Enfermedades Colestásicas

Enfermedades Colestásicas
Dr. Domingo Balderramo

Unidad de Transplante Hepático
Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba.
Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba
Córdoba, Argentina
Contenidos
- Cirrosis biliar primaria

- Colangitis esclerosante
- Síndromes de superposión: CBP/HAI, CEP/HAI.
Objetivos:
 Estudiar las enfermedades hepáticas colestásicas más frecuentes.
 Establecer los criterios diagnósticos para la CBP y la colangitis

esclerosante primaria y de sus diferentes formas clínicas.
 Proporcionar recursos terapéuticos para el manejo de la CBP y la

colangitis esclerosante primaria.
 Conocer los criterios diagnósticos de los síndromes de superposoción.

Cirrosis Biliar Primaria (CBP)
Definición:
 Enfermedad crónica del hígado

 Etiología desconocida
 Afecta predominantemente a mujeres de edad media
 Inflamación y destrucción progresiva de los conductillos biliares
 Colestasis es la manifestación constante.
El término de cirrosis no es el más apropiado, ya que únicamente se

establece en la fase final de la enfermedad.
Epidemiología
 Afecta a todas las razas

 Prevalencia en aumento debido a su mejor conocimiento, lo
cual ha facilitado su diagnóstico.
 La prevalencia varía considerablemente entre países y regiones.
 España 37 y 144 casos por millón de habitantes.
No hay ninguna evidencia epidemiológica de que la enfermedad sea de

tipo hereditario o que esté limitada a ciertos grupos sociales o étnicos.
Anatomía patológica
Se divide en cuatro estadios:

-estadio I: lesión portal
-estadio II: lesión periportal
-estadio III: fibrosis septal
-estadio IV: cirrosis con nódulos de regeneración.
Lesión hepática florida: inflamación por células mononucleadas y

destrucción de los conductos biliares de tamaño intermedio (colangitis
destructiva no supurativa).
Conductos biliares: infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y a

menudo granuloma epitelioide no caseificante
Conductos biliares: infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y a

menudo granuloma epitelioide no caseificante.
En los estadios avanzados es característica la desaparición de los

conductos biliares en los espacios porta. En algunos casos se observa
hiperplasia nodular regenerativa.
Etiología y patogenia
La causa de la CBP es desconocida.
Alteraciones en la inmunidad celular y humoral (sugiere una patogenia

autoinmune en sujetos con predisposición genética).
Se ha descrito entre familiares

Asociación con antígenos del sistema de histocompatibilidad.
Asociación con otras enfermedades autoinmunes.
La destrucción del epitelio de los pequeños conductos biliares

intrahepáticos está ocasionada por linfocitos T citotóxicos dirigidos
contra antígenos todavía no caracterizados, expresados en la
membrana de las células ductales junto con antígenos del sistema HLA
Etiología y patogenia
 Anticuerpos antimitocondriales: similitud con el complejo

de la piruvato-cinasa de la membrana interna de las mitocondrias.
Un agente etiológico (desconocido) sería el iniciador de la alteración

del epitelio biliar. Se ha observado reactividad cruzada entre los
anticuerpos antimitocondriales y ciertas bacterias gramnegativas y
micobacterias.
Posible participación de virus y de xenobióticos ambientales como

desencadenantes.
La lesión biliar se produciría de modo continuado pero imperceptible

a lo largo del tiempo.
Manifestaciones clínicas
Prurito, astenia, ictericia, xantomas y xantelasmas.

Aumento de la fosfatasa alcalina, GGT, colesterol y bilirrubina.
Aumento de la fosfatasa alcalina. Hallazgo más frecunte al dx (60% de

los pacientes están asintomáticos al dx)
Mujeres (90% de los casos) entre 40 y 60 años
 Prurito:
afecta a las extremidades (puede generalizarse)
causa del prurito es desconocida (incapacidad de eliminación)
con la progresión de la CBP hay disminución.
Ictericia: Al comienzo suele ser fluctuante, para luego ir aumentando

de forma paulatina.
Hiperpigmentación: puede llegar a ser tan intensa
Xantomas y xantelasmas: suelen desaparecer con la progresión.
Hepatomegalia: aumenta con la progresión

Esplenomegalia: indicar la existencia de hipertensión portal
Enfermedades asociadas: fenómeno de Raynaud, calcinosis y

telangiectasias.
 Esteatorrea, osteopenia y osteoporosis
 Carcinoma hepatocelular: incidencia similar a otras etiología (solo se

presenta en estadios avanzados de la enfermedad
Laboratorio
Fosfatasa alcalinas (y GGT): aumentada en la mayoría de los pacientes.

Bilirrubina: normal o inferior a 2 mg/dl al comienzo de la enfermedad
Aumento de los lípidos totales y del colesterol
 Anticuerpos antimitocondriales (AMA), tipo M2, se observan en

prácticamente todos los pacientes con CBP.
 ANA: frecuente, el patrón de anillo nuclear y de punteado nuclear es

es específico de la enfermedad.
Aumento de los niveles de IgM y de IgG.

Enfermedades asociadas
Síndrome de Sjögren: 53-100%

Artritis reumatoidea: 5-24%
Esclerodermia: moderada y generalmente limitada a la esclerodactilia.
Hipotiroidismo: 18-30%
Asociación de insuficiencia pancreática
Cálculos biliares: 39%, generalmente pigmentarios.

Diagnóstico:
Colestasis crónica y AMA superiores a 1:40, independientemente

de sus manifestaciones clínicas.
La biopsia hepática no es indispensable para el diagnóstico, pero es

útil para determinar el estadio de la enfermedad.
Si los AMA son negativos deberán considerarse otras causas de

colestasis.
Colangitis (o colangiopatía) autoinmune: ausencia de AMA con ANA

positivos y lesiones histológicas idénticas a las de la CBP
Existen controversias sobre los síndromes de solapamiento que

incluyen las hepatitis autoinmunes colestásicas y la CBP sin AMA.
Historia natural y pronóstico
Progresión lenta y clínica inmodificadas durante varios años, con

aceleración en fases finales.
Supervivencia: en las series más recientes la supervivencia media

puede sobrepasar los 15 o 20 años después del diagnóstico.
La bilirrubina sérica es el mejor índice pronóstico, ya que esta variable

entra en todos los modelos matemáticos que se han elaborado para
establecer los factores pronósticos de la enfermedad
Tratamiento.
 Acido ursodesoxicólico (AUDC) a dosis de 14-16 mg/kg.
Efectos favorables sobre:

- bioquímica hepática
- impide la progresión histológica
- mejora la supervivencia.
Menor eficacia en pacientes con enfermedad más avanzada, con

niveles elevados de bilirrubina, y con signos de insuficiencia hepática.
Tratamiento.
Hay una respuesta bioquímica excelente cuando hay normalización o
una disminución del 40% de la fosfatasa alcalina al cabo de un año de
tratamiento. En estos casos la probabilidad de supervivencia es
comparable a la de la población general.
Tratamiento.
No existen recomendaciones específicas sobre la utilización de AUDC

en pacientes embarazadas, aunque no se han descrito efectos adversos
ni acción teratógena en recién nacidos de madres con
enfermedades colestásicas crónicas que tomaron AUDC durante el
embarazo.
En los pacientes que tienen una menor o una falta de respuesta al

tratamiento se pueden realizar tratamientos combinados con
budesonida, colchicina, metotrexato, tamoxifeno y fibratos.
Tratamiento sintomático del prurito.

Tratamiento suplementario.
Tratamiento.
Trasplante hepático: consigue unas tasas de supervivencia que superan

el 75% a los 5 años.
Se ha descrito la posibilidad de reaparición de la CBP en el hígado

trasplantado.
Colangitis Esclerosante Primaria (CEP)
Definición:
La CEP es una enfermedad colestásica crónica, caracterizada por

inflamación y fibrosis de las vías biliares intrahepáticas y
extrahepáticas.
Frecuentemente se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal,

especialmente a una colitis ulcerosa.
Epidemiología
Incidencia de 0,9 casos por 100.000 personas/año

Prevalencia de 13,6 casos por 100.000 habitantes,
Más frecuente en varones (70%), alrededor de los cuarenta años,

que además tienen una colitis ulcerosa.
Biopsia hepática: depósitos de pigmento biliar en los hepatocitos,

edema e infiltración portal por leucocitos polimorfonucleares que
se asocia a proliferación de conductillos biliares.
Son cambios poco específicos
Diagnóstico: fibrosis concéntrica alrededor de los conductos

biliares, que ocasiona una obliteración progresiva y, finalmente,
la sustitución de los conductos por tejido conjuntivo.
Sin embargo, el hallazgo más frecuente en la CEP es la afección de

las grandes vías biliares tanto intra- como extrahepáticas con
estenosis y dilataciones saculares.
Etiopatogenia
Se ha propuesto que la enfermedad se iniciaría por una respuesta

inmunogénica a productos de la pared bacteriana, que activaría la
producción de factor de necrosis tumoral.
Se ha demostrado una asociación con distintos antígenos de

histocompatibilidad (DRB1*030177.)
Manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas.
Colestasis y en ocasiones prurito,

Ictericia en rara como primera manifestación.
Aumento de las inmunoglobulinas (61%) , preferentemente de la

IgG.
Anticuerpos frente a los neutrófilos (pANCA) se observa en el 26-

85% de los casos.
Imágenes
Colangio-RM: procedimiento no invasivo imprescindible para hacer

el diagnóstico (sensibilidad 80% y especificidad del 87%)
En la mayoría de los casos hay afección intra- y extrahepática.
Menos del 25% de los casos tienen únicamente afección

intrahepática
Afectación aislada de las vías biliares extrahepáticas en 5%.

Imágenes
Formas clínicas
 Colangitis esclerosante de pequeños conductos.
Exclusivamente intrahepática (5% de los casos)

Curso más benigno
Infrecuente el colangiocarcinoma
Bajo porcentaje progresa a colangitis de grandes conductos.
Supervivencia mayor que la forma clásica.
Formas clínicas
 Colangitis esclerosante infantil
Sintomatología inespecífica (astenia, anorexia y pérdida de peso)

Cambios mixtos de inflamación y colestasis.
Puede ser similar a la hepatitis autoinmune.
Formas clínicas
 Colangitis asociada a Inmunoglobulina G4
Características bioquímicas y colangiográficas similar a CEP
Suele asociarse a pancreatitis autoinmune y otras enfermedades

fibrosantes. Aumento sérico de IgG4 y un infiltrado de células
plasmáticas IgG4-positivas en los conductos biliares y el tejido
hepático.
Esta forma clínica no se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal

Predomina en varones y la edad de diagnóstico es de 60 años.
Tratamiento de elección: corticosteroides.

Formas clínicas
 Síndrome de solapamiento CEP/HAI.
Criterios clínicos e histológicos de HAI con cambios en la colangio-

RM o CPRE.
6% de los pacientes con HAI.
Hasta 30% de los pacientes pediátricos con CEP tienen rasgos

histológicos de HAI. Frecuente la hipergammaglobulinemia.
Colangitis esclerosante autoinmune: denominación cuando

predominan cambios de HAI.
Formas clínicas
 Recordar siempre la asociación con EII
 Recordar la asociación con cáncer colorrectal!!

Colonoscopia al momento del diagnóstico
Historia natural y pronóstico
 Curso progresivo (periodos asintomáticos prolongados).

La supervivencia media 10 y 15 años desde el diagnóstico.
 Colangiocarcinoma: 8-18% de los pacientes con CEP. Implica un

mal pronóstico, con una supervivencia media inferior a 1 año.
 Factores de mal pronóstico: edad, bilirrubina, albúmina,

transaminasas, historia de hemorragia variceal, estadio
histológico avanzado y la existencia de EII.
 Los criterios para indicar el trasplante son similares a los de la

cirrosis biliar primaria, además de los episodios de colangitis
bacteriana recurrente.
Tratamiento
Acido ursodesoxicólico (AUDC). dosis 13-15 mg/kg/día:

-no aumenta la supervivencia
-no retrasa la progresión de la enfermedad.
Estudios con dosis de 20 mg/kg/día:

-mejora las alteraciones analíticas,
-retrasa la progresión de la fibrosis
-mejora las anomalías colangiográficas.
Dosis de 25-30 mg/kg/día no han mostrado mayor mejoría.

Tratamiento
Estenosis biliar única o predominante: dilatación con balón

o prótesis (CPRE o percutánea)
Profilaxis de los episodios de colangitis bacteriana recurrente:

antibióticos de forma cíclica (ciprofloxacino, TMP/SMX, norfloxacina
o ampicilina durante 3 a 4 semanas).
Trasplante hepático es la última opción terapéutica.
Indicado con niveles de bilirrubinemia > 6 mg/dl durante más de

seis meses, manifestaciones secundarias a la hipertensión
portal como hemorragia varicial, ascitis y encefalopatía
hepática, episodios recurrentes de colangitis bacteriana, y prurito
refractario al tratamiento médico convencional.
Tratamiento
La supervivencia del injerto esperable después del trasplante es 80-

90% en el primer año y del 60-80% a los 5 años.
Está bien documentada la recurrencia de la enfermedad primaria

en el hígado trasplantado con una incidencia que va desde el
5-20% a partir del primer año del trasplante.
Síndromes de superposición
Síndromes de superposición: CBP/HAI
 Criterios de París: CBP/HAI

2 de los 3 criterios definidos para cada una de las enfermedades.
Para la CBP:
1) aumento al menos dos veces el límite superior de la fosfatasa alcalina o
cinco veces el valor de GGT;
2) positividad AMA,
3) histología compatible con daño biliar
Para la HAI:
1) aumento de GPT al menos cinco veces el mayor superior de la normalidad;
2) aumento al menos dos veces el valor normal de IgG y presencia de AML,
3) existencia de necrosis linfocítica periportal o periseptal.
Tratamiento:
Corticoides, inmunosupresores y ácido ursodesoxicólico.
En la mayoría de los casos se aplica tratamiento combinado.
En enfermedad avanzada, el trasplante hepático es el único
tratamiento curativo.
CEP: 33% tienen criterios de HAI probable y 2% de definitivo

En paciente con HAI la colangiografía muestra hallazgos de CEP en
10%.
Hay alteraciones en GOT/GPT y colestasis. Ausencia de AMA

Biopsias con:
-hepatitis de interfase
-ductopenia
-edema o fibrosis portal
-colangitis obliterante (rara)
Colangio-RM: estenosis.
Síndromes de superposición: CEP/HAI
Tratamiento:
Corticoides, ácido ursodesoxicólico y azatioprina. En la mayoría de los
casos se aplica tratamiento combinado.
Mejor respuesta en niños.
Caso Clínico
Paciente de 57 años.
Dispepsia e ctericia de 1 semana de evolución. No fiebre.
Lab: BT 5, GOT 120, GPT 150, GGT 300, Falc 600
Eco abdominal: dilatación del colédoco con colelitiasis y dilatción

de la VB intrahepática.
Conducta?
CPRE: estenosis de colédoco distal de 25 mm de longitud.
Papilotomía mínima y colocación de prótesis biliar de plástico de 10
fr por 7 cms. Buen drenaje biliar.
Se sugiere TAC abdominal

Colangio-RM
-Vesícula biliar con morfología y aspecto normal.
-No se observa dilatación de la vía biliar intra o extrahepática,

midiendo el colédoco aproximadamente 5 mm, se visualiza en el
extermo distal del mismo, presencia de endoprótesis correctamente
ubicada.
-Llama la atención el tamaño y morfología de la glándula

pancreática, tanto en su región cefálica como en la región caudal,
encontrándose notablemente engrosado con intensidad de señal
homogénea, no identificándose dilatación del Wirsung o de
conductos secundarios, no se visualiza inflamación de la grasa
peripancreática.
Cirugía:
Biopsia pancreatica: pancreatitis
Derivación hepatioyeyunal
Se programa extracción del stent que se realiza sin colangiografía.

Reaparición de la colestasis
Que procedimiento realizaría???

Colangiografía percutánea:
No evidencia estenosis a nivel de la anastomosis hepaticoyeyunal.
Que haría???
Conclusión:
Colangitis esclerosante
Pancreatitis autoinmune.
Buena respuesta con Ac Ursodesoxicólico.
TAC de control: normalización del páncreas.

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Dr. Domingo Balderramo

- Cirrosis biliar primaria

 Estudiar las enfermedades hepáticas colestásicas más frecuentes.

 Establecer los criterios diagnósticos para la CBP y la colangitis

 Proporcionar recursos terapéuticos para el manejo de la CBP y la

 Conocer los criterios diagnósticos de los síndromes de superposoción.

 Enfermedad crónica del hígado

El término de cirrosis no es el más apropiado, ya que únicamente se

 Afecta a todas las razas

No hay ninguna evidencia epidemiológica de que la enfermedad sea de

Se divide en cuatro estadios:

Lesión hepática florida: inflamación por células mononucleadas y

Conductos biliares: infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y a

Conductos biliares: infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y a

En los estadios avanzados es característica la desaparición de los

La causa de la CBP es desconocida.

Alteraciones en la inmunidad celular y humoral (sugiere una patogenia

Se ha descrito entre familiares

La destrucción del epitelio de los pequeños conductos biliares

 Anticuerpos antimitocondriales: similitud con el complejo

Un agente etiológico (desconocido) sería el iniciador de la alteración

Posible participación de virus y de xenobióticos ambientales como

La lesión biliar se produciría de modo continuado pero imperceptible

Prurito, astenia, ictericia, xantomas y xantelasmas.

Aumento de la fosfatasa alcalina. Hallazgo más frecunte al dx (60% de

Mujeres (90% de los casos) entre 40 y 60 años

Ictericia: Al comienzo suele ser fluctuante, para luego ir aumentando

Hiperpigmentación: puede llegar a ser tan intensa

Xantomas y xantelasmas: suelen desaparecer con la progresión.

Hepatomegalia: aumenta con la progresión

Enfermedades asociadas: fenómeno de Raynaud, calcinosis y

 Esteatorrea, osteopenia y osteoporosis

 Carcinoma hepatocelular: incidencia similar a otras etiología (solo se

Fosfatasa alcalinas (y GGT): aumentada en la mayoría de los pacientes.

Aumento de los lípidos totales y del colesterol

 Anticuerpos antimitocondriales (AMA), tipo M2, se observan en

 ANA: frecuente, el patrón de anillo nuclear y de punteado nuclear es

Aumento de los niveles de IgM y de IgG.

Síndrome de Sjögren: 53-100%

Cálculos biliares: 39%, generalmente pigmentarios.

Colestasis crónica y AMA superiores a 1:40, independientemente

La biopsia hepática no es indispensable para el diagnóstico, pero es

Si los AMA son negativos deberán considerarse otras causas de

Colangitis (o colangiopatía) autoinmune: ausencia de AMA con ANA

Existen controversias sobre los síndromes de solapamiento que

Historia natural y pronóstico

Progresión lenta y clínica inmodificadas durante varios años, con

Supervivencia: en las series más recientes la supervivencia media

La bilirrubina sérica es el mejor índice pronóstico, ya que esta variable

 Acido ursodesoxicólico (AUDC) a dosis de 14-16 mg/kg.

Efectos favorables sobre:

Menor eficacia en pacientes con enfermedad más avanzada, con

No existen recomendaciones específicas sobre la utilización de AUDC

En los pacientes que tienen una menor o una falta de respuesta al

Tratamiento sintomático del prurito.

Trasplante hepático: consigue unas tasas de supervivencia que superan

Se ha descrito la posibilidad de reaparición de la CBP en el hígado

La CEP es una enfermedad colestásica crónica, caracterizada por

Frecuentemente se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal,

Incidencia de 0,9 casos por 100.000 personas/año

Más frecuente en varones (70%), alrededor de los cuarenta años,

Biopsia hepática: depósitos de pigmento biliar en los hepatocitos,