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2. Índice
3. Resumen .............................................................................................................................. 3
4. Introducción ......................................................................................................................... 3
5. Marco Teórico ...................................................................................................................... 4
Formas de uso y abuso más frecuente................................................................................ 5
5.1 Relación estructura-actividad.......................................................................................... 5
5.2 Farmacocinética .............................................................................................................. 7
5.3 Farmacodinamia.............................................................................................................. 7
5.4 Farmacología................................................................................................................... 8
5.5 Epidemiología ................................................................................................................. 9
5.6 Pruebas toxicológicas ...................................................................................................... 9
5.7 Adulterantes ................................................................................................................. 11
5.8 Métodos para identificar drogas de abuso en orina ....................................................... 11
5.8.1 Inmunoensayos ...................................................................................................... 12
5.8.2 Cromatografía de gases asociada a espectrometría de masas ................................... 13
6. Problema de investigación .................................................................................................. 17
6.1 Planteamiento y justificación ......................................................................................... 17
7. Objetivos ............................................................................................................................ 17
8. Método ............................................................................................................................. 17
9. Discusión ............................................................................................................................ 18
10. Conclusión ........................................................................................................................ 18
11. Referencias bibliográficas .................................................................................................. 19
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3. Resumen
El consumo de psicoestimulantes, tales como la anfetamina y derivados (éxtasis), ha
experimentado un aumento en los últimos años. En México en el lapso de 2000 a 2005, el abuso y
dependencia de este tipo de drogas abarca un mayor número de población en diversos estados de
nuestro país. La población de usuarios se ha diversificado gracias a que las metanfetaminas se
producen fácilmente en laboratorios clandestinos con ingredientes muy baratos. Estos factores
promueven que haya una mayor demanda y mayor consumo, aunado a una bien organizada red
de distribución. En México se registró la mayor cantidad de metanfetamina incautada, que se
duplicó con creces, de 13 toneladas a 31 toneladas, en el plazo de un año, representando la mayor
incautación a nivel global.1 Por este motivo se hace una revisión bibliográfica sobre las pruebas y
métodos para detectar metabolitos de derivados anfetaminicos en orina, la sensibilidad de los
inmunoensayos, el tipo de anticuerpos que se utilizan en estos análisis, y los adulterantes más
comunes que se usan para enmascarar una prueba positiva.
4. Introducción
La Toxicología estudia los efectos negativos que provocan las sustancias químicas agresivas sobre
los seres vivos, principalmente la patología, las medidas de prevención, el riesgo de los tóxicos en
el medio ambiente y la descripción de los grupos más importantes de sustancias tóxicas que
afectan a la especie humana. Su orientación es básicamente preventiva y está enfocada también a
la especialidad de medicina del trabajo.2
En nuestro país se realizan importantes esfuerzos para el control y la fiscalización de sustancias
químicas que pueden ser utilizadas para la producción de drogas de uso ilícito, así como de los
medicamentos que contienen estupefacientes y psicotrópicos porque son o pueden llegar a ser un
problema de salud pública, por su uso inadecuado.3
Se denomina “drogas de síntesis” o “drogas de diseño” un grupo heterogéneo de sustancias
psicoactivas de origen sintético creadas a partir de la modificación de la estructura química de
algunos productos naturales o de sustancias utilizadas como medicamentos. A principios de la
década de 1980 se acuñó este término para definir algunas drogas que eran sintetizadas en
laboratorios clandestinos y que no se encontraban en las listas internacionales de sustancias
prohibidas. Aunque es cierto que se sintetizaron productos nuevos, lo más común fue redescubrir
sustancias conocidas pero olvidadas por diferentes motivos.
3
(“extasis”) y cocaína se ha mantenido muy alto. Los efectos de las drogas ilícitas y sus síntomas
pueden variar enormemente.6
5. Marco Teórico
Las anfetaminas se clasifican según sus propiedades farmacológicas, pueden dividirse en las que
son fundamentalmente psicoestimulantes, las que además presentan propiedades entactógenas
o empatógenas, y las que son alucinógenas. Pequeños cambios en la estructura de la
feniletilamina produce compuestos que van desde la anfetamina a la mescalina. La anfetamina
fue sintetizada por primera vez en 1887 por el químico alemán L. Edeleano que la designó como
fenilisopropilamina1. La anfetamina ha sido utilizada como agente para mejorar el rendimiento,
tanto físico (doping deportivo), como intelectual (doping cognitivo). A nivel terapéutico ha sido
empleado como anorexígeno, y se ha indicado para el tratamiento del déficit de atención
infantil. Por último, destaca su uso como droga de diseño para el consumo. La dispensación
indiscriminada del producto, unida al desconocimiento público respecto a sus peligros
potenciales y a la ausencia de un sistema idóneo de farmacovigilancia, desencadenó fenómenos
de abuso y adicción.7 En la década de 1950, la metanfetamina se prescribía como auxiliar
dietético y para combatir la depresión. Estando fácilmente disponible, estudiantes universitarios,
conductores de camiones y atletas la usaban como estimulante no médico; así, el consumo de la
droga se extendió.8
La mayoría de ellas se han retirado del mercado farmacéutico por su potencial de crear
dependencia y su toxicidad. Las anfetaminas se utilizan por vía oral, pero la anfetamina y
metanfetamina pueden inyectarse por vía intravenosa y esnifarse (speed). Una forma de
metanfetamina puede fumarse (ice). La efedrina puede tomarse de extractos de plantas. 4
Por otro lado, la metanfetamina es un estimulante sumamente adictivo que afecta al Sistema
Nervioso Central (SNC). Aunque la mayoría de la metanfetamina viene de laboratorios
internacionales o nacionales, también se puede producir fácilmente en pequeños laboratorios
clandestinos con ingredientes relativamente económicos que se pueden conseguir sin receta
médica. Estos factores hacen de la metanfetamina una droga con un alto potencial para el abuso
4
masivo. La droga fue desarrollada a finales del siglo pasado como derivado de la anfetamina y
originalmente se usó en descongestionantes nasales e inhaladores bronquiales. Al igual que la
anfetamina, la metanfetamina aumenta la actividad y el habla, disminuye el apetito y produce una
sensación general de bienestar. Sin embargo, la metanfetamina difiere de la anfetamina en que,
cuando se usan en dosis similares, son mayores los valores de metanfetamina que entran al
cerebro, haciéndola una droga estimulante más poderosa con efectos más duraderos y dañinos
sobre el sistema nervioso central.9
Por su parte, la aparición del efecto alucinógeno se obtiene con sustituyentes pequeños en el
grupo amino, los cuales incrementan la liposolubilidad, como lo ocurre con la metanfetamina
(speed), o bien en el anillo bencénico, fundamentalmente en posición 4. El efecto crece a medida
que aumenta el tamaño del sustituyente, alcanzando el máximo con el grupo propilo.12
5
Lipofilicidad y metabolismo
Actividad alucinógena
6
5.2 Farmacocinética
Todas las anfetaminas presentan buena absorción oral y biodisponibilidad. Las concentraciones
máximas se alcanzan tras 1-2 h de la administración. Se distribuye ampliamente en el organismo
con volúmenes de distribución muy elevados (5-7 L/Kg).1 También se pueden administrar por vía
parenteral, en cuyo caso los efectos sufren variaciones, sobre todo en el consumo recreacional
donde se han descrito efectos alucinógenos en los compuestos considerados entactógenos. La
metanfetamina también se consume fumada (ice) o esnifada. Su distribución en el organismo es
total, atravesando muy bien la barrera hematoencefálica y produciéndose una cierta acumulación
en el cerebro, riñón y pulmón. Su unión a proteínas es escasa (15-30 %).12
Para los derivados anorexígenos, los fabricantes de las especialidades describen una absorción oral
y un fenómeno de primer paso intenso, sobre todo para la Anfepramona. El metabolismo se
realiza tanto en hígado como en intestino, dando lugar a metabolitos activos en el caso de la
Anfepramona y en el del Clobenzorex. La excreción es urinaria, pH dependiente, destacando el
Clobenzorex por su eliminación en forma de anfetamina, hasta en un 15 % de la dosis
administrada.12
5.3 Farmacodinamia
Las anfetaminas van a desarrollar, en general, un mecanismo de acción que involucra a varios
neurotransmisores como son Dopamina, Serotonina, Adrenalina y Noradrenalina. A través de ellos
se intentan explicar los múltiples efectos que van a manifestar estos compuestos.
Las acciones anorexígenas con utilidad terapéutica pueden ser consecuencia de dos mecanismos
diferentes:
a) El incremento de la liberación de Dopamina en las áreas del hipotálamo lateral, que regula de
forma dosis-dependiente la sensación de apetito. Esta mayor concentración del neurotransmisor
en la hendidura sináptica se produce tanto por bloqueo de la recaptación, en un mecanismo
similar al de la Cocaína pero con un punto de fijación diferente, como por aumento de la
liberación, ya que la d-anfetamina puede penetrar en la neurona y desplazar a la Dopamina de sus
depósitos citoplasmáticos no granulares, con la consiguiente deplección del neurotransmisor.
7
Las propiedades entactógenas del éxtasis y sus congéneres parecen ser el resultado de un
mecanismo mixto, similar al que se propone para las anorexígenas, en el que intervendría una
liberación de dopamina en numerosas áreas cerebrales, como la corteza motora, el hipotálamo y
el sistema límbico, y la inhibición de la recaptación de serotonina. Para las anfetaminas
alucinógenas (DOM, DOI, STP) se ha comprobado la existencia de una afinidad relativamente
elevada por los receptores 5-HT2A, que sería mucho menor para derivados del tipo MDMA y que
coincide con el mecanismo propuesto para alucinógenos clásicos como el LSD.12
5.4 Farmacología
La anfetamina y dextroanfetamina se utilizan principalmente por sus efectos en el sistema
nervioso central. Es preferible la dextroanfetamina, que tiene mayor acción en el SNC y menor
efecto periférico, a la anfetamina; se administra para tratar obesidad (si bien de manera
restringida por el riesgo de adicción), narcolepsia y trastornos de hiperactividad con déficit de
atención.13
La desaparición del efecto anorexígeno se debe a la aparición de tolerancia al mismo, lo que hace
necesario incrementar las dosis para conseguir los mismos efectos, con mayor riesgo de que
aparezcan efectos secundarios de naturaleza estimulante sobre el SNC.12
Tras una dosis única de MDMA de 75-100 mg, los efectos se inician a los 30-45 min, son máximos
en 1-2 h y persisten hasta 4-6 h.
Los principales efectos subjetivos de la MDMA y las anfetaminas son una sensación de euforia,
bienestar, psicoestimulación, energía, extroversión, locuacidad, hiperactividad y disminución del
apetito, la fatiga y el sueño. Mientras que la anfetamina mejora levemente el rendimiento
psicomotor, la MDMA no provoca este efecto. La MDMA y sus derivados inducen un estado
emocional positivo, agradable, que se caracteriza por un aumento en la empatía, de la capacidad
de intimar con los demás y de la sensualidad (efectos empatógenos y entactógenos) sin ser
sustancias afrodisiacas. Aparece una hipersensibilidad sensorial (frecuentemente táctil),
alteraciones de la intensidad y brillo de los colores, alteraciones de la percepción subjetiva del
tiempo y mayor agudeza visual y auditiva, pero no produce alucinaciones, característica que la
diferencia de las metoxianfetaminas, que son alucinógenas en dosis habituales.
Todas las anfetaminas incrementan la presión arterial y frecuencia cardiaca, y pueden aumentar la
temperatura corporal y el diámetro pupilar, así como ocasionar visión borrosa y mayor
sensibilidad a la luz. También pueden producir sequedad de boca, sensación de sed, sudación,
sensación de frío inicial y después calor, temblor y tensión muscular y mandibular (trismo) y
movimientos masticatorios o rechinar de dientes (bruxismo). Estos efectos son considerados como
indeseables por los consumidores.
8
Tipo de efectos Consecuencias
Bienestar, incremento del estado de alerta, de la actividad
Psicológicos
locomotora, excitación y reducción del apetito.
Aumento de la presión sanguínea, de la frecuencia cardíaca y
Fisiológicos
respiratoria.
Irritabilidad, nerviosismo, insomnio, náusea, bochornos,
Corto plazo sudoración, palpitaciones e hipertensión, colapso del sistema
cardiovascular e infarto.
Dependencia psicológica, tolerancia, cambios estructurales a nivel
Largo plazo cerebral, alteraciones en el estado de ánimo, pérdida de memoria,
disminución de la apetencia sexual, desnutrición y pérdida de peso.
Cuadro 1. Efectos causados por el uso metanfetaminas14
5.5 Epidemiología
Según las estimaciones de las Naciones Unidas, alrededor de 185 millones de personas en el
mundo 3.1% de la población mundial o 4.5% de la población de 15 años o más consumían drogas a
finales de los años 1990s. Esta cifra incluye 147 millones de consumidores de cannabis, 33 millones
de consumidores de estimulantes tipo anfetamina (en particular, la metanfetamina y anfetamina,
de los cuales 7 millones consumían éxtasis), 13 millones de consumidores de cocaína, y 13
millones de consumidores de opioides, de los cuales 9 millones consumían heroína.15
Con respecto a México según la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA), la medición realizada en
Nuevo León (Villatoro, Gutiérrez, Quiroz, Juárez & Medina Mora, 2007) reporta una prevalencia de
9.4% en el consumo de cualquier droga alguna vez. Por sexo, el consumo en los hombres fue
mayor (10.5%) que en las mujeres (8.4%). En el caso de los hombres, las drogas de preferencia
fueron la mariguana (6.3%), cocaína e inhalables (3.5% cada una). Para las mujeres, las principales
drogas fueron los tranquilizantes (3.6%), inhalables (2.4%) y las anfetaminas (1.9%). En relación al
consumo de alcohol alguna vez, este fue de 43.9% donde el 44.6% eran hombres y el 43.2%
mujeres. 17
9
Es importante que uno de los requisitos para la contratación de personal, en que la vida de una
persona depende de un empleado, como lo son conductores de transporte colectivo, pilotos,
instituciones cuya función es la seguridad pública, seguridad y protección privada, profesionales
de la salud, etc., tengan programas para la realización de pruebas de drogas de abuso y
medicamentos controlados.
El procedimiento para la realización de una prueba de drogas de abuso se sugiere los siguientes
pasos:
Las pruebas de escrutinio o “screening” están diseñadas para eliminar muestras verdaderas
negativas, son sensibles pero de especificidad limitada. Uno de los métodos más utilizados en por
inmunoensayo cromatográfico que es una prueba cualitatuva visual.
Las muestras positivas o reactivas requieren su confirmación a través de un método como la
Cromatografía de gases/espectrometría de masas que es una prueba cuantitativa. Esta
metodología está diseñada para identificar muestras verdaderamente positivas o reactivas,
corroboran la presencia e identifican la droga encontrada en pruebas de escrutinio.
10
Las muestras positivas confirmadas se almacenan a -20 °C por un año o hasta que finalice el caso si
existe algún proceso legal.18
5.7 Adulterantes
Las pruebas de adulteración, tienen el fin de ayudar a detectar los especímenes anormales en la
orina. Aunque son exhaustivas, estas pruebas no tienen como fin ser una representación integral
de los posibles adulterantes.
Oxidantes/PCC: La orina normal de seres humanos no debe contener oxidantes ni PCC. La
presencia de niveles altos de antioxidantes en el espécimen, como ácido ascórbico, pueden
producir resultados falso negativos para la plantilla de oxidantes/PCC.
Densidad: Los niveles elevados de proteínas en la orina pueden provocar valores de densidad
anormalmente altos.
Nitritos: Los nitritos no son un componente normal de la orina de los seres humanos. Sin
embargo, es posible que los nitritos hallados en la orina indiquen infecciones del tracto urinario
o infecciones bacterianas. Los niveles de nitrito de >20 mg/dl pueden producir resultados falso
negativos de glutaraldehído.
Glutaraldehído: No se encuentra normalmente en la orina. Sin embargo, es posible que ciertas
alteraciones metabólicas, como la cetoacidosis (ayuno, diabetes no controlada o dietas con alto
contenido proteico), intefieran con los resultados de la prueba.
Creatinina: Los niveles normales de creatinina están entre 20 y 350 mg/dl. En circunstancias
poco frecuentes, ciertas enfermedades renales pueden mostrar orina diluida.20
11
Entre los métodos más frecuentes para confirmar las pruebas presuntivas positivas están:
Cromatografía de gas/Espectrometría de masas (CGM), Cromatografía líquida (HPLC) y
Electroforesis capilar.
Cualquiera de los métodos que estén disponibles en el mercado deben contener características
propias de los reactivos y procedimiento: a) sensibilidad analítica, que corresponde a la menor
concentración de la droga o metabolito de la droga que produce una respuesta distinguible del
blanco, o límite mínimo de detección; b) punto de corte, se refiere al límite que distingue una
prueba presuntiva positiva de una negativa; c) la especificidad analítica o capacidad del método de
determinar exclusivamente una droga, el metabolito de la droga, y la reacción cruzada con otras
drogas; d) la interferencia con otros compuestos; e) la precisión o la capacidad de la prueba para
producir el mismo valor durante mediciones repetidas; y f) estudios comparativos con otra
metodología de referencia como cromatografía de gas/espectrometría de masas.19
En relación a los falsos positivos y falsos negativos, cabe señalar que la baja especificidad de los
inmunoensayos en la detección de drogas de abuso tienen algunas características deseables, la
reacción cruzada entre miembros del mismo grupo de drogas es esencial para las pruebas de
tamizado, sin embargo la reacción cruzada con otros grupos de drogas pueden causar problemas
de especificidad.21
5.8.1 Inmunoensayos
La prueba consiste de un dispositivo cromatográfico en el cual la droga o sus metabolitos
presentes en la muestra compiten con la droga conjugada inmóvil en la membrana porosa por
sitios limitados de anticuerpos mediante absorción. Conforme se va absorbiendo la muestra
influye a través del dispositivo, la droga libre en la muestra compite con los antígenos conjugados
inmovilizados en la zona de prueba por la unión al anticuerpo colorante conjugado para formar un
complejo antígeno anticuerpo. En los casos en que la droga libre de la muestra esté por debajo de
los niveles de detección, el anticuerpo colorante conjugado esta libre para unirse al antígeno
inmóvil en la zona de prueba, produciendo una banda de color rosa. Posteriormente el colorante
conjugado libre, se une al reactivo en la zona de control, produciendo una banda de color rosa, de
esta manera demostrando que los reactivos y el dispositivo están funcionando correctamente.
Una muestra negativa produce dos bandas de color tanto en la zona de prueba como en la de
control. Una muestra positiva produce solo una banda de color en la zona de control.19 Se
emplean diversos derivados antigénicos que se fijarán en diferentes posiciones de la membrana y
que, junto con los correspondientes anticuerpos marcados, permiten el análisis simultáneo de
distintas drogas en una misma muestra. Estos ensayos permiten la detección únicamente cuando
la concentración del tóxico supera los valores discriminatorios (ng/ml).22
12
Figura 4. Posibles resultados en un inmunoensayo de orina
13
El tiempo que tarda cada uno de los componentes en aparecer, o pico, se denomina
tiempo de retención, siendo una característica de cada compuesto para su identificación
posterior.
Este tipo de cromatografía exige que los componentes que deseamos separar sean
volátiles por efecto de la temperatura, lo que obliga a trabajar entre 50-300 °C, además de
ser componentes estables.
Si los componentes no son estables, se deben de formar derivados que, además de
hacerlos volátiles, protegen al analito que deseamos investigar e incluso modifica los
tiempos de retención.
Los componentes de la mezcla, una vez separados, se inyectan directamente en el
espectrómetro de masas.
La cromatografía en fase gaseosa no sólo sirve para la identificación de los componentes de una
muestra, sino que también permite su cuantificación e incluso separar sustancias puras para que
sean utilizadas con otros fines; esto se denomina cromatografía preparativa.27
14
Figura 5. Esquema general de cromatógrafo de gases acoplado a espectrometría de masas
15
Figura 7. Espectro de masas teórico de anfetaminas (iones de interés 44 y 91)
16
sólida (solid-phase extraction: SPE). Casi todas las determinaciones realizadas por CG requieren
varios pasos de extracción, limpieza y preconcentración.
Los metabolitos activos de la anfetamina es la norefedrina, para la metanfetamina son,
anfetamina y norefedrina y para la MDMA es metilendeoxyanfetamina.27
6. Problema de investigación
Con respecto a México según la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA), la medición realizada en
Nuevo León (Villatoro, Gutiérrez, Quiroz, Juárez & Medina Mora, 2007) reporta una prevalencia de
9.4% en el consumo de cualquier droga alguna vez. Por sexo, el consumo en los hombres fue
mayor (10.5%) que en las mujeres (8.4%). En el caso de los hombres, las drogas de preferencia
fueron la mariguana (6.3%), cocaína e inhalables (3.5% cada una). Para las mujeres, las principales
drogas fueron los tranquilizantes (3.6%), inhalables (2.4%) y las anfetaminas (1.9%).12 Debido a
que esto es un problema que afecta a nuestro país la finalidad de este trabajo es conocer las
técnicas más utilizadas en la identificación de metabolitos de anfetaminas y los adulterantes más
comúnmente utilizados en las pruebas toxicológicas para enmascar los resultados.
7. Objetivos
• Investigar las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas de las anfetaminas.
• Determinar los metabolitos principales de interés en la identificación de anfetaminas en orina.
• Mencionar los métodos utilizados en la identificación de anfetaminas en orina.
• Investigar los adulterantes más frecuentemente usados para enmascarar la prueba positiva en
un examen toxicológico en orina.
8. Método
17
9. Discusión
La prueba presuntiva es un inmunoensayo el cual solo nos indica si existe o no la droga de abuso,
pero no es selectiva, por lo cual se tiene que proceder a realizar una prueba selectiva como lo es la
cromatografía de gases acoplado a espectrometría de masas, en este caso solo se realizó la
identificación debido a que solo nos interesa si existió o no la droga en el organismo de la persona.
Como se observa en el cromatograma existe una mayor abundancia a partir del minuto 6
aproximadamente, lo cual nos indica que en ese tiempo se identifica las anfetaminas y
metanfetaminas para nuestro caso. Posteriormente en los espectros de masas se observa que se
corroboran con los iones de interés teóricos los cuales son el 58 y 91 para metanfetaminas,
indicándonos que la persona a la cual se le fue realizada la prueba toxicológica utilizó la droga
recientemente ya que teóricamente la semivida de eliminación se encuentra no mayor a 25 horas.
Con este método aplicado y los resultados obtenidos se comprueba y se tiene la certeza la prueba
presuntiva realizada es positiva.
10. Conclusión
Estas pruebas toxicológicas son de gran apoyo a la selección de personal confiable y así
deslindar alguna implicación de la persona con asuntos ilegales.
Las pruebas toxicológicas ayudan a evitar accidentes en el caso de las personas que
manejan a grupos de personas o portan algún arma de fuego.
En las pruebas toxicológicas se puede detectar algún problema de adicción y así poder
ayudar a la persona.
18
11. Referencias bibliográficas
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