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B 2 Adrenergicos
B 2 Adrenergicos
MONOGRÁFICO
Un gran número de pacientes afectos de asma bronquial o Beta-2-adrenergic drugs. latrogenic secondary
enfermedad pulmonar obstructiva crónica precisan utilizar effects
agonistas beta-2, fármacos que han mejorado la calidad de
vida de estos enfermos. Su acción broncodilatadora es rápida
y eficaz y han demostrado ser unos fármacos seguros a las A large number of patients with bronchial asthma or chronic
dosis habitualmente empleadas en clínica. Pueden, sin embar- obstructive pulmonary disease require the use of beta-2 ago-
go, dar lugar a ciertos efectos indeseables, los más importan- nists, drugs which have improved the quality of life of these
tes de los cuales son temblor, taquicardia sinusal y nerviosis- patients. The bronchodilatory action of these drugs is rapid
mo, que son más aparentes cuando se utilizan a dosis altas y and effective and they have been demonstrated to be safe
por vías diferentes a la inhalatoria. Su empleo debe ser cuida- drugs at the doses normally used in clinical conditions. Cer-
doso en caso de enfermedad cardiovascular e hipertiroidismo. tain undesirable effects may take place, however, with the
La posible asociación entre agonistas beta-2 inhalados y au- most important being trembling, sinusal tachycardia, and ner-
mento en la mortalidad por asma, motivo de numerosas publi- vousness which are more apparent when high doses given at
caciones en los últimos años, podría ser tan sólo reflejo de un routes other than inhalation are used. Their use must be
inadecuado control de la enfermedad, siendo importante ins- careful in cardiovascular disease and hyperthyroidism. The
truir a los pacientes en el manejo de los inhaladores y adver- possible association between inhaled beta-2 agonists and an
tirles del significado que puede tener la necesidad creciente de increase in death by asthma, reported in numerous publica-
los mismos. tíons in recent years, may oniy reflect inadequate disease
control. Thus, it is important for patients to be instructed in
Arch Bronconeumol 1993; 29:96-100 the management of the inhalers and warn them of the signifi-
cance of the growing need for the same.
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modo significativo a los efectos adversos de los siste- Debe señalarse que la percepción de los trastornos
mas de inhalación, excepto cuando éstos se utilizan en del ritmo viene determinada por diferencias en la
demasía4. susceptibilidad de cada sujeto y que la medición del
En cuanto a los conservantes de las soluciones ne- pulso y de la tensión arterial no son parámetros ade-
bulizadoras, la mayoría de ellos (EDTA, metabisulfi- cuados para valorar los efectos cardiovasculares de los
to, benzalconio) son capaces de inducir broncocons- agonistas beta-2, pues pueden permanecer práctica-
tricción en sujetos asmáticos e, in vitro, muestran una mente inmodificados a pesar de que aumente el gasto
acción deletérea sobre el funcionalismo de los cilios cardíaco y disminuyan las resistencias periféricas4.
respiratorios8. Los efectos secundarios cardiológicos de los agonis-
En los sistemas de aerosolización, las sustancias tas beta-2 resultan más evidentes cuando tienen ade-
acidas pueden también producir broncoconstricción más actividad beta-1. En un principio, se esperó una
en un grado directamente proporcional a la concentra- menor toxicidad cardíaca de estos fármacos, pero esta
ción de iones hidrógeno. El mismo fenómeno puede presunción no se ha visto corroborada con el tiempo.
ser producido por los cambios de osmolaridad en las En particular, su capacidad para producir arritmias
soluciones nebulizadoras, aunque la vía aérea tolera depende, además de la estimulación directa de recep-
un amplio rango de osmolaridades. No hay que olvi- tores cardíacos y de una respuesta refleja a la vasodi-
dar además que la osmolaridad de la solución incluida latación, de una activación del sistema renina-angio-
en el reservorio puede aumentar durante el proceso de tensina-aldosterona y de la producción de alteraciones
nebulización8. electrolíticas del tipo de la hipopotasemia10.
El segundo efecto cardíaco de los agonistas beta-2
en frecuencia lo constituye la posibilidad de desenca-
Toxicidad propia de los agonistas beta-2 denar crisis de angina e incluso infarto de miocardio,
En líneas generales, los agonistas beta-2 han demos- sobre todo en pacientes con antecedentes de cardiopa-
trado su inocuidad cuando se utilizan a las dosis tía isquémica. Se han encontrado lesiones de necrosis
habitualmente empleadas con fines broncodilatado- miocárdica en pacientes a los que se les administró
res. Hay incluso casos descritos de ingesta masiva de agonistas con actividad beta-1 y beta-2, pero también
los mismos sin aparentes efectos secundarios. se ha descrito la aparición de isquemia miocárdica en
pacientes sometidos a tratamiento con agonistas be-
Efectos sobre el corazón ta-2 puros inhalados en aerosol12 y de infarto de mio-
cardio en casos de tratamiento con salbutamol endo-
No disponemos de estudios amplios sobre los efec- venoso". Este efecto resulta más acentuado cuando se
tos secundarios de los agonistas beta-2 en la esfera combinan con las teofílinas10. La posibilidad de apari-
cardiológica". De la revisión sobre la literatura exis- ción de necrosis miocárdica disminuye con la repeti-
tente se desprende que resultan más frecuentes con la ción de dosis, lo cual podría traducir un efecto adapta-
administración oral o parenteral que cuando se utili- tivo del miocardio a la hipoxia10. La presencia de
zan la vía inhalatoria. cardiopatía isquémica guarda relación con la taquicar-
Por otro lado, resulta difícil dilucidar si la aparición dia, pues ésta supone un acortamiento de la diástole y,
de efectos secundarios sobre el corazón es debida por ende, una limitación en el tiempo de perfusión del
exclusivamente a los agonistas beta-2 o si está influen- lecho coronario12. Esta eventualidad obliga a utilizar
ciada por situaciones tales como el empleo de otros los agonistas beta-2 con especial cuidado en los pa-
medicamentos, las alteraciones electrolíticas séricas a cientes de mayor edad y en aquéllos con antecedentes
que pueden dar lugar, la existencia de hipoxemia o la de isquemia miocárdica.
edad avanzada. Dentro de la esfera cardiovascular, debemos men-
En líneas generales, los efectos adversos cardiológi- cionar también la capacidad de producir un aumento
cos de los beta-2 se concretan en trastornos del ritmo en las cifras de tensión arterial y la posibilidad de
y dolor coronario4' "• 12 . aparición de edema pulmonar en casos de parto pre-
El trastorno del ritmo más frecuente es la taquicar- maturo tratados con salbutamol endovenoso9.
dia sinusal, cuya frecuencia de aparición es variable De particular interés, por sus implicaciones clíni-
según las distintas series. Resulta más frecuente en cas, es la posible relación entre toxicidad cardíaca de
pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente9 los agonistas beta-2 y el incremento en las muertes por
y puede ser explicada por dos mecanismos4-": asma detectadas en diversas épocas y en diferentes
1) Estimulación directa de los receptores beta-2 lo- países. Esta asociación ha sido defendida por diversos
calizados en el corazón. autores, pero no hay que perder de vista el hecho de
2) Reflejo mediado por barorreceptores en respues- que el consumo de estos medicamentos se ha incre-
ta a la vasodilatación inducida por la activación de los mentado en 10 veces o más durante los últimos años
receptores beta-2 vasculares con la consiguiente dis- sin que la mortalidad por asma, globalmente conside-
minución de las resistencias periféricas. rada, haya aumentado de un modo paralelo9.
Se han descrito también complejos ventriculares La primera epidemia de muertes por asma de la que
prematuros en pacientes con EPOC4 y fíbrilación au- se tiene constancia ocurrió en Inglaterra y Gales a
ricular con respuesta ventricular rápida en un pacien- comienzos de la década de los 60 y se puso en relación
te al que se administró salbutamol con espaciador13. con el uso de aerosoles de isoprenalina, un agonista
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con actividad beta-1 y beta-2. En Nueva Zelanda, Determinados factores dietéticos pueden influir en
entre 1977 y 1981 la mortalidad por asma se triplicó y la aparición de este efecto adverso. En un grupo de
ello se atribuyó al empleo de agonistas beta-2 puros en pacientes tratados con procaterol se demostró que el
aerosoles. También en otros países del ámbito occi- uso de una dieta pobre en grasas disminuía en dos
dental, y sin llegar a alcanzar características epidémi- veces la frecuencia de aparición de temblor17. El mis-
cas, se ha detectado un aumento en los casos de muer- mo tipo de dieta parecía retrasar el comienzo de ac-
te por asma y a veces se ha implicado a los agonistas ción del procaterol, pero no influía en su efecto máxi-
beta-2. mo ni en su duración de acción".
Resulta difícil determinar cual es la causa de la
asociación entre el uso de agonistas beta-2 y asma de
evolución fatal. Quizás la mejor manera de definirla Efectos sobre el sistema nervioso central
es decir que el azar puede ser excluido como única La mayoría de los agonistas beta-2 atraviesan mal la
explicación de la misma14, pero sus mecanismos ínti- barrera hematoencefálica, lo que limita sus efectos
mos se desconocen y pueden ser múltiples. Se han secundarios en la esfera del sistema nervioso central.
mencionado los siguientes15: Casi todos estos efectos desaparecen con el uso repeti-
- La causa última de muerte sería el efecto del do y resulta incluso difícil atribuirlos exclusivamente
agonista beta-2 sobre el miocardio hipoxémico, ya que a estos medicamentos.
estos fármacos no corrigen e incluso pueden agravar la No obstante, se ha descrito la aparición de altera-
hipoxemia. ciones del apetito, sensación de inquietud, nerviosis-
- El uso excesivo de agonistas beta-2 es sólo un mo e irritabilidad, cefalea, vértigo, midriasis y altera-
reflejo de que resultan insuficientes para la gravedad ciones del sueño 4 ' 9 '". La sensación de nerviosismo
de un paciente dado. Esto, unido a que pueden existir parece que se debe sobre todo a la percepción de tem-
amplias variaciones en la percepción de la disnea y blor.
rápidas oscilaciones en la obstrucción al flujo aéreo a Sólo de modo ocasional se ha comunicado la apari-
lo largo del día, puede suponer un retraso en la instau- ción de reacciones psicóticas y de convulsiones, estas
ración de un tratamiento más agresivo y llevar a de- últimas en una paciente de 7 años a la que se adminis-
terminados pacientes a situaciones de grave compro- traron 7,5 mg de terbutalina por vía oral 4 -".
miso vital.
Este podría ser uno de los mejores ejemplos de
yatrogenia por el uso de agonistas beta-2 y probable- Efectos sobre el metabolismo
mente lo más prudente sea considerarlo así, pues el El efecto secundario metabólico más importante del
paciente se verá beneficiado de una adecuada infor- uso de agonistas beta-2 es la producción de hipopota-
mación acerca del uso de estos fármacos15 y, sobre semia, especialmente cuando se emplean por vía en-
todo, del significado que tiene el aumento en la fre- dovenosa. Este fenómeno puede ser importante en
cuencia de su uso. determinadas situaciones, tales como la existencia de
Se ha relacionado también el riesgo de muerte por cardiopatía subyacente o de hipoxia. Sin embargo,
asma con el empleo concomitante de teofílinas, pero raramente se requiere tratamiento sustitutivo9. Se
los estudios encaminados a demostrar esta relación no cree que la hipopotasemia tiene que ver con una esti-
han arrojado resultados concluyentes14. mulación de los receptores beta-2 unidos al sistema de
Na/K ATP-asa en el músculo esquelético, que condi-
ciona una entrada de K a las células, más que con
Temblor otros mecanismos, como la liberación de insulina".
Algunos autores" consideran el temblor como el Los agonistas beta-2 producen también un aumento
efecto adverso más frecuente de los agonistas beta-2. de los niveles plasmáticos de glucosa, por estímulo de
La producción de temblor no es debida a una esti- la glucogenolisis hepática y un incremento de la libe-
mulación directa del sistema nervioso central, sino a ración de insulina por las células de los islotes pan-
un desequilibrio entre la activación de grupos muscu- creáticos, efecto éste último que se acentúa con la
lares de respuesta lenta y rápida". administración previa de glucosa. Sin embargo, se
La percepción subjetiva de temblor varía de unos desconoce la trascendencia clínica real de estos cam-
individuos a otros en función de su nivel basal en bios que, probablemente, sea escasa. Son además efec-
cada sujeto, de tal modo que cuanto mayor sea este tos muy variables de unos individuos a otros.
nivel, menor será la apreciación subjetiva de un au- Se ha descrito la posibilidad de cetoacidosis diabéti-
mento del temblor. Por ello, la evaluación rigurosa de ca precipitada por el uso de salbutamol endovenoso18.
este efecto secundario requiere su cuantificación exac- En cuanto al metabolismo lipídico, no hay que olvi-
ta para lo que se han diseñado instrumentos adecua- dar que los receptores beta-2 median la producción de
dos'6. La percepción del síntoma temblor disminuye lipolisis. En este sentido, se ha podido detectar un
con el uso prolongado de agonistas beta-2, quizás por aumento en el nivel de ácidos grasos libres en volunta-
un aumento en su nivel basal. rios sanos tratados con salbutamol endovenoso y tam-
Estas consideraciones explican las amplias oscila- bién se ha registrado un aumento en las cifras de
ciones en las frecuencias de aparición de temblor re- HDL-colesterol con el mismo medicamento adminis-
gistradas en los diferentes estudios". trado por vía oral9.
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