ACTUALIZACIÓN

Inmunodeficiencias primarias
V. González de la Callea, M. Pérez-Andrésb y N. Puig Morónb,*
a
Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España. bDepartamento de Medicina y Servicio de Citometría. Universidad de Salamanca.
Salamanca. España.

Palabras Clave: Resumen

- Inmunodeficiencias primarias Concepto. Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades hereditarias muy heterogéneas,
- Infecciones producidas en su mayoría por defectos en un gen que condiciona una alteración cuantitativa y/o cualita-
tiva del sistema inmune y, en consecuencia, mayor riesgo de infecciones por gérmenes encapsulados u
- Fenotipo oportunistas, fenómenos autoinmunes o alérgicos y un riesgo aumentado de neoplasias.
- Poblaciones linfocitarias
Clasificación. La nueva clasificación de las IDP recoge 9 grupos, basados en el fenotipo de más de 200
- Inmunoglobulinas entidades. Esta revisión se centrará especialmente en las que afectan a los linfocitos: las deficiencias de
anticuerpos y las inmunodeficiencias combinadas.
Diagnóstico. El diagnóstico de las IDP debe guiarse por la sospecha clínica, se debe realizar de forma
secuencial y basarse en tres pruebas complementarias simples: el hemograma, la determinación de in-
munoglobulinas y el estudio de poblaciones linfocitarias. Finalmente, la caracterización genética confir-
ma el diagnóstico de la IDP, permite instaurar un tratamiento adecuado de forma precoz y realizar conse-
jo genético.

Keywords: Abstract
- Primary immunodeficiencies Primary immunodeficiencies
- Infections Concept. Primary immunodeficiencies (PID) are very heterogeneous hereditary diseases, caused mostly
by defects in a gene that determine a quantitative and/or qualitative alteration of the immune system and
- Phenotype
consequently, increased risk of infections by germs encapsulated or opportunistic, autoimmune
- Lymphocyte populations phenomena or allergy and an increased risk of malignancies.
- Immunoglobulins Classification. The new classification of PIDs includes 9 groups, based on the phenotype of more than
200 entities. This review will focus on those that affect lymphocytes: antibodies deficiencies and
combined immunodeficiencies.
Diagnosis. The diagnosis of PIDs should be guided by clinical suspicion, should be performed
sequentially and should be based on three simple additional test: blood count, determination of
immunoglobulins and study of lymphocyte populations. Finally, the genetic characterization confirms the
diagnosis of PID, allows suitable and early treatment and perform genetic counseling.

*Correspondencia
Correo electrónico: noepuig@gmail.com

Medicine. 2016;12(21):1191-200 1191

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Concepto
Las enfermedades leucocitarias comprenden un amplio gru-
po de alteraciones cuantitativas o cualitativas de los elemen-
tos de la serie blanca: granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y
basófilos), monocitos y linfocitos. Debido al papel protago-
nista de estos elementos dentro del sistema inmune, las ano-
malías por defecto de uno o varios de estos elementos son
también denominadas inmunodeficiencias (ID).
Clasificación general
Las ID se clasifican en: ID hereditarias o primarias (IDP) e
ID adquiridas o secundarias (IDS). Esta actualización se en-
foca en las IDP.
Etiopatogenia
Las anomalías tanto cuantitativas como cualitativas de los
elementos del sistema inmune dan lugar a una mayor suscep-
tibilidad a padecer infecciones, al desarrollo de neoplasias y
a la aparición de fenómenos alérgicos y autoinmunes.
Inmunodeficiencias congénitas
o primarias
Las IDP se producen por defectos genéticos hereditarios. El
patrón de herencia predominante es autosómico recesivo
(AR); sin embargo, hay entidades con herencia autosómica
dominante (AD) o ligada al X (LX).
La prevalencia del IDP es variable según los registros. Se-
gún la actualización del registro Europeo de Inmunodeficien-
cias Primarias en 20111 M163123. España y Francia son los
países con mayor prevalencia de IDP, con una incidencia de
1/10.000 recién nacidos vivos. Estudios recientes demuestran
que su incidencia está aumentando, debido a mejoras en el diag-
nóstico de las IDP gracias a la implementación de las técnicas
de secuenciación masiva (NGS) y de citometría de flujo (CMF)
en la práctica clínica2.
Las IDP son entidades muy heterogéneas, de manera que
hasta la fecha se han descrito más de 250 tipos de IDP con
defecto genético conocido. En 2011 se actualizó la clasifica-
ción de las IDP con el fin de homogeneizar la nomenclatura
y ayudar así tanto en su manejo clínico como en el ámbito de
la investigación. En esta clasificación se establecieron nueve
grupos basados en el inmunofenotipo. Cada uno de estos gru-
pos incluye distintas entidades definidas según el gen/proteí-
na identificado como responsable de la patología (tabla 1).
Además, esta clasificación se actualiza periódicamente con el
fin de incluir las entidades que se van descubriendo gracias al
empleo de nuevas técnicas3-5.
Debido a la extensión del tema y a la existencia de una
revisión reciente de las alteraciones de los neutrófilos en esta
misma revista6, nos centraremos en el diagnóstico de las IDP
más frecuentes, es decir, las relacionadas con alteraciones de
los linfocitos.
1192 Medicine. 2016;12(21):1191-200
Manifestaciones clínicas
Las IDP se suelen diagnosticar en la infancia, especialmente
en el primer año de vida. Sin embargo, hasta en un 25% de
los casos se diagnostican en la edad adulta.
Debido a la alteración cuantitativa/cualitativa del sistema
inmune, cursan característicamente con infecciones recu-
rrentes y persistentes que pueden estar producidas por gér-
menes oportunistas (tabla 2), fenómenos autoinmunes (hasta
un 25% de los casos en las IDP por alteraciones de los anti-
cuerpos —Ac—) y mayor incidencia de neoplasias o fenóme-
nos atópicos.
Criterios de sospecha
La sospecha clínica es la clave del diagnóstico. Los especia-
listas más implicados en el diagnóstico son los pediatras, mé-
dicos de Atención Primaria, otorrinolaringólogos y neumó-
logos. Sin embargo, cualquier médico debe sospechar una
IDP ante alguno de los siguientes patrones clínicos y en pre-
sencia de antecedentes familiares, de acuerdo con los proto-
colos de diagnóstico de la Sociedad Europea de Inmunode-
ficiencias y la Sociedad Española de Pediatría7,8:
1. Historial de infecciones persistentes o de repetición,
especialmente aquellas que afectan al tracto respiratorio y
son producidas por bacterias piogénicas o por gérmenes
oportunistas; presencia de bronquiectasias, formación de
abscesos cutáneos recurrentes o abscesos profundos e incluso
infecciones con un curso inusualmente grave.
2. Retraso en el desarrollo pondoestatural o diarrea cró-
nica.
3. Combinación típica de manifestaciones clínicas que
podrían encuadrarse dentro de un síndrome (ataxia-telan-
giectasia, Di George, Wiskott-Aldrich, etc.).
4. Enfermedad autoinmune o inflamatoria crónica aso-
ciada al historial de infecciones.
5. Síndrome linfoproliferativo o neoplasias en la infancia.
6. Historial de angioedema.
Determinados patrones clínicos se pueden asociar de
manera más o menos específica a una alteración de la inmu-
nidad humoral por deficiencia de Ac (linfocitos B) o a altera-
ciones de la inmunidad celular (linfocitos T)9.
Deficiencia de inmunidad humoral o de anticuerpos
Se asocia a infecciones de repetición en el tracto respiratorio
por bacterias piogénicas o encapsuladas, diarrea por Giardia
lamblia, anemia hemolítica autoinmune o trombopenia in-
mune y enfermedad granulomatosa asociada.
Inmunodeficiencia combinada o alteraciones de la
inmunidad T
Se asocia a infecciones causadas por gérmenes oportunistas o
intracelulares (Candida albicans, P. jirovecii, citomegalovirus)
en los primeros meses de vida, diarrea crónica, infecciones
bacterianas recurrentes o persistentes, rash cutáneo, síndro-
me de Ommen y síndrome de Wiskott-Aldrich.
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

TABLA 1
Clasificación de las inmunodeficiencias primarias OMS/UISI (2015), frecuencia en Europa (ESID registry 2014) y gen o proteinas afectados

TIPO-frecuencia (%) Herencia Gen/proteína afectados

1. Defectos congénitos del número o función de los fagocitos (8,7%)

1.1. Neutropenias congénitas
1.1.1. Neutropenia congénita grave (Kostmann) AD ELA2, G6PC3, GFI1, HAX1
1.1.2. Neutropenia cíclica AD ELA2
1.1.3. Neutropenia ligada al cromosoma X LX WASP
1.2. Defectos de movilidad
1.2.1. Defecto de adhesión leucocitaria 1 AR Integrina b2 (CD18)
1.2.2. Defecto de adhesión leucocitaria 2 AR Transportador de GDP-fucosa
1.2.3. Déficit de Rac2 GTPasa AD Rac2 GTPasa
1.2.4. Periodontitis juvenil localizada AR Receptor de formil-péptido
1.2.5. Síndrome de Papillon-Lefevre AR CTSC
1.2.6. Síndrome de Shwachman-Diamond AR SBDS
1.3. Defectos de la actividad microbicida
1.3.1. Enfermedad granulomatosa crónica LX o AR NADPH oxidasa
1.3.2. Déficit de G6PD LX G6PD
1.3.3. Déficit de MPO AR MPO
1.4. Defectos leucocitarios micobactericidas
1.4.1. Déficit del receptor de IFN-gamma AR/AD;AR IFNgR1 (CD119); IFNgR2
1.4.2. Déficit de IL12 o su receptor AR IL12p40, IL12Rb1
1.4.3. Defectos de STAT-1 AR STAT-1
1.4.4. Defectos de ISG15 AR ISG15

2. Defectos de la inmunidad innata (1%)

2.1. Displasia ectodérmica anhidrótica LX o AR NEMO, IKBA
2.2. Deficiencia de señalización por TIR AR IRAK4, MYD88
2.3. Síndrome WHIM AD CXCR4
2.4. Epidermodisplasia verruciforme AR EVER1, EVER2
2.5. Encefalitis por virus herpes simple AR o AD TLR3, UNC93B1, TRAF3, TBK1
2.6. Candidiasis mucosa crónica AR o AD IL17RA, IL17F, STAT1, ACT1
2.7. Tripanosomiasis AD APOL-I
2.8. Predisposición a enfermedades fúngicas AR CARD9

3. Déficits congénitos del sistema del complemento (4,9%) AR, AL o AD

4. Inmunodeficiencias combinadas (7,5%)

4.1. Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) T-/B+
4.1.1. Déficit de IL7R AR aIL7R
4.1.2. Déficit de CD45 AR CD45
4.1.3. Déficit CD3d/e/z AR b/¡/cCD3
4.1.4. Ligada al sexo (? cad g IL2R) LX gIL2R
4.1.5. Déficit de Jak3 AR Jak3
4.2. Inmunodeficiencia combinada grave SCID T-/B-
4.2.1. Déficit de recombinación DNA AR RAG-1/2 DCLRE1C/PRKDC
4.2.2. Déficit de ADA AR ADA
4.2.3. Disgenesia reticular AR AK2
4.3. Síndrome de Omenn AR RAG-1/2, aIL7R, ADA
4.4. Déficit de PNP AR PNP
4.5. Déficit de moléculas HLA-II AR RFX5, RFXAP/RFXANK/CIITA
4.6. Déficit de CD3 AR CD3g o CD3e
4.7. Déficit de CD8 AR CD8a
4.8. Déficit de ZAP-70 AR ZAP-70
4.9. Déficit de TAP-1 AR TAP-1
4.10. Déficit de TAP-2 AR TAP-2
4.11. Déficit de WHN AR WHN
4.12. Síndrome de hiper-IgM ligada al cromosoma X LX CD154/(CD40L)
(Continúa)
Medicine. 2016;12(21):1191-200 1193
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 1
Clasificación de las inmunodeficiencias primarias OMS/UISI (2015), su frecuencia en Europa (ESID registry 2014) y gen o proteinas afectados (Continuación)

TIPO-frecuencia (%) Herencia Gen/proteína afectados

5. Déficit predominantemente de anticuerpos (57%)

5.1. Deficiencia severa todos isotipos
5.1.1. Agammaglobulinemia LX LX Btk
5.1.2. Agammaglobulinemia AR AR ? (Vpreb,l5, m, Iga, Igb, BLNK)
5.2. ID variable común V ?
5.3. Defectos de cambio de isotipo AR AID/UNG
5.4. Deficiencia de isotipos
5.4.1. Déficit selectivo de IgA V ?
5.4.2. Déficit de subclases de IgG ? ?
5.4.3. Deleción del gen de la IgH AR Genes C de IgH
5.4.4. Déficit de cadera ligera g AR Cadena g
5.5. Déficit selectivo de Ac ? ?
5.6. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia ? ?

6. Síndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos (14%)

6.1. Trombocitopenia congénita
6.1.1. Síndrome de Wiskott-Aldrich
6.1.2. Déficit de WIP XL WAS
6.2. Defectos reparación ADN AR WIPF1
6.2.1. Ataxia telangiectasia
6.2.2. Síndrome de Nijmegen AR ATM
6.2.3. Síndrome de Bloom AR NSB1
6.2.4. Síndrome ICF AR BLM
6.2.5. Deficiencia PMS2 AR DNMT3B
6.3. Defectos tímicos AR PMS2
6.3.1. Anomalía de Di George. Herencia de novo. Gen TBX1 De novo
6.3.2. Síndrome CHARGE AR TBX1
6.4. Displasias inmunoóseas AD o de novo ?
6.4.1. Hipo cartílago-pelo AR RMRP
6.4.2. Síndrome de Schimke XL SMARCAL1
6.5. Síndrome hiper-IgE AR STAT3
6.6. Enfermedad hepática venooclusiva AD SP110
6.7. Disqueratosis congénita AR DKC1, NOLA,RTELTERC
6.8. Deficiencia de IKAROS. Herencia AR IKAROS

7. Enfermedades con desregulación inmunológica (3,9%)

7.1. Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) AR PRF1/UNC13D/STX11/STXBP2
7.2. Immunodeficiencias con hipopigmentación
7.2.1. Chedial Higashi síndrome AR ITGB2
7.2.2. Síndrome Griscelli tipo II AR FUCT1
7.2.3. Síndrome Hermansky-Pudlak tipo II AR KINDLIN3
7.3. Síndrome linfoproliferativos ligados al cromosoma X
7.3.1. XLP1 XL SAH2D1A
7.3.2. XLP2 XL XIAP/BIRC4
7.4. Defectos de células T reguladoras (Treg) XL,AR FOXP3, CD25, STAT5b
7.5. Autoinmunidad con linfoproliferación AR AIRE, ITCH
7.6. Síndrome linfoproliferativo autoinmune AD o AR FAS, FASL,Capase 8/10

8. Enfermedades autoinflamatorias (2,1%): fiebre mediterránea familiar; síndrome hiper IgD ; síndrome de - -
Muckle-Wells; síndrome autoinflamatorio frío familiar, enfermedad inflamatoria multisistémica ; enfermedad
inflamatoria intestinal precoz

9. Fenocopias de inmunodeficiencias primarias (1,4%): síndrome linfoproliferativo autoinmune; enfermedad - -

leucoproliferativa autoinmune asociada a RAS; candidiasis mucocutánea crónica; angioedema adquirido
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; H: herencia; LX: ligada al X.

1194 Medicine. 2016;12(21):1191-200

 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

TABLA 2 fin de identificar la alteración ge-

Manifestaciones clínicas según la alteración de la inmunidad subyacente: infecciones y etiología,
manifestaciones autoinmunes y síndromes asociados nética responsable de la IDP y con-
firmar así el diagnóstico.
Inmunidad Edad de inicio Infección Etiología infección AI
alterada

Linfocitos B = A partir de 5-6 Tracto respiratorio superior Bacterias piogénicas: (Streptococci, AHAI Diagnóstico diferencial
Ac meses (sinusitis) staphylococci, Haemophilus influenzae)
PTI
Otitis media Enterovirus: ECHO, polio
Además, es importante descartar
Neumonía Mycoplasma spp.
Tracto GI
otros diagnósticos como: timoma
Artritis
(con una tomografía computariza-
Meningitis/encefalitis
da torácica en pacientes adultos),
inmunodeficiencia adquirida (sero-
Linfocitos T = ID Desde el Sepsis Virus: CMV, adenovirus, varicela, molluscum - logías de VIH), fibrosis quística
celular o nacimiento
Neumonía Oportunistas
combinada (prueba del sudor y estudio genéti-
Tracto GI: diarrea crónica Hongos: Candida spp., Aspergillus spp.,
Pneumocystis jiroveci co), cuadros de malabsorción, etc.
Cutánea
Micobacterias.
Bacterias piogénicas
Protozoos: Cryptosporidium spp. Aplicaciones de la
Fagocitos Cualquier edad Cutánea Bacteria: Staphylococci, Serratia marcescens, -
citometría de flujo en la
Linfadenitis
Burkholderia cepacia, Klebsiella spp., evaluación de las
Escherichia coli, Salmonella spp., Proteus spp.
Hepatitis Hongos: Candida, Aspergillus, Nocardia spp.
inmunodeficiencias
Neumonía primarias
Osteomielitis
Tracto GI La CMF es una técnica amplia-
Gingivitis mente disponible que permite
Complemento Cualquier edad Sepsis Bacterias piogénicas: (Streptococci, - cuantificar de forma rápida subpo-
Staphylococci, Haemophilus influenzae) blaciones linfocitarias (por ejemplo
Meningitis
linfocitos T, B y células natural ki-
AC: autoanticuerpos; AHAI: anemia hemolítica autoinmune; AI: autoinmunes; CMV: citomegalovirus; GI: gastrointestinal; PTI: trombopenia
idiopática inmune; spp: especies.
ller —NK—), así como investigar
Adaptada de Oliveira JB9, et al. la presencia o no de determinadas
proteínas, tanto de manera basal
como tras estimulación antigénica.
Deficiencia de linfocitos T citotóxicos o natural killer
El estudio básico por CMF de poblaciones linfocitarias debe
Se asocia a infecciones recurrentes por virus herpes; respues-
incluir los valores absolutos y relativos de: linfocitos T tota-
tas inflamatorias descontroladas (síndrome hemofagocítico
les (CD3+), linfocitos T helper (CD3+/CD4+), linfocitos T
en la alteración XLP con infección por el virus de Epstein-
citotóxicos (CD3+/CD8+), linfocitos B (CD19+) y células
Barr).
NK (CD16+/CD56+). Si fuera posible, se recomienda incluir
en el estudio los siguientes estadios madurativos: linfocitos T
naïve (CD45RA+/CD45RO-), linfocitos B con y sin cambio
Estrategias diagnósticas de isotipo (smIgM/smIgD) y linfocitos B de memoria
(CD27+).
La realización de una adecuada historia clínica es fundamen-
Las aplicaciones de la CMF en la evaluación de las IDP
tal, con documentación de posibles antecedentes familiares y
se pueden resumir en los puntos que enumeramos a conti-
de antecedentes de abortos de repetición. Una vez estableci-
nuación10,11.
da la sospecha clínica de IDP, se deben ir solicitando pruebas
complementarias de forma secuencial, interpretando los re-
sultados cuidadosamente y de acuerdo con los valores de Cribado y diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
referencia según la edad del paciente. La CMF permite identificar alteraciones: a) en la producción
En primer lugar, se solicitará un hemograma completo de un subgrupo de células implicadas en la respuesta inmune;
con fórmula leucocitaria y una determinación de inmunog- b) en la expresión de una proteína concreta y c) en la función
lobulinas (Ig): IgG, IgA e IgM. En el estudio microbiológico de una o varias poblaciones celulares. Aunque en raras oca-
se ha de tener en cuenta que las serologías pueden no ser siones es suficiente para confirmar el diagnóstico, en general
valorables y que, por tanto, es preferible solicitar técnicas es útil para el cribado de las posibles alteraciones genéticas
moleculares como PCR para tratar de identificar al patógeno susceptibles de estudio.
responsable. Las pruebas a solicitar posteriormente depen- La primera aplicación de la CMF es la identificación de
derán de los resultados de estas pruebas iniciales y de la clí- alteraciones en la diferenciación y maduración de subpobla-
nica del paciente (fig. 1). ciones linfocitarias relacionadas con un defecto genético (ta-
Finalmente, tras la caracterización fenotípica y funcional bla 3). Esto permite identificar si la presencia de infecciones
de la IDP se procederá a realizar el estudio genético con el de repetición u otros signos/síntomas de IDP están asociados

Medicine. 2016;12(21):1191-200 1195

 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Sospecha IDP

Historia clínica Historia familiar

Infecciones (tipo, gravedad, etiología, Otros miembros de la familia afectados
frecuencia) Abortos de repetición
Tasa de crecimiento y desarrollo
Enfermedad autoinmune o neoplasia
Exploración física anormal

Pruebas complementarias

Hemograma completo con fórmula leucocitaria

+ niveles séricos de IgG, IgM, IgA
Microbiología: PCR de gérmenes sospechosos;
análisis de orina; bioquímica básica
Pruebas para diagnóstico diferencial: FQ,
malabsorción, RGE…

Alteración de neutrófilos Hipogammaglobulinemia Linfopenia y/o retraso ponderal lactante

Estudio de alteraciones de neutrófilos y/o infecciones respiratorias recurrentes
(Actualización Medicine 2012) por encapsulados
Respuesta de Ac a la inmunización (títulos pre
y post vacuna)
Evaluación del complemento: CH50
Poblaciones linfocitarias por CMF
Ausencia de Descartar pérdida de Ig por orina/heces
linfocitos B (< 2%)
y/o infecciones oportunistas o graves
Descartar otras causas de linfopenia
(VIH, infección aguda...)
Sospecha IDCS
Poblaciones linfocitarias por CMF

Ausencia de linfocitos B (<2%)

Agammaglobulinemia congénita Sospecha de deficiencia por anticuerpos
Biopsia ósea: análisis de maduración B o deficiencia de complemento
por CMF Estudio completo del complemento: C3, C4
y CH50, C1-inh si angioedema
Subclases Ig G
Capacidad oxidativa del neutrófilo (CMF con nitroazul
de tetrazolio)
Investigación de vías de activación del TLR
Candiadiasis crónica: defectos señalización IL17
Biopsia de tejido o biopsia ósea
Linfopenia o linfocitos T alterados
Estimulación de linfocitos con mitógenos
Estudio CMF dirigido: cadena gamma
común (CD132), CD40 ligando (CD154) en
linfocitos T estimulados/ CD40 en linfocitos
B, HLA II (DR), HLA I (`-microglobulina),
TCR a/b y g/d, CD45RA/45RO, CD18/11, CD15s…

Confirmación diagnóstica
Estudio de proteínas : ZAP 70, Jak3, TAP1/2...
Estudio genético (ver tabla 1 con alteraciones
genéticas de cada entidad)

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias (IDP). CMF: citometría de flujo; FQ: fibrosis quística; IDCS: inmunodeficiencia combinada severa;
TLR: toll like receptor; RGG: reflujo; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adaptada de la Guía Europea IDP y SEOP 2013.

con un defecto en la producción de linfocitos T, B o NK, de
alguna subpoblación (por ejemplo, linfocitos T CD8+) o
de un estadio madurativo concreto (por ejemplo, linfocitos T
naïve o linfocitos B de memoria). Las alteraciones numéricas
en estas poblaciones son características de las ID combinadas
(IDC) y síndromes de IDC (SIDC), aunque también se pue-
den encontrar en otras IDP (por ejemplo, incremento de
linfocitos T dobles negativos en el síndrome linfoproliferati-
vo autoinmune) y permiten no solo confirmar la sospecha de
IDP, sino también orientar el diagnóstico genético (tabla 3).
Gracias a esto, en ausencia de linfocitos B, T o NK el diag-
nóstico de sospecha sería de IDC severa (IDCS), mientras

1196 Medicine. 2016;12(21):1191-200

 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

TABLA 3
Alteraciones linfocitarias características de las inmunodeficiencias primarias: estudiadas por citometría de flujo y defecto genético asociado (inmunodeficiencia
combinada severa, inmunodeficiencia combinada y deficiencia por anticuerpos)

IDP Poblaciones linfocitarias estudiadas por CMF Defecto genético

IDC grave T-/B+

Deficiencia IL7Ra. IL7RA
Deficiencia CD45 T- B+ NK+ CD45
Deficiencia CD3d/e/z CD3d/CD3e/CD247 (CD3z)
Deficiencia Coronin-1A CORO1A
Deficiencia acadena gamma IL2R IL2RG
T- B+ NK-
Deficiencia JAK3 JAK3
IDC grave T-/B-
Deficiencia ADN recom. RAG1/RAG2
T- B- NK+
Deficiencia Artemis DCLRE1C
Deficiencia PKcs PRKDC
Disgenesia reticular AK2
T- B- NK-
Deficiencia ADA ADA
IDC y síndromes con IDC
Síndrome de Ommen ?T ?/N B NK+ RAG1/RAG2/DCLRE1C/IL7R
DNA ligase IV def. ?T ?B N NK LIG4
Cernunnos/XLF def. NHEJ1
PNP def. ?T `/N B ?/N NK PNP
CD8 def. Linfocitos T CD8- CD8
ZAP70 def. ? Linfocitos T CD8 ZAP70
MHC class I def. ? Linfocitos T CD8 TAP-1/TAP-2/TABP
WHN def. ? Linfocitos T CD4 WHN
MHC class II def. ? Linfocitos T CD4 CIITA/RFX5/RFXAP/RFANK
CD40L def. Linf B MDneg< CD40L
CD40 def. Linf B MDneg- CD40
CD27 def Linfocitos B memoria< CD27
Linfocitos T-memoria-
Síndrome activación PI3K-b ? cel. T Naïve ? Linf B memoria PIK3CD
Defectos de reparación del DNA
Ataxia telangiectasia ?cel. T Naïve ? Linf B MDneg ATM
Síndrome de rotura de Nijmegen ?cel. T Naïve ? Linf B MDneg NBS1
Síndrome Hiper-IgE ?cel. T Naïve ? Linf B memoria DOCK8/STAT37TYK2
Deficiencia de Ac
Agammaglobulinemia ligX ? Linfocitos B Btk
Agammaglobulinemia AR +IGH, Vprebl5, Iga, Igb, BLNK, PIK3R1, TCF3
?
? Linfocitos B memoria
ID común variable ? Células plasmáticas (ICOS, TACI, CD19, CD81, CD20, CD21, LRBA, TNFRSF13C,
TWEAK, NFKB2)
Deficiencia de cambio de clase Ig AID
Linf B MDneg-
UNG
Deficiencia de IgA, def. IgG, def. IgK light chain, IgH…) N o ? Células plasmáticas ?
Hipogammaglobulinemia transitoria - ?
Enfermedades con desregulación
B Linfocitos T CD4- CD8- TCRgb-
Síndrome linfoproliferativo autoinmune Fas, FasL
Ac: anticuerpos; B-: ausencia de linfocitos B; B+: presencia de linfocitos B; CMF: citometría de flujo; B= aumento; ?: disminución; ID: inmunodeficiencia; IDC: inmunodeficiencia combinada; IDP:
inmunodeficiencia primaria; ligX: ligada al X; Linf B MDneg-: linfocitos B con cambio de isotipo (MD negativos) ausentes; N: niveles normales; NK-: ausencia de linfocitos NK; N +: presencia de linfocitos
NK; T-: ausencia de linfocitos T; T+: presencia de linfocitos T.

que en el caso de identificarse una población/subpoblación
disminuida sería de IDC (tabla 3).
También es posible analizar por CMF la expresión de
proteínas (intracelulares y/o extracelulares) producto de un
gen concreto. Aunque este método es más específico que el
rastreo de subpoblaciones, la elevada cantidad de genes/pro-
teínas que pueden estar afectados (más de 250 genes)
y la baja frecuencia de muchas de estas enfermedades (menos
de un individuo afecto de cada 1x105 - 106 nacidos vivos),
lo hacen poco efectivo como método de rastreo de las IDP.
Las siguientes IDP pueden diagnosticarse por CMF
mediante el estudio de expresión de proteínas: síndrome

Medicine. 2016;12(21):1191-200 1197

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
de hiper IgM ligado al X (CD40 o CD40L), IDP de comple-
jo mayor de histocompatibilidad tipo I y tipo II (CMH-I y
CMH-II); deficiencia de adhesión leucocitaria (DAL) tipo 1
(CD18/CD11a) y tipo 2 (CD15), Wiskott-Aldrich y la trom-
bocitopenia ligada al X (WASp), FOXP3 en los linfocitos
T CD4+ y en síndromes linfoproliferativos ligados al
X (SAP, XIAP) y hemofagocítico familiar tipo 2 (perforina),
entre otros. La ausencia de expresión de la proteína en cues-
tión confirma el diagnóstico de IDP, pero la presencia de la
misma no descarta el diagnóstico, ya que podría tratarse de
una proteína disfuncional. En todos los casos, es necesaria la
confirmación genética del defecto.
En tercer lugar, la CMF permite analizar la función ce-
lular, siendo útil para orientar el diagnóstico de la enferme-
dad granulomatosa crónica (prueba de oxidación) o evaluar
la actividad (degranulación) de las NK (CD107a) ante la sos-
pecha de síndrome hemofagocítico.
Pronóstico
La CMF es una herramienta útil para predecir la evolución
clínica de los pacientes a través de la monitorización de la
recuperación inmune tras el trasplante alogénico de progeni-
tores hematopoyéticos (TPH alogénico).
Investigación
La CMF ayuda en la identificación de alteraciones de la fun-
ción celular y en la detección de posibles defectos genéticos
asociados no descritos previamente.
Estudio genético de las inmunodeficiencias
primarias
El diagnóstico genético de las IDP es clave por los siguientes
motivos: permite categorizar completamente la IDP e ins-
taurar un tratamiento adecuado de forma precoz, mejorando
así la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes; posibi-
lita el consejo genético y la búsqueda de un donante para
TPH alergénico en caso de ser necesario; aporta claves fun-
damentales para conocer la patogenia de las IDP, lo que per-
mitirá desarrollar nuevas dianas terapéuticas, incluso curati-
vas, como la terapia génica.
Aunque la mayoría de las IDP son monogénicas, en los
últimos años se ha descrito la implicación de 2 o más genes
en algunas de estas entidades12. El diagnóstico genético de las
IDP es complejo, porque se han descrito más de 250 genes
implicados13 y se sospecha que unos 3.000 genes podrían es-
tar relacionados con las IDP14,15. Sin embargo, en los últimos
años, gracias a la implementación progresiva en la práctica
clínica de la secuenciación masiva o NGS (Next Generation
Sequencing), el estudio genético se puede obtener de forma
más rápida y barata, y posiblemente sustituirá en un futuro
próximo a la secuenciación tradicional por Sanger. La NGS
permite identificar mutaciones no descritas previamente, así
como diagnosticar casos que hasta ahora no estaban comple-
tamente caracterizados. Es importante recordar, sin embar-
go, que a la complejidad intrínseca de alcanzar un diagnósti-
co genético de IDP se suma que no siempre existe una
1198 Medicine. 2016;12(21):1191-200
correlación clara y constante entre las características clínicas,
fenotípicas y genéticas de la enfermedad.
Características de algunas inmunodeficiencias
primarias
Inmunodeficiencias primarias por defectos en la producción
de anticuerpos
Suponen el 50-60% del total de IDP y sus manifestaciones
clínicas se derivan de la deficiencia en la producción de Ac
(tabla 2). A continuación se resumirán las características de
las entidades más destacadas de este grupo, es decir, de la
inmunodeficiencia común variable (IDCV), la deficiencia de
IgA y la agammaglobulinemia ligada al X.
Inmunodeficiencia común variable. Es la IDP sintomática
más frecuente en el adulto, manifestándose con mayor fre-
cuencia a partir de la segunda o tercera década de la vida y
sin diferencias en cuanto a sexo16. Se caracteriza por una clí-
nica secundaria a hipogammaglobulinemia, por déficit de
producción de Ac (tabla 2). Es frecuente su asociación con
enfermedades autoinmunes como lupus, enfermedad de
Graves, enfermedad inflamatoria intestinal o citopenias in-
munes. Algunas series han asociado la IDCV con un mayor
riesgo de padecer linfoma o cáncer gástrico. En la IDCV, los
niveles de IgG e IgA están bajos, aunque los de IgM pueden
ser normales en la mitad de los casos. La CMF permite ca-
racterizar la gravedad del defecto de acuerdo con las pobla-
ciones de linfocitos B afectadas: respuesta B en órganos lin-
foides secundarios (linfocitos B de memoria y células
plasmáticas), cambio de isotipo (linfocitos B IgM/D negati-
vos) y defectos en la producción de linfocitos B en la médula
ósea (células B inmaduras/transicionales) y subclasificar los
pacientes en grupos con distinto comportamiento clínico. En
este sentido, aunque se han identificado defectos genéticos
relacionados como ICOS, TACI, CD19, CD81, CD20,
CD21, LRBA, TNFRSF13C, TWEAK, NFKB2 (tabla 3), el
diagnóstico genético es posible en menos de 5% del total de
casos de IDCV, lo que aumenta el valor de la CMF. El trata-
miento se basa en la reposición periódica de Ig y antibiote-
rapia de soporte.
Déficit selectivo de IgA. Es la IDP más frecuente en Espa-
ña, afectando a una de cada 600 personas. En la mayoría de
los casos se manifiesta desde el nacimiento. Se caracteriza
por unos niveles bajos de IgA (< de 0,07 g/l) con niveles nor-
males de IgM e IgG, aunque hasta en un tercio de los pacien-
tes pueden encontrarse defectos en la producción de IgG2.
Los niveles de linfocitos B totales son normales, pero algu-
nos casos pueden presentar defectos en poblaciones B con-
cretas que los asemejan a pacientes con IDCV. No se conoce
la alteración genética responsable. Al igual que IDCV tam-
bién se asocia con otros trastornos autoinmunes.
Agammaglobulinemia congénita ligada al X. Se debe sos-
pechar esta entidad ante un lactante varón de 4-6 meses con
infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio

(momento en el que los niveles de IgG de la madre comien-
zan a descender). En las pruebas complementarias bási-
cas (fig. 1), se detectarán niveles muy bajos de IgG, IgM e
IgA con menos del 1% de linfocitos B circulantes. El estudio
mediante CMF puede detectar la ausencia de expresión de
BTK en los monocitos y las plaquetas, lo que orienta el diag-
nóstico que se confirma mediante la detección de la muta-
ción del gen BTK que codifica para la tirosina quinasa de
Bruton.
Inmunodeficiencias combinadas con y sin manifestaciones
sindrómicas
Inmunodeficiencia combinada grave. Se produce por un
bloqueo en la producción de los linfocitos T que se traduce
en linfopenia. Es la IDP más grave, y se caracteriza por re-
traso en el crecimiento, diarrea crónica, infecciones oportu-
nistas recurrentes y graves. El diagnóstico de esta entidad es
una urgencia médica. El estudio de poblaciones linfocitarias
mediante CMF permite detectar la ausencia o marcada dis-
minución de los linfocitos T característica de la IDC grave,
así como clasificarla en 4 categorías de acuerdo con el esta-
tus de las restantes poblaciones linfocitarias (tabla 3) y en
algunas situaciones detectar el defecto genético específico
por la pérdida de expresión de gammac (CD132), CD127
(IL-7Ra), o CD3. Es importante analizar el porcentaje de
linfocitos T naïve por CMF, ya que en algunos casos puede
haber células de origen maternofetal que enmascaren el
diagnóstico. Un diagnóstico precoz permite iniciar de forma
temprana un adecuado tratamiento de reconstitución inmu-
ne, y esto mejora las respuestas al mismo, con disminución
de infecciones potencialmente graves; además permite un
manejo transfusional adecuado con administración de he-
moderivados filtrados e irradiados que eliminan los linfoci-
tos del producto, previniendo así el potencial efecto injerto
contra huésped y evitar la administración de vacunas con
gérmenes vivos.
Síndrome de DiGeorge. Las características alteraciones
craneofaciales, la hipocalcemia secundaria al hipoparatiroi-
dismo y la posible cardiopatía permiten el diagnóstico dife-
rencial con la IDC grave T - /B+ /NK+.
Síndrome de Ommen. Es una variante de la IDC grave
que asocia de forma característica eritrodermia, eosinofilia,
elevación de los niveles de IgE, linfadenopatías y hepatoes-
plenomegalia. Mediante el análisis de poblaciones linfocita-
rias por CMF se detecta una disminución de los linfocitos
T; los niveles de linfocitos B y las células NK pueden ser
normales estar también disminuidos. Las mutaciones más
características son las hipomórficas de RAG1 o RAG2, aun-
que se han descrito otras.
Síndrome de Wiskott-Aldrich. Herencia ligada al X. Se
caracteriza por trombopenia, IDP y eccema con elevación de
IgE. En cuanto a los hallazgos característicos por CMF,
como se mencionó anteriormente, se puede detectar la au-
sencia de WASp. Esta proteína también es útil para la moni-
torización del quimerismo tras el TPH alogénico.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Ataxia-telangiectasia. Se trata de un síndrome que asocia
IDC con defectos en la reparación del ADN debidos a mu-
taciones en el gen ATM. Las manifestaciones típicas son ata-
xia cerebelosa, teleangiectasias cutáneas o conjuntivales e
infecciones recurrentes. La presencia de estas manifestacio-
nes junto con hipogammaglobulinemia, disminución de los
linfocitos B con cambio de isotipo y/o linfocitos T naïve
orienta el diagnóstico y sugiere solicitar el análisis de la pre-
sencia de mutaciones en el gen ATM para confirmar el diag-
nóstico de la enfermedad.
Pronóstico y tratamiento
El diagnóstico precoz de estas entidades permite prevenir el
desarrollo de daño orgánico grave e inicio un tratamiento
apropiado en cada caso. Aunque no es objeto de esta actuali-
zación, mencionaremos únicamente que con frecuencia estas
enfermedades se tratan con inmunoglobulinas, antibióticos
profilácticos y terapéuticos, inmunosupresores e incluso en
ocasiones con TPH alogénico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
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