TNF y TNF Receptor Superfamilia miembros en la infección por el VIH:

¿Nuevos objetivos celulares para la terapia?

Amit Kumar, 1 Wasim Abbas, 1 y Georges 1,2 Herbein

Departamento de Virología de la Universidad de Franche-Comté, Besançon CHRU, UPRES EA4266 patógenos y la inflamación,

El factor de necrosis tumoral (TNF) y los miembros de la superfamilia de los receptores de TNF
(TNFR) están implicados en diversos fenómenos celulares tales como la proliferación celular,
morfogénesis, apoptosis, inflamación y regulación inmune. Su papel en la regulación de las
infecciones virales ha sido bien documentado. Los virus han evolucionado con numerosas
estrategias para interferir con la señalización mediada por TNF que indica la importancia de TNF
y TNFR superfamilia en la patogénesis viral. Recientes informes de investigación sugieren que
TNF y TNFRs juegan un papel importante en la patogénesis del VIH. La señalización TNFR modula
la replicación del VIH y las proteínas del VIH interfieren con las vías TNF / TNFR dado que la
activación inmune y la inflamación son el sello distintivo de la infección por VIH, el uso de
inhibidores de TNF puede tener impacto significativo en la progresión de la enfermedad del VIH.
En esta revisión, describiremos cómo se modula la infección por el VIH mediante la señalización
mediada a través de miembros de la superfamilia TNF y TNFR y, a su vez, cómo estos últimos
podrían ser dirigidos por las proteínas del VIH. Finalmente, vamos a discutir las opciones
terapéuticas emergentes basadas en la modulación de la actividad del TNF que podría conducir
en última instancia a la cura de pacientes infectados por el VIH.

Introducción
El término factor de necrosis tumoral (TNF) nació en 1975 con el trabajo de Carswell y sus
colegas mientras estudiaba la necrosis hemorrágica por endotoxina. Se describió como un factor
huésped, una glicoproteína inducida en respuesta a la endotoxina que tiene la capacidad de
matar el tumor. A medida que avanzaba el tiempo, se comprendía que el TNF era más bien un
miembro de una superfamilia que gobierna uniéndose a sus receptores. Los receptores de TNF
y TNF (TNFR) son miembros crecientes de la superfamilia de ligandos y receptores que regulan
varias vías de señalización complejas que conducen a apoptosis, inflamación, diferenciación
celular y estado antiviral. El primer miembro de la superfamilia del TNF descubierto es el TNF-
alfa (catequina de nombre antiguo), una citoquina proinflamatoria pleiotrópica que desempeña
un papel fundamental en varias condiciones patológicas debido a la inflamación y la infección.
El papel del TNF en las enfermedades malignas e inflamatorias como la artritis se ha revisado
ampliamente en otros lugares.

Hasta la fecha la superfamilia del TNF se compone de 19 ligandos y 29 receptores. Todos los
miembros son proinflamatorios en la naturaleza desempeñando diversos papeles. La mayoría
de los miembros actúan como espada de doble filo, tanto beneficiosa como en rol adverso. Los
primeros dos miembros de la superfamilia del TNF-ligando (TNFL) fueron TNFalfa y TNF-beta,
reconocidos primero a nivel de proteína, seguido por la identificación de sus respectivos cADNs,
mientras que el resto de los miembros fueron descubiertos basado en la homología de secuencia
de cDNA. Todos los miembros de la superfamilia TNF y sus receptores han sido ampliamente
revisados recientemente. Además del TNF-alfa y TNF-beta, la superfamilia de TNFL incluye
CD40L, CD30L, FasL, ligando inducido por apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), linfotoxina
beta (LT-beta), LIGHT, activador del receptor de ligando NF-kappaB (RANKL), 4-1BBL, CD27L,
OX40L, inductor débil de apoptosis relacionado con TNF (TWEAK), un ligando inducido por
proliferación (APRIL), un factor activador de células B (BAFF), un inhibidor del crecimiento de
células endoteliales vasculares (VEGI), ectodisplasina A (EDA) -A1, EDA-A2 y GITRL.
La superfamilia TNFR incluye TNFR1, TNFR2, LTbetaR, OX40, CD27, CD40, CD30, 41-BB (CD137),
Fas, TRAILR1 (DR4), TRAILR2 (DR5), TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, TWEAKR, NGFR, activador
transmembrana y CAML interactor (TACI), BAFFR, LIGHTR (HVEM), DR3, glucocorticoide inducida
por el receptor del TNF (GITR), EDAR, XEDAR, TROY, RELT, DR6, 4, 7]. Los dominios extracelulares
de los miembros de la familia TNFR tienen un típico dominio rico en cisteína. Sin embargo, los
dominios intracelulares muestran variación contribuyendo a diversas funciones. Sobre la base
de la presencia o ausencia de 45 aminoácidos de largas cadenas en su dominio intracelular
llamado dominio de muerte, Los miembros TNFR se clasifican en dos grupos. La presencia de
dominio de muerte es fundamental para la interacción con otras proteínas que conducen a la
muerte celular. Por ejemplo, TNFR1 poseen este dominio de muerte por otro lado, TNFR2 no
tiene el dominio de muerte. El número de TNF ligando versus receptor sugiere que algunos de
los ligandos interactúan con más de un receptor para lograr su objetivo. Los ligandos y
receptores de TNF se expresan principalmente por células inmunitarias. Sin embargo, en ciertas
condiciones fisiopatológicas su presencia se ha documentado en otros tipos de células también.
2. Señalización celular mediada por TNF-Alpha: una visión general
El miembro más extensamente estudiado de la superfamilia de TNF es TNF-alfa. TNF-alfa se
produce en respuesta a condiciones patológicas como la inflamación y la infección,
principalmente por los macrófagos activados y linfocitos T, sino también por varios tipos de
células, incluyendo las células asesinas naturales (NK), mastocitos y fibroblastos. El TNF-alfa se
sintetiza como pro-TNF, una proteína ligada a la membrana plasmática de 25 kDa que se procesa
posteriormente mediante metaloproteinasa llamada enzima convertidora de TNF-alfa en una
forma soluble de 17 kDa. Ambas formas son funcionales en sus formas triméricas a través de la
unión a sus receptores. Los datos sugieren que la membrana plasmática asociada a 25 kDa TNF-
alfa se une a la TNFR2 con alta afinidad mientras que la forma soluble de 17 kDa interactúa con
TNFR1 con alta especificidad.
TNF-alfa desencadena varias cascadas de señalización que incluyen las vías apoptóticas,
estimulación NF-kappaB, y la activación de p38 MAPK, ERK y JNK (Figura 1]. La unión del ligando
TNF-alfa a su receptor TNFR1 conduce al reclutamiento de una proteína adaptadora de 34 kDa
denominada dominio de muerte asociado a TNFR (TRADD). Por último interactúa con el dominio
de muerte citopática de TNFR1 a través de su propio dominio de muerte (Figura 1]. Además
TRADD se une directamente a Fas-asociados a la proteína del dominio de muerte (FADD) y activa
la apoptosis a través de caspasas (Figura 1]. Por otro lado, TRADD también interactúa con la
proteína 2 del factor asociado al receptor de TNF (TRAF) seguido por el reclutamiento secuencial
de la proteína que interacciona con el receptor (RIP), quinasa activada por TGF-beta 1 (TAK1), y
complejo de IκB quinasa (IKK). IKK fosforila IkB dando como resultado la degradación de IkB.
Como resultado, NF-kappaB se transloca al núcleo para activar la transcripción de moléculas
efectoras incluyendo mediadores de inflamación tales como quimiocinas, interleuquina- (IL) -6,
IL-8, IL-18 y ciclooxigenasa-2 (Figura 1). Además, el TNF-alfa puede inducir la proliferación celular
a través de la inducción del factor de transcripción llamado activador de la proteína-1 (AP-1)
mediante la unión a TNFR1 seguido por la contribución secuencial de TRADD, TRAF2-RIP, MEKK1,
MKK7 y JNK (Figura 1].
La señalización celular asociada con TNFR2 es poco conocida. TNFR2 carece de dominio de
muerte, a pesar de que interactúa con TRAF2 a través del cual puede activar los factores de
transcripción NF-kappaB y AP-1 (Figura 1). Hay varios informes donde TNFR2 se ha informado
de estar involucrados en la proliferación celular, apoptosis y la inducción de secreción de factor
de estimulación de colonias de macrófagos granulocíticos (GM-CSF)].
El significado de TNF-alfa puede ser evaluado por este hecho de que varios patógenos humanos
han desarrollado mecanismos para combatir el TNF-α mediada por la respuesta contra la
infección. 2013 ha sido marcado como 30 años de descubrimiento del VIH. En esta revisión, nos
centraremos en TNF y TNFR y sus familiares en el contexto de la infección por VIH y
potencialmente como modularlos mediante la terapia con inhibidores de TNF.
3. Función de los miembros de la Superfamilia TNF y TNFR en la patogénesis del VIH
3.1. TNFR1 y TNFR2
3.1.1. TNF y VIH.
La primera y principal parte de cualquier ciclo de vida del virus es su entrada en células
permisivas. Se sabe que el TNFalfa se dirige específicamente al paso de entrada al VIH en los
macrófagos pero no en los linfocitos de la sangre periférica. En particular, en el cultivo de células,
El TNF-alfa es liberado por los macrófagos primarios infectados con el VIH tipo 1 (VIH-1) o
tratados con la proteína de la envoltura del VIH gp120. Una de las estrategias plausibles de
inhibición de la entrada de VIH por el TNF-alfa puede ser mediante la regulación negativa de la
expresión del receptor del VIH y coreceptores en la superficie celular (CD4 y CCR5) que pueden
explicar la inhibición de la entrada del VIH en las células permisivas. Además, la secreción de
GM-CSF es estimulada por TNF-alfa que a su vez puede regular negativamente CCR5 y puede
inhibir la entrada de CCR5-dependientes de virus en los macrófagos. Además, Herbein y sus
colegas han informado que el pretratamiento de macrófagos diferenciados de cultivo de tejidos
(TCDM) con TNF-alfa humano recombinante (hrTNF-alfa) dio lugar a un retraso notable en la
detección de la repetición terminal del ADN del VIH (LTR) como resultado de la fuerte inhibición
de la entrada del virus en estas células. Además, utilizando TNF-R1 y TNF-R2 mutantes, que
demostraron que esta inhibición fue mediada a través de TNF-R2 no TNF-R1.
3.1.2. Etapas de postintamiento de TNF y VIH
TNF-alfa puede activar el VIH-1 en las líneas de células T crónicamente infectadas y las líneas de
células promonocíticas a través de la translocación de NF-kappaB al núcleo seguido de la
activación del LTR del VIH. Sin embargo, también se han encontrado hallazgos contradictorios
en los que TNFalfa ha demostrado inhibir la replicación del VIH-1 en varios tipos de células,
incluyendo monocitos de sangre periférica recién infectados, macrófagos alveolares y TCDM.
Estos hallazgos indican que el TNF-alfa puede tener un impacto contrastante en la replicación
del VIH-1 en las células infectadas crónicamente y las células que entran en contacto con el virus
por primera vez. Además, el TNF-alfa induce varios factores de supresión del VIH, como RANTES
en las células linfoides y macrófagos alveolares , MIP-1 α y MIP-1 β en células microglia de fetos
humanos que pueden explicar el papel negativo de TNF-alfa en la replicación del VIH.
Figura 1: TNF y TNFR superfamilia mediada por la señalización celular. La unión de TNF-alfa a TNFRs da como resultado la
activación de sus receptores seguidos por reclutamiento de proteínas adaptadoras (TRADD, FADD, TRAF y RIP) de manera
secuencial que activa varias cascadas de señalización que conducen a la activación de factores de transcripción NF-
kappaB, AP- 1, y / o cascadas de caspasa. La mayoría de los miembros de la superfamilia TNF activa también NF-kappaB

3.1.3. Apoptosis y Transformación Inducida por TNF y VIH

La apoptosis de las células T CD8 + que se produce en la patogénesis del VIH podría resultar de
la interacción entre TNF-alfa unido a membrana de macrófagos con TNFR2 presente en células
T CD8 +. Además se sabe que el Tat de HIV-1 induce la expresión de TNF-beta en una línea celular
de linfoblastoide B humano (células Raji). Existe la posibilidad de que la proteína Tat de HIV-1
induzca el crecimiento de células de sarcoma de Kaposi mediante inducción de TNF-beta.
3.2. CD40
CD40 un miembro de la superfamilia TNFR, es una glucoproteína de membrana integral de 45-
50 kDa se encuentra en las células B, monocitos, células dendríticas, células endoteliales y
células epiteliales. El ligando para CD40 es CD40L (CD154), una glicoproteína transmembrana de
33 kDa que es expresada principalmente por células B activadas, células T y plaquetas (Figura 1).
La señalización mediada por CD40-CD40L juega un papel indispensable en el desarrollo de
respuestas celulares y humorales. El CD40L soluble disgregado en membrana (sCD40L) es
liberado por las células activadas y se une a la molécula CD40 expresada en las células diana para
activarla
Curiosamente, aumento de los niveles de sCD40L en el líquido cefalorraquídeo y el plasma de
pacientes infectados por el VIH con deterioro cognitivo han sido documentados. Experimentos
in vitro con CD40L recombinante (rCD40L) y Tat del VIH-1 muestran que actúan de forma
sinérgica para mejorar el rendimiento de TNF-alfa por microglia y monocitos. Esta mejora puede
ser contribuida por la capacidad de Tat para aumentar la expresión de CD40 a través de la
activación de NF-kappaB. Además sCD40L interactúa con CD40 que conduce a la cascada de
señales mediadas por CD40, resultando en la activación de NF-kappaB en microglia y monocitos.
Esto da como resultado la producción de cantidades elevadas de mediadores de inflamación
tales como TNFalfa que pueden explicar la demencia asociada con el VIH.

Tat es una proteína multifuncional del VIH. En particular, activación de plaquetas se ha

documentado en el VIH-1 de las personas infectadas. Se ha informado que Tat ha activado
plaquetas para liberar CD40L por interacción con el receptor de quimioquina CCR3 y la integrina
beta3 tanto in vitro como in vivo. El CD40L estimulado por Tat activa las células B dando como
resultado un aumento en el rendimiento de Ig. Por lo tanto, existe una posibilidad razonable de
que el CD40L estimulado por Tat en plaquetas pueda contribuir a la trombocitopenia relacionada
con el VIH]. Además, se sabe que Tat mejora la expresión de los miembros FasL y TRAIL de la
superfamilia del ligando de TNF en macrófagos y células T. Como consecuencia, se puede inducir
la apoptosis en las células espectadoras.

Vale la pena mencionar que el CD40L puede ser embebido en la superficie del virión del VIH-1
generado por la sangre periférica y mediante brotación de células T CD4 + estimuladas en cultivo
celular así como en pacientes infectados con VIH-1. Los viriones asociados a CD40L pueden
inducir una fuerte activación de células B y modular genes que incluyen miembros de la
superfamilia de TNF (FAS, A20, TNIP1, CD40, linfotoxina alfa y linfotoxina beta), citocinas y
factores de transcripción. Además, los macrófagos que expresan Nef o activados por los factores
de liberación de la interacción del receptor CD40L-CD40 (CD23 y ICAM soluble) que hace que las
células T presentes en su vecindad sean susceptibles a la infección por VIH, expandiendo así el
reservorio celular del VIH

3.3. Receptor de Linfotoxina-Beta (LT-betaR)

Otro miembro importante de la superfamilia de TNFR en crecimiento es el receptor de
linfotoxina beta (LT-betaR) que gobierna las vías de señalización implicadas en la organogénesis
del tejido linfoide y la función de las células dendríticas foliculares de una manera distinta de las
vías de señalización TNFR mediante la activación de NFkappaB (Figura 1). La estimulación de LT-
betaR favorece la replicación del VIH-1 en los monocitos. Además, cuando los receptores de TNF
y LT-betaR son activados por sus respectivos ligandos (TNF-alfa y LT-alfa1beta2), se observa un
efecto aditivo sobre la replicación de HIV-1 en células U1.
3.4. CD27.

CD27, un miembro de la superfamilia TNFR, es una proteína transmembrana de 55 kDa tipo 1

que existe en una forma homodimérica. El ligando para CD27 es CD27L (CD70), un miembro de
la superfamilia del ligando de TNF. CD27 juega un papel importante en la activación de las células
T y la infección de las células T por el VIH-1. Una característica crítica del ciclo de vida del VIH-1
es su integración en el genoma del huésped utilizando integrasa codificada por virus. Hay
informes que describen la preferencia de la integración del VIH en genes transcripcionalmente
activos. Un estudio reciente muestra que el VIH-1 se integra en la región codificante del gen
CD27 en células T CD4 + que pueden alterar el marco de lectura abierto de CD27 y por lo tanto
pueden obstaculizar la respuesta de ayuda de células T CD4 +. Esto puede resultar en la
eliminación ineficiente de HIV-1 de células T CD4 + por células T CD8 + citotóxicas

3.5. CD30.
El miembro de superfamilia TNFR CD30 está presente en células T activadas, células B, varios
otros linfocitos transformados y células NK. CD30 juega un papel en el desencadenamiento del
proceso de desarrollo en las células B a través de la interacción CD30-CD30 ligando. Se ha
informado que la unión de CD30 con un anticuerpo monoclonal anti-CD30 (equivalente
funcionalmente de CD30L) en la línea de células T humanas crónicamente infectadas con HIV-1
ACH-2 mejora la expresión del gen de HIV mediante la unión de NF-kappaB activado al HIV- 1
LTR. Investigación del mecanismo molecular responsable de la inducción de NFkappaB reveló
que la translocación NF-kappaB al núcleo fue mediada por TRAF2, independiente de TNF-alfa /
beta (Figura 1].
3.6. Fas
El Fas también conocido como Apo-1, CD95 y TNFSF6, es un miembro de la superfamilia TNFR
que gobierna la apoptosis cuando se activa por su ligando FasL (Figura 1). Papel de la cascada de
señalización Fas-FasL en la patogénesis del VIH ha sido ampliamente revisado. La producción de
Fas y FasL se incrementa en células T CD4 + aisladas de personas infectadas por el VIH. El
aumento de la expresión de Fas se observa en las células B, CD4 + y CD8 + células T, mientras
que aumento de la expresión de FasL se asocia con macrófagos, células NK, y monocitos. Los
estudios in vitro revelan que los macrófagos infectados por el VIH pueden inducir la apoptosis
en células T de Jurkat y en linfocitos T de sangre periférica a través de FasL que podría ser un
factor responsable del agotamiento de linfocitos durante la patogénesis del VIH.
3.7. 4-1BB (CD137)
4-1BB (CD137) es un TNFR expresado predominantemente en células T, células NK, mastocitos
y neutrófilos. Se ha demostrado que la unión de 4-1BB con anticuerpos monoclonales
agonísticos aumenta eficazmente la replicación de HIV-1 en células T CD4 + aisladas de pacientes
infectados con VIH-1. Existe la posibilidad de que el receptor 4-1BB esté implicado en la
activación del VIH a partir de la latencia en células T CD4 +.
3.8. OX40 (CD134)
OX40 (CD134), un miembro de la superfamilia de TNFR, se expresa en células T CD4 + activadas
y neutrófilos. Es crucial para la supervivencia de las células T CD4 + específicas del antígeno. El
ligando natural para este receptor es OX40L (también denominado CD252 y gp34), un miembro
de la superfamilia de TNFL. La interacción de OX40-gp34, en líneas de células T infectadas por
VIH-1 (tanto aguda como crónicamente) da como resultado un aumento en la replicación de
HIV-1, independientemente de la producción de TNF-alfa o TNF-beta. El aumento de la
replicación viral ha demostrado mediar por la activación de NF-kappaB seguido de la
estimulación de VIH-1 LTR. Un estudio reciente sugiere que la activación de OX40 suprime la
infección por el CCR5-trópico (R5) VIH-1 en PBMCs generando beta-quimioquinas anti-VIH
3.9. DR 4 y DR 5
El receptor de muerte (DR), DR4 (también denominado TRAILR1, TNFRSF10A y Apo2) y DR5
(también llamados TRAILR2 y TNFRSF10B) son el cuarto y el quinto miembro de la superfamilia
TNFR, respectivamente. Se expresan en la mayoría de las células normales, así como las células
transformadas. Ellos gobiernan su actividad por la unión a su ligando TRAIL (Ligando inductor de
apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral o Apo2L) que conduce a la
oligomerización de los receptores, el ensamblaje de complejos de señalización inductores de la
muerte que finalmente gobiernan la activación de las vías de caspasa. TRAIL es un miembro de
la superfamilia TNFL expresado en NK, células T y células dendríticas. En células T CD4 +
infectadas por el VIH, TRAIL participa en la apoptosis de las células infectadas mediante la unión
con DR4 y DR5 [4, 78]. Se ha encontrado que el nivel de plasma de TRAIL es alto en individuos
infectados con VIH-1, mientras que los pacientes infectados con HIV-1 sometidos a terapia
antirretroviral muestran una disminución en los niveles de TRAIL en plasma y también una carga
viral reducida que sugiere un papel crucial de TRAIL en la patogénesis del VIH-1. ]. Los ensayos
in vitro de TRAIL recombinante (rTRAIL) contra linfocitos de sangre periférica infectados con VIH
y macrófagos derivados de monocitos aislados de pacientes infectados con VIH dan como
resultado la apoptosis de las células diana. Sin embargo, rTRAIL no muestra ningún efecto contra
las células diana aisladas de pacientes no infectados [84]. Esto plantea la posibilidad de utilizar
TRAIL como agente anti-VIH.
4. Proteínas del VIH imitando la señalización TNF / TNFR
Muchas proteínas del VIH, especialmente Vpr, Tat y Nef, exhiben un mimetismo molecular con
respecto a la señalización de TNF en células infectadas por HIV particularmente en macrófagos
(Figura 2).
La proteína viral R (Vpr) es una pequeña proteína accesoria asociada al virión multifuncional (14
kDa) que participa en la importación de complejos de preintegración viral al núcleo. Además,
Vpr ejerce efecto antiapoptótico en las células infectadas por el VIH por otro lado, induce la
apoptosis en las células circundantes [85]. Además de estas funciones, Vpr también
desencadena la disfunción mitocondrial [86, 87]. Aunque Vpr es dispensable para la replicación
del VIH en células T, es fundamental para la replicación del VIH en las células no divisorias, por
ejemplo, los macrófagos [10] (Figura 2]. Existen varios informes en los que se ha demostrado
que Vpr estimula el crecimiento del VIH-1 usando Vpr sérico derivado o sintético [88, 89]. En
contraste, hay varios informes que describen la supresión de la actividad NF-kappaB por Vpr. Se
ha demostrado que el receptor de glucocorticoides y Vpr actúan en armonía para inhibir la
expresión génica mediada por NF-kappaB mediante una vía que implica la supresión del tráfico
nuclear de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) -1 en respuesta al TNF-alfa. Vpr recombinante
derivado de virión (VIH-1) activa NF-kappaB en células T primarias, macrófagos, así como en la
línea de células promonocíticas U937. Del mismo modo, Vpr sintética ha demostrado activar NF-
kappaB, AP-1, y JNK en los macrófagos primarios y las células U937, lo que resulta en un aumento
de la replicación viral (Figura 2]. Además, Vpr recombinante estimula la producción de VIH
mediante la utilización de toll-like receptores 4 (TLR4) y la secreción de IL-6. Efecto sinérgico de
Vpr y Tat lleva a una mayor estimulación de VIH-1 LTR. Incluso Tat solo imita el TNF-alfa. Al igual
que el TNF-alfa, Tat activa la translocación de NF-kappaB al núcleo y la activación de AP-1 / cJun
mediante la activación MAPK JNK, p38 y ERK1 / 2 (Figura 2).
En contraste, hay varios informes que describen la supresión de la actividad NF-kappaB por Vpr.
Se ha demostrado que el receptor de glucocorticoides y Vpr actúan en armonía para inhibir la
expresión génica mediada por NF-kappaB mediante una vía que implica la supresión del tráfico
nuclear de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) -1 en respuesta al TNF-alfa
El Nef del VIH, la proteína accesoria de VIH más abundantemente expresada, es una proteína
citoplasmática myristoylated multifuncional de 27 kDa expresada en fase temprana del ciclo
vital viral. Nef ayuda en el establecimiento de la persistencia del VIH en las células infectadas e
interfiere con varios eventos de señalización. Se ha demostrado que Nef recombinante (rNef)
induce la expresión y liberación de varias citoquinas mediadas por la activación de NFkappaB en
macrófagos derivados de monocitos de cultivo (MDM). En células U937 y MDMs, rNef
exógenamente añadido desencadena activación NF-kappaB resultando en la activación LTR de
VIH (Figura 2]. Además, rNef induce, la transcripción de varios genes inflamatorios en respuesta
a la adición de rNef a MDMs. Convincible, el análisis de los sobrenadantes de MDM tratados con
rNef reveló inducción y liberación de TNF-alfa y otras proteínas inflamatorias de macrófagos
(MIP-1alpha y MIP-1beta) e IL6 [96]. Además, en las células promonocíticas crónicamente
infectadas U1, la adición de rNef conduce a un aumento de la replicación del VIH-1. Además,
rNef es capaz de inducir rápida y transitoriamente la fosforilación de varias moléculas de
señalización clave, incluidas las subunidades alfa / beta de la quinasa Ikappa B, ERK1 / 2, JNK y
p38 en MDMs. El escenario de señalización observado en el tratamiento post-rNef es más o
menos similar a lo observado en el tratamiento posterior al TNFalfa [10], lo que sugiere su
impacto similar en la infección por VIH al menos en los macrófagos mononucleares (Figura 2)
5. Segmentación de miembros de TNF y TNFR Superfamilia en la infección por VIH-1
En esta sección, discutiremos el estado actual y el futuro uso terapéutico potencial de las
terapias basadas en TNF para las enfermedades relacionadas con el VIH-1 y el VIH-1 y sus pros y
sus contras.
La focalización de la señalización del TNF ha demostrado ser la terapia más exitosa y eficaz
clínicamente en la reducción de la inflamación en varias enfermedades. Varias citoquinas
inflamatorias relacionadas con TNF y sus receptores afines están ahora en fase preclínica o
clínica de desarrollo como un posible blanco para el tratamiento de diversas enfermedades tales
como cáncer, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. La infección por VIH se caracteriza
por la activación inmune y la inflamación. Por lo tanto, los agentes bloqueadores del TNF y / o
el tratamiento con inhibidores de TNF podrían ser útiles para modular la enfermedad del VIH.
Existen varios tipos de fármacos dirigidos a la superfamilia TNF y TNFR que se están utilizando
para la aplicación terapéutica. Cinco anticuerpos diferentes o fármacos basados en receptores
dirigidos a TNF y LTalpha están aprobados para tratar diversas enfermedades inflamatorias. El
anticuerpo quimérico infliximab, fármaco dirigido por TNF, fue aprobado en 1998 seguido de
etanercept. Los anticuerpos totalmente humanos adalimumab y golimumab fueron aprobados
en 2002 y 2009, respectivamente. Certolizumab pegol, otro anticuerpo monoclonal terapéutico
con fragmento Fab pegilado fue aprobado en 2008. Como el polietilenglicol no atraviesa la
placenta, este fármaco puede administrarse a mujeres embarazadas que tienen enfermedades
autoinmunes y necesitan terapia anti-TNF-alfa. Estos fármacos neutralizan la actividad biológica
de TNF-alfa por unión con alta afinidad a la forma soluble, así como transmembrana de TNF-alfa.
De este modo, previenen la unión de TNF-alfa a sus receptores naturales. Vale la pena
mencionar, los medicamentos adalimumab e infliximab tienen el potencial de lisar las células
implicadas en la inflamación. Además de la disponibilidad y la asequibilidad, estos fármacos caen
en la clase de inmunosupresores que pueden tener complicaciones graves como trastornos
sanguíneos, infecciones, lesiones hepáticas, lesiones cutáneas y reactivación de la tuberculosis.
5.1.Terapia anti-TNF e infección por VIH-1.
La infección por VIH-1 induce expresión de TNF, y una gran cantidad de TNF está presente en
todas las etapas de la infección por VIH-1. Este elevado nivel de TNF en suero se ha asociado con
el aumento de la replicación viral y el agotamiento de las células T CD4 +. El tratamiento de
pacientes infectados por VIH-1 con talidomida (un inhibidor de TNF débil) reduce el nivel sérico
de TNF que resulta en carga viral más baja. Además, se ha demostrado que LMP-420, un
pequeño inhibidor de TNF, suprime la transcripción y biosíntesis de TNF, que en última instancia,
inhibe la replicación de VIH-1. Varios estudios han informado de que el uso de terapia anti-TNF
en pacientes con VIH-1 no parece aumentar las tasas de mortalidad. Dado que existe un riesgo
teórico de que los fármacos inmunosupresores aumenten el riesgo de infección oportunista y
progresión a la enfermedad VIH-1, varios estudios han demostrado que el tratamiento anti-TNF
puede mejorar los síntomas asociados al VIH-1. Además, etanercept ha sido utilizado como
terapia anti-TNF en pacientes infectados con VIH-1 para el tratamiento de la enfermedad
reumática. En la mayoría de los casos, la terapia fue bien tolerada. Además, no se observó
infección oportunista en pacientes reumáticos infectados con VIH-1 a menos que tuvieran un
VIH no controlado. Se obtuvieron resultados similares utilizando otros agentes anti-TNF tales
como infliximab y adalimumab en pacientes infectados con VIH-1. Estos fármacos eran seguros
y eficaces con los recuentos normales de células T CD4 +. Por lo tanto, en los pacientes cuya
enfermedad por VIH está bajo control de HAART, el tratamiento anti TNF puede ser útil para el
tratamiento de enfermedades autoinmunes sin aumentar la virémia plasmátic. Cabe mencionar
que los estudios clínicos anteriores se basan en un pequeño número de pacientes; Por lo tanto,
los resultados deben analizarse en base a grandes cohortes para afirmar un beneficio seguro y
real para la comunidad.
 Figura 2: Señalización del TNF imitando por las proteínas del VIH. Las proteínas
Vpr, Tat y Nef expresadas tempranamente en el VIH imitan el TNF-al al activar el
TNF-alfa que gobierna las vías de señalización para mejorar la replicación del VIH
en las células infectadas.

5.2. TNFRs coestimuladoras y respuesta de células T específicas del VIH-1

Se han realizado varios estudios para comparar la eficacia de diferentes miembros de la familia
de TNFR coestimuladores para la activación de células T específicas de HIV-1 in vitro. Estas vías
de señalización coestimuladora podría ser utilizado para activar las respuestas de células T CD8
a VIH in vivo (Figura 3]. La vía de señalización OX40L desempeña un papel coestimulador
importante en las interacciones de células DC / T. OX40 que se une a las células T CD4 + por la
OX40L-IgG1 humana aumenta la expansión ex vivo de CTL específicos de VIH-1 de individuos
infectados con VIH-1. Este mecanismo de expansión de CTL fue independiente de la inducción
de citoquinas tales como IL-2 o cualquier efecto inhibidor sobre células CD4 + T auxiliares, pero
se asoció con un efecto directo sobre la proliferación de células T CD4 +. Este mecanismo de
acción de OX40 representa una potencialmente nueva estrategia inmunoterapéutica que podría
prevenir la persistente infección por VIH-1. Al igual que OX40, el 4-1BB se expresa de forma
transitoria después de la activacion de TCR. Además, la ligación de 4-1BB / 4- 1BBL mejora la
expansión de CTL que tiene tanto actividad antiviral como antitumoral. Además, la
coestimulación dual por OX40L en combinación con 4-1BBL dio como resultado una expansión
mejorada y una función efectora de CTL sobre la coestimulación con moléculas coestimuladoras
individuales. Además, urelumab es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a y
activa células inmunes que expresan 4 - 1BB y estimula la respuesta de CTL contra células
tumorales. Aunque el ligando 4-1BB (4-1BBL) podría ser una molécula coestimuladora
importante para células T CD8 + agotadas de pacientes crónicamente infectados, la terapia anti-
4-1BB se asocia con varios efectos secundarios inmunológicos tales como esplenomegalia,
hepatitis y varios trastornos inmunológicos. Además, se ha informado de que la estimulación de
4-1BB en células T mejora la replicación del VIH-1. Para ser una terapia eficaz, el agonista 4-1BB
debe inducir la respuesta de células T CD8 + específica del VIH-1 y tampoco debe inducir la
replicación viral. Este problema puede resolverse mediante la incorporación de 4-1BBL junto con
epítopos de células T CD8 + en vectores de vacunas. La incorporación de 4-1BBL en un vector de
viruela aviar junto con Gag del HIV-1 mejora las respuestas de células T CD8 + específicas de
Gag, sugiriendo que esto podría ser un enfoque útil en una vacuna terapéutica.
5.3. TNF y TNFR Superfamilia y reservorios de VIH-1.
La persistencia de los reservorios de VIH-1 es un reto importante para la erradicación viral
completa en pacientes infectados por VIH-1. Hasta la fecha, las células T CD4 + en reposo o de
memoria son los reservorios de VIH-1 más bien caracterizados. Durante el desarrollo de células
T CD4 + de memoria, la señalización NF-kappaB asegura la supervivencia de células T durante la
diferenciación inicial de células efectoras en células T de memoria. OX40 junto con CD30 induce
la expresión dependiente de NF-kappaB de genes antiapoptóticos tales como Bcl-2 y Bcl-xL que
a su vez juegan un papel importante en la supervivencia de las células T CD4 + de memoria
dentro de la lámina propia del intestino delgado. Los bajos niveles de actividad de NF-kappaB
mediante el control de los miembros de superfamilia de TNF y TNFR pueden contribuir al
establecimiento y mantenimiento de reservorios latentes de VIH-1 en células T CD4 + de
memoria. La activación inducida por la purga del VIH-1 en pacientes que reciben HAART ha sido
durante mucho tiempo un mecanismo propuesto para erradicar el reservorio latente de VIH.
TNF-alfa se ha utilizado para reactivar el VIH-1 de las células infectadas latentemente, pero no
es el tratamiento de reactivación óptima. En el modelo de latencia de HIV-1 basado en Jurkat, el
TNF-alfa activa consistentemente el provirus latente de VIH-1. Sin embargo, en el modelo de
células T CD4 primario, TNF-alfa no parece demasiado eficaz para purgar el VIH-1 de los
reservorios latentes. Por otra parte, hay algunas preocupaciones acerca de la toxicidad asociada
con el tratamiento de TNF. Dado que el TNF-alfa es sólo un potenciador débil de la reactivación
del VIH-1 para purgar los depósitos celulares, se han utilizado nuevos enfoques para dirigir la
regulación epigenética de la expresión génica del VIH (Figura 4). Muchos estudios han informado
de que la combinación de HDACI (inhibidores de la histona desacetilasa) con TNF-alfa
sinérgicamente reactiva el VIH-1 de la latencia. Los HDACIs como la tricostatina A (TSA), la
trapoxina (TPX), el ácido valproico (VPA) y el butirato de sodio (NaBut) activan la transcripción
del VIH-1 mediante la remodelación de la nucl-1 del promotor del VIH-1. Por lo tanto, una terapia
ideal contra el SIDA consistiría en eliminar el grupo de células latentes mediante la inducción de
la expresión forzada del VIH-1 por HDACIs y TNF-alfa, manteniendo un régimen HAART eficaz.
Por otra parte, Los HDACI potencian la activación NF-kappaB mediada por TNF-alfa y también
retrasan la reaparición citoplásmica de IκBalpha. Por lo tanto, el uso de TNF-alfa y HDACIs en
presencia de HAART no sólo podría purgar el VIH-1 para los reservorios latentes sino que
también podría suprimir la viremia plasmática y la formación de nuevas reservas virales nuevas.
Además de HDACI, recientemente se ha demostrado que los inhibidores de la histona
metiltransferasa (HMTI) reactivan el VIH-1 de la latencia en células T CD4 + en reposo de
pacientes tratados con HAART infectados con VIH. Además, los inhibidores de JNK, tales como
AS601245, previenen la reactivación del VIH-1 de la latencia a pesar de la potente actividad NF-
kappaB. Desde la estimulación de CD40 y 4-1BB induce JNK activación, el uso de agonistas de 4-
1BB o CD40 podría conducir a la reactivación del VIH-1 de la latencia. La combinación del
tratamiento con TNF-alfa con HDACIs / HMTI podría tener un impacto significativo en la
eliminación del VIH-1 de los depósitos celulares y, en última instancia, podría conducir a la
curación de los pacientes infectados por el VIH.
Figura 3: 4-1BB y OX40 señalización mejorar
la inmunidad anti-VIH, dando lugar a efectos
terapéuticos. Los agonistas de los
anticuerpos específicos 4-1BB u OX40
pueden inducir una respuesta mejorada de
células T anti-VIH (células T CD4 + y CD8 +) en
pacientes infectados con VIH-1. La ligación de
los anticuerpos OX40 / 4-1BB activa la
señalización de OX40 / 4-1BB que resulta en
la mejora de la respuesta de células T CD4 + a
través del aumento de la producción de
citoquinas y el aumento de la supervivencia
de las células T de memoria. TRAFs y NF-
kappaB señalización ha demostrado ser
importante para la generación de células T
de memoria. Los mecanismos antivirales
potenciales de OX40 / 4-1BB incluyen un
aumento de la citotoxicidad de células T CD8
+ a través de perforinas y granzimas y un
aumento en la muerte de células infectadas
con VIH mediada por Fas / FasL

Figura 4: Potenciales terapias basadas en

TNF para reactivar el VIH-1 a partir de la
latencia. Durante la latencia del VIH-1, el
nucleosoma nuc-1 es hipoacetilado. CTIP-2
interactúa con Sp1, el cambio de nuc-1 de
transcriptionally activo a un estado
represivo. Además, CTIP-2 recluta HDACs
que desacetilan el nucleosoma nuc-1.
SUV39H1 añade marca de trimetilación a la
histona proteína H3. Además, la proteína
HP1 estabiliza la nuc-1 en estado
transcripcionalmente silencioso. La
combinación de TNF-alfa con HDACIs o
HMTIs puede interrumpir la latencia del
VIH-1. TNF-alfa y HDACIs pueden
desencadenar la activación de activadores
transcripcionales, tales como NF-kappaB
(p50 / p65 heterodimer). HDACIs pueden
prevenir la formación de heterocromatina,
dando lugar a hiperacetylation nuc-1 y
remodelación, lo que alivia el bloqueo
transcripcional del VIH. El uso de TNF,
HDACIs y HMTIs mejora la transcripción de
LTR del VIH-1 y podría participar en la
eliminación del VIH-1 de los depósitos
celulares y, en última instancia, podría
conducir a la curación de los pacientes
infectados por el VIH.
6. Conclusión
Los ligandos del TNF y la superfamilia de los receptores de TNF son la parte integral de nuestro
sistema inmunológico. TNF señalización ejerce un impacto significativo en el ciclo de vida del
VIH. A su vez, las proteínas codificadas por VIH también modulan las vías de señalización del
TNF, dando como resultado la supervivencia de las células infectadas con VIH y la muerte de las
células espectadoras. La terapia anti-TNF se ha utilizado con éxito en varias enfermedades
inflamatorias. La terapia combinatoria que involucra HAART, terapia anti-TNF, junto con el uso
de HDACIs / HMTI podría ser una opción viable para el tratamiento de la infección por el VIH
para alcanzar el objetivo final, la eliminación del VIH-1 de los depósitos celulares.