FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de
CV Tel. 56114565

Introducción

Las cápsulas de gelatina blanda son una forma de dosificación sólida constituida
por un líquido o un semisólido protegido por una cubierta externa elástica
herméticamente sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operación
continua, preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo del polímero que
forma la

cubierta, pueden ser subdivididas en dos categorías, cápsulas blandas fabricadas

con gelatina y cápsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayoría de las
cápsulas blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades físicas
únicas, que la hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cápsulas de
gelatina blanda fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintéticas o
alternativas de gelatina, sin embargo algunos prototipos han sido patentados y
otros se han incorporado recientemente al mercado.

1
Cápsulas de Gelatina Blanda

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores

de los principios activos, las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas
aplicaciones como son: en la industria farmacéutica, productos nutricionales,
aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de
pintura. (Fig. 1).

Figura 1. Diferentes Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina Blanda.

Las cápsulas de gelatina blanda en el campo farmacéutico se están eligiendo cada

vez más por razones estratégicas (línea de extensión), tecnología (alta uniformidad
de contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la
contaminación del operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o
citotóxicos) y preferencia del consumidor (fácil de digerir). Los avances más
interesantes se han realizado recientemente en el área de desarrollo de
formulaciones liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina blanda para tratar
particularmente el biodesempeño, por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y
disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las técnicas de solubilidad y
absorción Un apropiado diseño para una cápsula de gelatina blanda requiere una
formulación especifica, una selección apropiada de la cubierta y de la composición
interna y la 2
optimización de las dos se debe de tomar en consideración para una producción
eficiente y la obtención de un producto química y físicamente estable con
propiedades biofarmaceuticas deseables.

Ventajas y Desventajas

En la Tabla 1. Se enlista algunas de las farmacéutica. Ventajas Mejora la

biodisponibilidad

ventajas y desventajas de esta forma

Desventajas Generalmente la gelatina es distribuida por un número limitado de

empresas especializadas, por ejemplo, Scherer, Banner, etc. Es más costoso
producirlo que las tabletas o las cápsulas de gelatina dura El material de relleno,
se encuentra en contacto más intimo con la cubierta, que en el caso de las cápsulas
de gelatina dura por lo cual hay que cuidar más el aspecto de la estabilidad No
adaptable a la incorporación de más de una forma farmacéutica dentro en la misma
capsula (comparado con las capsulas de gelatina dura)

Fácil de deglutir

Apariencia elegante

Enmascaran sabores desagradables

Larga vida media Rápida acción Fácil y flexible formulación.

Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Cápsulas de Gelatina Blanda. COMPONENTES DE

LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA Composición de la Cubierta La cubierta de las
cápsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina, un plastificante o una
combinación de plastificantes y agua. En adición puede contener 3
conservadores, colorantes o agentes opacificantes y saborizantes, posiblemente
azúcar para impartir características masticables a la cubierta, sustancias
gastrorresistentes y en casos especiales compuestos activos. El agua sirve como
solvente para hacer moldeable la masa de gelatina. La relación entre el peso del
agua y la gelatina seca puede variar de 0.7 a 1.3 dependiendo de la gelatina que
sea utilizada. Después de la formación de la cápsula, la mayoría del agua es
extraída por secado, llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %. Gelatina
La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso
molecular, extraídas de diferentes fuentes de colágeno como; huesos y pieles de
animales como bovinos, cerdos, pescado e incluso de origen sintético.
Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos: La
gelatina de tipo A es extraída por un proceso de pretratamiento ácido, por este
medio se extrae la gelatina de origen porcino. La gelatina de tipo B es extraída
por un proceso de pretratamiento alcalino, por este medio se extrae la gelatina de
origen bovino regularmente. En la Tabla 2. se enlista las características
principales de los tipos de gelatina. Características Poder gelificante (Bloom)
Viscosidad, pH Transmitancia 620 nm Cenizas Cuenta total E. Coli Salmonella Tipo A
175 – 195 30-35 4.7 – 5.7 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tipo B 150-160 35-40
5.5 – 6.5 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo

Tabla 2. Características de los Tipos de Gelatina

Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina, esta es una
unidad aceptada internacionalmente. Un Bloom se define como los gramos necesarios
para que un pistón de 5 mm de diámetro rompa un gel al caer perpendicularmente
sobre este.

4
Plastificantes La formación de las cápsula de gelatina blanda requiere del uso de
plastificantes no volátiles en adición con agua y que garantice la estabilidad
mecánica, por ejemplo, la elasticidad de la formación de la cápsula durante y
después del proceso de secado. La adición del plastificante debe de servir de
contrapeso a la tensión a la que es inducida la película de gelatina al secarse.

Prácticamente, pocos son los plasticantes utilizados, como los polialcoholes, que
son aprobados por las farmacopeas oficiales. El glicerol ( 85% y 99% p/p), así como
grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de
sorbitol/sorbitan son también utilizadas. La adición, propilenglicol y
polietilenglicol de bajo peso molecular (PEG 200) son también usados. El tipo y la
concentración del plastificante en la cubierta se relaciona con la composición de
la solución, por ejemplo, las posibles interacciones con la solución, el tamaño y
forma de la capsula, en el uso final del producto y las condiciones de
almacenamiento adecuadas. La relación entre el peso del plastificante seco y la
gelatina seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y
varía entre 0.3 y 1.0. La elección apropiada de la formula de la capa de gelatina
con respecto a la combinación de gelatina/plastificante es crucial para la
estabilidad física de las capsulas, durante la manufactura y el almacenamiento. El
glicerol, es el plastificante más frecuentemente usado para las cápsulas de
gelatina suave, combina una alta efectividad de plastificante, una suficiente
compatibilidad y una baja volatibilidad con la habilidad para interactuar
específicamente con la gelatina al permitir una formación estable de una red de gel
termorreversible. Esta capacidad plastificante es el resultado principal de una
interacción directa con la gelatina y solo ligeramente permite la higroscopicidad
dando un efecto adicional indirecto de humedad. Por otro lado el sorbitol es un
plastificante indirecto relevante al actuar como un agente humectante con agua
siendo un plastificante efectivo. Comparado con el glicerol esta capacidad
plastificante es directa y muy reducida. Otros Aditivos Además de la gelatina, los
plastificantes y el agua, algunos componentes opcionales son adicionados a la capa
de gelatina, pero es limitado su uso. Por razones económicas, la adición de
ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y esta
limitada a compuestos económicos en cápsulas masticables. El uso de polímeros
insolubles en agua proveen características de liberación controlada a las cápsulas
de gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina.

5
Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de
gelatina el color final deseado y apropiado, por ejemplo, para proteger la capa de
gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables
a la vista. Como una regla general el color de la capa debe ser más oscuro que el
color del material de relleno. Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y
comprobar que no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cápsula durante su
almacenamiento, como resultado de una reacción entre el agente colorante y otros
componentes de la capa o de la solución. Composición Del Material de Llenado En las
cápsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son
formulados en soluciones liquidas y soluciones semisólidas, suspensiones o
microemulsiones preconcentradas. La formulación de la solución es desarrollada
individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos:  Para optimizar la
estabilidad química de los compuestos activos.  Para mejorar la biodisponibilidad
del principio activo.  Para tener un eficiente y seguro llenado.  Para alcanzar
la estabilidad física de la cápsula. Finalmente la estabilidad del producto se
relaciona con la compatibilidad de la cubierta de gelatina y el material de
relleno. En las cápsulas de gelatina blanda, la operación de llenado, debe de
considerar factores tecnológicamente importantes como son la temperatura,
viscosidad y la actividad superficial del material de llenado y, en caso de las
suspensiones, el tamaño de partícula del fármaco suspendido. Líquidos o
combinaciones de líquidos para encapsulación deben de poseer la suficiente
viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas dislocadas a una temperatura
de 35o C o por debajo de esta. La especificación de la temperatura es necesaria,
debido a las condiciones de la capa de gelatina la cual 0 C. Debido a ciertas
tolerancias generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 del equipo de
encapsulación, los sólidos suspendidos deben de poseer un tamaño de partícula por
debajo de 200 Micras, para asegurar la homogenidad máxima de la suspensión. Por
otra parte, la actividad superficial del material de llenado, solución o
suspensión, no pueda interferir en la formación de la cubierta Las soluciones o
suspensiones lipofilicas básicas han sido tradicionalmente más usadas para la
formulación del contenido de las cápsulas de gelatina blanda desde el pasado. Estas
se han aplicado con éxito para formular aceites y activos de bajo punto de fusión
como las vitaminas A, D y E, fármacos con sabores y olores desagradables como
vitaminas del grupo B o extractos herbales, fármacos con estabilidades criticas,
por ejemplo fármacos sensibles al oxigeno o a la luz, así como fármacos de dosis
baja o de 6
alta potencia. Los vehículos usados para este propósito son líquidos lipofilicos o
semisólidos, así como el uso opcional de surfactantes. Los líquidos lipofilicos son
especialmente refinados en aceites como; el de fríjol de soya, aceite de castor y/o
triglicéridos de mediana cadena. Los semisólidos, al actuar como modificantes de
viscosidad de los aceites líquidos, son hidrogenados especialmente en aceites o
ceras, como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja. Surfactantes como la
lecitina pueden estar presentes para mejorar la dispersión de partículas
suspendidas de fármacos, para mejorar el contenido de uniformidad. Los
antioxidantes son usualmente adicionados para estabilizar los fármacos sensibles al
oxigeno. El contenido hidrofilico de las cápsulas de gelatina blanda son formulados
en base a polietilenglicoles (PEG´S). Los polietilenglicoles de bajo peso molecular
son usualmente usados en soluciones liquidas, como el PEG 400 y PEG 600 son los más
frecuentemente usados. Para el desarrollo de formulaciones semisólidas o
suspensiones, los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son
mezclados con polietilenglicoles sólidos de alto peso molécular como PEG 4000-
10000, para incrementar la viscosidad. Las formulaciones a base de PEG son a menudo
elegidas para resolver problemas de biodisponibilidad, por ejemplo para mejorar la
baja solubilidad de fármacos poco solubles, o para dispensar dosis bajas o fármacos
con alta potencia. Digoxina, Nifedipino, Temazepam e Ibuprofeno son compuestos
activos que han sido formulados con éxito en capsulas de gelatina de suave con
soluciones PEG.

Estrategias de Formulación Las estrategias para la formulación de las cápsulas de

gelatina blanda deben de considerar las especificaciones cubierta/contenido,
interacciones que pueden ocurrir durante la manufactura, secado, almacenamiento,
etc., para obtener un producto estable. Las dos tipos de interacciones mas
frecuentes son:  Reacciones químicas de los componentes del contenido, con la
gelatina y el plastificante.  Interacciones físicas, por ejemplo, la migración de
los componentes del contenido a través de la capa de gelatina y viceversa. El
entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de
la cubierta, son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulación de los
fármacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehídos. Formular
cápsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas
farmacéuticas como lo son las tabletas, por su mayor disolución, por un mayor grado
de homogeneidad es posible en líquidos no volátiles. La uniformidad de contenido de
± 3 7
% se puede obtener en los procesos actuales con máquinas encapsuladoras rotatorias
de cápsulas de gelatina blanda. Formular productos con principios activos entre
0.025 – 100 microgramos o mayores son ideales, así como una infinidad de
nutrientes, suplementos alimenticios, minerales, vitaminas, cosméticos, etc.,
pueden ser formulados en este tipo de forma farmacéutica. Principios activos que
son sensibles al oxígeno o degradación activa por el oxígeno atmosférico son
estables en esta forma farmacéutica durante su periodo de vida de anaquel por el
almacenamiento hermético en la cápsula de gelatina blanda. El formular en ausencia
o con trazas de solventes polares como el agua u otros alcoholes provoca que la
migración disminuya drásticamente. Para el caso en que se formulen activos polares
el tamaño de partícula es muy importante, para mantener los principios activos
dispersos en suspensión, tamaños de partícula controlados que favorezcan la
dispersión se encuentran alrededor de 200 micras. El material de llenado puede
estar conformado por un líquido oleoso, una pasta, una suspensión, una emulsión o
un gel. Las formas de las cápsulas pueden ser redondas, ovaladas, oblongas o
cualquier forma que se desee, Todos los factores pueden afectar o impactar en el
perfil de disolución.

Formas y Tamaños de las Capsulas de Gelatina Blanda Redondas

NO. MINIMS CC

2
1.2-2.0

3
2.2-3.0

4
2.8-4.0

5
3.2-5.0

6
4.6-6.0

7
5.0-7.0

9
7.0-9.0

28

40

50

22.0-30.0 32.0-41.0 30.0-50.0

0.074-0.12 0.136-0.18 0.172-0.24 0.197-0.30 0.320-0.37 0.308-0.43 0.431-0.55 1.355-

1.84 1.860-3.08 1.9712.526 4 5 6 8 0 1 4 8 0

Ovaladas

8
NO. MINIMS CC

2
1.5-1.8

3
2.4-3.0

4
3.1-4.0

5
4.3-5.0

6
5.2-6.0

7 1/2
6.2-7.5

10
17.5-10.0

12
8.3-12.0

16

20

12.4-16.0 17.0-20.0

0.092-0.11 0.148-0.18 0.191-0.24 0.265-0.30 0.320-0.37 0.382-0.46 0.462-0.61 0.511-

0.73 0.764-0.98 1.047-1.23 1 5 6 8 0 2 6 9 6 2

Oblongadas

NO. MINIMS CC

3
2.3-3.0

4
3.0-4.0

5
4.0-5.0

6
5.0-6.0

8
6.5-8.0

11
8.5-11.0

14
16

20

22

12.5-14.0 14.0-16.0 16.0-20.0 18.0-22.0

0.142-0.18 0.185-0.24 0.246-0.30 0.308-0.37 0.400-0.49 0.524-0.67 0.770-0.86 0.862-

0.98 0.986-1,23 1.109-1.35 5 6 8 0 3 8 2 6 2 5

1 mínima equivale a 0.0613333 centímetros cúbicos y las formas son tan variadas
como redondas ovales, oblongas y un sin fin de diferentes formas.

La humedad de la lámina de gelatina es una determinación crítica porque afecta la

pared de la capa de la gelatina, el espesor de la lámina, el espesor del sellado de
la cápsula y la presión de sellado. Considerar que para una formulación del
material de llenado esta debe contener: El principio activo disuelto o disperso Un
Aceite  Aceite de coco fraccionado  Triglicéridos de cadena media

9
 Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil)  Aceite mineral  Aceites vegetales
doblemente refinados) Un Cosolvente.  Polietilenglicol 400  Propilenglicol 
Etanol 99.5% Un Antioxidante.     dl-alfatocoferol Propil galato BHT BHA

Estabilizantes o modificadores de la viscosidad      Povidona C15 PVP K30,

COMPRITOL 888 ATO PRECIROL ATO-5, Labrafil M2125 CS

Agentes Solubilizantes o Emulsificantes     Lecitina de soya Tween 40, Lutro

F64 Cremophor RH 40

Una Formulación Típica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente:

Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 – 35 (47.5 %) Glicerol

(Plastificante a un 12 %, también se puede utilizar propilenglicol sorbitol,
maltitol, etc.) Agua purificada (36.6%). Óxidos de hierro (0.1% considerar que los
rojos provocan mayor degradación en la gelatina)

10
Conservadores (metilparabeno, propilparabeno, benzoatos, ácido propiónico),
Opacificadorores (Dióxido de titanio) Modificadores de la liberación (Poloxamer 188
237 407 máximo 2 %, Hidroxietilcelulosa máximo 5% Etilcelulosa máximo 5 %
Metilcelulosa máximo 5% Alcohol polivinílico máximo 5 % Hidroxipropilmetilcelulosa
máximo 5% Sorbitol máximo 15 %

Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricación de

una cubierta de gelatina, las cantidades y el número de excipientes pueden variar
de acuerdo a las necesidades de la formulación o del laboratorio.

Proceso de Fabricación:

En 1933, Robert P. Scherer inventó el proceso de encapsulado rotatorio. En el

proceso, las cápsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo
uniendo dos laminas de gelatina blanda, hechas de gelatina fluida solidificadas en
los rodillos de la máquina y selladas por formatos cilíndricos. Fig. 2

11
Figura 2. Esquema General de una Encapsuladora para Cápsulas de Gelatina Blanda

PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO

12
Fabricación de la gelatina. Controles: Temperatura de la preparación, viscosidad de
la masa, contenido de humedad, color de la masa de gelatina, viscosidad de la masa.
Medir las RPM y temperaturas.

Hidratar la gelatina con una porción de agua, calentar el plastificante en otra

porción de agua a 60 °C con agitación constante y los conservadores. En el
homogeneizador dispersar el color en el agua, el plastificante y el opacificador.
Homogeneizar todos los componentes en el tanque de fabricación, aplicar vacío para
retirar el aire acumulado, filtrar y vaciar a los tanques de servicio. Fig. 3

Fabricación del material de llenado. Controles: Viscosidad, gravedad específica,

pH, contenido de humedad, uniformidad de contenido, tamaño de

Inicio de encapsulación. Controles: Espesor de la lamina de gelatina, espesor de

sellado, humedad en el llenado, peso de la capa de la gelatina húmeda, peso de
llenado.

En la marmita disolver los componentes que así lo requieran, colocar en el tanque

de fabricación el aceite, los cosolventes, los solubilizadores, antioxidantes,
viscosantes, principios activos, etc., y mezclar hasta homogeneizar. Para el caso
de activos sensibles a la luz utilizar luz amarilla o roja. Para los activos
sensibles al oxígeno utilizar nitrógeno. En el homogeneizador colocar las
suspensiones. Para activos sensibles a temperatura enfriar entre 18 y 25 °C. Vaciar
a los tanques de servicio. Fig.4 En la máquina encapsuladora rotatoria colocar el
formato requerido para la forma y las mínimas, colocar el sistema de dosificación
correcto. Bombear la gelatina manteniendo la temperatura a 56 °C. La formación de
la lamina de gelatina se forma enfriando en los rodillos a 20°C, El sellado de la
cápsula se forma a 30°C. Fig. 5 13
Encapsulación y secado rotatorio. Uniformidad de peso, uniformidad de contenido,
desintegración, dureza de la cápsula, espesor de sellado. Humedad de la capa de
gelatina y dureza. De la cápsula, temperatura de secado priMario, tiempo de secado
primario.

Las cápsulas húmedas pasan por los tambores de secado. Los cojines eliminan el
aceite mineral. El aire en los tambores también elimina un alto porcentaje de agua
de la gelatina de la cápsula. Proceso se puede llevar de 40 a 80 minutos. Fig. 6

Proceso de secado estacionario. Controles: humedad de la capa de gelatina, dureza

de la cápsula, tiempo de secado secundario, tiempo en las charolas.

Una vez que la cápsula pasa por el secado rotatorio en los rodillos, se colocan las
cápsulas en las charolas en el cuarto de secado donde tiene la temperatura y
humedad controladas 25 a 28 °C con 18 % HR. El proceso se lleva acabo de 12 a 25
horas dependiendo del producto.

Cuarentena y acondicionado. Controles: Uniformidad de peso, uniformidad de

contenido, variación de peso, disolución, desintegración, etc.

Las cápsulas se mantienen en cuarentena mientras se aprueba el granel. Una vez

aprobado el granel se acondiciona en blister o en frasco y se empaca en su empaque
secundario.

14
Fig 3. Tanque para la Fabricación de Gelatina

15
Fig 4. Tanque para la Fabricación del Material de Llenado

Fig 5. Maquina Encapsuladora de Cápsulas de Gelatina Blanda

Fig. 6 Tambores de Secado

16
DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE GELATINA BLANDA ALMACÉN DE
MATERIA PRIMA

22-24OC 45% HR

PESADO DE

22-24OC 35% HR

PREPARACIÓN DE MATERIAL DE LLENADO ENCAPSULACIÓN

PREPARACIÓN DE LA GELATINA

22-24OC 15-20% HR

SECADO

22-24OC 15-20% HR

INSPECCIÓN

22-24OC 35% HR

ACONDICIONAMIENTO

22-24OC 35% HR

ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO FINAL Controles de Calidad

22-24OC 35% HR

17
Las cápsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son: 
         Apariencia Color Olor Valoración pH Tiempo de Desintegración
Perfil de Disolución Porcentaje de Humedad Limites Microbianos Uniformidad de
Contenido

Fig. 7 Cápsulas de Gelatina Blanda

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