Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Dossier172 Alcohol PDF
Dossier172 Alcohol PDF
Adicción al alcohol
Consuelo Guerri
E
l uso y abuso de bebidas al
¿Existen dianas moleculares inhibición en la neurotransmisión exci
cohólicas y sus propiedades para el alcohol en el cerebro? tatoria del glutamato, principalmente
eufóricas, desinhibitorias y mediada por los receptores para gluta
depresoras del sistema ner El alcohol o etanol (el alcohol mayorita mato asociados a canales o ionotrópicos
vioso central se conoce des rio en las bebidas alcohólicas) es una (NMDA y AMPAR) y potencia la acción
de hace siglos y en algunos casos, está sustancia adictiva poco potente, si se del GABA (principal neurotransmisor
asociada a tradiciones, leyendas y leyes de considera que sus efectos farmacológicos inhibidor) a través del receptor GABA A,
diferentes culturas incluyendo la egipcia, se observan tras la ingesta de gramos de lo que explicarían las acciones de relaja
griega y romana. Así, ya se describe en la etanol, mientras que para otras sustancias ción y ansiolíticas del alcohol (fig. 1). Las
Iliada la costumbre de dar vino a los adictivas dichos efectos se observan con evidencias experimentales indican que el
soldados antes de entrar en combate, miligramos. Su naturaleza química y etanol puede interaccionar directamente
posiblemente para inhibir el miedo a la pequeño tamaño le permite interaccionar con ciertos dominios transmembrana de
batalla. Hoy, sabemos que el alcohol es con grupos polares y no polares de com los receptores NMDA y de los GABA A,
una droga psicotropa, depresora del sis ponentes de la membrana, lo que explica y que ciertas quinasas modulan sus efec
tema nervioso central (SNC), con acción su elevada solubilidad tanto en un entor tos. La sensibilidad a los efectos del etanol
reforzante positiva y con capacidad de no acuoso como lipídico. Esta propiedad de ambos receptores depende del subtipo
crear tolerancia y dependencia psicofísica hace que el etanol, a diferencia de otras de receptor, subtipo que viene determi
y adición. La acción depresora del etanol sustancias, atraviese libremente la barrera nado por la composición de subunidades.
sobre el SNC y su capacidad para afectar hematoencefálica y se detecte en pocos Por ejemplo, sólo el receptor GABA A
las funciones cognitivas, perceptivas y minutos en cerebro tras la ingesta de al extrasináptico, que contiene la subuni
reducir las capacidades motoras, hace que cohol. Las interacciones del etanol con dad δ, es sensible a muy bajas concentra
su consumo esté relacionado con aumen los componentes de la membrana (espe ciones de etanol (1-3 mM) mientras que
tos en accidentes laborales y de circula cialmente con los lípidos), ha sido una el resto de receptores GABA (con sub
ción. Además, a diferencia de otras sus barrera importante para poder encontrar unidades α, β, γ) solo se afectan a con
tancias adictivas, el etanol es un tóxico receptores específicos. De hecho, duran centraciones de alcohol > 40 mM (fig.
celular y un teratógeno,1 lo que conlleva te mucho tiempo se sugirió que el etanol 1). De hecho, a esas elevadas alcohole
que su abuso dé lugar a diferentes pato es una sustancia «sin receptor». Sin em mias (el caso de la intoxicación aguda)
logías y malformaciones fetales, siendo la bargo, hoy sabemos que el alcohol sí el alcohol inhibe los canales de Ca 2+ ti
droga de abuso que más problemas de tiene dianas cerebrales específicas. po-L y los de K+ tipo GIRK2 y activa el
salud ocasiona (OMS, 2012). Hay que receptor neuronal nicotínico de acetilco
destacar, sin embargo, que su consumo A alcoholemia bajas-moderadas2 (5-20 lina, aumentando la liberación de dopa
moderado puede tener efectos protectores mM, niveles legales para la conducción mina (DA) y glutamato en el núcleo
frente a la enfermedad cardiovascular. en muchos países), el etanol causa cierta accumbens (NAc) y estimulando el cir
22
SEBBM 172 | Junio 2012
DOSSIER CIENTÍFICO
Adicción al alcohol
y tratamiento
Generación de nuevas señales Inhibición de las señales neuronales Al igual que otras drogas de abuso, el
(depresión por aumento de la actividad GABAérgica) alcohol activa el sistema de recompensa,
liberando dopamina en el NAc. Este
Consumo crónico Abstinencia tras consumo crónico proceso parece ser esencial en el mecanis
mo de la adicción. Tal activación se ha
atribuido a dos mecanismos: 1) la inhi
bición por el alcohol de las interneuronas
GABAérgicas del área tegmental ventral
(ATV) desinhibe las neuronas dopami
nérgicas del ATV, que liberan dopamina
en el NAc; y 2) la estimulación por el
alcohol de la liberación de endorfinas que
Neuroadaptación, alteración en el número Hiperexcitabilidad y reducción activan los receptores opioides μ (MOR),
de receptores NMDAR y GABA-A de la actividad GABAérgica con la liberación subsecuente de dopami
na en el NAc (fig. 3). El consumo cróni
Figura 1. Efectos del alcohol en proteínas diana como los receptores iono- co de alcohol induce en el circuito de
trópicos para glutamato (NMDA y AMPAR) y los GABA-A, durante la intoxi- recompensa cambios adaptativos de plas
cación aguda, el consumo crónico y la abstinencia ticidad sináptica que son anómalos y que
23
SEBBM 172 | Junio 2012
DOSSIER CIENTÍFICO
Diferentes quinasas modulan los efectos del etanol sobre los receptores NMDA y GABA-A
NMDA-R GABA-A-R
g
1-3 e
d
NR3 (A,B)
NR1 NR2
A a
b
B 1-6
1-3
C
D
src
Homer Cl- PKC e
RACK-1 P P
Fyn
P
PKC
Ca+ –
La fosforilación disminuye la respuesta inducida
+ P
por el etanol sobre el GABA-A
La fosforilación reduce la inhibición
medidada por el etanol
Figura 2. Acciones indirectas del alcohol sobre la actividad de diferentes quinasas y su modulación en la respuesta de
los receptores, NMDA y GABA-A. Implicación en los cambios que se producen en la tolerancia aguda (véase el texto)
parecen estar mediados por un aumento neurotransmisión, como el GABAérgico alcoholismo depende, en parte, de dife
en los receptores para glutamato NMDA,3 y serotoninérgicos, así como factores de rencias genéticas. Por ejemplo, solo algu
receptores que participarían en el apren estrés. nos alcohólicos portadores de ciertas
dizaje de estímulos asociados con el variantes alélicas del gen OPRM1, que
consumo del alcohol. codifica los receptores µ, responden al
Los factores genéticos influyen tratamiento con naltrexona.7
El ansia de beber que se produce en el en el tratamiento del abuso
alcohólico durante la abstinencia parece del alcohol La neurotransmisión serotoninérgica y su
estar causada por una disminución en la receptor ionotrópico 5-HT3 situado en
actividad del sistema dopaminérgico. En 1940, Jellinek ya propuso que el alco las terminales dopaminérgicas del NAc,
Esta disminución se debería al menos en holismo podría tener un componente modula la liberación de dopamina en el
parte a un aumento de glutamato y de sus genético y describió una forma familiar NAc. Solo un pequeño grupo de personas
receptores en las neuronas GABAérgicas de alcoholismo (alcoholismo familiar), caracterizadas por abuso de alcohol en
causando una disminución en la libera caracterizado por casos en la misma fami edades tempranas y con conductas anó
ción de dopamina en el NAc, así como lia con edad de presentación temprana y malas, responden al tratamiento con
en el ATV.3 A este respecto, el acampro una evolución particularmente grave. ondansetrón, un antagonista del receptor
sato, compuesto que modula a los recep Desde entonces, diferentes estudios han 5-HT. Se ha demostrado, que personas
tores NMDA y que atenúa la hiperexci demostrado una predisposición genética portadoras (homocigotos) del gen que
tabilidad del síndrome de deprivación al en ciertos alcohólicos. Solo en los últimos codifica el transportador de serotonina
alcohol, reduce las propiedades de refuer años estudios multicéntricos realizados en 5-HTTLPR responden al tratamiento
zo del etanol en alcohólicos. A su vez el diferentes países han demostrado algunos con ondansetrón.7
sistema opioide también está involucrado genes diana. Así, el receptor GABAA está
en las propiedades de refuerzo ya que la involucrado en muchos procesos de la En resumen, el alcoholismo es una enfer
administración de naltrexona, un inhibi adicción al alcohol, incluyendo la regula medad compleja, en la que participan
dor de los receptores MOR se utiliza ac ción de la liberación de dopamina en el muchos mecanismos y diferentes compo
tualmente para el tratamiento de desha NAc. Se ha demostrado que portadores nentes genéticos, que hacen difícil pensar
bituación al alcohol, ya que disminuye el del gen GABA-A, que codifica la subuni que un único tratamiento sea efectivo.
ansia o deseo (craving) de beber durante dad α2 del receptor GABAA, se asocia a
la abstinencia. Sin embargo, no todos los una atenuación de potenciales evocados
alcohólicos responden al tratamiento con P-300, algo que se observa en familias con
Alcohol, sistema neuroinmune
acamprosato o naltrexona, debido a fac alto riesgo de alcoholismo.7 y mecanismos de estrés
tores genéticos y a que el sistema de re
compensa y la liberación de dopamina Al mismo tiempo se ha demostrado que El factor liberador de corticotropina
está modulada por otros sistemas de la efectividad de los tratamientos en el (CRF) también se ha asociado en anima
24
SEBBM 172 | Junio 2012
DOSSIER CIENTÍFICO
les experimentales con un aumento en el los factores de transcipción NFkB y AP-1. demostrado en el tratamiento del alcoho
consumo de alcohol y con el estrés du Estos factores inducen citoquinas proin lismo.9 Estos resultados ofrecen un nuevo
rante la fase de deprivación al alcohol. flamatorias y otros mediadores que indu enfoque en el tratamiento del abuso de
Algunos estudios sugieren ciertos poli cen daño cerebral y alteraciones en la alcohol y posiblemente de los opiáceos, e
morfismos en el gen que codifica su re conducta, como disfunciones cognitivas, indican que en parte las alteraciones cau
ceptor Crfr1, que explicaría cierto grupo ansiedad y consumo de alcohol.9 La defi sadas por el alcohol sobre el cerebro po
de personas que beben para aliviar su ciencia en TLR4 en animales protege del drían tener una base inflamatoria que
estrés y su estado de ansiedad.7 daño cerebral y de las alteraciones cogni participara en la adicción al alcohol. 10
tivas y de ansiedad durante la abstinencia Esperemos que los estudios en curso sobre
Un hallazgo reciente y sorprendente es la que causa el consumo de alcohol.8,9 Estos esta cuestión, muy activos, den un giro
participación de la activación del sistema datos experimentales se correlacionan con copernicano a muchas de las cuestiones
neuroinmunitario en la neurotoxicidad y resultados que indican la asociación entre aún no resueltas sobre las acciones del
en ciertos efectos conductuales del alco ciertos polimorfismos del NFkB y del alcohol. #
hol. Se ha demostrado que el alcohol actúa receptor para la interleuquina 1 (IL-1RI)
como agonista de los receptores del siste y la dependencia alcohólica en humanos. .............................
ma innato inmunitario denominado toll- Un dato interesante es que los opiáceos Consuelo Guerri
like o TLR, y específicamente del TLR4 también estimulan a los TLR y que la Investigadora del Centro de
en células gliales.8 La activación del TLR4 naltrexona reduce tanto los efectos con Investigación Príncipe Felipe
y de las vías de transducción asociadas con ductuales de los opiáceos como los aso Valencia
este receptor desencadena la activación de ciados al consumo de alcohol, como se ha
Bibliografía
Intoxicación aguda
+
Alcohol 1. Alonso-Loeches S, Guerri C: «Molecular
Glutamato and behavioural aspects of the actions of
input
Péptidos
alcohol on the Adult and the developing
opioides brain». Crit Rev Clin Lab Sci 2011; 48
(1):19-47.
2. Spanagel R: «Alcoholism: a system
Approach from molecular Physiology to
Alcohol Addictive Behaviour». Physiol Rev 2009;
NMDAR m
Naltrexona
– 89: 649-795.
GABA –
3. Clapp P, Bhave SV, Hoffman PL: «How
Glutamato adaptation of the brain to alcohol leads to
input dependence». Alcohol Res Health 2008; 31
m (4): 310-39.
Alcohol GABA 4. Ron D, Messing RO: «Signalling
+ Dopamina Pathways mediating alcohol effects». Curr
Topics Behav Neurosci 2011; 10: 1-37.
5. Pandey SC, Ugale R, Zhang H, Tang L,
Alcohol
++
Prakash A: «Brain chromatin remodeling:
ATV NAc a novel mechanism of alcoholism».
J Neurosci 2008; 28 (14): 3729-37.
Dependencia alcohólica
(durante la abstinencia alcohólica)
6. Pascual M, Couto BR Do, Alfonso-
Loeches S, Aguilar MA, Rodríguez-Arias
Glutamato M, Guerri C: «Changes in histone
input acetylation in the prefrontal cortex of
Péptidos ethanol-exposed adolescent rats are
opioides associated with ethanol-induced place
Acamprosato
conditioning». Neuropharmacology 2012;
DA 62 (7): 2308-18.
GLU
7. Heiling M, Doldman D, Berrettini W,
NMDAR m
Naltrexona O’Brien C: «Pharamacologenetic approaches
GABA – to the treatment of alcohol addiction».
DA Nature Rev Neurosci 2011; 12: 670-82.
Glutamato 8. Alfonso-Loeches S, Pascual-Lucas M,
input Blanco AM, Sánchez-Vera I, Guerri C:
m «Pivotal role of TLR4 receptors in alcohol-
GABA induced neuroinflammation and brain
Dopamina damage». J Neurosci 2010; 30 (24): 8285-95.
9. Pascual M, Fernández-Lizarbe S, Guerri C:
DA
«Role of TLR4 in ethanol effects on innate
and adaptive immune responses in
peritoneal macrophages». Immunol Cell
Figura 3. Acciones del alcohol sobre el sistema de refuerzo y su modulación
Biol 2011; 89 (6): 716-27.
en los cambios de glutamato y dopamina durante el consumo de alcohol y 10. Crews FT, Zou J, Qin L: «Induction of
abstinencia. Posibles lugares de acción del acamprosato y la naltrexona innate immune genes in brain create the
neurobiology of addiction». Brain Behav
ATV: área tegmental ventral: NAc: núcleo accumbens; DA: dopamina; µ: receptores opioides µ. Immun 2011; 25 Suppl 1: S4-S12.
25
SEBBM 172 | Junio 2012