Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Se entiende por neuroprotección todas aquellas medidas de tipo químico que tiendan a
evitar el gasto energético en la primer neurona, la lisis osmótica y los procesos ligados
al calcio en la segunda neurona, las consecuencias de las mutaciones genéticas, como el
desarrollo de la vía amiloidogénica, y los procesos de oxidación tales como la
peroxidación del óxido nítrico, trans-formándolo en peroxinitrilo.
Se entiende por neurorescate todas aquellas medidas de tipo químicas que tiendan a
evitar que grandes poblaciones neuronales mueran a causa de la hipoxia, de la anoxia,
de la isquemia, del hipoflujo o de la hipoglicemia.
Se entiende por neuroactivación a todas aquellas medidas de tipo químicas que tiendan
a promover los procesos de fijación de memoria tales como la potenciación a largo
plazo y la potenciación a corto plazo, promover la neurotransmisión del ácido
araquidónico y lograr que el óxido nítrico sea metabolizado hacia nitrosonio.
Justamente, como la mayoría de las moléculas que usaremos para trabajar con estos
pacientes son de diseño, y tienen su target en los procesos moleculares que generan los
trastornos demenciales es que es necesario conocer las diversas hipótesis que la biología
molecular propone para explicar la destrucción neuronal.
Con respecto a la mutación en los genes que codifican para la proteína precursora de
amiloide, motivaba la aparición de un péptido beta amiloide de cadena larga con
sectores aberrantes del 25 al 35 en su secuencia aminoacídica, y este era el motivo de la
facilidad de agregación de las placas seniles.
Y finalmente la mutación de los genes que codifican para las apolipoproteínas E venía a
explicar el porque de la actividad permanente de la proteína MAP2, ya que al formarse
el bialelo E4, la MAP2 se mantiene fosforilada y activa y así es como da origen a la
proteína TAU y esta a los ovillos neurofibrilares.
Es necesario entender que los aminoácidos cerebrales excitatorios son el único sistema
de neurotransmisión cerebral que funciona con un feed back positivo, o sea que cuando
por anoxia o hipoflujo se libera en la sinapsis excesiva cantidad de glutamato, el sistema
no posee autoreceptores en la membrana presináptica, que indiquen la necesidad de
frenar la síntesis y la liberación del glutamato. Esto conduce a un verdadero enchar-
camiento de la sinapsis con glutamato, y el único recurso que tiene el sistema para
limpiar esa sinapsis encharcada son las bombas de transporte activo de la primer
neurona y de la glía. Ahora bien, estas bombas introducen al glutamato contra gradiente,
y es por ello que necesitan de una molécula de ATP para funcionar.
Tanto trabajan con la finalidad de limpiar la sinapsis y tanta energía utilizan, que acaban
por agotar a la neurona produciendo lo que se denomina, el gasto energético de la
primer neurona.
Debe agregarse a esta situación la sobre estimulación de los recep-tores post sinápticos
AMPA II o metabotrópicos que activarán al segundo mensajero inositol trifosfórico el
cual originará la liberación de calcio de los depósitos intra mitocondriales e intra
reticulares del interior de la segunda neurona, calcio que se va a sumar al pool de calcio
ingresado por los receptores NMDA y por los receptores voltaje dependientes de calcio,
y que va a actuar directamente sobre el óxido nítrico y lo va a transformar en
peroxinitrilo, que como sabemos es un potente tóxico celular.
Primera generación:
Nootropos.
Son ellos el piracetam, el aniracetam, el para-miracetam, el bifemelano y la idebenona.
En su mecanismo de acción se destaca el hecho de que estimulan el recambio de los
fosfolípidos membranales, mejoran la cadena respiratoria mitocondrial, regulan la
entrada de sodio en el receptor post sináptico AMPA I y liberan acetil colina en el
hipocampo.
Segunda generación:
Modificadores de la neurotransmisión.
Pueden ser colinérgicos, noradrenérgicos, sero-toninérgicos y neuropeptidérgicos.
Colinérgicos:
Se dividen en precursores de la acetil colina, inhibidores de la acetil colinesterasa y
agonistas colinérgicos.
Noradrenérgicos:
Son los inhibidores reversibles de la enzima momoamino oxidasa, en el caso de la MAO
Serotoninérgicos:
Se pueden dividir en dos grupos: los antagonistas de los receptores 5HT3, ondasetrón y
trazodone. Los receptores 5HT3 inhiben la liberación de acetil colina, y de esta manera
antagonizando la inhibición logran aumentar la liberación de acetil colina, y los
inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, paroxetina y sertralina, que usados
a largo plazo tienen acción estimulante de las proteínas traslatorias AMP cíclico
dependientes como son las CREB, Jak y Erk, encargadas de trasladar el mensaje desde
el segundo mensajero hasta los receptores secundarios intra nucleares trkb, que
codifican para los factores de crecimiento neuronal, logrando de esta forma mayor
número de sinapsis y crecimiento dendrítico y axonal.
Neuropeptidérgicos:
El único de éste grupo es el naloxone que antagoniza a los receptores opiáceos que
tienen a su cargo inhibir la liberación de acetil colina. Nuevamente antagonizando la
inhibición logramos aumentar la liberación de acetil colina.
Tercera generación:
Neuroprotectores globales.
Son ellos los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento neuronal, que
otorga sobre vida a las neuronas colinérgicas, e induce la expresión de la proteína P75
que disminuye los procesos de apoptosis.
Cuarta generación:
Los antioxidantes como los anti inflamatorios no esteroides y las vitaminas C y E, son
excelentes quelantes de radicales libres, a la vez que forman nitrosonio a partir del
óxido nítrico y activan la microglia.
La melatonina, bloquea la toxicidad del beta amiloide, evita la alteración del DNA
mitocondrial, y restaura la crono biología.
Los inhibidores específicos de la ciclo oxigenasa 2 (COX 2), tales como el celecoxib y
el rofecoxib, inhiben la formación de las prostaglandinas inducibles, las cuales son pro
algésicas, pro pirógenas y pro inflamatorias, disminuyendo de esta forma el edema y la
inflamación cerebral.
Las investigaciones en curso están dirigidas a los agonistas nicotínicos que interactúan
con los sitios alostéricos de los receptores nicotínicos subtipo high, los inhibidores de
los receptores membranales RAGE, con la finalidad de evitar la formación del amiloide,
y las moléculas destinadas a estimular la producción del AMP cíclico y las proteínas
traslatorias AMP cíclico dependientes, tendientes a favorecer la trascripción de los
factores de crecimiento neuronal.
Como se puede observar ninguna de estas neuropsicomoléculas cumple con los cinco
requi-sitos necesarios para ser denominadas neuro-protectoras por lo cual es necesario
realizar deter-minadas combinaciones de las mismas para lograr cubrir todos los
aspectos.
Es por ello que necesitamos conocer las hipótesis de generación de los procesos
demenciales y los elementos de la biología molecular que nos ayuden a entender el
target para el cual fueron diseñadas cada una de ellas, de manera tal que junto con el
diagnóstico precoz y la adecuada elección de la combinación de fármacos según sea el
tipo de demencia que enfrentemos podamos realmente obtener beneficios de su uso.