DAÑO

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

 Definir la metodología adecuada de un ensayo cohorte, así como los casos-control.

 Detectar los sesgos posibles de los estudios de cohorte y casos-controles.

 Definir los términos: Riesgo relativo (RR) y razón de momios (odds ratio, OR) y sus
diferencias

 Definir y determinar el NNT de daño.

COMPETENCIAS

 Realiza una crítica científica y determina la validez de un estudio de cohorte.

 Realiza una crítica científica y determina la validez de un estudio de casos y

controles.

 En los dos tipos de estudios previos, describe adecuadamente los posibles sesgos,
la desventaja de no ser aleatorios, el ajuste de variables y la generalización de los
resultados a su propio entorno.

 Interpreta adecuadamente una curva de Kaplan Meier definiendo su uso adecuado.

 Describe la diferencia entre odds ratio y riesgo relativo.

 Calcula los odds ratio de una tabla de contingencia.

 Obtiene e interpreta el número necesario de pacientes a dañar (NNTd) de

diferentes estudios (cohortes, caso-control, revisiones sistemáticas).

INTRODUCCIÓN

Daño, del latín damnum. Causar detrimento, perjuicio, menoscabo, dolor o

molestia. El daño que una intervención terapéutica o una exposición accidental
pueden causar se puede demostrar mediante distintos tipos de estudios. De
cualquiera de los mencionados con anterioridad y que apreciamos en la figura
1
Figura 1. Recordando la jerarquía de los estudios en cuanto al nivel de
evidencia. La demostración de un efecto dañino puede probarse mediante
cualquiera de estos estudios.

Desde el estudio de un solo caso (por ejemplo, al demostrar que una dosis de
un medicamento produjo una agranulocitosis) hasta una revisión sistemática de
estudios observacionales. Obviamente, se respetan los niveles de evidencia
antes descritos. Por ejemplo, no es lo mismo decir que el metimazol produce
agranulocitosis con un solo caso reportado, a hacerlo mediante un estudio de
cohorte o una revisión sistemática.

También se puede definir el daño de una intervención terapéutica mediante un

ensayo clínico aleatorio, aunque obviamente el fin del ensayo clínico aleatorio
no es demostrar daño (ya que no sería ético) muchas veces los investigadores
pueden descubrir que la droga o intervención a estudiar, produce algún tipo de
perjuicio. Un ejemplo de esto serían aquellos estudios en los que se pretendía
demostrar que la terapia de reemplazo hormonal disminuye los síntomas de la
menopausia y las fracturas óseas en mujeres posmenopáusicas, y finalmente
se obtuvieron resultados de daño, al ver que aumentan la incidencia de efectos
cardiovasculares serios (infartos y apoplejías).

En esta sección veremos principalmente dos tipos de estudios: el caso-control

y el estudio tipo cohorte.

Estudios cohorte
Cohorte era una unidad táctica del antiguo ejército romano. Marchaban en
conjunto. El término cohorte se refiere a un grupo de personas que “marchan” o
se siguen a través del tiempo para ver su evolución y/o algún desenlace dado.
Durante este tiempo se observa a dos o más grupos. Uno de los grupos se
halla expuesto a la intervención, medicamento o cualquier sustancia a evaluar y
sorprendentemente se llama grupo de exposición; este se compara con otro
grupo, llamado grupo control, que como es obvio no se halla expuesto a la
misma. Se podría ver al estudio de cohorte como un ensayo clínico aleatorio,
con dos o más grupos, cada uno con un grupo de pacientes expuestos a una
intervención a evaluar comparado con otro grupo control, la única diferencia es
que la distribución de los pacientes a estos grupos NO será aleatoria, por lo
tanto, pueden no ser similares en distintos factores, por ejemplo, número de
fumadores, edad, sexo, estrato socioeconómico, etc.

Veamos un ejemplo reciente de cohorte.

Unos autores querían valorar el riesgo de parto prematuro entre madres

expuestas al tabaco. Se hicieron la pregunta clínica: “En mujeres embarazadas,
la exposición al tabaquismo tanto pasivo como activo, comparadas con
aquellos no expuestas ¿incrementa el riesgo de parto prematuro?” (Windham
GC, et al. Epidemiology 2000;11(4):427-33). Expondré los resultados los cuales
he modificado para su comprensión con números cerrados, aunque en la vida
real fueron similares.

Es una pregunta sobre el daño causado por una exposición a una sustancia
nociva, en este caso el tabaco. Ya que no sería ético distribuir de forma
aleatoria a pacientes embarazadas para exponerse al tabaco, se lleva a cabo
un estudio de observación, evaluando de forma prospectiva a mujeres
expuestas y no expuestas como se aprecia en la siguiente figura usando el
formato GATE.
Figura 2.Estudio de cohorte en el formato GATE.

Los resultados los podemos colocar también en forma de tabla de contingencia

para su comparación.

Tabla 1

El riesgo relativo se obtiene de la misma manera que en el ensayo clínico

aleatorio. Se trata de comparar un grupo contra el otro, en este caso,
comparamos el porcentaje de eventos de parto prematuro en el grupo expuesto
al tabaco (en este caso del 2%) con el porcentaje de eventos en el grupo no
expuesto (que resultó en un 1%). Primero haremos esta comparación en forma
relativa, haciendo la división de estos dos porcentajes nos da un riesgo relativo
de:

RR= (a/a+b) / (c/c+d)

RR= (200/10,000) / (100/10,000)

RR= 0.02 / 0.01

RR= 2 (IC95% de 1.57 a 2.53)

Esto nos dice: si la madre fuma (o es expuesta al tabaquismo) tiene dos veces
más el riesgo que una madre no expuesta al tabaquismo de presentar un parto
prematuro.

Insisto: el RR o los OR deben ir acompañados SIEMPRE de un intervalo de

confianza 95%. Para obtenerlo se requieren un poco más de conocimientos de
estadística y recordar las matemáticas de secundaria, pero afortunadamente
existen ya muchos programas gratuitos que pueden hacer este trabajo por
usted (por ejemplo la calculadora para PDA de medicina basada en evidencias;
URL: http://www.cebm.utoronto.ca/palm/ebmcalc/ )

Observe como se puede también obtener una RRA como más arriba. La
fórmula sería

(c/c+d)-(a/a+b)

RRA= 0.01-0.02 = -0.01

Al ver este resultado se dará cuenta de que el número es negativo, al ocurrir

esto la RRA cambia de nombre de reducción del riesgo absoluto a incremento
del riesgo absoluto (IRA). Así también, como se hizo en la sección de
tratamiento, se puede calcular un NNT, simplemente la inversa del IRA.

NNT = 1/IRA

1/-0.01 = -100

El NNT también es negativo, y también cambia su nombre de número

necesario de pacientes a tratar, a número necesario de pacientes a tratar para
producir daño, y este es llamado NNT de daño (tal vez lo vea por ahí como
NNTd o en inglés, NNTh). El NNT que usted conoció anteriormente en la
sección de tratamiento es, por default, de beneficio (puede o no colocarle la b),
pero como seguramente ya se dio cuenta, es cuestión de semántica y de qué
sea lo que estamos evaluando, es decir, qué coloquemos en la parte de
desenlace o outcome, si colocamos un resultado de daño (por ejemplo,
porcentaje de muertes) o un resultado de beneficio (por ejemplo, porcentaje de
mejoría clínica).

En otra sección discutiremos el uso peculiar de los NNT de daño y beneficio,

los intervalos de confianza y su aplicación particular en casos clínicos, así
como sus desventajas.

Estudio de casos y controles

Es 1991, y acaba de salir un revolucionario artículo en el BMJ sobre el

síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS por las siglas en inglés). En éste
se recalca que los niños que se acuestan en posición prona (boca abajo) tienen
un mayor riesgo de morir a causa de este síndrome. Usted empieza a
investigar y sabe, mediante otros estudios epidemiológicos, que la incidencia
de este síndrome es de 2 a 3 casos por cada 1,000 recién nacidos. En el caso
del estudio del BMJ, estamos hablando que los autores llevaron a cabo un
estudio CASO-CONTROL.

En este tipo de estudio, los autores ya tienen los casos (los niños que
desgraciadamente fallecieron por este síndrome) y aunque los pudieran
reportar simplemente así, como una serie de casos, lo ideal es compararlos.
Para esta comparación se usa al grupo control, un grupo de niños sanos que
ellos elijan. El objetivo es que ambos grupos se parezcan en todo excepto en el
desenlace a evaluar (en este caso, muerte). Recuerde que la teoría que
queremos demostrar o rechazar es que al colocar al niño en posición prona
(boca abajo) para dormir, aumenta su riesgo de muerte de cuna. Si usáramos
el formato GATE…
Figura 3. Formato GATE para el estudio de casos y controles. Note aquí que, el
o los autores no escogen al grupo de exposición ni al grupo control, sino al
contrario, escogen a los pacientes desde el desenlace, es decir, evaluaron
primero los casos de muerte de cuna y los controles, para después investigar
hacía atrás en el tiempo la exposición o no exposición de estos dos grupos.
Esto es importante al momento de evaluar sesgos y estadística de este tipo de
ensayos.

Ahora aplicamos estos números en una tabla de contingencia como se muestra

a continuación.
Tabla 2.

No tratamos de hacerle la vida imposible, es, como decimos coloquialmente en

nuestro país, “la misma gata, pero revolcada”. Verá que no es tan difícil una
vez que lo analiza detenidamente. Para facilitar las cosas, preguntémonos si
estar expuesto vs no estar expuesto incrementa el riesgo… es decir “acostarse
boca-abajo comparado con acostarse boca arriba ¿incrementa la probabilidad
de morir?” Para medir esto y por la gran posibilidad de sesgo al ser los autores
quienes escogen los casos (es decir, la incidencia) es mejor NO USAR el
riesgo relativo para la medición, sino algo un poco más benévolo en términos
estadísticos: las ODDS.

Las ODDS son traducidas al español como MOMIOS. Son usados con
frecuencia entre los apostadores para ver posibilidades de ganar o perder y se
definen como la probabilidad de que un evento suceda contra la probabilidad
de que no suceda. Usemos un ejemplo que uso mucho con mis estudiantes. Si
tenemos una rifa entre amigos de 10 boletos y yo compro uno de esos boletos
¿cuál es mi probabilidad de ganar? Un apostador de Las Vegas diría una
oportunidad en diez (1 en 10) o también 1 a 9, y esto es hablar en odds o
momios; en cambio, aquí usamos más las probabilidades en porcentaje, y la
mayoría de mis estudiantes responden que tengo un 10% de probabilidades de
ganar, lo cual también es cierto. Este 10% lo podemos convertir a momios y
viceversa, simplemente dividiendo la probabilidad de ganar entre la
probabilidad de no ganar, es decir, 1÷9, lo cual es 0.111. En resumen, si
compro un boleto, tengo 10% de probabilidad de ganar, lo cual traducido en
momios, tengo un 0.11

¿Para qué tanta definición? Porque es lo que usaremos al comparar estos dos
grupos de exposición y no exposición. En vez de usar probabilidades como
hicimos más arriba al calcular el riesgo relativo, aquí usaremos las ODDS.
Compararemos las ODDS de morir en un grupo expuesto con las ODDS de
morir en el grupo no expuesto; a esto le llamamos ODDS RATIO, o razón de
momios.

Las odds ratios se obtienen de una sencilla fórmula derivada de la tabla de

arriba.

OR = a/b ÷ c/d

O lo que es lo mismo, y si usted aún recuerda su tercero de primaria,

es…

OR= ad/bc

OR = 90 x 150 / 150 x 10

OR = 13,500/1500

OR = 9

Esto solo nos dice que un niño acostado boca abajo, tiene nueve veces más
riesgo de morir por el SIDS que un niño acostado boca arriba. El odds ratio se
interpreta igual que el riesgo relativo. Un OR>1 nos habla de que existe un
incremento del riesgo, un OR <1 habla de una disminución del riesgo, mientras
que un OR=1 significa que no hay ni aumento ni disminución del riesgo. Un
odds ratio debe acompañarse SIEMPRE de un intervalo de confianza 95%. Si
el intervalo de confianza “abarca” el número 1, el resultado puede ser poco
confiable, ya que no hace cambio alguno, es decir, ni aumenta ni baja el riesgo,
como se mencionó anteriormente.

En este ejemplo, visualmente podemos recrear el IC95% que yo ya calculé.

Recuerde la “T invertida” vista en la sección de tratamiento.
Figura 4. Como puede ver, el resultado del IC95% va de 4.5 hasta 18.
Interpretamos por este resultado en el estudio que la exposición implica un
daño o riesgo al acostar a los niños boca abajo. Y si yo repitiera este estudio
miles de veces, el 95% de las veces espero encontrar el resultado entre estos
dos valores, así que puedo estar seguro que siempre estará por arriba del uno
(en el riesgo). Es decir, cuando mucho estaríamos viendo un 18, y cuando
menos un 4.5.

Esto que hemos visto hasta ahora son los resultados puntuales y una
estimación de su probable efecto de distribución. Falta que evaluemos si los
resultados carecen de sesgo, es decir, si hay poca probabilidad de un error
sistemático, y si el estudio puede definirse como aplicable a mis pacientes.
Para estudios casos-controles y cohorte, es decir, observacionales, también
existen diversas herramientas de evaluación (por ejemplo, el MOOSE).
Veamos una serie de preguntas que evalúan la aplicabilidad de un estudio
observacional.

EVALUACIÓN CRÍTICA

POBLACIÓN ¿ES LA MUESTRA DE SUJETOS REPRESENTATIVA?

¿Fue la población fuente bien descrita? ¿Fue la población elegida bien
descrita. Los participantes del estudio ¿representaban a la población
fuente?

Buscar sesgos de selección que comprometan la generalización de los

hallazgos. Idealmente los sujetos deben ser seleccionados de una muestra
representativa y bien definida. Esta selección debe estar bien descrita dados
los objetivos del estudio, criterios de inclusión y exclusión, etc. Estos
participantes elegidos deben representar a la población inicial.

EXPOSICIÓN Y COMPARACIÓN

¿Se mide adecuadamente la exposición? ¿Las variables reflejan aquello

que tienen que medir? ¿Se clasificó a todos los sujetos en el grupo
exposición utilizando el mismo procedimiento?

Buscar sesgos de clasificación o de medición. ¿Cómo midieron la exposición?

¿Qué variables se usaron? Los grupos de exposición y control deben ser
descritos en detalle. La medición de estos debe ser descrita en detalle (lo
suficiente para poder ser replicado el estudio) y válida (por ejemplo, criterios,
valores de corte para categorías bien justificados). Evaluar si los factores de
exposición y comparación fueron medidos antes del desenlace; si la exposición
/ comparación fueron evaluados retrospectivamente, es importante determinar
si fueron afectados por el desenlace (p ej., angina –el desenlace- puede
influenciar el nivel de actividad física – la exposición/comparación).

Fueron los grupos expuestos y de comparación ¿similares al inicio?

¿ajustados apropiadamente?

Como se ha mencionado con otros estudios, ambos grupos deben ser similares
en todo, excepto en el parámetro o desenlace a evaluar, en el ejemplo anterior,
el acostarse boca abajo o boca arriba. A esto se refiere con las similitudes en
ambos grupos. Imagine que uno de los grupos contenga un mayor número de
madres adolescentes, fumadoras o drogadictas. Esto sería un efecto de
confusión, ya que podría ser causante de un mayor número de muertes de
cuna, y nosotros pensar que es la posición para dormir la que está causando
esto… nos haría llegar a una falsa respuesta a nuestro estudio. Es por eso que
se les llama variables de confusión, y estas deben “ajustarse” de manera
estadística para así obtener un resultado “ajustado” (he ahí que usted
probablemente ha escuchado la palabra “adjusted odds ratios”).

¿Fue el seguimiento completo y suficiente?

Trata simplemente de seguir teniendo a los pacientes del estudio cohorte bajo
nuestro manto investigador. Si la mayoría de los individuos salen del estudio
(usualmente más del 20%) se considera una gran pérdida. Así también, se
recomienda mantenerlos por el tiempo suficiente para dar tiempo a que el
evento desfavorable se presente. Por ejemplo, si estamos observando eventos
de cáncer o accidentes cerebrovasculares, tal vez se necesiten varios años
para poder ver esto con confiabilidad.

DESENLACE

¿Fueron los resultados (outcomes) medidos en forma objetiva y ciega?

¿Qué tan objetivas fueron las mediciones de los resultados (p ej., muerte, una
prueba automatizada, criterios estrictos, etc.)? ¿O se usó la observación y
juicio que pudo introducir sesgo? De ser así, se debe tratar de ser lo más
objetivo posible con mediciones inter e intra-observador El que mide el
resultado, idealmente debe estar cegado respecto a la localización del paciente
en cuanto a si pertenecía al grupo de exposición o control. De no ser así,
evaluar si esto puede sesgar el estudio. También debemos confirmar que se
llevó el estudio en un tiempo adecuado, ni muy largo como para que el efecto
de la exposición desaparezca, ni muy corto como para que ni siquiera se
presente.

¿Qué tan fuerte es la asociación entre exposición y resultado (outcome)?

Aquí se trata de medir. Y hablamos de las mediciones que podamos adquirir,

tales como el riesgo relativo o el odds ratio, derivadas de un estudio de cohorte
o caso-control respectivamente. Qué tan grande sea el riesgo relativo o los
odds ratio es lo que nos dará la respuesta. Los estudios casos-control no son
tan confiables como los de cohorte. Esto por la probabilidad alta de tener un
sesgo, variables de confusión y por ser retrospectivos en su naturaleza. El
cohorte, por ser prospectivo nos da un poco más de seguridad, ya que el
investigador puede controlar factores desde el inicio, evitando así varios
sesgos. Aún así, el ensayo clínico aleatorio sería el ideal para demostrar
cualquier tipo de daño, pero, como mencioné con anterioridad, muchas veces
no sería factible por razones éticas, económicas o logísticas. Los estudios
caso-control o cohorte, necesitan tener un valor de riesgo relativo u odds ratio
suficientemente alejado de la unidad (1), además de un buen intervalo de
confianza 95%, para poder calificarlo como confiable.

¿Qué tan preciso es el estimado del riesgo?

Al hablar de qué tan preciso es el estimado del riesgo, hablamos de qué tan
ancho o corto es el intervalo de confianza alrededor del OR o del RR. Por
ejemplo, si tenemos un OR de 4 y el IC95% es de 3 a 5, nos habla de un
aumento del riesgo, y no abarca el número uno, es decir, el aumento del riesgo
es muy palpable. Por el contrario, si el resultado fuese de 3, y el IC 95% de 0.7
a 7, hablaría de un aumento del riesgo, pero el IC95% abarca el número uno, lo
que habla de que el resultado puede ser verdadero, o se necesita aumentar el
tamaño de la muestra para acortar ese IC95%.

¿Fueron los pacientes similares al paciente que yo veo?

A esto se refiere cuando evaluamos individualmente cada caso que se nos

presenta. Nuestros pacientes no siempre serán como los del estudio en
cuestión. Así que tenemos que ver las preferencias propias del paciente y sus
expectativas.

¿Cuál fue la magnitud del riesgo?

Esto nos pide calcular el incremento del riesgo absoluto (IRA) y obtener de este
el número necesario para dañar (NNTD). El mejor ejemplo y más clásico es el
estudio CAST de flecainida y ecainida. (N Engl J Med 1991;324:781) en donde
el grupo que recibió los antiarrítmicos presentó una mortalidad de 7.7%
comparado con el grupo placebo que murió en ese período un 3%, el IRA es,
por lo tanto de un 4.7%, y el NNTd es el inverso de éste (o sea 1/4.7) lo que da
21. Es decir, de cada 21 pacientes tratados con ecainida y flecainida, uno
morirá a causa de las mismas. En ese tiempo, inmediatamente se cambió el
manejo en estos pacientes.

¿Debo intentar detener la exposición en mi paciente?

Aunque parece fácil de responder, no siempre es así. En la práctica clínica,

cuando detectamos un estudio que nos dice que cierta sustancia o acción hace
daño al paciente, necesitamos tomar en cuenta los factores que ya habíamos
mencionado: ¿qué tan fuerte es el estudio de donde sacamos esta conclusión?
¿Qué tan grande es la magnitud de este daño del que estamos hablando? Y
¿cuál es el beneficio que estoy perdiendo al quitarle este tratamiento? Cuando
la magnitud del riesgo es muy alta y el estudio está bien hecho, no hay mucha
cuestión (como en el estudio de la flecainida antes mencionado) sobre todo si
existen otras alternativas de medicamentos que podemos ofrecer a nuestro
paciente. Cuando la información es dudosa, y existen otras alternativas,
optamos por la menos riesgosa.