar de ratones que transducen IL-17F se
muestra un sustancial incremento de los niveles de citocinas y
quemoquinas inflamatorias, incluyendo IL-6, IFN-γ, proteína
inflamatoria 10 (IP-10) y monoquina, inducida por IFN-γ, el
factor de crecimiento similar a la insulina 1 y C10. Algunas de
esas moléculas inducen fibrosis pulmonar y remodelación de
la vía aérea, lo que sugiere un posible papel de la IL-17F en
la remodelación de la vía aérea relacionada con la inflamación
crónica pulmonar, como son el asma y la EPOC. El número de
linfocitos T CD4+ se incrementa junto con la infiltración de
neutrófilos en la vía aérea de pacientes con asma.
En modelos de animales con asma, el pretratamiento con
anticuerpos anti-CD4+ suprime en forma significativa la neu-
trofilia y la eosinofilia de la vía aérea, lo que sugiere regulación
en la infiltración de neutrófilos por parte de las células T CD4+
en el asma; también hay asociación entre la acumulación de
células T CD4+ y CD8+ en muestras de tejidos de vía aérea y
neutrofilia en pacientes con EPOC. Por lo tanto, es factible que
se piense que la activación de las vías mediadas por IL-17A e
IL-17F puede proveer una relación entre la activación local de
células T y una acumulación sostenida de neutrófilos en vías
aéreas inflamadas.
Análisis genético de la IL-17F H161R
respecto a asma y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
El gen de la IL-17F tiene 7742 bp en longitud y tres exones92.
Un análisis de la relación entre polimorfismo del gen de la IL-
17F, asma y EPOC reveló una asociación entre la secuencia
variante (H161R) en el tercer exón del gen de IL-17F, y el de-
sarrollo de asma y EPOC en una muestra de 435 controles sanos
(199 no-atópicos y 236 atópicos), 432 pacientes con asma (111
no-atópicos y 321 atópicos) y 258 pacientes con EPOC (196 no-
atópicos y 62 atópicos). Fue definida atopia como una respuesta
positiva, al menos a uno de diez alérgenos inhalados comunes,
incluyendo Dermatophagoides farinae (Der f), pólenes de cés-
ped, epitelio de animales y hongos. Un análisis de asociación de
genotipos basado en X2 indicó una asociación significativa entre
la variante H161R y asma (P = 0,0028). Es importante saber que
ninguna de las personas con asma era homocigotos para H161R.
El odds ratio (OR) para asma fue de 0,06 (intervalo de confianza
95%, 0,01-0,43, P = 0,0039) entre homocigotos H161R, compa-
rado con homocigotos de tipo salvaje. La heterocigosidad para el
alelo H161R no se asoció con asma, comparada con homocigotos
de tipo salvaje (His161) [OR = 1,32 (0,95, 1,84)]. No se encon-
traron diferencias significativas en frecuencia de H161R entre
controles y pacientes con EPOC. Luego se combinaron asma y
EPOC en una sola categoría para examinar si existió asociación
de esta variable con esas enfermedades pulmonares. Cuando se
estratificaron de acuerdo al estatus de atopia, la variante H161R
estaba asociada significativamente con esas dos enfermedades,
especialmente entre atópicos.
En atópicos con asma, el valor basal prebroncodilatador
de VEF1/CVF (volumen espiratorio forzado en el primer
CAP_01_Aspectos basicos.indd 23
23
PRINCIPIOS MOLECULARES Y CELULARES
segundo/capacidad vital funcional) mostró una significativa
asociación con la variante H161R (93). Sin embargo, en un
reciente estudio92 en personas afroamericanas y caucasianas
no se demostró evidencia de asociaciones entre asma y cual-
quiera de los polimorfismos de IL-17F, incluyendo la variante
H161R. Esta discrepancia se pudo presentar debido al hecho
de que la variante H161R es más frecuente entre japoneses que
entre europeo-americanos (11,4% frente a 4,5%). Además, se
encontró el haplotipo 1165G/7488T con menor frecuencia en-
tre japoneses (19,5%) que entre europeo-americanos (51,4%).
Esto sugiere que el grado de desequilibrio de ligazón difiere
entre ambas poblaciones, lo que puede explicar los resultados
discordantes acerca de la presencia de una asociación genética
en estos dos estudios.
Además, en el estudio de Ramsey y colaboradores92 no se
presentó la información del estatus de atopia, lo que puede ser
importante para examinar una posible asociación genética,
debido a que, basados en nuestros resultados, hay un impacto
genético superior en atópicos. El reto con alérgenos claramente
induce la expresión del gen IL-17F en las vías áreas de asmá-
ticos humanos. Además, la sobreexpresión del gen IL-17F en
un modelo animal de asma alérgica facilita la inflamación de
la vía aérea inducida por antígeno, la hiperplasia de las células
goblet y la expresión del gen de mucina. Estos hallazgos, en
conjunto con la asociación observada entre la variante H161R
y el fenotipo de enfermedad en atópicos, sugieren que la IL-
17F puede potenciar la inflamación de la vía aérea inducida
por alérgeno. Es decir, puede haber una interacción compleja
entre factores ambientales y genéticos en el desarrollo de asma;
y que por diferentes vías se produce asma en personas atópicas
y no atópicas.
Células T ayudadoras productoras de IL-17
y su papel en inflamación celular
Recientemente se ha descrito el importante papel de la IL-
17 en varios modelos murinos de daño tisular mediados por el
sistema inmune, en autoinmunidad específica de órgano, en
enfermedades alérgicas e infecciones microbianas. De forma
interesante, el IFN-γ derivado de las células Th1 frecuente-
mente previene la inflamación mediada por IL-17 en ratones
con enfermedades autoinmunitarias experimentales. Una
subpoblación de células T que produce exclusivamente IL-17
(Th17), se sabe ahora, causa y mantiene el daño tisular. Las
células Th17 humanas y de ratón pueden requerir diferentes
tipos de citocinas para su desarrollo. Por eso, la identificación
de las células Th17 dispara nuevas perspectivas acerca de las
bases de daño tisular o enfermedades autoinmunes, donde por
más de veinte años el papel de las células Th1 era considerado
el principal. Sin embargo, recientemente se ha revelado que la
expresión de la IL-17 en células humanas T CD4+ puede ser
completamente diferente de lo encontrado en ratones. A dife-
rencia del ratón, en el humano la IL-6 y la IL-21 no inducen
expresión de IL-17, ya sea en células T vírgenes o efectoras. El
TGF-β inhibe el desarrollo de Th17 humano, pero promueve el
desarrollo de Th17 en el ratón cuando es coestimulada con IL-6
(94). Debe anotarse que en sangre periférica humana en adultos,
una gran proporción de células T ayudadoras pueden producir
tanto IFN-γ como IL-4. La proporción de células Th17 en las
CD4+ en sangre periférica es menor al 1% en sangre periférica
de individuos sanos, y ligeramente superior entre las células T
10/7/09 10:18:21 AM
 24 ALERGIA: Abordaje clínico, diagnóstico y tratamiento
CD4+ derivadas de pacientes con enfermedad de Crohn. Clonas
autólogas Treg suprimen las células Th1 o Th2, pero no a las
Th17. Aún más, la IL-6 inhibe el desarrollo de células Treg,
tanto en humanos como en ratones.
Se sabe que la importante citocina de las células Th17,
la IL-17, induce la producción de citocinas proinflamatorias,
como el FNT-α, IL-1β, IL-6, y quemoquinas proinflamato-
rias CXCL 1, 2 y 8, al actuar en varios tipos de células. En
humanos, los niveles de RNAm de IL-17A en esputo están
significativamente más elevados en pacientes con asma, com-
parados con sujetos controles. La IL-17 endógena contribuye
al desarrollo de la hiperreactividad bronquial inducida por
alérgenos y hay evidencia de que la IL-17 estimula la libe-
ración de varias citocinas, con capacidad de remodelamiento
de la vía aérea.
Con el descubrimiento de las Th17 y las Treg es ahora
necesario un modelo equilibrado para explicar la patogénesis
de varias enfermedades inmunológicas. También, nos puede
facilitar explicar los datos epidemiológicos que demuestran
un incremento de enfermedades alérgicas. De acuerdo con
este modelo, especulamos que cantidades importantes de
antígenos de plantas, parásitos, hongos, virus y bacterias son
requeridos para el balance del sistema inmune. Se cree que las
enfermedades autoinmunes son iniciadas por una regulación
al alta (up-regulation) de las células Th17 y un defecto en la
función de las nTreg, mientras que tejidos peritumorales están
fuertemente infiltrados con células nTreg Foxp3+, lo que im-
plica que estas células afectan el rechazo de tumores mediados
inmunológicamente95.
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9. López de Gamboa I. Detección de Anisakis simplex y obtención de
alergenos recombinantes. [cited 31 de mayo de 2009]; Available from:
CAP_01_Aspectos basicos.indd 24
Puntos clave
‹ Las reacciones de hipersensibilidad fueron clasificadas por
Gell y Coombs en cuatro tipos (de I a IV), el mecanismo
celular y molecular que estuviera implicado, y según el tiempo
transcurrido entre el contacto con el alérgeno (en un paciente
sensibilizado) y el inicio de la reacción inmunológica.
‹ Esta clasificación, dado el tiempo en el que fue propuesta,
no tiene en cuenta los subtipos y funciones de las células
T en las reacciones de hipersensibilidad. Recientemente,
se ha propuesto una clasificación de las reacciones de
hipersensibilidad tipo IV que tiene en cuenta las diferentes
células y citoquinas que están involucradas en diferentes
vías de inflamación.
‹ En los pacientes alérgicos, las células Treg CD25+ pueden no
ser disfuncionales per se, pero su función puede estar afectada
por varios factores genéticos y ambientales que llevan a una
disregulación de la respuesta Th2 a los alérgenos.
‹ Los tres puntos de intervención que se deben tener en
cuenta durante el curso de la enfermedad alérgica son: 1) la
prevención de la alteración de la regulación en la respuesta
Th2 a alérgenos; 2) el bloqueo de la respuesta Th2 a alér-
genos ya establecida, por medio de terapia con esteroides o
inmunoterapia específica; 3) la prevención de la acción de
moléculas efectoras (citocinas, IgE, histamina). Sobre este
último punto, la implicación sobre las Treg puede ser la
disminución del estado de activación de las células efectoras,
lo que permitiría la supresión ejercida por las Treg.
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