SISTEMA DE COMPLEMENTO.

Los anticuerpos no tienen capacidad de destruir, y ninguna Ig por sí sola es capaz de causar
destrucción de células.
Para que los anticuerpos participen en la destrucción de glóbulos rojos, debe haber algo en el
suero que se complemente con los anticuerpos para destruir, lo que se denomino “Sistema del
Complemento”. Este sistema de complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas, y son
estas proteínas las que son en realidad el sistema efector, siendo la Ig o anticuerpo se encarga
solamente de señalizar que célula debe ser destruida.
Este sistema de complemento se considera que esta constituido por los siguientes 3 tipos de
moléculas:

1.- COMPONENTES EFECTORES (propiamente efectores): Son los responsables de la

destrucción y del daño. C1, C2……C9 (son una familia de proteínas), Proteína B, Proteína D,
Properdina , Proteína MBL (Manosa Binding Lectin) , Proteínas MASP ( MBL Associated Serine
Protease).

2.- REGULADORES: Regulan a las moléculas efectoras, para que estas solo destruyan a las
células extrañas y no a las propias.
Solubles: C1-INH (inhibidor de C1), Factor I, C4bp, (C4 binding protein ) , Factor H, Proteína S,
Factor de Restricción Homólogo, Carboxipeptidasas.
De Membrana: No son solubles. Proteína DAF ((Factor Acelerante del Decaimiento), Proteína
MCP (Cofactor Proteico de Membrana), Receptor CR1, Proteína CD59.
Las proteínas reguladoras, especialmente las de membrana solo existen en los organismos
superiores, por lo cual los patógenos no pueden tener ninguna de estas proteínas.

3.- RECEPTORES: CR1, CR2, CR3. Hay varias, pero solo de estas 3 se conoce el
funcionamiento.

Todas estas proteínas circulan normalmente en el plasma en forma inactiva. A diferencia de los
anticuerpos y de muchas otras moléculas inmunes, las enzimas del Sistema de Complemento
siempre están presentes, siempre están circulando, y siempre están en el plasma, pero de
forma inactiva. Por lo tanto no implica que estas moléculas se van a sintetizar en el momento
en que hay un foco infeccioso o inflamatorio, siempre van a estar ahí.

La excepción es MBL que es inducida a ser secretada en situaciones de stress, está es la

única proteína que aumenta notoriamente en un momento de infección o en un momento de
inflamación.

Todas las proteínas vistas anteriormente pueden ser sintetizadas por muchas células, pero los
principales productores de estas proteínas son los macrófagos y los hepatocitos.

De acuerdo a lo anterior implica que deben existir maneras de activar el sistema (mecanismos)

Se describen tres maneras o vías de activación:

1.- Vía Clásica
2.- Vía Alterna
3.- Vía de las Lectinas

1.- VIA CLASICA: Se asocia con la Respuesta Inmune Adaptativa pues es principalmente
activada por Anticuerpos de la Clase IgG o IgM (es necesario que los anticuerpos sean de
estas clases o isotipos para la activación de esta vía). Es la única que usa todos los
componentes denominados C (C1---C9 )

2.- VIA ALTERNA: A diferencia de la vía clásica no necesita anticuerpos para activarse. Se
induce por activación espontánea del factor C3 ya sea por hidrólisis parcial o por contacto con
moléculas de la membrana de algunos patógenos, como los componentes estarán en el plasma
y este es principalmente agua, esto implicaría que el C3 se estaría constantemente rompiendo,
y por lo tanto esta vía a diferencia de las otras 2 siempre está funcionando (las otras 2
necesitan un estímulo para activarse). Al no usar Anticuerpos se asocia con la Respuesta
Inmune Innata. Usa C3, C5, C6, C7, C8, C9 (no usa ni C1, ni C2, ni C4……osea la misma
wuea con otras palabras ¬¬…aporte del profe), Properdina, Prot. B y D (estas 3 son proteínas
propias de la vía alterna).

3.-VIA DE LAS LECTINAS: Es la única de las 3 que se puede asociar o con la respuesta
innata o con la respuesta adaptativa.
a) Activación por Colectinas (MBL) asociada a R.I.Innata (en ausencia de anticuerpos)
b) Activación por IgA (anticuerpos) y MBL, en este caso se asocia a la R.I.Adaptativa.
Ambas usan C2---C9 (esto implica que la proteína o factor C1 es exclusivo de la vía clásica),
MBL y MASP (exclusivas de la vía de las lectinas)

En el dibujito anterior hay Ig que el profe juraba habíamos visto antes.

Existen 5 tipos, clases o isotipos de Ig o anticuerpos: IgG, IgD, IgE, IgA que es un dímero, e
IgM que es un pentámero formado por 5 monómeros.

Todas las Ig o anticuerpos tienen forma de Y, están formadas por 2 cadenas pesadas y 2
cadenas livianas, todas estas son cadenas proteícas polipéptidicas. Como toda cadena
proteíca va a tener un extremo carbono terminal y un extremo amino Terminal. En los brazos
de la Ig se encuentran los extremos amino Terminal de ambas cadenas, tanto de la pesada
como de la liviana, la zona amino Terminal, es la zona de reconocimiento del antígeno, al
existir 2 brazos se puede concluir que cada molécula de Ig es capaz de reconocer 2
determinantes antigénicos o epitopos iguales. La zona de reconocimiento del antígeno
es una estructura tridimensional formada por la cadena pesada y la cadena liviana.
La parte carboxi Terminal del anticuerpo, es decir, la parte formada solo por cadena
pesada, se denomina fragmento Fc o fragmento constante, y es la zona que tiene que ver
con la activación de los mecanismos efectores o de destrucción, esta parte es la que se va a
relacionar con los factores del complemento.
Lo dicho anteriormente implica que cada molécula de IgG tiene 2 sitios de unión al
determinante antigénico, y la IgM es capaz de reconocer 10 sitios de unión (todos
iguales).
Venia otro dibujo pero el profe dijo “eso no ahora”

VÍA CLÁSICA.
Se necesita de una IgG o IgM que se una al antígeno, en este caso una bacteria. El primer
componente del sistema de complemento que se va a activar es el componente denominado
C1, una estructura formada por 5 subunidades, la subunidad más grande es el fragmento
C1q formado por 6 cadenas polipépticas, cada una de las cadenas tiene una parte fibrilar y
una globular (una parte más compacta, y en el extremo amino Terminal, donde se abre una
parte que es más laxa). A ese C1q se le unen 2 proteínas: 2 C1s y 2 C1r.

Entonces un C1 esta formado por un C1q, dos C1s y dos C1r.

El C1 será el 1º en interactuar con las Ig pegadas al patógeno. La interacción se va a
efectuar entre la parte amino Terminal de C1q y la porción Fc de los anticuerpos
pegados al patógeno, la unión debe ser con por lo menos 2 porciones o 2 cadenas de
C1q deben reconocer 2 fragmentos Fc de 2 Ig, de no ser así, no hay activación de la vía
clásica. En algunas ocasiones puede ocurrir que los determinantes antigénicos no sean
muchos, no existiendo activación del complejo. Todo lo anterior implica que los 2 anticuerpos
pegados a la bacteria deben estar relativamente cerca uno del otro.

Una vez que 2 cadenas de C1q reconocen 2 Fc, se activa el C1q, es decir, este sufre un
cambio conformacional del cual no participa ningún proceso enzimático, este cambio se
transmite al C1r activándolo, la activación de este C1r consiste en su rompimiento, se parte en
2 fragmentos, uno mayor y uno menor, este fragmento menor ahora sí tiene actividad
enzimática de serinoproteasa (es capaz de romper a otra proteína a nivel de un aminoácido
serina). El fragmento menor de C1r rompe al C1s en un fragmento mayor y un fragmento
menor con la misma capacidad del anterior, rompiendo al factor o proteína denominada C4 en
2 fragmentos.
Hasta aquí tanto en el caso de r como en el de s es el fragmento pequeño el que tiene la
capacidad de romper, a partir de aquí la situación es inversa, es decir, que los fragmentos
grandes serán los más importantes. De aquí en adelante cada vez que una proteína se rompa
en 2 el fragmento mayor será b y el menor será a.
Una línea sobre el C1q implica que este ya fue activado…..miren el monito que viene y van a
cachar.

OJO: acuérdense que en una C1 hay 2 C1r y 2 C1s, cuando dice que se rompe se refieren a
las 2.
Se dice que la IgM es mejor activador que la IgG, ya que la 1ª es un pentámero y la 2ª es
un monómero. Esto debido a que aumentan las probabilidades, para activar se
necesitarían por lo menos 1000 moléculas de IgG, a diferencia de la IgM de la cual solo
se necesitaría una molécula.

El C4 al romperse genera 2 fragmentos, uno mayor b y uno menor a. El fragmento C4b se

une a la membrana de la bacteria, lo que favorece que se pegue el fragmento siguiente
C2, este se pega al lado de C4b, y el mismo C1s que rompió a C4 va a romper a C2,
originando un fragmento mayor b y uno menor a. quedarán pegados a la membrana de la
bacteria el C2b y C4b, ese dímero se denomina una C3convertasa de la vía clásica, ahora
esta actuará en C3 generando un fragmento mayor b y uno menor a, el C3b se pega a los
anteriores quedando los 3 b pegados a la membrana de la bacteria (C3b, C4b y C2b).
OJO: si bien se necesitan a C2b y a C4b para romper a C3, es solo C2b el que realiza la
actividad de serinoproteasa.

El trímero que se encontrará ahora en la membrana se denomina C5convertasa de la vía

clásica que romperá a la C5 en un fragmento mayor C5b y uno menor C5a.
Hasta el momento en que se rompe C5 se denomina fase de activación de la vía clásica,
y comienza la 2ª fase que se llama fase de ataque a la membrana.

El C5b se une al C6 y al C7 uniéndose como dímero a la membrana de la bacteria

mediante C7, esto favorece que llegue el último factor que es C8, lo que a su vez favorece la
llegada del último factor C9, que no se pega en la membrana como los anteriores, sino
que se inserta en la membrana atravesándola, esto influye en la llegada de mas C9 (de 12
a 16), esto es lo que se denomina polimerización, se forma un cilindro proteico
responsable de la muerte osmótica de la célula (entra o sale cualquier cosa sin que la
célula lo pueda controlar). Además no hay solo un componente C9, sino que muchos.

La mayoría de las bacterias capsuladas son resistentes a la acción del complemento, ya

que los factores del complemento no se unen a la cápsula, pero a la pared sí.
VÍA ALTERNA.
En este caso no se necesitan anticuerpos.
C3 está siempre circulando y puede sufrir una hidrólisis espontánea o por ponerse en
contacto con algún componente de la pared de un patógeno, al romperse el C3 aparece
una molécula similar al C3b o C3(h20) ó iC3b (es inespecífico). Esta molécula estará
soluble en el plasma, una vez que esta soluble se le puede unir una proteína B, pudiendo
unirse la proteína D que es una serinoproteasa que romperá a B en 2 fragmentos, uno
mayo que se llama Bb y uno mas pequeño q se denomina Ba. Queda en forma soluble el
iC3b y el Bb, y a su vez a este dímero se le une la properdina formándose un trímero
soluble, que se denomina C3convertasa fluida de la vía alterna, esta estructura se une en
forma soluble y sin ningún antígeno de por medio. Esta C3convertasa fluida romperá a la C3
y genera C3b y C3a en forma soluble (la que realmente rompe a C3 es el Bb).
La properdina no tiene ninguna actividad enzimática, solo estabiliza al complejo.
El C3b se ira a pegar ahora a la membrana de la bacteria, una vez que esto ocurre llegará
la proteína D y la proteína B generando una C3convertasa de membrana (igual a la
anterior).

OJO: el proceso no ocurre inmediatamente en la membrana ya que la 1ª parte del proceso es

espontánea, por lo cual se generarían una o dos moléculas de C3b, en cambio en el 2º
sistema hay una enzima más eficiente pudiendo formarse mayor nº de moléculas C3b
(millones).

La C3convertasa de membrana generara más C3b. 2 C3b al unirse a Bb y a la properdina

formarán la C5convertasa que rompe a C5. Hasta aquí llega la fase de activación de la vía
alterna.
La fase de ataque a la membrana es la misma que la de la vía clásica.

La diferencia de las 3 vías se encuentra en la fase de activación, y la similitud de las 3

vías en la fase de ataque.

CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO.

Las principales moléculas de opsonización son la C3b, C4b y MBL junto con anticuerpos.
Una opsonina viene de hacer apetecible a algo, es decir, hacen que los fagotitos reconozcan
fácilmente al patógeno.
Algunas moléculas que se generan en la formación del complemento (por ejemplo todas las a,
excepto C2a que es proinflamatorio, pero no es una anfilotoxina porque actúa de otra
manera). Se consideran anfilotoxinas, es decir, moléculas proinflamatorias, activan
células como los mastocitos, basófilos y esosinofilos. El C5a además es el mejor agente
quimiotactico de los neutrofilos (los atrae).
1.-OPSONIZACION: C3b y C4b actúan como opsoninas pues al estar unidas a un
patógeno son reconocidos por el receptor CR1 presente en membrana de los Fagocitos

2.-INFLAMACION: Anfilotoxinas: C5a>C4a=C3a son reconocidos por receptores

presentes en Mastocitos y Basófilos que al activarse liberan mediadores inflamatorios
como Histamina, Serotonina, etc.
C2a no es una Anafilotoxina pero si es un péptido pro- inflamatorio. Pertenece al grupo de las
Cininas, que son responsables del edema y el dolor.

3.-QUIMIOTAXIS:C5a es un potente agente quimiotáctico para atraer Neutrófilos.

El dibujo que venia aquí pa apsarlo sale en ingles y como ninguna cacha aparte de la Nish
mejor q cada una lo vea de las diapos no más, digo yo pos……ahhhh tengo tuto!!!!!!!
La explicación de ese dibujo es: para inducir inflamación por ser anfilotoxinas aumentan la
permeabilidad capilar, facilitando la salida de células necesarias para la inflamación.

ELIMINACION DE COMPLEJOS INMUNES CIRCULANTES:

Los complejos inmunes al quedar libres en circulación pueden fijarse en lugares no
adecuados y activar indiscriminadamente el Sistema del Complemento.
Esto implica que los complejos inmunes circulantes deben ser removidos o eliminados.
Lo anterior se hace gracias a C3b que es capaz de unirse a los complejos inmunes y C3b
también es reconocido por el receptor CR1 presente
en la membrana de los Eritrocitos. Luego los glóbulos rojos transportan estos complejos al
Hígado donde son eliminados por fagocitos locales.
A veces ocurre que el complejo del anticuerpo mas el antígeno se sueltan y comienzan a
circular pudiendo pegarse en cualquier otra parte, por esto debe ser rápidamente eliminado por
el C3b, que tiene la capacidad de pegarse a la porción Fc de la Ig, en los glóbulos rojos hay
receptores de este C3b, el glóbulo rojo va al hígado donde se destruyen los complejos
inmunes solos o con el glóbulo rojo. Esta es una importante función de los glóbulos rojos,
evitando las enfermedades autoinmunes por el depósito de inmunocomplejos.
En algunas enfermedades genéticas se bloquea el receptor y se produce autoinmunidad.