ETIOPATOGENIA:

Los anticuerpos implicados en la patogenia del SAF son los denominados anticuerpos
antifosfolípido (AAF), un grupo heterogéneo de proteínas que se unen a proteínas plasmáticas
(principalmente β2-glucoproteína I [β2GPI], protrombina y anexina 5) que, a su vez, se unen a
fosfolípidos.

En la actualidad, para explicar los fenómenos trombóticos, se acepta la teoría de los dos hits que
promulga que hacen falta dos desencadenantes para que se produzca la trombosis 9.

El primer desencadenante es la presencia de los AAF, que tienen efectos protrombóticos al

actuar sobre células endoteliales, monocitos y plaquetas (que aumentan la síntesis de factor
tisular 10 y tromboxano A2) y proinflamatorios, al activar la vía del complemento. El segundo
desencadenante activa la coagulación y puede ser provocado por infección, cirugía, inmovilización,
embarazo o fármacos anticonceptivos.

Además de activar la coagulación y la inflamación, se cree que los AAF, a través de la

interacción con proteínas como la protrombina, factor X, proteína C y plasmina podrían dificultar
la inactivación de factores anticoagulantes, impidiendo así la fibrinolisis. El óxido nítrico
producido por la óxido nítrico sintetasa en las células endoteliales contribuye a la prevención de la
trombosis, ya que inhibe la agregación plaquetaria y disminuye la adhesión de moléculas
implicadas en la formación de coágulos. Un estudio reciente ha revelado que los anticuerpos anti-
β2GPI se unen a la óxido nítrico sintetasa, inhibiendo la producción de óxido nítrico y favoreciendo
así la formación de trombos.

La teoría más aceptada para el origen de los anticuerpos defiende que la exposición a algunos
agentes ambientales (como pueden ser las infecciones) 15 en pacientes genéticamente
predispuestos, desencadenaría el desarrollo de los mismos a través de un mecanismo de
mimetismo molecular. Se ha puesto de manifiesto la existencia de una asociación significativa
entre la aparición de anticuerpos aFL y las trombosis en pacientes con infecciones por virus de
Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la hepatitis C (VHC), adenovirus y parvovirus.

Además de las infecciones, otras condiciones (fármacos, neoplasias) pueden inducir la

producción de anticuerpos aFL, pero estos raramente van a asociarse a la aparición de trombosis
y estarán presentes en los pacientes de manera transitoria.

DIAGNOSTICO

La sospecha clínica y el diagnóstico precoz del SAF son de vital importancia, porque un tratamiento
adecuado reducirá de forma considerable la morbi/mortalidad del paciente. Debido a su gran
variabilidad clínica, la enfermedad es en muchas ocasiones infradiagnosticada. La sospecha clínica
del SAF se debe plantear ante las siguientes situaciones:

1. Aparición de una o más trombosis venosas o arteriales sin causa justificada, especialmente en
pacientes jóvenes.

2. Uno o más eventos adversos durante el embarazo.

3. Trombocitopenia sin causa justificada o prolongación de los tiempos de coagulación (tiempo
de tromboplastina parcial activado APTT).

4. El diagnóstico previo de LES y la aparición de sintomatología compatible con SAF.

Es indispensable realizar una rigurosa historia clínica y una exploración física y solicitar la
determinación de anticuerpos aFL

En cuanto a la morbilidad obstétrica, diferentes estudios han propuesto diversas vías implicadas
en su patogenia. Clásicamente, se han atribuido los abortos y las muertes fetales prematuras a
trombosis e infartos placentarios, pero se ha visto que en algunos casos no es posible demostrar
trombosis decidual o vasculopatía placentaria y que, en ocasiones, existen signos de inflamación
activa con activación de la vía del complemento 12 . Otra teoría propuesta implica a la β2GPI
placentaria, que sería reconocida por sus anticuerpos, inhibiendo el crecimiento y desarrollo de los
trofoblastos y provocando una placentación anómala 9 . Finalmente, se ha demostrado que
inmunocomplejos IgG-β2GPI interrumpen la acción de la anexina 5, impidiendo su acción
anticoagulante en las membranas del sincitiotrofoblasto placentario.

DIAGNOSTICO

Para establecer un diagnóstico definitivo se definieron unos criterios en el Octavo Congreso

Internacional sobre anticuerpos antifosfolípido de Sapporo 1998, que fueron revisados en el
Decimoprimer Congreso de Sydney 2006.
De acuerdo con estos criterios, el diagnóstico de SAF requiere la presencia de al menos un criterio
clínico y uno de laboratorio. De acuerdo con las guías, es necesario realizar las tres pruebas
de laboratorio (anti-E2GPI, anti-CL y ACL) para poder concluir con el diagnóstico y clasificar al
paciente según el riesgo, de acuerdo con la presencia de una o más pruebas positivas.

Los anticoagulantes lúpicos (LA, por su nombre en inglés, lupus anticoagulant) tienen la propiedad
de alargar los tiempos de coagulación dependientes de fosfolípidos: son anticoagulantes
circulantes (ACC). El anticoagulante lúpico fue definido en 1983 por un comité internacional
«como un anticoagulante que prolonga el tiempo de cefalina activada (TCA) y a veces el tiempo de
Quick de un plasma, pero que no inactiva de modo específico ninguno de los factores de
coagulación conocidos». Esta definición es objeto de numerosas controversias debido a la
ausencia de normalización de las técnicas de hemostasia y a la diversidad de las cefalinas
disponibles. La búsqueda de anticoagulante lúpico se hace en plasma citratado pobre en
plaquetas, es decir, doblemente centrifugado, con el fin de eliminar el máximo de plaquetas (éstas
son ricas en fosfolípidos aniónicos particularmente de membrana). Al descongelar el plasma, las
plaquetas residuales son lisadas y los fosfolípidos liberados son susceptibles de neutralizar los LA
de título bajo. El tubo correctamente lleno debe centrifugarse una primera vez 15 min a 2.500 g
(4.000 revoluciones/min en una centrífuga típica), después se decanta el plasma y se centrifuga de
nuevo 15 min a 4.000 revoluciones/min. El plasma se puede congelar y ser conservado a –20 °C
durante varias semanas. El reactivo debe contener los fosfolípidos.

Los AL son inmunoglobulinas (usualmente IgG,IgA, o una mezcla) los cuales interfieren con las
pruebas de coagulación in vitro dependientes de fosfolípidos (por ejemplo TP, TTPA, tiempo de
veneno de víbora de Rusell diluido). Estos anticuerpos no inhiben específicamente alguno de los
factores de coagulación, por el contrario, parecen estar dirigidos a epítopes de fosfolípidos. Los
primeros casos de AL frecuentemente notaban una asociación con pruebas falsas positivas a sífilis.
Laurell y Nilsson encontraron que la cardiolipina utilizada en el sistema de prueba del VDRL
debería estar absorbiendo al AL del plasma.

Tales pruebas son el APTT, que mide la actividad de las vías intrínseca y común de la coagulación;
el tiempo de veneno de víbora de Rusell diluido, que se basa en la capacidad de esta sustancia de
inducir la trombosis; el tiempo de coagulación con caolín, activador de la fase de contacto de la vía
intrínseca; o con menos frecuencia el tiempo de protrombina. El resultado del ACL puede estar
influido por la heparina y warfarina, por lo que no se recomienda realizar esta prueba mientras se
reciban estos tratamientos.

Los anticuerpos anti-E2GPI y anti-CL serán detectados por inmunoanálisis o ELISA, de acuerdo con
procedimientos estandarizados.

Los anticuerpos anticardiolipinas (aCL) son un tipo de anticuerpo de tipo antifosfolípido (aFL). Este
tipo de anticuerpos reconocen de forma específica los fosfolípidos que forman las membranas
celulares. Los anticuerpos anticardiolipina reconocen y atacan la cardiolipina, un tipo de
fosfolípido cargado negativamente que se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias.

Además de estar asociados con trombosis, los anticuerpos antifosfolípidos autoinmunes

frecuentemente requieren la presencia de un cofactor proteico para su óptima reacción con los
fosfolípidos(5). Los cofactores son proteínas plasmáticas, generalmente con alguna función en el
sistema de coagulación y con afinidad por moléculas aniónicas, principalmente fósfolípidos. Esta
afinidad permite la formación de complejos fosfolípidos-cofactor. Más aún, los anticuerpos
antifosfolípidos autoinmunes reaccionarían con estos complejos, específicamente con
neoantígenos formados por el cofactor, al combinarse con los fósfolípidos(6, 7). El cofactor más
común y mejor estudiado es la beta 2 glicoproteína 1(B2GPI), también conocida como apolipo-
proteína H. La B2GPI tiene un peso molecular de 50 KDa, se encuentra en forma abundante en
plasma normal con concentraciones de aproximadamente 200ug/m, y se le ha considerado como
un anticoagulante natural

Para evitar el sesgo de la detección transitoria de anticuerpos positivos, las pruebas han de
arrojar un resultado positivo en al menos dos ocasiones, tras un intervalo mínimo de 12 semanas.
En ocasiones podemos encontrar pacientes con características clínicas sugestivas de SAF que
tienen persistentemente negativas las determinaciones de anticuerpos anticardiolipina, anti-E2GPI
y ACL. Para estos casos se ha propuesto el término de SAF seronegativo.

Se detectan en el laboratorio de dos formas: a) por su interferencia con las pruebas de coagulación
fosfolípido-de-pendientes: anticoagulante lúpico (aCL), o b) mediante ELISA. Mediante esta
segunda forma podemos detectar Ac dirigidos contra el complejo fosfolípido-proteína plasmática
utilizando el fosfolípido como antígeno (fundamentalmente cardiolipina): anticuerpos anti-
cardiolipina (aCA), o utilizando directamente extractos purificados de proteína como antígeno
(fundamentalmente la B2-GP1): anticuerpos anti beta 2-glucoproteína1 (anti B2-GP1)