> Fármacos Hipnóticos

1. Generalidades 6. Farmacocinética
Origen
Quimica 7. Indicaciones
2. Definiciones
Sueño normal 8. Reacciones Adversas
Ciclo del sueño normal
Insomnio 9. Interacciones
Clasificación del Insomnio
3. Clasificación de los 10. Contraindicaciones
hipnóticos
4. Mecanismo de acción 11. Barbituricos y otros
hipnóticos
5. Farmacodinamia
 Generalidades
> Origen

En 1853 se introdujo la primera sustancia introducida específicamente como sedante y

poco después, como hipnótico: sin embargo, hasta 1900 el sedante hipnótico más utilizado
fue el hidrato de cloral. Ello cambiaría cuando empezaron a comercializarse los primeros
barbitúricos: barbifonal (1903) y el fenobarbital (1912) Aunque la primera molécula
barbitúrica derivada de la urea se había sintetizado en 1863, el barbital, se descubrió en
1888 y comenzó a utilizarse clínicamente en 1903 bajo el nombre de Veronal®. Su inusitado
éxito propició la síntesis de ,más de 200 derivados, 50 de los cuales fueron aprobados para
su empleo clínico, aunque la mayoría han caído en deshuso.

En 1955 el Dr. Berger reportó que la mefemesina tenía efectos tranquilizantes además de
sus ya conocidos efectos más prolongados y con mayor margen de seguridad, cuyo uso
médico se aprobó en 1957

Durante la misma época un qúimico polaco “Stenbach” estudiaba las propiedades

farmacológicas de las Benzodiazepinas y pudo demostrar que una de ellas, el
clorodiazepóxido presentaba efectos sedantes cerca de 3000 benzodiazepians, de las
cuales se aprobaron alrededor de 120 y más de 30 continúan usándose en la actualidad . A
este grupo de drogas también se les llama ansiolíticos debido a su capacidad para reducir la
ansiedad.
Química

> Identificación
Generalmente extraídos del aceite
pesado con costos de manufactura bajos,
los hipnóticos sedantes se comercializan
en cápsulas, tabletas, píldoras, pastillas o
grageas.

> Composición
Los hipnóticos sedantes constituyen un
grupo heterogéneo de fármacos que
difieren en su estructurada y sin embargo,
tienen efectos muy similares
> Sueño normal

El sueño se caracteriza por ser un estado

fácilmente reversible, de disminución de
la conciencia, la actividad motora y la
capacidad de reacción al medio
ambiente
> Ciclo del sueño normal

La información del sueño es aportada por

1. Electroencefalogramas
2. Electrooculogramas
3. Electromiogramas
Es posible distinguir así:
La vigilia
El sueño noREM
El sueño REM o de ensueños
• La vigilia - Tranquila (8 – 12 Hz)
- Activa (14 – 30 Hz)

• El Sueño no REM - Etapa 1 (4 – 7 Hz)

- Etapa 2 (12 – 14 Hz)
- Etapa 3 Ondas lentas
- Etapa 4 (0,5 – 2Hz)
• El Sueño REM o de ensueños
> Clasificación de los
trastornos del sueño

Según la dificultad para el inicio y el

mantenimiento del sueño:
1. La Disomnias: intrínsecos y extrínsecos

2. Las Parasomnias

3. Trastornos asociados a afecciones psiquiátricas

4. Trastornos asociados a afecciones neurológicas

> El Insomnio

Se caracteriza por la existencia de trastornos nocturnos, que

incluyen una latencia prolongada para el comienzo del sueño,
disminución de su duración y numerosos despertares

Esto se refleja durante el día por la fatiga, disforia, ansiedad,

falla de energía, y disminución del nivel de alerta intelectual, la
cual puede ser causa de accidentes en el hogar o lugar de trabajo
> Clasificación del Insomnio
Según la duración:
• Insomnio Transitorio
• Insomnio de corta duración
• Insomnio de larga duración
Según las causas:
1. Insomnio primario
2. Insomnio secundario
>

El Hipnótico ideal es aquel que

deberá inducir al sueño en forma rápida
y predecible, mantendrá el sueño por un
periodo de 7 a 8 hs. Y evitará los
despertares frecuentes.
> Clasificación

Según su estructura química, los Hipnóticos se

clasifican en:

1. Benzodiazepinas: Triazolam, Midazolam,

Temazepam, Flunitrazepam y Flurazepam

2. Ciclopirrolonas: Zopiclona

3. Imidazopiridinas: Zolpidem

4. Pirazolopirimidinas: Zaleplón

Según su semivida de eliminación plasmática y

potencia farmacológica
Nuevos Hipnóticos
> Ciclopirrolona (zopiclona)
> Imidazopiridinas (zolpidem)
> Pirazolopirimidinas (zaleplona)

 Interactuan con puntos de fijación de una sub- unidad

alfa receptor GABA
 Al fijarse a esta subunidad facilitan la apertura del canal
de cloro como respuesta al GABA En la subunidad β
 Cada fármaco se fijaría con diferentes afinidades a las
diversas subunidades del receptor, lo que explicaría
algunas de las diferencias en la respuesta farmacológica
obtenida con cada uno de ellos.
Nuevos Hipnóticos
> Zaleplona: absorción rápida y comienzo de
acción rápido. Se fija 60% a proteínas
plasmáticas, metabolizada por mecanismos
oxidativos por una aldehidooxidasa (metabolitos
inactivos). Una vía metabólica menor es el
CYP3A4.

> t½: 1,5 h. efectos residuales mínimos

> Cimetidina: Inhibe aldehidooxidasa y el CYP3A4,

e incrementa las ccts plasmáticas de zalaplona
un 85%
Mecanismo de
acción
Los tres grupos ejercen su acción sobre el
SNC, uniéndose al receptor benzodiacepinico
(BDZ)

Cabe señalar que los derivados de las

benzodiazepinas y la ciclopirrolona se fijan
simultaneamentre sobre los receptores BDZ I y
II, Mientras que los derivados de la
imidazopiridina se unen más selectivamente a
los receptores BDZ I
Farmacodinamia
>El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en
los subtipos de receptores GABA denominados GABA-A y GABA-B.

>El GABA-A es el subreceptor primario en el SNC y está implicado en

los efectos de los ansiolíticos y sedantes, habiéndose identificado tres
subtipos:
el BNZ-1 : cerebelo y en la corteza cerebral;
el BNZ-2 corteza cerebral y en la médula espinal,
el BNZ-3 se encuentra en los tejidos periféricos.

>La activación del BNZ-1 induce el sueño, mientras que el

BNZ-2 se encuentra implicado en la relajación muscular,
actividad anticonvulsivante, coordinación motora y memoria.
 VARIABLE BZD Zopiclona Zolpidem Zaleplón

Inducción del sueño

• Latencia para el comienzo de la etapa 2 Disminución Disminución Disminución Disminución
Mantenimiento del sueño
• Numero de despertares Disminución Disminución Disminución Sin Cambios
• Tiempo de Vigilia posterior al comienzo Disminución Disminución Disminución Sin Cambios
del sueño Aumento Aumento Aumento Sin Cambios
• Tiempo total de Sueño Aumento Aumento Aumento Sin Cambios
• Eficiencia del sueño

Estructura del sueño Aumento Aumento Aumento Sin Cambios

• Etapa 2 Disminución Sin Cambios Sin Cambios Sin Cambios
• Sueño con ondas lentas Disminución Disminución Sin Cambios Sin Cambios
(etapa 3 +4)
• Sueño REM

Administración prolongada Presente Ausente Ausente Ausente

• Tolerancia
• Supresión brusca del tto.
Rebote del insomnio Presente Presente Ausente Ausente
Sx. de abstinencia Presente Ausente Ausente Ausente
(dependencia)
Consideraciones clinicoterapéuticas en el
tratamiento del Insomnio

> Insomnio transitorio: hipnóticos con ½ vida breve.(< 3

días)

> Insomnio de corta duración: buena “higiene” del sueño

+ hipnótico de ½ vida breve (< de 3 semanas)

> Insomnio de larga duración o crónico: tratamiento de

afección psiquiátrica si existe. Puede asociarse a un
hipnótico con ½ vida breve. (< 3 a 4 meses).
   Ciclopirrolon Imidazopiridinas  Pirazolopirimidinas  BDZ BDZ BDZ
a  Zolpidem Zaleplona Flunitrazepam Midazolam Flurazepam
Zopiclona
Absorción Rápida y Rápida Rápida y casi copleta  rápida y 
completa completa

metabolismo HEPÁTICO Mucho efecto del 1er 30% a 50%

paso

Vias de  ORAL Oral Oral Oral Oral,

administra Intravenosa intravenosa Itravenosa Parenteral
(intranasalr
ectal)tb

Inicio de   RÁPIDA 15 a 30 min  rapida  15 a 30 min  Rápida

acción rápida
Vida media Breve12 hs Breve Breve  1hora Intermedia Corta Larga
15 hs. 1,6+-0,6 >24hs
Biodisponibi 70% 70% 30%  85%   40%
lidad

Metabolitos Dervado N-     10 inactivos      5 ‫־‬oxo‫־‬zaleplon  α hidroxi Desalquilflrac

activos óxido  desmetilflunitrac midazolam epam 30 a
N.desmetilo epam 200 hs.

Excreción  Renal Renal, heces,bilis  Renal Renal Renal Renal

> FARMACOCINÉTICA

La metabolización de los hipnóticos en el

hígado se puede dividir en 2 fases:

Fase I : Incluye reaciones de oxidación,

reducción, con formación de metabolitos
activos o inactivos

Fase II : Reacciones con el Ác. Glucurónico

> Efectos sobre la inducción,
mantenimientos y etapas del sueño

> Los hipnóticos provocan una disminución

de la altencia para el comienzo del sueño
noREM, el tiempo total de vigilia y del
número de despertares
> Consideraciones Clinicoterapeuticas

> En el insomnio transitorio puede ser

necesaria la administración de un
hipnótico tipo Midazolan, Zolpiden, por
tres días

> En el Insomnio de corta duración; es

importante una buena higiene del sueño,
evitar siestas y bebidas estimulantes

> En el Insomnio de larga duración es

necesaria la evaluación médico-
psiquiátrica
 Reacciones Adversas
> Somnolencia
 Reacciones Adversas
> Sedación
 Reacciones Adversas
> Ataxia
 Reacciones Adversas
> Disartria
 Reacciones Adversas
> Diplopía
 Reacciones Adversas
> Vértigo
 Reacciones Adversas
> Mareo
 Reacciones Adversas
> Perdida de la memoria
 Reacciones Adversas
> Hostilidad y depresión
 Reacciones Adversas
Éstas reacciones adversas
> Pueden aparecer durante el uso de cualquiera de
los hipnóticos

> Son + frecuentes en los de carácter depresor y de

semi vida de elim. Prolongada ej: FLURAZEPAM

> Son más intensas en pacientes ancianos

> Se manifiestan especialmente en horas de la

mañana
Indicaciones
> Abstinencia al alcohol
> Convulsiones Agudas
> Status Epileptico
> Espasmos Musculares severos (tétanos)
> Espasticidad (Transtornos neurológicos,
degenerativos y desmielinizantes)
> Convulsiones Febriles (Midazolam intranasal)
> Transtornos de Pánico (alprazolam altas dosis)
> No poseen acciones antipsicóticas
 Contraindicaciones
Embarazo: Riesgo de embriopatías.

Apneas: Aumentan las apneas del

sueño central.

Alcohólicos crónicos:
Potencia el efecto
hipnótico.
 Precauciones
1. Pacientes de edad Avanzada: Por
metabolismo y excreción lentos.

1. Pacientes con disfunción renal o hepática.

1. Pacientes con antecedentes depresivos.

1. Conductores de automóviles, pilotos,

operadores de maquinarias: Causan
somnolencia diurna y disminución de la
capacidad de concentración.
 Síndrome de
Abstinencia
• Puede sobrevenir al retirar
bruscamente un Hipnótico.
Inicio: 1–3 días luego de la supresión del fármaco.
Pico: 5-6 días.
Síntomas: de aparición abrupta.

Tratamiento: Prioridad Convulsiones.

Proveer ambiente tranquilo.
Reemplazo del fármaco.
Diagnóstico Diferencial.
Evolución Clínica: Asegurar ingesta nutricional y de fluidos.
Soporte social y psicológico.
 Hipnóticos en el
Anciano
• Considerar Farmacocinética y Farmacodinamia en ancianos:
* Disminución del metabolismo hepático
* Disminución de la excresión renal
* Hipoproteinemia disminución de unión a
proteínas plasmáticas incremento de su fracción libre,
aumento de efectos colaterales.

• Utilizar dosis mínima eficaz, tratamiento de

corto tiempo, disminución progresiva de la dosis
controlando que no vuelva a aparecer el
insomnio.
Interacciones Comunes
> Alcohol y otros depresores del SNC
> Fluxetina, Cimetidina, Eritromicina, Ketoconazol:
pueden aumentar los niveles séricos y efectos
depresores (inh. CYP3A4)
> Jugo de pomelo
> Rifampicina: puede disminuir los niveles séricos
.

> BDZ En Embarazo teratogenicidad en los primeros

meses, sindrome de abstinencia neonatal, cuando se
utilizan al final del embarazo

> BDZ Lactancia: pasan la leche materna y producen

depresión lactante
> Otros Hipnóticos

1. Barbitúricos:
Se han abandonado en el tratamiento de la Hipnósis
por:
> Su toxicidad
> Aceleración de la metabolización de otros fármacos
> Farmacodependencia
> Desarrollo en tolerancia.
Uso limitado en terapia antiepiléptica
Anestesia Quirúrgica, ej, tiopental
 Curva dosis – respuesta Barbitúricos y
Benzodiazepinas

Los barbituricos tienen un efecto dosis.respuesta linear, que progresa de sedación a depresión respiratoria y muerte
La cueva de bdz tiene un techo que impide la depresión severa del snc cuando se administra por vía oral (la adm iv
puede producir anestesia y depresión respiratoria)
> Otros Hipnóticos
2. Clometiazol: Tiene acciones sedantes, hipnóticas y
anticonvulsivantes
3. Hidrato de cloral: Se convierte en el hígado en
tricloroetileno, que tiene propiedades hipnóticas.
4. Metacualona: Quinazolina de propiedades hipnótica,
anticonvulsivante, antiespasmódica, antitusígena y
antihistamínica
5. Fármacos antidepresivos: Tricíclicos, Mirtazapina y
Nefazodona
> MELATONINA

Es una hormona sintetizada y liberada en la

glándula pineal

Se sintetiza a partir del Triptófano, siendo la N-

acetil transferasa la enzima que regula la
velocidad de su síntesis

Son estimuladas por la oscuridad e inhibidas

por la luz
> MELATONINA

En relación con el sueño es evidente

que el ritmo circadiano de liberación de la
melatonina está sincronizada con las
horas de sueño, que cuando hay cambios
de fase por vuelos intercontinentales por
ej.: (jet-lag) aparecen los transtornos del
sueño.