Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Síndrome X Frágil
Síndrome X Frágil
Ir a la navegaciónIr a la búsqueda
Síndrome X frágil
Fmr1.jpeg
CIE-10 Q99.2
CIE-9 759.83
OMIM 309550
DiseasesDB 4973
MedlinePlus 001668
eMedicine ped/800
MeSH D005600
Orphanet 908
Sinónimos
Síndrome de Martin-Bell
Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la
incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 4000, mientras que en mujeres
es de 1 de cada 8000, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la
causa genética del síndrome.2
La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el
gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora del gen, siendo
este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera
el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde
su función, produciendo así el síndrome del X frágil.
El producto de este gen, la proteína FMRP (siglas de Fragil X syndrome Mental Retardation
Protein), puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma, y a pesar de que su
función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados
ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar implicada en el transporte de estos
desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción.
Índice
1 Historia
2 Genética
4 Diagnóstico
5 Tratamiento
6 Véase también
7 Bibliografía
7.1 En castellano
7.2 En inglés
8 Referencias
9 Enlaces externos
Historia
En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes
presentaban deficiencia mental. Los estudios citogenéticos de las muestras de estos pacientes
revelaron una constricción inusual en el brazo largo del cromosoma X en el 10-33% de las
células en cultivo.
En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron rasgos faciales
inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afección: caras alargadas, orejas
largas con inserción más baja de lo habitual, rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.
También en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell" para referirse a
un caso de deficiencia mental familiar con características de dicho síndrome. En aquel
entonces, nadie había relacionado el síndrome de Martin-Bell con el síndrome del X frágil de
Lub.
En 1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismo
trastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell y
utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varones
afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17% de sus células en cultivo.
En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 1 (acrónimo
inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; deficiencia mental ligado al X de tipo 1).
Este descubrimiento ha traído consigo grandes mejoras en el diagnóstico prenatal y en la
identificación de personas afectadas y en el rango de premutación.
El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los
pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un
sitio frágil real en el mismo. X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural que
se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo
ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse
a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos. Es decir, el sitio frágil
es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino sólo in vitro. Por tanto, no puede ser la
causa de la enfermedad. Sin embargo, esta técnica de cultivo que permite observar la
constricción secundaria del X frágil ha sido el críterio clásico de diagnóstico del trastorno, dado
que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.
Genética
El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la
expansión de repeticiones de trinucleótidos; aunque no todas las mutaciones de este tipo
producen sitios frágiles.
Distribución de exones en el gen FMR-1 y posición de las repeticiones del trinucleótido CGG
(señalada por flecha). Cuando se supera el valor umbral, se produce el SXF.
El origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la transcripción de dicho gen. Esta
inactivación se debe a la metilación del gen y ocurre cuando el número de repeticiones supera
un valor umbral a partir del cual las enzimas metiladoras pueden llevar a cabo su función sobre
dicho gen.
Al analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X frágil se observó que
presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones del trinucleótido
CGG. Estas repeticiones se encuentran en una región no traducida (SANT) anterior al primer
exón 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA, en la región Xq27.3. En personas no
afectadas el número de repeticiones en esta región constituye un polimorfismo, siendo
habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutación consiste, por tanto, en la
amplificación del número de repeticiones de triplete CGG.
Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con el síndrome,
siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la hora de calcular la
probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la
repeticiones CGG por otras secuencias, dado que estas se consideran preventivas de la
expansión. Por ello es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias
en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido un caso de X
frágil, alrededor del 10% de los varones normales portan la premutación. Todas las hijas de
estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes
varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis
la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación
durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5º y el 20º día de vida, si
bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse
durante la meiosis femenina.
Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son
negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden
tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.7
El descubrimiento del gen FMR-1 supuso un esfuerzo internacional que involucró a los
laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y de Ben Oostra en
Holanda. Fue descrito por Verkerk y col., en 1991. Se expresa activamente en las
espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos
celulares. Su producto, la proteína FMRP, se localiza en el citoplasma y su función es poco
conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la
traducción de aproximadamente el 4% de estos. Se piensa que esta proteína puede ser clave
en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la
estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.8
Consejo genético
Rasgos y síntomas
Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas.
Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas.
Deficiencia mental.
Hiperactividad.
Problemas de atención.
Habla reiterativa.
Articulaciones hiperextensibles.
Testículos grandes.
Orejas prominentes.
Dichos rasgos son deficiencia mental en grado muy variable, generalmente más acentuada en
varones, aumento del volumen testicular por encima de 30mL (macroorquidismo) y
peculiaridades faciales y del tejido conectivo.
Debido a una reducción de la distancia intercigomática la forma del rostro es más alargada de
lo habitual. Otras características faciales y craneanas típicas, si bien no tienen porque
encontrarse en todos los pacientes, son macrocefalia, rostro áspero, frente amplia, cejas
prominentes y orejas largas, a menudo con inserción baja. En cuanto al macroorquidismo, en
la mayoría de los casos no se manifiesta hasta pasada la pubertad, si bien se han detectado
algunos casos de macroorquidismo congénito. En lo referente al tejido conectivo, el paciente
puede presentar escoliosis, articulaciones laxas y pies planos. Otros rasgos físicos son pecho
excavado, válvula mitral prolapsa, leve dilatación de la aorta ascendente y heterotopía
periventricular. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el síndrome de
X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales.
El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado
con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva.10
En lo referente a rasgos psíquicos, el más significativo es la discapacidad intelectual, siendo
más acentuada en los varones y generalmente profundo (aunque en algunos casos puede ser
moderado), mientras que en las mujeres suele ser leve. El CI de los afectados varones se situá
entre 35 y 45, mientras que en el caso de las mujeres afectadas el CI está menos afectado,
situándose entre 60 y 80. Además, estas presentan signos somáticos más leves. Esto es debido
al mosaicismo que presentan las mujeres, debido a la heterocromatinización al azar de uno de
sus cromosomas X en cada célula durante el desarrollo embrionario. Aproximadamente el 70%
de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango
de deficiencia mental,11 mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la
mutación completa son deficientes mentales.12 Los varones que presentan un menor
deficiencia e incluso carecen de él, usualmente presentan mosaicismo, es decir, algunas células
poseen premutación y otras mutación completa o no presentan metilación a pesar de poseer
la mutación completa. También son frecuentes los movimientos estereotipados de la cabeza y
las manos y las manifestaciones psiquiátricas y de personalidad, así como la hiperactividad y el
autismo. Generalmente, los pacientes de síndrome del X frágil presentan pobre o nulo
contacto visual y son habituales los periodos de agresividad alternados con periodos de
notable timidez. También son habituales las dificultades en el uso del lenguaje y en el
aprendizaje, especialmente de las matemáticas, y los problemas de integración sensorial
debidos a la dificultad para comprender los estímulos (visuales, auditivos o táctiles), así como
el rechazo sistemático a nuevos estímulos.
Este trastorno es debido a una extensión de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1, en un rango
de entre 55 y 230 repeticiones, es decir, en el rango de premutación de la discapacidad
intelectual ligada al X frágil. A pesar de que involucra a este gen, es un trastorno clínico muy
diferente.
Se presenta con mayor frecuencia en los hombres, pero también puede presentarse en
mujeres. No existe cura para el FXTAS, pero algunos de sus síntomas pueden mejorarse con
medicación.
Diagnóstico
Cuando un individuo con deficiencia mental o autismo presenta algunos de los rasgos
característicos de los mencionados con anterioridad, se sospecha que puede estar afectado
por el síndrome. Pero no basta con detectar síntomas somáticos y deficiencia mental para dar
un diagnóstico positivo del trastorno, sino que hay que recurrir al diagnóstico genético para
que este sea definitivo.
Clásicamente, el diagnóstico definitivo de la enfermedad se establecía citogenéticamente, por
la expresión del sitio frágil en ciertas condiciones de cultivo. Un sitio frágil es una región o
banda cromosómica que aparece como una interrupción no coloreada y que puede romperse
mientras se trabaja con la muestra, dando lugar a fragmentos cromosómicos de tamaño
definido. Pero como ya se dijo, el sitio frágil no se expresa in vivo. Para que se haga patente es
necesario cultivar las células del paciente (linfocitos o fibroblastos) en un medio pobre en
ácido fólico y desoxitimidintrifosfato (dTTP) durante, al menos, un ciclo celular. Es decir, es
necesario que ocurra la etapa de síntesis de ADN (S) al menos una vez para que esta
constricción se manifieste. Que aparezca o no en una célula de una persona afecta es un hecho
probabilístico y su patencia suele darse en el 5%-20% de las células, por lo que es necesario
observar muchas células antes de poder dar un diagnóstico citogenéticamente negativo. En
cambio, basta con encontrar una célula o pocas células con la constricción para dar un
diagnóstico citogenéticamente positivo.
A microscopía óptica y con un bandeo cromosómico se puede apreciar una región alargada y
condensada próxima al extremo del brazo largo del cromosoma X, entre la banda q27 y q28, si
bien sabemos que está exactamente en q27.3. Al microscopio electrónico tiene el aspecto de
una constricción secundaria tras la cual queda un gran satélite.
El primer sitio frágil del cromosoma X que se detectó fue el sitio FRAXA, que es el que se ha
descrito hasta ahora, siendo además el más abundante. Este sitio frágil afecta al gen FMR-1.
Con posterioridad, se detectaron otros sitios frágiles menos frecuentes también en el
cromosoma X, siendo el más importante de ellos el sitio FRAXE, dado que presenta asociación
con discapacidad intelectual leve y afecta al gen FMR-2, cuya función no está muy clara. Está
localizado en Xq28. En cuanto a los otros sitios, FRAXD y FRAXF están poco estudiados y se
desconoce o se conoce poco acerca del fenotipo asociado. Se sabe que FRAXD está en Xq27.2,
muy próximo al sitio FRAXA, y que su constricción es inducible por altas dosis de afidicolina,
como ya demostró Sutherland en 1989. Tan sólo se detecta en el 1%-2% de los pacientes, por
lo que no es muy significativo, y además puede detectarse por el procedimiento habitual. El
FRAXF aparece en personas sin afección, como una lesión cromosómica en Xq26. No se conoce
mucho más acerca de este sitio frágil.
Desde los años 80 se han descubierto, al menos, otras doce constricciones secundarias
heredables en otros cromosomas, pero ninguna de ellas está asociada a un fenotipo en
particular.
En 1981 y 1982, Tommerup y col. y Jacobs y col. demostraron que la inhibición farmacológica
de la timidilato sintetasa (TYMS) es efectiva induciendo la marca del X frágil en células en
cultivo.
En 1991, Griffiths y Strachan describieron una técnica que permite visualizar el sitio frágil y
hacer un bandeo prometafásico en el mismo espécimen.
El empleo del Southern blot con digestiones de EcoRI y EagI es un sencillo test para distinguir
el genotipo normal, la premutación y la mutación completa.
También puede usarse la prueba pfx3 o una PCR seguida de una secuenciación para conocer el
número exacto de repeticiones, especialmente si estas superan las 130.
Una técnica que resulta intersante por ser poco invasiva es el empleo de anticuerpos
monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1 en un frotis sanguíneo del paciente. Es muy
poco invasiva, ya que tan sólo requiere una o dos gotas de sangre. Una adaptación de esta
misma prueba se ha empleado para hacer el diagnóstico con raíces capilares en lugar de con
muestras sanguíneas. Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunos pacientes poseen
trastornos de la personalidad que se manifiestan con frecuencia en forma de agresividad. Una
manera sencilla de solventar las posibles molestias de obtener una muestra sanguínea es
recoger capilares desprendidos en las sabanas, en la almohada o mediante el uso de un peine
o cepillo para realizar el diagnóstico.
En contra posición, una técnica invasiva pero que puede emplearse si no se quiere recurrir a
técnicas moleculares consiste en el análisis de neuroblastos olfatorios, porque son neuronas
accesibles que pueden regenerarse y que están estrechamente unidas al cerebro.
MacKenzie y col., en 2006, estudiaron la posibilidad de utilizar derivados del ectodermo para el
diagnóstico del síndrome.
Diagnóstico prenatal
En el caso familias con antecedentes del síndrome, el diagnóstico prenatal puede contribuir a
mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de mujeres portadoras de la
premutación.
Aplicado a un embrión en gestación en etapas tempranas del desarrollo puede servir para
tomar la decisión de abortar o no en el caso de que se detecte que éste posee la mutación
completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir deficiencia mental grave.
También puede emplearse para conocer si embriones en etapas más tardías del desarrollo
tiene alta probabilidad de sufrir el síndrome y así adecuar el entorno en el que se va a
desarrollar el niño y comenzar con el tratamiento a edades tempranas, con el fin de mejorar
las capacidades cognitivas.
El diagnóstico prenatal también se puede emplear en mujeres con la premutación que hayan
empleado la fecundación in vitro. Antes de la implantación de los embriones, se pueden
utilizar diversos métodos de diagnóstico molecular con la intención de seleccionar embriones
sanos.
Tratamiento
Existe un grupo de investigación interdisciplinar dirigido por la doctora Yolanda de Diego Otero
en el Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), que avanza en el desarrollo de
un nuevo tratamiento para el Síndrome X Frágil. La Agencia Española del Medicamento ha
aprobado el ensayo clínico, financiado principalmente por el Ministerio de Sanidad y Política
Social, que se está desarrollando actualmente para comprobar la efectividad de compuestos
antioxidantes en la mejora de las alteraciones de comportamiento y aprendizaje de los
afectados por el Síndrome, descubrimiento que ha sido objeto de protección por una patente
de invención.
Los últimos resultados de sus investigaciones han permitido describir una nueva diana
terapéutica, para diseñar tratamientos específicos para el Síndrome X frágil e investigar sus
efectos sobre la enfermedad. Dos de las más prestigiosas revistas científicas del campo de la
neurociencia “Neuropsychopharmacology” y “Journal of Pineal Research”, han publicado los
resultados más recientes de la investigación, en dos artículos complementarios donde se
describe por primera vez que existen compuestos que controlan parte de la sintomatología,
actuando sobre la eliminación y el control de la producción de radicales libres, el mecanismo
bioquímico alterado en el cerebro del ratón afectado con el Síndrome, como previamente ya
había descrito este mismo grupo de investigación. Los compuestos reguladores del estrés
oxidativo, contrarrestan la producción de radicales libres y mejoran el comportamiento y el
aprendizaje de los ratones afectados por el Síndrome X frágil. Recientemente el grupo de
investigación de la Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental del Hospital Universitario de
Málaga ha demostrado mejoras a nivel cognitivo y de comportamiento en pacientes tratados
con un compuesto de antioxidantes.