Universidad Carabobo

Facultad Experimental de Ciencias y Tecnología

Departamento de Química

Química Orgánica II

Integrantes: Profesora:

Anais Fagundez María Tapizquent

Hai Xia zhang

Michel Mijares

Síntesis total de Neoaltenueno

Resumen

La síntesis total de neoaltenueno consiste en una toxina producida por

hongos alternarios, la cual se ha logrado realizar en 14 pasos con un
rendimiento del 10% partiendo de ácido quinico y ácido floroglucinico, la
reacción clave fue un acoplamiento tipo Suzuki (Químico japonés) y catalizado
por paladio de un boronato de areno con un yodado ciclohexeno. La alternaria
es un género fúngico muy común, donde se incluyen numerosas especies
saprofitas, endofíticas y patógenas ampliamente distribuidas en el suelo y la
materia orgánica en descomposición. Incluye especies patógenas que pueden
invadir los cultivos vegetales antes y después de la recolección y es
responsable de considerables pérdidas económicas, debido a que reduce el
rendimiento de las cosechas y produce alteraciones en los vegetales durante
su almacenamiento.
 Introducción

Las lactonas resorciclicas alternariol y alternariol 9 – éter metílico son los

principales metabolitos secundarios en producir toxinas de hongos alternarios,
la toxicidad de estas micotoxinas es baja en comparación con otras, por
ejemplo las aflatoxinas; la infestación con alternaría lleva a importantes
pérdidas de cultivos debido al ensuciamiento de los tomates, manzanas y otras
frutas. Numerosa investigaciones ya fueron publicadas sobre el alternariol y
alternariol 9-eter metílico y han informado síntesis para estos compuestos,
mientras que las toxinas de alternaría como el altenueno, isoaltenueno,
neoaltenueno, 5 – epialtenueno se ha tenido poca información detallada, datos
bilógicos, configuraciones absolutas y pruebas toxicológicas ya que estas
toxinas han sido aislada recientemente en alimentos infestados, sin embargo,
se puedo obtener la síntesis total de neoaltolueno. En el esquema 1 se
muestran la serie de metabolitos (compuestos orgánicos) de alternarías .

Metabolitos en hongos alternaría

 Hongo Alternaría

El género Alternaría incluye alrededor de 50 especies de hongos

ampliamente distribuidas en las regiones templadas de la tierra. Se trata de
hongos, generalmente saprófitos o parásitos sobre muchos tipos de plantas
hortícolas y sobre gran diversidad de sustratos (papel, cueros, tapicerías,).
Algunas especies pueden descomponer azúcares, pectina y lignina, así como
contaminar alimentos con micotoxinas.

Características de la Alternaría

La alternaria es un hongo filamentoso, saprofito, perteneciente al filo

Ascomycota y al grupo de los dematiáceos, caracterizados por presentar una
coloración oscura.

Microscópicamente se observan conidióforos simples, tabicados, de

forma alargada u ovoide. En el extremo del conidióforo se forman unos conidios
de color pardo, con septos transversales y verticales (muriformes) de
disposición irregular. La reproducción es por gemación de la célula apical, a
partir de la cual se genera un nuevo conidio, formándose así largas cadenas de
conidios

Las colonias son de crecimiento rápido (tres o cuatro días) y

macroscópicamente presentan un aspecto velloso, al principio de color gris,
después adquieren tonos negros olivá- ceos en el centro y reverso y con un
borde gris blanquecino que rodea la colonia

Supervivencia ambiental

Es un hongo patógeno de vegetales encontrándose principalmente en el

suelo, en vegetales en descomposición (madera, frutas, cereales, hortalizas),
en papel y tejidos (ropa, alfombras). Para crecer necesita una humedad relativa
entorno al 25%-30%, siendo mayor su proliferación a humedades relativas más
altas (superiores al 90%). También puede crecer en un amplio rango de
temperaturas de 2ºC a 33°C, y amplio rango de pH entre 2-8.

Las esporas se encuentran en forma de bioaerosol en el aire,

alcanzando concentraciones pico a finales del verano. Es un contaminante
habitual en los edificios o en los lugares de trabajo, encontrándose en los
sistemas de aire acondicionado y en las humedades generadas por
condensación.

Micotoxinas producidas por el género alternaría

Las micotoxinas son metabolitos secundarios de bajo peso molecular,

producidos por determinadas especies fúngicas al final de la fase exponencial
de crecimiento y durante la fase estacionaria. La ingestión, inhalación o
absorción cutánea de estos compuestos provoca efectos adversos en la salud
de animales y personas. Las micotoxinas pueden contaminar los alimentos, los
piensos o las materias primas utilizadas para su elaboración, originando un
grupo de enfermedades o trastornos, denominados micotoxicosis1,10,11. Las
especies del género alternaria sintetizan más de 70 metabolitos secundarios
tóxicos para las plantas (fitotoxinas), pero solo una pequeña parte de ellos se
han caracterizado químicamente e identificado como compuestos tóxicos para
personas y animales, por lo que se consideran micotoxinas.

Atendiendo a sus efectos sobre las plantas, las toxinas de Alternaria spp.
se agrupan en toxinas no específicas de hospedador y toxinas específicas de
hospedador. Las toxinas no específicas de hospedador afectan a una a una
amplia variedad de especies vegetales, aunque en muchos casos su modo de
acción no se ha identificado. Sin embargo, si se ha determinado la actividad
fitotóxica de toxinas como el zinniol, el TeA y la tentoxina. El TeA inhibe la
síntesis proteica, mientras que el zinniol afecta a la permeabilización de la
membrana y la tentoxina inhibe la fosforilación debido a que se une a la
cloroplasto ATP sintetasa. Además, algunas de estas toxinas no específicas
como el AOH, AME, ALT, TeA y ATX se han relacionado con la aparición de
enfermedades en personas y animales.
 Efectos tóxicos

Los efectos tóxicos están relacionados principalmente con

intoxicaciones alimentarias, como consecuencia de la ingesta de alimentos
contaminados. También la exposición por vía respiratoria a elevadas
cantidades de polvo orgánico, en el que puede haber diferentes hongos, entre
ellos alternaría, se ha relacionado con el síndrome tóxico por polvo orgánico.

La exposición a las toxinas de alternaria spp. Se ha relacionado con la

aparición de una gran variedad de efectos adversos en la salud de personas y
animales. Determinados cultivos de alternaria spp. Son tóxicos en ratas,
embriones de pollo y cultivos celulares humanos, y también son teratogénicos y
fetotóxicos en ratones. Además, los extractos de cultivos de A. alternata son
mutagénicos en varios sistemas in vitro y cancerígenos en ratas alimentadas
con piensos contaminados. Los efectos tóxicos que los cultivos de alternaria
spp. Producen en los diferentes modelos in vitro e in vivo son muy variables, ya
que dependen del tipo de micotoxinas sintetizadas.

Propiedades físicas y químicas de las micotoxinas de Alternaria

Las toxinas de Alternaría spp. se clasifican en cinco grupos atendiendo a

sus estructuras químicas: – Dibenzo-α-pironas: AOH, AME y ALT. – Perileno
quinonas: ATX-I, -II, -III.

Estas micotoxinas se aislaron, caracterizaron e identificaron entre los

años 1953 y 19867 . El estudio de las rutas de biosíntesis y el metabolismo del
AOH, AME y ALT, demostró que se pueden conjugar con otras moléculas más
polares como la glucosa, aminoácidos y sulfatos, presentes en los sustratos
vegetales donde se producen. La formación de conjugados en los alimentos
dificulta el desarrollo de métodos analíticos para su detección, debido a los
cambios de polaridad que presentan respecto a las micotoxinas
precursoras30,31,32. En cuanto al metabolismo de las toxinas, la hidroxilación
del AOH, AME y el ALT y su conjugación con el ácido glucurónico y sulfatos se
ha demostrado en estudios in vitro. Sin embargo, no se dispone de datos
suficientes sobre la absorción, la distribución y excreción de las toxinas de
Alternaria spp. en personas y animales.

Discusión y resultados de la síntesis

Un análisis retrosintético de neoaltenueno demostró que un

acoplamiento de Suzuki de un boronato de areno y un yodoalqueno debería ser
favorable. [16] La síntesis de boronato A se ha publicado previamente [14] y un
enfoque para el haluro B debería ser posible a partir del ácido tartárico (9) o,
alternativamente, del ácido quínico (10, figura 1). El uso de ácido tartárico
tendría la ventaja de que ambos enantiómeros estarían disponibles como
materiales de partida. Marco-Contelles. Publicó una síntesis de ciclohexenona
13 a partir del ácido tartárico (ent-9). [17] El paso clave

e fue la
ciclación radical de yodo alquino 12. Planeamos utilizar un enfoque similar
usando un precursor de ciclación 14

Esquema 1. Análisis retrosintético de neoaltenueno (PG: protección del grupo)

 Teniendo un grupo metilo adicional disponible en el ácido tartárico
ilustrado en el paso 6 (esquema 2) con un rendimiento de 14%. Un 6-endo-
cavar cíclico produce un anillo de seis miembros favorecido de acuerdo a las
reglas de Baldwin, mientras que la molécula alternativa de 5-exo-dig cíclivo da
un anillo de 5 miembros, lo cual es casi imposible debido a la formación
desfavorable de dos estructuras trans-bicíclica de anillos de 5 miembros.
Dependiendo de las condiciones de la reacción, se puede esperar que se
obtenga allyl acetato 15 o su derivadi yodato 16. Desafortunadamente, ninguna
de las condiciones probadas, incluidas las condiciones de transferencias de
átomos, condujo a la formación limpia de un anillo de seis miembros adecuado
para un uso posterior.

Esquema 2. Intento de síntesis de neoaltenueno a partir de ácido tartárico

 En consecuencia, usamos un enfoque alternativo comenzando del ácido
químico (10). Compuesto 17 que lleva un hidróxido libre y enona en el
compuesto 18 de la imagen, ambos adecuadamente protegidos como 2-3
butano diacetal (BDA). Por medio de síntesis ilustrados en el esquema 3.

Reordenamiento catalizado. Como el isómero menos 19b formado por la

adición de metil-litio era propenso a isómero se logró un rendimiento pobre del
40% y el isómero 19a fue limpiamente recuperado. La razón de las diferencias
observadas de la presencia de reactividad no es del todo clara. Inspección de
la estructura de 19a y 19b obtenidas a partir del modelado molecular, revelaron
que el obstáculo estérico en el alilo resto de acetato debe ser esencialmente el
mismo en ambos compuestos 19a y 19b. Sin embargo, la formación del
isómero de configuración S fue confirmado por los experimentos NOE, que es
la Saponificación de acetato de alilo 20 y su posterior oxidación con alcohol
alílico intermedio con tetrapropilperrutenato N-óxido de metilmorfina
(TPAP/NMO) llevado a la enona 21 (9% de ácido quínico).
Esquema 3. Síntesis de enona 21 a partir del ácido quínico.

La enona (compuesto 21) se obtuvo alternativamente por una secuencia

de inicio de beta hidroxicetona (compuesto 17). Adicionando de
metilmagnesiobromuro de zinc conduciendo a un sólo isómero, muy
probablemente porque el ataque desde abajo es impedido por impedimento
estérico (esquema 2). La oxidación y la eliminación proporcionaron la
ciclohexanona (compuesto 21) con un rendimiento superior del 27% a partir de
ácido quínico.
 Aunque la aplicación de estas condiciones para un 21 no fue exitosa, un
rendimiento satisfactorio del 75% para la preparación de yodo enona 23 se
obtuvo con trimetilsilil asida (TMSN3) y yodo seguido de la adición de piridina
(Esquema 4). [28] Reducción de yodo enona 23 con boro hidruro de sodio en la
presencia de cloruro de cerio (III) [29] produjo el neoaltenueno precursor 24a, b
con diastereoselectividad 9:1. El uso de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H)
[30] como reductor agente por otro lado dio alcohol 24b adecuado para el
síntesis de 4a-epi-altenueno no natural como un solo isómero en un excelente
98% de rendimiento. K-Selectride, que ha demostrado exitoso en
transformaciones similares, [31] dio lugar a importantes sobre reducción
cuando se aplica a yodo enona 23. El boronato "noroeste" 25 se preparó de
acuerdo a un procedimiento publicado a partir de ácido floroglucínico en cuatro
pasos. [14] Para el acoplamiento de Suzuki [32] usamos un protocolo que ya ha
demostrado ser exitoso en las síntesis de altenueno e isoaltenueno. [14] El
acoplamiento de boronato 25 con yoduro 24b en presencia de paladio (II)
acetato, carbonato de cesio y SPhos (2-diciclohexilfosfanil-2,6 -dimetoxibifenilo)
[32b] rindió biaryl 26 en que la lactona se formó concomitante bajo estos
condiciones (Esquema 5). La desprotección con ácido trifluoroacético produjo
neoaltenueno (5). A partir del diastereomérico yoduro 24 estas condiciones de
reacción siempre4a-epi-neoaltenueno (28), un derivado que no ha sido
identificado como un producto natural hasta la fecha. La síntesis total de
neoaltenueno se ha logrado así en 14 pasos y en 10% de rendimiento a partir
de ácido quínico y floroglucínico ácido, la secuencia lineal más larga que
consta de 10 pasos. El neoaltenueno sintético (5) muestra una rotación óptica
específica de +66.4 (CHCl3). Sin embargo, debido a que no hay datos en la
comunicación original que informa este compuesto, [11] una comparación con
el producto natural no es posible. La rotación óptica específica de 4a-epi-
neoaltenuene (28) se midió -3113 (DMSO).

Conclusión

Muchas especies del género alternaría producen micotoxinas, aunque

solo se ha demostrado la producción natural en alimentos. La síntesis total de
neoaltenueno consiste en una toxina producida por hongos alternarios. La
síntesis se ha logrado realizar en 14 pasos con un rendimiento del 10%
partiendo de ácido quinico y ácido floroglucinico, la reacción clave fue un
acoplamiento tipo Suzuki y catalizado por paladio de un boronato de areno con
un yodado ciclohexeno. Las especies del género Alternaria sintetizan más de
70 metabolitos secundarios tóxicos para las plantas (fitotoxinas), algunos de los
cuales afectan también a personas y animales, por lo que se consideran
micotoxinas. La exposición a las toxinas de Alternaria spp. Se ha relacionado
con la aparición de efectos adversos para la salud en personas y animales y,
en muchos casos, se ha demostrado que tienen capacidad genotóxica,
mutagénica, carcinogénica y citotóxica. Las micotoxinas de Alternaria spp. se
han aislado de frutas (manzana, pera, melón, albaricoque, uvas, uvas pasas,
fresa, aceituna, cítricos e higos desecados), hortalizas (tomate, pimiento y
zanahoria) y tubérculos (patata), así como de numerosos alimentos procesados
elaborados con materias primas contaminadas (zumos, conservas, salsas,
entre otros.

Bibliografía

European Journal of Organic Chemistry. Volume2009, Issue14May 2009.

Martina Altemöller Joachim PodlechFirst published: 24 March 2009
https://doi.org/10.1002/ejoc.200900125

Pages 2275-2282
Pavón Moreno, M.; González Alonso, I.; Martín de Santos, R. y García Lacarra,
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Pontón, J.; Moragues, MD.; Gené, J.; Guarro, J.; Quindós, G. Hongos y
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ANEXOS
Hongo alternaria sp